RU2847537C1 - Pharmaceutical compositions containing a diaminopyrimidine derivative or its pharmaceutically acceptable salt, and methods for their preparation - Google Patents
Pharmaceutical compositions containing a diaminopyrimidine derivative or its pharmaceutically acceptable salt, and methods for their preparationInfo
- Publication number
- RU2847537C1 RU2847537C1 RU2023102791A RU2023102791A RU2847537C1 RU 2847537 C1 RU2847537 C1 RU 2847537C1 RU 2023102791 A RU2023102791 A RU 2023102791A RU 2023102791 A RU2023102791 A RU 2023102791A RU 2847537 C1 RU2847537 C1 RU 2847537C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- acidifying agent
- compound
- tablet
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей производное диаминопиримидина или его фармацевтически приемлемую соль, обладающую активностью агониста рецептора 5-HT4, и к способу ее получения.The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a diaminopyrimidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having 5-HT4 receptor agonist activity, and to a method for producing the same.
Уровень техникиState of the art
Производное диаминопиримидина Формулы 1 ниже имеет химическое название (S)-N-(1-(2-((4-амино-3-нитрофенил)амино)-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)ацетамид. Производное диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль (например, гидрохлорид) действует как агонист рецептора 5-HT4 и, следовательно, может быть эффективно применено для профилактики или лечения нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, одного из желудочно-кишечных заболеваний, такого как заболевание гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭРБ), запор, синдром раздраженного кишечника (СРК), диспепсия, послеоперационная кишечная непроходимость, замедленное опорожнение желудка, гастропарез, псевдонепроходимость кишечника, замедленный транзит, вызванный лекарственными препаратами, или диабетическая атония желудка (WO 2012/115480).The diaminopyrimidine derivative of Formula 1 below has the chemical name (S)-N-(1-(2-((4-amino-3-nitrophenyl)amino)-6-propylpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetamide. The diaminopyrimidine derivative of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g., hydrochloride) acts as a 5-HT 4 receptor agonist and can therefore be effectively used for the prevention or treatment of gastrointestinal motility disorder, one of the gastrointestinal diseases such as gastroesophageal reflux disease (GERD), constipation, irritable bowel syndrome (IBS), dyspepsia, postoperative ileus, delayed gastric emptying, gastroparesis, intestinal pseudo-obstruction, drug-induced delayed transit, or diabetic gastric atony (WO 2012/115480).
Формула 1Formula 1
WO 2019/221522 раскрывает усовершенствованный способ получения производного диаминопиримидина формулы 1 или его соли, а также новые кристаллические формы и способы их получения.WO 2019/221522 discloses an improved method for preparing a diaminopyrimidine derivative of formula 1 or a salt thereof, as well as new crystalline forms and methods for preparing them.
Когда производное диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль вводится в состав композиции для перорального введения, можно рассматривать включение в состав фармацевтической композиции с немедленным высвобождением (IR), которая имеет механизм абсорбции, где активный ингредиент немедленно высвобождается в желудке, а затем доставляется в тонкую кишку. Для составления такой фармацевтической композиции с немедленным высвобождением требуется свести к минимуму влияние изменений рН в желудке, например, связанных с пищей или совместно вводимыми лекарственными средствами (например, антацидами и т.д.). Среднее значение pH в желудке в сытом состоянии колеблется от pH 3 до pH 5 (т.е. непостоянно) и может показывать более высокое значение pH в зависимости от индивидуума. Одновременное применение таких препаратов, как антациды, также повышает рН в желудке. Когда лекарство, на которое влияет рН среды в желудке, изготавливают в соответствии с обычным способом составления рецептур, могут возникать изменения в высвобождении лекарственного средства и, таким образом, могут изменяться скорость всасывания и биодоступность.When a diaminopyrimidine derivative of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated for oral administration, consideration may be given to including it in an immediate-release (IR) pharmaceutical composition, which has an absorption mechanism in which the active ingredient is immediately released in the stomach and then delivered to the small intestine. Designing such an immediate-release pharmaceutical composition requires minimizing the impact of changes in gastric pH, such as those associated with food or concomitant medications (e.g., antacids). The average pH in the stomach under full load ranges from pH 3 to pH 5 (i.e., is variable) and may exhibit a higher pH depending on the individual. Concomitant use of drugs such as antacids also increases gastric pH. When a drug that is affected by gastric pH is formulated according to conventional formulation methods, changes in drug release may occur and thus the rate of absorption and bioavailability may be altered.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Техническая проблемаTechnical problem
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что производное диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль проявляет рН-зависимое физико-химическое свойство (например, скорость растворения), таким образом, на него сильно влияет изменение рН в желудке. Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что при осуществлении процесса его приготовления с использованием подкисляющего агента, подкисляющий агент обеспечивает микросреду с низким pH в желудке во время высвобождения производного диаминопиримидина Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли (например, его соль HCl), что позволяет свести к минимуму влияние изменений pH среды в желудке и, таким образом, превратить в фармацевтическую композицию с немедленным высвобождением, которая может обеспечить не только быстрое высвобождение лекарственного средства, но также быструю и высокую скорость всасывания в желудочно-кишечном тракте, в различных средах желудочного pH.The inventors of the present invention have found that the diaminopyrimidine derivative of Formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt exhibits a pH-dependent physicochemical property (e.g., dissolution rate), thus being strongly affected by the pH change in the stomach. The inventors of the present invention have also found that when carrying out the preparation process using an acidifying agent, the acidifying agent provides a low pH microenvironment in the stomach during the release of the diaminopyrimidine derivative of Formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt (e.g., its HCl salt), which makes it possible to minimize the effect of changes in the pH environment in the stomach and, thus, to transform it into an immediate-release pharmaceutical composition that can provide not only rapid drug release, but also rapid and high absorption rate in the gastrointestinal tract, in various gastric pH environments.
