RU2850978C1 - Применение агониста рецептора сфингозин-1-фосфата - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способу предупреждения или лечения атопического дерматита, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом, а также к применению соединения формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства. Технический результат: разработан способ предупреждения или лечения атопического дерматита с использованием соединения формулы 2. 2 н.п. ф-лы, 7 ил., 4 табл., 5 пр.

[Формула 2]

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли с целью профилактики или лечения атопического дерматита:

[Формула 1]

где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 R6 имеют значения, как определено в настоящем документе.

Уровень техники

Сфингозин-1-фосфат (S1P) продуцируется с помощью внутриклеточного пути церамида, в котором церамид является исходным материалом. Церамид продуцируется двумя путями, первый из которых представляет собой путь биосинтеза de novo. Церамид также продуцируется деградацией сфингомиелина, элемента клеточной мембраны, в клетке. Уровень S1P в каждой ткани контролируется двумя биосинтетическими сфингозинкиназами (SphK) и двумя биоразлагаемыми S1P фосфатазами (S1P-лиаза и лизофосфолипид-фосфатазы). Известно, что S1P, который продуцируется фосфорилированием сфингозина сфингозинкиназой, опосредует различные клеточные реакции, такие как пролиферация клетки, формирование цитоскелета и миграция, адгезия и плотное сочленение, и морфогенез. S1P существует как комбинированная форма с белками плазмы, включая альбумин на высоком уровне (100-1000 нМ) в плазме, при этом он находится на низком уровне в тканях.

S1P связывается с рецептором S1P, рецептором, сопряженным с G-белком, проявляя различные биологические функции. До настоящего времени в качестве подтипов рецептора S1P известны подтипы S1P1-S1P5 и названы рецепторами гена дифференциации эндотелия (EDG) 1, 5, 3, 6 и 8, соответственно. Рецепторы S1P, как известно, участвуют в различных биологических функциях, таких как рециркуляция лейкоцитов, пролиферация нервных клеток, морфологические изменения, миграция, эндотелиальная функция, вазорегуляция и сердечно-сосудистое развитие.

В последние годы большое число исследований показало, что процесс передачи сигналов S1P с помощью этих рецепторов играет важную роль в серии реакций, связанных с рассеянным склерозом, включая воспалительный ответ и процесс репарации, и неселективный агонист S1P1 фактически одобрен в качестве терапевтического средства для лечения рассеянного склероза. Рецепторы S1P широко экспрессируются во многих клетках, связанных с индукцией рассеянного склероза. В частности, рецептор S1P1 играет важную роль в иммунной системе. Рецептор S1P1 главным образом экспрессируется на поверхности лимфоцитов, таких как Т-клетки и В-клетки, и отвечает на S1P в результате вовлечения в рециркуляцию лимфоцитов. В нормальном состоянии концентрация S1P выше в жидкости организма, чем в лимфоидной ткани, и, следовательно, лимфоциты покидают лимфоидную ткань за счет разницы концентрации S1P и циркулируют после циркуляции в эфферентной лимфе. Однако, если рецептор S1P1 в лимфоцитах подавляется агонистом S1P1, то выхода лимфоцитов из лимфоидной ткани не происходит, что приводит к снижению инфильтрации аутоагрессивных лимфоцитов, которые вызывают воспаление и повреждение тканей в центральной нервной системе (ЦНС). В результате достигается терапевтический эффект в отношении рассеянного склероза. Финголимод, который является неселективным агонистом S1P1, был одобрен в качестве перорального препарата для лечения рассеянного склероза. Когда он связывается с рецептором S1P1 для активации, рецептор деградирует или неожиданно интернализируется с поверхности лимфоцитов, и, таким образом действует в качестве функционального антагониста S1P1.

Что касается такого рецептора S1P, в международной публикации No. WO 2014/129796 (дата публикации: 28 августа 2014 г.) описаны соединения, эффективные в качестве агонистов рецептора S1P.

Между тем, атопический дерматит представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание кожи в виде экземы, и, хотя причина его возникновения до сих пор точно не установлена, сообщалось, что иммунозависимые факторы чрезмерно реагируют на воздействие внешних антигенов. Лекарственные средства, применяемые при атопическом дерматите, в основном представляют собой иммунодепрессанты, топические стероиды, антигистаминные средства и тому подобное. Однако существуют побочные эффекты в зависимости от применения таких лекарственных средств или ограничения в улучшении атопического дерматита. Как следствие этого, существует постоянная потребность в новых лекарственных средствах, которые могут более эффективно предотвращать или лечить атопический дерматит.

Описание изобретения

Техническая задача

Целью настоящего изобретения является обеспечение применения соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения атопического дерматита:

[Формула 1]

где X, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, как определено в настоящем документе.

