RU2850274C1 - Single-layer chewable tablet containing cetirizine - Google Patents
Single-layer chewable tablet containing cetirizineInfo
- Publication number
- RU2850274C1 RU2850274C1 RU2022122993A RU2022122993A RU2850274C1 RU 2850274 C1 RU2850274 C1 RU 2850274C1 RU 2022122993 A RU2022122993 A RU 2022122993A RU 2022122993 A RU2022122993 A RU 2022122993A RU 2850274 C1 RU2850274 C1 RU 2850274C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chewable tablet
- cetirizine
- layer
- cyclodextrin
- tablet according
- Prior art date
Links
Abstract
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИCROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США№62/969,357, поданной 03 февраля 2020 г., раскрытие которой целиком включено в настоящий документ посредством ссылки.[0001] This application claims priority to U.S. Provisional Patent Application No. 62/969,357, filed February 3, 2020, the disclosure of which is incorporated herein by reference in its entirety.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF APPLICATION OF THE INVENTION
[0002] Настоящее изобретение относится к однослойной жевательной таблетке, содержащей цетиризин, его оптический изомер или фармацевтически активную соль и по меньшей мере один полиол. Настоящее изобретение также относится к способу облегчения признака или симптома аллергии путем перорального введения этой же однослойной жевательной таблетки.[0002] The present invention relates to a single-layer chewable tablet comprising cetirizine, an optical isomer or a pharmaceutically active salt thereof, and at least one polyol. The present invention also relates to a method for alleviating a sign or symptom of an allergy by orally administering the same single-layer chewable tablet.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯPREREQUISITES FOR THE CREATION OF THE INVENTION
[0003] Цетиризин представляет собой непатентованное наименование 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты и, как правило, представлен в виде дигидрохлоридной соли. Цетиризин представляет собой перорально активный и селективный антагонист HI-рецепторов, который в настоящее время назначают для лечения сезонных аллергий у пациентов в возрасте 2 лет и старше. Современные коммерческие продукты (Zyrtec™) включают, без ограничений, таблетку белого цвета с пленочным покрытием и немедленным высвобождением для перорального приема с дозой 10 мг, перорально распадающуюся таблетку (ПРТ) без покрытия с дозой 10 мг и подслащенный и ароматизированный сироп, содержащий цетиризина гидрохлорид в концентрации 1 мг/мл, для применения в педиатрии. В европейских патентах №№058,146, 294,993 и 357,369, а также патентной заявке РСТ WO 1992/002212 описаны композиции цетиризина для контролируемого или непрерывного высвобождения цетиризина в форме таблеток и капсул. Пероральные композиции в форме сиропа от кашля раскрыты в WO 1994/008551.[0003] Cetirizine is the generic name for 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid and is typically presented as the dihydrochloride salt. Cetirizine is an orally active and selective HI receptor antagonist that is currently indicated for the treatment of seasonal allergies in patients 2 years of age and older. Current commercial products (Zyrtec™) include, but are not limited to, a 10 mg white film-coated immediate-release oral tablet, a 10 mg uncoated orally disintegrating tablet (ODT), and a sweetened and flavored syrup containing cetirizine hydrochloride at a concentration of 1 mg/mL for pediatric use. European Patents 058,146, 294,993, and 357,369, as well as PCT Patent Application WO 1992/002212, describe cetirizine compositions for controlled or sustained release in tablet and capsule form. Oral cough syrup compositions are disclosed in WO 1994/008551.
[0004] Для пациентов, таких как дети, которые испытывают трудности с глотанием традиционных таблеток или капсул, в фармацевтической промышленности широко используются жевательные таблетки. Кроме того, жевательные таблетки предотвращают такие проблемы, как расплескивание и пятна, которые могут происходить с жидкостями.For patients, such as children, who have difficulty swallowing traditional tablets or capsules, chewable tablets are widely used in the pharmaceutical industry. Furthermore, chewable tablets prevent problems such as spills and stains that can occur with liquids.
[0005] Полиолы используются в таблетках, содержащих фармацевтически активные агенты, для различных целей. В жевательных и быстрорастворимых таблетках полиолы часто используют в качестве наполнителей, подсластителей и маскирующих вкус агентов. Однако такой фармацевтически активный агент как цетиризин является и горьким, и крайне подверженным разложению в результате этерификации с полиолами. В патентной заявке РСТ WO 03/059328 раскрыто, что этерификация цетиризина может контролироваться путем создания очень сухой среды и/или путем физического разделения цетиризина и полиолов в таблетке. В заявке на патент США 2005/0038039 также раскрыто, что использование полиолов с низкой молекулярной массой (молекулярной массой менее 950) с цетиризином при молярном отношении полиола к цетиризину выше 10 приводит к образованию нежелательного продукта реакции. Таким образом, полиол и лекарственное средство вводились в отдельные слои двухслойной таблетки.[0005] Polyols are used in tablets containing pharmaceutically active agents for a variety of purposes. In chewable and fast-dissolving tablets, polyols are often used as fillers, sweeteners, and taste-masking agents. However, a pharmaceutically active agent such as cetirizine is both bitter and highly susceptible to degradation by esterification with polyols. PCT patent application WO 03/059328 discloses that the esterification of cetirizine can be controlled by creating a very dry environment and/or by physically separating cetirizine and polyols in the tablet. US Patent Application 2005/0038039 also discloses that the use of low molecular weight polyols (molecular weight less than 950) with cetirizine at a molar ratio of polyol to cetirizine above 10 leads to the formation of an undesirable reaction product. Thus, the polyol and the drug were introduced into separate layers of a bilayer tablet.
[0006] Неожиданно заявители обнаружили, что цетиризин, его оптический изомер или фармацевтически активная соль и по меньшей мере один полиол могут быть составлены в однослойную жевательную таблетку. Полученная жевательная таблетка остается химически и физически стабильной до включительно 6 месяцев при ускоренных условиях 40°С и относительной влажности (ОВ) 75%, до включительно 12 месяцев в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65% и 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%, до включительно 24 месяцев в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65% и и 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%, до включительно 36 месяцев в условиях 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%. Этот способ дополнительно обеспечивает экономичный способ получения жевательных таблеток, подходящий для различных доз цетиризина (например, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг), поскольку в нем используется традиционное оборудование, коммерчески доступные вспомогательные вещества и относительно простые этапы способа.[0006] Unexpectedly, the applicants have found that cetirizine, its optical isomer or pharmaceutically active salt and at least one polyol can be formulated into a single-layer chewable tablet. The resulting chewable tablet remains chemically and physically stable for up to and including 6 months under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity (RH), up to and including 12 months under conditions of 30°C and 65% relative humidity (RH) and 25°C and 60% relative humidity (RH), up to and including 24 months under conditions of 30°C and 65% relative humidity (RH) and 25°C and 60% relative humidity (RH), and up to and including 36 months under conditions of 25°C and 60% relative humidity (RH). This method further provides a cost-effective method for producing chewable tablets suitable for various doses of cetirizine (e.g., 2.5 mg, 5 mg, or 10 mg) because it utilizes conventional equipment, commercially available excipients, and relatively simple process steps.
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION
[0007] В настоящем изобретении предложена однослойная жевательная таблетка, содержащая цетиризин, его оптический изомер или фармацевтически активную соль и по меньшей мере один полиол. В настоящем изобретении также предложен способ облегчения признака или симптома аллергии путем перорального введения однослойной жевательной таблетки, содержащей цетиризин или его фармацевтически активную соль и по меньшей мере один полиол.[0007] The present invention provides a single-layer chewable tablet comprising cetirizine, an optical isomer or a pharmaceutically active salt thereof, and at least one polyol. The present invention also provides a method for alleviating a sign or symptom of an allergy by orally administering the single-layer chewable tablet comprising cetirizine or a pharmaceutically active salt thereof, and at least one polyol.
[0008] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один полиол представляет собой сахарный спирт. Необязательно сахарный спирт выбран из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, эритрита, лактита, мальтита, изомальта или их смеси. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один полиол имеет молекулярную массу менее 1000. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один полиол представляет собой маннит.[0008] In some embodiments, at least one polyol is a sugar alcohol. Optionally, the sugar alcohol is selected from the group consisting of mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, lactitol, maltitol, isomalt, or a mixture thereof. In some embodiments, the at least one polyol has a molecular weight of less than 1000. In some embodiments, the at least one polyol is mannitol.
[0009] В некоторых вариантах осуществления однослойная жевательная таблетка дополнительно содержит крахмал. Необязательно, по меньшей мере один полиол и крахмал предварительно составлены в смесь. Необязательно, по меньшей мере один полиол составляет около 70-90% по массе, а крахмал составляет около 10-30% по массе от общей массы смеси.[0009] In some embodiments, the single-layer chewable tablet further comprises starch. Optionally, at least one polyol and starch are pre-formed into a mixture. Optionally, at least one polyol constitutes about 70-90% by weight, and starch constitutes about 10-30% by weight of the total weight of the mixture.
[0010] В некоторых вариантах осуществления однослойная жевательная таблетка дополнительно содержит циклодекстрин. Необязательно, циклодекстрин выбран из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина и γ-циклодекстрина. Необязательно, циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин. Необязательно, циклодекстрин составляет около 5%-30%, 10%-25% или 12%-20% по массе от общей массы жевательной таблетки. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение цетиризина и циклодекстрина в жевательной таблетке составляет от около 1:1 до 1:10, от 1:2 до 1:9 или от 1:2,5 до 1:8,5.[0010] In some embodiments, the single-layer chewable tablet further comprises a cyclodextrin. Optionally, the cyclodextrin is selected from the group consisting of α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, and γ-cyclodextrin. Optionally, the cyclodextrin is β-cyclodextrin. Optionally, the cyclodextrin constitutes about 5%-30%, 10%-25%, or 12%-20% by weight of the total weight of the chewable tablet. In some embodiments, the weight ratio of cetirizine to cyclodextrin in the chewable tablet is from about 1:1 to 1:10, from 1:2 to 1:9, or from 1:2.5 to 1:8.5.
[0011] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной до включительно 6 месяцев при ускоренных условиях 40°С и относительной влажности (ОВ) 75%. В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной до включительно 12 месяцев в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65% и 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%. В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной до включительно 24 месяцев в условиях 30°С и ОВ 65% и 25°С и ОВ 60%. В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной до включительно 36 месяцев в условиях 25°С и ОВ 60%.[0011] In some embodiments, the chewable tablet remains stable for up to and including 6 months under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity (RH). In some embodiments, the chewable tablet remains stable for up to and including 12 months under conditions of 30°C and 65% relative humidity (RH) and 25°C and 60% relative humidity (RH). In some embodiments, the chewable tablet remains stable for up to and including 24 months under conditions of 30°C and 65% RH and 25°C and 60% RH. In some embodiments, the chewable tablet remains stable for up to and including 36 months under conditions of 25°C and 60% RH.
[0012] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка имеет твердость около 2-12, 3-11 или 4-10 кгс. В некоторых вариантах осуществления цетиризин составляет около 0,5%-20%, 0,5%-15%, 1%-10%, 1%-8%, 1%-6%, 1%-4% или 1,5%-3,5% по массе от общей массы жевательной таблетки.[0012] In some embodiments, the chewable tablet has a hardness of about 2-12, 3-11, or 4-10 kgf. In some embodiments, cetirizine is about 0.5%-20%, 0.5%-15%, 1%-10%, 1%-8%, 1%-6%, 1%-4%, or 1.5%-3.5% by weight of the total weight of the chewable tablet.
[0013] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка дополнительно содержит дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Необязательно дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества содержат наполнители, адсорбенты, связующие вещества, разрыхлители, смазочные средства, скользящие вещества, подсластители, суперразрыхлители, вкусоароматические агенты, антиоксид анты, улучшители текстуры или их смеси. Необязательно наполнители содержат моносахариды, дисахариды или их смеси. Необязательно, дисахариды представляют собой моногидраты лактозы. Необязательно, моногидраты лактозы составляют около 5%-25% или 10-20% по массе от общей массы жевательной таблетки.[0013] In some embodiments, the chewable tablet further comprises additional pharmaceutically acceptable excipients. Optionally, the additional pharmaceutically acceptable excipients comprise fillers, adsorbents, binders, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners, superdisintegrants, flavoring agents, antioxidants, texture improvers, or mixtures thereof. Optionally, the fillers comprise monosaccharides, disaccharides, or mixtures thereof. Optionally, the disaccharides are lactose monohydrates. Optionally, lactose monohydrates comprise about 5%-25% or 10-20% by weight of the total weight of the chewable tablet.
[0014] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка дополнительно содержит второй активный ингредиент. Необязательно, второй активный ингредиент выбран из группы, состоящей из фенилэфрина, лоратадина, фексофенадина, дифенгидрамина, декстрометорфана, хлорфенирамина, хлофедианола, гвайфенезина и псевдоэфедрина.[0014] In some embodiments, the chewable tablet further comprises a second active ingredient. Optionally, the second active ingredient is selected from the group consisting of phenylephrine, loratadine, fexofenadine, diphenhydramine, dextromethorphan, chlorpheniramine, chlophedianol, guaifenesin, and pseudoephedrine.
[0015] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка по существу не содержит красителей. Необязательно, красители содержат азокрасители, хинофталоновые красители, трифенилметановые красители, ксантеновые красители, индигоидные красители, оксиды железа, гидроксиды железа, диоксид титана, природные красители и их смеси.[0015] In some embodiments, the chewable tablet is substantially free of colorants. Optionally, the colorants comprise azo dyes, quinophthalone dyes, triphenylmethane dyes, xanthene dyes, indigoid dyes, iron oxides, iron hydroxides, titanium dioxide, natural dyes, and mixtures thereof.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0016] Настоящее изобретение относится к однослойной жевательной таблетке, содержащей цетиризин, его оптический изомер или фармацевтически активную соль и по меньшей мере один полиол. Настоящее изобретение также относится к способу облегчения признака или симптома аллергии путем перорального введения этой же однослойной жевательной таблетки.[0016] The present invention relates to a single-layer chewable tablet comprising cetirizine, an optical isomer or a pharmaceutically active salt thereof, and at least one polyol. The present invention also relates to a method for alleviating a sign or symptom of an allergy by orally administering the same single-layer chewable tablet.