Таким образом, целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция (например, фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением), содержащая производное диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и подкисляющий агент.Thus, the object of the present invention is a pharmaceutical composition (e.g., an immediate-release pharmaceutical composition) comprising a diaminopyrimidine derivative of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an acidifying agent.
Другой целью настоящего изобретения является создание способа приготовления указанной фармацевтической композиции.Another object of the present invention is to provide a method for preparing said pharmaceutical composition.
Решение проблемыSolution to the problem
В соответствии с аспектом настоящего изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль; и подкисляющий агент.According to an aspect of the present invention, there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and an acidifying agent.
Формула 1Formula 1
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению фармацевтически приемлемая соль соединения формулы 1 может представлять собой кислотно-аддитивную соль, предпочтительно соль HCl, соединения формулы 1.In the pharmaceutical composition of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula 1 may be an acid addition salt, preferably an HCl salt, of the compound of formula 1.
Подкисляющий агент может быть выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, эдетовой кислоты, яблочной кислоты и их смеси, предпочтительно лимонной кислоты. Подкисляющий агент предпочтительно может присутствовать в количестве от 0,1 до 10 массовых частей в расчете на 1 массовую часть соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления, подкисляющий агент присутствует в количестве примерно 1 массовая часть в расчете на 1 массовую часть соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.The acidifying agent may be selected from the group consisting of citric acid, edetic acid, malic acid, and mixtures thereof, preferably citric acid. The acidifying agent may preferably be present in an amount of 0.1 to 10 parts by weight per 1 part by weight of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the acidifying agent is present in an amount of about 1 part by weight per 1 part by weight of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать один или несколько эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из добавки, разрыхлителя, смазывающего вещества и связующего вещества. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может представлять собой фармацевтическую композицию с немедленным высвобождением; и быть в форме твердой лекарственной формы для перорального применения, выбранной из группы, состоящей из порошка, гранулы, лепешки, таблетки и капсулы.The pharmaceutical composition of the present invention may further comprise one or more excipients selected from the group consisting of an additive, a disintegrant, a lubricant, and a binder. The pharmaceutical composition of the present invention may be an immediate-release pharmaceutical composition; and be in the form of a solid oral dosage form selected from the group consisting of a powder, a granule, a lozenge, a tablet, and a capsule.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложен способ приготовления фармацевтической композиции в форме таблетки, включающий прессование смеси соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, подкисляющего агента и фармацевтически приемлемого эксципиента. Фармацевтически приемлемый эксципиент может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из добавки, разрыхлителя, связующего и смазывающего вещества.According to another aspect of the present invention, a method for preparing a pharmaceutical composition in tablet form is provided, comprising compressing a mixture of a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an acidifying agent, and a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutically acceptable excipient may be one or more selected from the group consisting of an additive, a disintegrant, a binder, and a lubricant.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, предлагается способ приготовления фармацевтической композиции в форме таблетки, включающий (а) получение гранул, содержащих соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль; и подкисляющий агент, и (b) прессование смеси гранул, приготовленных на стадии (а), и фармацевтически приемлемого эксципиента.According to another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a pharmaceutical composition in the form of a tablet, comprising (a) obtaining granules containing a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and an acidifying agent, and (b) compressing a mixture of granules prepared in step (a) and a pharmaceutically acceptable excipient.
В процессе приготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению в форме таблетки, гранулы на стадии (а) могут дополнительно содержать добавку. В одном варианте осуществления, стадия (а) может быть осуществлена путем грануляции при распылении водного раствора, содержащего соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и подкисляющий агент, на добавку, псевдоожижаемую в грануляторе с псевдоожиженным слоем. В указанном варианте, добавка может представлять собой микрокристаллическую целлюлозу. В процессе приготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению в форме таблетки, фармацевтически приемлемый эксципиент на стадии (b) может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из добавки, разрыхлителя, связующего и смазывающего вещества.In the process of preparing the pharmaceutical composition of the present invention in the form of a tablet, the granules in step (a) may additionally contain an additive. In one embodiment, step (a) may be carried out by spray granulation of an aqueous solution containing a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an acidifying agent onto an additive fluidized in a fluidized bed granulator. In this embodiment, the additive may be microcrystalline cellulose. In the process of preparing the pharmaceutical composition of the present invention in the form of a tablet, the pharmaceutically acceptable excipient in step (b) may be one or more selected from the group consisting of an additive, a disintegrant, a binder, and a lubricant.
