RU2849464C1

RU2849464C1 - Лечение rms путем смены терапии

Info

Publication number: RU2849464C1
Application number: RU2022108315A
Authority: RU
Inventors: Кришнан РАМАНАТХАН; Дитер Адриан ХЕРИНГ; Мортен БАГГЕР; Мартин МЕРШХЕМКЕ; Марина ЦИН; Ратнакар ПИНГИЛИ
Original assignee: Новартис Аг
Priority date: 2019-09-11
Filing date: 2020-09-10
Publication date: 2025-10-27

Abstract

Группа изобретений относится к применению офатумумаба для лечения рецидивирующего рассеянного склероза, где офатумумаб применяют у пациента, которого лечили с помощью болезнь-модифицирующей терапии, отличной от офатумумаба, где указанную болезнь-модифицирующую терапию прекращают до начала введения офатумумаба, где болезнь-модифицирующая терапия выбрана из терифлуномида, диметилфумарата, финголимода, натализумаба, окрелизумаба, алемтузумаба и глатирамера ацетата и где офатумумаб вводится подкожно, также относится к применению офатумумаба для производства лекарственного средства для лечения рецидивирующего рассеянного склероза, где лекарственное средство применяют у пациента, которого лечили болезнь-модифицирующей терапией, отличной от офатумумаба, где указанную болезнь-модифицирующую терапию прекращают до начала введения офатумумаба, где болезнь-модифицирующая терапия выбрана из терифлуномида, диметилфумарата, финголимода, натализумаба, окрелизумаба, алемтузумаба и глатирамера ацетата и где офатумумаб вводится подкожно, также относится к способу лечения рецидивирующего рассеянного склероза, при котором способ включает введение офатумумаба пациенту, страдающему рецидивирующим рассеянным склерозом, при этом пациента лечили с помощью модифицирующей заболевание терапии, отличной от офатумумаба, где указанную болезнь-модифицирующую терапию прекращают до начала введения офатумумаба, где болезнь-модифицирующая терапия выбрана из терифлуномида, диметилфумарата, финголимода, натализумаба, окрелизумаба, алемтузумаба и глатирамера ацетата и где офатумумаб вводится подкожно. Группа изобретений обеспечивает успешное лечение (в частности, значительное снижение количества рецидивов и снижение активности заболевания по данным МРТ) офатумумабом пациентов, ранее лечившихся с помощью болезнь-модифицирующей терапии (DMT), выбранной из терифлуномида, диметилфумарата, финголимода, натализумаба, окрелизумаба, алемтузумаба и глатирамера ацетата. 3 н. и 80 з.п. ф-лы, 3 ил., 7 табл., 5 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к анти-CD20 моноклональному антителу офатумумабу для применения при лечении или профилактике рецидивирующего рассеянного склероза, где офатумумаб применяют у пациента, которого лечили с помощью болезнь-модифицирующей терапии, отличной от офатумумаба.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Рассеянный склероз (MS) представляет собой хроническое иммуноопосредованное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся воспалением, демиелинизацией и деструкцией аксонов/нейронов, что в конечном итоге приводит к тяжелой инвалидности. Хотя лечения этого заболевания не существует, доступны различные болезнь-модифицирующие терапии (DMT), которые обычно замедляют прогрессирование заболевания.

DMT включает в себя введение болезнь-модифицирующего лекарственного средства (DMD). Примерами одобренных препаратов для лечения MS являются ацетат глатирамера, окрелизумаб, кладрибин, финголимод, натализумаб, терифлуномид, митоксантрон или диметилфумарат (DMF).

Хотя эти DMT обычно значительно снижают частоту рецидивов и активность заболевания на МРТ и, таким образом, отдаляют время до ухудшения инвалидности, в целом (тяжелые) неблагоприятные явления могут быть связаны с каждой из этих DMT. Например, натализумаб может привести к повышенному риску фатальной оппортунистической инфекции (т.е. прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии или PML). Финголимод может быть связан с рисками безопасности, связанными с S1P, например, с брадиаритмиями в начале лечения, макулярным отеком, артериальной гипертензией и повышением активности печеночных трансаминаз.

Учитывая, что существующие лекарственные средства для лечения рассеянного склероза сопряжены с определенными рисками, остается необходимость в поиске способов снижения, минимизации или преодоления этих рисков. В частности, остается потребность в устранении этих и других рисков, которые возникают, когда пациенты прекращают предыдущую терапию, например, когда пациенты переходят от более ранней болезнь-модифицирующей терапии (DMT), такой как финголимод или DMF, к другой DMT.

Это связано с тем, что лечение рассеянного склероза (MS) может длиться десятилетиями, и поэтому часто возникает необходимость внести изменения в план лечения, чтобы приспособиться к меняющимся обстоятельствам. Смена препаратов или полное прекращение приема иммуномодулирующих препаратов может сделать пациентов уязвимыми к рецидиву или прогрессированию заболевания. В некоторых случаях, выраженная активность MS отмечается клинически и на МРТ после отмены лечения. Когда такая болезненная активность непропорциональна картине, наблюдаемой до начала лечения, говорят, что у пациентов произошло возобновление симптомов.

Планирование беременности является частой причиной прекращения приема DMT. В исследованиях на животных DMT была связана с врожденными дефектами, и было рекомендовано прекратить прием финголимода до зачатия.

Некоторые из одобренных лекарственных средств для MS вызывают возобновление симптомов, то есть реактивацию тяжелого заболевания после отмены DMT, которая превышает базовый уровень пациента до приема DMT. Например, проблема возобновления симптомов обсуждается для натализумаба и финголимода (Barry B. et al.: Fingolimod Rebound: A Review of the Clinical Experience and Management Considerations. Neurol Ther (2019) 8:241-250). Таким образом, необходимо уменьшить, минимизировать или преодолеть риск возобновления симптомов после прекращения приема DMT, такой как натализумаб или финголимод.

Поскольку, кроме того, сообщалось о возобновлении симптомов заболевания у пациентов с обострением заболевания при лечении DMT, такой как финголимод, существует необходимость в улучшении стратегий лечения пациентов с обострением заболевания.

Таким образом, проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, состоит в том, чтобы предложить улучшенные стратегии лечения пациентов с MS, требующих оптимизации лечения. Например, MS представляет собой рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS), и оптимизируемым лечением является DMT. Причины для оптимизации лечения могут включать побочные эффекты, неэффективность лечения, обострение заболевания, прогрессирование заболевания, сопутствующие заболевания, события жизненного цикла, такие как беременность и кормление грудью, и/или меняющиеся предпочтения пациента.

Как следствие, любое прерывание или изменение лечения, например, при смене терапии, делает пациента с активным MS уязвимым для рецидивов.

Причины прерывания или изменения лечения включают побочные эффекты, неэффективность лечения, прогрессирование заболевания, сопутствующие заболевания, события жизненного цикла, такие как беременность и кормление грудью, и также изменяющиеся предпочтения пациентов. Поскольку при прекращении лечения при MS сообщалось о скоротечных явлениях возобновления симптомов MS, напоминающих воспалительный синдром восстановления иммунитета (IRIS), для клинициста важно знать об этих обстоятельствах, которые подвергают пациентов риску реактивации тяжелого заболевания.

Таким образом, необходимо уменьшить или минимизировать эту уязвимость, если лечение будет прервано или изменено.

Несмотря на показанную выше существующую потребность, надежные, основанные на доказательствах рекомендации по успешному переходу между DMT недоступны. Риск аддитивных эффектов иммунной системы при переходе с лекарственных средств с иммунологическими эффектами, таких как финголимод или DMF, необходимо учитывать и сопоставлять с риском возобновления симптомов или рецидивирующей активности болезни.

В данной области техники было предложено истощение В-клеток с помощью ритуксимаба или окрелизумаба в качестве стратегии лечения рецидивов и возобновления симптомов после прекращения приема DMT. В частности, ритуксимаб был предложен в качестве лечебной стратегии для контроля рецидива после прекращения приема финголимода. Однако в серии, опубликованной Hatcher et al., в одном случае наблюдалось клиническое ухудшение через 1 день после инфузии ритуксимаба (Hatcher et al., Rebound syndrome in patients with multiple sclerosis after cessation of fingolimod treatment, JAMA Neurol. 2016;73(7):790-4.). Для двух других случаев были характерными трудноизлечимые поражения с усилением Gd, несмотря на лечение стероидами и ритуксимабом.

В отдельном отчете, у двух пациентов с возобновлением симптомов после прекращения приема финголимода было отмечено клиническое ухудшение и новые поражения по МРТ с усилением Gd через 1 неделю после начала приема окрелизумаба (Schmidt S, Schulten T., Severe rebound after cessation of fingolimod treated with ocrelizumab with coincidental transient aggravation: report of two cases. Ther Adv Neurol Disord. 2019;12:1-6.). У двух пациентов наблюдалось значительное прогрессирование по расширенной шкале статуса нарушения функций (EDSS) после введения окрелизумаба, несмотря на восстановление иммунитета более чем через 3 месяца после отмены финголимода. Это показано для одного из пациентов на фиг. 1.

У обоих пациентов с высокоактивным РRMS на фоне лечения финголимодом наблюдалось обострение заболевания, что потребовало оптимизации лечения, и впоследствии у них развились клинические и МРТ признаки тяжелого возобновления симптомов после прекращения приема финголимода. Возобновлением симптомов у обоих пациентов произошло уже через 4-6 недель после прекращения приема финголимода. Schmidt и Schulten предположили, что возобновление симптомов может быть объяснено высвобождением TH17 Т-клеток, заключенных во вторичных лимфоидных органах, вторгающихся в центральную нервную систему. Фармакодинамические данные показали быстрое восстановление числа лимфоцитов через несколько дней после прекращения лечения. Поскольку окрелизумаб истощает пре-В-клетки, а также зрелые В-клетки и В-клетки памяти, он нарушает регуляторные сигналы, передаваемые В-клетками. Например, В-клетки продуцируют регуляторный IL-10, ингибирующий дифференциацию патогенных клеток Th1 и Th17, и секретируют IL-35,14,15, недавно открытый регуляторный цитокин, имеющий решающее значение во время аутоиммунных атак. Регуляторные В-клетки также секретируют TGF-β. Учитывая регулирующую функцию некоторых субпопуляций В-клеток, представляется вероятным, что удаление этих В-клеток из периферической иммунной системы даже через несколько недель после прекращения лечения финголимодом могло способствовать вторичному ухудшению состояния у обоих пациентов.

Таким образом, принимая во внимание известный уровень техники, истощение В-клеток не стало многообещающим средством лечения рецидивов и возобновления симптомов после прекращения приема DMT (например, натализумаба или финголимода).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Несмотря на то, что это идея отсутствует в известном уровне техники, настоящее изобретение неожиданно предлагает стратегию лечения, которая эффективно снижает риск реактивации заболевания, рецидивов и возобновления симптомов путем введения другого агента, истощающего В-клетки.

В частности, совершенно неожиданно было обнаружено, что истощение В-клеток с помощью офатумумаба обеспечивает мощную и эффективную стратегию лечения тяжелых рецидивов и возобновления симптомов после прекращения приема DMT (например, натализумаба или финголимода). Эта стратегия лечения наиболее эффективна, если терапию офатумумабом начинают в течение 0-6 мес.

Как упоминалось выше, необходимо уменьшить, минимизировать или преодолеть риск возобновления симптомов после прекращения приема DMT, такой как натализумаб или финголимод. Эта потребность неожиданно удовлетворяется настоящим изобретением.

