RU2847582C2

RU2847582C2 - Nicotine-containing particles and compositions

Info

Publication number: RU2847582C2
Application number: RU2021132299A
Authority: RU
Inventors: Жерар Зюбер; Николо ВОЛЬПЕ
Original assignee: Филип Моррис Продактс С.А.
Priority date: 2016-06-30
Filing date: 2021-11-08
Publication date: 2025-10-09

Abstract

FIELD: smoking accessories.

SUBSTANCE: invention refers to a nicotine-containing composition for inhalation. Composition in powder form comprising nicotine-containing particles for inhalation consists of 1 wt. % to 10 wt. % nicotine salt, from 64 wt. % to 90 wt. % of sugar representing lactose, saccharose, raffinose, trehalose, fructose, dextrose, glucose, maltose, mannitol or their combination, and leucine. Nicotine-containing particles are produced by spray-drying a liquid mixture containing a nicotine salt, sugar and leucine. Nicotine-containing particles are characterized by particle size distribution X₉₀ of about 4.5 mcm or less, X₅₀ is less than about 2.5 mcm and X₁₀ is less than 0.82 mcm. What is also disclosed is a method for preparing the nicotine-containing particles for the said composition.

EFFECT: obtained particles are characterized by a defined and controlled particle size distribution while minimizing agglomeration or sticking to surfaces, such as surfaces of process equipment.

11 cl, 1 dwg, 5 tbl

Description

Данное изобретение относится к никотиносодержащим частицам и композициям, которые являются подходящими для вдыхания. Эти никотиносодержащие частицы и композиции содержат никотин, сахар и аминокислоту.This invention relates to nicotine-containing particles and compositions suitable for inhalation. These nicotine-containing particles and compositions comprise nicotine, sugar, and an amino acid.

Ингаляторы сухого порошка (DPI) известны и используются для терапии респираторных заболеваний путем доставки сухого порошка, содержащего фармацевтически активное соединение, в форме аэрозоля путем вдыхания в дыхательные пути пациента. В фармацевтических сухих порошках активный фармацевтический ингредиент (API) обычно образует агломераты на поверхности более крупных частиц носителя, такого как, например, лактоза. В DPI используются сложные механизмы для обеспечения диспергирования, расщепления или разрушения таких агломератов перед тем, как API вдыхают в легкие.Dry powder inhalers (DPIs) are known and used to treat respiratory diseases by delivering a dry powder containing a pharmaceutically active compound as an aerosol via inhalation into the patient's airways. In pharmaceutical dry powders, the active pharmaceutical ingredient (API) typically forms agglomerates on the surface of larger carrier particles, such as lactose. DPIs employ complex mechanisms to ensure dispersion, disintegration, or destruction of these agglomerates before the API is inhaled into the lungs.

Может быть затруднительной доставка никотиносодержащих частиц в легкие при вдыхании при скоростях воздушного потока, которые находятся в пределах скоростей вдыхания или воздушного потока в обычном режиме курения. Никотиносодержащие частицы могут проявлять тенденцию к агломерации и прилипанию к поверхностям ингалятора или рабочим поверхностям, что особенно проявляется по мере уменьшения размера никотиносодержащих частиц. Никотиносодержащие частицы с MMAD, составляющим менее чем приблизительно 10 микрометров, как правило, характеризуются повышенной термодинамической нестабильностью из-за высокого значения отношения площади поверхности к объему, что обуславливает увеличение свободной энергии поверхности с уменьшением размера частиц и, как следствие, увеличивает тенденцию частиц к агломерации и прочность агломерата. Получение никотиносодержащих частиц может быть сложным и дорогостоящим.Delivering nicotine-containing particles to the lungs during inhalation at airflow rates within the range of inhalation or airflow rates experienced during normal smoking can be challenging. Nicotine-containing particles can exhibit a tendency to agglomerate and adhere to inhaler or working surfaces, especially as the particle size decreases. Nicotine-containing particles with MMADs less than approximately 10 micrometers typically exhibit increased thermodynamic instability due to their high surface area-to-volume ratio, which increases surface free energy with decreasing particle size and, consequently, increases the tendency of the particles to agglomerate and the strength of the agglomerate. Producing nicotine-containing particles can be complex and expensive.

Было бы желательно предоставить никотиносодержащие частицы и композиции, которые можно легко получать и обрабатывать. Было бы желательно, чтобы никотиносодержащие частицы и композиции не прилипали к рабочим поверхностям или не агломерировали и демонстрировали стабильное распределение частиц по размеру. Было бы желательно, чтобы никотиносодержащие частицы и композиции доставлялись в легкие при скоростях воздушного потока, которые находятся в пределах скоростей вдыхания или воздушного потока в обычном режиме курения.It would be desirable to provide nicotine-containing particles and compositions that are easy to produce and process. It would be desirable for the nicotine-containing particles and compositions to not adhere to working surfaces or agglomerate and to exhibit a stable particle size distribution. It would be desirable for the nicotine-containing particles and compositions to be delivered to the lungs at airflow rates that are within the range of inhalation or normal smoking airflow rates.

Настоящее изобретение относится к частице, которая содержит никотин, сахар и аминокислоту. Частица предпочтительно характеризуется размером, который находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 микрометров или от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 микрометров. Частица предпочтительно содержит приблизительно 25 вес. % или меньше никотина или от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % никотина. С применением этих частиц можно получать свободнотекучую композицию.The present invention relates to a particle that contains nicotine, sugar, and an amino acid. The particle is preferably characterized by a size that ranges from about 0.5 to about 10 micrometers or from about 0.5 to about 5 micrometers. The particle preferably contains about 25% by weight or less of nicotine or from about 5% to about 15% by weight of nicotine. Using these particles, a free-flowing composition can be obtained.

Частицы можно получать путем объединения никотина, сахара и аминокислоты в жидком носителе с получением жидкой смеси. Эту жидкую смесь высушивают распылением с получением множества частиц, характеризующихся размером, который находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 микрометров или в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 микрометров. Множество частиц представляет собой предпочтительно гомогенные частицы.The particles can be produced by combining nicotine, sugar, and an amino acid in a liquid carrier to form a liquid mixture. This liquid mixture is spray-dried to form a plurality of particles characterized by a size ranging from about 0.5 to about 10 micrometers or from about 0.5 to about 5 micrometers. The plurality of particles are preferably homogeneous particles.