Полезные эффекты изобретенияBeneficial effects of the invention
С помощью настоящего изобретения было обнаружено, что производное диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль проявляет рН-зависимое физико-химическое свойство (например, скорость растворения), таким образом, на него сильно влияет изменение рН в желудке. С помощью настоящего изобретения также было обнаружено, что при осуществлении процесса приготовления фармацевтической композиции с немедленным высвобождением с использованием подкисляющего агента (предпочтительно лимонной кислоты) можно свести к минимуму влияние изменений рН среды в желудке на производное диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль (например, его соль HCl). То есть фармацевтическая композиция с немедленным высвобождением по настоящему изобретению может обеспечивать не только быстрое высвобождение лекарственного средства, но также быструю и высокую скорость всасывания в желудочно-кишечном тракте при различных значениях pH в желудке.The present invention has revealed that the diaminopyrimidine derivative of Formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt exhibits a pH-dependent physicochemical property (e.g., dissolution rate), thus being strongly affected by changes in the pH of the stomach. The present invention has also revealed that, by carrying out the process of preparing an immediate-release pharmaceutical composition using an acidifying agent (preferably citric acid), the effect of changes in the pH of the stomach environment on the diaminopyrimidine derivative of Formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt (e.g., its HCl salt) can be minimized. That is, the immediate-release pharmaceutical composition of the present invention can ensure not only rapid drug release, but also rapid and high absorption rate in the gastrointestinal tract at various pH values in the stomach.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
Фиг. 1 показывают результаты, полученные путем измерения скорости растворения при рН 1,2 таблеток с немедленным высвобождением, приготовленных в примере 1-1 и сравнительном примере.Fig. 1 shows the results obtained by measuring the dissolution rate at pH 1.2 of the immediate-release tablets prepared in Example 1-1 and Comparative Example.
Фиг. 2 показывают результаты, полученные путем измерения скорости растворения при рН 4,0 таблеток с немедленным высвобождением, приготовленных в примере 1-1 и сравнительном примере.Fig. 2 shows the results obtained by measuring the dissolution rate at pH 4.0 of the immediate-release tablets prepared in Example 1-1 and Comparative Example.
Фиг. 3 показывают результаты, полученные путем измерения скорости растворения при рН 6,8 таблеток с немедленным высвобождением, приготовленных в примере 1-1 и сравнительном примере.Fig. 3 shows the results obtained by measuring the dissolution rate at pH 6.8 of the immediate-release tablets prepared in Example 1-1 and Comparative Example.
Лучший способ осуществления изобретенияThe best way to carry out an invention
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль; и подкисляющий агент.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and an acidifying agent.
Формула 1Formula 1
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению фармацевтически приемлемая соль соединения формулы 1 может быть в форме различных солей, раскрытых в WO 2012/115480, например неорганических солей, органических солей или солей металлов. Неорганические соли включают гидрохлорид, фосфат, сульфат, бисульфат и т.п. Соли органических кислот включают малат, малеат, цитрат, фумарат, безилат, камзилат, эдицилат и т.п. Соли металлов включают соль кальция, соль натрия, соль магния, соль стронция, соль калия и т.п. Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы 1 может предпочтительно представлять собой кислотно-аддитивную соль, более предпочтительно соль HCl (т.е. гидрохлорид), соединения формулы 1. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль в терапевтически эффективных количествах, например, в диапазоне от 0,03 до 20 мг, предпочтительно от 0,05 до 10 мг, на единицу состава (на единицу фармацевтической композиции), но не ограничиваясь этим.In the pharmaceutical composition of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula 1 may be in the form of various salts disclosed in WO 2012/115480, such as inorganic salts, organic salts, or metal salts. Inorganic salts include hydrochloride, phosphate, sulfate, bisulfate, and the like. Organic acid salts include malate, maleate, citrate, fumarate, besylate, camsylate, edicylate, and the like. Metal salts include calcium salt, sodium salt, magnesium salt, strontium salt, potassium salt, and the like. A pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula 1 may preferably be an acid addition salt, more preferably an HCl salt (i.e., hydrochloride), of a compound of formula 1. The pharmaceutical composition of the present invention may comprise a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in therapeutically effective amounts, such as in the range of 0.03 to 20 mg, preferably 0.05 to 10 mg, per unit of the composition (per unit of the pharmaceutical composition), but not limited thereto.
С помощью настоящего изобретения было обнаружено, что при осуществлении процесса приготовления препарата с использованием подкисляющего агента можно минимизировать влияние изменений рН среды в желудке на производное диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль (например, его соль HCl), проявляющую рН-зависимое физико-химическое свойство (например, скорость растворения). Подкисляющий агент может поддерживать высокую скорость растворения производного диаминопиримидина формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли даже в среде с высоким значением pH, такой как pH 6,8, тем самым обеспечивая не только быстрое высвобождение лекарственного средства, но также быструю и высокую скорость абсорбции в среде с различным pH. The present invention has found that, by carrying out the preparation process using an acidifying agent, it is possible to minimize the effect of changes in the pH of the gastric environment on the diaminopyrimidine derivative of Formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt (e.g., its HCl salt) exhibiting a pH-dependent physicochemical property (e.g., dissolution rate). The acidifying agent can maintain a high dissolution rate of the diaminopyrimidine derivative of Formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt even in a high pH environment, such as pH 6.8, thereby ensuring not only rapid drug release but also a rapid and high absorption rate in environments with different pH.
