RU2848189C1 - Противовоспалительный и сенолитический продукт для ухода за зубами с отбеливающими свойствами - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области средств для полости рта, которые пригодны как для ухода за зубами, так и для профилактики или лечения заболеваний пародонта, и их использованию. Предлагаются продукт для ухода за зубами и фармацевтическая композиция для отбеливания зубов и лечения пародонта или периимплантита, каждый из которых содержит 0,4-40 мас.% частиц фосфата кальция размером 0,01-50 мкм; 0,001-5 мас.% самособирающегося пептида, состоящего из последовательности SEQ ID NO: 1 (QQRFEWEFEQQ); 1-5 мас.% экстракта листьев Rhododendron ferrugineum; 1-5 мас.% экстракта листьев и цветов Leontopodium nivale; 1-5 мас.% экстракта корней Eleutherococcus senticosus; где все содержащиеся растительные экстракты представляют собой беcспиртовые глицериновые экстракты, содержащие воду, и где продукт не содержит этанол. Предлагаются также: способ лечения гингивита у субъекта, включающий нанесение эффективного количества указанного выше продукта на десны субъекта; способ отбеливания зубов, включающий нанесение эффективного количества указанного выше продукта на зубы субъекта один, два или три раза в день в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более дней. Сочетание компонентов в указанных выше продукте и композиции обеспечивает их эффективность как для ухода за зубами, в том числе для отбеливания зубов, так и для лечения, предотвращения или снижения заболеваемости гингивитом, пародонтитом и периимплантитом. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к области ухода за зубами, и, в частности, к зубной пасте, зубному гелю, жидкости для полоскания рта, спрею для рта или пене для ухода за зубами. Настоящее изобретение обеспечивает в частности противовоспалительный и сенолитический продукт для ухода за зубами с отбеливающими свойствами. Продукт для ухода за зубами содержит частицы фосфата кальция определенного размера, самособирающийся пептид Р11-4 или олигопептид 104 с последовательностью SEQ ID NO: 1, экстракт растения рода Rhododendron, предпочтительно альпийской розы или Alpenrose, такой как экстракт растения Rhododendron ferrugineum или Rhododendron hirsutum, и экстракт растения рода Leontopodium, такой как экстракт растения Leontopodium nivale, также называемого эдельвейсом. Продукт для ухода за зубами может дополнительно содержать экстракт растения рода Eleutherococcus, такой как экстракт растения Eleutherococcus senticosus, также называемого сибирским женьшенем или Acanthopanax senticosus. В дополнение к доказанным свойствам указанного продукта в отношении отбеливания зубов, он может быть лекарственным средством или фармацевтической композицией, поскольку он дополнительно обладает сенолитическим и противовоспалительным действием. Таким образом, изобретение обеспечивает способ отбеливания зубов, а также способ лечения заболеваний пародонта и/или устранения или уменьшения количества стареющих клеток в деснах субъекта. Таким образом можно омолодить десны субъекта, стабилизировать потенциальное расшатывание зубов и улучшить самочувствие.

Заболевание пародонта, также известное как заболевание десен, представляет собой группу воспалительных состояний, поражающих пародонт, т.е. тканей, окружающих и поддерживающих зубы. На ранней стадии заболевания пародонта, называемой гингивитом, десны опухают, краснеют и могут кровоточить. В более серьезной форме, называемой пародонтитом, десна может отходить от зуба, может иметь место потеря костной массы, и зубы могут расшатываться или выпадать. Также может возникать неприятный запах изо рта.

Заболевание пародонта вызывается микроорганизмами, которые прикрепляются к поверхности зуба и растут на ней, а также чрезмерно агрессивным иммунным ответом на эти микроорганизмы. При разрушении зубодесневых волокон ткани десны отделяются от зуба, что приводит к углублению борозды, называемой пародонтальным карманом. Поддесневые микроорганизмы, то есть те, которые существуют апикально от линии десны, колонизируют пародонтальные карманы и вызывают дальнейшее воспаление в тканях десны и прогрессирующую потерю костной массы. Если оставлять микробный налет нетронутым, то он кальцифицируется, образуя твердые отложения на зубах, обычно называемые зубным камнем. Разрушение тканей, например периодонтальной связки, и резорбция альвеолярной костной ткани могут в конечном итоге привести к подвижности зубов и последующей потере пораженных зубов.

Заболевание пародонта, называемое также периодонтитом, на ранних стадиях имеет очень мало симптомов, и у многих людей это заболевание значительно прогрессирует, прежде чем они обращаются за лечением. Диагноз о наличии периодонтита устанавливают путем осмотра мягких тканей десны вокруг зубов с помощью зонда (т.е. путем клинического осмотра) и путем оценки рентгеновских снимков пациента (т.е. путем рентгенографического исследования) для определения степени потери костной массы вокруг зубов.

Лечение включает хорошую гигиену полости рта и регулярную профессиональную чистку зубов. Рекомендуемая гигиена полости рта включает ежедневную чистку зубов щеткой и зубной нитью. В некоторых случаях могут быть рекомендованы антибиотики или стоматологическая хирургия. По оценкам, в 2015 году во всем мире 538 миллионов человек страдают периодонтитом. В Соединенных Штатах Америки почти половина людей старше 30 лет страдают периодонтитом в той или иной степени, и приблизительно 70% людей старше 65 лет страдают этим заболеванием. Факторы, повышающие риск заболевания, включают курение, диабет, ВИЧ/СПИД, семейный анамнез и прием некоторых лекарственных средств (https://en.wikipedia.org/wiki/Periodontal_disease).

Несколько лет назад д-р Charles Cobb проанализировал страховые заявки на все стоматологические услуги. Приблизительно 50% взрослых в возрасте от 30 до 70 лет имеют ту или иную степень пародонтита; однако его оценка показала, что пародонтальная терапия всех видов составляет лишь от 5% до 6% от общего числа услуг по кодам льгот, представленных страховыми компаниями. В то же время значительно возросло количество страховок за различные косметические услуг, такие как отбеливание зубов (Nagelberg, RH, 2014. https://www.dentaleconomics.com/practice/article/16390423/tooth-whitening).

Как внешние, так и внутренние причины способствуют изменению цвета зубов. Например, кофе, чай, вино, морковь, апельсины или табак могут оставить пятна на поверхности эмали. Некоторые антибиотики, чрезмерное поглощение фтора или наследственные заболевания могут вызывать внутреннее обесцвечивание. Изменение цвета зубов может быть важной эстетической проблемой для стоматологических пациентов. Например, в Великобритании приблизительно 20% людей недовольны цветом своих зубов. В США 34% людей считают себя недовольными цветом зубов.

Часто поверхностные пятна могут быть удалены путем тщательной чистки зубов пациентом или медицинским работником. С этой целью иногда применяют полирование абразивным материалом, например пастами, содержащими частицы фосфата кальция, мела, пемзы или кремнезема. Если пациент желает более значительного обесцвечивания зубов чем естественное уменьшение, то классическим вариантом является химическое отбеливание. Известны различные методы отбеливания, основанные на применении окислителя, такого как перекись. Отбеливание может выполняться медицинским работником в стоматологической клинике или пациентом дома. Для этого можно использовать лекарственные продукты, отпускаемые по рецептам, для ночного отбеливания, или использовать отбеливающие зубные пасты.

Однако в последние годы возросла осведомленность о побочных эффектах, связанных с отбеливанием, таких как деминерализация, эрозия и повышенная чувствительность зубов, вызванные пероксидами (см., например, Dahl et al., 2003), а для общедоступных косметических продуктов концентрации пероксида выше 0,1% были даже запрещены в Европейском союзе с 2012 года. Было предложено использовать нанокристаллы гидроксиапатита для реминерализации поверхностей зубов, поврежденных, например, при отбеливании (Mohd et al., 2007, Jiang et al., 2008, Lim et al., 2009, Roveri et al., 2009). Кристаллические частицы гидроксиапатита, близко имитирующие натуральный материал зуба, могут осаждаться на зубной эмали. В дополнение к заполнению царапин или разрушенных частей зуба, а также предотвращению или лечению кариеса, осажденный гидроксиапатит может противодействовать повышенной чувствительности зубов, вызванной обнажением дентинных канальцев при рецессии десны (WO 2007/137606 A1).

