RU2848051C1

RU2848051C1 - Гетероарилбифенил амиды для лечения pd-l1 заболеваний

Info

Publication number: RU2848051C1
Application number: RU2022112863A
Authority: RU
Inventors: Пинчэнь Фан; Кристофер В. ЛЭНГ; Ребекка М. Лю; Даррен Дж. Макмертри; Райан Дж. СКЭМП; Цзюй Ян; Пэнли Чжан; Ибинь Цзэн
Original assignee: Кемосентрикс, Инк.
Priority date: 2019-10-16
Filing date: 2020-10-15
Publication date: 2025-10-16

Abstract

Изобретение относится к соединениям, которые могут применяться в качестве иммуномодуляторов. Предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R^2a, R^2b, R³, R^3a, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, A, Z, X¹ и n имеют указанные в формуле изобретения значения. Также раскрыты способы получения и применения указанных соединений для модулирования у субъекта иммунного ответа, осуществляемого через PD-1 сигнальный путь, а также фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. 9 н. и 27 з.п. ф-лы, 1 табл., 102 пр.

Description

Предшествующий уровень техники

Белок запрограммированной смерти клеток-1 (PD-1) является представителем надсемейства CD28, который обуславливает негативные сигналы при взаимодействии с двумя своими лигандами, PD-L1 или PD-L2. PD-1 и его лиганды широко экспрессированы и выполняют ряд иммунорегуляторных функций в активации и толерантности Т-клеток. PD-1 и его лиганды участвуют в ослаблении иммунитета к инфекциям и иммунитета к опухолям, и способствуют развитию хронических инфекций и развитию опухоли.

Модулирование PD-1 сигнального пути имеет терапевтический потенциал при различных заболеваниях человека (Hyun-Tak Jin et al., Curr Top Microbiol Immunol. (2011); 350:17-37). Блокада PD-1 сигнального пути стала привлекательной мишенью в терапии рака. Терапевтические антитела, блокирующие иммунную контрольную точку белка запрограммированной смерти клеток-1 (PD-1), предотвращают снижение выработки Т-клеток и промотируют иммунный ответ против рака. Несколько ингибиторов PD-1 пути показали сильную активность на разных фазах клинических испытаний (RD Harvey, Clinical Pharmacology и Therapeutics (2014); 96(2), 214-223).

Есть потребность в агентах, которые блокируют взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80. Некоторые антитела были разработаны и выпущены на рынок. Было опубликовано несколько патентных заявок, раскрывающих непептидные низкомолекулярные молекулы (WO 2015/160641, WO 2015/034820, и WO 2017/066227 и WO2018/009505 от BMS; WO 2015/033299 и WO 2015/033301 от Aurigene; WO 2017/070089, US 2017/0145025, WO 2017/106634, US2017/0174679, WO2017/192961, WO2017/222976, WO2017/205464, WO2017/112730, WO2017/041899 и WO2018/013789 от Incyte, WO2018/006795 от Maxinovel и WO2018/005374 от Заявителя, ChemoCentryx). Однако все еще есть потребность в альтернативных соединениях, таких как низкомолекулярные молекулы, в качестве ингибиторов PD-L1, которые бы имели улучшенные характеристики в разрезе перорального введения, стабильности, биодоступности, терапевтического индекса и токсичности.

Краткое описание изобретения

В одном аспекте, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I):

или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или биоизостер; где A, Z, X¹, R^2a, R^2b, R³, R^3a, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸ и подстрочный индекс n имеют указанные в настоящем тексте значения.

Помимо описанных в настоящей заявке соединений, настоящее изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие одно или больше из этих соединений, а также способы, связанные с получением и применением этих соединений. В некоторых вариантах осуществления, описанные в настоящем изобретении соединения применяются в терапевтических способах лечения заболеваний, ассоциированных с PD-1/PD-L1 путем.

Подробное описание изобретения

Аббревиатуры и определения

При использовании в настоящем тексте, применение единственного числа охватывает не только аспекты с одним представителем, но также и аспекты с несколькими представителями. Например, формы единственного числа могут означать несколько представителей, если из контекста явно не следует иное. Так, например, слово «клетка» включает случаи с множеством клеток, а «агент» может означать один или несколько агентов, известных в данной области, и т.д.

Термины «около» и «примерно» в целом означают приемлемую степень ошибки для измеренного значения, принимая во внимание природу и точность проведенного измерения. В типичном случае примеры степени погрешности находятся в диапазоне 20 процентов (%), предпочтительно в диапазоне 10%, и более предпочтительно - в диапазоне 5% от указанного значения или диапазона значений. Альтернативно, и особенно в биологических системах, термины «около» и «примерно» могут означать значения, находящиеся в пределах одного порядка, предпочтительно в 5-кратных пределах, и более предпочтительно - в 2-кратных пределах от указанного значения. Приведенные в настоящем тексте числовые значения являются приблизительными, если не указано иное, и это значит, что термин «около» или «примерно» может подразумеваться в тех случаях, когда он не применен в явном виде.

Термин «алкил», сам по себе и как часть другого заместителя, означает, если не указано иное, линейную или разветвленную углеводородную группу, имеющую обозначенное число атомов углерода (например, C₁-₈ означает 1-8 атомов углерода). Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и т.п. Термин «алкенил» означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше двойных связей. Аналогично, термин «алкинил» означает ненасыщенную алкильную группу, содержащую одну или больше тройных связей. Примеры алкенильных групп включают винил, 2-пропенил, кротил, 2-изопентенил, 2-(бутадиенил), 2,4-пентадиенил, 3-(1,4-пентадиенил). Примеры алкинильных групп включают этинил, 1- и 3-пропинил, 3-бутинил и их высшие гомологи и изомеры. Термин «циклоалкил» относится к углеводородному кольцу или кольцам, содержащим указанное число атомов в кольце (например, C_3-6 циклоалкил) и являющимся полностью насыщенными или содержащим не более одной двойной связи между вершинами цикла. Термин «циклоалкил» относится также к бициклическим и полициклическим углеводородным кольцам, таким как, например, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и т.д. Бициклические или полициклические кольца могут быть конденсированными, мостиковыми, спиро- или представлять собой их комбинацию. Термин «гетероциклоалкил» или “гетероциклил” относится к циклоалкильной группе, содержащей 1-5 гетероатомов, выбранных из N, O, и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероциклоалкил может представлять собой моноциклическую, бициклическую или полициклическую кольцевую систему. Бициклические или полициклические кольца могут быть конденсированными, мостиковыми, спиро- или представлять собой их комбинацию. Термин «C_4-12 гетероциклил», например, означает группу, содержащую от 4 до 12 членов в цикле, где по меньшей один из членов цикла представляет собой гетероатом. Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп включают пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, бутиролактам, валеролактам, имидазолидинон, тетразолон, гидантоин, диоксолан, фталимид, пиперидин, 1,4-диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-S-оксид, тиоморфолин-S,S-оксид, пиперазин, пиран, пиридон, 3-пирролин, тиопиран, пирон, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, хинуклидин и т.п. Гетероциклоалкильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через атом углерода в цикле или гетероатом в цикле.

Термин «алкилен» в отдельности или как часть другого заместителя означает двухвалентную группу, являющуюся производным алкана, в качестве примера можно привести -CH₂CH₂CH₂CH₂-. Алкиленовая группа может быть линейной или разветвленной. Примерами последних являются -CH₂C(CH₃)₂CH₂-, -CH₂C(CH₃)₂- или -CH(CH₃)CH₂CH₂-.В типичном случае алкильная (или алкиленовая) группа содержит от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительными по настоящему изобретению являются группы, содержащие 8 или меньше атомов углерода. Аналогично, «алкенилен» и «алкинилен» означает ненасыщенные формы «алкилена», содержащие двойные или тройные связи, соответственно.

Термин «гетероалкил» сам по себе или в комбинации с другим термином, если не указано иное, означает стабильную линейную, разветвленную или циклическую углеводородную группу, или их комбинацию, содержащую указанное число атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и атом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S могут находиться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Гетероатом Si может находиться в любом положении гетероалкильной группы, включая положение, через которое алкильная группа присоединена к остальной части молекулы. Примеры включают -CH₂-CH₂-O-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂,-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. До двух гетероатомов могут располагаться последовательно, например, -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃. Сходным образом, термины «гетероалкенил» и «гетероалкинил» сами по себе или в комбинации с другим термином, если не указано иное, означают алкенильную группу или алкинильную группу, соответственно, содержащую указанное число атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из O, N, Si и S, и где атомы азота и серы необязательно могут быть окислены, и атом азота необязательно может быть кватернизован. Гетероатом(ы) O, N и S могут находиться в любом внутреннем положении гетероалкильной группы.

Термин «гетероалкилен» в отдельности или как часть другого заместителя означает двухвалентную группу, насыщенную или ненасыщенную или полиненасыщенную, являющуюся производным гетероалкила, и ее примерами являются -CH₂-CH₂-S-CH₂CH₂-, -CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-CH₂-, -O-CH₂-CH=CH-, -CH₂-CH=C(H)CH₂-O-CH₂- и -S-CH₂-C≡C-. В гетероалкиленовых группах гетероатомы также могут занимать одно или оба концевых положения в цепочке (например, алкиленокси, алкилендиокси, алкиленамино, алкилендиамино и т.п.).

Термины «алкокси,» «алкиламино» и «алкилтио» (или тиоалкокси) применяются в их обычном смысле и относятся к алкильным группам, присоединенным к остальной части молекулы через атом кислорода, аминогруппу или атом серы, соответственно. Кроме того, для диалкиламиногрупп, алкильные фрагменты могут быть одинаковыми или разными, а также могут объединяться с формированием 3-7-членного цикла с атомом азота, к которому они присоединены. Соответственно, группа, изображаемая как -NR^aR^b, включает пиперидинил, пирролидинил, морфолинил, азетидинил и т.п.

Термин «галоген» сам по себе или как часть другого заместителя означает, если не указано иное, атом фтора, хлора, брома или иода. Кроме того, такие термины как «галогеналкил» включают моногалогеналкил и полигалогеналкил. Например, термин «C_1-4 галогеналкил» включает трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 4-хлорбутил, 3-бромпропил и т.п.

Термин «гидроксиалкил» или «алкил-OH» означает алкильную группу, определение которой приведено выше, в которой по меньшей мере один (и до трех) атомов водорода заменены на гидроксигруппу. Что касается алкильной группы, гидроксиалкильные группы могут содержать любое подходящее число атомов углерода, например, C_1-6. Примеры гидроксиалкильных групп включают (но не ограничиваются только ими) гидроксиметил, гидроксиэтил (где гидроксигруппа находится в положении 1 или 2), гидроксипропил (где гидроксигруппа находится в положении 1, 2 или 3) и 2,3-дигидроксипропил.

Термин «C_1-3 алкилгуанидинил» означает C_1-3 алкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов водорода заменен на гуанидинильную группу (-NHC(NH)NH₂).

Термин «арил» означает, если не указано иное, полиненасыщенную, в типичном случае ароматическую, углеводородную группу, которая может представлять собой один цикл или несколько циклов (до трех циклов), сопряженные или связанные ковалентно. Термин «гетероарил» означает арильные группы (или кольца), которые содержат от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из N, O и S, где атомы азота и серы необязательно окислены, и атом(ы) азота необязательно кватернизован(ы). Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части молекулы через гетероатом. Под «C_5-10 гетероарилом» понимается гетероарильный фрагмент, содержащий 5-10 членов в кольце, где по меньшей мере один из членов кольца представляет собой гетероатом. Неограничивающие примеры арильных групп включают фенил, нафтил и бифенил, а неограничивающие примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, триазинил, хинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолил, фталазинил, бензотриазинил, пуринил, бензоимидазолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензизоксазалил, изобензофурил, изоиндолил, индолизинил, бензотриазинил, тиенопиридинил, тиенопиримидинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридины, бензотиаксолил, бензофуранил, бензотиенил, индолил, хинолил, изохинолил, изотиазолил, пиразолил, индазолил, птеридинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пирролил, тиазолил, фурил, тиенил и т.п. Заместители в каждой из перечисленных выше арильных или гетероарильных циклических системах выбраны из группы приемлемых заместителей, описанных ниже.

Термин «карбоциклическое кольцо», «карбоциклический» или «карбоциклил» означает циклические фрагменты, содержащие только атомы углерода в качестве членов цикла. Карбоциклические фрагменты могут быть насыщенными или ненасыщенными, и могут быть ароматическими. В целом, карбоциклические фрагменты содержат от 3 до 10 членов в цикле. Карбоциклические фрагменты, состоящие из нескольких колец (например, бициклические), могут включать циклоалкильное кольцо, сконденсированное с ароматическим кольцом (например, 1,2,3,4-тетрагидронафталин). Так, карбоциклические кольца включают циклопентил, циклогексенил, нафтил и 1,2,3,4-тетрагидронафтил. Термин «гетероциклическое кольцо» относится и к «гетероциклоалкильным», и к «гетероарильным» фрагментам. Так, гетероциклические кольца могут быть насыщенными или ненасыщенными, и могут быть ароматическими. В целом, гетероциклические фрагменты содержат от 4 до 10 членов в цикле и включают пиперидинил, тетразинил, пиразолил и индолил.

Когда любой из упомянутых выше терминов (например, «алкил», «арил» и «гетероарил») имеет приставку «замещенный» без дополнительного описания заместителей, то замещенные формы указанных групп будут такими как описано ниже.

Заместителями для алкильных групп (включая группы, часто именуемые алкилен, алкенил, алкинил и циклоалкил) могут быть различные группы, выбранные из следующих: -галоген, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R”’, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO₂R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R”’, -NR”C(O)₂R’, -NH-C(NH₂)=NH, -NR’C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR’, -S(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)₂NR’R”, -NR’S(O)₂R”, -CN и -NO₂, в количестве от нуля до (2m’+1), где m’ - это общее число атомов углерода в такой группе. R’, R” и R”’ каждый независимо представляют собой атом водорода, незамещенный C₁-₈ алкил, незамещенный гетероалкил, незамещенный арил, арил, замещенный 1-3 галогенами, незамещенный C₁-₈ алкил, C₁-₈ алкокси или C₁-₈ тиоалкокси группы, или незамещенные арил-C₁-₄ алкильные группы. Когда R’ и R” присоединены к одном атому азота, они могут объединяться с этим атомом азота, образуя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, -NR’R” включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Термин «ацил» при использовании в отдельности или как часть другой группы означает алкильную группу, в которой два заместителя у атома углерода, ближайшего к точке присоединения данной группы, заменены на заместитель =O (например, -C(O)CH₃, -C(O)CH₂CH₂OR’ и т.п.).

Аналогично, заместители у арильных и гетероарильных групп варьируются и в целом выбраны из следующих: -галоген, -OR’, -OC(O)R’, -NR’R”, -SR’, -R’, -CN, -NO₂, -CO₂R’, -CONR’R”, -C(O)R’, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”C(O)₂R’, -NR’-C(O)NR”R”’, -NH-C(NH₂)=NH, -NR’C(NH₂)=NH, -NH-C(NH₂)=NR’, -S(O)R’, -S(O)₂R’, -S(O)₂NR’R”, -NR’S(O)₂R”, -N₃, перфтор(C₁-C₄)алкокси и перфтор(C₁-C₄)алкил, в количестве от нуля до общего числа свободных валентностей в ароматической системе; и где R’, R” и R”’ независимо выбраны из атома водорода, C_1-8 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, незамещенного арила и гетероарила, (незамещенный арил)-C₁-₄ алкила и незамещенного арилокси-C₁-₄ алкила. Другие подходящие заместители включают все описанные выше арильные заместители, присоединенные к атому кольца через алкиленовый мостик, содержащий 1-4 атомов углерода.

Два заместителя у соседних атомов в арильном или гетероарильном кольце могут быть опционально заменены на заместитель формулы -T-C(O)-(CH₂)_q-U-, где T и U независимо представляют собой -NH-, -O-, -CH₂- или простую связь, и q представляет собой целое число от 0 до 2. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов в арильном или гетероарильном кольце могут быть опционально заменены на заместитель формулы -A-(CH₂)_r-B-, где A и B независимо представляют собой -CH₂-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)₂NR’- или простую связь, и r представляет собой целое число от 1 до 3. Одна из простых связей в новом образовавшемся таким образом кольце опционально может быть заменена двойной связью. Альтернативно, два из заместителей у соседних атомов в арильном или гетероарильном кольце могут быть опционально заменены на заместитель формулы -(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-, где s и t независимо представляют собой целые числа от 0 до 3, и X представляет собой -O-, -NR’-,-S-, -S(O)-, -S(O)₂- или -S(O)₂NR’-. Заместитель R’ в -NR’- и -S(O)₂NR’- выбран из атома водорода или незамещенного C₁-₆ алкила.

При использовании в настоящем тексте, термин «гетероатом» включает кислород (O), азот (N), серу (S) и кремний (Si).

Настоящее описание касается также пролекарств и биоизостеров. Подходящие биоизостеры, например, включают замены карбоксилатов (фосфоновые кислоты, фосфиновые кислоты, сульфокислоты, сульфиновые кислоты и кислые гетероциклические группы, такие как тетразолы). Подходящие пролекарства включают распространенные группы, которые известны как гидролизующиеся и/или окисляющиеся в физиологических условиях с получением соединения формулы I.

Термины «пациент» и «субъект» включают приматов (в особенности человека), домашних животных-компаньонов (таких как собаки, кошки, лошади и т.п.) и сельскохозяйственных животных (таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и т.п.).

При использовании в настоящем тексте, термин «лечить» или «лечение» охватывает как лечение, модифицирующее заболевание, так и симптоматическое лечение, любое из которых может быть профилактическим (т.е. до появления симптомов, для предотвращения, задержки или уменьшения степени тяжести симптомов) или терапевтическим (т.е. после появления симптомов, для уменьшения степени тяжести и/или длительности симптомов).

Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает соли веществ, полученные с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей в описанных в настоящем тексте соединениях. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно кислые функциональные группы, можно получить основно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количество желаемого основания, даже без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры солей, являющихся производными фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(II), железа (III), лития, магния, марганца, калия, натрия, цинка и т.д. Соли, являющиеся производными фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.д., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N’-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п. Когда соединения по настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, можно получить кислотно-аддитивные соли путем взаимодействия нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желаемой кислоты, без растворителя или в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, азотная, угольная, моногидроугольная, фосфорная, моногидрофосфорная, дигидрофосфорная, серная, моногидросерная, иодистоводородная или фосфористая кислота и т.п., а также соли с относительно нетоксичными органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, изомасляная, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, миндальная, фталевая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая и т.п. Также охватываются соли с аминокислотами, такие как аргинаты и т.п., и соли таких органических кислот, как глюкуроновая или галактуроновая кислоты и т.п. (см, например, Berge, S.M., et al, «Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Некоторые частные соединения по настоящему изобретению содержат и основные, и кислотные функциональные группы, что позволяет таким соединениям образовывать как основно-аддитивные, так и кислотно-аддитивные соли.

Нейтральные формы соединений можно регенерировать путем взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения материнского соединения обычным способом. Материнская форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими характеристиками, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всем остальном соли эквивалентны материнским соединениям, в терминах настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В целом, сольватированные формы эквивалентны несольватированным формам, и все они охватываются настоящим изобретением. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы эквивалентны для областей применения, охватываемых настоящим изобретением, и входят в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметрические атомы углерода (оптические центры) или двойные связи; все рацематы, диастереомеры, геометрические изомеры, региоизомеры и индивидуальные изомеры (например, отдельные энантиомеры) входят в объем настоящего изобретения. Когда показаны стереохимические обозначения, это относится к соединению, которое представляет собой один из изомеров и практически не содержит другого изомера. «Практически не содержит» другого изомера означает соотношение двух изомеров по меньшей мере 80/20, более предпочтительно 90/10 или 95/5 или больше. В некоторых вариантах осуществления, один из изомеров присутствует в количестве по меньшей мере 99%.