Преимущественно, никотиносодержащие частицы и порошковый состав, описанные в настоящем документе, предусматриваются с такими гомогенностью и стабильностью размера частиц, которые являются достаточными для доставки никотина в легкие потребителя при скоростях вдыхания или воздушного потока, которые находятся в пределах скоростей вдыхания или воздушного потока в обычном режиме курения. Никотиносодержащие частицы и порошковый состав, описанные в настоящем документе, позволяют получать эти частицы путем распылительного высушивания с достижением определенного и контролируемого распределения частиц по размеру при одновременной минимизации агломерации или прилипания к поверхностям, таким как поверхности технологического оборудования. Распылительное высушивание может обеспечивать изменяемость масштаба, точность и низкую себестоимость отдельной операции получения частиц.Advantageously, the nicotine-containing particles and powder composition described herein are provided with particle size homogeneity and stability sufficient to deliver nicotine to the user's lungs at inhalation or airflow rates within the range of inhalation or airflow rates during normal smoking. The nicotine-containing particles and powder composition described herein are produced by spray drying, achieving a defined and controlled particle size distribution while minimizing agglomeration or adhesion to surfaces, such as those of processing equipment. Spray drying can provide scalability, precision, and low cost per particle production operation.

Термин «никотин» относится к никотину и производным никотина в любом виде, в том числе, но без ограничения, в виде свободного основания никотина, соли никотина или в составе матрицы, такой как матрица из сахара, или в виде металлоорганического комплекса.The term "nicotine" refers to nicotine and nicotine derivatives in any form, including, but not limited to, as free base nicotine, as a nicotine salt, or as part of a matrix such as a sugar matrix or as an organometallic complex.

Термин «аминокислота» относится к одному немодифицированному или модифицированному аминокислотному остатку, предпочтительно немодифицированному.The term "amino acid" refers to a single amino acid residue, either unmodified or modified, preferably unmodified.

Термин «короткий пептид» относится к пептиду, содержащему две или три аминокислоты.The term "short peptide" refers to a peptide containing two or three amino acids.

Размер частицы, указанный в настоящем документе, предпочтительно обозначает аэродинамический диаметр частицы. Аэродинамический диаметр порошковой системы предпочтительно измеряют при помощи каскадного импактора. Термин «MMAD» относится к масс-медианному аэродинамическому диаметру.The particle size specified herein preferably refers to the particle's aerodynamic diameter. The aerodynamic diameter of a powder system is preferably measured using a cascade impactor. The term "MMAD" refers to the mass median aerodynamic diameter.

Настоящее изобретение относится к частицам, содержащим никотин, сахар и аминокислоту. Можно получать частицы с определенным распределением частиц по размеру. В иллюстративных примерах приблизительно 90%, или приблизительно 95%, или приблизительно 98% частиц характеризуется размером приблизительно 5 микрометров или меньше, или приблизительно 4,5 микрометра или меньше, или приблизительно 4,2 микрометра или меньше, и приблизительно 50% частиц характеризуется размером приблизительно 2,5 микрометра или меньше или приблизительно 2,1 микрометра или меньше. Во многих из этих примеров приблизительно 10% частиц характеризуется размером приблизительно 820 нанометров или меньше. Частицы могут характеризоваться масс-медианным аэродинамическим диаметром, значение которого находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 4 микрометров. По сути, все частицы могут характеризоваться размером частиц, который находится в диапазоне от приблизительно 500 нанометров до приблизительно 5 микрометров.The present invention relates to particles containing nicotine, sugar, and an amino acid. Particles can be produced with a specific particle size distribution. In illustrative examples, approximately 90%, or approximately 95%, or approximately 98% of the particles have a size of approximately 5 micrometers or less, or approximately 4.5 micrometers or less, or approximately 4.2 micrometers or less, and approximately 50% of the particles have a size of approximately 2.5 micrometers or less, or approximately 2.1 micrometers or less. In many of these examples, approximately 10% of the particles have a size of approximately 820 nanometers or less. The particles can have a mass median aerodynamic diameter in the range of approximately 1 to approximately 4 micrometers. Essentially, all of the particles can have a particle size in the range of approximately 500 nanometers to approximately 5 micrometers.

Композиции на основе этих частиц характеризуются определенным распределением частиц по размеру. В иллюстративных примерах приблизительно 90%, или приблизительно 95%, или приблизительно 98% частиц композиции характеризуется размером приблизительно 5 микрометров или меньше, или приблизительно 4,5 микрометра или меньше, или приблизительно 4,2 микрометра или меньше, и приблизительно 50% частиц характеризуется размером приблизительно 2,5 микрометра или меньше или приблизительно 2,1 микрометра или меньше. Во многих из этих примеров приблизительно 10% частиц характеризуется размером приблизительно 820 нанометров или меньше. Частицы композиции могут характеризоваться масс-медианным аэродинамическим диаметром, значение которого находится в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 4 микрометров. По сути, все частицы, образующие композицию, могут характеризоваться размером частиц в диапазоне от приблизительно 500 нанометров до приблизительно 5 микрометров. Описанные в настоящем документе процентные содержания относительно распределения частиц по размеру определены на основе распределения частиц по объему (% по объему).Compositions based on these particles are characterized by a certain particle size distribution. In illustrative examples, approximately 90%, or approximately 95%, or approximately 98% of the particles of the composition are characterized by a size of approximately 5 micrometers or less, or approximately 4.5 micrometers or less, or approximately 4.2 micrometers or less, and approximately 50% of the particles are characterized by a size of approximately 2.5 micrometers or less, or approximately 2.1 micrometers or less. In many of these examples, approximately 10% of the particles are characterized by a size of approximately 820 nanometers or less. The particles of the composition can be characterized by a mass median aerodynamic diameter that ranges from approximately 1 to approximately 4 micrometers. Essentially, all of the particles forming the composition can be characterized by a particle size in the range of approximately 500 nanometers to approximately 5 micrometers. The percentages of the particle size distribution described herein are determined based on the particle volume distribution (% by volume).

Никотиновый компонент частицы может представлять собой свободное основание никотина, соль никотина или их комбинацию. Никотиновый компонент может представлять собой соль никотина, полученную путем объединения никотина или свободного основания никотина с кислотой. Кислота может соответствовать стехиометрическому количеству кислоты по отношению к свободному основанию никотина, или стехиометрический избыток кислоты можно объединять со свободным основанием никотина, или стехиометрический избыток свободного основания никотина можно объединять с кислотой. Свободное основание никотина может применяться без добавления кислоты.The nicotine component of the particle may be nicotine freebase, a nicotine salt, or a combination of both. The nicotine component may be a nicotine salt obtained by combining nicotine or nicotine freebase with an acid. The acid may correspond to the stoichiometric amount of acid relative to nicotine freebase, or a stoichiometric excess of acid may be combined with nicotine freebase, or a stoichiometric excess of nicotine freebase may be combined with an acid. Nicotine freebase may be used without the addition of an acid.