[0017] Для дополнительной иллюстрации композиций и способов настоящего изобретения предложены следующие примеры. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается описанными примерами.[0017] The following examples are provided to further illustrate the compositions and methods of the present invention. It is to be understood that the present invention is not limited to the examples described.
[0018] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому специалисту в области, к которой относится изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки. В настоящем документе все процентные значения представляют собой массовое процентное содержание, если не указано иное.[0018] Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the invention pertains. Furthermore, all publications, patent applications, patents, and other materials mentioned herein are incorporated herein by reference. In this document, all percentages are by weight unless otherwise specified.
[0019] В одном аспекте в настоящем раскрытии предложена однослойная жевательная таблетка (Композиция 1), содержащая цетиризин, его оптический изомер или фармацевтически активную соль и по меньшей мере один полиол:[0019] In one aspect, the present disclosure provides a single-layer chewable tablet (Composition 1) comprising cetirizine, an optical isomer or a pharmaceutically active salt thereof, and at least one polyol:
1.1 Композиция 1, в которой по меньшей мере один полиол представляет собой сахарный спирт.1.1 Composition 1, wherein at least one polyol is a sugar alcohol.
1.2 Композиция по 1 или 1.1, в которой по меньшей мере один полиол имеет молекулярную массу менее 1000, менее 500 или менее 400.1.2 The composition according to 1 or 1.1, wherein at least one polyol has a molecular weight of less than 1000, less than 500 or less than 400.
1.3 Любая из композиций по 1-1.2, в которой сахарный спирт выбран из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, эритрита, лактита, мальтита, изомальта или их смеси.1.3 Any of the compositions according to 1-1.2, wherein the sugar alcohol is selected from the group consisting of mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, lactitol, maltitol, isomalt or a mixture thereof.
1.4 Любая из композиций по 1-1.3, в которой по меньшей мере один полиол представляет собой маннит.1.4 Any of the compositions according to 1-1.3, wherein at least one polyol is mannitol.
1.5 Любая из композиций по 1-1.4, дополнительно содержащая крахмал.1.5 Any of the compositions according to 1-1.4, additionally containing starch.
1.6 Любая из композиций по 1-1.5, в которой по меньшей мере один полиол и крахмал предварительно составлены в смесь.1.6 Any of the compositions of 1-1.5, wherein at least one polyol and starch are pre-formed into a mixture.
1.7 Композиция по 1.6, в которой по меньшей мере один полиол и крахмал совместно обрабатывают путем влажного гранулирования, сухого гранулирования, распылительной сушки или экструзии.1.7 The composition of 1.6, wherein at least one polyol and starch are co-processed by wet granulation, dry granulation, spray drying or extrusion.
1.8 Композиция по 1.7, в которой по меньшей мере один полиол составляет около 70%-90% по массе, а крахмал составляет около 10%-30% по массе от общей массы смеси.1.8 The composition of 1.7, wherein at least one polyol constitutes about 70%-90% by weight and starch constitutes about 10%-30% by weight of the total weight of the mixture.
1.9 Композиция по 1,8, в которой по меньшей мере один полиол составляет около 80% по массе, а крахмал составляет около 20% по массе от общей массы смеси.1.9 The composition of 1.8, wherein at least one polyol constitutes about 80% by weight and starch constitutes about 20% by weight of the total weight of the mixture.
1.10 Любая из композиций по 1-1.9, дополнительно содержащая циклодекстрин.1.10 Any of the compositions according to 1-1.9, additionally containing cyclodextrin.
1.11 Любая из композиций по 1-1.10, в которой циклодекстрин выбран из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина и γ-циклодекстрина.1.11 Any of the compositions according to 1-1.10, wherein the cyclodextrin is selected from the group consisting of α-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin.
1.12 Композиция по 1.10 или 1.11, в которой циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин.1.12 The composition according to 1.10 or 1.11, wherein the cyclodextrin is β-cyclodextrin.
1.13 Любая из композиций по 1.10-1.12, в которой циклодекстрин составляет около 5%-30%, 7%-27%, 10%-25%, 12%-20%, 13%-19% или 14%-18% по массе от общей массы жевательной таблетки.1.13 Any of the compositions of 1.10-1.12, wherein the cyclodextrin comprises about 5%-30%, 7%-27%, 10%-25%, 12%-20%, 13%-19%, or 14%-18% by weight of the total weight of the chewable tablet.
1.14 Любая из композиций по 1-1.13, в которой жевательная таблетка остается стабильной до включительно 6 месяцев при ускоренных условиях 40°С и относительной влажности (ОВ) 75% и/или до включительно 12 месяцев в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65% и 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%.1.14 Any of the compositions according to 1-1.13, in which the chewable tablet remains stable for up to and including 6 months under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity (RH) and/or up to and including 12 months under conditions of 30°C and 65% relative humidity (RH) and 25°C and 60% relative humidity (RH).
1.15 Любая из композиций по 1-1.14, в которой жевательная таблетка остается стабильной до включительно 24 месяцев в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65% и 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%.1.15 Any of the compositions according to 1-1.14, in which the chewable tablet remains stable for up to and including 24 months under conditions of 30°C and 65% relative humidity (RH) and 25°C and 60% relative humidity (RH).
1.16 Любая из композиций по 1-1.15, в которой жевательная таблетка остается стабильной до включительно 36 месяцев в условиях 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%.1.16 Any of the compositions according to 1-1.15, in which the chewable tablet remains stable for up to and including 36 months under conditions of 25°C and a relative humidity (RH) of 60%.
1.17 Любая из композиций по 1-1.16, в которой жевательная таблетка имеет твердость около 2-12, 3-11, 4-10, 5-9 или 6-8 кгс.1.17 Any of the compositions of 1-1.16, wherein the chewable tablet has a hardness of about 2-12, 3-11, 4-10, 5-9, or 6-8 kgf.
1.18 Любая из композиций по 1-1.17, в которой цетиризин составляет около 0,5%-20%, 0,5%-15%, 1%-10%, 1%-8%, 1%-6%, 1%-5%, 1%-4% или 1,5%-3,5% по массе от общей массы жевательной таблетки.1.18 Any of the compositions of 1-1.17, wherein cetirizine comprises about 0.5%-20%, 0.5%-15%, 1%-10%, 1%-8%, 1%-6%, 1%-5%, 1%-4%, or 1.5%-3.5% by weight of the total weight of the chewable tablet.
1.19 Любая из композиций по 1-1.18, в которой массовое соотношение цетиризина и циклодекстрина в жевательной таблетке составляет от около 1:1 до 1:10, от 1:2 до 1:9 или от 1:2,5 до 1:8,5.1.19 Any of the compositions according to 1-1.18, in which the weight ratio of cetirizine to cyclodextrin in the chewable tablet is from about 1:1 to 1:10, from 1:2 to 1:9, or from 1:2.5 to 1:8.5.
1.20 Любая из композиций по 1-1.19, дополнительно содержащая дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.1.20 Any of the compositions according to 1-1.19, further containing additional pharmaceutically acceptable excipients.
1.21 Композиция по 1.20, в которой дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества содержат наполнители, адсорбенты, связующие вещества, разрыхлители, смазочные средства, скользящие вещества, подсластители, суперразрыхлители, вкусоароматические агенты, антиоксиданты, улучшители текстуры или их смеси.1.21 The composition according to 1.20, in which additional pharmaceutically acceptable excipients comprise fillers, adsorbents, binders, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners, super disintegrants, flavoring agents, antioxidants, texture improvers, or mixtures thereof.
1.22 Композиция по 1.21, в которой наполнители содержат моносахариды, дисахариды или их смеси.1.22 The composition according to 1.21, wherein the fillers comprise monosaccharides, disaccharides or mixtures thereof.
1.23 Композиция по 1.22, в которой дисахариды представляют собой моногидраты лактозы.1.23 The composition according to 1.22, wherein the disaccharides are lactose monohydrates.
1.24 Композиция по 1.23, в которой моногидраты лактозы составляют около 5%-25%, 6%-24%, 7%-23%, 8%-22%, 9%-21% или 10%-20% по массе от общей массы жевательной таблетки.1.24 The composition of 1.23, wherein lactose monohydrates constitute about 5%-25%, 6%-24%, 7%-23%, 8%-22%, 9%-21% or 10%-20% by weight of the total weight of the chewable tablet.
1.25 Любая из композиций по 1-1.24, дополнительно содержащая второй активный ингредиент.1.25 Any of the compositions of 1-1.24, additionally containing a second active ingredient.
1.26 Композиция по 1.25, в которой второй активный ингредиент выбран из группы, состоящей из фенилэфрина, лоратадина, фексофенадина, дифенгидрамина, декстрометорфана, хлорфенирамина, хлофедианола, гвайфенезина и псевдоэфедрина.1.26 The composition of 1.25, wherein the second active ingredient is selected from the group consisting of phenylephrine, loratadine, fexofenadine, diphenhydramine, dextromethorphan, chlorpheniramine, chlophedianol, guaifenesin and pseudoephedrine.
1.27 Любая из композиций по 1-1.26, в которой жевательная таблетка по существу не содержит красителей.1.27 Any of the compositions of 1-1.26, wherein the chewable tablet is substantially free of colorants.
1.28 Композиция по 1.27, в которой красители включают азокрасители, хинофталоновые красители, трифенилметановые красители, ксантеновые красители, индигоидные красители, оксиды железа, гидроксиды железа, диоксид титана, природные красители и их смеси.1.28 The composition according to 1.27, wherein the dyes include azo dyes, quinophthalone dyes, triphenylmethane dyes, xanthene dyes, indigoid dyes, iron oxides, iron hydroxides, titanium dioxide, natural dyes and mixtures thereof.
1.29 Любая из композиций по 1-1.28, в которой жевательная таблетка по существу не содержит суперразрыхлителей.1.29 Any of the compositions of 1-1.28, wherein the chewable tablet is substantially free of super-disintegrants.
1.30 Композиция по 1.29, в которой суперразрыхлители выбраны из группы, состоящей из поперечно-сшитой кроскармеллозы натрия (ПС-КМЦ), кросповидона и натриевой соли гликолята крахмала (НКГ).1.30 The composition according to 1.29, wherein the super disintegrants are selected from the group consisting of cross-linked croscarmellose sodium (CS-CMC), crospovidone and sodium starch glycolate (SSG).
1.31 Любая из композиций по 1-1.30, в которой цетиризин в жевательной таблетке составляет около 1-20 мг, 1-15 мг, 1-13 мг, 1-10 мг, 2-10 мг, 2,5-10 мг, 3-9,5 мг, 3,5-9 мг, 4-8,5 мг, 4,5-8 мг, 5-7,5 мг, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг.1.31 Any of the compositions of 1-1.30, wherein the cetirizine in the chewable tablet is about 1-20 mg, 1-15 mg, 1-13 mg, 1-10 mg, 2-10 mg, 2.5-10 mg, 3-9.5 mg, 3.5-9 mg, 4-8.5 mg, 4.5-8 mg, 5-7.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, or 10 mg.
1.32 Любая из композиций по 1-1.31, дополнительно содержащая сукралозу.1.32 Any of the compositions according to 1-1.31, additionally containing sucralose.
1.33 Композиция по 1.32, в которой сукралоза составляет около 0,1%-5%, 0,1%-2%, 0,2%-2%, 0,2%-1,5%, 0,2%-1%, 0,3%-0,9%, 0,3%-0,8% или 0,35%-0,7 по массе от общей массы жевательной таблетки.1.33 The composition of 1.32, wherein sucralose is about 0.1%-5%, 0.1%-2%, 0.2%-2%, 0.2%-1.5%, 0.2%-1%, 0.3%-0.9%, 0.3%-0.8%, or 0.35%-0.7% by weight of the total weight of the chewable tablet.
[0020] В другом аспекте в настоящем раскрытии предложен способ (Способ 1) для облегчения признака или симптома аллергии путем перорального введения однослойной жевательной таблетки, содержащей цетиризин и/или его фармацевтически активную соль и по меньшей мере один полиол:[0020] In another aspect, the present disclosure provides a method (Method 1) for alleviating a sign or symptom of an allergy by orally administering a single-layer chewable tablet comprising cetirizine and/or a pharmaceutically active salt thereof and at least one polyol:
1.1 Способ по 1, в котором по меньшей мере один полиол представляет собой сахарный спирт.1.1 The method of 1, wherein at least one polyol is a sugar alcohol.
1.2 Способ по 1 или 1.1, в котором по меньшей мере один полиол имеет молекулярную массу менее 1000, менее 500 или менее 400.1.2 The method according to 1 or 1.1, wherein at least one polyol has a molecular weight of less than 1000, less than 500 or less than 400.
1.3 Любой из способов по 1-1.2, в котором сахарный спирт выбран из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, эритрита, лактита, мальтита, изомальта или их смеси.1.3 Any of the methods of 1-1.2, wherein the sugar alcohol is selected from the group consisting of mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, lactitol, maltitol, isomalt or a mixture thereof.
1.4 Любой из способов по 1-1.3, в котором по меньшей мере один полиол представляет собой маннит.1.4 Any of the methods according to 1-1.3, wherein at least one polyol is mannitol.
1.5 Любой из способов по 1-1.4, в котором жевательная таблетка дополнительно содержит крахмал.1.5 Any of the methods according to 1-1.4, in which the chewable tablet additionally contains starch.
1.6 Любой из способов по 1-1.5, в котором по меньшей мере один полиол и крахмал предварительно составлены в смесь.1.6 Any of the methods according to 1-1.5, in which at least one polyol and starch are pre-formed into a mixture.