Соединения по настоящему изобретению могут также иметь неприродные соотношения изотопов по одному или больше атомов, составляющих эти соединения. Например, соединения могут быть радиоактивно мечены радиоактивными изотопами, такими как, например, тритий (³H), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C). Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, радиоактивные и нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения. Например, соединения могут быть получены так, что какое-то число атомов углерода заменено на изотоп дейтерия (²H). Соединения по настоящему изобретению могут также иметь неприродные соотношения изотопов по одному или больше атомов, составляющих эти соединения. Неприродное содержание изотопа может находиться в диапазоне от природного содержания до 100%. Например, соединения могут содержать радиоактивные изотопы, такие как, например, тритий (³H), иод-125 (¹²⁵I) или углерод-14 (¹⁴C), или нерадиоактивные изотопы, такие как дейтерий (²H) или углерод-13 (¹³C). Такие изотопные вариации могут придавать дополнительное применение, вдобавок к уже описанному в настоящем тексте. Например, изотопные вариации соединений по настоящему изобретению могут найти дополнительное применение, включая (но не ограничиваясь только ими) применение в качестве диагностических и/или визуализирующих реагентов, или в качестве цитостатических/радиотоксических терапевтических агентов. В дополнение, изотопные вариации соединений по настоящему изобретению могут иметь измененные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые могут вносить вклад в повышение безопасности, переносимости или эффективности при лечении ими. Все изотопные вариации соединений по настоящему изобретению, как радиоактивные, так и нерадиоактивные, входят в объем настоящего изобретения.

Соединения

или их фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или биоизостер, где:

A представляет собой 5-10-членную гетероарильную группу, которая является незамещенной или имеет от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкоксигруппы, C_1-3 галогеналкоксигруппы, OH и CN;

X¹ представляет собой C_1-3 алкилен, который является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-2 алкила и CO₂H;

R^2a и R^2b каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила, -Y, -X²-CO₂R^a, -X²-OR^a, -X²-NR^aR^b, -X²-C(O)NR^aR^b, -X²-SO₂R^a, -X²-SO₂NR^aR^b, -X²-SO₃R^a и -X²-Y, где каждый X² представляет собой C_1-6 алкилен, и любой C_1-8 алкил или C_1-6 алкилен является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OH, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, CO₂C_1-8 алкила и CO₂H, и каждый Y выбран из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкила, C_4-8 гетероциклила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, OH, C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, C_1-4 -гидроксиалкила, C_1-4 алкоксигруппы, C_1-4 галогеналкоксигруппы, C_1-4-гидроксиалкоксигруппы, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, CO₂C_1-8 алкила, SO₃H и CO₂H;

или R^2a и R^2b объединены с образованием 4-9-членного кольца или спироциклического кольца, содержащего в кольце от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из O, N или S;

где кольцо, образовавшееся при объединении R^2a и R^2b, является незамещенным или имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8-гидроксиалкила, -X³-CO₂R^a, -X³-OR^a, -X³-NR^aR^b, -X³-C(O)NR^aR^b, -X³-SO₂R^a, -X³-SO₂NR^aR^b, -X³-N(R^b)SO₂R^a и -X³-SO₃R^a; где X³ представляет собой связь или C_1-6 алкилен;

R³ и R⁴ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CH₃, OCH₃, CH₂CH₃ и CF₃;

подстрочный индекс n равен 0, 1, 2 или 3;

каждый R^3a независимо выбран из группы, состоящей из H, F, Cl, C_1-3 алкила, C_1-3 алкоксигруппы, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 галогеналкоксигруппы, C_2-3 алкенила и CN;

R⁶, R⁷ и R⁸ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CH₃, OCH₃, CH₂CH₃ и CF₃;

Z выбран из группы, состоящей из:

i) моноциклического, бициклического или спироциклического неароматического гетероциклического кольца, необязательно замещенного одной или двумя оксогруппами и необязательно имеющего в качестве заместителей до четырех R^a и/или R^b; и

ii) моноциклического 5- или 6-членного гетероарильного кольца, необязательно имеющего в качестве заместителей до трех R^c;

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из H, C_1-6 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6-гидроксиалкила, C_1-6 алкилен-CO₂H и C_1-6 алкилен-SO₃H;

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из H, C_1-6 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6-гидроксиалкила, C_1-6 алкилен-CO₂H и C_1-6 алкилен-SO₃H, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из OH, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, CO₂C_1-8 алкила и CO₂H;

и R^a и R^b, когда они присоединены к одном атому азота, необязательно объединены с образованием 4-8-членного кольца или спироциклического кольца, которое является незамещенным или замещено галогеном, OH, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, CO₂C_1-8 алкилом или CO₂H;

каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из H, атома галогена, CN, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, -Y¹, -X⁴-CO₂R^a, -O-X⁴-CO₂R^a, -X⁴-OR^a, -X⁴-NR^aR^b, -X⁴-C(O)NR^aR^b, -O-X⁴-C(O)NR^aR^b, -X⁴-SO₂R^a, -X⁴-SO₂NR^aR^b, -X⁴-SO₃R^a и -N(R^a)-X⁴-CO₂R^a, где каждый X⁴ представляет собой связь или C_1-6 алкилен, и каждый Y¹ выбран из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкила и C_4-8гетероциклила; и опционально два R^c у соседних вершин цикла объединены с образованием конденсированного 5- или 6-членного гетероциклического кольца.

В одной группе вариантов осуществления, соединения, имеющие формулу (I), представляют собой такие, где A представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая является незамещенной или имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкоксигруппы, OH и CN. В одной группе вариантов осуществления, соединения, имеющие формулу (I), представляют собой такие, где A представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу, которая является незамещенной или имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкоксигруппы и CN.

В одной группе вариантов осуществления, соединения, имеющие формулу (I), представляют собой такие, где A представляет собой 6-членную гетероарильную группу, которая является незамещенной или имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкоксигруппы, OH и CN. В одной группе вариантов осуществления, соединения, имеющие формулу (I), представляют собой такие, где A представляет собой 6-членную гетероарильную группу, которая является незамещенной или имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из атома галогена, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкоксигруппы и CN.

В одной группе вариантов осуществления, соединения, имеющие формулу (I), представляют собой такие, где A представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиразина и 1,2,4-триазина, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CF₃, OH, Et, CN, OCH₃ и F. В одной группе вариантов осуществления, соединения, имеющие формулу (I), представляют собой такие, где A представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиразина и 1,2,4-триазина, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OCH₃ и F.

В одной группе вариантов осуществления, соединения, имеющие формулу (I), представляют собой такие, где A является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из CF₃, OH, Et, CN, OCH₃ и F. В одной группе вариантов осуществления, соединения, имеющие формулу (I), представляют собой такие, где A является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OCH₃ и F.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I), представленные формулой (Ia):

где группы R^2a, R^2b, R³, R⁴, A, X¹ и Z имеют значения. указанные для формулы (I).

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем изобретении описаны соединения, имеющие формулу (I), представленные формулой (Ib):

где группы R^2a, R^2b, R³, R⁴, A и Z имеют значения. указанные для формулы (I).

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где Z представляет собой 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одной или двумя оксогруппами и необязательно содержащее заместитель R^a и/или R^b.

В некоторых частных вариантах осуществления, соединения, имеющие формулы (I), (Ia) или (Ib), представляют собой соединения, где Z представляет собой неароматическое гетероциклическое кольцо, имеющее формулу, выбранную из группы, состоящей из:

.

В некоторых частных вариантах осуществления, соединения, имеющие формулы (I), (Ia) или (Ib), представляют собой соединения, где Z представляет собой неароматическое гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиперидинила, морфолинила, тетрагидропиранила и тетрагидрофуранила, каждый из которых имеет до четырех заместителей R^a и/или R^b.

В некоторых частных вариантах осуществления, соединения, имеющие формулы (I), (Ia) или (Ib), представляют собой соединения, где Z представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей R^c; и указанное гетероарильное кольцо выбрано из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, тиазолила и пиразолила.

В некоторых частных вариантах осуществления, соединения, имеющие формулы (I), (Ia) или (Ib), представляют собой соединения, где Z представляет собой моноциклическое 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, необязательно имеющее от одного до трех заместителей R^c; и указанное гетероциклическое кольцо выбрано из группы, состоящей из пиридинила, пиримидинила и пиразинила.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где группа A представляет собой 5- или 6-членную гетероарильную группу и является незамещенной или имеет один или два заместителя, независимо выбранных из OCH₃ и F.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R^2a и R^2b каждый представляют собой H.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R^2a и R^2b объединены с образованием 4-9-членного кольца или спироциклического кольца, необязательно имеющего один или два члена в цикле, выбранные из O, N или S; где указанное кольцо или спироциклическое кольцо имеет 0-4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, C_1-8 алкила, C_1-8 галогеналкила, C_1-8-гидроксиалкила, -X²-CO₂R^a, -X²-OR^a, -X²-NR^aR^b, -X²-C(O)NR^aR^b, -X²-SO₂R^a, -X²-SO₂NR^aR^b и -X²-SO₃R^a; где X² представляет собой связь или C_1-6 алкилен.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где -N(R^2a)(R^2b) выбран из группы, состоящей из:

.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R^2a представляет собой H или C_1-8 алкил; и R^2b представляет собой -Y или -X²-Y.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R^2a представляет собой H или C_1-8 алкил; R^2b представляет собой -Y или -X²-Y; и Y выбран из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкила и C_4-8 гетероциклила, каждый из которых необязательно дополнительно имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, OH, C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, C_1-4-гидроксиалкила, C_1-4 алкоксигруппы, C_1-4 галогеналкоксигруппы, C_1-4-гидроксиалкоксигруппы, SO₂NH₂, C(O)NH₂, C(O)NHOH, PO₃H₂, CO₂C_1-8 алкила и CO₂H.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R³ и R⁴ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, CN, CH₃, OCH₃, CH₂CH₃ и CF₃. В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где R³ и R⁴ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, F, Cl, CN, CH₃ и CF₃.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где соединение выбрано из соединений, представленных в таблице 1.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где соединение выбрано из соединений, представленных в таблице 1, имеющих активность ++ или +++.

В частных вариантах осуществления, включая любые из описанных выше для соединений, имеющих формулы (I), (Ia) или (Ib), дополнительными вариантами осуществления являются такие, где соединение выбрано из соединений, представленных в таблице 1, имеющих активность +++.

В дополнение к описанным выше соединениям, настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые соли этих соединений. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые соли выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия, натрия, цинка, аргинина, бетаина, кофеина, холина, N,N’-дибензилэтилендиамина, диэтиламина, 2-диэтиламиноэтанола, 2-диметиламиноэтанола, этаноламина, этилендиамина, N-этилморфолина, N-этилпиперидина, глюкамина, глюкозамина, гистидина, гидрабамина, изопропиламина, лизина, метилглюкамина, морфолина, пиперазина, пиперидина, прокаина, пуринов, теобромина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина, трометамина, солей с соляной, угольной кислотами, из моногидрокарбонатов, солей с фосфорной кислотой, моногидрофосфатов, дигидрофосфатов, солей с уксусной, пропионовой, изомасляной, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой кислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, метансульфокислотой, аргинатов, солей с глюкуроновой кислотой и галактуроновой кислотой. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые соли выбраны из солей аммония, кальция, магния, калия, натрия, солей с соляной, угольной кислотами, из моногидрокарбонатов, солей с фосфорной кислотой, моногидрофосфатов, дигидрофосфатов, солей с уксусной, пропионовой, изомасляной, малоновой, бензойной, янтарной, субериновой, фумаровой, миндальной, фталевой кислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, метансульфокислотой, аргинатов, солей с глюкуроновой кислотой и галактуроновой кислотой. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли натрия или гидрохлориды.

Помимо солевых форм, в настоящем изобретении описаны соединения в форме пролекарства. Пролекарствами описанных в настоящем изобретении соединений являются соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях, давая соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению химическими или биологическими методами в условиях ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединения по настоящему изобретению при помещении в резервуар чрескожного пластыря с подходящим ферментом или химическим реагентом.

Сложный эфир может применяться в качестве пролекарства для соответствующей карбоновой кислоты. Можно применять C_1-10 алкиловый эфир или C_1-10 галогеналкиловый эфир в качестве пролекарства для соответствующей карбоновой кислоты. Могут применяться следующие сложные эфиры: трет-бутиловый эфир, метиловый эфир, этиловый эфир, изопропиловый эфир.

Способы получения

В дополнение к способам, описанным ниже в примерах, общие способы получения соединений, имеющих формулу (I), представлены на схемах 1 и 2.

Схема 1

Схема 1 иллюстрирует общий способ получения соединений, имеющих формулу (I), где A представляет собой 6-членное азотсодержащее гетероарильное кольцо (например, пиридил, пиримидинил), и X¹ представляет собой CH₂. В изображенной выше схеме R^s представляет собой один или больше заместителей в гетероарильном кольце.

Образование амида между карбоновой кислотой (a) и боронатанилиновым соединением (b) протекает легко в присутствии каплинг-реагента, давая (c) сочетание по Сузуки соединения (c) с (d) в присутствии катализатора затем дает бифенильное соединение (e). Соединение (e) превращают в боронат (f), затем следует второе сочетание по Сузуки (с галогенгетероарильным соединением (g)) с получением триарильного альдегида (h). Восстановительное аминирование альдегида соединением HNR^2aR^2b дает затем соединения, имеющие формулу (Ia).

Схема 2

В другом подходе с применением сочетания по Сузуки, боронатное соединение (a1) комбинируют с альдегидом (b1), получая арилгетероарильный аддукт (c1), который после второго сочетания по Сузуки с (d1) дает триарильный альдегид (e1). Как и на схеме 1, восстановительное аминирование альдегида соединением HNR^2aR^2b затем дает соединения, имеющие формулу (Ia).

Фармацевтические композиции

Помимо соединений по настоящему изобретению, композиции этих соединений в типичном случае содержат фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Термин «композиция» при использовании в настоящем тексте охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты и указанных количествах, а также любой продукт, который образуется, напрямую или косвенно, из комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что носитель, разбавитель или вспомогательное вещество должны быть совместимыми с другими ингредиентами препарата и не вредными для самого пациента.

В другом варианте осуществления описана фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, включая соединение формул (I), (Ia) или (Ib), или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или больше дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления, указанные один или больше дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из противомикробного агента, противовирусного агента, цитотоксического агента, агента, модулирующего экспрессию гена, химиотерапевтического агента, противоракового агента, антиангиогенного агента, иммунотерапевтического агента, противогормонального агента, противофиброзного агента, лучевой терапии, агента для лучевой терапии, противоопухолевого агента и антипролиферативного агента. В некоторых вариантах осуществления, один или больше дополнительных терапевтических агентов представляют собой антагонист хемокинового и/или хемотаксического рецептора, который включает (но не ограничивается только ими) CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CCR12, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, C3aR и/или C5aR. Антагонисты хемокинового и/или хемотаксического рецептора известны в данной области и описаны, например, в WO 2007/002667, WO 2007/002293, WO 2003/105853, WO 2007/022257, WO 2007/059108, WO 2007/044804, WO 2007/115232, WO 2007/115231, WO 2008/147815, WO 2010/030815, WO 2010/075257, WO 2011/163640, WO 2010/054006, WO 2010/051561, WO 2011/035332, WO 2013/082490, WO 2013/082429, WO 2014/085490, WO 2014/100735, WO 2014/089495, WO 2015/084842, WO 2016/187393, WO 2017/127409, WO 2017/087607, WO 2017/087610, WO 2017/176620, WO 2018/222598, WO 2018/222601, WO 2013/130811, WO 2006/076644, WO 2008/008431, WO 2009/038847, WO 2008/008375, WO 2008/008374, WO 2008/010934, WO 2009/009740, WO 2005/112925, WO 2005/112916, WO 2005/113513, WO 2004/085384, WO 2004/046092. Антагонисты хемокинового и/или хемотаксического рецептора включают также CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX3587, CCX3624, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, CCX3022 и/или CCX3384.

Фармацевтические композиции для введения соединений по настоящему изобретению можно выпускать в виде дозированных лекарственных форм, и их можно готовить любым из способов, известных в фармакологии и введении лекарственных препаратов. Все способы включают стадию объединения действующего вещества с носителем, который содержит один или несколько вспомогательных ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции получают путем однородного и тщательного смешивания действующего вещества с жидким носителем или тонко измельченным твердым носителем, или с обоими, и затем, при необходимости, придание продукту формы желаемого препарата. В фармацевтической композиции действующее вещество присутствует в количестве, достаточном для оказания целевого эффекта на болезнь или на патологическое состояние.

Фармацевтические композиции, содержащие действующее вещество, могут иметь форму, подходящую для перорального применения, например, они могут быть в виде таблеток, саше, пастилок, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий и самоэмульгирующихся препаратов, как описано в Заявке на Патент США 2002-0012680, твердых или мягких капсул, сиропов, эликсиров, растворов, буккальных пластырей, геля для полости рта, жевательной резинки, жевательных таблеток, шипучих порошков и шипучих таблеток. Композиции, предназначенные для перорального приема, можно готовить любыми способами, известными в области производства фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или больше агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, ароматизаторов, красителей, антиоксидантов и консервантов, для создания фармацевтически привлекательных и приятных на вкус препаратов. Таблетки содержат действующее вещество в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, подходящими для производства таблеток. Такими вспомогательными веществами могут быть, например, инертные разбавители, такие как целлюлоза, диоксид углерода, оксид алюминий, карбонат кальция, карбонат натрия, глюкоза, маннит, сорбит, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие агенты и агенты, ускоряющие распад таблеток, например, кукурузный крахмал или альгиновую кислоту; связующие агенты, например поливинилпирролидон, целлюлозу, крахмал, желатин или смолу акации, и лубриканты, например стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия или они могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой, или иметь покрытие, нанесенное каким-либо другим известным способом, с целью замедления распадения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая пролонгированное действие в течение более длительного времени. Например, можно применять такие замедляющие распадение материалы как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. На таблетки можно также наносить покрытие способами, описанными в патентах США № 4256108; 4166452 и 4265874, с образованием осмотических таблеток с замедленным высвобождением.

Препараты, предназначенные для перорального приема, могут также иметь вид твердых желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, полиэтиленгликолем (ПЭГ) с разным средним размером молекул (например, ПЭГ400, ПЭГ4000), или в виде мягких желатиновых капсул, где действующее вещество смешано с водной или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Кроме того, можно готовить эмульсии с нерастворяющимися в воде ингредиентами, такими как масла, и стабилизировать их поверхностно-активными веществами, такими как моно- или диглицериды, сложные эфиры ПЭГ и т.п.

Водные суспензии содержат действующие вещества в смеси со вспомогательными веществами, подходящими для производства водных суспензий. Такие вспомогательные вещества представляют собой суспендирующие агенты, например натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовую камедь, и смолу акации; диспергирующие или увлажняющие агенты могут представлять собой природные фосфатиды, например лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гекситола, такие как полиоксиэтилен сорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридами гекситола, например полиэтилен сорбитанмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или больше консервантов, например этил или н-пропил парагидроксибензоат, один или больше красителей, один или больше ароматизаторов, и один или больше подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии можно получать путем суспендирования действующего вещества в растительном масле, например в арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловые спирты. Можно добавлять подсластители, такие как перечисленные выше, и красители, для получения приятной на вкус композиции для перорального приема. Такие композиции можно стабилизировать добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии при добавлении воды, содержат действующее вещество в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или больше консервантами. Примеры диспергирующих или увлажняющих агентов, суспендирующих агентов приведены выше. Могут также присутствовать дополнительные вспомогательные вещества, например подсластители, ароматизаторы и красители.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут также иметь форму эмульсий типа масло-в-воде. Масляной фазой может служить растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой природные смолы, например смолу акации или трагакантовую камедь, природные фосфатиды, например соевое масло, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гекситола, например сорбитан моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтилен сорбитанмоноолеат. Эмульсия может также содержать подсластители и ароматизаторы.