Кислота может представлять собой органическую кислоту, неорганическую кислоту или кислоту Льюиса. Неограничивающими примерами неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, гексафторфосфорная кислоты и т. п. Неограничивающими примерами органических кислот являются следующие: левулиновая, лимонная, глюконовая, бензойная, пропионовая, масляная, сульфосалициловая, малеиновая, лауриновая, яблочная, фумаровая, янтарная, винная, амсоновая, памовая, мезиловая, аспарагиновая, муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, камфорсульфоновая, фумаровая, изэтионовая, молочная, муциновая, паратолуолсульфоновая, гликолевая, глюкуроновая, малеиновая, фуранкарбоновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, пировиноградная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, пантотеновая, бензолсульфоновая (безилат), стеариновая, сульфаниловая, альгиновая, галактуроновая и т. п. Неограничивающими примерами кислот Льюиса являются хлорид цинка или бромид цинка (ZnCl₂/ZnBr₂). Они могут реагировать с никотином с образованием металлоорганических комплексов.The acid can be an organic acid, an inorganic acid, or a Lewis acid. Non-limiting examples of inorganic acids are hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, hexafluorophosphoric acids, etc. Non-limiting examples of organic acids are the following: levulinic, citric, gluconic, benzoic, propionic, butyric, sulfosalicylic, maleic, lauric, malic, fumaric, succinic, tartaric, amsonic, pamoic, mesyl, aspartic, formic, acetic, propionic, succinic, camphorsulfonic, fumaric, isethionic, lactic, mucinic, paratoluenesulfonic, glycolic, glucuronic, maleic, furoic, glutamic, benzoic, anthranilic, Salicylic, phenylacetic, pyruvic, mandelic, embone (pamoic), methanesulfonic, ethanesulfonic, pantothenic, benzenesulfonic (besylate), stearic, sulfanilic, alginic, galacturonic, etc. Non-limiting examples of Lewis acids are zinc chloride or zinc bromide (ZnCl ₂ /ZnBr ₂ ). They can react with nicotine to form organometallic complexes.

Подходящие соли никотина включают, но без ограничения, например, пируват никотина, цитрат никотина, аспартат никотина, лактат никотина, битартрат никотина, салицилат никотина, фумарат никотина, монопируват никотина, глутамат никотина или гидрохлорид никотина. Предпочтительные соли никотина включают лактат никотина, пируват никотина, цитрат никотина, аспартат никотина или их комбинацию.Suitable nicotine salts include, but are not limited to, nicotine pyruvate, nicotine citrate, nicotine aspartate, nicotine lactate, nicotine bitartrate, nicotine salicylate, nicotine fumarate, nicotine monopyruvate, nicotine glutamate, or nicotine hydrochloride. Preferred nicotine salts include nicotine lactate, nicotine pyruvate, nicotine citrate, nicotine aspartate, or a combination thereof.

Значение pH частиц (растворенных в воде) может находиться в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 9. Предпочтительно значение pH составляет приблизительно 7,0 или выше или находится в диапазоне от 7,0 до 9,0. Для частицы без органической кислоты можно достигать pH 9, в то время как pH 5,0 можно получать с применением сильной кислоты или двухосновной кислоты при получении соли никотина.The pH of the particles (dissolved in water) may be in the range of about 5 to about 9. Preferably, the pH is about 7.0 or higher or in the range of 7.0 to 9.0. For a particle without an organic acid, a pH of 9 can be achieved, while a pH of 5.0 can be achieved using a strong acid or a dibasic acid in the preparation of a nicotine salt.

Частица может содержать аминокислоту или пептид (предпочтительно образованный из трех или менее аминокислот). Аминокислота или пептид могут ослаблять силы адгезионного взаимодействия между частицами, образующими композицию, и уменьшать негативные последствия или предотвращать агломерацию частиц, образующих композицию. Таким образом, частицы, образующие композицию, описанную в настоящем документе, при обработке, транспортировке и хранении могут представлять собой свободнотекучий материал и обладать стабильным относительным распределением частиц по размеру. Аминокислота может представлять собой одну аминокислоту или молекулу, содержащую две или более аминокислот, такую как пептид.The particle may comprise an amino acid or a peptide (preferably formed from three or fewer amino acids). The amino acid or peptide can weaken the adhesive interaction forces between the particles forming the composition and reduce the adverse effects or prevent agglomeration of the particles forming the composition. Thus, the particles forming the composition described herein may be free-flowing and exhibit a stable relative particle size distribution during processing, transportation, and storage. The amino acid may be a single amino acid or a molecule containing two or more amino acids, such as a peptide.

Подходящие аминокислоты могут включать лейцин, аланин, валин, изолейцин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан или их комбинацию. Одна предпочтительная аминокислота представляет собой лейцин или изомер лейцина, такой как L-лейцин. Подходящие пептиды включают, например, трилейцин.Suitable amino acids may include leucine, alanine, valine, isoleucine, methionine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, or a combination thereof. One preferred amino acid is leucine or a leucine isomer, such as L-leucine. Suitable peptides include, for example, trileucine.

Частица может содержать сахар. Сахар относится к простым сахарам, моносахаридам, дисахаридам и полисахаридам. Без ограничения примерами пригодных сахаров являются лактоза, сахароза, рафиноза, трегалоза, фруктоза, декстроза, глюкоза, мальтоза, маннит или их комбинации. Предпочтительные сахара включают трегалозу или маннит.The particle may contain sugar. Sugars include simple sugars, monosaccharides, disaccharides, and polysaccharides. Examples of suitable sugars include, but are not limited to, lactose, sucrose, raffinose, trehalose, fructose, dextrose, glucose, maltose, mannitol, or combinations thereof. Preferred sugars include trehalose or mannitol.