1.7 Способ по 1.6, в котором по меньшей мере один полиол и крахмал совместно обрабатывают путем влажного гранулирования, сухого гранулирования, распылительной сушки или экструзии.1.7 The method of 1.6, wherein at least one polyol and starch are co-processed by wet granulation, dry granulation, spray drying or extrusion.
1.8 Способ по 1.7, в котором по меньшей мере один полиол составляет около 70%-90% по массе, а крахмал составляет около 10%-30% по массе от общей массы смеси.1.8 The method of 1.7, wherein at least one polyol constitutes about 70%-90% by weight and starch constitutes about 10%-30% by weight of the total weight of the mixture.
1.9 Способ по 1.8, в котором по меньшей мере один полиол составляет около 80% по массе, а крахмал составляет около 20% по массе от общей массы смеси.1.9 The method of 1.8, wherein the at least one polyol constitutes about 80% by weight and the starch constitutes about 20% by weight of the total weight of the mixture.
1.10 Любой из способов по 1-1.9, в котором жевательная таблетка содержит циклодекстрин.1.10 Any of the methods of 1-1.9, wherein the chewable tablet contains cyclodextrin.
1.11 Любой из способов по 1-1.10, в котором циклодекстрин выбран из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина и γ-циклодекстрина.1.11 Any of the methods according to 1-1.10, wherein the cyclodextrin is selected from the group consisting of α-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin.
1.12 Способ по 1.10 или 1.11, в котором циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин.1.12 The method according to 1.10 or 1.11, wherein the cyclodextrin is β-cyclodextrin.
1.13 Любой из способов по 1.10 1.12, в котором циклодекстрин составляет около 5%-30%, 7%-27%, 10%-25%, 12%-20%, 13%-19% или 14%-18% по массе от общей массы жевательной таблетки.1.13 Any of the methods of 1.10 1.12, wherein the cyclodextrin comprises about 5%-30%, 7%-27%, 10%-25%, 12%-20%, 13%-19%, or 14%-18% by weight of the total weight of the chewable tablet.
1.14 Любой из способов по 1-1.13, в котором жевательная таблетка остается стабильной до включительно 6 месяцев при ускоренных условиях 40°С и относительной влажности (ОВ) 75% и/или до включительно 12 месяцев в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65% и 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%.1.14 Any of the methods according to 1-1.13, in which the chewable tablet remains stable for up to and including 6 months under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity (RH) and/or up to and including 12 months under conditions of 30°C and 65% relative humidity (RH) and 25°C and 60% relative humidity (RH).
1.15 Любой из способов по 1-1.14, в котором жевательная таблетка остается стабильной до включительно 24 месяцев в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65% и 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%.1.15 Any of the methods according to 1-1.14, in which the chewable tablet remains stable for up to and including 24 months under conditions of 30°C and a relative humidity (RH) of 65% and 25°C and a relative humidity (RH) of 60%.
1.16 Любой из способов по 1-1.15, в котором жевательная таблетка остается стабильной до включительно 36 месяцев в условиях 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%.1.16 Any of the methods according to 1-1.15, in which the chewable tablet remains stable for up to and including 36 months under conditions of 25°C and a relative humidity (RH) of 60%.
1.17 Любой из способов по 1-1.16, в котором жевательная таблетка имеет твердость около 2-12, 3-11, 4-10, 5-9 или 6-8 кгс.1.17 Any of the methods of 1-1.16, wherein the chewable tablet has a hardness of about 2-12, 3-11, 4-10, 5-9 or 6-8 kgf.
1.18 Любой из способов по 1-1.17, в котором цетиризин составляет около 0,5%-20%, 0,5%-15%, 1%-10%, 1%-8%, 1%-6%, 1%-5%, 1%-4%или 1,5%-3,5% по массе от общей массы жевательной таблетки.1.18 Any of the methods of 1-1.17, wherein cetirizine comprises about 0.5%-20%, 0.5%-15%, 1%-10%, 1%-8%, 1%-6%, 1%-5%, 1%-4%, or 1.5%-3.5% by weight of the total weight of the chewable tablet.
1.19 Любой из способов по 1-1.18, в котором массовое соотношение цетиризина и циклодекстрина в жевательной таблетке составляет от около 1:1 до 1:10, от 1:2 до 1:9 или от 1:2,5 до 1:8,5.1.19 Any of the methods according to 1-1.18, wherein the weight ratio of cetirizine to cyclodextrin in the chewable tablet is from about 1:1 to 1:10, from 1:2 to 1:9, or from 1:2.5 to 1:8.5.
1.20 Любой из способов по 1-1.19, в котором жевательная таблетка дополнительно содержит дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.1.20 Any of the methods according to 1-1.19, wherein the chewable tablet additionally contains additional pharmaceutically acceptable excipients.
1.21 Способ по 1.20, в котором дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества содержат наполнители, адсорбенты, связующие вещества, разрыхлители, смазочные средства, скользящие вещества, подсластители, суперразрыхлители, вкусоароматические агенты, антиоксиданты, улучшители текстуры или их смеси.1.21 The method according to 1.20, wherein the additional pharmaceutically acceptable excipients comprise fillers, adsorbents, binders, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners, super disintegrants, flavoring agents, antioxidants, texture improvers, or mixtures thereof.
1.22 Способ по 1.21, в котором наполнители содержат моносахариды, дисахариды или их смеси.1.22 The method according to 1.21, wherein the fillers comprise monosaccharides, disaccharides or mixtures thereof.
1.23 Способ по 1.22, в котором дисахариды представляют собой моногидраты лактозы.1.23 The method according to 1.22, wherein the disaccharides are lactose monohydrates.
1.24 Способ по 1.23, в котором моногидраты лактозы составляют около 5%-25%, 6%-24%, 7%-23%, 8%-22%, 9%-21% или 10%-20% по массе от общей массы жевательной таблетки.1.24 The method of 1.23, wherein lactose monohydrates constitute about 5%-25%, 6%-24%, 7%-23%, 8%-22%, 9%-21% or 10%-20% by weight of the total weight of the chewable tablet.
1.25 Любой из способов по 1-1.24, в котором жевательная таблетка содержит второй активный ингредиент.1.25 Any of the methods of 1-1.24, wherein the chewable tablet contains a second active ingredient.
1.26 Способ по 1.25, в котором второй активный ингредиент выбран из группы, состоящей из фенилэфрина, лоратадина, фексофенадина, дифенгидрамина, декстрометорфана, хлорфенирамина, хлофедианола, гвайфенезина и псевдоэфедрина.1.26 The method of 1.25, wherein the second active ingredient is selected from the group consisting of phenylephrine, loratadine, fexofenadine, diphenhydramine, dextromethorphan, chlorpheniramine, chlophedianol, guaifenesin, and pseudoephedrine.
1.27 Любой из способов по 1-1.26, в котором жевательная таблетка по существу не содержит красителей.1.27 Any of the methods of 1-1.26, wherein the chewable tablet is substantially free of colorants.
1.28 Способ по 1.27, в котором красители включают азокрасители, хинофталоновые красители, трифенилметановые красители, ксантеновые красители, индигоидные красители, оксиды железа, гидроксиды железа, диоксид титана, природные красители и их смеси.1.28 The method according to 1.27, wherein the dyes include azo dyes, quinophthalone dyes, triphenylmethane dyes, xanthene dyes, indigoid dyes, iron oxides, iron hydroxides, titanium dioxide, natural dyes and mixtures thereof.
1.29 Любой из способов по 1-1.28, в котором жевательная таблетка по существу не содержит суперразрыхлителей.1.29 Any of the methods of 1-1.28, wherein the chewable tablet is substantially free of super-disintegrants.
1.30 Способ по 1.29, в котором суперразрыхлители выбраны из группы, состоящей из поперечно-сшитой кроскармеллозы натрия (ПС-КМЦ), кросповидона и натриевой соли гликолята крахмала (НКГ).1.30 The method of 1.29, wherein the super-disintegrants are selected from the group consisting of cross-linked croscarmellose sodium (CS-CMC), crospovidone and sodium starch glycolate (SSG).
1.31 Любой из способов по 1-1.30, в котором цетиризин в жевательной таблетке составляет около 1-20 мг, 1-15 мг, 1-13 мг, 1-10 мг, 2-10 мг, 2,5-10 мг, 3-9,5 мг, 3,5-9 мг, 4-8,5 мг, 4,5-8 мг, 5-7,5 мг, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг.1.31 Any of the methods of 1-1.30, wherein the cetirizine in the chewable tablet is about 1-20 mg, 1-15 mg, 1-13 mg, 1-10 mg, 2-10 mg, 2.5-10 mg, 3-9.5 mg, 3.5-9 mg, 4-8.5 mg, 4.5-8 mg, 5-7.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, or 10 mg.
1.32 Любой из способов по 1-1.31, в котором жевательная таблетка содержит сукралозу.1.32 Any of the methods of 1-1.31, wherein the chewable tablet contains sucralose.
1.33 Способ по 1.32, в котором сукралоза составляет около 0,1%-5%, 0,1%-2%, 0,2%-2%, 0,2%-1,5%, 0,2%-1%, 0,3%-0,9%, 0,3%-0,8% или 0,35%-0,7% по массе от общей массы жевательной таблетки.1.33 The method of 1.32, wherein the sucralose is about 0.1%-5%, 0.1%-2%, 0.2%-2%, 0.2%-1.5%, 0.2%-1%, 0.3%-0.9%, 0.3%-0.8%, or 0.35%-0.7% by weight of the total weight of the chewable tablet.
[0021] В другом аспекте в настоящем раскрытии предложено применение композиции по настоящему изобретению, например композиции, описанной в любом из вариантов осуществления способов 1.1 1.33, при производстве лекарственного средства для применения в соответствии со способом 1 или любым из способов 1.1-1.33.[0021] In another aspect, the present disclosure provides the use of a composition of the present invention, such as a composition described in any of the embodiments of methods 1.1 to 1.33, in the manufacture of a medicament for use according to method 1 or any of methods 1.1 to 1.33.
[0022] В другом аспекте в настоящем раскрытии предложен способ (Способ 2) для получения однослойной жевательной таблетки, содержащей цетиризин, его оптический изомер или фармацевтически активную соль и по меньшей мере один полиол, путем предоставления цетиризина, его оптического изомера или фармацевтически активной соли и по меньшей мере одного полиола, сухого смешивания цетиризина, его оптического изомера или фармацевтически активной соли и по меньшей мере одного полиола с образованием смеси, и прессования смеси:[0022] In another aspect, the present disclosure provides a method (Method 2) for producing a single-layer chewable tablet comprising cetirizine, an optical isomer or pharmaceutically active salt thereof, and at least one polyol, by providing cetirizine, an optical isomer or pharmaceutically active salt thereof, and at least one polyol, dry mixing the cetirizine, an optical isomer or pharmaceutically active salt thereof, and the at least one polyol to form a mixture, and compressing the mixture:
2.1 Способ по 2, в котором по меньшей мере один полиол представляет собой сахарный спирт.2.1 The method of 2, wherein at least one polyol is a sugar alcohol.
2.2 Способ по 2 или 2.1, в котором по меньшей мере один полиол имеет молекулярную массу менее 1000, менее 500 или менее 400.2.2 The method according to 2 or 2.1, wherein at least one polyol has a molecular weight of less than 1000, less than 500 or less than 400.
2.3 Любой из способов по 2-2.2, в котором сахарный спирт выбран из группы, состоящей из маннита, ксилита, сорбита, эритрита, лактита, мальтита, изомальта или их смеси.2.3 Any of the methods according to 2-2.2, wherein the sugar alcohol is selected from the group consisting of mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, lactitol, maltitol, isomalt or a mixture thereof.
2.4 Любой из способов по 2-2.3, в котором по меньшей мере один полиол представляет собой маннит.2.4 Any of the methods according to 2-2.3, wherein at least one polyol is mannitol.
2.5 Любой из способов по 2-2.4, в котором жевательная таблетка дополнительно содержит крахмал.2.5 Any of the methods according to 2-2.4, in which the chewable tablet additionally contains starch.
2.6 Любой из способов по 2-2.5, в котором по меньшей мере один полиол и крахмал предварительно составлены в смесь.2.6 Any of the methods according to 2-2.5, in which at least one polyol and starch are pre-formed into a mixture.
2.7 Способ по 2.6, в котором по меньшей мере один полиол и крахмал совместно обрабатывают путем влажного гранулирования, сухого гранулирования, распылительной сушки или экструзии.2.7 The method of 2.6, wherein at least one polyol and starch are co-processed by wet granulation, dry granulation, spray drying or extrusion.
2.8 Способ по 2.7, в котором по меньшей мере один полиол составляет около 70%-90% по массе, а крахмал составляет около 10%-30% по массе от общей массы смеси.2.8 The method of 2.7, wherein the at least one polyol constitutes about 70%-90% by weight and the starch constitutes about 10%-30% by weight of the total weight of the mixture.
2.9 Способ по 2.8, в котором по меньшей мере один полиол составляет около 80% по массе, а крахмал составляет около 20% по массе от общей массы смеси.2.9 The method of 2.8, wherein the at least one polyol constitutes about 80% by weight and the starch constitutes about 20% by weight of the total weight of the mixture.
2.10 Любой из способов по 2-2.9, в котором жевательная таблетка содержит циклодекстрин.2.10 Any of the methods according to 2-2.9, wherein the chewable tablet contains cyclodextrin.
2.11 Любой из способов по 2-2.10, в котором циклодекстрин выбран из группы, состоящей из α-циклодекстрина, β-циклодекстрина и γ-циклодекстрина.2.11 Any of the methods according to 2-2.10, wherein the cyclodextrin is selected from the group consisting of α-cyclodextrin, β-cyclodextrin and γ-cyclodextrin.
2.12 Способ по 2.10 или 2.11, в котором циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин.2.12 The method according to 2.10 or 2.11, wherein the cyclodextrin is β-cyclodextrin.