Подкисляющий агент может быть выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, эдетовой кислоты, яблочной кислоты и их смеси, предпочтительно лимонной кислоты. Подкисляющий агент может присутствовать в количестве 10 частей по массе или менее, предпочтительно в количестве от 0,1 до 10 частей по массе, более предпочтительно в количестве от 0,5 до 2 частей по массе в расчете на 1 часть по массе соединения Формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления, подкисляющий агент присутствует в количестве примерно 1 часть по массе в расчете на 1 часть по массе соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли. Когда количество подкисляющего агента превышает 10 массовых частей в расчете на 1 массовую часть соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, стабильность полученной фармацевтической композиции может ухудшиться. Кроме того, когда количество подкисляющего агента составляет менее 0,1 части по массе в расчете на 1 часть по массе соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, может быть трудно свести к минимуму влияние изменений рН среды в желудке.The acidifying agent may be selected from the group consisting of citric acid, edetic acid, malic acid, and mixtures thereof, preferably citric acid. The acidifying agent may be present in an amount of 10 parts by weight or less, preferably in an amount of 0.1 to 10 parts by weight, more preferably in an amount of 0.5 to 2 parts by weight, based on 1 part by weight of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In one embodiment, the acidifying agent is present in an amount of about 1 part by weight based on 1 part by weight of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. When the amount of the acidifying agent exceeds 10 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the stability of the resulting pharmaceutical composition may deteriorate. In addition, when the amount of the acidifying agent is less than 0.1 part by weight based on 1 part by weight of the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, it may be difficult to minimize the effect of changes in the pH of the environment in the stomach.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать вспомогательные вещества, обычно используемые в препаратах с немедленным высвобождением, например, одно или несколько вспомогательных веществ, выбранных из группы, состоящей из добавки, разрыхлителя, смазывающего вещества и связующего, в дополнение к соединению формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и указанный подкисляющий агент. Добавка (или разбавитель) включает лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, маннит и их смесь, но не ограничивается ими. Разрыхлитель включает кукурузный крахмал, кросповидон, кроскармеллозу натрия, крахмалгликолят натрия, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и их смесь, но не ограничивается ими. Связующее включает повидон, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и их смесь, но не ограничивается ими. Смазывающее вещество включает диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарилфумарат натрия и их смесь, но не ограничивается ими. В одном варианте осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать микрокристаллическую целлюлозу в качестве добавки (или разбавителя), кросповидон в качестве разрыхлителя и смесь диоксида кремния и стеарилфумарата натрия в качестве смазывающего вещества. Указанные эксципиенты можно использовать в количествах, обычно используемых в препаратах с немедленным высвобождением, и их количества конкретно не ограничены.The pharmaceutical composition of the present invention may further comprise excipients commonly used in immediate-release preparations, such as one or more excipients selected from the group consisting of an additive, a disintegrant, a lubricant, and a binder, in addition to the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the said acidifying agent. The additive (or diluent) includes, but is not limited to, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol, and a mixture thereof. The disintegrant includes, but is not limited to, corn starch, crospovidone, sodium croscarmellose, sodium starch glycolate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and a mixture thereof. The binder includes, but is not limited to, povidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, and a mixture thereof. The lubricant includes, but is not limited to, silicon dioxide, talc, stearic acid, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, and mixtures thereof. In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention may further comprise microcrystalline cellulose as an additive (or diluent), crospovidone as a disintegrant, and a mixture of silicon dioxide and sodium stearyl fumarate as a lubricant. These excipients can be used in amounts typically used in immediate-release formulations, and their amounts are not particularly limited.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть, например, фармацевтической композицией с немедленным высвобождением. Их лекарственные дозированные формы конкретно не ограничены. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть в форме твердой дозированной лекарственной формы для перорального применения, выбранной из группы, состоящей из порошка, гранул, пеллет, таблетки и капсулы, предпочтительно в форме таблетки. The pharmaceutical composition of the present invention may be, for example, an immediate-release pharmaceutical composition. Its dosage forms are not particularly limited. For example, the pharmaceutical composition of the present invention may be in the form of a solid oral dosage form selected from the group consisting of powder, granules, pellets, tablets, and capsules, preferably in the form of a tablet.
Настоящее изобретение включает в себя способ приготовления описанной выше фармацевтической композиции. То есть настоящее изобретение включает в себя способ приготовления фармацевтической композиции с немедленным высвобождением, выбранной из группы, состоящей из порошка, гранулы, пеллет, таблетки и капсулы. Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в форме порошка или капсулы может быть приготовлена путем смешивания активного ингредиента (соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли), подкисляющего агента и фармацевтически приемлемого эксципиента или путем заполнения полученной смесью капсул. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в форме гранул или пеллет может быть приготовлена путем совместного или раздельного гранулирования или гранулирования активного ингредиента (соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли) и подкисляющего агента вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом.The present invention includes a method for preparing the pharmaceutical composition described above. That is, the present invention includes a method for preparing an immediate-release pharmaceutical composition selected from the group consisting of a powder, a granule, a pellet, a tablet, and a capsule. For example, the pharmaceutical composition of the present invention in the form of a powder or a capsule can be prepared by mixing the active ingredient (a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof), an acidifying agent, and a pharmaceutically acceptable excipient, or by filling the resulting mixture into capsules. The pharmaceutical composition of the present invention in the form of granules or pellets can be prepared by co-granulating or separate granulation, or granulating the active ingredient (a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and an acidifying agent together with a pharmaceutically acceptable excipient.