Частица может содержать менее чем приблизительно 30 вес. % никотина. Частица может содержать приблизительно 25 вес. % или меньше никотина или от приблизительно 15 до приблизительно 25 вес. % никотина. Частица может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 20 вес. % никотина, или от приблизительно 10 до приблизительно 20 вес. % никотина, или от приблизительно 5 до 15 вес. % никотина. Частица может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. % никотина или от приблизительно 5 до приблизительно 10 вес. % никотина. В некоторых вариантах осуществления частицы, которые содержали приблизительно 30 вес. % или больше никотина, агломерировали или прилипали к рабочим поверхностям при обработке в распылительной сушилке.The particle may contain less than about 30% by weight of nicotine. The particle may contain about 25% by weight or less of nicotine, or from about 15 to about 25% by weight of nicotine. The particle may contain from about 1% to about 20% by weight of nicotine, or from about 10% to about 20% by weight of nicotine, or from about 5% to 15% by weight of nicotine. The particle may contain from about 1% to about 10% by weight of nicotine, or from about 5% to about 10% by weight of nicotine. In some embodiments, particles that contained about 30% by weight or more of nicotine agglomerated or adhered to the working surfaces during processing in a spray dryer.

Частицы, образующие композицию, могут содержать менее чем приблизительно 30 вес. % никотина. Частицы, образующие композицию, могут содержать приблизительно 25 вес. % или меньше никотина или от приблизительно 15 до приблизительно 25 вес. % никотина. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 20 вес. % никотина, или от приблизительно 10 до приблизительно 20 вес. % никотина, или от приблизительно 5 до 15 вес. % никотина. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. % никотина или от приблизительно 5 до приблизительно 10 вес. % никотина. В некоторых вариантах осуществления из частиц, образующих композицию, которая содержала приблизительно 30 вес. % или больше никотина, при обработке в распылительной сушилке получали агломерированную или липкую композицию.The particles forming the composition may contain less than about 30% by weight of nicotine. The particles forming the composition may contain about 25% by weight or less of nicotine, or from about 15 to about 25% by weight of nicotine. The particles forming the composition may contain from about 1 to about 20% by weight of nicotine, or from about 10 to about 20% by weight of nicotine, or from about 5 to 15% by weight of nicotine. The particles forming the composition may contain from about 1 to about 10% by weight of nicotine, or from about 5 to about 10% by weight of nicotine. In some embodiments, the particles forming the composition, which contained about 30% by weight or more of nicotine, were processed in a spray dryer to form an agglomerated or sticky composition.

Частица может содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. % аминокислоты. Частица может содержать от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % аминокислоты. Частица может содержать от приблизительно 5 вес. % аминокислоты. Добавление аминокислот, особенно, например, L-лейцина, к частицам может уменьшать их агломерацию или прилипание к рабочим поверхностям.The particle may contain from about 1 to about 10% by weight of amino acid. The particle may contain from about 3 to about 7% by weight of amino acid. The particle may contain from about 5% by weight of amino acid. The addition of amino acids, especially, for example, L-leucine, to the particles can reduce their agglomeration or adhesion to working surfaces.

Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. % аминокислоты. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % аминокислоты. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 5 вес. % аминокислоты. Добавление аминокислоты, особенно, например, L-лейцина, к частицам, образующим композицию, может уменьшать агломерацию или липкость композиции при обработке в распылительной сушилке.The particles forming the composition may contain from about 1 to about 10% by weight of amino acid. The particles forming the composition may contain from about 3 to about 7% by weight of amino acid. The particles forming the composition may contain from about 5% by weight of amino acid. The addition of an amino acid, especially, for example, L-leucine, to the particles forming the composition may reduce agglomeration or stickiness of the composition during processing in a spray dryer.

Частица может содержать от приблизительно 60 до приблизительно 95 вес. % сахара. Частица может содержать от приблизительно 70 до приблизительно 90 вес. % сахара. Частица может содержать от приблизительно 80 до приблизительно 85 вес. % сахара.The particle may contain from about 60 to about 95% by weight of sugar. The particle may contain from about 70 to about 90% by weight of sugar. The particle may contain from about 80 to about 85% by weight of sugar.

Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 60 до приблизительно 95 вес. % сахара. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 70 до приблизительно 90 вес. % сахара. Частицы, образующие композицию, могут содержать от приблизительно 80 до приблизительно 85 вес. % сахара.The particles forming the composition may contain from about 60 to about 95% by weight of sugar. The particles forming the composition may contain from about 70 to about 90% by weight of sugar. The particles forming the composition may contain from about 80 to about 85% by weight of sugar.

Подходящий состав, представляющий собой частицы, содержит аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой лактат никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,5 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 1:1.A suitable particulate composition comprises an amino acid, which is leucine, a sugar, which is trehalose, and a nicotine salt, which is nicotine lactate. The nicotine content may be from about 5 to about 15% by weight, or about 9.5% by weight. The leucine content may be from about 1 to about 10% by weight. The leucine content may be from about 3 to about 7% by weight, or about 5% by weight. The acid:nicotine molar ratio may be approximately 1:1.

Подходящий состав, представляющий собой частицы, содержит аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой цитрат никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,6 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 0,25:1.A suitable particulate composition comprises an amino acid, which is leucine, a sugar, which is trehalose, and a nicotine salt, which is nicotine citrate. The nicotine content may be from about 5 to about 15% by weight, or about 9.6% by weight. The leucine content may be from about 1 to about 10% by weight. The leucine content may be from about 3 to about 7% by weight, or about 5% by weight. The acid:nicotine molar ratio may be about 0.25:1.

Подходящий состав, представляющий собой частицы, содержит аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой пируват никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,8 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 0,6:1.A suitable particulate composition comprises an amino acid, which is leucine, a sugar, which is trehalose, and a nicotine salt, which is nicotine pyruvate. The nicotine content may be from about 5 to about 15% by weight, or about 9.8% by weight. The leucine content may be from about 1 to about 10% by weight. The leucine content may be from about 3 to about 7% by weight, or about 5% by weight. The acid:nicotine molar ratio may be about 0.6:1.

Подходящий состав, представляющий собой частицы, содержит аминокислоту, представляющую собой лейцин, сахар, представляющий собой трегалозу, и соль никотина, представляющую собой аспартат никотина. Содержание никотина может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 15 вес. % или приблизительно 9,3 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 10 вес. %. Содержание лейцина может составлять от приблизительно 3 до приблизительно 7 вес. % или приблизительно 5 вес. %. Молярное соотношение кислота:никотин может составлять приблизительно 0,6:1.A suitable particulate composition comprises an amino acid, which is leucine, a sugar, which is trehalose, and a nicotine salt, which is nicotine aspartate. The nicotine content may be from about 5 to about 15% by weight, or about 9.3% by weight. The leucine content may be from about 1 to about 10% by weight. The leucine content may be from about 3 to about 7% by weight, or about 5% by weight. The acid:nicotine molar ratio may be about 0.6:1.