2.13 Любой из способов по 2.10-2.12, в котором циклодекстрин составляет около 5%-30%, 7%-27%, 10%-25%, 12%-20%, 13%-19% или 14%-18% по массе от общей массы жевательной таблетки.2.13 Any of the methods of 2.10-2.12, wherein the cyclodextrin comprises about 5%-30%, 7%-27%, 10%-25%, 12%-20%, 13%-19%, or 14%-18% by weight of the total weight of the chewable tablet.
2.14 Любой из способов по 2-2.13, в котором жевательная таблетка остается стабильной до включительно 6 месяцев при ускоренных условиях 40°С и относительной влажности (ОВ) 75% и/или до включительно 12 месяцев в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65% и 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%.2.14 Any of the methods according to 2-2.13, in which the chewable tablet remains stable for up to and including 6 months under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity (RH) and/or up to and including 12 months under conditions of 30°C and 65% relative humidity (RH) and 25°C and 60% relative humidity (RH).
2.15 Любой из способов по 2-2.14, в котором жевательная таблетка остается стабильной до включительно 24 месяцев в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65% и 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%.2.15 Any of the methods according to 2-2.14, in which the chewable tablet remains stable for up to and including 24 months under conditions of 30°C and a relative humidity (RH) of 65% and 25°C and a relative humidity (RH) of 60%.
2.16 Любой из способов по 2-2.15, в котором жевательная таблетка остается стабильной до включительно 36 месяцев в условиях 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%.2.16 Any of the methods according to 2-2.15, in which the chewable tablet remains stable for up to and including 36 months under conditions of 25°C and a relative humidity (RH) of 60%.
2.17 Любой из способов по 2-2.16, в котором жевательная таблетка имеет твердость приблизительно 2-12, 3-11, 4-10, 5-9 или 6-8 кгс.2.17 Any of the methods of 2-2.16, wherein the chewable tablet has a hardness of approximately 2-12, 3-11, 4-10, 5-9 or 6-8 kgf.
2.18 Любой из способов по 2-2.17, в котором цетиризин составляет около 0,5%-20%, 0,5%-15%, 1%-10%, 1%-8%, 1%-6%, 1%-5% по массе от общей массы жевательной таблетки.2.18 Any of the methods according to 2-2.17, wherein cetirizine constitutes about 0.5%-20%, 0.5%-15%, 1%-10%, 1%-8%, 1%-6%, 1%-5% by weight of the total weight of the chewable tablet.
2.19 Любой из способов по 2-2.18, в котором массовое соотношение цетиризина и циклодекстрина в жевательной таблетке составляет от около 1:1 до 1:10, от 1:2 до 1:9 или от 1:2,5 до 1:8,5.2.19 Any of the methods according to 2-2.18, wherein the weight ratio of cetirizine to cyclodextrin in the chewable tablet is from about 1:1 to 1:10, from 1:2 to 1:9, or from 1:2.5 to 1:8.5.
2.20 Любой из способов по 2-2.19, в котором жевательная таблетка дополнительно содержит дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.2.20 Any of the methods according to 2-2.19, in which the chewable tablet additionally contains additional pharmaceutically acceptable excipients.
2.21 Способ по 2.20, в котором дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества содержат наполнители, адсорбенты, связующие вещества, разрыхлители, смазочные средства, скользящие вещества, подсластители, суперразрыхлители, вкусоароматические агенты, антиоксиданты, улучшители текстуры или их смеси.2.21 The method according to 2.20, wherein the additional pharmaceutically acceptable excipients comprise fillers, adsorbents, binders, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners, super disintegrants, flavoring agents, antioxidants, texture improvers, or mixtures thereof.
2.22 Способ по 2.21, в котором наполнители содержат моносахариды, дисахариды или их смеси.2.22 The method according to 2.21, wherein the fillers comprise monosaccharides, disaccharides or mixtures thereof.
2.23 Способ по 2.22, в котором дисахариды представляют собой моногидраты лактозы.2.23 The method according to 2.22, wherein the disaccharides are lactose monohydrates.
2.24 Способ по 2.23, в котором моногидраты лактозы составляют около 5%-25%, 6%-24%, 7%-23%, 8%-22%, 9%-21% или 10%-20% по массе от общей массы жевательной таблетки.2.24 The method of 2.23, wherein lactose monohydrates constitute about 5%-25%, 6%-24%, 7%-23%, 8%-22%, 9%-21% or 10%-20% by weight of the total weight of the chewable tablet.
2.25 Любой из способов по 2-2.24, в котором жевательная таблетка содержит второй активный ингредиент.2.25 Any of the methods according to 2-2.24, wherein the chewable tablet contains a second active ingredient.
2.26 Способ по 2.25, в котором второй активный ингредиент выбран из группы, состоящей из фенилэфрина, лоратадина, фексофенадина, дифенгидрамина, декстрометорфана, хлорфенирамина, хлофедианола, гвайфенезина и псевдоэфедрина.2.26 The method of 2.25, wherein the second active ingredient is selected from the group consisting of phenylephrine, loratadine, fexofenadine, diphenhydramine, dextromethorphan, chlorpheniramine, chlophedianol, guaifenesin, and pseudoephedrine.
2.27 Любой из способов по 2-2.26, в котором жевательная таблетка по существу не содержит красителей.2.27 Any of the methods of 2-2.26, wherein the chewable tablet is substantially free of colorants.
2.28 Способ по 2.27, в котором красители включают азокрасители, хинофталоновые красители, трифенилметановые красители, ксантеновые красители, индигоидные красители, оксиды железа, гидроксиды железа, диоксид титана, природные красители и их смеси.2.28 The method of 2.27, wherein the dyes include azo dyes, quinophthalone dyes, triphenylmethane dyes, xanthene dyes, indigoid dyes, iron oxides, iron hydroxides, titanium dioxide, natural dyes and mixtures thereof.
2.29 Любой из способов по 2-2.28, в котором жевательная таблетка по существу не содержит суперразрыхлителей.2.29 Any of the methods of 2-2.28, wherein the chewable tablet is substantially free of super-disintegrants.
2.30 Способ по 2.29, в котором суперразрыхлители выбраны из группы, состоящей из поперечно-сшитой кроскармеллозы натрия (ПС-КМЦ), кросповидона и натриевой соли гликолята крахмала (НКГ).2.30 The method of 2.29, wherein the super-disintegrants are selected from the group consisting of cross-linked croscarmellose sodium (CS-CMC), crospovidone and sodium starch glycolate (SSG).
2.31 Любой из способов по 2-2.30, в котором цетиризин в жевательной таблетке составляет около 1-20 мг, 1-15 мг, 1-13 мг, 1-10 мг, 2-10 мг, 2,5-10 мг, 3-9,5 мг, 3,5-9 мг, 4-8,5 мг, 4,5-8 мг, 5-7,5 мг, 2,5 мг, 5 мг или 10 мг.2.31 Any of the methods of 2-2.30, wherein the cetirizine in the chewable tablet is about 1-20 mg, 1-15 mg, 1-13 mg, 1-10 mg, 2-10 mg, 2.5-10 mg, 3-9.5 mg, 3.5-9 mg, 4-8.5 mg, 4.5-8 mg, 5-7.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, or 10 mg.
2.32 Любой из способов по 2-2.31, в котором жевательная таблетка содержит сукралозу.2.32 Any of the methods of 2-2.31, wherein the chewable tablet contains sucralose.
2.33 Способ по 2.32, в котором сукралоза составляет около 0,1%-5%, 0,1%-2%, 0,2%-2%, 0,2%-1,5%, 0,2%-1%, 0,3%-0,9%, 0,3%-0,8% или 0,35%-0,7% по массе от общей массы жевательной таблетки.2.33 The method of 2.32, wherein the sucralose is about 0.1%-5%, 0.1%-2%, 0.2%-2%, 0.2%-1.5%, 0.2%-1%, 0.3%-0.9%, 0.3%-0.8%, or 0.35%-0.7% by weight of the total weight of the chewable tablet.
[0023] Цетиризин представляет собой соединение [2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты, включая ее изомеры (например, 2-[2-[4-[(R)(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил]этокси]уксусную кислоту, известную как левоцетиризин), и ее фармацевтически приемлемые соли (такие как цетиризина дигидрохлорид и левоцетиризина дигидрохлорид).[0023] Cetirizine is a compound of [2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid, including its isomers (e.g., 2-[2-[4-[(R)(4-chlorophenyl)phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid, known as levocetirizine), and its pharmaceutically acceptable salts (such as cetirizine dihydrochloride and levocetirizine dihydrochloride).
[0024] Полиол представляет собой соединение, содержащее две или более гидроксильные группы. Примеры полиолов включают, но не ограничиваются ими, сахарные спирты, такие как маннит, ксилит, сорбит, эритрит, лактит, мальтит и изомальт. В некоторых вариантах осуществления полиол составляет около 40%-70%, 42%-68%, 44%-56%, 48%-54% по массе от общей массы жевательной таблетки. В некоторых вариантах осуществления полиол представляет собой маннит. В некоторых вариантах осуществления маннит и крахмал совместно обрабатывают в смесь, например, Pearlitol Flash. Pearlitol Flash является коммерчески доступным в компании Roquette Corporation.[0024] A polyol is a compound containing two or more hydroxyl groups. Examples of polyols include, but are not limited to, sugar alcohols such as mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, lactitol, maltitol, and isomalt. In some embodiments, the polyol comprises about 40%-70%, 42%-68%, 44%-56%, 48%-54% by weight of the total weight of the chewable tablet. In some embodiments, the polyol is mannitol. In some embodiments, mannitol and starch are co-processed into a mixture, such as Pearlitol Flash. Pearlitol Flash is commercially available from Roquette Corporation.
[0025] Подходящие циклодекстрины для применения в настоящем изобретении включают α, β или γ-циклодекстрины или их алкилированные или гидроксиалкилированные производные, такие как гептакис(2,6-ди-о-метил)-β-циклодекстрин (DIMEB), случайно метилированный β-циклодекстрин (RAMEB) и гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPpCD). Предпочтительный циклодекстрин представляет собой β-циклодекстрин (доступный от компании Cerestar USA, Inc., Хэммонд, Индиана, или от компании Roquette America, Inc., Киокак, Айова, под торговой маркой Kleptose™).[0025] Suitable cyclodextrins for use in the present invention include α, β, or γ-cyclodextrins or alkylated or hydroxyalkylated derivatives thereof, such as heptakis(2,6-di-o-methyl)-β-cyclodextrin (DIMEB), randomly methylated β-cyclodextrin (RAMEB), and hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPpCD). A preferred cyclodextrin is β-cyclodextrin (available from Cerestar USA, Inc., Hammond, Indiana, or from Roquette America, Inc., Kiokak, Iowa, under the trade name Kleptose™).
[0026] Подходящие вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются ими, наполнители, адсорбенты, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, скользящие вещества, подсластители, суперразрыхлители, вкусоароматические агенты, антиоксид анты, улучшители текстуры и их смеси.[0026] Suitable excipients include, but are not limited to, fillers, adsorbents, binders, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners, super-disintegrants, flavoring agents, antioxidants, texture improvers, and mixtures thereof.
[0027] Подходящие наполнители включают, но не ограничиваются ими, водорастворимые, поддающиеся прессованию, углеводы, такие как сахара (например, декстроза, сахароза, мальтоза и лактоза), крахмалы (например, кукурузный крахмал), сахарные спирты (например, маннит, сорбит, мальтит, эритрит и ксилит), гидролизаты крахмала (например, декстрины и мальтодекстрины) и нерастворимые в воде пластически деформирующиеся материалы (например, микрокристаллическая целлюлоза или другие производные целлюлозы) и их смеси.[0027] Suitable excipients include, but are not limited to, water-soluble compressible carbohydrates such as sugars (e.g., dextrose, sucrose, maltose, and lactose), starches (e.g., corn starch), sugar alcohols (e.g., mannitol, sorbitol, maltitol, erythritol, and xylitol), starch hydrolysates (e.g., dextrins and maltodextrins), and water-insoluble plastically deformable materials (e.g., microcrystalline cellulose or other cellulose derivatives), and mixtures thereof.
[0028] Маннит представляет собой желаемый наполнитель в таблетках, когда вкус является фактором, как в жевательных таблетках. Это белый кристаллический порошок без запаха или свободнотекучие гранулы, которые по существу инертны и негигроскопичны. Он обычно используется в качестве разбавителя при производстве композиции жевательной таблетки из-за его отрицательной теплоты растворения, сладости и «вкусового ощущения». Популярность маннита в качестве подходящего основания в композициях жевательных таблеток также связана с его свойством негигроскопичности. Маннит также действует как подслащивающий агент и, считается, что он имеет около 70% сладости сахарозы.[0028] Mannitol is a desirable filler in tablets where taste is a factor, as in chewable tablets. It is a white, odorless, crystalline powder or free-flowing granules that are essentially inert and non-hygroscopic. It is commonly used as a diluent in the manufacture of chewable tablet formulations due to its negative heat of dissolution, sweetness, and mouthfeel. Mannitol's popularity as a suitable base in chewable tablet formulations is also due to its non-hygroscopic properties. Mannitol also acts as a sweetening agent and is considered to have approximately 70% the sweetness of sucrose.