Решение задачи

Настоящее изобретение предоставляет лекарственное средство для профилактики или лечения атопического дерматита, включающее терапевтически эффективное количество соединения следующей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли:

[Формула 1]

где

X представляет собой углерод или азот;

R1 представляет собой водород или алкил;

R2 представляет собой водород, алкил, галоген, CN, CF₃ или COCF₃;

R3 и R4 каждый независимо представляют собой водород, алкил, галоген, галогеналкил или алкоксиалкил;

R5 представляет собой водород, алкил или галоген;

R6 представляет собой ;

R7 представляет собой водород или алкил; и

m и n каждый независимо имеют значение 0, 1, 2 или 3.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики или лечения атопического дерматита, включающую терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ профилактики или лечения атопического дерматита, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применение соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли для профилактики или лечения атопического дерматита.

Настоящее изобретение подробно описано ниже.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предложено лекарственное средство для профилактики или лечения атопического дерматита, включающее терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения атопического дерматита, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Способ получения соединения формулы 1 подробно описан в международной публикации No. WO 2014/129796 A1, и этот документ включен в настоящий документ в качестве ссылки.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения в формуле 1

X представляет собой CH или N;

R1 представляет собой водород или C₁-C₅ алкил;

R2 представляет собой водород, C₁-C₅ алкил, галоген, CN, CF₃ или COCF₃;

R3 и R4 каждый независимо представляют собой водород, C₁-C₅ алкил, галоген, галоген-C₁-C₅ алкил или C₁-C₅ алкокси-C₁-C₅ алкил;

R5 представляет собой водород, C₁-C₅ алкил или галоген;

R6 представляет собой ;

R7 представляет собой водород или C₁-C₅ алкил; и

m и n каждый независимо имеют значение 0, 1, 2 или 3.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы 1 представляет собой 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафтален-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновую кислоту следующей формулы 2:

[Формула 2]

.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, фармацевтически приемлемая соль включает, например, кислотно-аддитивные соли, которые образуются из нетоксичных солей присоединения кислоты, содержащих фармацевтически приемлемые анионы, таких как неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота; органические кислоты, такие как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота; или сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота, но не ограничиваются ими.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, «терапевтически эффективное количество» для отдельного субъекта относится к количеству, достаточному для достижения вышеуказанного фармакологического эффекта, т.е. терапевтического эффекта, как описано выше. Количество соединения может варьироваться в зависимости от состояния и тяжести состояния субъекта, способа введения и возраста субъекта, подлежащего лечению, но может быть определено специалистами в данной области на основании их компетентности.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, терапевтически эффективная доза соединения формулы 1, например, обычно находится в диапазоне примерно от 0,1 до 500 мг в день в зависимости от частоты и интенсивности введения. Типичная суточная доза для внутримышечного или внутривенного введения для взрослых составляет в диапазоне примерно от 0,1 до 300 мг в день, которые можно вводить в виде небольших единичных доз. Некоторые пациенты нуждаются в более высокой суточной дозе.

В настоящем изобретении «фармацевтическая композиция» может включать другие компоненты, такие как носители, разбавители, эксципиенты и т.п., в дополнение к активному ингредиенту по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты или их комбинации, при необходимости. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединений в организм. Различные способы для введения соединений включают, но ими не ограничиваются, пероральное введение, введение путем инъекции, аэрозольное введение, парентеральное введение и местное введение.

В настоящем описании "носитель" означают соединения, которые облегчают введение соединений в клетку или ткань. Например, диметилсульфоксид (DMSO) представляет собой обычный носитель, облегчающий введение многих органических соединений в живые клетки или ткани.

В настоящем описании "разбавитель" обозначают соединение, которое не только стабилизирует биологически активную форму, но и растворяется в растворителе, растворяющем соединения. Растворенные соли в буфере используются в качестве разбавителей в данной области. Обычно используемый буфер представляет собой забуференный фосфатом физиологический раствор, имитирующий форму соли в жидкости организма. Поскольку буферный раствор может контролировать рН раствора при низкой концентрации, буферные разбавители крайне незначительно изменяют биологическую активность соединений.

В настоящем описании "фармацевтически приемлемый" означает свойство, которые не уменьшает биологическую активность и физические свойства соединений.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде различных фармацевтических лекарственных форм для введения. При получении фармацевтической композиции по настоящему изобретению, активный компонент, в частности, соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, смешивают с выбранными фармацевтически приемлемыми носителями, принимая во внимание лекарственную форму, которая должны быть получена. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в форме инъекций, пероральных препаратов и т.п., в случае необходимости.