Частицы можно получать путем: (1) объединения никотина, сахара и аминокислоты или пептида в жидком носителе с получением жидкой смеси и (2) распылительного высушивания жидкой смеси с получением частиц, характеризующихся размером, который находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 микрометров или в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 микрометров.The particles can be produced by: (1) combining nicotine, sugar, and an amino acid or peptide in a liquid carrier to form a liquid mixture and (2) spray drying the liquid mixture to form particles having a size in the range of about 0.5 to about 10 micrometers or in the range of about 0.5 to about 5 micrometers.

Иллюстративный пример предусматривает получение, которое включает объединение 20% свободного основания никотина и кислоты (например, молочной, пировиноградной или лимонной) в жидком носителе. Молярное соотношение может находиться в диапазоне 1,00:1,20 для соотношения никотин:аспарагиновая, пировиноградная или молочная кислота, и 0,33:0,50 для соотношения никотин:лимонная кислота. Жидкую смесь можно инкубировать при приблизительно 30°C, например, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 15 минут, чтобы обеспечить образование стабильного раствора соли никотина. Фармацевтически приемлемый сахар (например, трегалоза или маннит) и лейцин могут быть добавлены для получения жидкой смеси. Жидкую смесь можно высушивать распылением путем применения сопла для распыления жидкости с целью получения капель, приведения капель в контакт с теплым воздухом с целью высушивания и образования сухих частиц и сбора частиц. В настоящем варианте осуществления после распылительного высушивания 10% частиц (по объему) могут характеризоваться размером ниже приблизительно 0,82 микрометра, 50% частиц могут характеризоваться размером ниже приблизительно 2,1 микрометра и 90% частиц могут характеризоваться размером ниже приблизительно 4,1 микрометра. По сути, частицы находятся в диапазоне от 0,5 до 4,2 микрометра.An illustrative example provides for a preparation that involves combining 20% of nicotine free base and an acid (e.g., lactic, pyruvic, or citric) in a liquid carrier. The molar ratio can be in the range of 1.00:1.20 for a nicotine:aspartic, pyruvic, or lactic acid ratio, and 0.33:0.50 for a nicotine:citric acid ratio. The liquid mixture can be incubated at about 30°C, for example, for about 1 to about 15 minutes, to ensure the formation of a stable nicotine salt solution. A pharmaceutically acceptable sugar (e.g., trehalose or mannitol) and leucine can be added to form a liquid mixture. The liquid mixture can be spray-dried by using a nozzle to atomize the liquid to form droplets, contacting the droplets with warm air to dry and form dry particles, and collecting the particles. In the present embodiment, after spray drying, 10% of the particles (by volume) may have a size below about 0.82 micrometers, 50% of the particles may have a size below about 2.1 micrometers, and 90% of the particles may have a size below about 4.1 micrometers. Essentially, the particles are in the range of 0.5 to 4.2 micrometers.

Жидкий носитель может представлять собой, например, воду. Жидкая смесь является текучей. Жидкая смесь составлена таким образом, чтобы она могла течь через распылитель или сопло распылителя, обеспечивая получение точного или контролируемого распределения частиц по размеру. Частицы или композицию можно обрабатывать с помощью распылительного высушивания с получением точного распределения частиц по размеру. Описанные в настоящем документе частицы и композиции могут иметь тенденцию не агломерироваться или не прилипать к поверхности оборудования для распылительного высушивания.The liquid carrier may be, for example, water. The liquid mixture is fluid. The liquid mixture is formulated to flow through an atomizer or spray nozzle, providing a precise or controlled particle size distribution. The particles or composition can be spray-dried to achieve a precise particle size distribution. The particles and compositions described herein may not tend to agglomerate or adhere to the surface of the spray-drying equipment.

Описанные в настоящем документе частицы и композиции можно обрабатывать при пониженной температуре (по сравнению с обычным процессом получения никотиносодержащих частиц), что приводит к уменьшению потери продукта. Например, описанные в настоящем документе частицы и композицию можно высушивать распылением при температуре в диапазоне от приблизительно 50 до 85 градусов Цельсия.The particles and compositions described herein can be processed at lower temperatures (compared to conventional processes for producing nicotine-containing particles), resulting in reduced product loss. For example, the particles and composition described herein can be spray-dried at temperatures ranging from approximately 50 to 85 degrees Celsius.

Супрессивное средство от кашля можно объединять с композицией. Супрессивные средства от кашля включают, например, ментол, камфору, производные терпентинового масла (например, альфа-пинен, бета-пинен) и ментола (например, ментиллактат и ментилсалицилат).A cough suppressant can be combined with the composition. Cough suppressants include, for example, menthol, camphor, derivatives of turpentine oil (e.g., alpha-pinene, beta-pinene), and menthol (e.g., menthyl lactate and menthyl salicylate).

Описанные в настоящем документе частицы и композиции можно затем упаковывать для потребления. Описанные в настоящем документе частицы и композиции можно упаковывать в расходуемый элемент для доставки при вдыхании или содержаться в расходуемом элементе для доставки при вдыхании. Расходуемый элемент для доставки при вдыхании может представлять собой, например, капсулу. Капсула может располагаться в устройстве для вдыхания, таком как ингалятор сухого порошка. Устройство для вдыхания может прокалывать капсулу, и тонкоизмельченные частицы могут захватываться во вдыхаемый воздух для доставки в легкие потребителя.The particles and compositions described herein can then be packaged for consumption. The particles and compositions described herein can be packaged in a disposable element for inhalation delivery or contained within a disposable element for inhalation delivery. The disposable element for inhalation delivery can be, for example, a capsule. The capsule can be positioned in an inhalation device, such as a dry powder inhaler. The inhalation device can pierce the capsule, and the finely divided particles can be captured in the inhaled air for delivery to the user's lungs.

Частицы и композиции, описанные в настоящем документе, и расходуемый элемент для доставки при вдыхании могут не содержать или практически не содержать частиц носителя. Частицы и композиции, описанные в настоящем документе, и расходуемый элемент для доставки при вдыхании могут не содержать или практически не содержать частицы, размер которых больше чем приблизительно 20 микрометров, или больше чем приблизительно 50 микрометров, или больше чем приблизительно 100 микрометров.The particles and compositions described herein and the inhalation delivery consumable may be free of, or substantially free of, carrier particles. The particles and compositions described herein and the inhalation delivery consumable may be free of, or substantially free of, particles larger than about 20 micrometers, or larger than about 50 micrometers, or larger than about 100 micrometers.