Хотя механизмы действия натализумаба и финголимода различны, «анти-миграционная» стратегия, общая для натализумаба и финголимода, снижает проникновение лимфоцитов в ЦНС и может помочь объяснить, почему при прекращении приема этих лекарственных средств может возникнуть феномен возобновления симптомов. Хотя необходимы дальнейшие исследования, финголимод имеет более сложный механизм действия, чем простая анти-миграционная функция, вероятно, усиливающий полезные процессы и предотвращающий неблагоприятные процессы в иммунной системе. Например, в небольшом аналитическом исследовании экспрессии матричной РНК в CD4+ клетках периферической крови, лечение финголимодом было связано с изменением уровней транскрипции 890 различных генов. Многие из этих генов влияют на секрецию цитокинов, экспрессию Toll-подобного рецептора и молекулы клеточной адгезии, которые могут быть вовлечены в функции Т-клеток, подавляющие воспаление и аутоиммунитет. Неожиданно было обнаружено, что офатумумаб уменьшает указанный феномен возобновления симптомов, хотя, по-видимому, он не оказывает прямого влияния на процессы, которые, как считается, вызывают возобновление симптомов.

Неожиданно, офатумумаб обладает потенциалом для снижения риска возобновления симптомов у пациентов с обострением заболевания на фоне приема финголимода или другой DMT, отличной от офатумумаба.

Не будучи связанными какой-либо теорией, считается, что офатумумаб запасает регуляторные сигналы (например, передаваемые В-клетками), возможно, даже (подгруппу) регуляторных Т- или В-клеток как таковых. Об этом свидетельствуют данные Theil et al., 2019, Imaging Mass Cytometry and Single-Cell Genomics Reveal Differential Depletion and Repletion of B-Cell Populations Following Ofatumumab Treatment in Cynomolgus Monkeys. Frontiers in Immunology (2019), Volume 10: 1-11. Таким образом, вполне вероятно, что введение офатумумаба после прекращения лечения DMT, такой как лечение финголимодом, значительно снижает риск вторичного ухудшения (например, рецидива после обострения активности болезни).

В совокупности, возобновление симптомов после отмены DMT (например, отмены финголимода) может усугубляться началом лечения другой DMT, такой как окрелизумаб. Таким образом, возможны подводные камни и нежелательные последствия последовательного применения сильнодействующих иммуномодулирующих и иммунодепрессивных лекарственных средств. В частности, окрелизумаб может осложнить восстановление возобновления симптомов после прекращения приема финголимода. Поэтому было совершенно неожиданно, что офатумумаб не приводит к таким осложнениям или, по крайней мере, значительно снижает их риск.

Экспериментальная отмена финголимода привела к сверхэкспрессии лимфоцитарных рецепторов S1P1, приводящей к выходу лимфоцитов из лимфатических узлов и увеличению тяжести симптомов рецидива. Отмена финголимода может также привести к астроцитарной сверхэкспрессии S1P1 и последующему воспалительному ответу, возможно, опосредованному активацией NF-κB и высвобождением воспалительных цитокинов и оксида азота. Поскольку сверхэкспрессия S1P и/или его рецептора также может играть роль в этиологии обострения заболевания, вполне вероятно, что офатумумаб подходит для лечения как обострения заболевания, так и синдромов рецидива, таких, которые возникают в результате феномена возобновления симптомов.

Кроме того, было совершенно неожиданно, что истощение В-клеток с помощью офатумумаба предоставляет эффективную стратегию, позволяющую избежать нежелательных рисков терапии DMT у беременных женщин или до беременности.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является офатумумаб для применения при лечении или профилактике рецидивирующего рассеянного склероза, где офатумумаб применяют у пациента, которого лечили болезнь-модифицирующей терапией (DMT), отличной от офатумумаба. Определение DMT приведено ниже. Все предпочтительные варианты осуществления, проиллюстрированные ниже, также применимы для использования изобретения.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения или профилактики рецидивирующего рассеянного склероза, где способ включает введение офатумумаба пациенту, страдающему рецидивирующим рассеянным склерозом, где указанный пациент принимал болезнь-модифицирующую терапию, отличную от офатумумаба. Все предпочтительные варианты осуществления, проиллюстрированные ниже, также применимы к способу изобретения.

Еще одним объектом изобретения является офатумумаб для производства лекарственного средства для лечения или профилактики рецидивирующего рассеянного склероза, где лекарственное средство применяют у пациента, который принимал болезнь-модифицирующую терапию, отличную от офатумумаба. Все предпочтительные варианты осуществления, проиллюстрированные ниже, также применимы к данному объекту изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В предпочтительном варианте осуществления, модифицирующая заболевание терапия, отличная от офатумумаба, представляет собой раннее введение DMT. Это означает, что в предпочтительном варианте осуществления пациента переводят с более раннего приема DMT на офатумумаб. Другими словами, изобретение касается применения офатумумаба для лечения или профилактики рецидивирующего рассеянного склероза, где офатумумаб применяют у пациента, переходящего с болезнь-модифицирующей терапии.

В варианте осуществления изобретения, офатумумаб не вводят пациентам с активной инфекцией HBV.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, болезнь-модифицирующую терапию, отличную от офатумумаба, прекращают до начала введения офатумумаба.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, введение офатумумаба начинают до того, как у пациента будет достигнут период полувыведения лекарственного средства, используемого в болезнь-модифицирующей терапии, отличной от офатумумаба.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, терапию офатумумабом начинают немедленно после отмены более ранней DMT (такой как ацетат глатирамера, окрелизумаб, кладрибин, финголимод, натализумаб, терифлуномид, митоксантрон или диметилфумарат). В данном контексте немедленно означает одну неделю, предпочтительно, три дня, более предпочтительно, два дня, более предпочтительно, один день, наиболее предпочтительно, в течение 12 часов после прекращения приема более ранней DMT (такой как ацетат глатирамера, окрелизумаб, кладрибин, финголимод, натализумаб, терифлуномид, митоксантрон или диметилфумарат).

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, терапию офатумумабом начинают до прекращения более раннего приема DMT (такой как ацетат глатирамера, окрелизумаб, кладрибин, финголимод, натализумаб, терифлуномид, митоксантрон или диметилфумарат). Например, более ранний прием DMT может быть продолжен до тех пор, пока не будет введена схема нагрузочной дозы офатумумаба. Схема нагрузочной дозы может включать подкожные (п.к.) инъекции 20 мг офатумумаба в день 1, день 7 и день 14 схемы дозирования; альтернативно, схема нагрузочной дозы может включать п.к. инъекции 20 мг офатумумаба в день 0, день 7 и день 14 схемы дозирования.

Терапия офатумумабом и более ранняя DMT (например, ацетат глатирамера, окрелизумаб, кладрибин, финголимод, натализумаб, терифлуномид, митоксантрон или диметилфумарат) могут проводиться параллельно. То есть, введение офатумумаба начинается до прекращения введения более ранней DMT. Например, указанные терапии могут проводиться параллельно в течение 1 дня, 3 дней, одной недели, двух недель или одного месяца.

В варианте осуществления настоящего изобретения, терапию офатумумабом начинают, когда болезнь-модифицирующая терапия, отличная от офатумумаба (например, более ранняя DMT), теряет эффективность. Например, лекарственное средство, использовавшееся в более ранней DMT, может быть вымыто. Предпочтительно, лекарственное средство представляет собой DMD. Таким образом, терапия офатумумабом может быть начата, когда более ранний препарат DMT (например, DMD) вымывается. В этом случае, более ранняя DMT является первой DMT, и офатумумаб является второй DMT. В предпочтительном варианте осуществления, препарат первой DMT считается вымытым, если прошло 25%, предпочтительно, 50%, более предпочтительно, 75%, еще более предпочтительно, 85%, наиболее предпочтительно, 95% периода полувыведения лекарственного средства, пока не будет введена последняя доза препарата первой DMT до прекращения первой DMT.

В альтернативном варианте осуществления, препарат первой DMT считается вымытым, если только 30%, предпочтительно, 20%, более предпочтительно, 10%, еще более предпочтительно, 5%, наиболее предпочтительно, 2,5% или менее от количества, введенного в качестве последней дозы препарата первой DMT, может быть обнаружено в образцах (например, крови или сыворотке) от пациента. В особенно предпочтительном варианте осуществления, указанное количество может быть заменено C_max, то есть максимальной (или пиковой) концентрацией в сыворотке, которой достигает препарат первой DMT в сыворотке после введения последней дозы препарата первой DMT перед прекращением первой DMT.

В варианте осуществления настоящего изобретения, терапию офатумумабом начинают в течение 0-6 месяцев, более предпочтительно, в течение 1-5 месяцев, более предпочтительно, в течение 2-4 месяцев, и еще более предпочтительно, в течение третьего месяца после прекращения более ранней болезнь-модифицирующей терапии (например, финголимода). Более конкретно, терапию офатумумабом можно начинать между 4 и 16 неделями, более предпочтительно, между 5 и 15 неделями, более предпочтительно, между 6 и 14 неделями, более предпочтительно, между 7 и 13 неделями, более предпочтительно, между 8 и 12 неделями, более предпочтительно, между 9 неделями. и 11 недель, более предпочтительно, примерно через 10 недель после прекращения более ранней DMT, например, финголимода. Альтернативно, терапию офатумумабом можно начинать до 10 недель, более предпочтительно, до 9 недель, более предпочтительно, до 8 недель, более предпочтительно, до 7 недель, более предпочтительно, до 6 недель, более предпочтительно, до 5 недель, более предпочтительно, до 4 недель после прекращения более ранней DMT, например финголимода.

Альтернативно, терапию офатумумабом начинают между 3 и 18 неделями, более предпочтительно, между 4 и 17 неделями, более предпочтительно, между 5 и 16 неделями, более предпочтительно, между 6 и 15 неделями, более предпочтительно, между 7 и 14 неделями, более предпочтительно, между 8 и 13 неделями, более предпочтительно, между 9 и 12 неделями, более предпочтительно, между 10 и 11 неделями, более предпочтительно, примерно через 10,5 недель после прекращения ранней DMT.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, введение офатумумаба начинают без периода вымывания.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, пациента лечат болезнь-модифицирующей терапией, отличной от офатумумаба, в течение, по меньшей мере, 6 месяцев, более предпочтительно, по меньшей мере, 7 месяцев, более предпочтительно, по меньшей мере, 8 месяцев, более предпочтительно, по меньшей мере, 9 месяцев, более предпочтительно, не менее 10 месяцев, более предпочтительно, не менее 11 месяцев, более предпочтительно, не менее 12 месяцев. Пациента можно лечить DMT, отличной от офатумумаба, например, до 10 лет, до 8 лет, до 6 лет, до 4 лет или до 2 лет.