В состав сиропов и эликсиров могут входить подсластители, например глицерин, пропиленгликоль, сорбит или сахароза. Такие препараты могут также содержать средства, уменьшающие раздражение, консервант, ароматизаторы и красители. Растворы для перорального приема можно готовить в комбинации с, например, циклодекстрином, ПЭГ и поверхностно-активными веществами.

Фармацевтические композиции могут иметь форму стерильных инъецируемых водных или масляных суспензий. Такую суспензию можно готовить по известным в данной области методикам, с применением подходящих диспергаторов или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов, которые были указаны выше. Стерильные инъецируемые препараты могут также представлять собой стерильные инъецируемые растворы или суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, могут иметь форму раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих носителей и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные масла часто применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели можно использовать любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, в приготовлении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Описанные в настоящем тексте соединения можно также вводить в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Такие композиции можно готовить путем смешивания лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое твердое при комнатной температуре, но переходит в жидкое состояние при температуре тела, и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао и полиэтиленгликоли. Кроме того, соединения можно вводить в виде глазных препаратов как капли или мази. Кроме того, можно осуществлять чрескожное введение рассматриваемых соединений посредством ионофорезных пластырей и т.п. Для местного нанесения применяют кремы, мази, гели, растворы или суспензии, содержащие соединения по настоящему изобретению. В контексте настоящего изобретения, местное нанесение включает также применение полосканий и растворов для рта.

Соединения по настоящему изобретению можно также соединять с носителем, представляющем собой подходящие полимеры, в качестве целенаправленных носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно соединять с носителем, относящимся к классу биоразлагаемых полимеров, которые можно применять для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например: полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей. Полимеры и полупроницаемые полимерные матриксы можно формовать в изделия, такие как клапаны, стенты, трубки, протезы и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение по настоящему изобретению соединяют с полимером или полупроницаемым полимерным матриксом, сформованным в виде стента или стент-графта.

Способы лечения заболеваний и нарушений

Соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве иммуномодуляторов. Соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве агонистов, антагонистов, частичных агонистов, обратных агонистов и ингибиторов PD-1 и/или PD-L1 в различном контексте, как in vitro, так и in vivo. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве ингибиторов PD-1/PD-L1 белок-белкового взаимодействия. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве ингибиторов PD-L1. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться в качестве ингибиторов CD80/PD-L1 белок-белкового взаимодействия. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для ингибирования взаимодействия между PD-1 и PD-L1 и/или PD-1 и CD80 и/или PD-L1 и PD-L2 in vitro или in vivo. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для ингибирования VISTA и/или TIM-3. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут являться ингибиторами PD-1/PD-L1 белок-белкового взаимодействия и ингибиторами VISTA и/или TIM-3. В некоторых вариантах осуществления, в дополнение к функции ингибиторов PD-1/PD-L1 белок-белкового взаимодействия, соединения по настоящему изобретению могут являться ингибиторами CTLA-4 и/или BTLA и/или LAG-3 и/или KLRG-1 и/или 2B4 и/или CD160 и/или HVEM и/или CD48 и/или E-кадгерина и/или MHC-II и/или галектина-9 и/или CD86 и/или PD-L2 и/или VISTA и/или TIM-3 и/или CD80.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в контакт с рецептором, с которым они взаимодействуют, в водном растворе и в условиях, в остальном подходящих для связывания лиганда с рецептором. Рецептор может находиться в суспензии (например, в выделенной мембране или в препарате клеток), в выращенной или выделенной клетке, или в ткани или органе.

Предпочтительно, количество соединений по настоящему изобретению, контактирующих с рецептором, должно быть достаточно для ингибирования PD-1/PD-L1 связывания in vitro, согласно, например, измерениям методом ELISA. Рецептор может находиться в растворе или суспензии, в препарате выращенных или выделенных клеток, или в организме пациента.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для восстановления и усиления активации Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для усиления иммунного ответа у пациента. В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения, предотвращения или замедления развития заболеваний или нарушений в различных областях терапии, таких как рак и инфекционные заболевания.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения пациентов, страдающих от патологических состояний, реагирующих на модулирование PD-1/PD-L1 белок-белкового взаимодействия.

В некоторых вариантах осуществления описан способ модулирования у субъекта иммунного ответа, осуществляемого через PD-1 сигнальный путь, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, включая соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию, содержащую соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления описан способ усиления, стимулирования, модулирования и/или повышения иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, включая соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию, содержащую соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления описан способ подавления роста, пролиферации или развития метастазов раковых клеток у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, включая соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию соединения по настоящему изобретению, включая соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления описан способ лечения субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, включая соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль, или композицию соединения по настоящему изобретению, включая соединение формул (I), (Ia) или (Ib) или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления, субъект страдает заболеванием или нарушением, выбранным из группы, состоящей из инфекционного заболевания, бактериального инфекционного заболевания, вирусного инфекционного заболевания, грибкового инфекционного заболевания, солидной опухоли, гематологической злокачественной опухоли, иммунного расстройства, воспалительного заболевания и рака. В некоторых вариантах осуществления, заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: меланома, глиобластома, рак пищевода, рак носоглотки, увеальная меланома, лимфома, лимфоцитарная лимфома, первичная лимфома ЦНС, Т-клеточная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медистианальная В-крупноклеточная лимфома, рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, хроническая миелоцитарная лейкемия, саркома Капоши, фибросаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, ангиосаркома, лимфангиосаркома, синовиома, менингиома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, саркома мягких тканей, саркома, сепсис, рак желчного пузыря, базальноклеточная карцинома, рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак матки, рак надпочечников, инфекция печени, карцинома из клеток Меркеля, рак нервной системы, лимфома из клеток центра фолликула, рак ободочной кишки, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, лейкоз, хронический или острый лейкоз, включая острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфобластный лейкоз, множественная миелома, рак яичника, миелодиспластический синдром, кожная или внутриглазная злокачественная меланома, почечно-клеточный рак, мелкоклеточный рак легких, рак легких, мезотелиом, рак груди, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легких, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак, рак яичника, рак желудка, печеночно-клеточный рак, карцинома поджелудочной железы, рак поджелудочной железы, аденокарцинома протоков поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, ВИЧ, гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит D, вирус герпеса, папилломавирус, грипп, рак костей, рак кожи, рак прямой кишки, рак анального отверстия, рак яичка, рак фаллопиевых труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак вагины, рак вульвы, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак уретры, рак пениса, рак мочевого пузыря, рак почки, рак уретры, рак почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), ангиогенез опухоли, рак оси позвоночника, глиома стволовой части мозга, аденома гипофиза, эпидермоидный рак, асбестоз, карционома, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, бронхогенная карцинома, почечно-клеточный рак, переходно-клеточный рак, хориокарцинома, семинома, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, плеоморфная аденома, папиллома клеток печени, почечная канальцевая аденома, цистаденома, папиллома, аденома, лейомиома, рабдомиома, гемангиома, лимфангиома, остеома, хондрома, липома и фиброма.

В некоторых вариантах осуществления, субъекту дополнительно вводят терапевтически эффективное количество одного или больше дополнительных терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления, один или больше дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из противомикробного агента, противовирусного агента, цитотоксического агента, агента, модулирующего экспрессию гена, химиотерапевтического агента, противоракового агента, антиангиогенного агента, иммунотерапевтического агента, противогормонального агента, противофиброзного агента, лучевой терапии, агента для лучевой терапии, противоопухолевого агента и антипролиферативного агента. В некоторых вариантах осуществления, один или больше дополнительных терапевтических агентов представляют собой антагонист хемокинового и/или хемотаксического рецептора, который включает (но не ограничивается только ими) CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CCR12, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, C3aR и/или C5aR. Антагонисты хемокинового и/или хемотаксического рецептора известны в данной области и описаны, например, в WO 2007/002667, WO 2007/002293, WO 2003/105853, WO 2007/022257, WO 2007/059108, WO 2007/044804, WO 2007/115232, WO 2007/115231, WO 2008/147815, WO 2010/030815, WO 2010/075257, WO 2011/163640, WO 2010/054006, WO 2010/051561, WO 2011/035332, WO 2013/082490, WO 2013/082429, WO 2014/085490, WO 2014/100735, WO 2014/089495, WO 2015/084842, WO 2016/187393, WO 2017/127409, WO 2017/087607, WO 2017/087610, WO 2017/176620, WO 2018/222598, WO 2018/222601, WO 2013/130811, WO 2006/076644, WO 2008/008431, WO 2009/038847, WO 2008/008375, WO 2008/008374, WO 2008/010934, WO 2009/009740, WO 2005/112925, WO 2005/112916, WO 2005/113513, WO 2004/085384, WO 2004/046092. Антагонисты хемокинового и/или хемотаксического рецептора включают также CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX3587, CCX3624, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, CCX3022 и/или CCX3384.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для подавления инфекционного заболевания. Инфекционное заболевание включает (но не ограничивается только ими) ВИЧ, грипп, лямблиоз, малярию, лейшманиоз, патогенные инфекции, вызванные вирусом гепатита (А, В и С), вирусом герпеса (например, VZV, HSV-I, HAV-6, HSV-II и CMV, вирус Эпштейна-Барр), аденовирусом, вирусом гриппа, флавивирусами, эховирусом, риновирусом, вирусом коксаки, коронавирусом, респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом свинки, ротавирусом, вирусом кори, вирусом краснухи, карвовирусом, вирусом коровьей оспы, Т-лимфотропным вирусом человека, вирусом денге, папилломавирусом, вирусом моллюска, вирусом полиомиелита, вирусом бешенства, вирусом Джона Каннингема и вирусом арбовирусного энцефалита, патогенные бактериальные инфекции, вызванные хламидиями, риккетсиальными бактериями, микобактериями, стафилококками, стрептококками, пневмококками, менингококками и гонококками, клебсиеллой, протеусом, серратией, синегнойной палочкой, кишечной палочкой, легионеллой, бактерией дифтерии, сальмонеллой, палочковидными бактериями (бациллами), бактериями, вызывающими холеру, столбняк, ботулизм, сибирскую язву, чуму, лептоспироз и болезнь Лайма, патогенные инфекции, вызываемые грибами из рода Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis и т.д.), дрожжевыми грибами, грибами из рода Aspergillus (fumigatus, niger и т.д.), плесневыми грибами (мукор, абсидия, ризофус), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum, и патогенные инфекции, вызываемые паразитами Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylus brasiliensis.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться для подавления ВИЧ инфекции, замедления развития СПИД, уничтожения резервуара вируса ВИЧ или снижения степени тяжести симптомов или ВИЧ-инфекции и СПИД.

Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения раковых и предраковых состояний у субъекта.

Методы лечения, описанные в настоящем изобретении, включают введение пациенту эффективного количества одного или больше соединений, описанных в настоящем тексте. Подходящие пациенты включают пациентов, страдающих заболеванием или расстройством или подверженных (т.е. профилактическое лечение) заболеванию или расстройству, указанным в настоящем тексте. Типичные пациенты для описанного в настоящем изобретении лечения включают млекопитающих, в частности приматов, в особенности людей. Другие подходящие пациенты включают домашних животных-компаньонов, таких как собаки, кошки, лошади и т.п., или сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы и т.п.

В целом, описанные в настоящем изобретении способы лечения включают введение пациенту эффективного количества одного или больше соединений, описанных в настоящем тексте. В предпочтительном варианте осуществления, соединение (соединения) по настоящему изобретению предпочтительно вводят пациенту (например, человеку) внутривенно, перорально или наружно. Эффективное количество может представлять собой количество, достаточное для модулирования PD-1/PD-L1 взаимодействия, и/или количество, достаточное для уменьшения или ослабления симптомов у пациента. Предпочтительно, вводимое количество достаточно для создания в плазме крови концентрации соединения (или его активного метаболита, если соединение представляет собой пролекарство) достаточно высокой для существенного модулирования PD-1/PD-L1 взаимодействия. Режимы лечения могут варьироваться в зависимости от применяемого соединения и конкретного состояния, подвергающегося лечению; для лечения большинства нарушений, предпочтительная частота введения составляет 4 раза в сутки или меньше. В целом, прием 2 раза в сутки более предпочтителен, и особенно предпочтительно введение 1 раз в сутки. Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозировки и режим введения для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинация лекарств (например, другие лекарственные средства, которые вводят пациенту) и степень тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению, а также мнение лечащего врача. В целом, предпочтительно применение минимальной дозировки, достаточной для обеспечения эффективной терапии. За терапевтической эффективностью для пациентов можно следить с помощью медицинских или ветеринарных критериев, подходящих для конкретного состояния, подвергающегося лечению.

Комбинации

Комбинированный препарат, содержащий соединения по настоящему изобретению и другое лекарственное средство, можно вводить в виде комбинированного препарата, в котором оба компонента содержатся в одной готовой форме, или в виде раздельных препаратов. Введение раздельных препаратов включает одновременное введение и введение с некоторыми интервалами времени. В случае введения с некоторыми интервалами времени, соединение по настоящему изобретению можно вводить первым, и затем вводить другое лекарственное средство, или другое лекарственное средство можно вводить первым, и затем вводить соединение по настоящему изобретению. Способ введения соответствующих лекарственных средств может быть одинаковым или различаться.

Дозировку другого лекарственного средства можно подобрать надлежащим образом на основе клинически применяемых дозировок. Соотношение количеств соединения по настоящему изобретению и другого лекарственного средства можно надлежащим образом подобрать в соответствии с возрастом и весом тела субъекта, которому осуществляется введение, способом введения, временем введения, заболеванием, которое подвергается лечению, его симптомами и их комбинацией. Например, другое лекарственное средство можно применять в количестве от 0,01 до 100 массовых частей относительно 1 массовой части соединения по настоящему изобретению. Другое лекарственное средство может представлять собой комбинацию двух или больше видов независимых лекарственных средств в нужном соотношении.

Соединения по настоящему изобретению можно применять или комбинировать с одним или больше терапевтическими агентами, такими как противомикробный агент, противовирусный агент, цитотоксический агент, агент, модулирующий экспрессию гена, химиотерапевтический агент, противораковый агент, антиангиогенный агент, иммунотерапевтический агент, противогормональный агент, противофиброзный агент, лучевая терапия, агент для лучевой терапии, противоопухолевый агент и антипролиферативный агент. Эти терапевтические агенты могут быть в форме соединений, антител, полипептидов или полинуклеотидов.

Соединения по настоящему изобретению можно применять или комбинировать с одним или больше агентами из следующих: терапевтические антитела, биспецифические антитела и “антитело-подобные” терапевтические белки (такие как DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, Fab производные), конъюгаты антитело-лекарство, вирус, онколитический вирус, генные модификаторы или редакторы, такие как CRISPR (включая CRISPR Cas9), цинк-пальцевые нуклеазы или синтетические нуклеазы (TALEN), агенты иммунотерапии с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами, или любая их комбинация.

Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующий агент, нитрозомочевинный агент, антиметаболит, противораковые антибиотики, алкалоид растительного происхождения, ингибитор топоизомеразы, гормональный лекарственный препарат, антагонист гормонов, ингибитор ароматазы, ингибитор P-гликопротеина, комплексные производные платины, другие иммунотерапевтические агенты и другие противораковые лекарственные средства.

Соединения по настоящему изобретению можно применять или комбинировать со вспомогательным средством противораковой терапии, таким как лекарство для лечения лейкопении (нейтропении), лекарство для лечения тромбоцитопении, противорвотное лекарство и лекарство для лечения раковой боли, в форме сопутствующей или комбинированной терапии.

Соединения по настоящему изобретению можно применять или комбинировать с ингибитором киназ.

В одном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению можно применять с другим иммуномодулятором и/или стимулирующим агентом в форме сопутствующей или комбинированной терапии. Примеры иммуномодулятора включают различные цитокины, вакцины и адъюванты. Примеры таких цитокинов, вакцин и адъювантов, стимулирующих иммунный ответ, включают (но не ограничиваются только ими) GM-CSF, M-CSF, G-CSF, интерферон-альфа, бета или гамма, IL-1, IL-2, IL- 3, IL-12, Poly (I:C) и CPG. Стимулирующие агенты включают циклофосфамид и аналоги циклофосфамида, анти-ТФР и иматиниб (Gleevac), ингибитор митоза, такой как паклитаксел, сунитиниб (Sutent) или другие антиангиогенные агенты, ингибитор ароматазы, такой как летрозол, антагонист A2a аденозинового рецептора (A2AR), ингибитор ангиогенеза, антрациклины, оксалиплатин, доксорубицин, антагонисты TLR4 и антагонисты IL-18.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться или комбинироваться с одним или больше модуляторами CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CCR11, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CXCR7, ChemR23, C5aR, C5a, и C5. В некоторых вариантах осуществления, модулятор является антагонистом.

В некоторых вариантах осуществления, соединения по настоящему изобретению могут применяться или комбинироваться с одним или больше антагонистами хемокинового и/или хемотаксического рецептора, описанными, например, в WO 2007/002667, WO 2007/002293, WO 2003/105853, WO 2007/022257, WO 2007/059108, WO 2007/044804, WO 2007/115232, WO 2007/115231, WO 2008/147815, WO 2010/030815, WO 2010/075257, WO 2011/163640, WO 2010/054006, WO 2010/051561, WO 2011/035332, WO 2013/082490, WO 2013/082429, WO 2014/085490, WO 2014/100735, WO 2014/089495, WO 2015/084842, WO 2016/187393, WO 2017/127409, WO 2017/087607, WO 2017/087610, WO 2017/176620, WO 2018/222598, WO 2018/222601, WO 2013/130811, WO 2006/076644, WO 2008/008431, WO 2009/038847, WO 2008/008375, WO 2008/008374, WO 2008/010934, WO 2009/009740, WO 2005/112925, WO 2005/112916, WO 2005/113513, WO 2004/085384, WO 2004/046092. Антагонисты хемокинового и/или хемотаксического рецептора, которые могут применяться по настоящему изобретению, включают также CCX354, CCX9588, CCX140, CCX872, CCX598, CCX6239, CCX9664, CCX2553, CCX3587, CCX3624, CCX 2991, CCX282, CCX025, CCX507, CCX430, CCX765, CCX224, CCX662, CCX650, CCX832, CCX168, CCX168-M1, CCX3022 и/или CCX3384.

Дозировка

Дозировки порядка от примерно 0,1 мг до примерно 140 мг на килограмм веса тела в сутки могут применяться в лечении или профилактики состояний, включающих PD-1/PD-L1 взаимодействие (от примерно 0,5 мг до примерно 7 г на человека в день) Количество действующего вещества, которое можно комбинировать с носителями для производства однократной дозированной формы, варьируется в зависимости от конкретного пациента, подвергающегося лечению, и от применяемого способа введения. Дозированные готовые формы обычно содержат от примерно 1 мг до примерно 500 мг действующего вещества. Для соединений, которые вводят перорально, чрескожно, внутривенно или подкожно, предпочтительно, чтобы вводилось достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 5 нг (нанограмм)/мл до 10 мкг (микрограмм)/мл плазмы крови, более предпочтительно - достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 20 нг/мл до 1 мкг/мл плазмы крови, наиболее предпочтительно - достаточное количество соединения для достижения концентрации в плазме крови от 50 нг/мл до 200 нг/мл плазмы крови. Для прямого введения в синовиальную оболочку (для лечения артрита), следует вводить достаточное количество соединения для локального достижения примерно 1 микромолярной концентрации.

Частота введения также может варьироваться в зависимости от применяемого соединения и конкретного состояния, подвергающегося лечению. Однако, для лечения большинства заболеваний предпочтителен режим введения 4 раза в сутки, три раза в сутки или меньше, при этом особенно предпочтителен режим введения один раз в сутки или 2 раза в сутки. Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозировки для каждого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диета, время введения, способ введения, скорость выведения, комбинация лекарств (например, другие лекарственные средства, которые вводят пациенту), степень тяжести конкретного заболевания, подвергающегося лечению, и другие факторы, включая мнение лечащего врача.