[0029] Подходящие адсорбенты (например, для адсорбции композиции жидкого лекарственного средства) включают, но не ограничиваются ими, нерастворимые в воде адсорбенты, такие как дикальция фосфат, трикальция фосфат, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу (например, доступную в продаже под брендом PROSOLV, (PenWest Pharmaceuticals, Паттерсон, Нью-Йорк)), магния алюминометасиликат (например, доступный в продаже под брендом NEUSILIN™ (Fuji Chemical Industries (USA) Inc., Роббинсвилль, Нью-Джерси)), глины, кремнеземы, бентонит, цеолиты, силикаты магния, гидроталькит, вигум, а также их смеси.[0029] Suitable adsorbents (e.g., for adsorbing a liquid drug composition) include, but are not limited to, water-insoluble adsorbents such as dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, silicified microcrystalline cellulose (e.g., available commercially under the brand name PROSOLV, (PenWest Pharmaceuticals, Patterson, NY)), magnesium aluminometasilicate (e.g., available commercially under the brand name NEUSILIN™ (Fuji Chemical Industries (USA) Inc., Robbinsville, NJ)), clays, silicas, bentonite, zeolites, magnesium silicates, hydrotalcite, veegum, and mixtures thereof.
[0030] Подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются ими, сухие связующие вещества, такие как поливинилпирролидон и гидроксипропилметилцеллюлоза; влажные связующие вещества, такие как водорастворимые полимеры, включая гидроколлоиды, такие как аравийская камедь, альгинаты, агар, гуаровая камедь, рожковое дерево, каррагенан, карбоксиметилцеллюлоза, тара, гуммиарабик, трагакант, пектин, ксантан, геллан, желатин, мальтодекстрин, галактоманнан, пустулан, ламинарии, склероглюкан, инулин, вилан, рамсан, зооглан, метилан, хитин, циклодекстрин, хитозан, поливинилпирролидон, целлюлозы, сахароза и крахмалы; и их смеси.[0030] Suitable binders include, but are not limited to, dry binders such as polyvinylpyrrolidone and hydroxypropyl methylcellulose; wet binders such as water-soluble polymers including hydrocolloids such as acacia, alginates, agar, guar gum, locust bean, carrageenan, carboxymethylcellulose, tara, gum arabic, tragacanth, pectin, xanthan, gellan, gelatin, maltodextrin, galactomannan, pustulan, laminaria, scleroglucan, inulin, vilan, ramsan, zooglan, methylan, chitin, cyclodextrin, chitosan, polyvinylpyrrolidone, celluloses, sucrose and starches; and mixtures thereof.
[0031] Приемлемые разрыхлители включают, без ограничений, натриевую соль гликолята крахмала, поперечно сшитый поливинилпирролидон, поперечно сшитую карбоксиметилцеллюлозу, крахмалы, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси.[0031] Suitable disintegrants include, but are not limited to, sodium starch glycolate, cross-linked polyvinylpyrrolidone, cross-linked carboxymethylcellulose, starches, microcrystalline cellulose, and mixtures thereof.
[0032] Приемлемые смазочные средства включают, без ограничений, длинноцепочечные жирные кислоты и их соли, такие как стеарат магния и стеариновая кислота, тальк, глицеридные воски и их смеси.[0032] Suitable lubricants include, but are not limited to, long chain fatty acids and their salts such as magnesium stearate and stearic acid, talc, glyceride waxes, and mixtures thereof.
[0033] Примеры скользящих веществ включают, но не ограничиваются ими, коллоидный диоксид кремния.[0033] Examples of glidants include, but are not limited to, colloidal silicon dioxide.
[0034] В композиции по настоящему изобретению можно использовать красители, подходящие для использования в пищевых или фармацевтических продуктах. Типичные красители включают в себя, например, азокрасители, хинофталоновые красители, трифенилметановые красители, ксантеновые красители, индигоидные красители, оксиды железа, гидроксиды железа, диоксид титана, природные красители и их смеси. Более конкретно, приемлемые красители включают в себя, без ограничений, синий патентованный V, кислотный бриллиантовый зеленый BS, красный 2G, азорубин, пунцовый 4R, амарант, D&C красный 33, D&C красный 22, D&C красный 26, D&C красный 28, D&C желтый 10, FD&C желтый 5, FD&C желтый 6, FD&C красный 3, FD&C красный 40, FD&C синий 1, FD&C синий 2, FD&C зеленый 3, бриллиантовый черный BN, краситель углеродная сажа, краситель оксид железа черный, краситель оксид железа красный, краситель оксид железа желтый, диоксид титана, рибофлавин, каротины, антоцианины, куркуму, экстракт кошенили, хлорофиллин, кантаксантин, карамель, бетанин и их смеси.[0034] The composition of the present invention may employ colorants suitable for use in food or pharmaceutical products. Typical colorants include, for example, azo dyes, quinophthalone dyes, triphenylmethane dyes, xanthene dyes, indigoid dyes, iron oxides, iron hydroxides, titanium dioxide, natural dyes, and mixtures thereof. More specifically, suitable colorants include, but are not limited to, patent blue V, acid brilliant green BS, red 2G, azorubine, crimson 4R, amaranth, D&C red 33, D&C red 22, D&C red 26, D&C red 28, D&C yellow 10, FD&C yellow 5, FD&C yellow 6, FD&C red 3, FD&C red 40, FD&C blue 1, FD&C blue 2, FD&C green 3, brilliant black BN, carbon black dye, iron oxide black dye, iron oxide red dye, iron oxide yellow dye, titanium dioxide, riboflavin, carotenes, anthocyanins, turmeric, cochineal extract, chlorophyllin, canthaxanthin, caramel, betanin, and mixtures thereof.
[0035] Подходящие подсластители включают, но не ограничиваются ими, синтетические или природные сахара и высокоинтенсивные подсластители, такие как сукралоза, сахарин, натрия сахарин, аспартам, ацесульфам К или ацесульфам, калия ацеульфам, тауматин, глицирризин, дигидрохалкон, элитам, миракулин, монеллин и стевиозид, и их смеси. В одном варианте осуществления высокоинтенсивный подсластитель добавляют к предварительно образованным комплексным гранулятам, содержащим цетиризин и полиол. В одном варианте осуществления высокоинтенсивный подсластитель добавляют в матрицу таблетки.[0035] Suitable sweeteners include, but are not limited to, synthetic or natural sugars and high intensity sweeteners such as sucralose, saccharin, sodium saccharin, aspartame, acesulfame K or acesulfame, potassium aceulfame, thaumatin, glycyrrhizin, dihydrochalcone, elitame, miraculin, monellin and stevioside, and mixtures thereof. In one embodiment, the high intensity sweetener is added to preformed complex granulates containing cetirizine and a polyol. In one embodiment, the high intensity sweetener is added to the tablet matrix.
[0036] Подходящие суперразрыхлители включают, но не ограничиваются, натрия кроскармеллозу, натриевую соль гликолята крахмала и поперечно сшитый повидон (кросповидон). В некоторых вариантах осуществления композиция по существу не содержит суперразрыхлителей.[0036] Suitable superdisintegrants include, but are not limited to, sodium croscarmellose, sodium starch glycolate, and cross-linked povidone (crospovidone). In some embodiments, the composition is substantially free of superdisintegrants.
[0037] Используемый в настоящем документе термин «по существу не содержит суперразрыхлителей» определяется как% мае. суперразрыхлителей в жевательной таблетке от общей массы жевательной таблетки, составляющий 10% или менее, предпочтительно 5% или менее, предпочтительно 2% или менее, предпочтительно 1% или менее, предпочтительно 0,5% или менее, и более предпочтительно 0,25% или менее.[0037] As used herein, the term "substantially free of super disintegrants" is defined as the wt.% of super disintegrants in the chewable tablet based on the total weight of the chewable tablet, which is 10% or less, preferably 5% or less, preferably 2% or less, preferably 1% or less, preferably 0.5% or less, and more preferably 0.25% or less.
[0038] Подходящие вкусоароматические агенты включают, но не ограничиваются ими, эфирные масла, включая дистиллированные, экстрагированные растворителями или подверженные холодному прессованию измельченные цветы, листья, кожуру или превращенные в волокнистую массу целые плоды, содержащие смеси спиртов, эфиров, альдегидов и лактонов; эссенции, включающие либо разбавленные растворы эфирных масел, либо смеси синтетических химических соединений, смешанных для имитации естественных запахов фруктов (например, клубники, малины и черной смородины); искусственные и природные запахи пива и алкогольных напитков (например, коньяка, виски, рома, джина, хереса, портвейна и вина); табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовые соки, включая сок, выдавленный из промытых и очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм; мяту; имбирь; корицу; какао; ваниль; лакрицу; ментол; эвкалипт; анисовые семена; орехи (например, арахис, кокосы, фундук, каштаны, грецкие орехи и кокосовую стружку); миндаль; изюм; и порошок, муку или части растительного материала, включая части растений табака (например, рода Nicotiana в количествах, не влияющих существенно на уровень терапевтического никотина), и их смеси.[0038] Suitable flavoring agents include, but are not limited to, essential oils, including distilled, solvent-extracted, or cold-pressed crushed flowers, leaves, peels, or pulped whole fruits containing mixtures of alcohols, esters, aldehydes, and lactones; essences, including either dilute solutions of essential oils or mixtures of synthetic chemical compounds blended to simulate the natural aromas of fruits (e.g., strawberry, raspberry, and blackcurrant); the artificial and natural aromas of beer and alcoholic beverages (e.g., cognac, whiskey, rum, gin, sherry, port, and wine); tobacco, coffee, tea, cocoa, and mint; fruit juices, including juice expressed from washed and peeled fruits such as lemon, orange, and lime; mint; ginger; cinnamon; cocoa; vanilla; liquorice; menthol; eucalyptus; aniseed; nuts (e.g. peanuts, coconuts, hazelnuts, chestnuts, walnuts and desiccated coconut); almonds; raisins; and powder, flour or parts of plant material, including parts of tobacco plants (e.g. genus Nicotiana in amounts not significantly affecting the therapeutic nicotine level), and mixtures thereof.
[0039] Подходящие антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, токоферолы, аскорбиновую кислоту, натрия пиросульфит, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, этилендиаминтетрауксусную кислоту и ее соли и их смеси. Примеры консервантов включают, без ограничений, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту и их смеси.[0039] Suitable antioxidants include, but are not limited to, tocopherols, ascorbic acid, sodium pyrosulfite, butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, ethylenediaminetetraacetic acid and its salts, and mixtures thereof. Examples of preservatives include, but are not limited to, citric acid, tartaric acid, lactic acid, malic acid, acetic acid, benzoic acid, and sorbic acid, and mixtures thereof.
[0040] Подходящие вторичные активные ингредиенты включают другие фармацевтические средства, минералы, витамины, другие нутрицевтические средства и их смеси. Подходящие фармацевтические активные ингредиенты включают анальгетические средства, противовоспалительные агенты, противоартритные средства, анестетические средства, антигистаминные средства, противокашлевые препараты, антибиотические средства, противоинфекционные агенты, противовирусные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические агенты, противорвотные средства, ветрогонные средства, противогрибковые средства, спазмолитические средства, подавители аппетита, бронходилататоры, агенты, действующие на сердечнососудистую систему, агенты, действующие на центральную нервную систему, стимуляторы центральной нервной системы, противоотечные средства, диуретические средства, отхаркивающие средства, средства, действующие на желудочно-кишечный тракт, препараты от мигрени, продукты против укачивания, муколитические средства, миорелаксанты, препараты от остеопороза, полидиметилсилоксаны, агенты, действующие на дыхательную систему, снотворные, агенты, действующие на мочевыводящие пути, и их смеси.[0040] Suitable secondary active ingredients include other pharmaceuticals, minerals, vitamins, other nutraceuticals, and mixtures thereof. Suitable pharmaceutical active ingredients include analgesics, anti-inflammatory agents, antiarthritic agents, anesthetics, antihistamines, antitussives, antibiotics, anti-infectives, antivirals, anticoagulants, antidepressants, antidiabetic agents, antiemetics, carminatives, antifungals, antispasmodics, appetite suppressants, bronchodilators, agents acting on the cardiovascular system, agents acting on the central nervous system, central nervous system stimulants, decongestants, diuretics, expectorants, agents acting on the gastrointestinal tract, antimigraine drugs, antimotion sickness products, mucolytics, muscle relaxants, antiosteoporosis drugs, polydimethylsiloxanes, agents acting on the respiratory system, hypnotics, agents acting on urinary tract, and their mixtures.
[0041] В одном варианте осуществления вторичный активный агент может быть выбран из бисакодила, фамотидина, ранитидина, циметидина, прукалоприда, дифеноксилата, лоперамида, лактазы, мезаламина, висмута, антацидов и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.[0041] In one embodiment, the secondary active agent may be selected from bisacodyl, famotidine, ranitidine, cimetidine, prucalopride, diphenoxylate, loperamide, lactase, mesalamine, bismuth, antacids and pharmaceutically acceptable salts, esters, isomers and mixtures thereof.
[0042] В другом варианте осуществления вторичный активный агент может быть выбран из ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты, диклофенака, цикл обе нзаприна, мелоксикама, ингибиторов кокс-2, таких как рофекоксиб и целекоксиб, кодеина, оксикодона, гидрокодона, трамадола, и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и их смесей.[0042] In another embodiment, the secondary active agent may be selected from acetaminophen, acetylsalicylic acid, diclofenac, the anizaprine cycle, meloxicam, cox-2 inhibitors such as rofecoxib and celecoxib, codeine, oxycodone, hydrocodone, tramadol, and pharmaceutically acceptable salts, esters, isomers, and mixtures thereof.
[0043] В другом варианте осуществления активный агент может быть выбран из псевдоэфедрина, фенилэфрина, метокарбамола, доксиламина, гвайфенезина, антацидов, симетикона, циклобензаприна, хлороксазона, глюкозамина, хондроитина, фенилпропаноламина, хлорфенирамина, декстрометорфана, дифенгидрамина, астемизола, терфенадина, фексофенадина, лоратадина, цетиризина, их смесей и их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, изомеров и смесей.[0043] In another embodiment, the active agent may be selected from pseudoephedrine, phenylephrine, methocarbamol, doxylamine, guaifenesin, antacids, simethicone, cyclobenzaprine, chloroxasone, glucosamine, chondroitin, phenylpropanolamine, chlorpheniramine, dextromethorphan, diphenhydramine, astemizole, terfenadine, fexofenadine, loratadine, cetirizine, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts, esters, isomers, and mixtures thereof.