Например, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в форме таблетки может быть приготовлена методом прямого прессования или методом непрямого прессования. В способе приготовления фармацевтической композиции по настоящему изобретению в форме таблетки, фармацевтически приемлемая соль соединения формулы 1 и подкисляющий агент являются такими же, как описано выше в отношении фармацевтической композиции по настоящему изобретению.For example, the pharmaceutical composition of the present invention in tablet form can be prepared by a direct compression method or an indirect compression method. In the method for preparing the pharmaceutical composition of the present invention in tablet form, the pharmaceutically acceptable salt of the compound of Formula 1 and the acidifying agent are the same as described above with respect to the pharmaceutical composition of the present invention.
Способ прямого прессования может включать прессование смеси соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, подкисляющего агента и фармацевтически приемлемого эксципиента. Фармацевтически приемлемый эксципиент может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из добавки, разрыхлителя, связующего и смазывающего вещества. Смесь может быть получена путем смешивания всех компонентов одновременно; или путем смешивания некоторых компонентов, а затем дополнительного смешивания других компонентов. Специалисты в данной области техники смогут приготовить указанную смесь в соответствии со способами, обычно применяемыми в области фармацевтики, на основе раскрытий настоящего описания.The direct compression method may involve compressing a mixture of a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an acidifying agent, and a pharmaceutically acceptable excipient. The pharmaceutically acceptable excipient may be one or more selected from the group consisting of an additive, a disintegrant, a binder, and a lubricant. The mixture may be prepared by mixing all components simultaneously; or by mixing some components and then further mixing the other components. Those skilled in the art will be able to prepare said mixture in accordance with methods commonly used in the pharmaceutical field, based on the disclosures herein.
Способ в соответствии со способом непрямого прессования может включать (а) приготовление гранул, содержащих соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль; и подкисляющий агент, и (b) прессование смеси гранул, приготовленных на стадии (а), и фармацевтически приемлемого эксципиента.The method according to the indirect compression method may comprise (a) preparing granules containing a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and an acidifying agent, and (b) compressing a mixture of granules prepared in step (a) and a pharmaceutically acceptable excipient.
В способе непрямого прессования гранулы на стадии (а) могут дополнительно содержать добавку. Гранулирование на стадии (а) может быть осуществлено в соответствии с методом сухого гранулирования или методом влажного гранулирования. Например, процесс влажной грануляции можно осуществить путем приготовления раствора связующего, в котором растворен или диспергирован подкисляющий агент, и затем смешивания (растирания) активного ингредиента и фармацевтически приемлемого эксципиента с раствором связующего. С помощью настоящего изобретения было обнаружено, что процесс грануляции можно проводить без использования связующего (т.е. с использованием только воды) путем распыления водного раствора, содержащего соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и подкисляющий агент, на добавку (или разбавитель) псевдоожижением в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Следовательно, в одном варианте осуществления стадия (а) может быть осуществлена путем грануляции посредством распыления водного раствора, содержащего соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и подкисляющий агент, на добавку, псевдоожижаемую в грануляторе с псевдоожиженным слоем. В указанном варианте осуществления добавка (или разбавитель) может представлять собой микрокристаллическую целлюлозу.In the indirect compression method, the granules in step (a) may additionally contain an additive. Granulation in step (a) may be carried out according to a dry granulation method or a wet granulation method. For example, the wet granulation process can be carried out by preparing a binder solution in which an acidifying agent is dissolved or dispersed, and then mixing (triturating) the active ingredient and a pharmaceutically acceptable excipient with the binder solution. Using the present invention, it was discovered that the granulation process can be carried out without the use of a binder (i.e., using only water) by spraying an aqueous solution containing a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an acidifying agent onto an additive (or diluent) by fluidization in a fluidized bed granulator. Therefore, in one embodiment, step (a) can be carried out by granulation by spraying an aqueous solution containing a compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an acidifying agent onto an additive fluidized in a fluidized bed granulator. In this embodiment, the additive (or diluent) can be microcrystalline cellulose.