В другом аспекте настоящего изобретения, соединения по настоящему изобретению можно использовать в различных нефармацевтических in vitro и in vivo областях. Соединения по настоящему изобретению можно также применять в качестве положительного контроля в тестах активности в отношении PD-1/PD-L1 взаимодействий, т.е. в качестве стандартов для определения способности кандидата связываться с PD-1 и/или PD-L1, или в качестве радиоактивных индикаторов для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT).

Также в объем настоящего изобретения входят наборы, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции по применению. Набор может также содержать по меньшей мере один дополнительный реагент. Наборы обычно включают этикетку, на которой указано назначение содержимого набора. Термин «этикетка» включает любые письменные или записанные материалы, находящиеся на упаковке или внутри набора, или иным образом сопровождающие набор.

Примеры

Описанные ниже примеры иллюстрируют различные способы получения соединений по настоящему изобретению, включая соединения формул (I), (Ia) или (Ib). Следующие далее примеры приведены для иллюстрации, а не для ограничения объема настоящего изобретения.

Описанные ниже реагенты и растворители могут быть получены из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). ¹H-ЯМР спектры записывали на Varian Mercury 400 МГц ЯМР-спектрометре. Значения хим. сдвигов приведены относительно тетраметилсилана (ТМС) и описаны в порядке: мультиплетность (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет) и число протонов. Результаты масс-спектрометрии приведены в виде значения массы, деленной на заряд. В примерах приведено одно значение m/e для каждого M+H (или, если указано, M-H) иона, содержащего наиболее распространенные изотопы атомов. Во всех случаях изотопное распределение соответствует ожидаемой формуле. Масс-спектрометрию с ионизацией электрораспылением (ESI) проводили на масс-спектрометре Hewlett-Packard MSD с ионизацией электрораспылением, оснащенном ВЭЖХ HP1100 для ввода образца. Обычно аналит растворяли в метаноле или CH₃CN в концентрации 0,1 мг/мл, и 1 микролитр полученного раствора вводили в масс-спектрометр, сканирующий ионы в диапазоне от 100 до 1000 дальтон. Все соединения анализировали в режиме ESI с регистрацией положительных или отрицательных ионов, используя смесь ацетонитрил/вода с 1% муравьиной кислоты в качестве растворителя.

В примерах и в остальном тексте заявки применяются следующие сокращения: ТСХ означает Тонкослойная хроматография.

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать, как описано ниже, применяя разнообразные реакции, известные квалифицированному специалисту в данной области техники. Квалифицированному специалисту в данной области будет также понятно, что могут применяться альтернативные методы синтеза целевых соединений, и что подходы, используемые в тексте настоящего документа, не являются исчерпывающими, но дают работающие и практичные способы получения соединений по настоящему изобретению.

Некоторые молекулы, заявленные в настоящем патенте, могут существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах, и все такие варианты соединений входят в объем настоящего изобретения, если только не указан конкретный энантиомер.

Подробное описание экспериментальных методик, используемых для синтеза ключевых соединений в настоящем тексте, ведут к молекулам, которые описаны идентифицирующими их физическими данными, а также описывающими их изображениями химической структуры.

Квалифицированным специалистам в данной области техники будет также понятно, что во время стандартных методик обработки в органической химии часто применяются кислоты и основания. Иногда образуются соли материнских соединений, если они обладают необходимой собственной кислотностью или основностью, во время описанных в настоящем тексте экспериментальных процедур.

Пример 1. N-(2'-хлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Стадия a. В смесь 1,3-диметил-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (3,6 г, 9,0 ммоль), 1,3-дибром-2-хлорбензола (6,9 г, 25,5 ммоль) и K₂CO₃ (3,8 г, 27,5 ммоль) в п-диоксане (40 мл) и деионизованной воде (6 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl₂ с дихлорметаном (912 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли добавлением этилацетата, фильтровали через целит, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая N-(3'-бром-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₀H₁₈BrClN₃O₃ [M + H]⁺ 462,0, найдено: 462,0 .

Стадия b. В смесь N-(3'-бром-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (1,4 г, 3,03 ммоль), пинаколдиборана (1,0 г, 3,94 ммоль) и KOAc (1,2 г, 10,2 ммоль) в п-диоксане (18 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl₂ с дихлорметаном(350 мг, 0,43 ммоль). Реакционную смесь дегазировали (N₂) и перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 3 часов. Смесь разбавляли добавлением этилацетата, фильтровали через целит, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая N-(2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₆H₃₀BClN₃O₅ [M + H]⁺ 510,2, найдено: 510,1.

Стадия c. В смесь N-(2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (400 мг, 0,78 ммоль), 6-хлор-2-метоксиникотинальдегида (200 мг, 1,17 ммоль) и K₂CO₃ (350 мг, 2,53 ммоль) в п-диоксане (10 мл) и деионизованной воде (2 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl₂ с дихлорметаном(70 мг, 0,086 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 95°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли добавлением этилацетата, фильтровали через целит, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₇H₂₄ClN₄O₅ [M + H]⁺ 519,1, найдено: 519,1.

Стадия d. В перемешиваемый раствор N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (40 мг, 0,077 ммоль) и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида (24 мг, 0,154 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) и этаноле (1 мл) добавляли триэтиламин (2 капли) и затем уксусную кислоту (2 капли). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа, затем охлаждали до 0°C и медленно добавляли NaBH₃CN (10 мг, 0,154 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, фильтровали и затем очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,18 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,13 - 8,06 (м, 1H), 7,88 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,49 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,39 - 7,25 (м, 3H), 7,00 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 4,35 (д, J = 13,3 Гц, 1H), 4,24 (д, J = 13,2 Гц, 1H), 4,11 - 3,93 (м, 6H), 3,61 - 3,36 (м, 10H), 2,13 (с, 4H), 1,87 (д, J = 12,4 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₄ClN₅O₆ [M + H]⁺ 620,2, найдено: 620,2.

Пример 2. (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-(((5-оксопирролидин-3-ил)амино)метил) пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (4S)-4-аминопирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-(((5-оксопирролидин-3-ил)амино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,17 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,11 (т, J = 7,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,40 - 7,25 (м, 3H), 7,04 - 6,97 (м, 1H), 4,32 (с, 2H), 4,24 (тт, J = 8,3, 4,2 Гц, 1H), 4,10 (д, J = 0,8 Гц, 3H), 3,87 (дд, J = 11,7, 7,6 Гц, 1H), 3,63 - 3,53 (м, 4H), 3,39 (с, 3H), 3,31 (п, J = 1,6 Гц, 11H), 2,90 (дд, J = 17,8, 8,8 Гц, 1H), 2,57 (дд, J = 17,8, 4,7 Гц, 1H), 2,13 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₁ClN₆O₅ [M + H]⁺ 603,2, найдено: 603,2.

Пример 3. (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил) пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-аминометилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,63 (д, J = 1,1 Гц, 1H), 8,12 (дд, J = 7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,88 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,41 - 7,25 (м, 3H), 7,00 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 4,34 (д, J = 2,0 Гц, 2H), 4,13 - 4,00 (м, 4H), 3,55 (д, J = 1,0 Гц, 3H), 3,39 (д, J = 1,0 Гц, 3H), 3,34 - 3,22 (м, 2H), 2,49 - 2,32 (м, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,92 (кв, J = 7,5 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₃ClN₆O₅ [M + H]⁺ 617,2, найдено: 617,2.

Пример 4. N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,56 (д, J = 6,9 Гц, 2H), 7,77 - 7,67 (м, 1H), 7,57 (т, J = 7,9 Гц, 1H), 7,43 (д, J = 20,5 Гц, 2H), 7,12 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,13 (с, 3H), 4,10 - 3,95 (м, 3H), 3,64 - 3,53 (м, 5H), 3,52 - 3,42 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 2,23 - 2,09 (м, 1H), 1,97 - 1,88 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₀Cl₂N₆O₆ [M + H]⁺ 641,2, найдено: 641,1.

Пример 5. N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((3S,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3S,4S)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((3S,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,71 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,56 (д, J = 6,9 Гц, 2H), 7,73 - 7,71 (м, 1H), 7,57 (т, J = 7,9 Гц, 1H), 7,46 - 7,41 (м, 2H), 7,12 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,13 (с, 3H), 4,10 - 3,96 (м, 3H), 3,62 - 3,56 (м, 5H), 3,50 - 3,47 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 2,20 - 2,14 (м, 1H), 1,97 - 1,91 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₀Cl₂N₆O₆ [M + H]⁺ 641,2, найдено: 641,0.

Пример 6. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-аминометилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,67 (с, 1H), 8,59 - 8,52 (м, 2H), 7,71 (дд, J = 7,6, 1,5 Гц, 1H), 7,57 (дд, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H), 7,48 - 7,37 (м, 2H), 7,11 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 4,53 (д, J = 3,8 Гц, 2H), 4,13 (д, J = 1,1 Гц, 4H), 3,56 (д, J = 1,1 Гц, 3H), 3,41 - 3,29 (м, 6H), 2,50 - 2,34 (м, 3H), 1,97 (кв, J = 10,0 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₂₉Cl₂N₇O₅ [M + H]⁺ 638,1, найдено: 638,0.

Пример 7. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((5-оксопирролидин-3-ил)амино)метил) пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-4-аминопирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((5-оксопирролидин-3-ил)амино)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,55 (д, J = 9,1 Гц, 2H), 7,72 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 14,8 Гц, 1H), 7,46 - 7,41 (м, 2H), 7,11 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 4,53 (с, 2H), 4,37 - 4,28 (м, 1H), 4,14 (с, 3H), 3,94 - 3,86 (м, 1H), 3,69 - 3,60 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 2,96 - 2,86 (м, 1H), 2,65 (дд, J = 18,5, 6,6 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₂₇Cl₂N₇O₅ [M + H]⁺ 624,2, найдено: 624,0.

Пример 8. (R)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((6-оксопиперидин-3-ил)амино)метил) пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (R)-5-аминопиперидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (R)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-(((6-оксопиперидин-3-ил)амино)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,56 (д, J = 3,3 Гц, 2H), 7,72 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,57 (т, J = 7,9 Гц, 1H), 7,46 - 7,40 (м, 2H), 7,11 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 4,65 - 4,49 (м, 2H), 4,14 (с, 3H), 3,88 - 3,73 (м, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,55 - 3,48 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 2,55 - 2,49 (м, 2H), 2,45 - 2,38 (м, 1H), 2,18 - 2,08 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₂₇Cl₂N₇O₅ [M + H]⁺ 638,2, найдено: 638,0.

Пример 9. (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-этокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил) пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(6-этокси-5-формилпиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-(5-оксопирролидин-2-ил)метанамин гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-этокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил) амино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,93 (д, J = 5,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 8,18 (дд, J = 8,1, 4,2 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,80 - 7,70 (м, 1H), 7,61 - 7,52 (м, 1H), 7,40 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,29 (тд, J = 6,8, 5,6, 2,8 Гц, 3H), 7,02 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,51 (д, J = 7,9 Гц, 2H), 4,21 (д, J = 33,5 Гц, 3H), 3,58 (д, J = 2,1 Гц, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,20 - 3,00 (м, 2H), 2,34 (с, 4H), 2,16 (д, J = 1,4 Гц, 3H), 1,73 (с, 1H), 1,40 (т, J = 7,0 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₆ClN₆O₅ [M + H]⁺ 631,2, найдено: 631,2.

Пример 10. N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((6-оксо-2,5-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)метил) пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 2,5-диазаспиро[3,4]октан-6-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((6-оксо-2,5-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)метил) пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 8,58 - 8,48 (м, 2H), 7,70 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,56 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,47 - 7,37 (м, 2H), 7,14 - 7,07 (м, 1H), 4,75 (с, 2H), 4,63 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 4,12 (д, J = 1,1 Гц, 3H), 3,56 (д, J = 1,3 Гц, 3H), 3,39 (д, J = 1,1 Гц, 3H), 3,35 - 3,29 (м, 3H), 2,57 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 2,43 (д, J = 7,9 Гц, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₀Cl₂N₇O₅ [M + H]⁺ 650,2, найдено: 650,0.

Пример 11. N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и азетидин-3-ола, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,71 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,56 - 8,50 (м, 2H), 7,70 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,56 (дд, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H), 7,47 - 7,40 (м, 2H), 7,11 (дд, J = 7,6, 1,4 Гц, 1H), 4,81 - 4,63 (м, 3H), 4,42 - 4,27 (м, 2H), 4,12 (м, 5H), 4,06 - 4,03 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,35 (м, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₈H₂₇Cl₂N₆O₅ [M + H]⁺ 597,1, найдено: 597,0.

Пример 12. N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и азетидин-3-ола, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,67 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,53 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,93 - 7,86 (м, 1H), 7,66 - 7,60 (м, 1H), 7,47 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,42 - 7,36 (м, 3H), 7,09 (д, J = 7,1 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,62 - 4,41 (м, 4H), 4,09 - 4,02 (м, 5H), 3,54 (с, 3H), 3,37 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₂₈Cl₂N₅O₅ [M + H]⁺ 596,1, найдено: 596,2.

Пример 13. N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-4-метоксипиримидин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Стадия a. В смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (1,0 г, 1,9 ммоль), 2-хлор-4-метоксипиримидин-5-карбальдегида (400 мг, 2,3 ммоль), 2M K₂CO₃ (3 мл, 6 ммоль) в п-диоксане (20 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (260 мг, 0,22 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 5 минут и перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Диоксан удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, и остаток растворяли в смеси хлороформа и воды. Смесь фильтровали, фильтрат упаривали и сушили, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-4-метоксипиримидин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₅H₂₀Cl₂N₂O₅ [M + H]⁺ 540,0, найдено: 540,1.

Стадия b. В перемешиваемую суспензию N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-4-метоксипиримидин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (39 мг, 0,07 ммоль) и (3R,4R)-аминооксан-3-ол гидрохлорида (47 мг, 0,3 ммоль) в 20% (об/об) MeOH в ДХМ добавляли Et₃N (43 мкл, 0,31 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут, добавляли в реакционную смесь Na(OAc)₃BH (78 мг, 0,37 ммоль). Добавляли дополнительную порцию Na(OAc)₃BH (82 мг, 0,39 ммоль), и смесь перемешивали еще 15 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в смеси п-диоксана, ДМСО, ТФУК и воды, после чего фильтровали. Полученный сырой остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-4-метоксипиримидин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,54 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,55 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,48 - 7,38 (м, 2H), 7,10 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,41 - 3,23 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,08 - 3,96 (м, 3H), 3,62 - 3,52 (м, 5H), 3,52 - 3,43 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 2,18 - 2,05 (м, 1H), 1,87 (д, J = 7,6 Гц, 12,4 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₁Cl₂N₆O₆ [M + H]⁺ 641,2, найдено: 641,0.

Пример 14. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,54 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,93 - 7,85 (м, 1H), 7,65 (дд, J = 7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H), 7,45 - 7,35 (м, 3H), 7,10 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,14 - 4,01 (м, 4H), 3,56 (д, J = 1,6 Гц, 3H), 3,39 (д, J = 1,8 Гц, 3H), 3,30 - 3,20 (м, 3H), 2,40 (дд, J = 11,8, 11,1 Гц, 2H), 2,03 (д, J = 1,7 Гц, 1H), 1,92 (д, J = 6,9 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₁Cl₂N₆O₅ [M + H]⁺637,2, найдено: 637,2.

Пример 15. N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,53 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 7,88 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,69 - 7,62 (м, 1H), 7,51 (дд, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H), 7,45 - 7,33 (м, 3H), 7,13 - 7,06 (м, 1H), 4,35 (д, J = 13,2 Гц, 1H), 4,24 (д, J = 13,2 Гц, 1H), 4,12 - 3,93 (м, 6H), 3,62 - 3,42 (м, 6H), 3,39 (с, 3H), 2,18 - 2,07 (м, 1H), 2,03 (д, J = 1,6 Гц, 2H), 1,87 (д, J = 12,7 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂Cl₂N₅O₆ [M + H]⁺640,2, найдено: 640,5.

Пример 16. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,4-диметил-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксамид

Стадия a. В смесь 2,4-диметил-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоновой кислоты (200 мг, 1,1 ммоль), 2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (350 мг, 1,4 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,35 мл, 2,0 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли (1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат (600 мг, 1,6 ммоль). Смесь нагревали при 60°C в течение 1,5 часов, охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Выпавший осадок отделяли фильтрованием и сушили в вакууме, получая N-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2,4-диметил-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,34 (с, 1H), 8,47 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,44 - 7,38 (м, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 1,32 (с, 12H).

Стадия b. В смесь N-(2-хлор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2,4-диметил-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксамида (100 мг, 0,24 ммоль), 6-(3-бром-2-хлорфенил)-2-метоксиникотинальдегида (70 мг, 0,21 ммоль) и 2M K₂CO₃ (1 мл, 2 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (39 мг, 0,05 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 1 часа. Смесь разбавляли добавлением этилацетата и воды, органическую фазу отделяли и удаляли растворитель при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом флэеш-хроматографии на силикагеле, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,4-диметил-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₅H₂₀Cl₂N₅O₅ [M + H]⁺640,1, найдено: 639,7.

Стадия c. В смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,4-диметил-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксамида (94 мг, 0,17 ммоль) и (S)-5-аминометилпирролидин-2-он гидрохлорида (51 мг, 0,34 ммоль) в 20% (об/об) MeOH в ДХМ добавляли Et₃N (47 мкл, 0,34 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и добавляли Na(OAc)₃BH (116 мг, 0,55 ммоль). После перемешивания в течение 25 минут, растворитель удаляли в вакууме, и остаток растворяли в смеси диоксана, MeCN, воды и ТФУК, после чего фильтровали. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2,4-диметил-3,5-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,4-триазин-6-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,68 (с, 1H), 8,58 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,42 - 7,36 (м, 2H), 7,17 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,11 (с, 3H), 4,09 - 4,02 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,28 - 3,22 (м, 2H), 2,48 - 2,34 (м, 3H), 1,97 - 1,87 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₀Cl₂N₇O₅ [M + H]⁺ 638,2, найдено: 638,5.

Пример 17. (S)-N-(2-хлор-2'-фтор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил) амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2-хлор-2'-фтор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-аминометилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2-хлор-2'-фтор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,71 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,56 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 8,22 - 8,14 (м, 1H), 7,87 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,57 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,46 - 7,39 (м, 3H), 7,18 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,17 (с, 3H), 4,09 - 4,00 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,28 - 3,20 (м, 2H), 2,52 - 2,28 (м, 3H), 1,99 - 1,90 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₁ClFN₆O₅ [M + H]⁺621,2, найдено: 621,5.

Пример 18. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,94 - 11,89 (м, 1H), 8,94 (д, J = 1,1 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,62 - 8,55 (м, 1H), 7,92 - 7,85 (м, 1H), 7,66 (дд, J = 7,8, 1,9 Гц, 1H), 7,56 - 7,35 (м, 4H), 7,13 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,13 - 3,99 (м, 4H), 3,65 (д, J = 1,3 Гц, 3H), 3,29 (д, J = 19,8 Гц, 3H), 2,49 - 2,32 (м, 3H), 1,92 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₂₉Cl₂N₆O₄ [M + H]⁺607,2, найдено: 607,1.

Пример 19. N-(2'-хлор-3'-(5-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (50 мг, 0,096 ммоль), 2-аминоэтан-1-ола (40 мг, 0,65 ммоль) и AcOH (50 мг, 0,83 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В смесь добавляли NaBH(OAc)₃ (61 мг, 0,29 ммоль). Через 2 часа реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, упаривали в вакууме и очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-(((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,16 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,10 (дд, J = 6,8, 6,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,36 - 7,33 (м, 2H), 7,29 (дд, J = 7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 3,86 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,20 (д, J = 4,8, 4,8 Гц, 2H), 2,13 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₃₁ClN₅O₅ [M + H]⁺ 564,2, найдено: 564,5.