Аморфный фосфат кальция, стабилизированный фосфопротеинами, такими как казеинфосфопептид (CPP-ACP), использовался в продуктах для ухода за зубами для профилактики и лечения кариеса (см. US 20050037948 A1, US 20080075675 A1, US 20100297203 A1).

Было обнаружено, что фосфат кальция, такой как гидроксиапатит, в форме частиц также обладает отбеливающими свойствами независимо от его применения для осветления или полировки зубов (Niwa et al., 2001, Dabanoglu et al., 2009). В публикации Dabanoglu et al. приведены результаты сравнения различных материалов, например, нано-гидроксиапатита или нано-трикальцийфосфата, или растворимой полимерной пленки (из сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата), содержащей нано-гидроксиапатит, в отношении их отбеливающих свойств. Авторы публикации добились изменения цвета, измеренного спектрометрически как ΔE (по шкале L*a*b), для всех протестированных материалов. Это измерение может быть выполнено в соответствии с ISO 28399. После трех применений эффект увеличился до ΔE приблизительно равным 3, и он уменьшался для некоторых материалов после воздействия на обработанные зубы силы сдвига. Отмечено, что средний случайный человек может визуально заметить разницу между двумя цветами, которые находятся на расстоянии 3-4 ΔE (по шкале L*a*b) друг от друга. Тренированный глаз может различать два цвета, отстоящих друг от друга на 2-3 ΔE. Таким образом, несмотря на то, что были достигнуты заметные изменения, все еще есть возможности для улучшения эффекта отбеливания.

В публикациях заявок WO 2013/068020, JPH 115722, JP 2008/081424, JP 2007/0176862, JP 2001/131041 и CN 101385856 раскрыт продукт для ухода за зубами, содержащий гидроксиапатит в сочетании с различными агентами, такими как лактоферрин, гидролизованный шелк или лизоцим.

В публикации Raoufi et al., 2010 представлены результаты сравнения имеющихся в продаже отпускаемых без рецептов зубных паст с перекисью кальция и зубных паст с гидроксиапатитом (предназначенных для отбеливания или осветления зубов соответственно) с зубной пастой с фторидом (плацебо), и по результатам 12-недельного клинического испытания объективный отбеливающий эффект не был обнаружен ни для одной из испытанных зубных паст.

В публикации заявки WO 2015/044268 A1 предложено гораздо более эффективное средство для ухода за зубами, способное отбеливать зубы, содержащее 0,4-60 мас. % минеральных частиц, таких как гидроксиапатит, где частицы имеют размер от 10 нм до 50 мкм, и 0,001-5 мас. %, предпочтительно, 0,02-2 мас. %, 0,04-1 мас. %, 0,05-0,5 мас. %, 0,05-0,2 мас. % органического соединения, способного образовывать гидрогель, предпочтительно самособирающегося пептида, такого как Р 11-4, который также называется олигопептидом 104 (SEQ ID NO: 1). В этой публикации указано, что за счет смешивания минеральных частиц с подходящей органической матрицей, такой как подходящая белковая матрица, у продукта для ухода за зубами в соответствии с раскрытым изобретением можно значительно усилить ранее описанное отбеливающее действие частиц гидроксиапатита на зубы. Белок сам по себе также не дает сравнимых эффектов, а комбинация работает синергически. В частности, раскрытое изобретение относится к продукту для ухода за зубами, способному обеспечить разницу в белизне зубов, измеренную по шкале CIELAB (т.е. шкала L*a*b*), на ΔE более чем на 5, после 3 применений продукта, и предпочтительно на ΔE более чем на 5, после 1 применения продукта.

Было показано, что самособирающийся пептид эффективен при лечении гингивита, пародонтита и периимплантита (WO 2018/033570 A1). Однако описанное лечение требует очистки и/или санации по меньшей мере одного зуба, пораженного заболеванием, и введения композиции в прилегающий к указанному зубу карман, возникший за счет рецессии десны и/или кости, вызванной заболеванием полости рта.

В свете вышеизложенного авторы настоящего изобретения обратились к проблеме создания материала для ухода за зубами, который был бы пригоден как для отбеливания зубов, так и для лечения, предотвращения или снижения заболеваемости гингивитом, пародонтитом и периимплантитом. Эта проблема решена в рамках настоящего изобретения, в частности, изобретениями, определенными в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к продукту для ухода за зубами, содержащему:

a) 0,4-40 мас. % частиц фосфата кальция размером 0,01-50 мкм,

b) 0,001-5 мас. % самособирающегося пептида, состоящего из последовательности SEQ ID NO: 1,

c) 0,1-5 мас. % экстракта растения рода Rhododendron, и

d) 0,1-5 мас. % экстракта растения рода Leontopodium.

Как отмечено выше, продукты для отбеливания зубов, содержащие фосфат кальция и самособирающиеся пептиды, уже известны в данной области техники, например из публикации WO 2015/044268 A1, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Композиции и их признаки, описанные в WO 2015/044268 A1, можно использовать в контексте настоящего изобретения в сочетании с описанными здесь экстрактами.

Самособирающиеся пептиды способны образовывать белковую матрицу или гидрогель посредством самосборки. Белковая матрица предпочтительно присутствует в продукте для ухода за зубами в форме гидрогеля, т.е. белки (например, самособирающиеся пептиды) не присутствуют в нем в виде мономеров.

Авторы настоящего изобретения показали, что на поверхности зуба может быть сформирована матрица из указанного самособирающегося пептида и частиц фосфата кальция, которая обладает повышенным отбеливающим эффектом по сравнению со слоем минеральных частиц, депонированным на поверхность зуба с помощью известных способов (см., например, Dabanoglu et al, 2009). Считается, что структуры, включающие минеральные частицы по настоящему изобретению, предварительно сформированы в продукте для ухода за зубами, и они стабильны в условиях полости рта. Они также по меньшей мере частично устойчивы к чистке зубов с помощью ультразвуковой зубной щетки.

Самособирающиеся пептиды описаны, например, в публикации заявки WO 2004/007532 A1, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. В публикации заявки WO 2004/007532 A1 описаны пептиды, которые способны образовывать трехмерные каркасы, способствуя тем самым нуклеации фосфата кальция de-novo. Эти искусственные пептиды собираются в одном измерении, формируя бета-лист и сборки более высокого порядка, такие как лентоподобные сборки. Из самособирающихся белков могут образовываться трехмерные надмолекулярные структуры, обладающие аффинностью в отношении фосфата кальция/аффинностью к фосфату кальция.

Несколько других самособирающихся пептидов (SAP), которые можно использовать в рамках настоящего изобретения, описаны в уровне техники. Например, в публикации заявки WO 2010/041636 A1 описано закрывающее ткань средство из биоадсорбируемого пептида, содержащее искусственный пептид, имеющий 8-200 аминокислотных остатков с чередующимися связанными гидрофильными аминокислотами и гидрофобными аминокислотами, который самособирается в бета-структуру при физиологическом pH. Самособирающиеся пептиды с чередующимися гидрофобными и гидрофильными остатками или участками, которые взаимодействуют с внеклеточным матриксом, также описаны в публикации заявки WO 2008/113030 A2. В публикации заявки WO 2010/103887 A1 описаны самособирающиеся пептиды, которые содержат основные, гидрофобные и кислые аминокислоты в конкретной первичной последовательности, и пептидные гели из них, которые обладают высокой прочностью. В публикации заявки WO 2010/019651 A1 описаны другие самособирающиеся пептиды.

В другой заявке, опубликованной как WO 2007/000979 A1, описаны самособирающиеся пептиды с полярными и неполярными аминокислотами. Эти пептиды способны образовывать структуру бета-листа, в которой неполярные аминокислотные остатки расположены на одной стороне собранной структуры. Амфифильные самособирающиеся пептиды для применения их в качестве стабильных макроскопических мембран, которые используются в различных применениях биоматериалов, таких как доставка лекарственных средств с замедленной диффузией, описаны в патенте US 6548630.

В заявке EP 2327428 A2 описана фармацевтическая композиция, содержащая нановолокна самособирающегося пептида, которые являются комплементарными друг другу, и по меньшей мере одну клетку для восстановления поврежденной ткани, такой как ткань после инфаркта миокарда.