В процессе изготовления таблетки методом непрямого прессования, фармацевтически приемлемый эксципиент на стадии (b) может быть одним или несколькими, выбранными из группы, состоящей из добавки, разрыхлителя, связующего и смазывающего вещества. Когда стадию (а) проводят с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, добавка (или разбавитель) среди наполнителей, используемых на стадии (b), может быть такой же или отличной от добавки (или разбавителя), используемой на стадии (а). Массовое соотношение добавок (или разбавителей), используемых на стадии (а) и стадии (b), может составлять от 2 до 5:1, предпочтительно от 3 до 4:1, но их массовое соотношение может варьироваться в зависимости от видов используемых добавок (или разбавителей).In the process of manufacturing a tablet by the indirect compression method, the pharmaceutically acceptable excipient in step (b) may be one or more selected from the group consisting of an additive, a disintegrant, a binder, and a lubricant. When step (a) is carried out using a fluidized bed granulator, the additive (or diluent) among the fillers used in step (b) may be the same as or different from the additive (or diluent) used in step (a). The weight ratio of the additives (or diluents) used in step (a) and step (b) may be from 2 to 5:1, preferably from 3 to 4:1, but their weight ratio may vary depending on the types of additives (or diluents) used.
Настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры и экспериментальные примеры. Эти примеры и экспериментальные примеры предназначены только для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and experimental examples. These examples and experimental examples are intended for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.
В следующих примерах и экспериментальных примерах «Соединение 1» относится к (S)-N-(1-(2-((4-амино-3-нитрофенил)амино)-6-пропилпиримидин-4-ил)пирролидин-3-ил)ацетамида гидрохлориду.In the following examples and experimental examples, "Compound 1" refers to (S)-N-(1-(2-((4-amino-3-nitrophenyl)amino)-6-propylpyrimidin-4-yl)pyrrolidin-3-yl)acetamide hydrochloride.
Пример 1. Приготовление таблеток, содержащих подкисляющий агентExample 1. Preparation of tablets containing an acidifying agent
Таблетки с немедленным высвобождением, содержащие Соединение 1, были приготовлены в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 1. Количества в таблице 1 представляют собой массу (мг) каждого компонента на одну таблетку. В частности, для приготовления таблеток примеров с 1-1 по 1-3 соединение 1 и подкисляющий агент растворяли в очищенной воде (при соотношении примерно 150 мл на 1 мг соединения 1). Для приготовления таблетки сравнительного примера соединение 1 растворяли в очищенной воде (в соотношении примерно 150 мл на 1 мг соединения). При псевдоожижении микрокристаллической целлюлозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем (Glatt, США) каждую грануляцию проводили путем распыления на нее приготовленного выше водного раствора (вход: 60-70°С, продукт: 35-40°С, выпуск: 30-40°С). Полученные гранулы смешивали с микрокристаллической целлюлозой, кросповидоном и диоксидом кремния, а затем дополнительно смешивали со стеарилфумаратом натрия. Полученные смеси прессовали, используя таблеточный пресс (XP-1, Korsch), соответственно, для приготовления таблеток с немедленным высвобождением.Immediate-release tablets containing Compound 1 were prepared according to the components and amounts shown in Table 1. The amounts in Table 1 represent the weight (mg) of each component per tablet. Specifically, to prepare the tablets of Examples 1-1 to 1-3, Compound 1 and the acidifying agent were dissolved in purified water (at a ratio of about 150 ml per 1 mg of Compound 1). To prepare the tablet of Comparative Example, Compound 1 was dissolved in purified water (at a ratio of about 150 ml per 1 mg of the compound). While fluidizing microcrystalline cellulose in a fluidized bed granulator (Glatt, USA), each granulation was carried out by spraying the above-prepared aqueous solution onto it (inlet: 60-70°C, product: 35-40°C, outlet: 30-40°C). The resulting granules were mixed with microcrystalline cellulose, crospovidone, and silicon dioxide, and then further mixed with sodium stearyl fumarate. The resulting mixtures were compressed using a tablet press (XP-1, Korsch) to prepare immediate-release tablets.
Таблица 1Table 1
Пример 2. Приготовление таблеток, содержащих лимонную кислоту в качестве подкисляющего агентаExample 2. Preparation of tablets containing citric acid as an acidifying agent
Таблетки с немедленным высвобождением, содержащие Соединение 1, готовили теми же способами, что и в Примере 1-1, в соответствии с компонентами и количествами, указанными в таблице 2. Количества в таблице 2 представляют собой массу (мг) каждого компонента на одну таблетку.Immediate-release tablets containing Compound 1 were prepared by the same methods as in Example 1-1, according to the components and amounts shown in Table 2. The amounts in Table 2 represent the weight (mg) of each component per tablet.
Таблица 2Table 2
Экспериментальный пример 1. Тест на растворениеExperimental Example 1: Dissolution Test
Испытания на растворение таблеток с немедленным высвобождением, приготовленных в Примере 1-1 и Сравнительном примере, проводили при рН 1,2, рН 4,0 и рН 6,8 в соответствии с прибором 1 (Прибор с корзинкой (Прибор типа «вращающаяся корзинка» для теста на растворение)) Фармакопеи США. Среду растворения готовили в соответствии с буферной композицией, описанной в Фармакопее США. Образцы брали из каждой среды растворения в заранее заданное время и количество Соединения 1 в каждом образце измеряли с помощью сверхвысоко-эффективной жидкостной хроматографии (UPLC / СВЭЖХ (сверхпроизводительная жидкостная хроматография)) при следующих условиях.Dissolution tests of the immediate-release tablets prepared in Example 1-1 and Comparative Example were conducted at pH 1.2, pH 4.0, and pH 6.8 in accordance with Apparatus 1 (Basket Apparatus (Rotating Basket Dissolution Test Apparatus)) of the United States Pharmacopeia. The dissolution medium was prepared according to the buffer composition described in the United States Pharmacopeia. Samples were taken from each dissolution medium at a predetermined time, and the amount of Compound 1 in each sample was measured by ultra-high-performance liquid chromatography (UPLC) under the following conditions.