В особенно предпочтительном варианте осуществления, применение офатумумаба по изобретению предотвращает или уменьшает возобновление симптомов. Возобновление симптомов определено ниже. Возобновлением симптомов может проявиться в течение 0-6 месяцев, или 1-5 месяцев, или в течение 2-4 месяцев, и даже более предпочтительно, в течение третьего месяца после прекращения другой болезнь-модифицирующей терапии (например, финголимода). Более конкретно, возобновление симптомов может проявляться между 4 и 16 неделями, или между 5 и 15 неделями, или между 6 и 14 неделями, или между 7 и 13 неделями, или между 8 и 12 неделями, или между 9 и 11 неделями, или около 10 недель после прекращения другой болезнь-модифицирующей терапии (например, финголимода). Альтернативно, возобновление симптомов может проявляться между 3 и 18 неделями, или между 4 и 17 неделями, или между 5 и 16 неделями, или между 6 и 15 неделями, или между 7 и 14 неделями, или между 8 и 13 неделями, или между 9 и 12 неделями или между 10 и 11 неделями, более предпочтительно, примерно через 10,5 недель после прекращения другой или более ранней болезнь-модифицирующей терапии (например, финголимода).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, модифицирующая заболевание терапия, отличная от офатумумаба, неэффективна. Отсутствие эффективности наблюдается, например, если у пациента, который находится на болезнь-модифицирующей терапии (DMT), проявляются признаки активности заболевания, такие как рецидивы или поражения. Отсутствие эффективности может быть определено как отсутствие остановки или надлежащего замедления прогрессирования заболевания. Другими словами, настоящее изобретение направлено на применение офатумумаба для лечения пациентов, не ответивших на более раннюю DMT.

В предпочтительном варианте осуществления, офатумумаб вводят пациентам с субоптимальным ответом на терапию DMT, например, на анти-CD20-терапию. В предпочтительном варианте осуществления, субоптимальный ответ наблюдался в течение предшествующих 6 месяцев. В предпочтительном варианте осуществления, субоптимальный ответ может характеризоваться рецидивом, ≥2 активными очагами с усилением гадолиния [Gd+], любыми новыми/увеличивающимися поражениями Т2 и/или клиническим ухудшением.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, атумумаб вводят после обнаружения, по меньшей мере, одного Gd+ поражения. Термин Gd+ поражение определен ниже.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, офатумумаб вводят после обнаружения новых или увеличивающихся поражений Т2. Термин поражение Т2 определен ниже.

В варианте осуществления настоящего изобретения, у пациента развилось обострение заболевания вследствие лечения другой болезнь-модифицирующей терапией, например, вследствие лечения более ранней DMT. В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения, удается избежать возобновления симптомов или рецидива активности заболевания.

Как правило, обострение заболевания подтверждается одним или несколькими клинически зарегистрированными рецидивами или одним или несколькими признаками активности по МРТ, где активность по МРТ включает усиление Gd+ и/или новые или увеличивающиеся поражения Т2. Ссылка делается на определение обострения болезни, данное ниже.

Обострение заболевания может проявиться в течение 0-6 мес, или 1-5 мес или в течение 2-4 мес, и даже более предпочтительно, в течение третьего месяца до прекращения другой болезнь-модифицирующей терапии (например, финголимода). Более конкретно, обострение болезни может проявиться между 4 и 16 неделями, или между 5 и 15 неделями, или между 6 и 14 неделями, или между 7 и 13 неделями, или между 8 и 12 неделями, или между 9 и 11 неделями, или примерно за 10 недель до прекращения другой болезнь-модифицирующей терапии (например, финголимода). Альтернативно, обострение болезни может проявиться между 3 и 18 неделями, или между 4 и 17 неделями, или между 5 и 16 неделями, или между 6 и 15 неделями, или между 7 и 14 неделями, или между 8 и 13 неделями, или между 9 и 12 неделями или между 10 и 11 неделями, более предпочтительно, примерно за 10,5 недель до прекращения другой болезнь-модифицирующей терапии (например, финголимода).

В альтернативном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, у пациента отсутствует переносимость другой или более ранней болезнь-модифицирующей терапии. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления, офатумумаб вводят пациенту, который ранее прекратил DMT из-за нежелательных явлений.

Предпочтительно, отсутствие переносимости связано с наличием побочных эффектов, таких как головная боль, головокружение, тошнота, инфекции (такие как опоясывающий герпес), отек желтого пятна, реакции, связанные с инфузией, или рецидивирующие инфекции.

В варианте осуществления настоящего изобретения, у пациента в анамнезе имеется одна, две или три болезнь-модифицирующие терапии, отличные от офатумумаба.

Термины «две или три болезнь-модифицирующие терапии» предпочтительно, относятся к двум или трем различным лекарственным средствам.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пациент неврологически стабилен в течение одного месяца до первого введения офатумумаба. Термин «неврологически стабильный» определяется ниже.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, офатумумаб вводят после рецидива, который также можно назвать «острым рецидивом». Термин «рецидив» определен ниже.

Кроме того, таламический объем может выступать в качестве маркера, связанного с нейродегенерацией. Azevedo et al. сообщали, что таламическая атрофия, присутствующая на ранних стадиях заболевания, отражает несколько аспектов патологии MS, включая повреждение серого вещества, и хорошо коррелирует с физическими и когнитивными нарушениями. Следовательно, таламический объем был предложен в качестве потенциально привлекательного показателя МРТ, связанного с нейродегенеративными признаками рассеянного склероза. Azevedo et al. обнаружили, что таламический объем уменьшался значительно быстрее у субъектов с MS по сравнению со здоровым контролем (HC), с расчетным снижением на -0,71% в год (95% доверительный интервал [ДИ]=от -0,77% до -0,64%) у субъектов с MS и - 0,28% в год (95% ДИ=от -0,58% до 0,02%) у HC (p для разницы=0,007). Скорость снижения была постоянной на протяжении всей продолжительности заболевания MS и для клинических подтипов MS, см. «Thalamic Atrophy in Multiple Sclerosis: A Magnetic Resonance Imaging Marker of Neurodegeneration throughout Disease», Ann Neurol. 2018 February; 83(2): 223-234. doi:10.1002/ana.25150.

В настоящем изобретении, неожиданно было обнаружено, что введение офатумумаба приводит к благоприятному уменьшению потери таламического объема. Ссылка делается на экспериментальный раздел ниже.

Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, офатумумаб вводят, когда потеря таламического объема не была достаточно снижена в результате более ранней болезнь-модифицирующей терапии. Снижение потери таламического объема менее чем на 30%, или менее чем на 25%, или менее чем на 20% по сравнению с исходным уровнем без лечения можно считать недостаточным снижением. В связи с этим, необработанные исходные потери можно расценивать как 0,71% в год.

Например, офатумумаб можно вводить, если введение более ранней болезнь-модифицирующей терапии не уменьшило потерю таламического объема ниже 0,70% в год, или ниже 0,65% в год, или ниже 0,60% в год. Альтернативно, офатумумаб можно вводить, если введение более ранней болезнь-модифицирующей терапии не уменьшило потерю таламического объема ниже 1,40%, ниже 1,3% или ниже 1,2% в течение 24 месяцев.

В этом отношении, еще одним объектом настоящего изобретения является офатумумаб для применения при лечении или профилактике рецидивирующего рассеянного склероза, где офатумумаб снижает потерю таламического объема предпочтительно, ниже 0,70% в год, или ниже 0,65% в год, или ниже 0,60% в год. Например, потери могут быть снижены до 0,30% - 0,70% в год, или 0,40% - 0,65% в год, или 0,45% - 0,60% в год. Альтернативно, настоящее изобретение относится к офатумумабу для применения при лечении или профилактике рецидивирующего рассеянного склероза, где офатумумаб снижает потерю таламического объема ниже 1,40%, или ниже 1,3%, или ниже 1,2% в течение 24 месяцев. Например, потеря может быть уменьшена до 0,6% - 1,40%, или до 0,8% - 1,3%, или до 0,9% - 1,2% в течение 24 месяцев.

MSIS-29 (см. определение ниже) представляет собой клинически полезную и научно обоснованную оценку воздействия MS с точки зрения пациента, подходящую для клинических исследований и эпидемиологических исследований. Она считается надежным, действительным и чувствительным показателем PRO (исходов, о которых сообщают пациенты), который дополняет другие показатели тяжести заболевания, используемые для улучшения нашего понимания воздействия MS.

В настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что введение офатумумаба приводит к благоприятному снижению шкалы воздействия MS MSIS-29, как определено ниже. Ссылка делается на экспериментальный раздел ниже.

Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, офатумумаб вводят, когда снижение оценки по шкале MSIS-29 при более ранней болезнь-модифицирующей терапии, не было достигнуто в достаточной степени. Снижение оценки MSIS-29 менее чем на 2,5 или менее чем на 2,0 или менее чем на 1,5 можно считать недостаточным снижением.

Например, офатумумаб можно вводить, если введение более ранней болезнь-модифицирующей терапии, не привело к снижению оценки MSIS-29 на 1,5, 2,0 или 2,5 балла в течение 24 месяцев.

В этом отношении, еще одним объектом настоящего изобретения является офатумумаб для применения при лечении или профилактике рецидивирующего рассеянного склероза, где офатумумаб снижает оценку MSIS-29. Предпочтительно, офатумумаб снижает оценку MSIS-29, по меньшей мере, на 1,5, более предпочтительно, по меньшей мере, на 2,0, еще более предпочтительно, по меньшей мере, на 2,5 в течение 24 месяцев. Снижение может быть до 3,0 или 3,5 или 4,0.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, пациент имеет оценку по шкале EDSS от 1 до 4 до первого введения офатумумаба. EDSS означает расширенную шкалу статуса нарушения функций, определение которой приведено ниже.

В предпочтительном варианте осуществления, офатумумаб можно вводить независимо от массы тела, пола, возраста, расы или исходного количества В-клеток. Например, предпочтительно, чтобы 35-летняя женщина с массой тела 60 кг получала ту же дозу, что и 50-летний мужчина с массой тела 90 кг. В частности, масса тела, пол, возраст, раса или исходное количество В-клеток не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику офатумумаба.

В предпочтительном варианте осуществления, офатумумаб вводят пациентам, которые ранее прекратили DMT, например анти-CD20 терапию, из-за побочных эффектов, таких как тяжелые реакции, связанные с инфузией, или рецидивирующие инфекции.

Как правило, термин DMT известен в данной области техники и определен ниже. Что касается настоящего изобретения, примерами подходящих DMT являются лечение следующими лекарственными средствами: терифлуномид, лефлуномид, диметилфумарат, финголимод, натализумаб, ритуксимаб, окрелизумаб, алемтузумаб, даклизумаб, глатирамераацетат и лаквинимод.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующую терапию, отличную от офатумумаба, вводят перорально. Примерами подходящих DMT являются терифлуномид, лефлуномид, лаквинимод, диметилфумарат и финголимод.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующая терапия, отличная от офатумумаба, представляет собой финголимод. Предпочтительно, финголимод вводят в дозе 0,5 мг один раз в сутки. В альтернативном варианте осуществления, финголимод вводят в суточной дозе от 0,1 мг до 2,5 мг, например 0,25 мг.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующая терапия, отличная от офатумумаба, представляет собой диметилфумарат (DMF). Предпочтительно, DMF вводят в суточной дозе от 120 до 480 мг, в частности 480 мг.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующая терапия, отличная от офатумумаба, представляет собой лаквинимод. Предпочтительно, лаквинимод вводят в суточной дозе от 0,2 до 1,0 мг, предпочтительно, 0,6 мг.