В контексте настоящего изобретения самособирающиеся пептиды, описанные в публикации заявки WO 2004/007532 A1, имеют особое преимущество, в частности, самособирающийся пептид, обозначенный как олигопептид 104 (SEQ ID NO: 1, QQRFEWEFEQQ.)

Самособирающиеся пептиды могут быть модифицированными пептидами, содержащими Ac-N-конец и/или NH₂-C-конец, или немодифицированными пептидами. Предпочтительно они имеют Ac-N-конец и/или NH₂-C-конец.

Предпочтительно, когда концентрация самособирающегося пептида составляет 0,001-0,5 мас. %, и необязательно 0,01-0,05 мас. %.

Самособирающийся пептид способен связывать частицы фосфата кальция и прикрепляться к поверхности зуба. Таким образом, матрица содержит участки связывания частиц фосфата кальция, которые позволяют ей связывать частицы на поверхности зуба. Например, заряженные аминокислотные остатки, такие как Glu, на поверхности самособирающихся пептидов связываются с частицами гидроксиапатита и с поверхностью зуба, которая также в основном состоит из гидроксиапатита. Без намерения быть связанными с теорией, считается, что обе реакции повышают стабильность образованного комплекса, вызывая более стойкий отбеливающий эффект. Способность к трехмерной самоорганизации, обнаруженная у самособирающихся пептидов, является важной для связывания. Как правило, сильно заряженные поверхности будут способствовать адгезии частиц фосфата кальция. Белковые матрицы действуют наиболее эффективно, когда на их поверхности представлены остатки глутамата, которые могут присоединяться к фосфату кальция или другим минеральным частицам, как это имеет место для пептида с последовательностью SEQ ID NO: 1.

Продукт для ухода за зубами может дополнительно содержать флуорофор. Предпочтительным флуорофором является Trp. Указанный флуорофор представляет собой аминокислотный остаток самособирающейся пептидной матрицы, и он предпочтительно представляет собой Trp, Tyr и/или Phe. Самособирающийся пептид с последовательностью SEQ ID NO: 1 содержит такие флуорофоры.

Необязательно, когда продукт для ухода за зубами содержит дополнительный флуорофор, который не является аминокислотным остатком самособирающегося пептида, и который в одном варианте выполнения изобретения не связан ковалентно с самособирающимся пептидом. В другом варианте предполагается наличие ковалентной связи между флуорофором с самособирающимся пептидом. Например, флуорофор может быть производным фталоцианина, например, фталоцианином меди (ковариновый синий). Включение такого флуорофора в комбинацию матрикса и минеральных частиц, описанную выше, неожиданно приводит к более стойкому и более интенсивному эффекту отбеливания по сравнению с включением таких флуорофоров в обычную зубную пасту. Однако добавление дополнительного флуорофора к продукту для ухода за зубами по изобретению не требуется для достижения отбеливающего эффекта, поскольку самособирающийся пептид содержит флуоресцентный аминокислотный остаток, как описано выше.

Частица фосфата кальция, используемая здесь, включает фосфат кальция. В контексте настоящего изобретения фосфат кальция может представлять собой монокальцийфосфат-моногидрат (MCPM) Ca(H₂PO4)₂*H₂O, безводный монокальцийфосфат (MCPA) Ca(H₂PO4)₂, дикальцийфосфат дигидрат (DCPD, брушит), CaHPO₄*2H₂O, безводный дикальцийфосфат (DCPA, монетит, CaHPO₄), октакальцийфосфат (OCP) Ca₈(HPO₄)₂(PO₄)₄*5H₂O, α-трикальцийфосфат (α-TCP) α-Ca₃(PO₄)_2, β-трикальцийфосфат (β-TCP) β-Ca₃(PO₄)_2, аморфный фосфат кальция (ACP) Ca_x(PO₄)_y*nH₂O, кальций-дефицитный гидроксиапатит (CDHA) Ca_10-x(HPO₄)_x(PO₄)_6-x(OH)_2-x (0<x<1), гидроксиапатит (HA) Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ или тетракальцийфосфат (TTCP) Ca₄(PO₄)₂O), или смесь различных фосфатов кальция. В предпочтительном варианте выполнения изобретения это также может быть частица, содержащая фосфат кальция, например, оболочку из гидроксиапатита и ядро из карбоната кальция (например, Omyadent® 100, доступный от Omya, Офтринген, Швейцария).

В одном варианте выполнения изобретения частицы имеют степень кристалличности 40% или более, например, 40-60%, 60% или более, 80% или более, или 90% или более, или они представляют собой кристаллы. Ожидается, что более высокая степень кристалличности сделает эффект от отбеливания зубов более продолжительным. В рамках настоящего изобретения фосфатом кальция предпочтительно является гидроксиапатит. Гидроксиапатит может представлять собой замещенный гидроксиапатит, например карбонат-гидроксиапатит и карбонат-гидроксиапатит цинка, или чистый фосфат кальция, предпочтительно в кристаллической форме. В контексте настоящего изобретения ссылка на фосфат кальция или гидроксиапатит включает также ссылку на дериватизированные фосфаты кальция или гидроксиапатиты такого типа, если не указано иное. Естественно, частицы фосфата кальция или гидроксиапатита также могут состоять только из CaPO₄ (и, конечно, кристаллической воды, необходимой для соответствующей кристаллической формы).

Частицы гидроксиапатита могут быть получены в соответствии со способами, описанными, например, в публикации Roveri, Battistelli et al., 2009, в заявках EP 1762215 A1, US 20050037948 A1, US 20080075675 A1, US 20100247589 A1, US 20100297203 A1, WO 2007/137606 A1 и WO 2013/068020 A1. Предпочтительно гидроксиапатит может быть получен в соответствии со способом, описанном в WO 2007/137606 A1, или он может быть получен на коммерческой основе от Budenheim (Буденхайм, Германия).

Размер частиц фосфата кальция предпочтительно измеряют методом гранулометрии, например, с помощью анализатора распределения размера частиц по светорассеянию (такого как LA-950, Horiba, Киото, Япония). Форма кристаллов предпочтительно игольчатая, но она также может быть палочкообразной или иглообразной.

Размер частиц составляет 10 нм - 50 мкм, предпочтительно 0,1 мкм - 25 мкм. В одном варианте выполнения изобретения размер частиц составляет 10-1200 нм. Предпочтительный размер составляет 200-600 нм. В контексте изобретения это означает, что по меньшей мере 30% частиц, по меньшей мере 50% частиц или по меньшей мере 80% частиц, предпочтительно по меньшей мере 90% частиц, например, по меньшей мере 95% или 100% частиц имеют соответствующий размер.

В одном варианте выполнения изобретения 30-100% или 50-90% частиц имеют размер 200-600 нм. Этот размер был выбран для экспериментов, так как он соответствует длине волны ультрафиолетового света или видимого света, который играет важную роль том, чтобы зубы выглядели белыми. В контексте настоящего изобретения указание «приблизительно» означает +/- 10%, предпочтительно +/- 5%.

В одном варианте выполнения изобретения частицы представлены в виде смеси частиц разных размеров, что может обеспечить еще более интенсивный отбеливающий эффект. В частности, например, 30-70% частиц могут иметь размер 200-400 нм, 30-70% частиц могут иметь размер 400-600 нм, и, необязательно, 30-70% частиц могут иметь размер 10-200 нм. Альтернативно, например, 30-70% частиц могут иметь размер приблизительно 10-15 мкм, приблизительно 30-70% частиц могут иметь размер приблизительно 4-10 мкм и, необязательно, приблизительно 10-40% частиц могут иметь размер 0,1-4 мкм (все % относятся к мас. %).

В предпочтительном варианте выполнения изобретения частицы представляют собой частицы гидроксиапатита, имеющие размер 1-25 мкм, например 4-20 мкм.

В отличие от продуктов для отбеливания зубов, описанных в уровне техники, продукт для ухода за зубами по изобретению дополнительно содержит по меньшей мере два или по меньшей мере три экстракта определенных растений.

В частности, продукт для ухода за зубами по изобретению содержит экстракт растения рода Rhododendron, предпочтительно подрода Rhododendron L., согласно классификации Chamberlain 1996. Этот подрод характеризуется маленькими листьями или чешуйками, т.е. чешуйками на нижней стороне листьев. Обычно используются растения рода Pognathum из Гималаев и прилегающих гор, и растения подрода Rhododendron L. из области от умеренного до субарктического северного полушария, и, в частности, растения из Альп. Преимущественно используется экстракт растения Rhododendron ferrugineum или Rhododendron hirsutum. Экстракты растения Rhododendron ferrugineum использовались в экспериментах, лежащих в основе настоящего изобретения, но ожидается, что также могут быть использованы экстракты из близкородственных видов растений, особенно из других альпийских роз.

Rhododendron ferrugineum (иногда его называют альпийской розой или альпенрозой, снежной розой или альпийской розой с ржавыми листьями) представляет собой вечнозеленый кустарник, который растет на кислых почвах чуть выше линии деревьев в Альпах, Пиренеях, Юре и северных Апеннинах. Rhododendron ferrugineum является типовым видом растений рода Rhododendron. Это растение может вырасти в высоту до 1 м, и в течение всего лета образует гроздья розовато-красных колокольчатых цветов. Нижняя сторона листьев покрыта ржаво-коричневыми пятнами. Это отличает Rhododendron ferrugineum от Rhododendron hirsutum, растения которого не имеют такой коричневой окраски, но имеют опушенные края листьев и они растут на известняке. Там, где два вида растений встречаются вместе (обычно на почвах с промежуточным pH), может встречаться гибрид Rhododendron × intermedium; и как следует из его названия, он является промежуточным по форме между двумя родительскими видами растений и этот гибрид также может использоваться в контексте настоящего изобретения. Альпийская роза - одно из наиболее типичных и характерных альпийских растений, например, растений швейцарских Альп. Это растение произрастает на больших высотах и характеризуется очень эффективной стратегией защиты от обезвоживания и атаки радикалов и патогенов.

Экстракт может представлять собой экстракт листьев и/или цветков растения, необязательно листьев и цветков растения. Например, можно собирать листья и/или цветы, не нанося вреда растению, поскольку они восстанавливаются на следующий год. Предпочтительно, когда экстракт представляет собой экстракт листьев.

Показано, что экстракт обладает полезными свойствами, в частности, он способен:

ингибировать фотостарение, вызванное УФ-А (карбонилирование белков);

проявлять сенолитический эффект, т.е. уничтожать стареющие клетки, не влияя отрицательно на здоровые клетки; это омолаживает всю ткань, поскольку стареющие клетки способствуют воспалению и старению;

значительно уменьшать покраснение и повышать эластичность.

Экстракт также обладает мощным антимикробным действием, например, в отношении бактерий, вызывающих заболевания пародонта.

Это относится к спиртовому, например этанольному экстракту, метанольному экстракту, масляному экстракту, например экстракту, полученному с использованием подсолнечного масла, пропиленгликолевому экстракту, ПЭГ-экстракту, гексановому экстракту, CO₂-экстракту или глицериновому экстракту, или к сухому экстракту. В контексте продукта для ухода за зубами по изобретению может быть желательным получить продукт, который не содержит этанол, метанол, гексан, ПЭГ или пропиленгликоль. Таким образом, можно успешно использовать глицериновый экстракт или сухой экстракт, в частности, глицериновый экстракт. Глицериновый экстракт может дополнительно содержать воду. Экстракты из растения Rhododendron ferrugineum коммерчески доступны, например, от Mibelle Biochemistry, Mibelle AG (Букс, Аргау, Швейцария).

Продукт для ухода за зубами может содержать, например, 0,1-5 мас. %, например, 0,5-3 мас. % указанного экстракта. Установлено, что использование его в концентрации 1-2 мас. % является предпочтительным. Экстракт может быть, например, экстрактом листьев, экстрагированным при соотношении лекарственного вещества и экстрагирующего вещества, например глицерина, составляющим от 1:10 до 1:100, и предпочтительно равном приблизительно 1:50.

Авторы изобретения обнаружили, что продукт для ухода за зубами по изобретению, содержащий экстракт растения рода Rhododendron, особенно выгодно комбинировать с экстрактом растения рода Leontopodium. Вероятно, из-за высокого содержания антиоксидантов указанный экстракт обладает противовоспалительными свойствами и обеспечивает выгодный синергизм с экстрактом растения рода Rhododendron при лечении десен субъекта, что более подробно описано ниже, например при лечении гингивита, пародонтита и периимплантита, а также при омоложении десен.

Таким образом, продукт для ухода за зубами дополнительно содержит 0,1-5 мас. % экстракта растения рода Leontopodium. Продукт для ухода за зубами может, например, содержать 0,5-3 мас. % указанного экстракта. Установлено, что использование его в концентрации 1-2 мас. % является предпочтительным.

Указанное растение рода Leontododium может представлять собой растение вида Leontopodium nivale, Leontopodium albogriseum, Leontopodium andersonii, Leontopodium antennarioides, Leontopodium artemisiifolium, Leontopodium aurantiacum, Leontopodium beerianum, Leontopodium blagoveshczenskyi, Leontopodium brachyactis, Leontopodium calocephalum, Leontopodium campestre, Leontopodium chuii, Leontopodium conglobatum, Leontopodium coreanum, Leontopodium dedekensii, Leontopodium delavayanum, Leontopodium discolor, Leontopodium fangingense, Leontopodium fauriei, Leontopodium forrestianum, Leontopodium franchetii, Leontopodium giraldii, Leontopodium gracile, Leontopodium haastioides, Leontopodium haplophylloides, Leontopodium hayachinense, Leontopodium himalayanum, Leontopodium jacotianum, Leontopodium japonicum, Leontopodium kamtschaticum, Leontopodium kurilense, Leontopodium leiolepis, Leontopodium leontopodinum, Leontopodium longifolium, Leontopodium melanolepis, Leontopodium meredithae, Leontopodium micranthum, Leontopodium microphyllum, Leontopodium monocephalum, Leontopodium muscoides, Leontopodium nanum, Leontopodium niveum, Leontopodium ochroleucum, Leontopodium omeiense, Leontopodium palibinianum, Leontopodium pusillum, Leontopodium roseum, Leontopodium rosmarinoides, Leontopodium shinanense, Leontopodium sinense, Leontopodium smithianum, Leontopodium souliei, Leontopodium stellatum, Leontopodium stoechas, Leontopodium stoloniferum, Leontopodium stracheyi, Leontopodium subulatum, Leontopodium villosulum, Leontopodium villosum, Leontopodium wilsonii. Предпочтительно, чтобы растение представляло собой альпийский Leontododium, такой как Leontopodium nivale, также известное как эдельвейс.

Экстракт может представлять собой экстракт листьев и/или цветков растения, предпочтительно листьев и цветков растения. Экстракт, например, может представлять собой экстракт листьев и цветков, экстрагированный при соотношении лекарственного вещества и экстрагирующего вещества, например глицерина, составляющим от 1:10 до 1:100, и предпочтительно равном приблизительно 1:50. Этот экстракт обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Он также улучшает адсорбцию и устраняет свободные радикалы, что помогает бороться со старением десен. Высокое содержание дубильных веществ в нем также оказывает защитное действие. Дубильные вещества также улучшают эластичность и способствуют регенерации десен. Флавоиноиды защищают сосудистую сеть. Фенилпропаноиды обладают вяжущим действием. Экстракт стимулирует кровообращение, улучшает клеточную активность и, таким образом, в частности, в сочетании с активными веществами из экстракта Rhododendron стимулируется регенерация тканей.

Это относится к спиртовому, например, этанольному экстракту, метанольному экстракту, масляному экстракту, например экстракту, полученному с использованием подсолнечного масла, экстракту, пропиленгликолевому экстракту, ПЭГ-экстракту, гексановому экстракту, CO₂-экстракту, глицериновому экстракту или сухому экстракту. В контексте продукта для ухода за зубами по изобретению может быть желательным получить продукт, который не содержит этанол, метанол, гексан, ПЭГ или пропиленгликоль. Таким образом, можно успешно использовать глицериновый экстракт или сухой экстракт, в частности, глицериновый экстракт. Глицериновый экстракт может дополнительно содержать воду. Экстракт цветов/листьев растения Leontopodium Alpinum коммерчески доступен, например, от Lipoid Kosmetik AG (Штайнхаузен, Швейцария).

Продукт для ухода за зубами по изобретению необязательно может дополнительно содержать е) экстракт растения рода Eleutherococcus, необязательно Eleutherococcus senticosus. Eleutherococcus senticosus представляет собой вид небольшого древесного кустарника семейства Araliaceae, произрастающего в Северо-Восточной Азии. В просторечии его называют сибирским женьшенем, дьявольским кустом, элеутерококком, цивуджией, дьявольским кустарником, шигокой, недотрогой, диким перцем или кан-джанг. Другой синоним названия этого растения - Acanthopanax senticosus. E. senticosus имеет историю использования в народной медицине и в традиционной китайской медицине. Как правило, экстракты корня E. senticosus продаются в качестве пищевой добавки или косметического средства, обычно под названием «Сибирский женьшень».

В контексте настоящего изобретения экстракт может представлять собой экстракт корней, ягод и/или листьев растения, и, необязательно, всего растения. Предпочтительно, когда экстракт представляет собой экстракт корней.

Показано, что преобладающее большинство биологически активных веществ корня и экстракта, который может быть использован в заявленном продукте, составляют полифенольные соединения. Эти компоненты придают элеутерококку полезные свойства, такие как противовоспалительное, антираздражающее и антистрессовое действие. При скрининге растительных средств они были выбраны на основе их противовоспалительной активности в образцах крови, и экстракт корня Eleutherococcus senticosus оказался одним из девяти наиболее активных противовоспалительных экстрактов. Таким образом, такие экстракты можно успешно использовать в контексте настоящего изобретения, и они дополнительно способствуют противовоспалительному и омолаживающему действию. Экстракт также улучшает заживление ран.

Поскольку активные противовоспалительные агенты могут быть обнаружены в спиртовом экстракте, например, этаноловом экстракте, метанольном экстракте, в масляном экстракте, например, в экстракте, полученном с использованием подсолнечного масла, в пропиленгликолевом экстракте, ПЭГ-экстракте, гексановом экстракте, CO₂-экстракте или глицериновом экстракте, или в сухом экстракте, то результаты исследования противовоспалительного действия можно считать действительными для всех этих экстрактов. В контексте продукта для ухода за зубами по изобретению может быть желательным получить продукт, который не содержит этанол, метанол, гексан, ПЭГ или пропиленгликоль. Таким образом, можно успешно использовать глицериновый экстракт или сухой экстракт, в частности, глицериновый экстракт. Экстракты являются коммерчески доступными, например, в виде экстрактов Herbasol® Pro от Lipoid Kosmetik AG (Штайнхаузен, Швейцария). В контексте продукта для ухода за зубами по изобретению может быть желательным получить продукт, который не содержит этанол или пропиленгликоль. Так, например, может быть выгодно использован глицериновый экстракт. Глицериновый экстракт может дополнительно содержать воду.

Продукт для ухода за зубами по изобретению может содержать, например, 0,1-5 мас. % указанного экстракта растения рода Eleutherococcus, например, 0,5-2 мас. % указанного экстракта. Обычно в продукте содержится 1-2 мас. % экстракта, если он присутствует в продукте. Экстракт может быть, например, экстрактом из корней, экстрагированным при соотношении лекарственного вещества и экстрагирующего вещества, например глицерина, составляющим от 1:10 до 1:100, и предпочтительно равном приблизительно 1:50.

Продукт для ухода за зубами по изобретению, содержащий экстракт травы с) и, необязательно, d) и/или e), может необязательно содержать дополнительные экстракты трав, например, из мяты перечной, ромашки и/или китайских трав, например, таких как Centella Asiatica, Magnolia officinalis, Panax ginseng или Bletilla Striata.

Продукт для ухода за зубами предпочтительно не содержит этанола. Таким образом, в предпочтительном варианте выполнения изобретения все содержащиеся растительные экстракты представляют собой беcспиртовые экстракты, например, глицериновые, масляные экстракты или сухие экстракты. Такие глицериновые экстракты могут также содержать другие ингредиенты или растворители, предпочтительно воду, и они не содержат этанола. Продукт для ухода за зубами по изобретению может быть халяльным и/или вегетарианским.

Форму продукта для ухода за зубами выбирают из группы, включающей зубную пасту, зубной гель, зубной мусс для полоскания рта, спрей для рта и пену для ухода за зубами.

Зубная паста может представлять собой обычную зубную пасту, используемую с обычной зубной щеткой, но она также может быть зубной пастой для ультразвуковой зубной щетки. В одном варианте выполнения изобретения продукт для ухода за зубами представляет собой не жидкость, а пасту или гель, наиболее предпочтительно - зубную пасту или зубной гель, которые содержат 0,5-40 мас. % указанных частиц фосфата кальция и 0,002-1 мас. %, предпочтительно 0,05-0,5 мас. %, указанного самособирающегося пептида. Гель представляет собой нетекучую коллоидную сеть или полимерную сеть, распределенную по всему объему жидкости в геле. В случае гидрогеля жидкостью является вода. В отличие от жидкости, гель имеет конечный, обычно небольшой предел текучести. Зубная паста может содержать фторид в виде фторида натрия или монофторфосфата натрия с содержанием фторида до 1500 частей на миллион.

Продукт для ухода за зубами может дополнительно содержать один или более типичных ингредиентов, характерных для соответствующего продукта для ухода за зубами. Такие типичные ингредиенты могут представлять собой:

- абразивные средства, такие как карбонаты, фосфаты, силикаты, акрилаты, оксид алюминия;

- средства для суспендирования, такие как глицерин, полиэтиленгликоли (ПЭГ), сорбит, ксилит;

- связующие вещества, такие как целлюлоза и ее производные, каррагинан, парафин, ксилоза;

- детергенты, такие как гидрогенизированное касторовое масло, лаурилсульфат натрия, кокамидопропил бетаин;

- ароматизатор, такой как карамель, ванилин, ментол, синтетический ароматизатор;

- консервант, такой как бензоат натрия, сорбат калия, пропиленгликоль, парабены;

- красители, такие как растворимый красный, кислотный синий 3;

- активные агенты, такие как фториды, предпочтительно в форме третичных аминов, таких как аминфторид, или органического фторида, такого как монофторфосфат натрия, нитрат и/или оксалат калия, нитрат калия.

Пена для ухода за зубами представляет собой продукт для ухода за полостью рта, который можно распылять непосредственно в рот. Затем пеной полощут рот, и пену выплевывают. Это позволяет чистить зубы практически в любом месте и без зубной щетки. Пены для ухода за зубами можно использовать в качестве дополнительного средства ежедневного ухода за полостью рта, например, после каждого приема пищи или питья, когда использование зубной щетки затруднено или неудобно. Например, пены можно использовать во время путешествий или в течение дня. Они также подходят для тех, кто носит брекеты или другие ортодонтические конструкции. Пена для ухода за зубами может, например, содержать воду, цитрат натрия, лактат цинка, ксилит, гидролизат гидрогенизированного крахмала, D-пантенол USP, экстракт стевии, глицерин, Alpin Rose Active, Siberian Ginseng Pro, лауроилсаркозинат натрия, 1 н. раствор гидроксида натрия, олигопептид-104, лимонную кислоту, L-ментол, пропиленгликоль, масло мяты (Mentha arvensis), гликолипиды, бензоат натрия, сорбат калия, Omyadent 100-OG.

Благодаря присутствию экстракта травы или экстрактов трав в продукте для ухода за зубами по изобретению, продукт для ухода за зубами оказывает сенолитическое действие при нанесении его на десны субъекта. Кроме того, продукт для ухода за зубами оказывает противовоспалительное действие при нанесении его на десны субъекта.

Таким образом, изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую продукт для ухода за зубами по изобретению. В качестве альтернативы композицию можно классифицировать как косметическое или лекарственное средство, что зависит от национального законодательства.

В частном варианте выполнения настоящее изобретение относится к способу лечения гингивита, пародонтита или периимплантита у субъекта, включающему нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами по изобретению на десны субъекта. Заболевание пародонта и его ранняя стадия, гингивит, представляют собой воспалительные состояния, поражающие пародонт, т.е. ткани, окружающие и поддерживающие зубы. Точно так же периимплантит представляет собой воспалительное состояние тканей, окружающих зубной имплантат. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что эти состояния можно успешно лечить с помощью продуктов для ухода за зубами по изобретению. Их можно наносить на десны субъекта, страдающего указанным заболеванием. В качестве альтернативы они могут предотвращать заболевание у еще не пораженного субъекта. Настоящее изобретение также относится к способу устранения или уменьшения количества стареющих клеток в деснах субъекта, включающему нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами по изобретению на десны субъекта. Кроме того, изобретение также относится к способу стабилизации по меньшей мере одного подвижного зуба, включающему нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами по изобретению на десны субъекта. Продукт для ухода за зубами по изобретению также можно использовать для улучшения заживления ран, в частности ран десен.

Нанесение на десны субъекта может происходить во время обычного использования продукта для ухода за зубами, например, такого как чистки зубов зубной пастой, зубным гелем или зубным муссом по изобретению, или полоскания жидкостью для полоскания рта, или пеной для ухода за зубами. Как правило, продукт для ухода за зубами по изобретению наносят как на десны, так и на зубы субъекта.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу отбеливания зубов, включающему нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами по изобретению на зуб субъекта, как правило, на зубы субъекта.

Настоящее изобретение также относится к косметическому применению продукта для ухода за зубами по изобретению для отбеливания зубов. Настоящее изобретение также относится к способу отбеливания зубов по косметическим причинам, включающему нанесение продукта для ухода за зубами по изобретению на зубы. В контексте изобретения, если прямо не указано или ясно не следует из контекста, указание признака или определения в единственном числе также может означать «один или несколько». Например, использование термина «зубы» включает возможность обозначения как одного зуба, так и более чем одного зуба, в частности, всех зубов одного человека. Продукт для ухода за зубами по изобретению также можно использовать для отбеливания коронок, имплантатов, материалов для пломбирования зубов, а также для других изделий, используемых для полости рта.

В способе изобретения композицию предпочтительно применяют один, два или три раза в день в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более дней, а в одном варианте выполнения изобретения - ежедневно. Ее также можно применять реже, например, один раз в неделю или один раз в месяц. Частота применения сильно зависит от отбеливающего эффекта, желаемого пользователем, а также от степени механического истирания, которому подвергаются зубы. Это включает пожизненное применение, предпочтительно начиная с момента прорезывания постоянных зубов, в частности, после того, как было замечено изменение цвета зубов. Применение означает, что десна или зуб или, предпочтительно, все зубы субъекта контактируют с продуктом для ухода за зубами способом, которым обычно используется соответствующий тип продукта. Например, зубная паста обычно используется для чистки зубов в течение 1-5 минут, в частности приблизительно 2-3 минут.

Поскольку продукт для ухода за зубами по изобретению не вызывает нежелательных побочных эффектов, характерных для отбеливающих продуктов, содержащих пероксиды, то его можно применять ежедневно во всех циклах ухода за зубами без вреда для зубов или десен. Кроме того, продукт можно использовать для предотвращения деминерализации зубов. В частности, средство для ухода за зубами или зубную пасту по изобретению можно применять при каждой чистке зубов.

Альтернативно, продукт по изобретению можно использовать в дополнение к другому средству для ухода за зубами или попеременно с ним, например, с альтернативной зубной пастой, содержащей фторид. Например, альтернативную зубную пасту, содержащую фтор, может использовать по утрам, а зубную пасту по изобретению можно использовать вечером после последнего приема пищи за день. Продукт для ухода за зубами можно также использовать после обычного ухода за зубами, например, вечером после чистки зубов.

Преимущественно, нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами по изобретению на десны и зубы субъекта одновременно оказывает эффект отбеливания зубов, устраняя или уменьшая количество стареющих клеток в деснах субъекта и предотвращая кариес. Таким образом, продукт для ухода за зубами по изобретению может быть использован для лечения любого или всех этих состояний.

Таким образом, в отличие от большинства современных способов отбеливания зубов, способ по изобретению не раздражает десны субъекта, а вместо этого помогает решать такие проблемы, как воспаление и старение десен, которые в противном случае часто усугубляются лечебным отбеливанием зубов. Таким образом, в одном варианте выполнения изобретения продукт для ухода за зубами по изобретению используется субъектом, который ранее использовал отбеливающие агенты, такие как перекись, для отбеливания зубов, и указанное лечение вызвало по меньшей мере один побочный эффект, такой как деминерализация, эрозия и повышенная чувствительность зубов. В этом контексте продукт для ухода за зубами по изобретению приводит к дополнительному отбеливанию зубов, и в то же время помогая лечить побочные эффекты, лечить пародонтоз, омолаживать десны и/или восстанавливать самочувствие субъекта.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения изобретения. Содержание всех литературных источников и ссылок, процитированных в настоящей заявке, включено в описание в полном их объеме.

Примеры

Пример 1

Материалы и методы

Получали суспензии олигопептида 104 (5 мг/мл) с частицами гидроксиапатита или без них (средний размер d50 ≤ 300 нм (Horiba); кристалличность 40-60%, 25 мас. %).

Суспензии наносили непосредственно на поверхность эмали зуба, и остатки смывали (10 секунд). Образец хранили в дистиллированной воде в течение 24 часов при 37°С. Процедуру повторяли 3 раза.

Цвет зубов измеряли с помощью стоматологического спектрофотометра (VITA Easyshade). Условия освещения во время измерения были стандартизированы с использованием черного ящика в качестве фона для зубов. Наконечник прикладывали перпендикулярно к поверхности зуба, и для оценки цвета использовали средние значения L*a*b из трех повторностей. Измерение цвета зубов проводили на исходном уровне (t1=без лечения), через 24 часа после первого применения (t1), через 24 часа после второго применения (t3), через 24 часа после третьего применения (t4).

Средние изменения значений L*a*b между различными измерениями в каждой группе выражали как ΔE (согласно ISO 28399).

Результаты

Результаты представлены в Таблице 1, приведенной ниже:

Таблица 1
	Контроль (только HA)	Тест (HA + олигопептид 104)
ΔE (t2-t1) - 1-е нанесение	2,3	4,6
ΔE (t3-t2) - 2-е нанесение	1,1	1,9
ΔE (t4-t3) - 3-е нанесение	1,5	0,6

Эксперимент показал неожиданный результат, что комбинация белковой матрицы по изобретению с HA значительно увеличивает отбеливающий эффект, наблюдаемый при нанесении только HA.

Следует отметить, что результаты представлены в виде значений ΔE для различных моментов времени, как указано в первом столбце таблицы. Соответственно, значения ΔE показывают дополнительное увеличение между нанесениями. Чтобы рассчитать общий эффект от всех нанесений, необходимо сложить значения ΔE. Расчеты показывают, что общее значение ΔE для контроля (только HA) составляет 4,9, а общее значение ΔE для комбинации (HA+олигопептид 104) составляет 7,5. Следовательно, при каждом нанесении имело место улучшение по сравнению с контролем.

Однако улучшение ограничено своеобразным насыщением поверхности зуба светорассеивающими частицами. В то время как комбинация HA+олигопептид 104 за одно нанесение уже прикрепляет к зубу почти оптимальное количество частиц HA, контрольной группе (только HA) требуется более одного нанесения, чтобы прикрепить как можно больше частиц HA к поверхности зуба. Это объясняет, почему значение ΔE для группы HA+олигопептид выше после первого нанесения и увеличение (а не общее значение ΔE) для контроля (только HA) выше после третьего нанесения. Таким образом, группа, получавшая только HA, могла по-прежнему получать больше пользы от дополнительных применений, в то время как группа, получавшая HA+олигопептид, уже была близка к оптимуму после одного нанесения, и, таким образом, последовательные нанесения также показали некоторое улучшение на высоком уровне, но не так сильно, как в группе, получавшей HA+олигопептид в первом нанесении.

Это показывает, что хотя HA сам по себе обладает отбеливающим эффектом, эффект от комбинации неожиданно оказался значительно более высоким.

Средняя степень отбеливания зубов по изобретению является сравнимой с современными способами отбеливания зубов, приводящим, например, к следующим значениям ΔE:

- ΔЕ до 4 для домашнего отбеливания,

- ΔE равно приблизительно 2,4-5,7 через 7 дней, или 2,9-5,5 через 14 дней для отбеливающих полосок,

- и ΔE до 12 в случае механического отбеливания (применяемого только в лечебных организациях) (Gerlach et al., 2002; Demarco et al., 2009; Delfino et al., 2009).

Однако продукт для ухода за зубами и способ по изобретению имеют значительные преимущества перед химическим отбеливанием в отношении нежелательных эффектов, таких как эрозия зубов, повышенная чувствительность зубов и т.п.

Чтобы подтвердить, что эффект от комбинации самособирающихся пептидов и частиц фосфата кальция является синергическим, описанный выше эксперимент был повторен с одним самособирающимся пептидом (без эксципиентов). Олигопептид 104 использовали в концентрации 7,5 мг/мл, т.е. его концентрация была выше, чем концентрация пептида, используемого в изобретении. Значение ΔE определяли через 24 часа после нанесения, выполняя по три измерения для одного зуба, и с осмотром 10 зубов. Значение ΔЕ составило 0,62. Соответственно, самособирающийся пептид, используемый отдельно, не оказал заметного отбеливающего эффекта. При использовании только HA через 24 часа получено значение ΔE, равное 2,3, а для комбинации самособирающегося пептида и HA, как предложено в настоящем изобретении, значение ΔE составило 4,6, и это следует рассматривать как синергический эффект.

Пример 2

Оценка антимикробной активности и цитотоксического эффекта действия эффект экстрактов листьев растений рода Rhododendron по отношению к эпителиальным клеткам эпидермиса и кишечника (Rezk A, et al., 2005. BMC Complement Altern Med. 2015; 15:364).

Показано, что экстракты Rhododendron ferrugineum обладают высокой антимикробной активностью, и они не токсичны по отношению к клеткам IEC6.

Для этого описанный эксперимент повторяли с клетками слизистой оболочки полости рта и экстрактом Rhododendron ferrugineum (например, от Mibelle Biochemistry, Mibelle AG (Букс, Аргау, Швейцария) в концентрациях 1, 2 и 3% (мас./мас.). Антимикробную активность тестировали в отношении бактерий, связанных с пародонтозом, т.е. преимущественно грамотрицательных анаэробных бактерий, таких как A. actinomycetemcomitans, P. gingivalis, P. intermedia, B. forsythus, C. rectus, E. nodatum, P. micros, S. intermedius и Treponema sp.

Пример 3:

Для изучения эффекта действия растительных экстрактов использовали тест с царапиной или анализ по заживлению ран, чтобы определить положительное влияние экстракта на заживление ран.

Анализ по заживлению ран представляет собой лабораторный метод, используемый для изучения миграции клеток и межклеточного взаимодействия. Это также называется тестом с царапиной, потому что его выполняют путем создания царапины на монослое клеток и захвата изображений через равные промежутки времени с помощью покадровой микроскопии.

В частности, это двухмерный подход для оценки миграции клеток используют для полуколичественного измерения миграции клеток на плоском слое клеток. Эта царапина может быть получена различными способами, такими как механическое, термическое или химическое повреждение. Цель этой царапины состоит в том, чтобы создать область, свободную от клеток, чтобы побудить клетки мигрировать и закрыть зазор. Тест с царапиной идеален только для типов клеток, которые мигрируют в виде коллективных эпителиальных слоев, и бесполезен для неадгезивных клеток. (https://en.wikipedia.org/wiki/Wound_healing_assay). Тест с царапиной можно проводить, например, как описано в публикации Rodriguez LG, et al. (2005. Methods in Molecular Biology. 294: 23-9).

В тесте с царапиной, используя эпителиальные клетки слизистой оболочки полости рта, испытывали по отдельности и в комбинации (при концентрации 2% (мас./мас.) каждого) экстракт Rhododendron ferrugineum (например, от Mibelle Biochemistry, Mibelle AG (Букс, Аргау, Швейцария)), экстракт цветов/листьев Leontopodium Alpinum (например, от Lipoid Kosmetik AG (Штайнхаузен, Швейцария)) и экстракт сибирского женьшеня (например, от Lipoid Kosmetik AG (Штайнхаузен, Швейцария)).

Варианты выполнения изобретения

Настоящее изобретение предусматривает следующие варианты его выполнения:

1. Продукт для ухода за зубами, содержащий:

a) 0,4-40 мас. % частиц фосфата кальция размером 0,01-50 мкм,

b) 0,001-5 мас. % самособирающегося пептида, состоящего из последовательности SEQ ID NO: 1,

c) 0,01-5 мас. % экстракта растения рода Rhododendron, и

d) 0,01-5 мас. % экстракта растения рода Leontopodium.

2. Продукт для ухода за зубами согласно варианту выполнения 1, где концентрация самособирающегося пептида составляет 0,001-0,5 мас. %, необязательно 0,01-0,05 мас. %.

3. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1 или 2, где указанное растение рода Rhododendron представляет собой Rhododendron ferrugineum.

4. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1 или 2, где указанное растение рода Rhododendron представляет собой Rhododendron hirsutum.

5. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-4, где продукт для ухода за зубами содержит 1-2 мас. % экстракта указанного растения рода Rhododendron.

6. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-5, где указанное растение рода Leontododium представляет собой Leontopodium nivale, Leontopodium albogriseum, Leontopodium andersonii, Leontopodium antennarioides, Leontopodium artemisiifolium, Leontopodium aurantiacum, Leontopodium beerianum, Leontopodium blagoveshczenskyi, Leontopodium brachyactis, Leontopodium calocephalum, Leontopodium campestre, Leontopodium chuii, Leontopodium conglobatum, Leontopodium coreanum, Leontopodium dedekensii, Leontopodium delavayanum, Leontopodium discolor, Leontopodium fangingense, Leontopodium fauriei, Leontopodium forrestianum, Leontopodium franchetii, Leontopodium giraldii, Leontopodium gracile, Leontopodium haastioides, Leontopodium haplophylloides, Leontopodium hayachinense, Leontopodium himalayanum, Leontopodium jacotianum, Leontopodium japonicum, Leontopodium kamtschaticum, Leontopodium kurilense, Leontopodium leiolepis, Leontopodium leontopodinum, Leontopodium longifolium, Leontopodium melanolepis, Leontopodium meredithae, Leontopodium micranthum, Leontopodium microphyllum, Leontopodium monocephalum, Leontopodium muscoides, Leontopodium nanum, Leontopodium niveum, Leontopodium ochroleucum, Leontopodium omeiense, Leontopodium palibinianum, Leontopodium pusillum, Leontopodium roseum, Leontopodium rosmarinoides, Leontopodium shinanense, Leontopodium sinense, Leontopodium smithianum, Leontopodium souliei, Leontopodium stellatum, Leontopodium stoechas, Leontopodium stoloniferum, Leontopodium stracheyi, Leontopodium subulatum, Leontopodium villosulum, Leontopodium villosum, Leontopodium wilsonii.

7. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 5 или 6, где указанное растение рода Leontododium представляет собой Leontopodium nivale.

8. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-7, дополнительно содержащий e) экстракт растения рода Eleutherococcus, необязательно Eleutherococcus senticosus.

9. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-8, где указанный экстракт c) представляет собой глицериновый экстракт.

10. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-9, содержащий экстракт d), где указанный экстракт d) представляет собой глицериновый экстракт.

11. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-10, содержащий экстракт e), где указанный экстракт е) представляет собой глицериновый экстракт.

12. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-8, где указанный экстракт c) представляет собой спиртовой экстракт, например, этанольный экстракт.

13. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-8 и 12, содержащий экстракт d), где указанный экстракт d) представляет собой спиртовой экстракт, например этанольный экстракт.

14. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-8 и 12-13, содержащий экстракт е), где указанный экстракт е) представляет собой спиртовой экстракт, например, этанольный экстракт.

15. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-14, где указанный экстракт c) представляет собой экстракт листьев и/или цветков растения, необязательно листьев и цветков растения.

16. Продукт для ухода за зубами согласно варианту выполнения 15, где указанный экстракт c) представляет собой экстракт листьев растения.

17. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 15-16, где указанный экстракт c) представляет собой экстракт цветков растения.

18. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-17, содержащий 0,5-3 мас. % указанного экстракта c), необязательно, 1-2 мас. %

19. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-18, содержащий экстракт d), где указанный экстракт d) представляет собой экстракт листьев и/или цветков растения, необязательно, листьев и цветков растения.

20. Продукт для ухода за зубами согласно варианту выполнения 19, где указанный экстракт d) представляет собой экстракт листьев растения.

21. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 19-20, где указанный экстракт d) представляет собой экстракт цветков растения.

22. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-21, содержащий 0,5-3 мас. % указанного экстракта d), необязательно 1-2 мас. %.

23. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-22, содержащий экстракт e), где указанный экстракт e) представляет собой экстракт корней, ягод и/или листьев растения, необязательно всего растения.

24. Продукт для ухода за зубами согласно варианту выполнения 23, где указанный экстракт представляет собой экстракт корней растения.

25. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 23-24, содержащий 0,5-3 мас. % указанного экстракта e), необязательно 1-2 мас. %

26. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-25, где самособирающийся пептид находится в собранной форме.

27. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-26, где указанные частицы фосфата кальция содержат гидроксиапатит и, необязательно состоят из него.

28. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-27, где 30-70% указанных частиц фосфата кальция имеют размер 200-600 нм.

29. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-28, где продукт для ухода за зубами выбран из группы, состоящей из зубной пасты, зубного геля, жидкости для полоскания рта, спрея для рта и пены для ухода за зубами.

30. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-29, где продукт для ухода за зубами представляет собой зубную пасту.

31. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-29, где продукт для ухода за зубами представляет собой жидкость для полоскания рта.

32. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-29, где продукт для ухода за зубами представляет собой спрей для рта.

33. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-29, где продукт для ухода за зубами представляет собой пену для ухода за зубами.

34. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-33, содержащий 0,5-40 мас. % указанных частиц фосфата кальция и 0,001-1 мас. %, необязательно 0,05 мас. %, указанного самособирающегося пептида, и при этом продукт для ухода за зубами представляет собой зубную пасту.

35. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-34, где продукт для ухода за зубами оказывает сенолитическое действие при нанесении его на десны субъекта.

36. Продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-35, где продукт для ухода за зубами оказывает противовоспалительное действие при нанесении его на десны субъекта.

37. Фармацевтическая композиция, содержащая продукт для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-36.

38. Способ лечения заболевания пародонта или периимплантита у субъекта, включающий нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-37 на десны субъекта.

39. Способ согласно варианту выполнения 38, где заболевание пародонта представляет собой гингивит.

40. Способ согласно варианту выполнения 38, где заболевание пародонта представляет собой пародонтит.

41. Способ согласно варианту выполнения 38, где способ представляет собой способ лечения периимплантита.

42. Способ устранения или уменьшения количества стареющих клеток в деснах субъекта, включающий нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-37 на десны субъекта.

43. Способ стабилизации по меньшей мере одного подвижного зуба, включающий нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-37 на десны субъекта.

44. Способ отбеливания зубов, включающий нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-37 на зубы субъекта, где композицию необязательно наносят один, два или три раза в день в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более дней, например ежедневно.

45. Способ согласно варианту выполнения 44, где способ представляет собой косметический способ.

46. Способ согласно любому из вариантов выполнения 38-45, который представляет собой способ отбеливания зубов, устранения или уменьшения количества стареющих клеток в деснах субъекта и лечения заболевания пародонта, включающий нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами согласно любому из вариантов выполнения 1-37 на десна и зубы субъекта.

Список литературы

Dabanoglu et al., 2009, Am J Dent 22:23-29.

Dahl et al., 2003, Crit Rev Oral Biol Med 14(4):292-304.

Delfino et al., 2009, J Appl. Oral Sci 17(4):284-8.

Demarco et al., 2009. Braz Oral Res. 23 Suppl 1:64-70.

Gerlach et al., 2002. Am J Dent. 15 Spec No:7A-12A.

Jiang et al, 2008, J Dent 36(11): 907-914.

Jin et al., 2013, Eur I Oral Sci 121: 382-388.

Lim et al., 2009, Biomed Mater 4(2): 025017.

Mohd et al., 2007, Biomed Mater Eng 17(2): 69-75.

Nagelberg, R.H., 2014. https://www.dentaleconomics.com/practice/article/16390423/tooth-whitening

Niwa et al. J Mater Sci Mater Med 2001; 12: 277-281.

Raoufi, S. and D. Birkhed (2010). Int Dent J60(6): 419-423.

Rezk A, et al. (2005. BMC Complement Altern Med. 2015;15:364

Rodriguez LG, et al. (2005. Methods in Molecular Biology. 294: 23-9

Roveri, Battistelli et al., 2009, J Nanomaterial, special issue, Article ID 746383

EP 1762215 A1, EP 2327428 A2

US 20050037948 A1, US 20080075675 A1, US 2008199431 A1, US 20100247589 A1, US 20100297203 A1, US 2010/0247457 A1

US 6548630

WO 2004/007532 A1, WO 2006/073889 A2, WO 2007/000979 A1, WO 2006/047315 A2, WO 2007/137606 A1, WO 2008/113030 A2, WO 2009/026729 A1, WO 2010/041636 A1, WO 2010/103887 A1, WO 2013/068020 A1, WO2010/019651 A1, WO 2015/044268 A1, WO 2018/033570 A1

JP 2008/081424, JPH 115722

JPH 115722, JP 2008/081424, JP 2007/0176862, JP 2001/131041, CN 101385856

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> Credentis AG

<120> Противовоспалительный и сенолитический продукт для ухода за зубами с отбеливающими свойствами

<130> 12749 P 6575 US

<160> 1

<170> BiSSAP 1.3.6

<210> 1

<211> 11

<212> Пептид

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> P11-4/олигопептид 104

<400> 1

Gln Gln Arg Phe Glu Trp Glu Phe Glu Gln Gln

1 5 10

<---

Claims (21)

1. Продукт для ухода за зубами, содержащий

a) 0,4-40 мас.% частиц фосфата кальция размером 0,01-50 мкм,

b) 0,001-5 мас.% самособирающегося пептида, состоящего из последовательности SEQ ID NO: 1.

c) 1-5 мас.% экстракта листьев Rhododendron ferrugineum, и

d) 1-5 мас.% экстракта листьев и цветов Leontopodium nivale,

e) 1-5 мас.% экстракта корней Eleutherococcus senticosus,

где все содержащиеся растительные экстракты представляют собой бесспиртовые глицериновые экстракты, содержащие воду, и где продукт не содержит этанол.

2. Продукт для ухода за зубами по п. 1, где самособирающийся пептид находится в собранной форме.

3. Продукт для ухода за зубами по п. 1, где указанные частицы фосфата кальция содержат гидроксиапатит.

4. Продукт для ухода за зубами по п. 1, где 30-70% указанных частиц фосфата кальция имеют размер 200-600 нм.

5. Продукт для ухода за зубами по п. 1, где продукт для ухода за зубами выбран из группы, состоящей из зубной пасты, зубного геля, жидкости для полоскания рта, спрея для рта и пены для ухода за зубами.

6. Продукт для ухода за зубами по п. 1, содержащий 0,5-40 мас.% указанных частиц фосфата кальция и 0,02-1 мас.%, предпочтительно 0,05 мас.%, указанного самособирающегося пептида, при этом продукт для ухода за зубами представляет собой зубную пасту.

7. Фармацевтическая композиция для отбеливания зубов и лечения пародонта или периимплантита у субъекта, содержащая

a) 0,4-40 мас.% частиц фосфата кальция размером 0,01-50 мкм,

b) 0,001-5 мас.% самособирающегося пептида, состоящего из последовательности SEQ ID NO: 1.

c) 1-5 мас.% экстракта листьев Rhododendron ferrugineum, и

d) 1-5 мас.% экстракта листьев и цветов Leontopodium nivale,

e) 1-5 мас.% экстракта корней Eleutherococcus senticosus,

где все содержащиеся растительные экстракты представляют собой бесспиртовые глицериновые экстракты, содержащие воду, и где продукт не содержит этанол.

8. Способ лечения гингивита у субъекта, включающий нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами по п. 1 на десны субъекта.

9. Способ отбеливания зубов, включающий нанесение эффективного количества продукта для ухода за зубами по п. 1 на зубы субъекта, при этом композицию наносят один, два или три раза в день в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более дней.