Пример 20. N-(2'-хлор-3'-(5-(((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (50 мг, 0,096 ммоль), 1-амино-2-метилпропан-2-ола (50 мг, 0,56 ммоль) и AcOH (50 мг, 0,83 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В смесь добавляли NaBH(OAc)₃ (70 мг, 0,33 ммоль). Через 1 час реакцию гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, упаривали в вакууме и очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-(((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,16 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,12 (дд, J = 6,8, 6,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,62 (дд, J = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,37 - 7,33 (м, 2H), 7,30 (дд, J = 7,8, 7,8 Гц, 2H), 6,99 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,33 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,02 (с, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,30 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₅ClN₅O₅ [M + H]⁺592,2, найдено: 592,5.

Пример 21. 1-((6-(2-хлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновая кислота

Смесь N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (50 мг, 0,096 ммоль), 3-метилазетидин-3-карбоновой кислоты (30 мг, 0,26 ммоль) и AcOH (30 мг, 0,50 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В смесь добавляли NaBH(OAc)₃ (70 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 2 капель воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((6-(2-хлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,16 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,12 (дд, J = 7,0, 7,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,48 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,37 - 7,32 (м, 2H), 7,30 (дд, J = 7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,56 - 4,50 (м, 2H), 4,50 (с, 2H), 4,13 (д, J = 10,4 Гц, 2H), 4,07 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 1,61 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₃ClN₅O₆ [M + H]⁺618,2, найдено: 618,6.

Пример 22. N-(2'-хлор-3'-(5-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (50 мг, 0,096 ммоль), 2-(метиламино)этан-1-ола (40 мг, 0,53 ммоль) и AcOH (30 мг, 0,50 ммоль) в ДХМ (2 мл) и EtOH (1 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (25 мг, 0,40 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-(((2-гидроксиэтил)(метил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,14 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,13 (дд, J = 7,0, 7,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,63 (дд, J = 7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,38 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,34 (дд, J = 7,2, 1,6 Гц, 1H), 7,27 (дд, J = 7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 4,60 (д, J = 13,2 Гц, 1H), 4,31 (д, J = 13,2 Гц, 1H), 4,08 (с, 3H), 3,97 - 3,90 (м, 2H), 3,51 (с, 3H), 3,42 - 3,34 (м, 2H), 3,33 (с, 3H), 2,91 (с, 3H), 2,12 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₃ClN₅O₅ [M + H]⁺578,2, найдено: 578,5.

Пример 23. N-(2'-хлор-3'-(5-(((3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ола по методике, аналогичной описанной в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-(((3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,89 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,22 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,63 (дд, J = 7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,40 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,35 - 7,22 (м, 3H), 7,03 (дд, J = 7,6, 1,2 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,52 (с, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,65 (с, 2H), 2,19 (с, 3H), 0,94 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₇ClN₅O₅ [M + H]⁺606,2, найдено: 606,6.

Пример 24. (R)-N-(2'-хлор-3'-(5-((3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R)-3-метилпирролидин-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом флэеш-хроматографии на силикагеле, получая (R)-N-(2'-хлор-3'-(5-((3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,62 (с, 1H), 8,12 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,33 - 7,24 (м, 3H), 7,00 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,89 - 3,80 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,09 - 3,00 (м, 1H), 2,88 - 2,69 (м, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,96 - 1,89 (м, 2H), 1,37 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₅ClN₅O₅ [M + H]⁺604,2, найдено: 604,5.

Пример 25. N-(2'-хлор-3'-(5-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и пиперидин-4-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((4-гидроксипиперидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,27 - 8,25 (м, 1H), 7,74 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,65 (дд, J = 7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,37 - 7,28 (м, 3H), 7,00 - 6,98 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,50 - 3,45 (м, 6H), 3,27 (с, 3H), 2,73 - 2,69 (м, 2H), 2,14 - 2,09 (м, 5H), 1,74 - 1,70 (м, 2H), 1,47 - 1,37 (м, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₅ClN₅O₅ [M + H]⁺604,2, найдено: 604,5.

Пример 26. (R)-N-(2'-хлор-3'-(5-(((2,3-ди-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (R)-3-амино-1,2-пропандиола, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, получая (R)-N-(2'-хлор-3'-(5-(((2,3-ди-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,62 (с, 1H), 8,11 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,73 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,60 (дд, J = 7,2, 1,6 Гц, 1H), 7,46 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,33 - 7,22 (м, 3H), 7,00 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,96 - 3,83 (м, 2H), 3,83 - 3,76 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,54 - 3,50 (м, 2H), 3,38 (с, 3H), 2,86 - 2,79 (м, 1H), 2,72 - 2,65 (м, 1H), 2,14 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₃ClN₅O₆ [M + H]⁺ 594,2, найдено: 594,3.

Пример 27. N-(2'-хлор-3'-(5-((((3S,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3S,4S)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((((3S,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,07 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,27 - 8,25 (м, 1H), 7,85 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,63 (дд, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,37 - 7,27 (м, 3H), 6,99 (дд, J = 7,7, 1,4 Гц, 1H), 4,66 (с, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,79 - 3,61 (м, 5H), 3,55 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 2,73 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,73 - 1,65 (м, 1H), 1,58 - 1,50 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₄ClN₅O₆ [M + H]⁺ 620,2, найдено: 620,2.

Пример 28. N-(3'-(5-(((3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 3-амино-2,2-диметилпропанамида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(3'-(5-(((3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,63 (с, 1H), 8,13 - 8,10 (м, 1H), 7,86 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,63 (дд, J = 7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,36 - 7,28 (м, 3H), 7,02 - 7,00 (м, 1H), 4,28 (с, 2H), 4,12 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,14 (с, 2H), 2,14 (с, 3H), 1,35 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₆ClN₆O₅ [M + H]⁺ 619,2, найдено: 619,5.

Пример 29. N-(2,2'-дихлор-3'-(5-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (42 мг, 0,078 ммоль), 2-аминоэтан-1-ола (15 мг, 0,25 ммоль) и AcOH (32 мг, 0,53 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и EtOH (0,75 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (25 мг, 0,40 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут при 0°C реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(5-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,66 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,60 - 8,50 (м, 1H), 7,87 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,65 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,50 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,42 - 7,33 (м, 3H), 7,09 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 3,85 (т, J = 5,2 Гц, 2H), 3,53 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,20 (т, J = 5,2 Гц, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₈H₂₈Cl₂N₅O₅ [M + H]⁺ 584,1, найдено: 584,4.

Пример 30. N-(2'-хлор-3'-(5-((3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 3-метилазетидин-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,89 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,25 - 8,18 (м, 1H), 7,62 (дд, J = 7,7, 1,9 Гц, 2H), 7,43 - 7,21 (м, 4H), 7,03 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,70 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,44 (м, 5H), 3,19 (д, J = 7,8 Гц, 2H), 2,18 (с, 3H), 1,54 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₃ClN₅O₅ [M + H]⁺ 590,2, найдено: 590,5.

Пример 31. N-(2'-хлор-3'-(5-((изопропиламино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и изопропиламин гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((изопропиламино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,64 (с, 1H), 8,13 - 8,11 (м, 1H), 7,85 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,49 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,36 - 7,28 (м, 3H), 7,01 (дд, J = 7,6, 1,2 Гц, 1H), 4,16 (с, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,38 - 3,33 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,37 (д, J = 6,5 Гц, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₃ClN₅O₄ [M + H]⁺ 562,2, найдено: 562,5.

Пример 32. N-(2,2'-дихлор-3'-(5-(((3-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (42 мг, 0,078 ммоль), 1-(аминометил)циклопропан-1-ола (40 мг, 0,46 ммоль) и AcOH (32 мг, 0,53 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и EtOH (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (25 мг, 0,40 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(5-(((3-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,66 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,55 - 8,50 (м, 1H), 7,86 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,65 (дд, J = 7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,42 - 7,33 (м, 3H), 7,08 (дд, J = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 4,27 (с, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,74 (т, J = 5,8 Гц, 2H), 3,52 (с, 3H), 3,35 (с, 3H), 3,26 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 1,95 (м, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₃₀Cl₂N₅O₅ [M + H]⁺ 598,2, найдено: 598,2.

Пример 33. N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((1-гидроксициклопропил)метил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (42 мг, 0,078 ммоль), 1-(аминометил)циклопропан-1-ола (40 мг, 0,46 ммоль) и AcOH (32 мг, 0,53 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и EtOH (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (25 мг, 0,40 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((1-гидроксициклопропил)метил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,67 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,56 - 8,51 (м, 1H), 7,87 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,65 (дд, J = 7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,43 - 7,35 (м, 3H), 7,10 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,10 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,19 (с, 2H), 0,91 (т, J = 6,4 Гц, 2H), 0,73 (д, J = 6,2 Гц, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₀Cl₂N₅O₅ [M + H]⁺ 610,2, найдено: 610,1.

Пример 34. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(5-(((2-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (45 мг, 0,083 ммоль), (S)-1-аминопропан-2-ола (30 мг, 0,40 ммоль) и AcOH (27 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и EtOH (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (20 мг, 0,32 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(5-(((2-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,68 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,53 (дд, J = 8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,65 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,43 - 7,34 (м, 3H), 7,10 (дд, J = 7,2, 1,6 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 4,12 - 4,04 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,13 (дд, J = 12,8, 2,8 Гц, 1H), 2,94 - 2,87 (м, 1H), 1,24 (д, J = 6,4 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₃₀Cl₂N₅O₅ [M + H]⁺ 598,2, найдено: 598,5.

Пример 35. (R)-N-(2,2'-дихлор-3'-(5-(((2-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (42 мг, 0,078 ммоль), (R)-1-аминопропан-2-ола (20 мг, 0,27 ммоль) и AcOH (27 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и EtOH (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (20 мг, 0,32 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (R)-N-(2,2'-дихлор-3'-(5-(((2-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,67 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,52 (дд, J = 8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,86 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,65 (дд, J = 7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,42 - 7,34 (м, 3H), 7,09 (дд, J = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 4,12 - 4,04 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,11 (дд, J = 12,4, 3,2 Гц, 1H), 2,95 - 2,87 (м, 1H), 1,24 (д, J = 6,4 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₃₀Cl₂N₅O₅ [M + H]⁺598,2, найдено: 598,5.

Пример 36. N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и метиламин гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((метиламино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,08 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,27 - 8,25 (м, 1H), 7,79 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,37 - 7,28 (м, 3H), 6,99 (дд, J = 7,6, 1,2 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,71 (с, 2H), 3,50 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 3,20 (с, 1H), 2,36 (с, 3H), 2,09 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₈H₂₉ClN₅O₄ [M + H]⁺ 534,2, найдено: 534,1.

Пример 37. (R)-N-(2,2'-дихлор-3'-(5-(((2,3-ди-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-хлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (R)-3-амино-1,2-пропандиола, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (R)-N-(2,2'-дихлор-3'-(5-(((2,3-ди-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,53 (дд, J = 8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,87 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,43 - 7,34 (м, 3H), 7,10 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 4,32 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 3,99 - 3,92 (м, 1H), 3,67 - 3,56 (м, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,29 - 3,22 (м, 1H), 3,15 - 3,07 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₃₀Cl₂N₅O₆ [M + H]⁺ 614,2, найдено: 614,5.

Пример 38. (S)-N-(2'-хлор-3'-(5-(((2-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (45 мг, 0,086 ммоль), (S)-1-аминопропан-2-ола (20 мг, 0,27 ммоль) и HOAc (27 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и EtOH (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (20 мг, 0,32 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2'-хлор-3'-(5-(((2-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,16 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,11 (дд, J = 6,8, 6,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 7,6, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,34 (дд, J = 7,2, 1,6 Гц, 2H), 7,28 (т, J = 8,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,08 (с, 3H), 4,12 - 4,04 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,13 (дд, J = 13,2, 3,2 Гц, 1H), 2,94 - 2,87 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 1,24 (д, J = 6,4 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₃ClN₅O₅ [M + H]⁺ 578,2, найдено: 578,5.

Пример 39. (R)-N-(2'-хлор-3'-(5-(((2-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (45 мг, 0,086 ммоль), (R)-1-аминопропан-2-ола (20 мг, 0,27 ммоль) и AcOH (27 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и EtOH (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (20 мг, 0,32 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (R)-N-(2'-хлор-3'-(5-(((2-гидроксипропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,16 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,11 (дд, J = 6,8, 6,8 Гц, 1H), 7,86 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,49 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,34 (дд, J = 7,2, 1,6 Гц, 2H), 7,29 (дд, J = 7,8, 7,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,08 (с, 3H), 4,12 - 4,04 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,13 (дд, J = 12,4, 3,2 Гц, 1H), 2,94 - 2,87 (м, 1H), 2,15 (с, 3H), 1,24 (д, J = 6,4 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₃ClN₅O₅ [M + H]⁺ 578,2, найдено: 578,5.

Пример 40. (R)-N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-хлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R)-3-метилпирролидин-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом флэеш-хроматографии на силикагеле, получая (R)-N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил) метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,66 (с, 1H), 8,54 (дд, J = 8,4, 1,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,44 - 7,35 (м, 3H), 7,10 (дд, J = 7,6, 1,3 Гц, 1H), 4,36 (с, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,66 - 3,53 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,47 - 3,36 (с, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,27 - 3,11 (м, 2H), 2,14 - 2,03 (м, 2H), 1,43 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂Cl₂N₅O₅ [M + H]⁺ 624,2, найдено: 624,5.

Пример 41. N-(2'-хлор-3'-(5-(((3-гидрокси-3-метилбутил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (50 мг, 0,096 ммоль), 4-амино-2-метилбутан-2-ола (20 мг, 0,19 ммоль) и AcOH (22 мг, 0,37 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и EtOH (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (25 мг, 0,40 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-(((3-гидрокси-3-метилбутил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,18 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,11 (дд, J = 7,4, 7,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,60 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,36 - 7,33 (м, 2H), 7,29 (дд, J = 8,2, 8,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 4,26 (с, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,26 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 2,13 (с, 3H), 1,85 (т, J = 6,8 Гц, 2H), 1,27 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₇ClN₅O₅ [M + H]⁺ 606,2, найдено: 606,6.

Пример 42. N-(2'-хлор-3'-(5-((((1-гидроксициклопропил)метил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (45 мг, 0,086 ммоль), 1-(аминометил)циклопропан-1-ола (25 мг, 0,29 ммоль) и AcOH (22 мг, 0,37 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и EtOH (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (25 мг, 0,40 ммоль). После перемешивания в течение 10 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((((1-гидроксициклопропил)метил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,17 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,11 (дд, J = 6,8, 6,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,36 - 7,33 (м, 2H), 7,29 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,20 (с, 2H), 2,13 (с, 3H), 0,91 (дд, J = 6,4, 6,4 Гц, 2H), 0,73 (дд, J = 6,2, 6,2 Гц, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₃ClN₅O₅ [M + H]⁺ 590,2, найдено: 590,5.

Пример 43. (S)-N-(2'-хлор-3'-(5-(((1-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (45 мг, 0,086 ммоль), L-аланинола (30 мг, 0,40 ммоль) и AcOH (27 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и EtOH (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (30 мг, 0,48 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2'-хлор-3'-(5-(((1-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,14 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,13 (дд, J = 7,4, 7,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,60 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,48 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J = 8,0 Гц, 2H), 7,27 (дд, J = 7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,86 (дд, J = 12,0, 4,0 Гц, 1H), 3,66 - 3,60 (м, 1H), 3,51 (с, 3H), 3,44 - 3,36 (м, 1H), 3,33 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,38 (д, J = 6,8 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₃ClN₅O₅ [M + H]⁺ 578,2, найдено: 578,5.

Пример 44. (R)-N-(2'-хлор-3'-(5-(((1-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (45 мг, 0,086 ммоль), D-аланинола (30 мг, 0,40 ммоль) и AcOH (27 мг, 0,45 ммоль) в ДХМ (1,5 мл) и EtOH (0,5 мл) нагревали при 60°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (30 мг, 0,48 ммоль). После перемешивания в течение 15 минут при 0°C, реакцию гасили добавлением 1 капли воды. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (R)-N-(2'-хлор-3'-(5-(((1-гидроксипропан-2-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,13 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,12 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 7,87 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,60 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,47 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,34 - 7,31 (м, 2H), 7,26 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 4,30 (с, 2H), 4,08 (с, 3H), 3,86 (дд, J = 12,0, 4,0 Гц, 1H), 3,66 - 3,60 (м, 1H), 3,50 (с, 3H), 3,43 - 3,36 (м, 1H), 3,31 (с, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,38 (д, J = 7,2 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₃ClN₅O₅ [M + H]⁺ 578,2, найдено: 578,5.

Пример 45. N-(2-хлор-2'-фтор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил) амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2-хлор-2'-фтор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R,4R)-4-аминооксан-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2-хлор-2'-фтор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,55 (дд, J = 8,4, 1,5 Гц, 1H), 8,20 - 8,14 (м, 1H), 7,86 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J = 7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,45 - 7,38 (м, 3H), 7,18 (дд, J = 7,6, 1,7 Гц, 1H), 4,37 - 4,21 (м, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,07 - 3,94 (м, 3H), 3,59 - 3,42 (м, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 2,19 - 2,05 (м, 1H), 1,91 - 1,83 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂ClFN₅O₆ [M + H]⁺ 624,2, найдено: 624,5.

Пример 46. N-(2'-хлор-3'-(5-((((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (1S,2R)-2-аминоциклогексан-1-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((((1R,2S)-2-гидроксициклогексил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,26 (дд, J = 8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,37 - 7,27 (м, 3H), 6,99 (дд, J = 7,7, 1,3 Гц, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,81 - 3,75 (м, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 2,58 - 2,53 (м, 1H), 2,09 (с, 3H), 1,75 - 1,67 (м, 1H), 1,63 - 1,43 (м, 4H), 1,39 - 1,33 (м, 1H), 1,28 - 1,16 (м, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₇ClN₅O₅ [M + H]⁺ 618,2, найдено: 618,2.

Пример 47. 1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и гидрохлорида азетидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт 1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)азетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,56 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,69 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,46 - 7,38 (м, 2H), 7,11 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 4,74 (с, 2H), 4,70 - 4,55 (ушир.с, 2H), 4,50 - 4,35 (ушир.с, 2H), 4,12 (с, 3H), 3,78 (ушир.с, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₂₇Cl₂N₆O₆ [M + H]⁺ 625,1, найдено: 625,0.

Пример 48. N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((5-оксо-2,6-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 2,6-диазаспиро[3,4]октан-5-он тозилата, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((5-оксо-2,6-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)метил) пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,56 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 7,70 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,46 - 7,38 (м, 2H), 7,11 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 4,71 (ушир.с, 1H), 4,47 (ушир.с, 1H), 4,33 (с, 2H), 4,12 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,47 (м, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,41 - 3,29 (ушир.с, 2H), 3,12 (м, 1H), 2,58 (ушир.с, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₀Cl₂N₇O₅ [M + H]⁺ 650,2, найдено: 650,0.

Пример 49. (S)-N-(2'-хлор-3'-(5-((((4,4-диметил-5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-(аминометил)-3,3-диметилпирролидин-2-она, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2'-хлор-3'-(5-((((4,4-диметил-5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,89 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,21 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,66 - 7,53 (м, 2H), 7,40 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,35 - 7,22 (м, 3H), 7,06 - 6,99 (м, 1H), 5,94 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,80 (с, 2H), 3,75 - 3,63 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 2,81 (дд, J = 12,0, 4,0 Гц, 1H), 2,51 (дд, J = 12,0, 8,9 Гц, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,05 (дд, J = 12,8, 6,9 Гц, 1H), 1,18 (д, J = 5,3 Гц, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₄H₃₈ClN₆O₅ [M + H]⁺ 645,2, найдено: 645,6.