Условия СВЭЖХUHPLC conditions
- Детектор: УФ-видимый спектрофотометр- Detector: UV-visible spectrophotometer
- Колонка: ZORBAX Eclipse Plus C18 Rapid Resolution HD (2,1 × 50 мм, 1,8 мкм)- Column: ZORBAX Eclipse Plus C18 Rapid Resolution HD (2.1 × 50 mm, 1.8 µm)
- Скорость потока: 0,2 мл/мин- Flow rate: 0.2 ml/min
- Объем инъекции: 5 мкл- Injection volume: 5 µl
- Мобильная фаза:- Mobile phase:
Подвижная фаза A: буфер бикарбоната аммония (pH 7,0)Mobile phase A: ammonium bicarbonate buffer (pH 7.0)
Подвижная фаза B: смешанный раствор ацетонитрила и метанола (4/1, об./об.)Mobile phase B: mixed solution of acetonitrile and methanol (4/1, v/v)
- Температура: около 40°C- Temperature: about 40°C
- Длина волны: 272 нм- Wavelength: 272 nm
Результаты, полученные в результате проведения теста на растворение, как описано выше, показаны на фиг. 1-3. Как видно из результатов на фиг.1-3, таблетка, полученная в соответствии с настоящим изобретением (т.е. таблетка примера 1-1), с самого начала демонстрировала высокую скорость растворения, независимо от рН среды растворения. С другой стороны, таблетка сравнительного примера показала удивительно низкую скорость растворения (включая начальную скорость растворения) в условиях рН 6,8. Таким образом, таблетка с немедленным высвобождением, полученная в соответствии с настоящим изобретением, может обеспечить не только быстрое высвобождение лекарственного средства, но также быструю и высокую скорость всасывания в желудочно-кишечном тракте при различных значениях pH в желудке.The results obtained from the dissolution test as described above are shown in Figs. 1-3. As can be seen from the results in Figs. 1-3, the tablet obtained in accordance with the present invention (i.e., the tablet of Example 1-1) demonstrated a high dissolution rate from the very beginning, regardless of the pH of the dissolution medium. On the other hand, the tablet of Comparative Example showed a surprisingly low dissolution rate (including the initial dissolution rate) under conditions of pH 6.8. Thus, the immediate-release tablet obtained in accordance with the present invention can ensure not only rapid drug release, but also rapid and high absorption rate in the gastrointestinal tract under various pH values in the stomach.
Экспериментальный пример 2. Тест на стабильностьExperimental example 2. Stability test
Испытания стабильности в стрессовых условиях проводили путем помещения таблеток с немедленным высвобождением, приготовленных в примерах 2-1-2-6, в контейнер из ПЭВП (бутылка из полиэтилена высокой плотности) и последующего хранения в течение 24 месяцев в условиях температуры 25±2°С и относительной влажности 60±5%. Каждый образец, хранившийся в течение 24 месяцев, растворяли в испытуемом растворе (т.е. растворе, полученном при смешивании 1000 мл воды, 1000 мл метанола и 2 мл трифторуксусной кислоты), а затем определяли количество суммарных продуктов разложения методом сверхпроизводительной жидкостной хроматографии (UPLC/ СВЭЖХ) при следующих условиях.Stress stability tests were conducted by placing the immediate-release tablets prepared in Examples 2-1 to 2-6 in an HDPE container (high-density polyethylene bottle) and then storing them for 24 months under conditions of 25±2°C and 60±5% relative humidity. Each sample stored for 24 months was dissolved in a test solution (i.e., a solution obtained by mixing 1000 mL of water, 1000 mL of methanol, and 2 mL of trifluoroacetic acid), and then the total degradation products were quantified by ultra-performance liquid chromatography (UPLC) under the following conditions.
Условия UPLC / СВЭЖХUPLC/UHPLC conditions
- Детектор: УФ-видимый спектрофотометр- Detector: UV-visible spectrophotometer
- Колонка: ACQUITY UPLC® HSS T3 (2,1 × 100 мм, 1,8 мкм)- Column: ACQUITY UPLC® HSS T3 (2.1 x 100 mm, 1.8 µm)
- Скорость потока: 0,3 мл/мин.- Flow rate: 0.3 ml/min.
- Объем инъекции: 5 мкл- Injection volume: 5 µl
- Мобильная фаза:- Mobile phase:
Подвижная фаза A: буфер бикарбоната аммония (pH 7,0)Mobile phase A: ammonium bicarbonate buffer (pH 7.0)
Подвижная фаза B: смешанный раствор ацетонитрила и метанола (4/1, об./об.)Mobile phase B: mixed solution of acetonitrile and methanol (4/1, v/v)
- Температура: около 40°C- Temperature: about 40°C
- Длина волны: 272 нм- Wavelength: 272 nm
Результаты теста на стабильность, как описано выше, показаны в следующей таблице 3.The results of the stability test as described above are shown in the following Table 3.