В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующая терапия, отличная от офатумумаба, представляет собой терифлуномид. Предпочтительно, терифлуномид вводят в суточной дозе от 6 до 18 мг, предпочтительно, 14 мг.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующую терапию, отличную от офатумумаба, вводят инъекцией. Примерами подходящих DMT являются натализумаб, ритуксимаб, окрелизумаб, алемтузумаб, даклизумаб и ацетат глатирамера.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующая терапия, отличная от офатумумаба, представляет собой натализумаб. Предпочтительно, натализумаб вводят внутривенно каждые четыре недели в дозе от 100 до 500 мг, предпочтительно, 300 мг.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующая терапия, отличная от офатумумаба, представляет собой даклизумаб. Предпочтительно, даклизумаб вводят в дозе от 50 до 250 мг, предпочтительно, 150 мг п.к. один раз в месяц.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующая терапия, отличная от офатумумаба, представляет собой ацетат глатирамера. Предпочтительно, ацетат глатирамера вводят в дозе 20 мг/мл путем п.к. инъекции один раз в сутки или 40 мг/мл путем п.к. инъекции 3 раза в неделю.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующая терапия, отличная от офатумумаба, представляет собой ритуксимаб. Предпочтительно, ритуксимаб вводят в дозе 500 или 1000 мг каждые 6-12 мес, в частности внутривенно.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующая терапия, отличная от офатумумаба, представляет собой окрелизумаб. Предпочтительно, окрелизумаб вводят в дозе 600 мг каждые 6 мес, в частности внутривенно.

Предпочтительно, пациенты ранее проходили лечение, по меньшей мере, 2, например 2-5 последовательными курсами внутривенного введения окрелизумаба или ритуксимаба. Последнюю дозу можно вводить, например, за 4-9 месяцев до введения офатумумаба.

В соответствии с настоящим изобретением, сохраняется эффективность офатумумаба у пациентов с RMS, переходящих с внутривенных анти-CD20 терапий.

В предпочтительном варианте осуществления, офатумумаб вводят пациентам с субоптимальным ответом на анти-CD20 терапию в течение предшествующих 6 месяцев (например, рецидивом, ≥2 активными очагами с усилением гадолиния [Gd+], любыми новыми/увеличивающимися очагами T2, клиническим ухудшением) и/или пациентам или тем, кто прекратили анти-CD20 терапию из-за нежелательных явлений, например тяжелых реакций, связанных с инфузией, или рецидивирующих инфекций.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, болезнь-модифицирующая терапия, отличная от офатумумаба, представляет собой алемтузумаб. Предпочтительно, алемтузумаб вводят в дозе 12 мг/сутки в виде внутривенной инфузии.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, офатумумаб вводят в дозе от 10 до 30 мг каждые 4 недели, предпочтительно, 20 мг каждые 4 недели. Предпочтительно, офатумумаб вводят путем подкожной инъекции (п.к.).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, офатумумаб вводят в нагрузочной дозе. Термин нагрузочная доза определен ниже. В предпочтительном варианте осуществления, вводят три нагрузочные дозы. Предпочтительно, на 0 неделе и на 1 и 2 неделе после начала терапии офатумумабом. Это означает, что первая нагрузочная доза на 0 неделе является началом терапии. В альтернативном предпочтительном варианте осуществления, три нагрузочные дозы вводят в 1 день и в 5-9 день, предпочтительно, в 7 день, и в 12-16 день, предпочтительно, в 14 день, после начала терапии офатумумабом. Это означает, что первая нагрузочная доза в 1 день является началом терапии.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, нагрузочная доза составляет 10-30 мг, предпочтительно, 20 мг офатумумаба.

Предпочтительная дозировка офатумумаба составляет:

- первоначальная доза 20 мг путем подкожной инъекции на 0, 1 и 2 неделе с последующим введением

- последующее введение 20 мг подкожно один раз в месяц, начиная с 4 недели.

Если пропущена инъекция офатумумаба, ее желательно ввести как можно скорее, не дожидаясь следующей запланированной дозы. Последующие дозы следует вводить с рекомендуемыми интервалами.

В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения, офатумумаб вводят без нагрузочной дозы.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, премедикацию вводят пациенту перед введением первой дозы офатумумаба. Премедикация, предпочтительно, включает ацетаминофен, антигистаминные препараты и/или стероиды. Метилпреднизолон может быть предпочтительным стероидом. 100 мг в.в. может быть предпочтительной дозой. Предпочтительно, премедикацию вводят за 30-60 минут до инъекции офатумумаба.

В особенно предпочтительном варианте, премедикацию не вводят перед первой дозой офатумумаба.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения, офатумумаб вводят для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза (MS), включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующее заболевание и активное вторично-прогрессирующее заболевание, предпочтительно, у взрослых.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, рецидивирующий рассеянный склероз выбран из рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS) и вторично-прогрессирующего рассеянного склероза (SPMS), в частности, RRMS. Эти термины определены ниже.

В альтернативном варианте осуществления настоящего изобретения, подлежащий лечению пациент не соответствует одному или нескольким из следующих критериев:

- диагноз первично-прогрессирующего рассеянного склероза или вторично-прогрессирующего рассеянного склероза без активности заболевания

- соответствие критериям оптикомиелита

- кормление грудью

- наличие активного хронического заболевания иммунной системы, кроме рассеянного склероза или синдрома иммунодефицита

- наличие неврологических симптомов, соответствующих прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) или подтвержденная PML

- наличие активных системных инфекций или синдром приобретенного иммунодефицита или положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека при скрининге

- группа риска развития или реактивации гепатита, сифилиса или туберкулеза

- получившие какие-либо живые или живые ослабленные вакцины в течение 2 месяцев до начала терапии.

Предпочтительной, офатумумаб вводят парентеральной, например, эпидермальной, внутривенной, внутримышечной, внутриартериальной, подоболочечной, интракапсулярной, интраорбитальной, внутрисердечной, внутрикожной, внутрибрюшинной, внутрисухожильной, транстрахеальной, подкожной, подкутикулярной, внутрисуставной, субкапсулярной, субарахноидальной, интраспинальной, внутричерепной, внутригрудной, эпидуральной и интрастернальной инъекцией и инфузией. Предпочтительным путем введения является подкожная инъекция.

В одном варианте осуществления изобретения, композицию офатумумаба составляют в соответствии с обычными процедурами в виде фармацевтической композиции, адаптированной для внутривенного введения человеку. Как правило, композиции для внутривенного введения представляют собой растворы в стерильном изотоническом водном буфере. При необходимости, композиция может также включать солюбилизирующий агент и местный анестетик, такой как лигнокаин, для облегчения боли в месте инъекции. Как правило, ингредиенты поставляются либо по отдельности, либо смешиваются друг с другом в стандартной дозированной форме, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или безводного концентрата, в герметично закрытой таре, такой как ампула или саше, с указанием количества активного вещества. .

Если композицию следует вводить путем инфузии, ее можно вводить в бутылку для инфузии, содержащую стерильную воду или физиологический раствор фармацевтической степени чистоты.

Если композицию вводят путем инъекции, может быть предоставлена ампула со стерильной водой для инъекций или физиологическим раствором, чтобы можно было смешать ингредиенты перед введением.

В одном варианте осуществления, состав для офатумумаба может быть составлен в соответствии с составом, описанным в WO 2009/009407.

В одном варианте осуществления, офатумумаб вводят в составе антитела, где офатумумаб присутствует в количестве примерно 20-300 мг/мл, 50-300 мг/мл, 100-300 мг/мл, 150-300 мг/мл, 200-300 мг/мл или 250-300 мг/мл, предпочтительно, 50 мг/мл.

В одном варианте осуществления, офатумумаб вводят в составе антитела, где состав содержит от 10 до 100 мМ ацетата натрия, от 25 до 100 мМ хлорида натрия, от 0,5 до 5% свободного основания аргинина, от 0,02 до 0,2 мМ EDTA, от 0,01 до 0,2% полисорбата 80, и доведен до рН от 5,0 до 7,0. Предпочтительно, состав офатумумаба содержит 50 мМ ацетата натрия, 51 мМ хлорида натрия, 1% свободного основания аргинина, 0,05 мМ EDTA, 0,02% полисорбата 80 и доведен до pH 5,5.

В одном варианте осуществления, состав офатумумаба представлен в предварительно заполненном шприце или в автоматическом шприце. Предпочтительно использовать предварительно заполненный автоматический шприц, предназначенный для подкожного введения.

В предпочтительном варианте осуществления, инъекция офатумумаба представляет собой стерильный, не содержащий консервантов раствор для подкожного применения. Предпочтительно, каждая 20 мг/0,4 мл предварительно заполненная шприц-ручка или предварительно заполненный шприц доставляет 0,4 мл раствора. Предпочтительно, чтобы каждые 0,4 мл содержали 20 мг офатумумаба и аргинина (4 мг), эдетат динатрия (0,007 мг), полисорбат 80 (0,08 мг), тригидрат ацетата натрия (2,722 мг), хлорид натрия (1,192 мг) и воду для инъекций, USP с рН 5,5. Хлористоводородная кислота может быть добавлена для корректировки рН.

В предпочтительном варианте осуществления, дозированная форма офатумумаба предназначена для самостоятельного введения пациентом, предпочтительно, путем подкожной инъекции.

В предпочтительном варианте осуществления, указанный состав вводят подкожно в область живота, бедра или наружной поверхности плеча. В предпочтительном варианте осуществления, указанный состав не вводят в родинки, шрамы или области, где кожа нежная, ушибленная, красная, твердая или не неповрежденная.

В одном варианте осуществления, первая инъекция указанного состава офатумумаба может быть выполнена под руководством медицинского работника. При возникновении реакций, связанных с инъекцией, рекомендуется симптоматическое лечение. Перед введением шприц-ручку или предварительно заполненный шприц предпочтительно вынуть из холодильника и дать им нагреться до комнатной температуры, например, в течение приблизительно 15-30 минут. В предпочтительном варианте осуществления, состав офатумумаба по настоящему изобретению представляет собой раствор от прозрачного до слегка опалесцирующего и от бесцветного до слегка коричневато-желтого, доступный следующим образом:

- Инъекция: 20 мг/0,4 мл в одноразовой шприц-ручке, например, в шприц-ручке Sensoready®.

- Инъекция: 20 мг/0,4 мл в предварительно заполненном шприце на одну дозу.

В предпочтительном варианте осуществления, подкожное введение офатумумаба в дозе 20 мг каждые 4 недели приводит к средней AUC_tauпримерно от 400 до 550, более предпочтительно от 450 до 500, например, 483 мкг ч/мл, и/или к средней C_maxот 1,0 до 2,5, более предпочтительно от 1,2 до 1,7, например, 1,43 мкг/мл в стационарном состоянии. В предпочтительном варианте осуществления, объем распределения в стационарном состоянии может составлять от 4,5 до 6,5, более предпочтительно от 5,0 до 6,0, например 5,42 л после подкожного введения повторных доз офатумумаба 20 мг.

После подкожного введения, офатумумаб может всасываться через лимфатическую систему.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГУРА 1 показывает значительное прогрессирование состояния пациента по расширенной шкале статуса нарушения функций (EDSS) после введения окрелизумаба, несмотря на восстановление иммунитета более чем через 3 месяца после отмены финголимода.

ФИГУРА 2 показывает CDC, индуцированные офатумумабом, свежевыделенных первичных В-клеток человека.

ФИГУРА 3 показывает, что офатумумаб эффективно индуцирует CDC после отсроченного добавления комплемента.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Антитело:

Термин «антитело», используемый в настоящем документе, относится к молекуле иммуноглобулина, фрагменту молекулы иммуноглобулина или производному любого из них, которое обладает способностью специфически связываться с антигеном. Связывание предпочтительно, происходит в типичных физиологических условиях в течение значительного периода времени. Термин «антигенсвязывающая часть» антитела, используемый в настоящем документе, относится к фрагментам антитела, которые сохраняют способность специфически связываться с антигеном (например, CD20). В отношении дополнительных определений делается ссылка на WO 2018/033841, в частности на страницы 9-13.

Обострение заболевания

Для целей настоящего изобретения обострение заболевания определяется как:

по меньшей мере, один задокументированный рецидив в течение предыдущего года ИЛИ два рецидива в течение предыдущих двух лет,

наличие, по меньшей мере, одного Gd+ очага на МРТ в течение последних 12 месяцев и/или

наличие новых или увеличивающихся поражений Т2 в течение последних 12 месяцев.

CD20:

Молекула CD20 (также называемая В-лимфоцитарно-рестриктированным дифференциационным антигеном человека или Вр35) представляет собой гидрофобный трансмембранный белок с молекулярной массой приблизительно 35 кДа, локализованный на пре-В- и зрелых В-лимфоцитах. CD20 обнаруживается на поверхности более 90% В-клеток периферической крови или лимфоидных органов, экспрессируется во время раннего развития пре-В-клеток и остается до дифференциации плазматических клеток. CD20 присутствует как на нормальных В-клетках, так и на злокачественных В-клетках. Карбоксильно-концевая область из 85 аминокислот белка CD20 расположена в цитоплазме. Делается ссылка на описание в GenBank, № доступа NP_690605.

Болезнь-модифицирующая терапия (DMT)

Термин «болезнь-модифицирующая терапия» используется потому, что до сих пор не существует излечивающего лечения рассеянного склероза (MS), но для лечения MS были одобрены несколько болезнь-модифицирующих лекарственных средств (DMD). Как правило, DMT для RMS снижают частоту и/или серьезность рецидивов. Таким образом, DMT не являются лекарственным средством для пациентов с RMS, но они могут уменьшить количество рецидивов и их серьезность.

EDSS

Расширенная шкала статуса нарушения функций (EDSS) представляет собой способ количественной оценки нарушения функций при рассеянном склерозе и отслеживания изменений статуса нарушения функций с течением времени.

Шкала EDSS колеблется от 0 до 10 с шагом 0,5 единицы, что соответствует более высокому статусу нарушения функций. Оценка основывается на осмотре неврологом.

Шаги EDSS с 1.0 по 4.5 относятся к людям с рассеянным склерозом, которые могут ходить без посторонней помощи, и основаны на показателях нарушений в восьми функциональных системах (FS):

- пирамидальная - мышечная слабость или затруднение движения конечностей

- мозжечковая - атаксия, потеря равновесия, координации или тремор

- ствол мозга - проблемы с речью, глотанием и нистагм

- сенсорная - онемение или потеря чувствительности

- работа кишечника и мочевого пузыря

- зрительная функция - проблемы со зрением

- мозговые функции - проблемы с мышлением и памятью

- другое.

Функциональная система (FS) представляет собой сеть нейронов в головном мозге, отвечающих за определенные задачи. Каждая FS оценивается по шкале от 0 (нет нарушения функций) до 5 или 6 (более тяжелое нарушение функций). Делается ссылка на Kurtzke JF. Rating Neurologic Impairment in Multiple Sclerosis: An Expanded Disability Status Sclale (EDSS). Neurology. 1983, Nov;33(11):1444-52.

Gd+ поражение

Гадолиний («контраст») представляет собой химическое соединение, которое вводят человеку в вену во время МРТ. Гадолиний обычно не может попасть из кровотока в головной или спинной мозг из-за гематоэнцефалического барьера. Но при активном воспалении в головном или спинном мозге, например, при рецидиве рассеянного склероза, гематоэнцефалический барьер разрушается, что позволяет гадолинию пройти через него. Затем гадолиний может попасть в головной или спинной мозг и просочиться в очаг рассеянного склероза, освещая его и создавая выделенное пятно на МРТ. Такое поражение MS называется поражением, усиленным гадолинием, или Gd+ поражением.

Период полувыведения

Период полувыведения биологического вещества (например, лекарственного средства DMT) представляет собой время, за которое половина указанного вещества удаляется биологическими процессами. Эта концепция используется, когда скорость удаления примерно экспоненциальна. В медицинском контексте период полураспада явно описывает время, необходимое для того, чтобы концентрация вещества в плазме крови уменьшилась вдвое (период полувыведения в плазме) до его устойчивого состояния при циркуляции в цельной крови организма.

Нагрузочная доза

Нагрузочная доза представляет собой начальную дозу лекарственного средства, предпочтительно, более высокую начальную дозу, которую можно вводить в начале курса лечения (например, DMT) перед последующей поддерживающей дозой, предпочтительно, снижая ее до более низкой поддерживающей дозы.

Неврологически стабильный

Клиническое состояние, характеризующееся отсутствием изменений психического статуса или уровня сознания. Это состояние может включать в себя контроль над судорогами; отсутствие новых неврологических дефектов, например афазии, атаксии, дизартрии, парезов, параличей, скотомы или слепоты, и определяется как неврологическая стабильность.

Шкала воздействия рассеянного склероза (MSIS-29)

MSIS-29, версия 2, представляет собой анкету для самостоятельного заполнения из 29 пунктов, которая включает 2 области: физическую и психологическую. Ответы оценивают по 4-балльной порядковой шкале от 1 (совсем нет) до 4 (очень сильно), где более высокие баллы отражают большее влияние на повседневную жизнь. Заполнение MSIS-29 занимает около 5 минут, и вопросы предназначены для определения мнения пациента о влиянии MS на его повседневную жизнь в течение последних 2 недель. Делается ссылка на Hobart J and Cano S (2009), «Improving the evaluation of therapeutic interventions in multiple sclerosis: the role of new psychometric methods», Health Technol Assess; 13(12):iii, ix-x, 1-177. NS RO to Hobart J, Lamping D, Fitzpatrick R, et al (2001), «The Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29): a new patient-based outcome measure», Brain; 124(Pt 5):962-73.

Офатумумаб:

Офатумумаб представляет собой моноклональное антитело человека к белку CD20. Офатумумаб может специфически связываться как с малой, так и с большой внеклеточными петлями молекулы CD20. Fab домен офатумумаба может связываться с молекулой CD20, и Fc домен опосредует иммунные эффекторные функции, что приводит к лизису B-клеток in vitro. В частности, офатумумаб представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело иммуноглобулина человека G1 (IgG1), которое связывается с CD20 человека, экспрессируемым, например, на В-клетках. Офатумумаб продуцируется в мышиной линии клеток NS0 и состоит из двух тяжелых цепей IgG1 и двух легких каппа-цепей с молекулярной массой приблизительно 146 кДа.

Офатумумаб описан в ЕР 1 558 648 В1 и ЕР 3 284 753 В1. Дополнительные ссылки сделаны на описание в drugbank.ca, регистрационный номер DB06650, и на WHO Drug Information, Vol. 20, No. 1, 2006. В одном варианте осуществления, химическая формула белка представляет собой C₆₄₈₀H₁₀₀₂₂N₁₇₄₂O₂₀₂₀S₄₄, и средняя масса белка составляет около 146100 Да.

Метаболический путь офатумумаба может заключаться в расщеплении до небольших пептидов и аминокислот под действием вездесущих протеолитических ферментов. Офатумумаб может быть выведен двумя путями: путем, независимым от мишени, как и в случае с другими молекулами IgG, и путем, опосредованным мишенью, который связан со связыванием с В-клетками.

Период полужизни офатумумаба в равновесном состоянии может составлять примерно 16 дней, в частности, после подкожного введения повторных доз 20 мг.

Офатумумаб, предпочтительно, не имеет общего пути клиренса с химическими лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450 или другими ферментами, метаболизирующими лекарственные средства. Предпочтительно, офатумумаб не участвует в регуляции экспрессии ферментов, метаболизирующих лекарственные средства.

Пациент

Термин «пациент» предпочтительно, относится к пациенту-человеку, предпочтительно, взрослому.

Возобновление симптомов

Реактивация тяжелой болезни после отмены DMT, превышающая базовый уровень пациента до приема DMT, считается событием возобновления симптомов. Делается ссылка на Barry et al., Fingolimod Rebound: A Review of the Clinical Experience and Management Considerations. Neurol Ther (2019) 8:241-250.

Рецидив

Рецидивы могут быть определены как новый неврологический дефицит или эпизод неврологического ухудшения, предпочтительно продолжительностью более 24 часов. Другими словами, рецидивы можно рассматривать как отдельные эпизоды (в данной области техники также называемые «приступами», «вспышками» или «обострениями») неврологической дисфункции, предпочтительно, продолжительностью, по меньшей мере, 24 часов. Обычно за рецидивами следует полное или частичное выздоровление и период, в течение которого не наблюдается прогрессирования симптомов или накопления нарушения функций (ремиссии).

Предполагается, что рецидивы вызваны новыми или увеличивающимися демиелинизирующими бляшками в месте воспалительного процесса в центральной нервной системе (ЦНС).

Пересмотренные критерии Макдональда (Thompson et al 2018)

В соответствии с пересмотренными критериями Макдональда диагноз рассеянного склероза вероятен, если повреждение миелина диссеминировано в пространстве (DIS), что видно на МРТ как:

- По меньшей мере, одно яркое поражение T2 в, по меньшей мере, в двух или четырех локациях ЦНС: юкстакортикальной, первентрикулярной и инфратенториальной областях головного мозга и спинном мозге. (Т2 является наиболее распространенным МРТ-сканированием, используемым для диагностики MS и обнаружения областей повреждения миелина, старых и новых, в головном и спинном мозге).

- Эти поражения не нуждаются в усилении гадолинием (контрастным веществом).

Что касается диссеминации повреждения миелина во времени (DIT), МРТ доказательством считается:

- Новое T2 и/или усиленное гадолинием повреждение на контрольной МРТ по сравнению с исходным сканированием (независимо от времени, прошедшего с исходного уровня). В редакции 2005 года между исходным и первым приступом должно пройти не менее 30 дней.

- Одновременное наличие бессимптомных усиленных и не усиленных гадолинием повреждений в любое время.

Прогрессирующий первичный MS (PPMS) требует особых диагностических потребностей. В частности, пересмотренные критерии Макдональда требуют, по меньшей мере, одного года продемонстрированного прогресса (сделанного проспективно или ретроспективно) плюс двух из следующих трех открытий:

- Доказательства DIS в головном мозге на основе, по меньшей мере, одного поражения T2 в трех ключевых областях головного мозга (перивентрикулярной, юкстакортикальной или инфратенториальной)

- Доказательства DIS в спинном мозге на основе, по меньшей мере, двух поражений T2 DIS (≥2 повреждений T2);

- Положительное вовлечение CFS, опять же по наличию олигоклональных полос и/или высокого индекса IgG.

RRMS

Рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (MS) характеризуется рецидивами, например, определяемыми как новый неврологический дефицит или эпизод неврологического ухудшения, продолжающийся более 24 ч при отсутствии лихорадки или инфекции.

В периоды ремиссии выраженного прогрессирования заболевания не наблюдается. В разные моменты времени, RRMS может быть дополнительно охарактеризован как активный (с рецидивами и/или признаками новой МРТ активности) или не активный, а также ухудшающийся (подтвержденный рост нарушения функций в течение определенного периода времени после рецидива) или не ухудшающийся. Ссылка сделана на Lublin 2014, Neurology. 2014 Jul 15; 83(3): 278-286.

RMS

Термин RMS (рецидивирующий рассеянный склероз) охватывает RRMS, SPMS и клинически изолированный синдром (CIS).