[0044] Вторичный (-ые) фармацевтически активный (-ые) агент (-ы) присутствует в дозированной форме в терапевтически эффективном количестве, что представляет собой количество, которое вызывает целевой терапевтический эффект при пероральном применении и может быть легко определено специалистом в данной области техники. При определении таких количеств в уровне техники хорошо известно, что необходимо учитывать различные факторы, которые включают, без ограничений, конкретный вводимый активный ингредиент, характеристики биодоступности активного ингредиента, режим дозирования и возраст и массу пациента.[0044] The secondary pharmaceutically active agent(s) is(are) present in the dosage form in a therapeutically effective amount, which is an amount that produces the desired therapeutic effect when administered orally and can be readily determined by one of skill in the art. In determining such amounts, it is well known in the art that various factors must be taken into account, including, but not limited to, the specific active ingredient being administered, the bioavailability characteristics of the active ingredient, the dosing regimen, and the age and weight of the patient.
[0045] Подходящие дозированные формы могут представлять собой системы доставки фармацевтических лекарственных средств, включая те, которые предназначены для перорального введения, буккального введения и т.п.В одном варианте осуществления дозированные формы по настоящему изобретению считаются твердыми; однако они могут содержать жидкие или полутвердые компоненты. В другом варианте осуществления дозированная форма представляет собой перорально вводимую систему для доставки фармацевтически активного ингредиента в желудочно-кишечный тракт человека. В еще одном варианте осуществления дозированная форма представляет собой перорально вводимую систему «плацебо», содержащую фармацевтически неактивные ингредиенты, и дозированная форма выполнена такой, что имеет внешний вид, аналогичный конкретной фармацевтически активной дозированной форме, чтобы ее можно было использовать для целей контроля в клинических исследованиях, например для испытания безопасности и эффективности конкретного фармацевтически активного ингредиента. В одном варианте осуществления дозированная форма содержит все активные ингредиенты в этих же твердых, полутвердых или жидких формах. В другом варианте осуществления дозированная форма содержит активные ингредиенты в одной или более твердых, полутвердых или жидких формах. В одном варианте осуществления дозированная форма представляет собой таблетку, распадающуюся в ротовой полости. В одном варианте осуществления дозированная форма представляет собой жевательную таблетку, которая полезна для тех, кто испытывает затруднения в проглатывании таблетки. В одном варианте осуществления дозированная форма имеет преимущество, заключающееся в предотвращении обесцвечивания.[0045] Suitable dosage forms may be pharmaceutical drug delivery systems, including those intended for oral administration, buccal administration, and the like. In one embodiment, the dosage forms of the present invention are considered solid; however, they may contain liquid or semi-solid components. In another embodiment, the dosage form is an orally administered system for delivering a pharmaceutically active ingredient to the gastrointestinal tract of a human. In another embodiment, the dosage form is an orally administered "placebo" system containing pharmaceutically inactive ingredients, and the dosage form is designed to have an appearance similar to a particular pharmaceutically active dosage form so that it can be used for control purposes in clinical trials, such as testing the safety and efficacy of a particular pharmaceutically active ingredient. In one embodiment, the dosage form contains all of the active ingredients in the same solid, semi-solid, or liquid forms. In another embodiment, the dosage form contains the active ingredients in one or more solid, semi-solid, or liquid forms. In one embodiment, the dosage form is an orally disintegrating tablet. In another embodiment, the dosage form is a chewable tablet, which is useful for those who have difficulty swallowing tablets. In another embodiment, the dosage form has the advantage of preventing discoloration.
[0046] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной на 1, 3 и 6 месяц в ускоренных условиях 40°С и относительной влажности (ОВ) 75%. В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной на 1, 2, 3, 6, 12, 18 и 24 месяц в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65%. В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной на 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяц в условиях 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%.[0046] In some embodiments, the chewable tablet remains stable for 1, 3, and 6 months under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity (RH). In some embodiments, the chewable tablet remains stable for 1, 2, 3, 6, 12, 18, and 24 months under conditions of 30°C and 65% relative humidity (RH). In some embodiments, the chewable tablet remains stable for 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30, and 36 months under conditions of 25°C and 60% relative humidity (RH).
[0047] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной на 1, 3 и 6 месяц в ускоренных условиях 40°С и относительной влажности (ОВ) 75%, например, высвобождается по меньшей мере 75% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 80% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 85% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 90% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 95% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 96% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 97% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 98% активного ингредиента или высвобождается по меньшей мере 99% активного ингредиента в течение 30 минут при растворении при 50 об/мин.[0047] In some embodiments, the chewable tablet remains stable for 1, 3, and 6 months under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity (RH), such as releasing at least 75% of the active ingredient, releasing at least 80% of the active ingredient, releasing at least 85% of the active ingredient, releasing at least 90% of the active ingredient, releasing at least 95% of the active ingredient, releasing at least 96% of the active ingredient, releasing at least 97% of the active ingredient, releasing at least 98% of the active ingredient, or releasing at least 99% of the active ingredient within 30 minutes when dissolving at 50 rpm.
[0048] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной на 1, 2, 3, 6, 12, 18 и 24 месяц в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65%, например, высвобождается по меньшей мере 75% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 80% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 85% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 90% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 95% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 96% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 97% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 98% активного ингредиента, или высвобождается по меньшей мере 99% активного ингредиента в течение 30 минут при растворении при 50 об/мин.[0048] In some embodiments, the chewable tablet remains stable for 1, 2, 3, 6, 12, 18, and 24 months under conditions of 30°C and 65% relative humidity (RH), such as at least 75% of the active ingredient is released, at least 80% of the active ingredient is released, at least 85% of the active ingredient is released, at least 90% of the active ingredient is released, at least 95% of the active ingredient is released, at least 96% of the active ingredient is released, at least 97% of the active ingredient is released, at least 98% of the active ingredient is released, or at least 99% of the active ingredient is released within 30 minutes when dissolved at 50 rpm.
[0049] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной на 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяц в условиях 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%, например, высвобождается по меньшей мере 75% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 80% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 85% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 90% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 95% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 96% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 97% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 98% активного ингредиента, или высвобождается по меньшей мере 99% активного ингредиента в течение 30 минут при растворении при 50 об/мин.[0049] In some embodiments, the chewable tablet remains stable for 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30, and 36 months under conditions of 25°C and 60% relative humidity (RH), such as at least 75% of the active ingredient is released, at least 80% of the active ingredient is released, at least 85% of the active ingredient is released, at least 90% of the active ingredient is released, at least 95% of the active ingredient is released, at least 96% of the active ingredient is released, at least 97% of the active ingredient is released, at least 98% of the active ingredient is released, or at least 99% of the active ingredient is released within 30 minutes when dissolved at 50 rpm.
[0050] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной на 1, 3 и 6 месяц в ускоренных условиях 40°С и относительной влажности (ОВ) 75%, например, высвобождается по меньшей мере 75% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 80% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 85% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 90% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 95% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 96% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 97% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 98% активного ингредиента, или высвобождаемого по меньшей мере 99% активного ингредиента в течение 20 минут при растворении при 50 об/мин.[0050] In some embodiments, the chewable tablet remains stable for 1, 3, and 6 months under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity (RH), such as releasing at least 75% of the active ingredient, releasing at least 80% of the active ingredient, releasing at least 85% of the active ingredient, releasing at least 90% of the active ingredient, releasing at least 95% of the active ingredient, releasing at least 96% of the active ingredient, releasing at least 97% of the active ingredient, releasing at least 98% of the active ingredient, or releasing at least 99% of the active ingredient within 20 minutes when dissolved at 50 rpm.
[0051] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной на 1, 2, 3, 6, 12, 18 и 24 месяц в условиях 30°С и относительной влажности (ОВ) 65%, например, высвобождается по меньшей мере 75% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 80% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 85% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 90% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 95% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 96% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 97% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 98% активного ингредиента, или высвобождается по меньшей мере 99% активного ингредиента в течение 20 минут при растворении при 50 об/мин.[0051] In some embodiments, the chewable tablet remains stable for 1, 2, 3, 6, 12, 18, and 24 months under conditions of 30°C and 65% relative humidity (RH), such as at least 75% of the active ingredient is released, at least 80% of the active ingredient is released, at least 85% of the active ingredient is released, at least 90% of the active ingredient is released, at least 95% of the active ingredient is released, at least 96% of the active ingredient is released, at least 97% of the active ingredient is released, at least 98% of the active ingredient is released, or at least 99% of the active ingredient is released within 20 minutes when dissolved at 50 rpm.
[0052] В некоторых вариантах осуществления жевательная таблетка остается стабильной на 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяц в условиях 25°С и относительной влажности (ОВ) 60%, например, высвобождается по меньшей мере 75% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 80% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 85% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 90% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 95% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 96% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 97% активного ингредиента, высвобождается по меньшей мере 98% активного ингредиента, или высвобождается по меньшей мере 99% активного ингредиента в течение 20 минут при растворении при 50 об/мин.[0052] In some embodiments, the chewable tablet remains stable for 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30, and 36 months under conditions of 25°C and 60% relative humidity (RH), such as at least 75% of the active ingredient is released, at least 80% of the active ingredient is released, at least 85% of the active ingredient is released, at least 90% of the active ingredient is released, at least 95% of the active ingredient is released, at least 96% of the active ingredient is released, at least 97% of the active ingredient is released, at least 98% of the active ingredient is released, or at least 99% of the active ingredient is released within 20 minutes when dissolved at 50 rpm.
Способ получения таблетокMethod of obtaining tablets
[0053] Производство жевательных таблеток в основном соответствует схеме/образцу для традиционных таблеток. Часто используется способ влажного гранулирования. Однако, в зависимости от природы используемых вспомогательных веществ, можно использовать другие способы, такие как прямое прессование, и сухое гранулирование или брикетирование/предварительное прессование.[0053] The production of chewable tablets generally follows the same pattern/pattern as traditional tablets. Wet granulation is often used. However, depending on the nature of the excipients used, other methods can be used, such as direct compression, dry granulation, or briquetting/pre-compression.
[0054] Способ влажного гранулирования представляет собой способ увеличения размера, в котором частицы мелкодисперсного порошка агломерированы или объединены в большую, прочную и относительно постоянную структуру, называемую гранулами, с использованием подходящей нетоксичной гранулирующей жидкости, такой как вода, изопропанол или этанол (или их смеси). Гранулирующая жидкость может использоваться отдельно или в виде растворителя, содержащего активный ингредиент, связующее вещество или гранулирующий агент. Выбор гранулирующей жидкости в значительной степени зависит от свойств материалов, подлежащих гранулированию. Перемешивание в состоянии порошка в сочетании с когезивными свойствами гранулирующего агента позволяет формировать гранулы. Характеристики и эксплуатационные свойства конечного продукта значительно зависят от степени взаимодействия частиц порошка друг с другом с образованием агрегатов (гранул).[0054] The wet granulation method is a size enlargement method in which fine powder particles are agglomerated or combined into a large, strong, and relatively permanent structure called granules using a suitable non-toxic granulating liquid such as water, isopropanol, or ethanol (or mixtures thereof). The granulating liquid may be used alone or in the form of a solvent containing the active ingredient, binder, or granulating agent. The choice of granulating liquid depends largely on the properties of the materials to be granulated. Mixing in the powder state, combined with the cohesive properties of the granulating agent, allows the formation of granules. The characteristics and performance properties of the final product depend significantly on the degree of interaction of the powder particles with each other to form aggregates (granules).
[0055] Термин «прямое прессование» (или «прямое уплотнение») используют для определения способа, с помощью которого таблетки сжимаются непосредственно из материала порошкового активного лекарственного вещества и подходящих вспомогательных веществ в твердое прессованное изделие без применения способа гранулирования. Применение таблеток[0055] The term "direct compression" (or "direct compaction") is used to define a process by which tablets are compressed directly from the powdered active drug substance material and suitable excipients into a solid compressed product without the use of a granulation process. Use of tablets
[0056] Аллергия возникает, когда иммунная система организма распознает вещество, которое является вредным и реагирует на него. Возникающие симптомы являются аллергической реакцией. Некоторые из симптомов аллергической реакции включают, но не ограничиваясь ими, зуд, слезящиеся глаза; зуд в носу; чихание; насморк; сыпь; крапивницу; спазмы желудка; рвоту; диарею; вздутие живота, отечность; покраснение; боль; отек языка; кашель; закрытие горла; и хрипы. Вещества, вызывающие аллергические реакции, представляют собой аллергены. Аллергены могут проникать в организм, чтобы вызвать аллергическую реакцию, многими способами. Существует множество безопасных рецептурных и безрецептурных лекарственных препаратов для облегчения симптомов аллергии, включая, без ограничений, назальные кортикостероиды, антигистамины, стабилизаторы тучных клеток, деконгестаны, кортикостероидные кремы или мази, пероральные кортикостероиды и эпинефрин.[0056] An allergy occurs when the body's immune system recognizes a substance that is harmful and reacts to it. The symptoms that result are called an allergic reaction. Some of the symptoms of an allergic reaction include, but are not limited to, itchy, watery eyes; itchy nose; sneezing; runny nose; rash; hives; stomach cramps; vomiting; diarrhea; bloating, swelling; redness; pain; swelling of the tongue; coughing; closing of the throat; and wheezing. Substances that cause allergic reactions are allergens. Allergens can enter the body to cause an allergic reaction in many ways. There are many safe prescription and over-the-counter medications available to relieve allergy symptoms, including, but not limited to, nasal corticosteroids, antihistamines, mast cell stabilizers, decongestants, corticosteroid creams or ointments, oral corticosteroids, and epinephrine.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
ПРИМЕР 1: Формулы однослойной жевательной таблеткиEXAMPLE 1: Single-layer chewable tablet formulas
Формулы А, В и С:Formulas A, B and C:
[0057] Часть А. Смешивание: Смесь (-и) получали следующим образом.[0057] Part A. Mixing: The mixture(s) were prepared as follows.