Соединение по настоящему изобретению может быть получено обычными способами с использованием известных фармацевтических носителей и эксципиентов и помещено в единичные или многодозовые контейнеры. Лекарственные формы могут представлять собой раствор, суспензию или эмульсию в масле или водном растворителе и включать обычные диспергирующие агенты, суспендирующие агенты или стабилизирующие агенты. Кроме того, соединения могут быть, например, в форме сухого порошка, который растворяется в стерилизованной апирогенной воде перед использованием. Соединение по настоящему изобретению может быть получено в виде суппозиториев с использованием обычной основы для суппозиториев, такой как масло какао или другие глицериды. Твердые формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. Предпочтительными являются капсулы и таблетки. Таблетки и пилюли предпочтительно покрыты энтеросолюбильной оболочкой. Твердые формы получают путем смешивания соединений по настоящему изобретению по меньшей мере с одним носителем, выбранным из инертных разбавителей, таких как сахароза, лактоза или крахмал, скользящих веществ, таких как стеарат магния, разрыхлителей, связующих веществ и тому подобное. Кроме того, соединение может быть получено в виде трансдермальной лекарственной формы, например, в виде лосьона, мази, геля, крема, пластыря или спрея.

В настоящем документе термин «профилактика» относится к уменьшению или устранению возможности получения заболевания.

В настоящем документе термин «лечение» используется для обозначения снижения, замедления или облегчения развития заболеваний у субъекта, обладающего симптомами заболеваний.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лекарственное средство или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению могут эффективно предотвращать или лечить атопический дерматит.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлена схематическая диаграмма, показывающая процесс индуцирования модели атопического дерматита у животных.

На фиг. 2 представлены результаты измерения уменьшения толщины уха после введения тестируемых веществ на животной модели атопического дерматита.

На фиг. 3 представлены результаты измерения уменьшения массы уха после введения тестируемых веществ на животной модели атопического дерматита.

На фиг. 4 представлены результаты измерения снижения уровня IgE в крови после введения тестируемых веществ на животной модели атопического дерматита.

На фиг. 5 представлены результаты измерения уменьшения толщины эпидермиса после введения тестируемых веществ на животной модели атопического дерматита.

На фиг. 6 представлены результаты измерения снижения накопления тучных клеток после введения тестируемых веществ на животной модели атопического дерматита.

На фиг. 7 представлены результаты сравнения с этрасимодом в качестве сравнительного соединения на животной модели атопического дерматита.

Принцип изобретения

Далее настоящее изобретение поясняется более подробно с помощью нижеследующих примеров. Однако следует понимать, что объем правовой охраны настоящего изобретения не ограничивается примерами.

Пример получения: Синтез 1-[1-хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафтален-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

1-[1-Хлор-6-(3-хлор-1-изопропил-1H-индазол-5-илметокси)-3,4-дигидро-нафтален-2-илметил]-пиперидин-4-карбоновую кислоту (далее именуемая “исследуемое соединение”) получали в соответствии со способом, раскрытым в примере 153 международной публикации No. WO 2014/129796 A1.

Пример 1: Индукция атопического дерматита у животной модели

Атопический дерматит индуцировали на животной модели у мышей (Balb/c) с помощью оксазолона. Когда первый день сенсибилизации оксазолоном был установлен как день 0, его вводили перорально или трансдермально, начиная с 7-го дня один раз в день. Когда дата применения оксазолона и дата введения лекарственного средства совпадали, лекарственное средство вводили примерно через 6 часов после применения оксазолона.

У всех мышей шерсть на животе удаляли за день до первого применения оксазолона. Затем получали 1% или 0,2% оксазолон с использованием соотношения ацетон/кукурузное масло 4:1 и проводили сенсибилизацию и индукцию на выбритом животе мыши и обоих ушах с одной и той же дозой и по схеме, как представлено в таблице 1 и на фиг. 1.

[Таблица 1]

Этап	Схема	Место	Применение концентрации и дозы
Сенсибилизация	День 0, 1 раз	Брюхо	1% оксазолон 50 мкл
Провокация	(3 раза в неделю пн/ср/пт)	Правое ухо	0,2% оксазолон 25 мкл
		Левое ухо	0,2% ацетон/кукурузное масло 25 мкл

Пример 2: Получение веществ для перорального введения

Тестируемые вещества (тестируемое соединение и дексаметазон в качестве положительного контроля) получали для каждой дозы введения, как представлено в таблице 2 ниже, с использованием 0,5% метилцеллюлозы. В случае тестируемого соединения его получали с учетом формы соли HCl. Тестируемые вещества растворяли в 0,5% метилцеллюлозе и затем обрабатывали ультразвуком. Если вещество не растворялось полностью, его вводили в виде суспензии.

Пример 3: Получение веществ для чрескожного (местного) введения

Тестируемые вещества получали путем их растворения в концентрации 0,1% (масс./объем) в растворе (PEG400:100% этанол=1:1). 5 мл PEG400 добавляли к 10 мг тестируемых веществ и обрабатывали ультразвуком. Когда они растворялись до некоторой степени, к ним добавляли 5 мл 100% этанола и обрабатывали ультразвуком для их полного растворения. Кроме того, носитель и тестируемые вещества каждый день получали свежими и использовали.

[Таблица 2]

Тестируемое соединение		Доза			Применение носителя на ухо (левое, контрольное место)	Применение оксазолона на ухо (правое, место с индуцированным заболеванием)
Пероральное введение		0,1 мг/кг (1,8 мкг)	0,3 мг/кг (5,4 мкг)	1 мг/кг (18 мкг)	-	-
Местное введение	Место с индуцированным заболеванием	0,01% (2,5 мкг)	0,03% (7,5 мкг)	0,1% (25 мкг)	-	Местное введение
	Контрольное место				Местное введение	-

Пример 4: Результаты измерения

Уменьшение толщины уха измеряли на день 14 и день 21 после введения тестируемых веществ, и результаты представлены в таблице 3 и на фиг. 2. На 21-й день после введения тестируемых веществ после аутопсии измеряли уменьшение массы уха, и результаты представлены в таблице 3 и на фиг. 3. Снижение уровня IgE в крови измеряли на день 21 после введения тестируемых веществ, и результаты представлены в таблице 3 и на фиг. 4. Кроме того, уменьшение толщины эпидермиса ткани уха и накопление тучных клеток измеряли на день 21 после введения тестируемых веществ, и результаты представлены в таблице 3, на фиг. 5 и 6.

[Таблица 3]

Терапевтический эффект (По сравнению с группой с индуцированным заболеванием)	Тестируемое соединение Пероральное введение			Тестируемое соединение Местное введение			Положительный контроль (Дексаметазон)
	0,1 мг/кг	0,3 мг/кг	1 мг/кг	0,01%	0,03%	0,1%	1 мг/кг
Толщина уха (день 21 после введения)	37%	63%	61%	63%	71%	69%	66%
Масса уха (день 21 после введения)	-2%	48%	53%	65%	72%	69%	54%
Толщина эпидермиса ткани уха (день 21 после введения)	25%	56%	61%	26%	55%	58%	55%
IgE (день 21 после введения)	-56%	38%	44%	43%	74%	71%	12%
накопление тучных клеток (день 21 после введения)	21%	34%	29%	42%	59%	70%	34%

Как видно из таблицы 3 и фиг. 2-6, может быть понятно, что тестируемое соединение продемонстрировало превосходный дозозависимый эффект по сравнению с дексаметазоном (положительный контроль) в животной модели атопического дерматита, индуцированного оксазолоном. На основании таких результатов было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения атопического дерматита.

Пример 5: Сравнительный эксперимент

Для сравнения с другим агонистом рецептора S1P, этрасимодом (2-[(3R)-7-[[4-циклопентил-3-(трифторметил)фенил]метокси]-1,2,3,4-тетрагидроциклопента[b]индол-3-ил]уксусная кислота), уменьшение толщины уха, уменьшение массы уха, уровень IgE в крови, толщину эпителия и накопление тучных клеток измеряли таким же образом, как в примере 4, и результаты представлены в таблице 4 и на фиг. 7.

[Таблица 4]

Терапевтический эффект (По сравнению с группой с индуцированным заболеванием)	Тестируемое соединение Пероральное введение			Сравнительное соединение (этрасимод) Пероральное введение
	0,1 мг/кг	0,3 мг/кг	1 мг/кг	1 мг/кг
Толщина уха (день 21 после введения)	14%	29%	42%	32%
Масса уха (день 21 после введения)	31%	55%	69%	50%
Толщина эпидермиса ткани уха (день 21 после введения)	21%	42%	44%	36%
IgE (день 21 после введения)	31%	46%	72%	47%
накопление тучных клеток (день 21 после введения)	27%	35%	43%	28%

Как видно из таблицы 4 и фиг. 7, может быть понятно, что тестируемое соединение проявляло равные или превосходящие эффекты даже при более низких дозах по сравнению со сравнительным соединением, этрасимодом. Исходя из таких результатов, можно ожидать, что побочные эффекты, связанные с системным воздействием, могут быть сведены к минимуму за счет введения одной и той же дозы для достижения большей эффективности или введения более низкой дозы для достижения определенного уровня эффективности. Кроме того, можно ожидать преимущество с точки зрения побочных эффектов за счет низкого сродства к GIRK (G-белок-связанные калиевые каналы внутреннего выпрямления), которые могут вызывать брахикардию агонистами рецептора S1P.

Claims (6)

1. Способ предупреждения или лечения атопического дерматита, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения следующей формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в этом:

[Формула 2]

2. Применение соединения следующей формулы 2 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предупреждения или лечения атопического дерматита:

[Формула 2]