Пример 50. N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((2-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 5-(аминометил)-5-метилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((2-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил) пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,89 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,25 - 8,18 (м, 1H), 7,67 - 7,54 (м, 2H), 7,40 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,35 - 7,22 (м, 3H), 7,03 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 5,72 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,88 - 3,75 (м, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 2,67 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 2,54 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 2,48 - 2,38 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,08 (ддд, J = 12,7, 8,9, 7,6 Гц, 1H), 1,85 (ддд, J = 12,9, 8,3, 8,3 Гц, 1H), 1,27 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₆ClN₆O₅ [M + H]⁺631,2, найдено: 631,2.

Пример 51. N-(2'-хлор-3'-(5-((((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3S,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((((3S,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,89 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,22 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,67 - 7,58 (м, 2H), 7,40 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,35 - 7,22 (м, 3H), 7,02 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 4,10 - 3,92 (м, 6H), 3,75 (д, J = 13,7 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,51 - 3,36 (м, 6H), 3,17 (дд, J = 10,9, 9,8 Гц, 1H), 2,63 - 2,52 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,06 (д, J = 13,6 Гц, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₅ClN₅O₆ [M + H]⁺620,2, найдено: 620,2.

Пример 52. N-(2'-хлор-3'-(5-((((3R,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R,4R)-4-аминотетрагидрофуран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((((3R,4R)-4-гидрокситетрагидрофуран-3-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,19 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,11 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,62 (дд, J = 7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,37 - 7,28 (м, 3H), 7,01 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 4,60 - 4,58 (м, 1H), 4,41 - 4,26 (м, 2H), 4,09 (с, 3H), 4,07 - 4,01 (м, 1H), 3,97 - 3,83 (м, 4H), 3,55 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 2,14 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₃ClN₅O₆ [M + H]⁺606,2, найдено: 606,5.

Пример 53. ((6-(2-хлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)глицин

Смесь N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (50 мг, 0,096 ммоль), глицина (30 мг, 0,04 ммоль) и AcOH (75 мг, 1,3 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В смесь добавляли NaBH(OAc)₃ (70 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая ((6-(2-хлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)глицин. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,18 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,11 (дд, J = 72, 7,2 Гц, 1H), 7,86 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,62 (дд, J = 8,0, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,35 (дд, J = 7,6, 2,0 Гц, 2H), 7,29 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 4,34 (с, 2H), 4,09 (с, 3H), 3,96 (с, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 2,13 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₂₉ClN₅O₆ [M + H]⁺ 578,2, найдено: 578,5.

Пример 54. (R)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (R)-5-аминометилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле. К полученному веществу добавляли 1н. раствор HCl в Et₂O (1 мл) и растирали в MeCN (5 мл), получая (R)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил) пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (д, J = 1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,92 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H), 7,45 - 7,34 (м, 3H), 7,14 - 7,07 (м, 1H), 4,35 (д, J = 2,2 Гц, 2H), 4,14 - 4,03 (м, 4H), 3,56 (д, J = 1,9 Гц, 3H), 3,39 (д, J = 1,9 Гц, 3H), 3,26 (д, J = 6,1 Гц, 2H), 2,49 - 2,32 (м, 3H), 1,98 - 1,88 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₁Cl₂N₆O₅ [M + H]⁺ 637,2, найдено: 637,5.

Пример 55. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-формилпиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-аминометилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, затем методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,67 (д, J = 1,8 Гц, 1H), 8,55 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,73 - 7,66 (м, 1H), 7,58 (дд, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H), 7,48 - 7,38 (м, 2H), 7,12 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 4,73 - 4,58 (м, 2H), 4,16 - 4,09 (м, 1H), 3,56 (д, J = 1,6 Гц, 3H), 3,42 - 3,27 (м, 5H), 2,95 (кв, J = 7,5 Гц, 2H), 2,50 - 2,35 (м, 3H), 2,02 - 1,94 (м, 1H), 1,40 (т, J = 7,5 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂Cl₂N₇O₄ [M + H]⁺636,2, найдено: 636,2.

Пример 56. (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-аминометилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, затем методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,17 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,10 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,50 (дд, J = 8,4, 6,9 Гц, 1H), 7,41 - 7,25 (м, 3H), 7,01 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 4,38 - 4,31 (м, 2H), 4,13 - 4,00 (м, 4H), 3,39 - 3,22 (м, 5H), 2,49 - 2,32 (м, 3H), 2,13 (с, 3H), 1,96 - 1,88 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂ClN₆O₅ [M + H]⁺ 603,2, найдено: 603,6.

Пример 57. (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-этил-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил) пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(6-этил-5-формилпиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-аминометилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, затем методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-этил-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,18 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,10 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,59 - 7,48 (м, 2H), 7,39 (дд, J = 7,1, 2,2 Гц, 1H), 7,29 (дд, J = 7,9, 7,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 4,50 - 4,42 (м, 2H), 4,09 - 4,02 (с, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,42 - 3,31 (м, 5H), 3,01 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 2,48 - 2,35 (м, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,96 - 1,88 (м, 1H), 1,35 (т, J = 7,5 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₆ClN₆O₄ [M + H]⁺ 615,2, найдено: 615,6.

Пример 58. N-(2'-хлор-3'-(6-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-5-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(2'-хлор-3'-(6-формил-5-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (32 мг, 0,061 ммоль), (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида (20 мг, 0,13 ммоль), Et₃N (75 мг, 0,74 ммоль) и AcOH (150 мг, 2,5 ммоль) в EtOH (1,5 мл) и ДХМ (1,5 мл) нагревали при 70°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (30 мг, 0,44 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут при 0°C, смесь упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(6-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-5-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,62 (с, 1H), 8,33 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,12 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 7,56 - 7,47 (м, 2H), 7,37 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,29 (д, J = 8,2, 8,2 Гц, 1H), 6,99 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,08 - 3,94 (м, 3H), 3,99 (с, 3H), 3,62 - 3,54 (м, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,50 - 3,42 (м, 1H), 3,38 (с, 3H), 2,20 - 2,10 (м, 1H), 2,14 (с, 3H), 1,96 - 1,88 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₅ClN₅O₆ [M + H]⁺ 620,2, найдено: 620,2.

Пример 59. N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((6-оксо-2,5,7-триазаспиро[3,4]октан-2-ил)метил) пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 2,5,7-триазаспиро[3,4]октан-6-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((6-оксо-2,5,7-триазаспиро[3,4]октан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,07 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,27 - 8,25 (м, 1H), 7,71 - 7,62 (м, 2H), 7,54 - 7,50 (м, 1H), 7,37 - 7,26 (м, 3H), 6,99 - 6,92 (м, 2H), 6,29 (с, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,56 - 3,43 (м, 9H), 3,27 (с, 3H), 3,14 - 3,12 (м, 2H), 2,09 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₂ClN₇O₅ [M + H]⁺ 630,2, найдено: 630,2.

Пример 60. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6--гидрокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

В раствор (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил) амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (50 мг, 0,078 ммоль) в 2 мл MeOH при 0°C медленно добавляли раствор соляной кислоты (0,5 мл, 37% в воде). Смесь нагревали до 100°C на 16 часов. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-гидрокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD)δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,55 (ддд, J = 8,4, 2,4, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J = 7,1 Гц, 1H), 7,59 - 7,36 (м, 4H), 7,12 - 7,04 (м, 1H), 6,46 (д, J = 7,1 Гц, 1H), 4,53 - 4,38 (м, 2H), 3,89 - 3,85 (м, 1H), 3,79 - 3,68 (м, 1H), 3,64 - 3,56 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 2,57 - 2,54 (м, 2H), 2,28 - 2,20 (м, 1H), 2,04 - 1,93 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₂₉Cl₂N₆O₅ [M + H]⁺ 623,2, найдено: 623,5.

Пример 61. (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((1-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил) амино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-(аминометил)-1-метилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((1-метил-5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆)δ 11,07 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 8,27 - 8,25 (м, 1H), 7,80 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,64 (дд, J = 7,7, 1,7 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,37 - 7,28 (м, 3H), 6,99 (дд, J = 7,7, 1,2 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,73 (с, 2H), 3,61 - 3,55 (м, 1H), 3,50 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 2,68 (с, 5H), 2,28 (ддд, J = 16,1, 9,9, 6,6 Гц, 1H), 2,20 - 1,98 (м, 5H), 1,91 - 1,79 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₆ClN₆O₅ [M + H]⁺ 631,2, найдено: 631,2.

Пример 62. N-(3'-(5-(((3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 3-амино-2,2-диметилпропанамида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(3'-(5-(((3-амино-2,2-диметил-3-оксопропил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2,2'-дихлор-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,68 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,53 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,65 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,50 (дд, J = 7,2, 7,2 Гц, 1H), 7,42 - 7,36 (м, 3H), 7,09 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 4,27 (с, 2H), 4,12 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,13 (с, 2H), 1,34 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₃Cl₂N₆O₅ [M + H]⁺ 639,2, найдено: 639,2.

Пример 63. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((метил((5-оксопирролидин-2-ил)метил) амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-((метиламино)метил)пирролидин-2-она, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((метил((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,54 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,96 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,69 - 7,66 (м, 1H), 7,55 - 7,44 (м, 1H), 7,44 - 7,39 (м, 3H), 7,10 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 4,68 (с, 1H), 4,16 (с, 3H), 4,01 - 3,97 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 3,20 - 3,10 (м, 3H), 2,95 - 2,86 (м, 1H), 2,68 - 2,50 (м, 2H), 2,20 - 2,10 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₃Cl₂N₆O₅ [M + H]⁺ 651,2, найдено: 651,1.

Пример 64. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида и (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD)δ 12,66 (с, 1H), 8,62 - 8,61 (м, 2H), 8,03 (д, J = 6,5 Гц, 1H), 7,91 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,68 - 7,66 (м, 1H), 7,53 (дд, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H), 7,42 - 7,38 (м, 3H), 7,12 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 6,63 (дд, J = 7,0, 7,0 Гц, 1H), 4,35 (с, 2H), 4,07 - 4,02 (м, 4H), 3,71 (д, J = 1,9 Гц, 3H), 3,29 - 3,25 (м, 2H), 2,48 - 2,35 (м, 3H), 1,98 - 1,89 (с, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₂₉Cl₂N₅O₄ [M + H]⁺ 606,2, найдено: 606,2.

Пример 65. 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и азетидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (д, J = 1,9 Гц, 1H), 8,57 - 8,49 (м, 1H), 7,89 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 7,8, 1,8 Гц, 1H), 7,53 - 7,50 (м, 1H), 7,45 - 7,34 (м, 3H), 7,10 (дд, J = 7,6, 1,8 Гц, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,42 (д, J = 8,9 Гц, 4H), 4,09 (д, J = 1,8 Гц, 3H), 3,79 - 3,65 (м, 1H), 3,56 (д, J = 2,1 Гц, 3H), 3,39 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₂₈Cl₂N₅O₆ [M + H]⁺ 624,1, найдено: 624,1.

Пример 66. 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 3-метилазетидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,68 (с, 1H), 8,65 (д, J = 1,7 Гц, 1H), 8,54 (дд, J = 8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J = 7,9, 1,9 Гц, 1H), 7,53 - 7,49 (м, 1H), 7,42 - 7,36 (м, 3H), 7,10 (дд, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 4,55 - 4,51 (м, 4H), 4,16 - 4,09 (м, 5H), 3,55 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 1,62 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₀Cl₂N₅O₆ [M + H]⁺ 638,2, найдено: 638,1.

Пример 67. (S)-1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-пиперидин-2-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)пиперидин-2-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,60 - 8,54 (м, 2H), 7,74 (дд, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,60 - 7,56 (м, 1H), 7,47 - 7,41 (м, 2H), 7,12 (дд, J = 7,6, 1,8 Гц, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,27 - 4,21 (м, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,79 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 2,38 - 2,32 (м, 1H), 2,09 - 1,65 (м, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₁Cl₂N₆O₆ [M + H]⁺ 653,2, найдено: 653,1.

Пример 68. (R)-1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)пиперидин-2-карбоновая кислота

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (R)-пиперидин-2-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (R)-1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)пиперидин-2-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,59 - 8,54 (м, 2H), 7,74 (дд, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,59 - 7,56 (м, 1H), 7,46 - 7,40 (м, 2H), 7,12 (дд, J = 7,6, 1,8 Гц, 1H), 4,69 (с, 2H), 4,27 - 4,20 (м, 1H), 4,11 (с, 3H), 3,79 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 2,38 - 2,33 (м, 1H), 2,09 - 1,65 (м, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₁Cl₂N₆O₆ [M + H]⁺ 653,2, найдено: 653,2.

Пример 69. N-(2'-хлор-3'-(5-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Стадия a. В колбу, содержащую 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (15 г, 65 ммоль) и 1,3-дибром-2-хлорбензол (52,5 г, 194 ммоль) в 375 мл диоксана, добавляли 2M раствор K₂CO₃ (110 мл) и комплекс Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (5,25 г, 6,4 ммоль). Смесь дегазировали азотом 10 минут, затем нагревали при 90°C в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO₃, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 3'-бром-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-амин.

Стадия b. В раствор 3'-бром-2'-хлор-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-амина (7 г, 23,7 ммоль) в 40 мл диоксана добавляли биспинаколатодиборон (6,3 г, 24,9 ммоль), затем KOAc (5,8 г, 59,1 ммоль) и комплекс Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (1,93 г, 2,4 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 10 минут, затем нагревали при 90°C в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат упаривали, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-амин. MS: (ES) m/z вычислено для C₁₉H₂₄BClNO₂ [M + H]⁺ 344,2, найдено: 344,1.

Стадия c. В раствор 2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-амина (6,4 г, 18,6 ммоль) в 124 мл ДМФА добавляли 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновую кислоту (3,4 г, 18,6 ммоль), DIPEA (4,9 мл, 27,9 ммоль) и HATU (8,5 г, 22,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов добавляли дополнительное количество 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты (0,34 г, 0,99 ммоль), DIPEA (0,49 мл, 2,8 ммоль) и HATU (0,85g, 2,23 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакцию гасили водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая N-(2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₆H₂₉BClN₃O₅ [M + H]⁺ 510,2, найдено: 510,1.

Стадия d. В раствор N-(2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (4,2 г, 8,3 ммоль) в 82,5 мл диоксана добавляли 6-хлор-2-метокси-никотинальдегид (1,4 г, 8,3 ммоль), 2M раствор K₂CO₃ (14 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,95 г, 0,82 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 10 минут, затем нагревали при 100°C в течение 2 часов. Смесь фильтровали через целит и разделяли органический и водный слои. Водный слой промывали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₇H₂₄ClN₄O₅ [M + H]⁺ 519,1, найдено: 519,0.

Стадия e. В раствор N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (100 мг, 0,19 ммоль) в 3,2 мл ДХМ и 1,5 мл EtOH добавляли азетидин-3-ол (17 мг, 0,23 ммоль), Et₃N (0,07 мл, 0,5 ммоль) и AcOH (0,04 мл, 0,70 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа, затем охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (18 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем гасили водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, затем методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,05 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,24 (д, J = 9,5 Гц, 1 H), 7,71 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,61 (дд, J = 7,9, 1,7 Гц, 1H), 7,50 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,40 - 7,16 (м, 3H), 6,96 (дд, J = 7,5, 1,6 Гц, 1H), 4,45 - 4,13 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,70 (ушир.с, 4H), 3,49 (с, 3H), 3,32 (с, 1H), 3,27 (с, 3 H), 3,01 (ушир.с, 2H), 2,07 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₁ClN₅O₅ [M + H]⁺ 576,2, найдено: 576,0.

Пример 70. N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((5-оксо-2,6-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)метил) пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 2,6-диазаспиро[3,4]октан-5-она, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((5-оксо-2,6-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,05 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,24 (д, J = 9,7 Гц, 1H), 7,79 - 7,56 (м, 3H), 7,50 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,42 - 7,13 (м, 3H), 6,97 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,55 (с, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,34 - 3,29 (м, 3H), 3,28 - 3,17 (м, 3H), 3,25 (с, 3H), 3,12 (с, 1H), 2,32 (с, 1H), 2,07 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₄ClN₆O₅ [M + H]⁺ 629,2, найдено: 629,0.

Пример 71. 1-((6-(2-хлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и азетидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((6-(2-хлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,63 (с, 1H), 8,11 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,86 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,35 - 7,23 (м, 3H), 7,01 (д, J = 7,7 Гц, 1H), 4,37 (ушир.с, 2H), 4,19 (дд, J = 9,2, 2,3 Гц, 4H), 4,07 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,48 - 3,42 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 2,13 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₁ClN₆O₆ [M + H]⁺ 604,2, найдено: 603,9.

Пример 72. (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиразин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Стадия a. В раствор N-(2'-хлор-2-метил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (1,0 г, 2,0 ммоль) в 20 мл диоксана добавляли 5-хлор-3-метоксипиразин-2-карбальдегид (0,42 г, 2,0 ммоль), 2M раствор K₂CO₃ (6,7 мл) и Pd(PPh₃)₄ (0,23 г, 0,20 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 10 минут, затем нагревали при 100°C в течение 1 часа. Реакцию гасили водой, и водный слой промывали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₆H₂₃ClN₅O₅ [M + H]⁺ 520,1, 519,9.

Стадия b. В раствор N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (100 мг, 0,19 ммоль) в 3,2 мл ДХМ и 1,5 мл EtOH добавляли (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он (35 мг, 0,23 ммоль), Et₃N (0,07 мл, 0,5 ммоль) и AcOH (0,04 мл, 0,70 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа, затем охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (18 мг, 0,29 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакцию гасили водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, затем методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиразин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ: 8,63 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,12 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,38 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,30 (дд, J = 8,1, 8,1 Гц, 1H), 7,01 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,06 (с, 3 H), 4,04 (с, 2H), 3,90 - 3,84 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 2,91 - 2,72 (м, 2H), 2,38 - 2,23 (м, 3H), 2,14 (с, 3H), 1,90 - 1,76 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₃ClN₇O₅ [M + H]⁺ 618,2, найдено: 618,2.

Пример 73. N-(2'-хлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ола, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиразин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,25 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,68 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,56 (дд, J = 7,7, 7,7 Гц, 1H), 7,41 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J = 7,9, 7,9 Гц, 1H), 6,98 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,06 - 3,93 (м, 1H), 3,87 (д, J = 15,6 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,76 - 3,69 (м, 1H), 3,68 - 3,60 (м, 2H), 3,49 (с, 3H), 3,38 - 3,28 (м, 3H), 3,26 (с, 3H), 2,85 - 2,79 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 1,75 - 1,62 (м, 1H), 1,58 - 1,50 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₄ClN₆O₆ [M + H]⁺ 621,2, найдено: 621,2.

Пример 74. (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Стадия a. В раствор 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты (3,0 г, 16,3 ммоль) в 110 мл ДМФА добавляли 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (3,59 г, 16,3 ммоль), DIPEA (4,33 мл, 24,8 ммоль) и HATU (7,53 г, 19,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем гасили водой. Твердый осадок отфильтровывали, промывали водой и затем гептаном, получая 1,3-диметил-2,4-диоксо-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₁₉H₂₅BN₃O₅ [M + H]⁺ 386,2, найдено: 386,4.

Стадия b. В раствор 1,3-диметил-2,4-диоксо-N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (100 мг, 0,26 ммоль) в 2 мл ТГФ и 2 мл H₂O добавляли 6-(3-бром-2-хлорфенил)-2-метоксиникотинальдегид (85 мг, 0,26 ммоль), K₃PO₄ (137 мг, 0,65 ммоль) и XPhosPdG2 (20 мг, 0,03 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 10 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердый осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом, получая N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₆H₂₂ClN₄O₅ [M + H]⁺ 505,1, найдено: 505,4.

Стадия c. В раствор N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (72 мг, 0,14 ммоль) в 3,2 мл ДХМ и 1 мл EtOH добавляли (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он (25 мг, 0,17 ммоль), Et₃N (0,06 мл, 0,43 ммоль) и AcOH (0,04 мл, 0,70 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли Na(OAc)₃BH (90 мг, 0,42 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 минут, реакцию гасили водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, затем методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил) пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,12 (с, 1H), 8,69 (с, 1H), 7,82 - 7,78 (м, 2H), 7,74 - 7,60 (м, 2H), 7,60 - 7,52 (м, 1H), 7,52 - 7,39 (м, 3H), 7,23 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,20 - 7,12 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,71 - 3,67 (ушир.с, 2H), 3,66 - 3,58 (м, 1H), 3,47 (с, 3H), 3,30 - 3,28 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 2,53 (д, J = 6,1 Гц, 2H), 2,22 - 1,97 (м, 3H), 1,81 - 1,58 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂ClN₆O₅ [M + H]⁺ 603,2, найдено: 603,5.

Пример 75. (S)-N-(2'-хлор-2-фтор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил) амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Стадия a. В раствор 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновой кислоты (1,62 г, 8,8 ммоль) в 59 мл ДМФА добавляли 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (2,09 г, 8,8 ммоль), DIPEA (2,3 мл, 13,2 ммоль) и HATU (8,04 г, 21,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем гасили водой. Твердый осадок отфильтровывали, промывали водой и затем гептаном, получая N-(2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₁₉H₂₄BFN₃O₅ [M + H]⁺ 404,2, найдено: 404,4.

Стадия b. В раствор N-(2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) фенил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (100 мг, 0,26 ммоль) в 1 мл ТГФ и 1 мл H₂O добавляли 6-(3-бром-2-хлорфенил)-2-метоксиникотинальдегид (81 мг, 0,25 ммоль), K₃PO₄ (132 мг, 0,62 ммоль) и XPhosPdG2 (20 мг, 0,03 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 10 минут и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Твердый осадок отфильтровывали и промывали этилацетатом, получая N-(2'-хлор-2-фтор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₆H₂₁ClFN₄O₅ [M + H]⁺ 523,1, найдено: 523,3.

Стадия c. В раствор N-(2'-хлор-2-фтор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (83 мг, 0,16 ммоль) в 1 мл ДХМ и 1 мл EtOH добавляли (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он (28 мг, 0,19 ммоль), Et₃N (0,07 мл, 0,5 ммоль) и AcOH (0,04 мл, 0,70 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли Na(OAc)₃BH (100 мг, 0,47 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакцию гасили водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом, органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, затем методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2'-хлор-2-фтор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил) амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,46 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,47 (дд, J = 7,8, 7,8 Гц, 1H), 7,81 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,69 (с, 1 H), 7,64 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,53 (дд, J = 7,3, 7,3 Гц, 1H), 7,46 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,30 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,12 (дд, J = 7,2, 7,2 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,69 (ушир.с, 2H), 3,66 - 3,57 (с, 1H), 3,48 (с, 3H), 3,30 - 3,28 (м, 1H), 3,15 (с, 3H), 2,53 (д, J = 6,0 Гц, 2H), 2,18 - 2,00 (м, 3H), 1,71 - 1,62 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₁ClFN₆O₅ [M + H]⁺ 621,2, найдено: 621,5.

Пример 76. (S)-N-(2'-хлор-2-метил-3'-(5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Стадия a. В раствор (3-бром-2-хлорфенил)бороновой кислоты (860 мг, 3,6 ммоль) и 6-хлор-2-(трифторметил)никотинальдегида (650 мг, 3,1 ммоль) в 25,5 мл диоксана добавляли 2M раствор K₂CO₃ (4,7 мл, 10,9 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (420 мг, 0,36 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 10 минут и перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакцию гасили водой, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая 6-(3-бром-2-хлорфенил)-2-(трифторметил)никотинальдегид. MS: (ES) m/z вычислено для C₁₃H₇BrClF₃NO [M + H]⁺ 363,9, найдено: 364,2.

Стадия b. В раствор 1,3-диметил-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (270 мг, 0,68 ммоль) в 10 мл диоксана добавляли 6-(3-бром-2-хлорфенил)-2-(трифторметил) никотинальдегид (250 мг, 0,69 ммоль), 2M K₂CO₃ (1,2 мл, 2,4 ммоль) и комплекс Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (170 мг, 0,21 ммоль). Смесь дегазировали азотом в течение 10 минут, затем нагревали при 100°C в течение 1 часа. Смесь фильтровали через целит, фильтрат упаривали и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₇H₂₁ClF₃ N₄O₄ [M + H]⁺ 557,1, найдено: 557,4.

Стадия c. В раствор N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) 1 мл ДХМ и 1 мл EtOH добавляли (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он (40 мг, 0,27 ммоль), Et₃N (0,09 мл, 0,65 ммоль) и AcOH (0,06 мл, 1,0 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли Na(OAc)₃BH (114 мг, 0,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляли дополнительное количество Na(OAc)₃BH (114 мг, 0,54 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, смесь упаривали, и полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, получая (S)-N-(2'-хлор-2-метил-3'-(5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)-6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,62 (с, 1H), 8,29 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 8,12 (дд, J = 8,4, 1,6 Гц, 1H), 7,93 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,60 (дд, J = 7,7, 1,8 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,38 (дд, J = 7,5, 1,8 Гц, 1H), 7,29 (дд, J = 7,9, 7,9 Гц, 1H), 7,02 (дд, J = 7,4, 1,2 Гц, 1H), 4,06 (ушир.с, 2H), 3,84 (дддд, J = 6,5, 6,5, 6,5, 6,5 Гц, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 2,76 (дд, J = 12,0, 4,8 Гц, 1H), 2,69 (дд, J = 12,0, 7,2 Гц, 1H), 2,42 - 2,19 (м, 3H), 2,15 (с, 3H), 1,97 - 1,75 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₁ClF₃N₆O₄ [M + H]⁺ 655,2, найдено: 655,2.

Пример 77. N-(2'-хлор-3'-(5-((((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Стадия a. В перемешиваемый раствор N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (52 мг, 0,1 ммоль) и (1S,2R)-2-аминоциклопентан-1-ол гидрохлорида (28 мг, 0,2 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) и EtOH (1 мл) добавляли Et₃N (2 капли) и AcOH (2 капли). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа, затем охлаждали до 0°C и медленно добавляли NaBH₃CN (13 мг, 0,2 ммоль). После перемешивания при 0°C в течение 10 минут, реакционную смесь фильтровали и затем очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((((1R,2S)-2-гидроксициклопентил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,89 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,25 - 8,18 (м, 1H), 7,66 - 7,55 (м, 2H), 7,40 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,35 - 7,22 (м, 3H), 7,03 (дд, J = 7,5, 1,2 Гц, 1H), 4,08 (т, J = 4,8 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,87 - 3,73 (м, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,00 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 1,90 - 1,70 (м, 4 H), 1,60 - 1,40 (м, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₅ClN₅O₅ [M + H]⁺ 604,2, найдено: 604,5.

Пример 78. N-(2'-хлор-3'-(5-((((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R,4S)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((((3R,4S)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,89 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,22 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 7,67 - 7,59 (м, 2H), 7,40 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,35 - 7,23 (м, 3H), 7,06 - 6,99 (м, 1H), 4,10 - 3,95 (м, 2H), 4,03 (с, 3H), 3,77 (д, J = 13,8 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,53 - 3,35 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 3,22 - 3,12 (м, 1H), 2,63 - 2,55 (м, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,09 - 2,01 (м, 1H), 1,90 - 1,70 (ушир.с, 1H), 1,54 - 1,43 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₅ClN₅O₆ [M + H]⁺ 620,2, найдено: 620,2.

Пример 79. N-(2'-циано-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-циано-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-циано-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,93 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,30 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,80 (дд, J = 7,8, 1,1 Гц, 1H), 7,73 - 7,63 (м, 2H), 7,42 - 7,30 (м, 3H), 7,10 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 4,10 (с, 3H), 4,04 (дд, J = 11,6, 4,1 Гц, 1H), 3,97 - 3,76 (м, 4H), 3,58 (с, 3H), 3,50 - 3,35 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,81 (дт, J = 11,1, 4,1 Гц, 1H), 2,25 (с, 3H), 1,89 - 1,76 (м, 1H), 1,65 - 1,50 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₅N₆O₆ [M + H]⁺ 611,3, найдено: 611,2.

Пример 80. N-(2'-хлор-3'-(5-((3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 2-(азетидин-3-ил)пропан-2-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-((3-(2-гидроксипропан-2-ил)азетидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,89 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,21 (дд, J = 7,8, 1,1 Гц, 1H), 7,65 - 7,57 (м, 2H), 7,38 (дд, J = 7,8 Гц, 1H), 7,30 (дд, J = 7,8 Гц, 1 H), 7,26 - 7,21 (м, 2H), 7,03 (дд, J = 7,8, 1,1 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,66 (с, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,44 - 3,30 (м, 4H), 2,49 (с, 1H), 2,18 (с, 3H), 1,18 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₇ClN₅O₅ [M + H]⁺ 618,2, найдено: 618,6.

Пример 81. N-(2'-хлор-3'-(5-(((4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 3-амино-3-метилбутан-1-ола, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(5-(((4-гидрокси-2-метилбутан-2-ил)амино)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,89 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,22 (дд, J = 7,6, 1,2 Гц, 1H), 7,64 - 7,56 (м, 2H), 7,39 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,30 (дд, J = 7,6 Гц, 1H), 7,30 - 7,19 (м, 2H), 7,02 (дд, J = 7,6, 1,3 Гц, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,88 (т, J = 5,6 Гц, 2H), 3,82 (с, 2H), 3,57 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 1,73 (т, J = 5,4 Гц, 2H), 1,32 (с, 6H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₇ClN₅O₅ [M + H]⁺ 606,2, найдено: 606,6.

Пример 82. (S)-N-(3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил) пиридин-2-ил)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,16 (с, 1H), 8,63 (д, J = 1,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,87 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,41 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,35 (дд, J = 7,8 Гц, 1H), 7,28 (дд, J = 7,5, 7,5 Гц, 1H), 7,28 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,18 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 4,33 (с, 2H), 4,10 - 4,01 (м, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,34 - 3,18 (м, 2H), 2,49 - 2,32 (м, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 1,97 - 1,85 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₇N₆O₅ [M + H]⁺ 597,3, найдено: 597,3.

Пример 83. 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-этилпиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-формилпиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и азетидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-этилпиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц,CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,53 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,64 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,54 (дд, J = 8,0 Гц, 1H), 7,41 (дд, J = 8,0 Гц, 2H), 7,10 (дд, J = 7,3, 1,7 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,49 - 4,42 (м, 4H), 3,82 - 3,68 (м, 1H), 3,55 (д, J = 1,5 Гц, 3H), 3,39 (д, J = 1,8 Гц, 3H), 3,05 (кв, J =7,6 Гц, 2H), 1,35 (т, J = 9,6 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₀Cl₂N₅O₅ [M + H]⁺ 622,2, найдено: 622,1.

Пример 84. N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-формилпиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и азетидин-3-ола, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (д, J = 1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,64 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,60 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,54 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,41 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 2H), 7,13 (дд, J = 7,3, 1,8 Гц, 1H), 4,63 (с, 2H), 4,45 (т, J = 8,9 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,00 (кв, J = 7,6 Гц, 2H), 1,36 (т, J = 7,6 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₀Cl₂N₅O₄ [M + H]⁺ 594,2, найдено: 594,1.

Пример 85. N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-формилпиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил) пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,54 (дд, J = 8,5, 1,8 Гц, 1H), 8,00 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J = 7,8 Гц, 1 H), 7,60 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,54 (дд, J = 8,0 Гц, 1H), 7,41 (дд, J = 8,0 Гц, 2H), 7,10 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 4,49 (д, J = 13,5 Гц, 1H), 4,30 (д, J = 12,6 Гц, 1H), 4,13 (с, 1H), 4,02 (д, J = 12,6 Гц, 2H), 3,62 (т, J = 12,4 Гц, 2H),3,58 (с, 3H), 3,48 (т, J = 12,4 Гц, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,15 - 2,29 (м, 2H), 2,21 - 2,07 (м, 1H), 1,86 (д, J = 13,1 Гц, 1H), 1,36 (т, J = 7,2 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₄Cl₂N₅O₅ [M + H]⁺ 638,2, найдено: 638,2.

Пример 86. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-формилпиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-(аминометил)пирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(6-этил-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,54 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,01 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 7,64 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,54 (дд, J = 8,0 Гц, 1H), 7,42 (дд, J = 8,0 Гц, 2H), 7,10 (дд, J = 7,3, 1,8 Гц, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,06 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 3,35 (м, 2H), 3,02 (кв, J = 7,6 Гц, 2H), 2,47 - 2,33 (м, 3H), 2,00 - 1,91 (м, 1H), 1,36 (т, J = 7,5 Гц, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₃Cl₂N₆O₄ [M + H]⁺ 635,2, найдено: 635,2.

Пример 87. 1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиразин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и гидрохлорида 3-метилазетидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 1. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((5-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-3-метоксипиразин-2-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,55 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 7,70 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,47 - 7,37 (м, 2H), 7,10 (дд, J = 7,3, 1,8 Гц, 1H), 4,74 (с, 2H), 4,54 (ушир.с, 1H), 4,29 - 4,13 (ушир.с, 3H), 4,11 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 1,65 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₂₉Cl₂N₆O₆ [M + H]⁺ 639,1, найдено: 639,0.

Пример 88. N-(3'-(6-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-5-метоксипиридин-3-ил)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Смесь N-(3'-(6-формил-5-метоксипиридин-3-ил)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (40 мг, 0,080 ммоль), 2-аминоэтан-1-ола (60 мг, 1,0 ммоль) и AcOH (90 мг, 1,5 ммоль) в EtOH (2,0 мл) нагревали при 70°C в течение 0,5 часа. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли NaBH₃CN (40 мг, 0,63 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут при 0°C, реакционную смесь упаривали в вакууме. Полученный остаток очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(3'-(6-(((2-гидроксиэтил)амино)метил)-5-метоксипиридин-3-ил)-2,2'-диметил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,15 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,20 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 8,07 (ддд, J = 8,4, 8,4, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J = 1,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,30 - 7,25 (м, 2H), 7,18 (дд, J = 7,2, 1,2 Гц, 1H), 6,97 (дд, J = 7,6, 0,8 Гц, 1H), 4,45 (с, 2H), 3,97 (с, 3H), 3,93 - 3,87 (м, 2H), 3,54 (с, 3H), 3,36 (с, 3H), 3,38 - 3,28 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 1,94 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₄N₅O₅ [M + H]⁺ 544,3, найдено: 544,3.

Пример 89. (S)-N-(2'-хлор-3'-(5-((3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Стадия a. В 3-литровую колбу помещали 1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоновую кислоту (50,0 г, 271 ммоль) и дихлорметан (800 мл). В полученную суспензию добавляли оксалилхлорид (32 мл, 370 ммоль), затем ДМФА (0,5 мл, 6 ммоль). После перемешивания в течение 90 минут, полученный желтый раствор упаривали при пониженном давлении. Остаток переносили в 3-литровую 3-горлую колбу и растворяли в безводном дихлорметане (800 мл). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (64,0 г, 275 ммоль), затем прикапывали Et₃N (116 мл, 832 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще 13 часов. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении, остаток переносили в 1-литровую колбу и растирали в 600 мл воды. Полученную суспензию перемешивали 1 день, затем фильтровали, промывали водой и сушили, получая 1,3-диметил-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 10,81 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,19 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,23 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 1,36 (с, 12H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₀H₂₇BN₃O₅ [M + H]⁺ 400,2, найдено: 400,2.

Стадия b. В смесь (3-бром-2-хлорфенил)бороновой кислоты (30,0 г, 127,5 ммоль), 6-хлор-2-метоксиникотинальдегида (23,0 г, 134,0 ммоль) и K₂CO₃ (48,0 г, 347,8 ммоль) в п-диоксане (450 мл) и деионизованной воде (80 мл) добавляли Pd(PPh₃)₄ (7,4 г, 6,4 ммоль). Смесь дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 92°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (1 л), промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток растирали в диэтиловом эфире (500 мл). Твердый осадок отделяли фильтрованием, получая 6-(3-бром-2-хлорфенил)-2-метоксиникотинальдегид. MS: (ES) m/z вычислено для C₁₃H₁₀BrClNO₂ [M + H]⁺ 326,0, найдено: 325,9.

Стадия c. В смесь 1,3-диметил-N-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (27,4 г, 68,6 ммоль), 6-(3-бром-2-хлорфенил)-2-метоксиникотинальдегида (22,4 г, 68,6 ммоль) и K₂CO₃ (28,4 г, 205,8 ммоль) в п-диоксане (500 мл) и деионизованной воде (80 мл) добавляли комплекс Pd(dppf)Cl₂ с ДХМ (5,6 г, 6,9 ммоль). Смесь дегазировали и перемешивали в атмосфере азота при 92°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали черезе целит, промывали этилацетатом (300 мл × 3), и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении, твердый остаток растирали в ацетонитриле, фильтровали и промывали ацетонитрилом, получая N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. MS: (ES) m/z вычислено для C₂₇H₂₄ClN₄O₅ [M + H]⁺ 519,1, найдено: 519,1.

Стадия d. В смесь N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида (58 мг, 0,11 ммоль) и (S)-3-метилпирролидин-3-ола (43 мг, 0,31 ммоль) в 20% об/об MeOH в ДХМ (2 мл) добавляли триметиламин (0,043 мл, 0,31 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут при комнатной температуре, добавляли триацетоксиборгидрид натрия (91 мг, 0,43 ммоль), и продолжали перемешивание в течение 1 дня. Реакцию гасили водой (2 мл) и 2:1 смесью CHCl₃/2-пропанол. Органический слой упаривали досуха, и полученный сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт (S)-N-(2'-хлор-3'-(5-((3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-ил)метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,18 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,10 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,65 - 7,61 (м, 1H), 7,50 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,38 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,35 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,29 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,51 - 4,39 (м, 1H), 4,12 - 4,06 (м, 3H), 3,88 - 3,57 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,53 - 3,35 (м, 1H), 3,39 (с, 3H), 3,24 - 3,10 (м, 1H), 2,32 - 2,14 (м, 1H), 2,13 (с, 3H), 2,10 - 1,93 (м, 1H), 1,45 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₅ClN₅O₅ [M + H]⁺ 604,2, найдено: 604,5.

Пример 90. N-(2'-фтор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-фтор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R,4R)-4-аминооксан-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая целевой продукт N-(2'-фтор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,19 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,16 - 8,08 (м, 2H), 7,86 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,55 (дд, J = 7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,43 - 7,28 (м, 3H), 7,10 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,38 - 4,20 (м, 2H), 4,14 (с, 3H), 4,06 - 3,93 (м, 3H), 3,60 - 3,53 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,52 - 3,41 (м, 2H), 3,39 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,17 - 2,05 (м, 1H), 1,90 - 1,82 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₅FN₅O₆ [M + H]⁺ 604,3, найдено: 604,5.

Пример 91 (S)-N-(2-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-аминометилпирролидин-2-она, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,71 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,50 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,16 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,64 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,58 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,41 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,37 - 4,27 (м, 2H), 4,15 (с, 3H), 4,10 - 4,00 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,27 - 3,19 (м, 2H), 2,48 - 2,31 (м, 3H), 1,97 - 1,86 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂ClN₆O₅ [M + H]⁺ 603,2, найдено: 602,8.

Пример 92. (S)-N-(2-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-аминометилпирролидин-2-она, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2-хлор-3'-(6-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-2'-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,51 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,88 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,43 - 7,34 (м, 2H), 7,25 - 7,19 (м, 2H), 7,07 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 4,38 - 4,29 (м, 2H), 4,11 - 4,02 (м, 1H), 4,08 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,29 - 3,20 (м, 2H), 2,50 - 2,33 (м, 3H), 2,11 (с, 3H), 1,99 - 1,86 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₂H₃₄ClN₆O₅ [M + H]⁺ 617,2, найдено: 617,5.