Никотин можно растворять в жидком носителе с образованием жидкой смеси. Сахар можно растворять в жидком носителе с образованием жидкой смеси. Аминокислоту можно растворять в жидком носителе с образованием жидкой смеси. Общее количество твердых веществ в жидкой смеси может составлять приблизительно 20% (вес/объем) или меньше, или приблизительно 15% (вес/объем) или меньше, или находится в диапазоне от приблизительно 5 до 15% (вес/объем).Nicotine can be dissolved in a liquid carrier to form a liquid mixture. Sugar can be dissolved in a liquid carrier to form a liquid mixture. An amino acid can be dissolved in a liquid carrier to form a liquid mixture. The total solids content of the liquid mixture can be approximately 20% (weight/volume) or less, approximately 15% (weight/volume) or less, or range from approximately 5% to 15% (weight/volume).

Описанные в настоящем документе никотиносодержащие частицы можно обрабатывать при пониженной температуре (по сравнению с обычным процессом получения никотиносодержащих частиц), что может привести к уменьшению потери продукта. Температуру на входе в распылительную сушилку и на выходе из нее можно понижать. Давление распыления в распылительной сушилке может находиться в диапазоне от приблизительно 3 до приблизительно 7 бар, или от 4 до приблизительно 6 бар, или приблизительно 5 бар.The nicotine-containing particles described herein can be processed at a lower temperature (compared to conventional processes for producing nicotine-containing particles), which may result in reduced product loss. The inlet and outlet temperatures of the spray dryer can be lower. The spray pressure in the spray dryer can range from approximately 3 to approximately 7 bar, or from 4 to approximately 6 bar, or approximately 5 bar.

Температура на входе в распылительную сушилку может составлять приблизительно 140 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 135 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 130 градусов Цельсия или меньше, или находиться в диапазоне от приблизительно 100 до приблизительно 1500 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 110 до приблизительно 140 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 125 до приблизительно 135 градусов Цельсия. Температура на выходе из распылительной сушилки может составлять приблизительно 100 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 95 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 90 градусов Цельсия или меньше, приблизительно 85 градусов Цельсия или меньше, или приблизительно 80 градусов Цельсия или меньше, или находиться в диапазоне от приблизительно 30 до приблизительно 90 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 40 до приблизительно 90 градусов Цельсия, или находиться в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 85 градусов Цельсия.The temperature at the inlet of the spray dryer may be approximately 140 degrees Celsius or less, or approximately 135 degrees Celsius or less, or approximately 130 degrees Celsius or less, or in the range of approximately 100 to approximately 1500 degrees Celsius, or in the range of approximately 110 to approximately 140 degrees Celsius, or in the range of approximately 125 to approximately 135 degrees Celsius. The temperature at the outlet of the spray dryer may be approximately 100 degrees Celsius or less, or approximately 95 degrees Celsius or less, or approximately 90 degrees Celsius or less, approximately 85 degrees Celsius or less, or approximately 80 degrees Celsius or less, or in the range of approximately 30 to approximately 90 degrees Celsius, or in the range of approximately 40 to approximately 90 degrees Celsius, or in the range of approximately 50 to approximately 85 degrees Celsius.

Конкретные примеры изложены в таблицах ниже.Specific examples are presented in the tables below.

Все научные и технические термины, используемые в данном документе, имеют значения, обычно используемые в данной области техники, если не указано иное. Приводимые в данном документе определения предназначены для облегчения понимания определенных терминов, часто используемых в данном документе.All scientific and technical terms used in this document have the meanings commonly used in the art unless otherwise specified. The definitions provided in this document are intended to facilitate understanding of certain terms frequently used in this document.

Используемые в данном документе формы единственного числа включают в себя варианты осуществления со ссылками на множественное число, если из содержания явно не следует иное.As used herein, the singular forms "a", "an", and "the" include embodiments with plural references unless the content clearly dictates otherwise.

Используемый в данном документе союз «или» обычно используется в своем значении, включающем «и/или», если из содержания явно не следует иное. Термин «и/или» обозначает один или все из перечисленных элементов или комбинацию любых двух или более из перечисленных элементов.As used in this document, the conjunction "or" is generally used to mean "and/or" unless the context clearly indicates otherwise. The term "and/or" refers to one or all of the listed elements, or a combination of any two or more of the listed elements.

Используемые в данном документе выражения «иметь», «имеющий», «включать», «включающий», «содержать», «содержащий» или им подобные используются в своем широком смысле и в целом означают «включающий, но без ограничения». Следует понимать, что выражения «состоящий по сути из», «состоящий из» и т. п. относятся к категории «содержащий» и т. п.As used in this document, the terms "have," "having," "include," "including," "contain," "containing," or similar terms are used in their broad sense and generally mean "including, but not limited to." It should be understood that the terms "consisting essentially of," "consisting of," and the like, are included within the category of "comprising," and the like.

Слова «предпочтительный» и «предпочтительно» относятся к вариантам осуществления настоящего изобретения, которые могут обеспечить определенные преимущества при определенных условиях. Тем не менее, другие варианты осуществления также могут быть предпочтительными при тех же или других условиях. Кроме того, приведение одного или более предпочтительных вариантов осуществления не подразумевает, что другие варианты осуществления не являются полезными, и не предназначено для исключения других вариантов осуществления из объема настоящего изобретения, в том числе формулы изобретения.The words "preferred" and "preferably" refer to embodiments of the present invention that may provide certain advantages under certain conditions. However, other embodiments may also be preferred under the same or different conditions. Furthermore, the citation of one or more preferred embodiments does not imply that other embodiments are not useful, and is not intended to exclude other embodiments from the scope of the present invention, including the claims.

На фиг. 1 показана схематическая блок-схема иллюстративного способа 100 получения частиц 125. Способ 100 включает объединение никотина 102, сахара 104 и аминокислоты или пептида 106 в жидком носителе с получением жидкой смеси 115 в блоке 110. Затем в блоке 120 жидкую смесь 115 высушивают распылением с получением множества частиц 125. Fig. 1 shows a schematic flow chart of an exemplary method 100 for producing particles 125. The method 100 includes combining nicotine 102 , sugar 104 , and amino acid or peptide 106 in a liquid carrier to produce a liquid mixture 115 in block 110. Then, in block 120 , the liquid mixture 115 is spray dried to produce a plurality of particles 125 .

ПримерыExamples

Все примеры (кроме примеров таблицы 3) получали путем объединения свободного основания никотина и кислоты в воде (в указанном соотношении) с получением стабильного раствора соли никотина. Затем сахар и аминокислоту (лейцин) объединяли с раствором соли никотина с получением жидкой смеси. Затем жидкую смесь распыляли и высушивали с получением сухих частиц, которые собирали с целью получения композиции.All examples (except those in Table 3 ) were prepared by combining nicotine free base and acid in water (in the specified ratio) to form a stable nicotine salt solution. Sugar and an amino acid (leucine) were then combined with the nicotine salt solution to form a liquid mixture. The liquid mixture was then atomized and dried to form dry particles, which were collected to form the composition.

Примеры таблицы 3 получали путем объединения свободного основания никотина с сахаром и аминокислотой (лейцином) с получением жидкой смеси. Затем жидкую смесь распыляли и высушивали с получением сухих частиц, которые собирали с целью получения композиции.The examples in Table 3 were prepared by combining nicotine free base with sugar and an amino acid (leucine) to form a liquid mixture. The liquid mixture was then atomized and dried to form dry particles, which were collected to form the composition.

В качестве распылительной сушилки применяли распылительную сушилку Buchi B-290 (доступную от компании Buchi Corp., Делавэр, США). Жидкую смесь подавали в распылительную сушилку со скоростью потока 2 мл/мин. при давлении распыления 5 бар. Для примеров, в которых применяется трегалоза, температура на выходе составляла приблизительно 80 градусов Цельсия. В представленной ниже таблице 1 описаны составы с молочной кислотой. В представленной ниже таблице 2 описаны составы с пировиноградной кислотой. В представленной ниже таблице 3 описаны составы без кислоты. В таблице 4 и таблице 5 представлены данные распределения частиц по размеру для разных примеров.A Buchi B-290 spray dryer (available from Buchi Corp., Delaware, USA) was used as a spray dryer. The liquid mixture was fed into the spray dryer at a flow rate of 2 ml/min under an atomization pressure of 5 bar. For the examples using trehalose, the outlet temperature was approximately 80 degrees Celsius. Table 1 below describes the formulations with lactic acid. Table 2 below describes the formulations with pyruvic acid. Table 3 below describes the formulations without acid. Tables 4 and 5 present the particle size distribution data for the various examples.

Таблица 1. Порошковый состав с молочной кислотой и никотиномTable 1. Powder composition with lactic acid and nicotine

ПримерExample СоставCompound pH раствора порошкаpH of the powder solution КомментарииComments L1L1 10% никотин, молочная кислота (1:1), 85% трегалоза10% nicotine, lactic acid (1:1), 85% trehalose 7,37.3 Небольшое количество порошка, прилипающего к поверхности распылительной сушилкиA small amount of powder sticking to the surface of the spray dryer L2L2 15% никотин, молочная кислота (1:1), 77% трегалоза15% nicotine, lactic acid (1:1), 77% trehalose 7,07.0 Небольшое количество порошка, прилипающего к поверхности распылительной сушилкиA small amount of powder sticking to the surface of the spray dryer L3L3 10% никотин, молочная кислота (1:1), 80% трегалоза, 5% лейцин10% nicotine, lactic acid (1:1), 80% trehalose, 5% leucine 7,57.5 Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит Free flowing powder - no sticking L4L4 15% никотин, молочная кислота (1:1), 72% трегалоза, 5% лейцин15% nicotine, lactic acid (1:1), 72% trehalose, 5% leucine 7,17.1 Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит Free flowing powder - no sticking L5L5 20% никотин, молочная кислота (1:1), 64% трегалоза, 5% лейцин20% nicotine, lactic acid (1:1), 64% trehalose, 5% leucine ---- Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит Free flowing powder - no sticking

Таблица 2. Порошковые составы с пировиноградной кислотой и никотиномTable 2. Powder compositions with pyruvic acid and nicotine

ПримерExample СоставCompound pH раствора порошкаpH of the powder solution КомментарииComments P1P1 10% никотин, пировиноградная кислота (0,6:1), 87% трегалоза10% nicotine, pyruvic acid (0.6:1), 87% trehalose 7,57.5 Порошок прилипает к поверхности распылительной сушилки, порошок с когезионными свойствамиPowder adheres to the surface of the spray dryer, powder with cohesive properties P2P2 15% никотин, пировиноградная кислота (0,6:1), 80% трегалоза15% nicotine, pyruvic acid (0.6:1), 80% trehalose 7,87.8 Порошок с когезионными свойствами, некоторый статический зарядPowder with cohesive properties, some static charge P3P3 10% никотин, пировиноградная кислота (0,6:1), 82% трегалоза, 5% лейцин10% nicotine, pyruvic acid (0.6:1), 82% trehalose, 5% leucine 7,77.7 Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит, некоторый статический заряд Free flowing powder - no sticking, some static charge P4P4 15% никотин, пировиноградная кислота (0,6:1), 75% трегалоза, 5% лейцин15% nicotine, pyruvic acid (0.6:1), 75% trehalose, 5% leucine 7,87.8 Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит Free flowing powder - no sticking P5P5 20% никотин, пировиноградная кислота (0,6:1), 68% трегалоза, 5% лейцин20% nicotine, pyruvic acid (0.6:1), 68% trehalose, 5% leucine 7,77.7 Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит Free flowing powder - no sticking

Таблица 3. Порошковые составы с никотином (свободным основанием), без кислоты.Table 3. Powder formulations with nicotine (free base), without acid.

ПримерExample СоставCompound pH раствора порошкаpH of the powder solution КомментарииComments N1N1 10% никотин, 90% трегалоза10% nicotine, 90% trehalose 9,39.3 Некоторое количество порошка прилипает к поверхности распылительной сушилкиSome powder sticks to the surface of the spray dryer. N2N2 15% никотин, 85% трегалоза15% nicotine, 85% trehalose 9,59.5 Некоторое количество порошка прилипает к поверхности распылительной сушилкиSome powder sticks to the surface of the spray dryer. N3N3 10% никотин, 85% трегалоза, 5% лейцин10% nicotine, 85% trehalose, 5% leucine 8,68.6 Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит, некоторый статический заряд Free flowing powder - no sticking, some static charge N4N4 15% никотин, 80% трегалоза, 5% лейцин15% nicotine, 80% trehalose, 5% leucine 8,78.7 Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит Free flowing powder - no sticking N5N5 20% никотин, 75% трегалоза, 5% лейцин20% nicotine, 75% trehalose, 5% leucine 8,88.8 Свободнотекучий порошок - прилипание не происходит Free flowing powder - no sticking

Таблица 4. Распределение частиц по размеру, представлено в микрометрах.Table 4. Particle size distribution, presented in micrometers.