Первичный прогрессирующий MS (PPMS)

PPMS характеризуется ухудшением неврологической функции (накоплением нарушения функций) с момента появления симптомов без ранних рецидивов или ремиссий. PPMS можно дополнительно охарактеризовать в разные моменты времени как активный (со случайным рецидивом и/или свидетельством новой активности МРТ) или не активный, а также с прогрессированием (свидетельство ухудшения заболевания по объективной мере изменения с течением времени, с или без рецидива или новой активности МРТ) или без прогрессирования. Ссылки сделаны на Lublin 2014.

Опыт каждого человека с PPMS будет уникальным. PPMS может иметь короткие периоды, когда болезнь стабильна, с рецидивом или без него или новой активностью на МРТ, а также периоды, когда происходит нарастание нарушения функций с новыми рецидивами или поражениями на МРТ или без них.

Вторичный прогрессирующий MS (SPMS)

SPMS имеет начальное рецидивирующе-ремиттирующее течение. Большинство людей, у которых диагностирован RRMS, в конечном итоге переходят во вторично-прогрессирующее течение, при котором со временем наблюдается прогрессивное ухудшение неврологической функции (накопление нарушения функций). SPMS можно дополнительно охарактеризовать в разные моменты времени как активный (с рецидивами и/или свидетельством новой активности на МРТ) или не активный, а также с прогрессированием (свидетельство ухудшения заболевания по объективной мере изменения с течением времени, с или без рецидивов) или без прогрессирования. Ссылка делается на Lublin 2014.

Опыт каждого человека с SPMS будет уникальным. SPMS следует за рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом. Нарушение функций постепенно нарастает с течением времени, с признаками активности заболевания или без них (рецидивы или изменения на МРТ). При SPMS могут возникать эпизодические рецидивы, а также периоды стабильности.

Клинически изолированный синдром (CIS):

Клинически изолированный синдром (CIS) может относиться к единичной клинической атаке центральной нервной системы (ЦНС) с воспалительными демиелинизирующими симптомами, которые наводят на мысль о рассеянном склерозе (MS). Проявления CIS могут быть монофокальными или мультифокальными, и обычно могут вовлекать зрительный нерв, ствол мозга, мозжечок, спинной мозг или полушария головного мозга. Делается ссылка на Miller et al, Clinically isolated syndromes, Lancet Neurol. 2012;11:157-169.

Поражения Т1 и Т2

Т1 и Т2 относятся к разным методам МРТ, используемым для получения магнитно-резонансных изображений. В частности, Т1 и Т2 относятся ко времени между магнитными импульсами и записью изображения. Эти различные методы используют для обнаружения различных структур или химических веществ в центральной нервной системе. Поражения T1 и T2 относятся к тому, были ли поражения обнаружены с использованием метода T1 или T2. МРТ изображение T1 предоставляет информацию о текущей активности заболевания, выделяя области активного воспаления. МРТ изображение T2 предоставляет информацию о бремени болезни или нагрузке поражения (общая площадь поражения, как старого, так и нового).

Вымывание

Термин «вымывание» относится к периоду между клиническим лечением (предпочтительно, периодам между различными DMT), в течение которого любое лекарство, введенное в качестве первого лечения (например, первой DMT), может частично или полностью вымыться из организма пациента перед началом второго лечения (например, второй DMT). В течение периода вымывания, пациент предпочтительно, не получает никаких других лекарственных средств (например, DMT для лечения MS). Предпочтительно, лекарственное средство представляет собой болезнь-модифицированное лекарственное средство (DMD).

В предпочтительном варианте осуществления, лекарственное средство первой DMT считается вымытым, если 25%, предпочтительно, 50%, более предпочтительно, 75%, еще более предпочтительно, 85%, наиболее предпочтительно, 95% периода полувыведения лекарственного средства прошло после введения последней дозы первого лекарственного средства DMT до прекращения первой DMT.

Обнаружение первой DMT может быть выполнено с помощью одного или нескольких из PAGE, Вестерн-блоттинга, ELISA, ВЭЖХ и масс-спектрометрии, капиллярного электрофореза, инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье, кругового дихроизма, DLS, анализа термосдвига, ЯМР, спектроскопия рентгеновского излучения, хроматографии и флуоресценции.

ПРИМЕРЫ

Пример 1:

Данные in vitro показывают различия между анти-CD20 антителами в отношении индукции комплемент-зависимой цитотоксичности (CDC).

In vivo анти-CD20 антитела могут опосредовать уничтожение В-клеток с помощью клеточных и/или комплемент-зависимых механизмов. CDC является важным механизмом индуцированного офатумумабом лизиса В-клеток.

Готовят РВМС (мононуклеарные клетки периферической крови) и первичные В-клетки человека собирают центрифугированием и повторно суспендируют в концентрации 2х10⁵ клеток/мл в среде для анализа (RPMI 1640+Glutamax с добавлением 0,1% BSA и 20 мМ HEPES). Затем В-клетки инкубируют в v-донных 96-луночных планшетах одновременно с антителами в 3-кратном серийном разведении и сывороткой человека (30%) в качестве источника комплемента при 37°С, 5% СО₂ в течение 1 ч. Клетки промывают, окрашивают SYTOX Blue (0,25 мкМ), и затем анализируют лизис В-клеток с помощью проточной цитометрии на FACS Fortessa. Гибель клеток определяют как SYTOX Blue⁺ клетки. Результаты показаны на фигуре 2, демонстрируя сильную зависимую от концентрации индукцию офатумумабом CDC в первичных В-клетках человека по сравнению с окрелизумабом и ритуксимабом.

Во втором эксперименте, В-клетки инкубируют с антителом, как описано выше, хотя и в отсутствие источника комплемента. Клетки промывают, как описано ранее. Через 6 часов добавляют источник комплемента. Хотя только антитела с низкой скоростью диссоциации остаются связанными с клетками и связывают комплемент, офатумумаб сильно индуцирует CDC после такого отсроченного добавления комплемента. Это показано на фигуре 3.

Фигура 2: Индуцированная офатумумабом CDC свежевыделенных первичных В-клеток человека

Фигура 3. Офатумумаб сильно индуцирует CDC после отсроченного добавления комплемента.

Таким образом, неожиданно оказалось, что офатумумаб обладает способностью активировать факторы комплемента и индуцировать CDC. С точки зрения активности и эффективности, офатумумаб в этом отношении четко отличается от окрелизумаба.

Пример 2:

Данные пациентов, показывающие снижение рецидивов и Gd+ поражений после переключения

Эффект офатумумаба, вводимого пациентам, которые лечились DMT, отличными от офатумумаба, исследуют, как описано ниже.

1. Офатумумаб

Офатумумаб поставляется в предварительно заполненных шприцах для подкожного введения, содержащих 20 мг офатумумаба (50 мг/мл, объем 0,4 мл). Соответствующее плацебо к предварительно заполненному шприцу с офатумумабом имеет тот же вид, что и исследуемое лекарственное средство.

Контрольным лечением может быть терифлуномид (Aubagio®) 14 мг.

Группа офатумумаба: инъекции офатумумаба 20 мг п.к. в день 1, 7, 14, неделю 4 (месяц исследования 1) и каждые 4 недели после этого+капсула плацебо, соответствующего терифлуномиду, перорально один раз в сутки.

Подходящие пациенты могут быть произвольно определены в соотношении 1:1 либо в группу активного офатумумаба 20 мг, либо в группу активного терифлуномида 14 мг. Произвольное распределение проводят по географическому региону и подтипу MS (RRMS, SPMS).

2. Популяция пациентов

Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны были соответствовать следующим критериям:

Диагностика рассеянного склероза в соответствии с пересмотренными критериями Макдональда 2010 г. (Polman et al., 2011).

Рецидивирующий MS: рецидивирующе-ремиттирующее течение (RRMS) или вторично-прогрессирующее течение (SPMS) с активностью заболевания, как определено Lublin et al., 2014.

Статус инвалидности при скрининге с оценкой EDSS от 0 до 5,5 (включительно).

Пациенты, ранее получавшие DMT, выбраны из группы, включающей ацетат глатирамера, диметилфумарат (DMF), даклизумаб, финголимод, натализумаб и лаквинимод.

Задокументировано, по меньшей мере: 1 рецидив в течение предыдущего 1 года ИЛИ 2 рецидива в течение предыдущих 2 лет до скрининга ИЛИ положительный результат МРТ с усилением Gd в течение года до произвольного распределения. Примечание: Скрининговое МРТ сканирование можно использовать, если за предыдущий год не было положительных к усилению Gd результатов сканирования.

Неврологически стабилен в течение 1 месяца до произвольного распределения

3. Результаты

3.1 Результаты для пациентов, получавших финголимод в качестве предшествующей DMT

а) Неожиданное снижение рецидивов

В следующей таблице показаны результаты первого исследования по количеству рецидивов до включения в исследование и после него (на 12 и 24 месяцах исследования).

Лекарственное средство	Переменная наблюдения	N	Среднее
ОМВ	NURLP12	39	1,26
	NURLP24a	39	2,28
	NCFRLP12	39	0,23
	NCFRLP24	39	0,31

В приведенной выше таблице используются следующие сокращения:

Сокращение	Объяснение
N	N: количество оцениваемых пациентов
NURLP12	количество рецидивов за последние 12 месяцев (скрининг)
NURLP24a	количество рецидивов за последние 24 месяца (скрининг)
NCFRLP12	количество рецидивов до 12 месяцев после первой дозы
NCFRLP24	количество рецидивов до 24 месяцев после первой дозы

В таблице показано, что среди пациентов, произвольно распределенных для получения офатумумаба (Исследование 1), 27 пациентов оценивают при каждом посещении, т.е. исходно, через 12 месяцев и 24 месяца. Количество рецидивов составляет приблизительно 1,26 на пациента за 12 месяцев до скрининга. Этот показатель неожиданно упал до приблизительно 0,23 в течение 12 месяцев после переключения лечения и примерно до 0,30 в течение 24-месячного периода.

Падение в группе офатумумаба было неожиданно большим. Падение было больше, чем в группе сравнения.

b) Неожиданное уменьшение поражений T1, усиливающих Gd

Следующие результаты получают для количества повреждений Gd.

Лекарственное средство	Аналитический визит	N	Среднее
ОМВ	ИСХОДНЫЙ УРОВЕНЬ	37	2,95
	Неделя 48	36	0,03
	Неделя 96	27	0

Таблица показывает, что среди пациентов, произвольно распределенных для получения офатумумаба, неожиданно было снижено количество Gd+ поражений.

3.2 Результаты для пациентов, получавших DMF вместо более ранней DMT

Лекарственное средство	Переменная наблюдения	N	Среднее
ОМВ	NURLP12	56	1,11
	NURLP24a	56	2
	NCFRLP12	56	0,21
	NCFRLP24	56	0,39

Лекарственное средство	Аналитический визит	N	Среднее
ОМВ	ИСХОДНЫЙ УРОВЕНЬ	55	2,02
	Неделя 48	52	0
	Неделя 96	33	0

3.3 Результаты для пациентов, получавших даклизумаб в качестве более ранней DMT

Лекарственное средство	Переменная наблюдения	N	Среднее
ОМБ	NURLP12	11	1
	NURLP24а	11	1,18
	NCFRLP12	11	0
	NCFRLP24	11	0

Лекарственное средство	Аналитический визит	N	Среднее
ОМВ	ИСХОДНЫЙ УРОВЕНЬ	11	0,18
	Неделя 48	10	0
	Неделя 96	2	0

3.4 Результаты для пациентов, получавших натализумаб в качестве более ранней DMT

Лекарственное средство	Переменная наблюдения	N	Среднее
ОМВ	NURLP12	30	1,2
	NURLP24а	30	2,37
	NCFRLP12	30	0,13
	NCFRLP24	30	0,2

Лекарственное средство	Аналитический визит	N	Среднее
ОМВ	ИСХОДНЫЙ УРОВЕНЬ	28	2,5
	Неделя 48	27	0,04
	Неделя 96	20	0

4.5. Результаты для пациентов, получавших ацетат глатирамера в качестве более ранней DMT.

Лекарственное средство	Переменная наблюдения	N	Среднее
ОМВ	NURLP12	156	1,21
	NURLP24а	156	2,13
	NCFRLP12	156	0,10
	NCFRLP24	156	0,17

Лекарственное средство	Аналитический визит	N	Среднее
ОМВ	ИСХОДНЫЙ УРОВЕНЬ	154	1,52
	Неделя 48	147	0,02
	Неделя 96	128	0,02

Пример 3:

Клиническое испытание

Результаты, описанные выше в примере 2, подтверждают в клиническом испытании, как описано ниже.

1. Популяция

Исследуемая популяция состоит из взрослых субъектов с RMS. Исследование проводят примерно в 120-170 центрах по всему миру.

Субъекты, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Диагностика рассеянного склероза по пересмотренным критериям Макдональда 2017 г.

2. Рецидивирующий MS: рецидивирующие формы MS (RMS), включая RMS и вторично-прогрессирующий MS (ВПРС).

3. Статус инвалидности при скрининге с оценкой EDSS от 0 до 4 (включительно).

4. Анамнез лечения рассеянного склероза с максимум 3 DMT.

5. Субъект переходит с финголимода или диметилфумарата, которые вводят в течение, по меньшей мере, 6 месяцев, в качестве последней DMT перед первым введением исследуемого препарата.

6. Обострение активности заболевания, когда участник адекватно использовал финголимод или диметилфумарат до перехода, о чем свидетельствует один или несколько клинически зарегистрированных рецидивов или один или несколько признаков активности по МРТ (например, усиление Gd+, новые или увеличивающиеся очаги Т2).

7. Неврологически стабилен в течение одного месяца до первого введения исследуемого препарата.

2. Лекарственный препарат, группы лечения, продолжительность лечения

Офатумумаб поставляется в автоматическом шприце (AI) для подкожного введения, содержащем 20 мг офатумумаба (50 мг/мл, содержимое 0,4 мл). Офатумумаб (жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветной до бледно-желтой, по существу не содержащая частиц.

Это открытое исследование лечения с одной группой.

Планируемая продолжительность лечения составляет 96 недель.

3. Переходный период, предпочтительно, включающий вымывание из предыдущей DMT.

Для целей данного исследования мы определяем переходный период как время между прекращением текущего лечения (финголимод или DMF) и началом лечения офатумумабом. Точные сроки перехода основаны на клиническом суждении исследователя.

В течение периода вымывания субъект не может принимать какой-либо другой DMT для лечения MS.

4. Инструкция по назначению и приему исследуемого препарата

Исследуемое лекарственное средство (инъекции офатумумаба) вводят, начиная с визита 1. Затем лекарственное средство выдают во время запланированных визитов на протяжении всего периода лечения. Начиная с 4 недели, подкожные инъекции следует вводить с интервалом в 4 недели (+/- 3 дня).

Чтобы оценить переносимость начальной дозы исследуемого лекарственного средства, субъектов тщательно контролируют после введения на предмет любых реакций, включая реакции, связанные с инъекцией.

При визите 1 субъекты получают подкожную инъекцию на месте. Субъект или лицо, осуществляющее уход, вводит исследуемое лекарство под наблюдением исследовательского персонала.

После визита 1 испытуемые могут вводить исследуемое лекарственное средство дома самостоятельно или пригласить сиделку, обученную исследовательским персоналом правильной технике и мерам предосторожности, вводить исследуемое лекарственное средство. Способность к самостоятельному введению инъекций должна быть продемонстрирована и задокументирована, прежде чем будет разрешено домашнее введение. Инъекция 2 (день 7) контролируется назначенным на месте персоналом удаленно для поддержки самостоятельного/домашнего введения и проведения дополнительного обучения по мере необходимости. Субъекты возвращаются в место проведения исследования на 2 и 4 неделе введения.

Пример 4: Клинические испытания, показывающие уменьшение потери таламического объема и улучшение MSIS-29

Уровень техники

Офатумумаб продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с терифлуномидом в испытаниях ASCLEPIOS I/II фазы 3, см. ECTRIMS Online Library, Hauser S. et al. 09/13/19; 279581; 336. У пациентов с MS, получавших офатумумаб, наблюдалось снижение годовой частоты рецидивов (ARR) на 50,5% (0,11 к 0,22) и 58,5% (0,10 к 0,25) по сравнению с Aubagio®* (терифлуномид) (оба исследования p<0,001) в исследованиях ASCLEPIOS I и II, соответственно. Офатумумаб продемонстрировал очень значительное подавление поражений гадолинием (Gd) T1 по сравнению с Aubagio®, демонстрируя глубокое подавление новой воспалительной активности. Офатумумаб продемонстрировал снижение относительного риска на 34,4% в течение 3-месячного подтвержденного прогрессирования нарушения функций (CDP) (p=0,002) и 32,5% 6-месячного CDP (p=0,012) по сравнению с Aubagio® в заранее определенных объединенных анализах.

Цели и методы

В исследовании ASCLEPIOS I пациенты были произвольно распределены (1:1) для получения офатумумаба в дозе 20 мг подкожно каждые 4 недели (после начальной нагрузочной схемы по 20 мг подкожно в дни 1, 7 и 14) или терифлуномида в дозе 14 мг перорально один раз в сутки, до 30 месяцев. Пациенты в возрасте 18-55 лет с оценкой по расширенной шкале статуса нарушения функций (EDSS) (согласно Kurtzke, Neurology. 1983, Nov; 33(11): 1444-52) 0-5,5 при скрининге, у которых в прошлом было ≥1 рецидива год или ≥2 рецидивов за последние 2 года или положительный результат МРТ с усилением гадолиния (Gd+) в течение года до рандомизации.

Результаты

(i) Потеря таламического объема

Офатумумаб по сравнению с терифлуномидом значительно уменьшал потерю таламического объема между 24 месяцами и исходным уровнем (среднее процентное изменение -1,00 к -1,40, средняя разница 0,40, p=0,002).

(ii) MSIS-29

Более высокая оценка по MSIS-29 свидетельствует о большем влиянии MS на повседневную жизнь с точки зрения пациента. Лечение офатумумабом уменьшало влияние MS на повседневную жизнь пациента по сравнению с терифлуномидом: среднее изменение показателя физического воздействия MSIS-29 по сравнению с исходным уровнем было значительно больше в группе офатумумаба, чем в группе терифлуномида во все временные точки, т. е. в 6-й месяц ( -2,75 к -0,44, средняя разница -2,30, р=0,017), на 12 месяце (-2,43 к 0,17, средняя разница -2,59, р=0,009), на 18 месяце (-2,37 к 0,67, средняя разница -3,05, р=0,005), 24-й месяц (-2,6 к 0,59, средняя разница -3,19, р=0,008) и 30-й месяц (-3,21 к 0,55, средняя разница -3,76, р=0,026) (таблица 14.2-7.1).

Лечение офатумумабом было связано с более сильным снижением влияния MS на повседневную жизнь пациента по сравнению с группой лечения терифлуномидом, что измерялось по шкале психологического воздействия MSIS-29. Однако разница между группами лечения достигла статистической значимости только через 12 месяцев.

Выводы

(i)

Таламический объем представляет собой маркер на основе МРТ, связанный с нейродегенерацией, для ускорения разработки нейропротекторного лечения. В соответствии с предшествующим уровнем техники, таламический объем уменьшался у субъектов с MS с расчетным снижением на -0,71% в год и на -0,28% в год у здоровых людей, см. Azevedo 2018. Лечение терифлуномидом (-1,4% за 2 года), по-видимому, не оказывает благотворное влияние на потерю таламического объема по сравнению с данными, доступными из известного уровня техники. Наоборот, переход на офатумумаб в качестве болезнь-модифицирующей терапии дает многообещающие результаты.

(ii)

Анализ доли пациентов без клинической и МРТ активности заболевания (т. е. пациентов с NEDA-4) и оценка качества жизни, связанного со здоровьем MSIS-29 показали положительный эффект и подтвердили устойчивость терапевтического эффекта офатумумаба.

Пример 5: Сохранение эффективности офатумумаба у пациентов с рецидивирующим MS, переходящих с внутривенной анти-CD20 терапии

Уровень техники: Истощение В-клеток у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (RMS) с использованием анти-CD20 моноклональных антител (mAb) снижает годовую частоту рецидивов и активность воспалительных поражений на магнитно-резонансной томографии и отсрочивает время до подтвержденного ухудшения инвалидности. Окрелизумаб и ритуксимаб, моноклональные анти-CD20 антитела, вводят внутривенно в поликлинике; офатумумаб вводят подкожно с помощью предварительно заполненного шприца или автоматического шприца (AI), что облегчает самостоятельное введение.

Цели: 12-месячное проспективное одногрупповое многоцентровое клиническое исследование, которое подтверждает сохранение эффективности офатумумаба у пациентов с RMS, которые переходят с внутривенной терапии анти-CD20 моноклональными антителами.

Способы: Около 100 взрослых с RMS зарегистрированы в 10-20 центрах в США. Подходящие пациенты ранее получали 2-5 последовательных курсов внутривенного введения окрелизумаба или ритуксимаба (другие анти-CD20 mAb исключаются) с последней дозой за 4-9 месяцев до исходного уровня. Другими критериями включения являются оценка 5,5 или ниже по расширенной шкале статуса ухудшения функций при скрининге и истощение CD19 В-клеток до уровня ниже 1% от исходного уровня анти-CD20 терапии. Пациенты с субоптимальным ответом на анти-CD20 терапию в течение предыдущих 6 месяцев (рецидив, ≥2 активных очагов с усилением гадолиния [Gd+], любые новые/увеличенные Т2 очаги, клиническое ухудшение) или прекратившие анти-CD20 терапию из-за тяжелых реакций, связанных с инфузией, или рецидивирующих инфекций, или с прогрессирующим заболеванием, исключаются. Все участники получают офатумумаб в дозе 20 мг подкожно, вводимый с помощью шприц-ручки в дни 1, 7 и 14, и затем ежемесячно в месяцы 1-12. Первичной конечной точкой является отсутствие изменений или уменьшение числа Gd+ очагов на 12-м месяце. Вторичные конечные точки представляют собой удержание участников и изменения иммунных биомаркеров, удовлетворенность лечением, безопасность и переносимость на 6 и 12 месяцах. Существует 6-месячный промежуточный анализ.

Результаты: Исследование дополняет программу фазы 3 офатумумаба при RMS, получая данные о сохраненной эффективности, удержании и удовлетворенности, основанные на ежемесячном подкожном введении лекарственного средства с помощью шприц-ручки у пациентов, ранее получавших окрелизумаб или ритуксимаб.

Выводы. В ходе исследования получены важные данные о сохранении эффективности офатумумаба у пациентов с RMS, перешедших с внутривенной анти-CD20 терапии.

Claims

1. Применение офатумумаба для лечения рецидивирующего рассеянного склероза, где офатумумаб применяют у пациента, которого лечили с помощью болезнь-модифицирующей терапии, отличной от офатумумаба, где указанную болезнь-модифицирующую терапию прекращают до начала введения офатумумаба, где болезнь-модифицирующая терапия выбрана из терифлуномида, диметилфумарата, финголимода, натализумаба, окрелизумаба, алемтузумаба и глатирамера ацетата и где офатумумаб вводится подкожно.

2. Применение офатумумаба по п. 1, где болезнь-модифицирующая терапия неэффективна.

3. Применение офатумумаба по п. 1 или 2, где у пациента развивается обострение заболевания вследствие лечения болезнь-модифицирующей терапией.

4. Применение офатумумаба по п. 3, отличающийся тем, что об обострении заболевания свидетельствуют один или несколько клинически зарегистрированных рецидивов или один или несколько признаков активности по МРТ.

5. Применение офатумумаба по п. 4, где активность по МРТ включает усиление Gd+ и/или новые или увеличивающиеся поражения Т2.

6. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-5, где пациент не переносит болезнь-модифицирующую терапию.

7. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-6, где пациент имеет в анамнезе не более 1, или 2, или 3 болезнь-модифицирующих терапий.

8. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что болезнь-модифицирующую терапию вводили в течение по меньшей мере 6 месяцев до первого введения офатумумаба.

9. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-8, где пациент неврологически стабилен в течение одного месяца до первого введения офатумумаба.

10. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-9, где пациент имеет оценку EDSS от 1 до 4 до первого введения офатумумаба.

11. Применение офатумумаба по любому из п. 1-10, где болезнь-модифицирующая терапия выбрана из финголимода, диметилфумарата (DMF), глатирамера ацетата и натализумаба.

12. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-11, где болезнь-модифицирующую терапию вводят перорально.

13. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-10 или 12, где лекарственное средство болезнь-модифицирующей терапии выбрано из финголимода, диметилфумарата и терифлуномида.

14. Применение офатумумаба по п. 12 или 13, где:

(а) болезнь-модифицирующей терапией, является финголимод; или

(b) болезнь-модифицирующей терапией, является диметилфумарат.

15. Применение офатумумаба по п. 14, где болезнь-модифицирующей терапией является финголимод и где финголимод был введен в суточной дозе 0,5 мг.

16. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-10, где лекарственное средство болезнь-модифицирующей терапии выбрано из натализумаба, окрелизумаба, алемтузумаба и глатирамера ацетата.

17. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-10 и 16, где болезнь-модифицирующая терапия представляет собой окрелизумаб.

18. Применение офатумумаба по п. 17, где пациент ранее получал по меньшей мере два последовательных курса внутривенного введения окрелизумаба.

19. Применение офатумумаба по п. 17 или 18, где последнюю дозу вводили за 4-9 месяцев до введения офатумумаба.

20. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-19, где офатумумаб вводят после рецидива.

21. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что офатумумаб вводят после обнаружения по меньшей мере одного Gd+ поражения.

22. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что офатумумаб вводят после обнаружения новых или увеличивающихся поражений Т2.

23. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что прекращение предшествующей болезнь-модифицирующей терапии приводит к возобновлению симптомов.

24. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что введение офатумумаба начинают до того, как у пациента будет достигнут период полувыведения лекарственного средства, используемого в болезнь-модифицирующей терапии.

25. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-24, где введение офатумумаба начинают после периода вымывания от 1 дня до 3 недель.

26. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-24, где введение офатумумаба начинают без периода вымывания.

27. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-26, где офатумумаб вводят, если потеря таламического объема не была в достаточной степени снижена в результате болезнь-модифицирующей терапии.

28. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-27, где офатумумаб вводят, если снижение оценки MSIS-29 не было достигнуто в достаточной степени в результате болезнь-модифицирующей терапии.

29. Применение офатумумаба по п. 28, отличающийся тем, что оценка MSIS-29 была снижена менее чем на 2,5 в результате болезнь-модифицирующей терапии.

30. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-29, где офатумумаб вводят в дозе от 10 до 30 мг ежемесячно.

31. Применение офатумумаба по п. 30, где офатумумаб вводят в дозе 20 мг ежемесячно.

32. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-31, где офатумумаб вводят нагрузочной дозой.

33. Применение офатумумаба по п. 32, где 20 мг офатумумаба на неделе 0, неделе 1 и неделе 2 вводят в качестве нагрузочной дозы.

34. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-31, где офатумумаб вводят без нагрузочной дозы.

35. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-34, где рецидивирующий рассеянный склероз выбран из рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS), вторично-прогрессирующего рассеянного склероза (SPMS) и клинически изолированного синдрома.

36. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-35, где пациенту дополнительно вводят премедикацию перед введением первой дозы офатумумаба.

37. Применение офатумумаба по п. 36, где премедикация включает ацетаминофен, антигистамины и/или стероиды.

38. Применение офатумумаба по п. 36 или 37, где премедикацию вводят за 30-60 минут до инъекции офатумумаба.

39. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-35, где перед введением первой дозы офатумумаба не вводят премедикацию.

40. Применение офатумумаба по любому из пп. 1-39, при котором удается избежать возобновления симптомов или рецидива активности заболевания.

41. Применение офатумумаба по п. 2, где отсутствие эффективности определяется как отсутствие остановки или надлежащего замедления прогрессирования заболевания.

42. Применение офатумумаба для производства лекарственного средства для лечения рецидивирующего рассеянного склероза, где лекарственное средство применяют у пациента, которого лечили болезнь-модифицирующей терапией, отличной от офатумумаба, где указанную болезнь-модифицирующую терапию прекращают до начала введения офатумумаба, где болезнь-модифицирующая терапия выбрана из терифлуномида, диметилфумарата, финголимода, натализумаба, окрелизумаба, алемтузумаба и глатирамера ацетата и где офатумумаб вводится подкожно.

43. Способ лечения рецидивирующего рассеянного склероза, при котором способ включает введение офатумумаба пациенту, страдающему рецидивирующим рассеянным склерозом, при этом пациента лечили с помощью болезнь-модифицирующей терапии, отличной от офатумумаба, где указанную болезнь-модифицирующую терапию прекращают до начала введения офатумумаба, где болезнь-модифицирующая терапия выбрана из терифлуномида, диметилфумарата, финголимода, натализумаба, окрелизумаба, алемтузумаба и глатирамера ацетата и где офатумумаб вводится подкожно.

44. Способ по п. 43, в котором болезнь-модифицирующая терапия неэффективна.

45. Способ по п. 43 или 44, в котором у пациента развивается обострение заболевания вследствие лечения болезнь-модифицирующей терапией.

46. Способ по п. 45, отличающийся тем, что об обострении заболевания свидетельствуют один или несколько клинически зарегистрированных рецидивов или один или несколько признаков активности по МРТ.

47. Способ по п. 46, где активность по МРТ включает усиление Gd+ и/или новые или увеличивающиеся поражения Т2.

48. Способ по любому из пп. 43-47, где пациент не переносит болезнь-модифицирующую терапию.

49. Способ по любому из любому из пп. 43-48, где пациент имеет в анамнезе не более 1, или 2, или 3 болезнь-модифицирующих терапий.

50. Способ по любому из пп. 43-49, отличающийся тем, что болезнь-модифицирующую терапию вводили в течение по меньшей мере 6 месяцев до первого введения офатумумаба.

51. Способ по любому из пп. 43-50, где пациент неврологически стабилен в течение одного месяца до первого введения офатумумаба.

52. Способ по любому из пп. 43-51, где пациент имеет оценку EDSS от 1 до 4 до первого введения офатумумаба.

53. Способ по любому из пп. 43-52, где болезнь-модифицирующая терапия выбрана из финголимода, диметилфумарата (DMF), глатирамера ацетата и натализумаба.

54. Способ по любому из пп. 43-53, где болезнь-модифицирующую терапию вводят перорально.

55. Способ по любому из пп. 43-52 или 54, где лекарственное средство болезнь-модифицирующей терапии выбрано из финголимода, диметилфумарата и терифлуномида.

56. Способ по п. 54 или 55, в котором:

(а) болезнь-модифицирующей терапией является финголимод; или

(б) болезнь-модифицирующей терапией является диметилфумарат.

57. Способ по п. 56, где болезнь-модифицирующей терапией, является финголимод и где финголимод был введен в суточной дозе 0,5 мг.

58. Способ по любому из пп. 43-52, где лекарственное средство болезнь-модифицирующей терапии выбрано из натализумаба, окрелизумаба, алемтузумаба и глатирамераацетата.

59. Способ по любому из пп. 43-52 или 58, где болезнь-модифицирующая терапия представляет собой окрелизумаб.

60. Способ по п. 59, где пациент ранее получал, по меньшей мере, два последовательных курса внутривенного введения окрелизумаба.

61. Способ по п. 59 или 60, где последнюю дозу вводили за 4-9 месяцев до введения офатумумаба.

62. Способ по любому из пп. 43-61, где офатумумаб вводят после рецидива.

63. Способ по любому из пп. 43-62, где офатумумаб вводят после обнаружения по меньшей мере одного Gd+ поражения.

64. Способ по любому из пп. 43-63, где офатумумаб вводят после обнаружения новых или увеличивающихся поражений Т2.

65. Способ по любому из пп. 43-64, отличающийся тем, что прекращение болезнь-модифицирующей терапии приводит к возобновлению симптомов.

66. Способ по любому из пп. 43-65, где введение офатумумаба начинают до того, как у пациента будет достигнут период полувыведения лекарственного средства, используемого в болезнь-модифицирующей терапии.

67. Способ по любому из пп. 43-66, где введение офатумумаба начинают после периода вымывания от 1 дня до 3 недель.

68. Способ по любому из пп. 43-66, где введение офатумумаба начинают без периода вымывания.

69. Способ по любому из пп. 43-68, где офатумумаб вводят, если потеря таламического объема не была в достаточной степени снижена в результате болезнь-модифицирующей терапии.

70. Способ по любому из пп. 43-69, где офатумумаб вводят, если снижение оценки MSIS-29 не было достигнуто в достаточной степени в результате болезнь-модифицирующей терапии.

71. Способ по п. 70, отличающийся тем, что оценка MSIS-29 была снижена менее чем на 2,5 в результате болезнь-модифицирующей терапии.

72. Способ по любому из пп. 43-71, где офатумумаб вводят в дозе от 10 до 30 мг ежемесячно.

73. Способ по п. 72, где офатумумаб вводят в дозе 20 мг ежемесячно.

74. Способ по любому из пп. 43-73, где офатумумаб вводят с ударной дозой.

75. Способ по п. 74, где 20 мг офатумумаба на неделе 0, неделе 1 и неделе 2 вводят в качестве нагрузочной дозы.

76. Способ по любому из пп. 43-73, где офатумумаб вводят без нагрузочной дозы.

77. Способ по любому из пп. 43-76, где рецидивирующий рассеянный склероз выбран из рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза (RRMS), вторично-прогрессирующего рассеянного склероза (SPMS) и клинически изолированного синдрома.

78. Способ по любому из пп. 43-77, где пациенту дополнительно вводят премедикацию перед введением первой дозы офатумумаба.

79. Способ по п. 78, где премедикация включает ацетаминофен, антигистаминные средства и/или стероиды.

80. Способ по п. 78 или 79, где премедикацию вводят за 30-60 минут до инъекции офатумумаба.

81. Способ по любому из пп. 43-77, отличающийся тем, что перед введением первой дозы офатумумаба не вводят премедикацию.

82. Способ по любому из пп. 43-81, при котором удается избежать возобновления симптомов или рецидива активности заболевания.

83. Способ по п. 44, где отсутствие эффективности определяется как отсутствие остановки или надлежащего замедления прогрессирования заболевания.