Пример 93. (S)-2-(((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановая кислота

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-2-амино-3-гидрокси-2-метилпропановой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-2-(((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)амино)-3-гидрокси-2-метилпропановую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,53 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,91 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,51 (т, J = 7,6 Гц, 1H), 7,44 - 7,33 (м, 3H), 7,10 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,41 - 4,29 (м, 2H), 4,09 (с, 3H), 4,11 - 4,05 (м, 1H), 3,88 (д, J = 12 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 1,63 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₀Cl₂N₅O₇ [M + H]⁺ 642,2, найдено: 642,5.

Пример 94. N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((3-(метилсульфонамидо)азетидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и N-(азетидинил)метансульфонамида гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(6-метокси-5-((3-(метилсульфонамидо)азетидин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,53 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,51 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,44 - 7,36 (м, 3H), 7,10 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,61 - 4,34 (м, 5H), 4,32 - 4,13 (м, 2H), 4,10 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 2,99 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₁Cl₂N₆O₆S [M + H]⁺ 673,1, найдено: 672,7.

Пример 95. (R)-1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)пирролидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (R)-пирролидин-3-карбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (R)-1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-2-метоксипиридин-3-ил)метил)пирролидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,54 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,67 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,44 - 7,36 (м, 3H), 7,10 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 4,11 (с, 3H), 3,95 - 3,34 (м, 5H), 3,55 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 2,66 - 2,18 (м, 2H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₀Cl₂N₅O₆ [M + H]⁺ 638,2, найдено: 637,8.

Пример 96. N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и азетидин-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((3-гидроксиазетидин-1-ил)метил)-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,69 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,55 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,64 - 7,54 (м, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,48 (д, J = 6,4 Гц, 1H), 7,42 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 4,65 (ушир.с, 1H), 4,55 (с, 2H), 4,11 - 4,38 (м, 2H), 4,13 - 4,02 (м, 2H), 4,10 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,38 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₂₉H₂₈Cl₂N₅O₅ [M + H]⁺ 596,1, найдено: 595,8.

Пример 97. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(4-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиримидин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-4-метоксипиримидин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-аминометилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(4-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиримидин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,55 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,75 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,48 - 7,38 (м, 2H), 7,10 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,37 (с, 2H), 4,19 (с, 3H), 4,09 - 4,01 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 3,30 - 3,27 (м, 2H), 2,49 - 2,32 (м, 3H), 2,00 - 1,88 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₃₀Cl₂N₇O₅ [M + H]⁺ 638,2, найдено: 638,2.

Пример 98. 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 3-метил-3-азетидинкарбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-метилазетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,55 (д, J = 8,8 Гц, 1H), 7,62 - 7,54 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,47 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 7,41 (дд, J = 7,2, 7,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 4,62 - 4,51 (м, 4H), 4,15 (д, J = 10,8 Гц, 2H), 4,09 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 1,62 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₀Cl₂N₅O₆ [M + H]⁺ 638,2, найдено: 638,0.

Пример 99. 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновая кислота

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 3-азетидинкарбоновой кислоты, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая 1-((6-(2,2'-дихлор-3'-(1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидо)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-4-метоксипиридин-3-ил)метил)азетидин-3-карбоновую кислоту. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,55 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 7,64 - 7,54 (м, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,48 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,42 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J = 7,2 Гц, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,49 - 4,38 (м, 4H), 4,10 (с, 3H), 3,78 - 3,66 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,39 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₀H₂₈Cl₂N₅O₆ [M + H]⁺ 624,1, найдено: 623,9.

Пример 100. (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(4-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино) метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (S)-5-аминометилпирролидин-2-он гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая (S)-N-(2,2'-дихлор-3'-(4-метокси-5-((((5-оксопирролидин-2-ил)метил)амино)метил)пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,55 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,63 - 7,55 (м, 2H), 7,53 (с, 1H), 7,47 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J = 8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 4,41 (с, 2H), 4,11 (с, 3H), 4,09 - 4,02 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 3,30 - 3,27 (м, 2H), 2,48 - 2,33 (м, 3H), 1,99 - 1,86 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₁Cl₂N₆O₅ [M + H]⁺637,2, найдено: 636,9.

Пример 101. N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино) метил)-.-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2,2'-дихлор-3'-(5-формил-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и (3R,4R)-4-аминотетрагидро-2H-пиран-3-ол гидрохлорида, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2,2'-дихлор-3'-(5-((((3R,4R)-3-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)метил)-4-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 11,70 (с, 1H), 8,67 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,55 (д, J = 8,4 Гц, 1H), 7,63 - 7,54 (м, 2H), 7,50 (с, 1H), 7,47 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,42 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,10 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 4,46 - 4,26 (м, 2H), 4,10 (с, 3H), 4,08 - 3,95 (м, 3H), 3,61 - 3,42 (м, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,39 (с, 3H), 2,18 - 2,04 (м, 1H), 1,90 - 1,83 (м, 1H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₁H₃₂Cl₂N₅O₆ [M + H]⁺ 640,2, найдено: 639,9.

Пример 102. N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((6-оксо-2,5-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)метил) пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид

Данное соединение получали из N-(2'-хлор-3'-(5-формил-6-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида и 2,5-диазаспиро[3,4]октан-6-она, используя методику, аналогичную стадии d в примере 89. Продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получая N-(2'-хлор-3'-(6-метокси-5-((6-оксо-2,5-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)метил)пиридин-2-ил)-2-метил-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 11,05 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,24 (д, J = 8,0 Гц, 1H), 8,18 (ушир.с, 1H), 7,62 (д, J = 7,6 Гц, 1H), 7,52 (дд, J = 7,6, 7,6 Гц, 1H), 7,36 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 7,30 (дд, J = 7,8, 7,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 3,93 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,32 (с, 6H), 3,25 (с, 3H), 2,34 - 2,24 (м, 2H), 2,20 - 2,12 (м, 2H), 2,07 (с, 3H). MS: (ES) m/z вычислено для C₃₃H₃₄ClN₆O₅ [M + H]⁺ 629,2, найдено: 629,0.

Биологический пример. Твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА) - ELISA

96-луночные планшеты покрывали 1 мкг/мл раствором человеческого PD-L1 (получено от R&D) в фосфатно-солевом буфере (PBS) на ночь при 4°C. Затем лунки блокировали 2%-ным BSA в PBS (вес./об.) с 0,05 % TWEEN-20 в течение 1 часа при 37°C. Затем планшеты промывали 3 раза раствором PBS/0,05% TWEEN-20, тестируемые соединения подвергали серийным разведениям (1:5) в среде и добавляли в ELISA планшеты. Добавляли человеческий PD-1 и биотин 0,3мкг/мл (ACRO Biosystems) и инкубировали 1 час при 37°C, затем промывали 3 раза раствором PBS/0,05% TWEEN-20. Второе блокирование проводили с помощью 2% BSA в PBS (вес/об)/0,05% TWEEN-20 в течение 10 минут при 37°C, и планшеты промывали 3 раза раствором PBS/0,05% TWEEN-20. Добавляли стрептавидин-HRP на 1 час при 37°C, затем планшеты промывали 3 раза раствором PBS/0,05% TWEEN-20. Добавляли TMB субстрат и проводили реакцию 20 минут при 37°C. Добавляли стоп-раствор (2н. водный раствор H₂SO₄). Считывали поглощение при 450 нм с помощью спектрофотометра для микропланшетов. Полученные результаты приведены в Таблице 1. Значения IC₅₀ приведены в следующем виде: от 1000 до 10000 нМ (+); от 10 до 1000 нМ (++); меньше 10 нМ (+++).

Таблица 1

Соединение	Структура	ELISA IC₅₀
1.001		+++
1.002		+++
1.003		+++
1.004		+++
1.005		+++
1.006		+++
1.007		+++
1.008		+++
1.009		+++
1.010		+++
1.011		+++
1.012		+++
1.013		+++
1.014		+++
1.015		+++
1.016		+++
1.017		+++
1.018		+++
1.019		+++
1.020		+++
1.021		+++
1.022		+
1.023		+++
1.024		+++
1.025		+++
1.026		+++
1.027		+++
1.028		+++
1.029		+++
1.030		+++
1.031		+++
1.032		+++
1.033		++
1.034		+++
1.035		+++
1.036		+++
1.037		+++
1.038		+++
1.039		+++
1.040		+++
1.041		+++
1.042		+++
1.043		+++
1.044		+++
1.045		+++
1.046		+++
1.047		+++
1.048		+++
1.049		+++
1.050		+++
1.051		+++
1.052		+++
1.053		+++
1.054		+++
1.055		+++
1.056		+++
1.057		+++
1.058		++
1.059		+++
1.060		+++
1.061		+++
1.062		+++
1.063		+++
1.064		+++
1.065		+++
1.066		+++
1.067		+++
1.068		+++
1.069		+++
1.070		+++
1.071		+++
1.072		++
1.073		+++
1.074		+++
1.075		+++
1.076		+++
1.077		+++
1.078		+++
1.079		+++
1.080		++
1.081		+++
1.082		+++
1.083		+++
1.084		+++
1.085		+++
1.086		+++
1.087		+++
1.088		+++
1.089		+++
1.090		+++
1.091		+++
1.092		+++
1.093		+++
1.094		+++
1.095		+++
1.096		+++
1.097		+++
1.098		+++
1.099		+++
1.100		+++
1.101		+++
1.102		+++

В настоящем тексте описаны частные варианты осуществления изобретения, включая наилучший способ реализации изобретения, известный авторам изобретения. При чтении приведенного выше описания, квалифицированным специалистам в данной области могут быть очевидны вариации описанных вариантов осуществления, и квалифицированный специалист ожидаемо способен применить такие вариации надлежащим образом. Соответственно, настоящее изобретение может быть реализовано на практике способом, отличным от описанных в настоящем тексте частных вариантов, и настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты предмета изобретения, охарактеризованного в прилагающейся Формуле изобретения, в рамках действующего законодательства. Кроме того, любая комбинация описанных выше элементов в их любых возможных вариациях входит в настоящее изобретение, если иное не указано особо или явным образом противоречит контексту.

Все публикации, патентные публикации, учетные номера и другие ссылки, приведенные в настоящей спецификации, включены в настоящий текст посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная публикация были конкретно и индивидуально обозначены как включенные в настоящий текст посредством ссылки.

Claims

1. Соединение, имеющее формулу (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:

A представляет собой 6-членную гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома N, которая является незамещенной или имеет от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила и C_1-3 алкоксигруппы;

X¹ представляет собой C_1-3 алкилен;

R^2a и R^2b каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H, C_1-8 алкила, -Y, -X²-CO₂R^a, -X²-OR^a, -X²-C(O)NR^aR^b и -X²-Y, где каждый X² представляет собой C_1-6 алкилен, и любой C_1-8 алкил или C_1-6 алкилен является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OH и CO₂H, и каждый Y выбран из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкила, C_4-8 гетероциклила, содержащего гетероатомы, выбранные из N и O , каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, OH, и C_1-4 алкила;

или R^2a и R^2b объединены с образованием 4-9-членного кольца или спироциклического кольца, содержащего в кольце от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из N;

где 4-9-членное кольцо или спироциклическое кольцо, образовавшееся при объединении R^2a и R^2b, является незамещенным или имеет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы, C_1-8 алкила, C_1-8-гидроксиалкила, -X³-CO₂R^a, и -X³-OR^a, где X³ представляет собой связь;

R³ и R⁴ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, и CH₃;

подстрочный индекс n равен 0, 1, 2, или 3;

каждый R^3a представляет собой независимо H;

R⁶, R⁷, и R⁸ каждый представляет собой независимо H;

Z выбран из группы, состоящей из:

каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила; и

каждый R^b независимо выбран из группы, состоящей из H и C_1-6алкила.

2. Соединение по п. 1, имеющее формулу (Ia):

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой 6-членную гетероарильную группу, которая является незамещенной или имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, и C_1-3 алкоксигруппы.

4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой 6-членную гетероарильную группу, которая является незамещенной или имеет от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из C_1-3 алкила, и C_1-3 алкоксигруппы.

5. Соединение по п. 1, имеющее формулу (Ib):

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где A является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OCH₃ и -CH₂CH₃.

7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой 6-членный гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, пиразина, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из OCH₃ и -CH₂CH₃.

8. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где -N(R^2a)(R^2b) выбран из группы, состоящей из:

9. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где -N(R^2a)(R^2b) выбран из группы, состоящей из:

.

10. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где -N(R^2a)(R^2b) выбран из группы, состоящей из:

.

11. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой оптически чистый или обогащенный изомер, или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y выбран из группы, состоящей из C_3-6 циклоалкила и C_4-8гетероциклила, каждый из которых является незамещенным или имеет от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из оксогруппы и OH.

13. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

,

, и

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п. 13, выбранное из группы, состоящей из

и

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п. 13, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Фармацевтическая композиция для ингибирования PD-L1, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

25. Фармацевтическая композиция по п. 24, дополнительно содержащая один или больше дополнительных терапевтических агентов.

26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где указанные один или больше терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из противомикробного агента, противовирусного агента, цитотоксического агента, агента, модулирующего экспрессию гена, химиотерапевтического агента, противоракового агента, антиангиогенного агента, иммунотерапевтического агента, противогормонального агента, противофиброзного агента, лучевой терапии, агента для лучевой терапии, противоопухолевого агента и антипролиферативного агента.

27. Способ модулирования у субъекта иммунного ответа, осуществляемого через PD-1 сигнальный путь, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по любому из пп. 24-26.

28. Способ усиления, стимулирования, модулирования и/или повышения иммунного ответа у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по любому из пп. 24-26.

29. Способ подавления роста, пролиферации или развития метастазов раковых клеток у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по любому из пп. 24-26.

30. Способ лечения субъекта, страдающего или подверженного заболеванию или нарушению с участием PD-1 сигнального пути, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-23 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по любому из пп. 24-26.

31. Способ по п. 27, где субъект страдает заболеванием или нарушением, выбранным из группы, состоящей из инфекционного заболевания, бактериального инфекционного заболевания, вирусного инфекционного заболевания, грибкового инфекционного заболевания, солидной опухоли, гематологической злокачественной опухоли, иммунного расстройства, воспалительного заболевания и рака.

32. Способ по п. 30, где заболевание или нарушение выбрано из группы, состоящей из следующих: меланома, глиобластома, рак пищевода, рак носоглотки, увеальная меланома, лимфома, лимфоцитарная лимфома, первичная лимфома ЦНС, Т-клеточная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, первичная медистианальная В-крупноклеточная лимфома, рак предстательной железы, кастрационно-резистентный рак предстательной железы, хроническая миелоцитарная лейкемия, саркома Капоши, фибросаркома, липосаркома, хондросаркома, остеогенная саркома, ангиосаркома, лимфангиосаркома, синовиома, менингиома, лейомиосаркома, рабдомиосаркома, саркома мягких тканей, саркома, сепсис, рак желчного пузыря, базальноклеточная карцинома, рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак матки, рак надпочечников, инфекция печени, карцинома из клеток Меркеля, рак нервной системы, лимфома из клеток центра фолликула, рак ободочной кишки, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, лейкоз, хронический или острый лейкоз, острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфобластный лейкоз, множественная миелома, рак яичника, миелодиспластический синдром, кожная или внутриглазная злокачественная меланома, почечно-клеточный рак, мелкоклеточный рак легких, рак легких, мезотелиом, рак груди, плоскоклеточный немелкоклеточный рак легких, неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак, рак яичника, рак желудка, печеночно-клеточный рак, карцинома поджелудочной железы, рак поджелудочной железы, аденокарцинома протоков поджелудочной железы, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак желудка, ВИЧ, гепатит А, гепатит В, гепатит С, гепатит D, вирус герпеса, папилломавирус, грипп, рак костей, рак кожи, рак прямой кишки, рак анального отверстия, рак яичка, рак фаллопиевых труб, рак эндометрия, рак шейки матки, рак вагины, рак вульвы, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак уретры, рак пениса, рак мочевого пузыря, рак почки, рак уретры, рак почечной лоханки, новообразования в центральной нервной системе (ЦНС), ангиогенез опухоли, рак оси позвоночника, глиома стволовой части мозга, аденома гипофиза, эпидермоидный рак, асбестоз, карцинома, аденокарцинома, папиллярная карцинома, цистаденокарцинома, бронхогенная карцинома, почечно-клеточный рак, переходно-клеточный рак, хориокарцинома, семинома, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, плеоморфная аденома, папиллома клеток печени, почечная канальцевая аденома, цистаденома, папиллома, аденома, лейомиома, рабдомиома, гемангиома, лимфангиома, остеома, хондрома, липома, и фиброма.

33. Способ по п. 30, дополнительно включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества одного или больше дополнительных терапевтических агентов.

34. Способ по п. 33, где один или больше дополнительных терапевтических агентов выбраны из группы, состоящей из противомикробного агента, противовирусного агента, цитотоксического агента, агента, модулирующего экспрессию гена, химиотерапевтического агента, противоракового агента, антиангиогенного агента, иммунотерапевтического агента, противогормонального агента, противофиброзного агента, лучевой терапии, агента для лучевой терапии, противоопухолевого агента и антипролиферативного агента.

35. Способ получения соединения, имеющего формулу (II),

который включает:

(a) контакт соединения, имеющего формулу (2c), с соединением, имеющим формулу (2d), и первым катализатором, в условиях реакции сочетания по Сузуки, с получением соединения, имеющего формулу (2e);

(b) превращение соединения, имеющего формулу (2e), в соединение, имеющее формулу (2f), реакцией с боратным реагентом и вторым катализатором;

(c) контакт соединения, имеющего формулу (2f), с соединением, имеющим формулу (2g), и третьим катализатором, в условиях реакции сочетания по Сузуки, с получением соединения, имеющего формулу (2h);

(d) восстановительное аминирование соединения, имеющего формулу (2h), реагентом HN(R^2a)(R^2b) и гидридным реагентом, с получением соединения, имеющего формулу (II),

где в формулах (2c), (2d), (2e), (2f), (2h) и (II) каждый из Z, R^2a, R^2b, R³, R^3a, подстрочного индекса n, R⁴, R⁶, R⁷, и R⁸ имеют значения, указанные в п. 1;

R и R’ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из H и C₁-C₆ алкила;

X представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из Br и Cl;

X’ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из I, Br, и Cl; и

кольцо, содержащее R^s, представляет собой 6-членное азотсодержащее гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридина, пиримидина, и пиразина, и R^s представляет собой 0, 1, 2, или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, и C_1-3 алкоксигруппы.

36. Способ получения соединения, имеющего формулу (II),

включающий:

(a) контакт соединения, имеющего формулу (2a1), с соединением, имеющим формулу (2b1), и первым катализатором, в условиях реакции сочетания по Сузуки с получением соединения, имеющего формулу (2c1);

(b) контакт соединения, имеющего формулу (2c1), с соединением, имеющим формулу (2d1), и вторым катализатором, в условиях реакции сочетания по Сузуки с получением соединения, имеющего формулу (2e1);

(c) восстановительное аминирование соединения, имеющего формулу (2e1), реагентом HN(R^2a)(R^2b) и гидридным реагентом, с получением соединения, имеющего формулу (II),

где в формулах (2a1), (2b1), (2c1), (2d1), (2e1) и (II), каждый из Z, R^2a, R^2b, R³, R^3a, подстрочного индекса n, R⁴, R⁶, R⁷, и R⁸ имеют значения, указанные в п. 1;

X’ представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из I, Br и Cl; и

кольцо, содержащее R^s, представляет собой 6-членное азотсодержащее гетероарильное кольцо, выбранное из группы, состоящей из пиридина, пиримидина и пиразина, и R^s представляет собой 0, 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранные из группы, состоящей из C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, и C_1-3 алкоксигруппы.