ПримерExample XX ₁₀₁₀ XX ₅₀₅₀ XX ₉₀₉₀ VMD VMD L1L1 0,650.65 1,431.43 3,543.54 1,811.81 L2L2 0,680.68 1,621.62 3,753.75 1,971.97 L3L3 0,760.76 1,891.89 3,863.86 2,142.14 L4L4 0,920.92 2,142.14 3,993.99 2,352.35 L5L5 0,780.78 1,951.95 3,903.90 2,192.19 P1P1 0,670.67 1,541.54 3,473.47 1,851.85 P2P2 0,670.67 1,531.53 3,543.54 1,861.86 P3P3 0,660.66 1,481.48 3,543.54 1,841.84 P4P4 0,720.72 1,781.78 3,793.79 2,062.06 P4P4 0,650.65 1,431.43 3,543.54 1,811.81 N1N1 0,680.68 1,621.62 3,753.75 1,971.97 N2N2 0,760.76 1,891.89 3,863.86 2,142.14 N3N3 0,920.92 2,142.14 3,993.99 2,352.35 N4N4 0,780.78 1,951.95 3,903.90 2,192.19 N5N5 0,670.67 1,541.54 3,473.47 1,851.85

X₁₀ относится к размеру частицы, при котором размер 10% частиц по объему меньше этого размера.X ₁₀ refers to the particle size at which 10% of the particles by volume are smaller than that size.

X₅₀ относится к размеру частицы, при котором размер 50% частиц по объему меньше этого размера.X ₅₀ refers to the particle size at which 50% of the particles by volume are smaller than that size.

X₉₀ относится к размеру частицы, при котором размер 90% частиц по объему меньше этого размера.X ₉₀ refers to the particle size at which 90% of the particles by volume are smaller than this size.

VMD обозначает среднеобъемный диаметр.VMD stands for Volume Mean Diameter.

Таблица 5. Дополнительные составыTable 5. Additional compositions

ПримерExample СоставCompound XX ₁₀₁₀ XX ₅₀₅₀ XX ₉₀₉₀ VMDVMD MMADMMAD 11 10% никотин, молочная кислота (1:1),
80% трегалоза, 5% лейцин10% nicotine, lactic acid (1:1),
80% trehalose, 5% leucine 0,920.92 2,172.17 4,154.15 2,42.4 3,83.8 22 10% никотин, пировиноградная кислота (1:0,6),
82% трегалоза, 5% лейцин10% nicotine, pyruvic acid (1:0.6),
82% trehalose, 5% leucine 1,041.04 2,562.56 5,085.08 2,92.9 4,04.0 33 10% никотин, лимонная кислота (1:0,25),
82% трегалоза, 5% лейцин10% nicotine, citric acid (1:0.25),
82% trehalose, 5% leucine 0,810.81 2,342.34 5,485.48 2,82.8 3,53.5 44 10% никотин, аспарагиновая кислота (1:0,6),
80% трегалоза, 5% лейцин10% nicotine, aspartic acid (1:0.6),
80% trehalose, 5% leucine 0,820.82 2,242.24 4,964.96 2,62.6 4,24.2 55 5% никотин, молочная кислота (1:1),
82% трегалоза, 10% лейцин5% nicotine, lactic acid (1:1),
82% trehalose, 10% leucine 0,70.7 1,51.5 3,03.0 1,51.5 2,52.5

Claims

1. A composition in the form of a powder containing nicotine-containing particles for inhalation, consisting of:

from 1 to 10% by weight of nicotine salt,

from 64 to 90% by weight of sugar, which is lactose, sucrose, raffinose, trehalose, fructose, dextrose, glucose, maltose, mannitol or a combination thereof, and

leucine,

wherein the nicotine-containing particles are obtained by spray-drying a liquid mixture containing a nicotine salt, sugar and leucine, the nicotine-containing particles are characterized by a particle size distribution of _X90 approximately 4.5 μm or less, _X50 less than approximately 2.5 μm and _X10 less than 0.82 μm.

2. A powder composition according to claim 1, wherein the nicotine-containing particles have a size in the range of 0.5 to 5 µm.

3. A powder composition according to any one of the preceding claims, wherein the sugar is trehalose or mannitol.

4. A powder composition according to any one of the preceding claims, wherein the nicotine salt is selected from the group consisting of nicotine lactate, nicotine pyruvate, nicotine citrate and nicotine aspartate.

5. A powder composition according to any one of the preceding claims, wherein the sugar is trehalose and the nicotine salt is nicotine lactate.

6. A powder composition according to any one of claims 1 to 4, wherein the nicotine salt is nicotine citrate or nicotine aspartate.

7. A powder composition according to any one of the preceding claims, wherein the nicotine-containing particles contain from 70 to 90% by weight of sugar.

8. A powder composition according to any one of the preceding claims, wherein the nicotine-containing particles contain from 1 to 10% by weight of leucine.

9. A method for producing nicotine-containing particles for a composition in the form of a powder for inhalation, comprising:

combining 1 to 10% by weight of a nicotine salt, 64 to 90% by weight of a sugar comprising lactose, sucrose, raffinose, trehalose, fructose, dextrose, glucose, maltose, mannitol, or a combination thereof, and leucine with a liquid carrier to form a liquid mixture and

spray drying the liquid mixture at a temperature in the range of 50 to 85°C to obtain a plurality of nicotine-containing particles characterized by a particle size distribution of _X90 of approximately 4.5 μm or less, _X50 of less than approximately 2.5 μm, and _X10 of less than 0.82 μm.

10. The method of claim 9, wherein the nicotine salt is selected from the group consisting of nicotine lactate, nicotine pyruvate, nicotine citrate and nicotine aspartate, and the sugar is trehalose, mannitol, sucrose or lactose.

11. The method according to any one of claims 9-10, comprising using a sugar which is trehalose and producing nicotine-containing particles containing from 5 to 10% by weight of nicotine.