1. Партии до включительно 800 кг получали в соответствии с формулой смеси в Таблице 1.1. Batches up to and including 800 kg were obtained in accordance with the mixture formula in Table 1.
2. Цетиризин, моногидрат лактозы и часть Pearlitol Flash предварительно смешивали до достаточной степени однородности. Pearlitol Flash является коммерчески доступным в компании Roquette Corporation.2. Cetirizine, lactose monohydrate, and a portion of Pearlitol Flash were premixed to a sufficient degree of homogeneity. Pearlitol Flash is commercially available from Roquette Corporation.
3. Другие материалы, за исключением смазочного средства и небольшой части Pearlitol Flash, вводили и перемешивали в течение дополнительного периода времени.3. Other materials, except for the lubricant and a small amount of Pearlitol Flash, were added and mixed for an additional period of time.
4. Смазочное средство и оставшийся Pearlitol Flash вводили и перемешивали в течение дополнительных 5 минут.4. The lubricant and remaining Pearlitol Flash were added and mixed for an additional 5 minutes.
[0058] Часть В. Прессование: Смеси из Таблицы 1 спрессовывали в таблетки с использованием круглого инструмента. Формула А содержит 2,5 мг цетиризина; формула В содержит 5 мг цетиризина; и формула С содержит 10 мг цетиризина.[0058] Part B. Compression: The mixtures from Table 1 were compressed into tablets using a round tool. Formula A contains 2.5 mg cetirizine; formula B contains 5 mg cetirizine; and formula C contains 10 mg cetirizine.
ПРИМЕР 2: Формулы однослойных жевательных таблеток без смеси маннита/крахмалаEXAMPLE 2: Single-layer chewable tablet formulas without mannitol/starch mixture
[0059] Часть А. Для сравнения получали формулу D, содержащую 5 мг цетиризина, и Е, содержащую 10 мг цетиризина.[0059] Part A: For comparison, formula D containing 5 mg cetirizine and formula E containing 10 mg cetirizine were prepared.
[0060] Часть В. Таблетки получали с использованием смесей из Части А. Таблетки с 5 мг цетиризина спрессовывали до твердости около 7,0 кгс и толщины около 4,8 мм. Таблетки с 10 мг цетиризина спрессовывали до твердости около 7,5 кгс и толщины около 5,6 мм.[0060] Part B. Tablets were prepared using the mixtures from Part A. Tablets with 5 mg cetirizine were compressed to a hardness of about 7.0 kgf and a thickness of about 4.8 mm. Tablets with 10 mg cetirizine were compressed to a hardness of about 7.5 kgf and a thickness of about 5.6 mm.
ПРИМЕР 3: Стабильность при растворенииEXAMPLE 3: Stability upon dissolution
[0061] Следующие формулы оценивали на растворение и стабильность при растворении при ускоренных условиях 40°С и относительной влажности (ОВ) 75%.[0061] The following formulas were evaluated for dissolution and dissolution stability under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity (RH).
[0062] Образцы испытывали в 900 мл воды с использованием устройства 2 USP (лопасти) при 50 об/мин. Образцы вынимали в соответствующих временных точках и анализировали с помощью ВЭЖХ, оснащенной УФ-детектором, установленным на 230 нм. Использовали колонку размером 4,6 мм X 25 см с расходом 1 мл/мин, объемом впрыскивания 50 мкл, подвижной фазой ацетонитрила и воды 50:50 и скорректированным рН 3,5. В Таблице 3 показано, что формулы А-С в присутствии смеси маннита и крахмала остаются стабильными до включительно 6 месяцев при ускоренных условиях 40°С и относительной влажности (ОВ) 75%. Формулы А-С более стабильны, чем формулы D-E без смеси маннита и крахмала, а только с маннитом. В Таблицах 4 и 5 также показано, что формулы А-С в присутствии смеси маннита и крахмала остаются стабильными до включительно 12 месяцев в условиях 25°С/ОВ 60% и 30°С/ОВ 65% с растворением в течение 30 минут при 50 об/мин, соответственно. В Таблице 6 показано, что формулы А С в присутствии смеси маннита и крахмала остаются стабильными до включительно 6 месяцев при ускоренных условиях 40°С и относительной влажности (ОВ) 75% с растворением в течение 20 минут при 50 об/мин. В Таблицах 7 и 8 показано, что формулы А-С в присутствии смеси маннита и крахмала остаются стабильными до включительно 12 месяцев в условиях 25°С/ОВ 60% и 30°С/ОВ 65% с растворением в течение 20 минут при 50 об/мин, соответственно.[0062] Samples were tested in 900 mL of water using a USP apparatus 2 (paddle) at 50 rpm. Samples were withdrawn at appropriate time points and analyzed by HPLC equipped with a UV detector set to 230 nm. A 4.6 mm x 25 cm column was used with a flow rate of 1 mL/min, an injection volume of 50 μL, a mobile phase of acetonitrile and water 50:50, and an adjusted pH of 3.5. Table 3 shows that formulas A-C in the presence of a mixture of mannitol and starch remain stable for up to and including 6 months under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity (RH). Formulas A-C are more stable than formulas D-E without a mixture of mannitol and starch, but with mannitol alone. Tables 4 and 5 also show that formulas A-C in the presence of a mixture of mannitol and starch remain stable for up to and including 12 months under the conditions of 25°C/60% RH and 30°C/65% RH with dissolution within 30 minutes at 50 rpm, respectively. Table 6 shows that formulas A-C in the presence of a mixture of mannitol and starch remain stable for up to and including 6 months under accelerated conditions of 40°C and 75% relative humidity (RH) with dissolution within 20 minutes at 50 rpm. Tables 7 and 8 show that formulas A-C in the presence of a mixture of mannitol and starch remain stable for up to and including 12 months under the conditions of 25°C/60% RH and 30°C/65% RH with dissolution within 20 minutes at 50 rpm, respectively.
Результаты представляют собой среднее 6 емкостей (n=6)Results represent the average of 6 containers (n=6)
ПРИМЕР 4: Стабильность цетиризина (активного ингредиента)EXAMPLE 4: Stability of cetirizine (active ingredient)
[0063] Стабильность активного ингредиента оценивали для образцов из формул А-Е. Образцы анализировали с использованием ВЭЖХ (или СЭЖХ), оснащенной УФ-детектором, установленным на 230 нм. Использовали колонку размером 4,6 мм X 25 см с расходом 1 мл/мин, объемом впрыскивания 50 мкл, подвижной фазой ацетонитрила и воды 50:50 и скорректированным рН 3,5 в сравнении с 100%-ным эталонным стандартом цетиризина. Формулы А-С разрушались более медленно, чем формулы D-E при ускоренных условиях на стабильность 40°С и ОВ 75%.[0063] The stability of the active ingredient was assessed for samples of formulas A-E. Samples were analyzed using HPLC (or UPLC) equipped with a UV detector set at 230 nm. A 4.6 mm x 25 cm column was used with a flow rate of 1 mL/min, an injection volume of 50 μL, a mobile phase of acetonitrile and water 50:50, and an adjusted pH of 3.5, compared to a 100% cetirizine reference standard. Formulas A-C degraded more slowly than formulas D-E under accelerated stability conditions of 40°C and 75% RH.
ПРИМЕР 5: Фармакокинетические данные и данные биоэквивалентности при различных видах леченияEXAMPLE 5: Pharmacokinetic and bioequivalence data across different treatments
[0064] Проводилось рандомизированное однодозовое перекрестное исследование биоэквивалентности 4 видов лечения и влияния приема пищи. Исследование проводили в 2 части. Часть 1 исследования имела рандомизированный 4-сторонний перекрестный дизайн исследования, в котором 40 здоровых субъектов в возрасте от 18 до 55 лет были рандомизированы для 4 последовательностей лечения А, В, D и Е в течение последовательных периодов. В исследуемой популяции было представлено не менее около 40% каждого пола. В Части 2 исследования оценивали потенциальное влияние приема пищи, и все субъекты получали лечение С в пятом периоде.[0064] A randomized, single-dose, crossover study to evaluate the bioequivalence of 4 treatments and the effect of food intake was conducted. The study was conducted in 2 parts. Part 1 of the study had a randomized, 4-way crossover design in which 40 healthy subjects aged 18 to 55 years were randomized to 4 treatment sequences A, B, D, and E during consecutive periods. The study population was represented by at least approximately 40% of each gender. Part 2 of the study assessed the potential effect of food intake, and all subjects received Treatment C in the fifth period.
[0065] Различные схемы, используемые в исследованиях, включают следующие:[0065] Various designs used in studies include the following:
1. Схема для лечения А: Однократная доза 10 мг цетиризина в виде жевательной таблетки (например, формулы С), которую вводили перорально после 10-часового ночного голодания, а затем запивали 240 мл обычной воды. Субъекты были проинструктированы полностью разжевать таблетку перед тем, как проглотить.1. Treatment regimen A: A single dose of 10 mg cetirizine as a chewable tablet (e.g., Formula C) administered orally after a 10-hour overnight fast, followed by 240 ml of plain water. Subjects were instructed to chew the tablet completely before swallowing.
2. Схема для лечения В: Однократная доза 10 мг цетиризина в виде жевательной таблетки (например, формулы С), которую вводили перорально после 10-часового ночного голодания без воды. Субъекты были проинструктированы полностью разжевать таблетку перед тем, как проглотить.2. Treatment Regimen B: A single dose of 10 mg cetirizine as a chewable tablet (e.g., Formula C) administered orally after a 10-hour overnight fast without water. Subjects were instructed to chew the tablet completely before swallowing.
3. Схема для лечения С: Однократная доза 10 мг цетиризина в виде жевательной таблетки (например, формулы С), которую вводили перорально после 10-часового ночного голодания и через 30 минут после начала стандартного завтрака с высоким содержанием жиров, а затем запивали 240 мл обычной воды. Субъекты были проинструктированы полностью разжевать таблетку перед тем, как проглотить.3. Treatment regimen C: A single dose of 10 mg cetirizine as a chewable tablet (e.g., Formula C) administered orally after a 10-hour overnight fast and 30 minutes after starting a standard high-fat breakfast, followed by 240 ml of plain water. Subjects were instructed to chew the tablet completely before swallowing.
4. Схема для лечения D: Однократная доза продаваемого в настоящее время в США 10 мг цетиризина в виде таблетки немедленного высвобождения (Zyrtec®), которую вводили перорально после 10-часового ночного голодания, а затем запивали 240 мл обычной воды.4. Treatment regimen D: A single dose of the currently marketed 10 mg cetirizine immediate-release tablet (Zyrtec®) in the US, administered orally after a 10-hour overnight fast, followed by 240 ml of plain water.
5. Схема для лечения Е: Однократная доза продаваемой в настоящее время в ЕС/Австралии таблетки цетиризина 10 мг, покрытой пленочной оболочкой (Reactine®), которую вводили перорально после 10-часового ночного голодания, а затем запивали 240 мл обычной воды.5. Treatment regimen E: A single dose of the currently marketed EU/Australia 10 mg cetirizine film-coated tablet (Reactine®) administered orally after a 10-hour overnight fast, followed by 240 ml of plain water.
Продолжительность лечения: В каждом периоде исследования однократную дозу перорального цетиризина 10 мг вводили натощак (лечение А, В, D и Е) или после приема пищи (лечение С). Введение лекарственных средств разделялось периодом вымывания в 7 календарных дней. В каждый период исследования для ФК анализа отбирали 16 проб крови перед введением дозы и через 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 28 и 32 часа после введения лекарственного средства. Плазму собирали и определяли количество цетиризина с использованием утвержденного аналитического метода.Treatment duration: In each study period, a single 10 mg oral dose of cetirizine was administered in the fasted state (Treatments A, B, D, and E) or after a meal (Treatment C). Drug administration was separated by a 7-calendar-day washout period. In each study period, 16 blood samples were collected for PK analysis at predose and 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 28, and 32 hours after drug administration. Plasma was collected and cetirizine was quantified using a validated assay.
[0066] Часть 1: Статистический вывод цетиризина был основан на подходе биоэквивалентности. Например, все соотношения среднеквадратических средних геометрических значений (СКсредние) с соответствующими 90% доверительными интервалами, рассчитанные из экспоненциальной разницы между испытуемым и эталонным продуктами для преобразованных в In параметров Cmax, AUC0-T и AUC0-∞, должны были находиться в диапазоне биоэквивалентности от 80,00 до 125,00% при сравнении лечения A и D, А и Е, B и D, В и Е и D и Е, соответственно.[0066] Part 1: Statistical inference for cetirizine was based on a bioequivalence approach. For example, all root mean square geometric mean (RMSGMT) ratios with corresponding 90% confidence intervals, calculated from the exponential difference between the test and reference products for the In-transformed Cmax , AUC0-T , and AUC0 -∞ parameters, were required to be within the bioequivalence range of 80.00 to 125.00% when comparing treatments A and D, A and E, B and D, B and E, and D and E, respectively.
[0067] Часть 2: При статистическом выводе о влиянии приема пищи на биодоступность цетиризина использовались следующие стандарты: Все соотношения геометрических СКсредних с соответствующими 90% доверительными интервалами, рассчитанные из экспоненциальной разницы между испытуемым и эталонным продуктами для преобразованных в ln параметров Cmax, AUC0-Т и AUC0-∞, должны были находиться в пределах диапазона от 80,00 до 125,00% при сравнении лечения С и А.[0067] Part 2: The following standards were used for statistical inference regarding the effect of food intake on the bioavailability of cetirizine: All geometric mean ratios with corresponding 90% confidence intervals, calculated from the exponential difference between the test and reference products for the ln-transformed C max , AUC 0-T , and AUC 0-∞ parameters, were required to be within the range of 80.00 to 125.00% when comparing Treatment C and A.
[0068] Математическая модель и статистические методы для фармакокинетических параметров: Основные параметры абсорбции и распределения рассчитывали с использованием некомпартментного подхода с допущением логарифмически-линейной терминальной фазы. Правило трапеций использовалось для оценки площади под кривой. Оценка терминальной фазы была основана на максимизации коэффициента детерминации. Статистический анализ Cmax, AUC0-T и AUC0-∞ был основан на параметрических моделях ANOVA фармакокинетических параметров, преобразованных в ln; двусторонние 90% доверительные интервалы соотношений геометрических средних были в каждом случае основаны на подогнанной модели и рассчитаны путем возведения в степень.[0068] Mathematical model and statistical methods for pharmacokinetic parameters: The main absorption and distribution parameters were calculated using a non-compartmental approach assuming a log-linear terminal phase. The trapezoidal rule was used to estimate the area under the curve. The terminal phase was estimated by maximizing the coefficient of determination. Statistical analysis of Cmax , AUC0-T , and AUC0-∞ was based on parametric ANOVA models of ln-transformed pharmacokinetic parameters; two-sided 90% confidence intervals of the geometric mean ratios were in each case based on the fitted model and calculated by exponentiation.
[0069] Одноцентровое, рандомизированное, однодозовое, лабораторно-слепое, четырехстороннее, перекрестное сравнительное исследование биодоступности и влияния приема пищи на 40 здоровых мужчин и женщин. Скорость и степень абсорбции цетиризина оценивали и сравнивали после однократного приема (1×10 мг) испытуемой и эталонной формул. Биодоступность цетиризина была эквивалентна во всех сравнениях испытуемой и эталонной формул в условиях натощак. Наблюдалось влияние приема пищи для Стах цетиризина. Однако значительного влияния приема пищи на AUC0-T или AUC0-∞ не наблюдалось. Результаты поддающихся оценке данных по 40 субъектам представлены в Таблице 7.[0069] A single-center, randomized, single-dose, laboratory-blinded, four-way, crossover, comparative bioavailability and food effect study in 40 healthy men and women. The rate and extent of cetirizine absorption were assessed and compared after a single dose (1 x 10 mg) of the test and reference formulas. Cetirizine bioavailability was equivalent in all comparisons between the test and reference formulas under fasting conditions. A food effect was observed for cetirizine C max . However, no significant effect of food on AUC 0-T or AUC 0-∞ was observed. The results of evaluable data for the 40 subjects are presented in Table 7.
[0070] Представленные результаты показывают, что все критерии, использованные для оценки биоэквивалентности между испытуемой и эталонной формулами натощак, были выполнены. Все предполагаемые соотношения геометрических СКсредних между испытуемой и эталонной формулами и соответствующие 90% доверительные интервалы для Cmax, AUC0-T и AUC0-∞, находились в пределах приемлемого диапазона биоэквивалентности от 80,00 до 125,00%.[0070] The presented results show that all criteria used to assess bioequivalence between the test and reference formulas under fasting conditions were met. All estimated geometric mean Cmax ratios between the test and reference formulas and the corresponding 90% confidence intervals for Cmax , AUC0-T , and AUC0-∞ were within the acceptable bioequivalence range of 80.00 to 125.00%.
[0071] Жевательная таблетка цетиризина, принимаемая натощак с водой (лечение А) по сравнению с эталонной американской таблеткой Zyrtec® НВ, принимаемой натощак с водой (лечение D): Распределения Cmax и AUC были сходными между лечением А и лечением D, с предполагаемыми соотношениями геометрических средних и 90% ДИ 102,12% (98,02-106,40%), 100,67% (98,23%-103,17%) и 100,79% (98,26-103,38%) для Cmax, AUC0-T и AUC0-∞, соответственно. Следовательно, жевательная таблетка цетиризина с водой (лечение А) была признана биоэквивалентной эталонной американской таблетке Zyrtec® США (лечение D) в условиях натощак.[0071] Cetirizine chewable tablet taken on an empty stomach with water (Treatment A) versus the reference US Zyrtec® HB tablet taken on an empty stomach with water (Treatment D): C max and AUC distributions were similar between Treatment A and Treatment D, with estimated geometric mean ratios and 90% CIs of 102.12% (98.02%-106.40%), 100.67% (98.23%-103.17%), and 100.79% (98.26%-103.38%) for C max , AUC 0-T , and AUC 0-∞ , respectively. Therefore, the cetirizine chewable tablet with water (Treatment A) was found to be bioequivalent to the reference US Zyrtec® tablet (Treatment D) under fasting conditions.
[0072] Жевательная таблетка цетиризина, принимаемая натощак с водой (лечение A), по сравнению с эталонной австралийской таблеткой Reactine® НВ, принимаемой натощак с водой (лечение Е): Распределения Cmax и AUC были сходными между лечением А и лечением Е, с предполагаемыми соотношениями геометрических средних и 90% ДИ 99,72% (95,55-104,07%) и 100,06% (97,19%-103,01%) для Cmax и AUC0-T, соответственно. Следовательно, жевательная таблетка цетиризина с водой (лечение А) была признана биоэквивалентной европейской и австралийской таблетке Reactine® (лечение Е) в условиях натощак.[0072] Cetirizine chewable tablet administered under fasted conditions with water (Treatment A) compared to the Australian Reactine® HB reference tablet administered under fasted conditions with water (Treatment E): The C max and AUC distributions were similar between Treatment A and Treatment E, with estimated geometric mean ratios and 90% CIs of 99.72% (95.55%-104.07%) and 100.06% (97.19%-103.01%) for C max and AUC 0-T , respectively. Therefore, the cetirizine chewable tablet with water (Treatment A) was found to be bioequivalent to the European and Australian Reactine® tablet (Treatment E) under fasted conditions.
[0073] Жевательная таблетка цетиризина, принимаемая натощак без воды (лечение В) по сравнению с эталонной американской таблеткой Zyrtec® НВ, принимаемой натощак с водой (лечение D): Распределения Cmax и AUC были сходными между лечением В и лечением D, с предполагаемыми соотношениями геометрических средних и 90% ДИ 100,59% (96,58-104,77%), 101,96% (99,51%-104,47%) и 102,02% (99,48-104,63%) для Cmax, AUC0-T и AUC0-∞, соответственно. Следовательно, жевательная таблетка цетиризина без воды (лечение В) была биоэквивалентной эталонной американской таблетке Zyrtec® (лечение D) в условиях натощак.[0073] Cetirizine chewable tablet taken on an empty stomach without water (Treatment B) versus the reference US Zyrtec® HB tablet taken on an empty stomach with water (Treatment D): C max and AUC distributions were similar between Treatment B and Treatment D, with estimated geometric mean ratios and 90% CIs of 100.59% (96.58-104.77%), 101.96% (99.51%-104.47%), and 102.02% (99.48-104.63%) for C max , AUC 0-T , and AUC 0-∞ , respectively. Therefore, the cetirizine chewable tablet without water (Treatment B) was bioequivalent to the US Zyrtec® reference tablet (Treatment D) under fasting conditions.
[0074] Жевательная таблетка цетиризина, принимаемая натощак без воды (лечение B) по сравнению с эталонной австралийской таблеткой Reactine НВ, принимаемой натощак с водой (лечение Е): Распределения Cmax и AUC были сходными между лечением В и лечением Е, с предполагаемыми соотношениями геометрических средних и 90% ДИ 98,10% (94,31%-102,05%) и 101,33% (98,82%-103,90%) для Cmax и AUC0-T, соответственно. Следовательно, жевательная таблетка цетиризина без воды (лечение В) была признана биоэквивалентной эталонной европейской и австралийской таблетке Reactine® (лечение Е) в условиях натощак.[0074] Cetirizine chewable tablet administered in the fasted state without water (Treatment B) compared to the Australian Reactine HB reference tablet administered in the fasted state with water (Treatment E): The C max and AUC distributions were similar between Treatment B and Treatment E, with estimated geometric mean ratios and 90% CIs of 98.10% (94.31%-102.05%) and 101.33% (98.82%-103.90%) for C max and AUC 0-T , respectively. Therefore, the cetirizine chewable tablet without water (Treatment B) was found to be bioequivalent to the European and Australian Reactine® reference tablet (Treatment E) under fasted conditions.
[0075] Эталонная американская таблетка Zyrtec® НВ, принимаемая натощак с водой (лечение D), по сравнению с эталонной австралийской таблеткой Reactine® НВ, принимаемой натощак с водой (лечение Е): Распределения Cmax и AUC были сходными между лечением D и лечением Е с предполагаемыми соотношениями геометрических средних и 90% ДИ 97,52% (93,25%-101,99%) и 99,38% (96,94%-101,88%) для Cmax и AUC0-T, соответственно. Следовательно, эталонная американская таблетка Zyrtec® НВ (лечение D) была признана биоэквивалентной эталонной австралийской таблетке Reactine (лечение Е) в условиях натощак.[0075] The US reference Zyrtec® HB tablet taken under fasted conditions with water (Treatment D) compared to the Australian reference Reactine® HB tablet taken under fasted conditions with water (Treatment E): The C max and AUC distributions were similar between Treatment D and Treatment E, with estimated geometric mean ratios and 90% CIs of 97.52% (93.25%-101.99%) and 99.38% (96.94%-101.88%) for C max and AUC 0-T , respectively. Therefore, the US reference Zyrtec® HB tablet (Treatment D) was found to be bioequivalent to the Australian reference Reactine tablet (Treatment E) under fasted conditions.
[0076] Жевательная таблетка цетиризина, принимаемая с пищей и водой (лечение С) по сравнению с жевательной таблеткой цетиризина, принимаемой натощак с водой (лечение А): Значения Cmax были в среднем ниже после лечения С по сравнению с лечением А, с предполагаемым геометрическим средним соотношением и 90% ДИ 55,95% (53,63-58,38%). Это различие было значительно менее выраженным для значений AUC с предполагаемыми соотношениями геометрических средних и 90% ДИ 90,25% (87,79%-92,78%) и 91,27% (88,60%-94,02%) для AUC0-T и AUC0-∞, соответственно. Следовательно, для Cmax цетиризина наблюдалось влияние приема пищи, в то время как для AUC0-T и AUC0-∞ критерий биоэквивалентности выполнялся, когда жевательная таблетка цетиризина принималась после завтрака с высоким содержанием жиров и водой.[0076] Cetirizine chewable tablet taken with food and water (Treatment C) versus cetirizine chewable tablet taken in the fasted state with water (Treatment A): Cmax values were, on average, lower after Treatment C compared to Treatment A, with an estimated geometric mean ratio and 90% CI of 55.95% (53.63%-58.38%). This difference was significantly less pronounced for AUC values, with estimated geometric mean ratios and 90% CI of 90.25% (87.79%-92.78%) and 91.27% (88.60%-94.02%) for AUC 0-T and AUC 0-∞ , respectively. Therefore, for C max of cetirizine, a food effect was observed, while for AUC 0-T and AUC 0-∞, the bioequivalence criterion was met when the cetirizine chewable tablet was taken after a high-fat breakfast with water.
Claims (24)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/969,357 | 2020-02-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2850274C1 true RU2850274C1 (en) | 2025-11-07 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010028101A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for making cetirizine tablets |
| WO2011110939A2 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines |
| KR101736038B1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-05-16 | 건양대학교산학협력단 | Formulation of medicated chewing gum comprising antihistamine |
| WO2019192942A1 (en) * | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Sanofi Winthrop Industrie | Oral gum formulation and fabrication process thereof |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010028101A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Mcneil-Ppc, Inc. | Method for making cetirizine tablets |
| WO2011110939A2 (en) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines |
| KR101736038B1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-05-16 | 건양대학교산학협력단 | Formulation of medicated chewing gum comprising antihistamine |
| WO2019192942A1 (en) * | 2018-04-03 | 2019-10-10 | Sanofi Winthrop Industrie | Oral gum formulation and fabrication process thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kaushik P, Medicated Chewing Gums: Recent Patents and Patented Technology Platforms. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2019;13(3):184-191. Stojanov M, Larsen KL. Cetirizine release from cyclodextrin formulated compressed chewing gum. Drug Dev Ind Pharm. 2012 Sep;38(9):1061-7. Raithore, Smita et al., Effects of polyol type and particle size on flavor release in chewing gum. Food Chemistry, 2018 Jul 1:253:293-299. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8840924B2 (en) | Compositions and methods of making rapidly dissolving ionically masked formulations | |
| EP1218889B1 (en) | Controlled release compositions comprising nimesulide | |
| EP1467715B1 (en) | Formulations for oral administration of active compounds | |
| WO2011110939A2 (en) | Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines | |
| KR20130030306A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| KR20110126699A (en) | Purified and granulated powder containing 6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide | |
| WO2007086457A1 (en) | Quickly disintegrating tablet produced by direct dry-tabletting | |
| KR20150001720A (en) | Solid pharmaceutical composition containing 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salt thereof | |
| CN101917975A (en) | tablet manufacturing | |
| US20250275923A1 (en) | Single layer chewable tablet comprising cetirizine | |
| EP2642980B1 (en) | Pediatric formulation | |
| US20190209551A1 (en) | Oral dosage forms for oxygen-containing active agents and oxyl-containing polymer | |
| US20090269393A1 (en) | Chewable Bilayer Tablet Formulation | |
| RU2850274C1 (en) | Single-layer chewable tablet containing cetirizine | |
| EP3968955B1 (en) | Pharmaceutical oral liquid solution of ivacaftor | |
| US20230233683A1 (en) | Extended release amphetamine compositions | |
| EP2269586A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising desloratadine | |
| EP2243473A1 (en) | Tablets comprising a taste masking agent | |
| AU2023314378A1 (en) | Orally disintegrating palatable formulations of drotaverine and method of preparation thereof | |
| Mishra | Studies in Formulation Development and Evaluation of Rapidly Dissolving Dosage Forms | |
| HK1125292A (en) | Extended release oral dosage composition |