Таблица 3Table 3
Как видно из результатов таблицы 3, с увеличением доли подкисляющего агента количество продуктов разложения имеет тенденцию к увеличению. Из вышеприведенных результатов видно, что подкисляющий агент можно использовать в количестве 10 массовых частей или менее, предпочтительно от 0,1 до 10 массовых частей, более предпочтительно от 0,5 до 2 массовых частей и особенно предпочтительно около 1 массовых частей, в расчете на 1 массовых частей Соединения 1.As can be seen from the results in Table 3, the amount of decomposition products tends to increase with increasing proportion of the acidifying agent. The above results indicate that the acidifying agent can be used in an amount of 10 parts by weight or less, preferably from 0.1 to 10 parts by weight, more preferably from 0.5 to 2 parts by weight, and particularly preferably about 1 part by weight, based on 1 part by weight of Compound 1.
Claims (16)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2020-0084595 | 2020-07-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2847537C1 true RU2847537C1 (en) | 2025-10-07 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012115480A2 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Yuhan Corporation | Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| US20130035344A1 (en) * | 2009-12-29 | 2013-02-07 | Kowa Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for oral administration |
| WO2013114389A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-08-08 | Mylan Laboratories Limited. | Process for preparing solid oral formulations comprising low dose of entecavir |
| KR20170003143A (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-09 | 한미약품 주식회사 | Solid formulation for for oral administration containing irinotecan and a process for the preparation thereof |
| US20180111908A1 (en) * | 2014-04-14 | 2018-04-26 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | 5-HT2B Antagonists |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130035344A1 (en) * | 2009-12-29 | 2013-02-07 | Kowa Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for oral administration |
| WO2012115480A2 (en) * | 2011-02-25 | 2012-08-30 | Yuhan Corporation | Diaminopyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| WO2013114389A1 (en) * | 2011-12-21 | 2013-08-08 | Mylan Laboratories Limited. | Process for preparing solid oral formulations comprising low dose of entecavir |
| US20180111908A1 (en) * | 2014-04-14 | 2018-04-26 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | 5-HT2B Antagonists |
| KR20170003143A (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-09 | 한미약품 주식회사 | Solid formulation for for oral administration containing irinotecan and a process for the preparation thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Badawy SI et al., Microenvironmental pH modulation in solid dosage forms. J Pharm Sci. 2007 May; 96(5):948-59. * |
| Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th ed. Edited by Rowe R.C., Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 2006, p. 132. Cha KH et al., pH-independent sustained release matrix tablet containing doxazosin mesylate: effect of citric acid. Arch Pharm Res. 2010 Dec; 33(12):2003-9. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8877238B2 (en) | Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound | |
| US6517871B1 (en) | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form | |
| HK1206244A1 (en) | (z)-2-cyano-3-hydroxy-but-2-enoic acid-(4'-trifluormethylphenyl)-amide tablet formulations with improved stability | |
| CA2392085A1 (en) | Carvedilol methanesulfonate | |
| EP2026787A1 (en) | Tablet formulation comprising repaglinide and metformin | |
| NZ582690A (en) | A composition comprising lercanidipine and an amount of a colloidal silicon dioxide from 5% to 25% by weight to enhance bioavailabilty and/or solubility | |
| EP2988733B1 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan | |
| CA2662265A1 (en) | Imatinib compositions | |
| JP2007526269A (en) | Pharmaceutical composition comprising pimobendan | |
| KR20090016611A (en) | Pharmaceutical composition of memantine | |
| JP7428356B2 (en) | Pharmaceutical compositions of sorafenib with high bioavailability, oral solid preparations of sorafenib, and uses thereof | |
| JP6639368B2 (en) | Solid preparation for treating diabetes | |
| JP2013541572A (en) | A composition comprising S- [2-([[1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl] carbonyl] amino) phenyl] 2-methylpropanethioate and croscarmellose sodium | |
| HK1205683A1 (en) | Pharmaceutical formulation having improved stability | |
| RU2847537C1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a diaminopyrimidine derivative or its pharmaceutically acceptable salt, and methods for their preparation | |
| US20230255967A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a diaminopyrimidine derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for preparing the same | |
| KR102233986B1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising lafutidine and irsogladin and process for producing thereof | |
| EP2461801A2 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of milnacipran | |
| JP7101464B2 (en) | A method for improving the quality of azilsartan or a salt thereof and amlodipine or a salt-containing tablet thereof, and azilsartan or a salt thereof and amlodipine or a salt-containing tablet thereof and a method for producing the same. | |
| WO2018197613A1 (en) | Tablet comprising dabigatran etexilate or pharmaceutically acceptable salt thereof and method of producing same | |
| WO2024225996A1 (en) | A new pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine | |
| RS64694B1 (en) | Immediate release fixed-dose combination of memantine and donepezil | |
| UA129168C2 (en) | BIBLATER TABLET CONTAINING TELMISARTAN AND AMLODIPINE | |
| KR20160082170A (en) | An oral solid formulation containing rivaroxaban | |
| TR2022013352A2 (en) | ORAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS |