RU2847580C1 - Терапевтическое средство против рака молочной железы - Google Patents
Терапевтическое средство против рака молочной железыInfo
- Publication number
- RU2847580C1 RU2847580C1 RU2022127618A RU2022127618A RU2847580C1 RU 2847580 C1 RU2847580 C1 RU 2847580C1 RU 2022127618 A RU2022127618 A RU 2022127618A RU 2022127618 A RU2022127618 A RU 2022127618A RU 2847580 C1 RU2847580 C1 RU 2847580C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- breast cancer
- cdk4
- estrogen receptor
- use according
- inhibitors
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложены применение и способ лечения рака молочной железы, при котором развилась резистентность к ингибиторам циклинзависимой киназы 4/6 (CDK4/6) и антагонистам рецепторов эстрогенов, который включает введение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли в дозе от 25 мг до 500 мг в день пациенту, нуждающемуся в этом, без комбинирования с ингибиторами CDK4/6 и антагонистами эстрогеновых рецепторов. Изобретение обеспечивает терапевтическое средство для лечения рака молочной железы, при котором появилась резистентность к введению ингибиторов CDK4/6 и антагонистов рецепторов эстрогенов. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 1 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к терапевтическому средству против рака молочной железы, которое содержит моноциклическое производное пиридина или его фармакологически приемлемую соль, обладающие ингибирующей активностью в отношении FGFR. Более конкретно, настоящее изобретение относится к терапевтическому средству против рака молочной железы, которое содержит 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид или его фармакологически приемлемую соль.
Уровень техники
[0002] [Химическая формула 1]
[0003] Соединение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, представленное формулой (I), известно как ингибитор рецепторов факторов роста фибробластов (FGFR) 1, 2 и 3 и, как сообщалось, обладает эффектом, ингибирующим рост клеток в отношении рака желудка, рака легкого, рака мочевого пузыря и рака эндометрия (PTL 1). Соединение, как также сообщалось, обладает сильным терапевтическим эффектом в отношении рака желчных протоков (PTL 2), рака молочной железы (PTL 3) и гепатоцеллюлярной карциномы (PTL 4). Известные фармакологически приемлемые соли соединения включают соли янтарной кислоты и соли малеиновой кислоты (PTL 5).
[0004] Ингибиторы циклинзависимой киназы 4/6 (CDK4/6), такие как палбоциклиб и абемациклиб, применяются для лечения позитивного по рецепторам эстрогенов и негативного по HER2 рака молочной железы (NPL 1).
Антагонисты рецепторов эстрогенов, такие как тамоксифен и фулвестрант, также применяются для лечения позитивного по рецепторам эстрогенов рака молочной железы (NPL 2).
[0005] Рак молочной железы классифицируется на основе экспрессии рецептора эстрогена, рецептора прогестерона и рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2), и лекарственная терапия проводится для соответствия каждому типу, параллельно с хирургией с извлечением на поврежденном участке.
[0006] Позитивный по рецепторам эстрогенов и позитивный по HER2 типы составляют значительную часть пациентов с раком молочной железы. Сообщалось, что введение палбоциклиба и фулвестранта пациентам с раком молочной железы этих типов значительно улучшает суммарную эффективность терапии (ORR) по сравнению с введением только фулвестранта (NPL 3). Однако также сообщалось, что непрерывное введение палбоциклиба и фулвестранта вызывает резистентность, что приводит к потере эффекта (NPL 4).
Список цитируемой литературы
Патентные литературные источники
[0007] [PTL 1] Публикация патентной заявки США № 2014-0235614
[PTL 2] Публикация патентной заявки США № 2018-0015079
[PTL 3] Публикация патентной заявки США № 2018-0303817
[PTL 4] Публикация международной патентной заявки № WO 2019/189241
[PTL 5] Публикация патентной заявки США № 2017-0217935
Непатентные литературные источники
[0008] [NPL 1] Bottcher et al., Acta Oncologica, 2019, 58(2), 147-153.
[NPL 2] Howell et al., Journal of Clinical Oncology, 2004, 22(9), 1605-1613.
[NPL 3] Seki et al., In vivo, 2019, 33, 2037-2044.
[NPL 4] Nayar et al., Nature Genetics, 2019, 51, 207-216.
Сущность изобретения
Техническая задача
[0009] Целью настоящего изобретения является обеспечение терапевтического средства для рака молочной железы, при котором появилась резистентность к введению ингибиторов CDK4/6 и антагонистов рецепторов эстрогенов.
Решение задачи
[0010] В результате проведения большого количества исследований в свете текущей ситуации авторы настоящего изобретения завершили данное изобретение при обнаружении, что соединение, представленное формулой (I) выше, проявляет сильный терапевтический эффект в отношении рака молочной железы, при котором появилась резистентность к введению ингибиторов CDK4/6 и антагонистов эстрогена.
[0011] В частности, в настоящем изобретении обеспечиваются следующие [1] - [24].
[1] Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы, при котором развилась резистентность к ингибиторам циклинзависимой киназы 4/6 (CDK4/6) и антагонистам рецепторов эстрогенов, причем терапевтическое средство содержит 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, представленный формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль.
[Химическая формула 2]
[2] Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы, содержащее ингибитор CDK4/6 и антагонист рецепторов эстрогенов, которое вводится в комбинации с 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамидом, представленным формулой (I), или его фармакологически приемлемой солью.
[Химическая формула 3]
[3] Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы, содержащее 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, представленный формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль, которое вводится в комбинации с ингибитором CDK4/6 и антагонистом рецепторов эстрогенов.
[Химическая формула 4]
[4] Терапевтическое средство в соответствии с [2] или [3] выше, где 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, представленный формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль вводят после введения ингибитора CDK4/6 и антагониста рецепторов эстрогенов.
[Химическая формула 5]
[0012] [5] Композиция для лечения рака молочной железы, при котором развилась резистентность к ингибиторам CDK4/6 и антагонистам рецепторов эстрогенов, причем композиция содержит 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, представленный формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль.
[6] Композиция для лечения рака молочной железы, содержащая ингибитор CDK4/6 и антагонист рецепторов эстрогенов, которая вводится в комбинации с 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамидом, представленным формулой (I), или его фармакологически приемлемой солью.
[7] Композиция для лечения рака молочной железы, содержащая 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, представленный формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль, которая вводится в комбинации с ингибитором CDK4/6 и антагонистом рецепторов эстрогенов.
[8] Композиция в соответствии с [6] или [7] выше, где 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, представленный формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль вводится после введения ингибитора CDK4/6 и антагониста рецепторов эстрогенов.
[0013] [9] Способ лечения рака молочной железы, при котором развилась резистентность к ингибиторам CDK4/6 и антагонистам рецепторов эстрогенов, причем способ предусматривает введение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.
[10] Способ лечения рака молочной железы, который предусматривает введение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли, ингибитора CDK4/6 и антагониста рецепторов эстрогенов пациенту, нуждающемуся в этом.
[11] Способ в соответствии с [10] выше, который предусматривает введение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом, после введения ингибитора CDK4/6 и антагониста рецепторов эстрогенов.
[0014] [12] Соединение, представляющее собой 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамид, представленный формулой (I), или его фармакологически приемлемая соль для применения в лечении рака молочной железы, при котором развилась резистентность к ингибиторам CDK4/6 и антагонистам рецепторов эстрогенов.
[13] Применение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для получения терапевтического средства для лечения рака молочной железы, при котором развилась резистентность к ингибиторам CDK4/6 и антагонистам рецепторов эстрогенов.
[0015] [14] Вышеуказанное терапевтическое средство, композиция, способ лечения, соединение или применение, где фармакологически приемлемая соль представляет собой 1,5-сукцинат.
[15] Вышеуказанное терапевтическое средство, композиция, способ лечения, соединение или применение, где рак молочной железы представляет собой рак молочной железы, при котором развилась резистентность к ингибиторам CDK4/6 и антагонистам рецепторов эстрогенов.
[16] Вышеуказанное терапевтическое средство, композиция, способ лечения, соединение или применение, где рак молочной железы является позитивным по рецепторам эстрогенов.
[17] Вышеуказанное терапевтическое средство, композиция, способ лечения, соединение или применение, где рак молочной железы является позитивным по рецептору эпидермального фактора роста человека типа 2 (HER2).
[18] Вышеуказанные терапевтическое средство, композиция, способ лечения, соединение или применение, где ингибитор CDK4/6 представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из палбоциклиба, абемациклиба и рибоциклиба.
[19] Вышеуказанные терапевтическое средство, композиция, способ лечения, соединение или применение, где ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб.
[20] Вышеуказанные терапевтическое средство, композиция, способ лечения, соединение или применение, где антагонист рецепторов эстрогенов представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из тамоксифена, фулвестранта и мепитиостана.
[21] Вышеуказанные терапевтическое средство, композиция, способ лечения, соединение или применение, где антагонист рецепторов эстрогенов представляет собой фулвестрант.
[22] Вышеуказанные терапевтическое средство, композиция, способ лечения, соединение или применение, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный рак молочной железы, метастазирующий рак молочной железы, рецидивирующий рак молочной железы или нерезектабельный рак молочной железы.
[23] Вышеуказанные терапевтическое средство, композиция, способ лечения, соединение или применение, где рак молочной железы экспрессирует рецептор фактора роста фибробластов (FGFR).
[24] Вышеуказанные терапевтическое средство, композиция, способ лечения, соединение или применение, где FGFR представляет собой FGFR1, FGFR2 или FGFR3.
Полезные эффекты изобретения
[0016] Соединение, представленное формулой (I), может потенциально проявлять эффект снижения объема опухоли при раке молочной железы, при котором развилась резистентность к введению ингибиторов CDK4/6 и антагонистов эстрогена.
Краткое описание графических материалов
[0017] Фиг. 1 представляет собой график, показывающий переход среднего объема опухоли в различных группах после начала введения лекарственного средства.
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий переход среднего объема опухоли в различных группах после начала введения лекарственного средства.
Описание вариантов осуществления
[0018] Соединение, представленное формулой (I), и его фармакологически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением можно получать с помощью способа, описанного в PTL 1.
[0019] При использовании в данном документе "фармакологически приемлемая соль" означает, например, соль неорганической кислоты, соль органической кислоты или соль кислотной аминокислоты.
[0020] Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и фосфорной кислоты.
[0021] Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с уксусной кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, стеариновой кислотой, бензойной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой и п-толуолсульфоновой кислотой.
[0022] Предпочтительные примеры солей кислых аминокислот включают соли аспарагиновой кислоты и глутаминовой кислоты.
[0023] Предпочтительные фармакологически приемлемые соли представляют собой соли янтарной кислоты или соли малеиновой кислоты, причем соли янтарной кислоты являются более предпочтительными. Особенно предпочтительными являются соли 1,5-янтарной кислоты (далее соль 1,5-янтарной кислоты соединения, представленного формулой (I), будет показана как соединение A).
[0024] Терапевтическое средство против рака молочной железы по настоящему изобретению можно вводить перорально в форме твердого состава, такого как таблетка, гранулы, мелкие гранулы, порошок или капсула, или жидкого лекарственного средства, желе или сиропа. Терапевтическое средство против рака молочной железы по настоящему изобретению также можно вводить парентерально в форме инъекции, суппозитория, мази или припарки.
[0025] Терапевтическое средство против рака молочной железы по настоящему изобретению можно составлять с помощью способа, описанного в Японской фармакопее, 17-м издании.
[0026] Дозу соединения, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли можно соответственно выбирать в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, веса тела и чувствительности пациента, способа введения, периода введения, интервала введения и типа медицинского состава. Обычно она будет составлять от 0,5 мг до 5 г, предпочтительно от 1 мг до 1 г и более предпочтительно от 1 мг до 500 мг в сутки, для перорального введения взрослым (вес тела 60 кг). Ее можно вводить за 1-3 дозирования в день.
[0027] При использовании в данном документе "ингибитор циклинзависимой киназы 4/6 (CDK4/6)" представляет собой лекарственное средство, которое ингибирует активность CDK4 и CDK6, которые представляют собой ферменты, активируемые в раковых клетках и стимулирующие нерегулируемое деление клеток.
[0028] Предпочтительные примеры ингибиторов CDK4/6 включают палбоциклиб, абемациклиб и рибоциклиб. Палбоциклиб является наиболее предпочтительным среди них.
[0029] Дозировка и способ введения ингибитора CDK4/6, с применением палбоциклиба для среднего взрослого, например, могут представлять собой пероральное введение 125 мг раз в сутки в течение непрерывного периода, составляющего 3 недели, с последующим периодом паузы, составляющего одну неделю. Этот цикл введения можно затем повторять.
[0030] Если ингибитор CDK4/6 представляет собой рибоциклиб, применяемый для среднего взрослого, то его можно вводить перорально при 600 мг раз в сутки в течение непрерывного периода, составляющего 3 недели, с последующим периодом паузы, составляющим одну неделю. Этот цикл введения можно затем повторять.
[0031] Если ингибитор CDK4/6 представляет собой абемациклиб, применяемый для среднего взрослого, то его можно вводить перорально при 150 мг на дозу, вводимую дважды в сутки.
[0032] При использовании в данном документе "антагонист рецепторов эстрогенов" представляет собой лекарственное средство, которое связывается с рецепторами эстрогена, экспрессируемыми в клетках рака молочной железы. Этот механизм можно применять для ингибирования связывания между рецепторами эстрогена и эстрогеном со снижением, таким образом, пролиферации клеток рака молочной железы.
[0033] Предпочтительные примеры антагонистов рецепторов эстрогенов включают тамоксифен, фулвестрант и мепитиостан, причем фулвестрант является наиболее предпочтительным.
[0034] Дозировка и способ введения антагониста рецепторов эстрогенов, с применением фулвестранта в качестве примера, могут представлять собой внутримышечное введение 500 мг для каждой дозы, в начале, через 2 недели и через 4 недели и затем каждые 4 недели.
[0035] Если антагонист рецепторов эстрогенов представляет собой тамоксифен, то его можно перорально вводить в дозе 20-40 мг в сутки.
[0036] Если антагонист рецепторов эстрогенов представляет собой мепитиостан, то его можно перорально вводить в дозе 20 мг в сутки, разделенной на две дозы.
[0037] Ингибитор ароматазы, который ингибирует синтез эстрогена, также можно применять вместо антагониста рецепторов эстрогенов. Предпочтительные примеры ингибиторов ароматазы включают анастрозол, летрозол и эксеместан.
[0038] При использовании в данном документе "рак молочной железы" означает доброкачественную или злокачественную опухоль, развивающуюся в молочных железах (протоках или дольках молочной железы). В данное определение включены местнораспространенный рак молочной железы, метастазирующий рак молочной железы, рецидивирующий рак молочной железы и нерезектабельный рак молочной железы.
[0039] Термин "резистентность" при использовании в данном документе означает ослабление или потерю эффекта лекарственного средства в ходе лечения пациента с раком молочной железы с помощью ингибитора CDK4/6 и антагониста рецепторов эстрогенов.
[0040] При использовании в данном документе выражение "соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль вводят после введения ингибитора CDK4/6 и антагониста рецепторов эстрогенов" означает, что соединение, представленное формулой (I), или его фармакологически приемлемую соль вводят по отдельности после развития резистентности к введению ингибитора CDK4/6 и антагониста рецепторов эстрогенов.
Примеры
[0041] Настоящее изобретение будет далее более подробно пояснено с помощью следующих примеров.
[0042] Пример 1. Эффект ингибирования роста с помощью соединения A после введения палбоциклиба и фулвестранта для опухоли, полученной от пациента с раком молочной железы человека (OD-BRE-0438)
Используя мышей NOD-SCID (NOD.CB17-Prkdcscid/J, самки, Charles River Japan), с 5-6 мышами на группу, оценивали протипоопухолевый эффект введения соединения A после завершения периода введения с палбоциклибом и фулвестрантом.
[0043] OD-BRE-0438 представляет собой опухолевую линию от пациента с позитивным по рецепторам эстрогенов раком молочной железы, полученную от Oncodesign Co. Срезы опухоли прививали под кожу мышей и инокулировали. Опухоли, удаленные у мышей, нарезали на квадраты приблизительно 4 мм, и применяли троакар (φ 3,5 мм) для прививания под кожу правого бока каждой мыши.
[0044] Получали раствор 1 мг/мл β-эстрадиола (FujiFilm-Wako) с 99,5% этанолом (FujiFilm-Wako). Затем его регулировали до конечной концентрации 2,5 мкг/мл с применением готовой для применения стерилизованной воды. Для мышей обеспечивали свободный доступ к пище, начиная с дня прививания опухоли до конца теста.
[0045] Диаметры по длинной и короткой оси опухолей измеряли с помощью электронного цифрового штангенциркуля (штангенциркуль DigimaticTM от Mitsutoyo Corp.). Объемы опухолей рассчитывали в соответствии со следующей формулой.
Объем опухоли (мм3)=диаметр по длинной оси (мм) × диаметр по короткой оси (мм) × диаметр по короткой оси (мм) / 2
[0046] Коммерчески доступный изетионат палбоциклиба (Selleck Chemicals) регулировали до концентрации 10 мг/мл с помощью 50 мМ буфера на основе лактата натрия (pH 4,0). Применяли непосредственно коммерчески доступный состав фулвестранта (торговое название: Внутримышечная инъекция Faslodex 250 мг, от AstraZeneca).
[0047] Введение палбоциклиба и фулвестранта начинали с 26-го дня после прививания опухоли. Палбоциклиб вводили перорально раз в сутки в течение 14 суток в дозировке 100 мг/кг (10 мл/кг). Фулвестрант инъецировали подкожно на 26-й и 33-й день в дозировке 250 мг/кг (5 мл/кг).
[0048] На 40-й день мышей делили на группы таким образом, чтобы средние значения объема опухолей были приблизительно одинаковыми в каждой группе. Контрольная группа состояла из 6 мышей, и группа введения соединения A состояла из 5 мышей, в различных дозировках.
[0049] Соединение A растворяли в очищенной воде до концентрации 2,5 мг/мл.
Соединение A перорально вводили мышам в каждой группе в дозе 25 мг/кг (10 мл/кг) или 50 мг/кг (20 мл/кг), раз в сутки в течение 14 дней. Контрольную группу не подвергали обработке.
[0050] Объем опухоли и вес тела каждой мыши измеряли в дни 3, 7, 10 и 14 после начала введения соединения A. Изменения среднего объема опухоли в каждой группе показаны в таблице 1 и на фиг. 1.
[0051] [Таблица 1]
Изменения среднего объема опухоли после начала введения соединения A
| День 0 | День 3 | День 7 | День 10 | День 14 | |
| Контрольная группа (мм3) | 278,1 | 323,1 | 380,2 | 408,9 | 429,6 |
| Соединение A, группа 25 мг/кг (мм3) | 261,4 | 211,9 | 167,6 | 138,3 | 134,1 |
| Соединение A, группа 50 мг/кг (мм3) | 262,6 | 174,8 | 136,1 | 110,4 | 96,6 |
[0052] Эталонный пример 1. Эффект ингибирования роста с помощью соединения A для опухоли, полученной от пациента с раком молочной железы человека (OD-BRE-0438)
Противоопухолевый эффект введения соединения A оценивали, используя мышей NOD-SCID (NOD.CB17-Prkdcscid/J, самки, Charles River Japan), с 6 мышами на группу.
[0053] Срезы опухоли прививали под кожу мышей и инокулировали. Опухоли, удаленные у мышей, нарезали на квадраты приблизительно 4 мм, и применяли троакар (φ 3,5 мм) для прививания под кожу правого бока каждой мыши для оценки противоопухолевого эффекта.
[0054] Получали раствор 1 мг/мл β-эстрадиола (FujiFilm-Wako) с 99,5% этанолом (FujiFilm-Wako). Затем его регулировали до конечной концентрации 2,5 мкг/мл с применением готовой для применения стерилизованной воды. Для мышей обеспечивали свободный доступ к пище, начиная с дня прививания опухоли до конца теста.
[0055] Соединение A растворяли в очищенной воде до концентрации 2,5 мг/мл.
На 32-й день после прививания опухоли мышей делили на группы таким образом, чтобы средние значения объема опухолей были приблизительно одинаковыми в каждой группе. Объемы опухоли рассчитывали таким же способом, как и в примере 1.
[0056] Соединение A перорально вводили мышам в каждой группе в дозе 50 мг/кг (20 мл/кг), раз в сутки в течение 14 дней. Контрольную группу не подвергали обработке.
[0057] Объем опухоли и вес тела каждой мыши измеряли в дни 3, 7, 10 и 14 после начала введения соединения A. Изменения среднего объема опухоли в каждой группе показаны в таблице 2 и на фиг. 2.
[0058] [Таблица 2]
Изменения среднего объема опухоли после начала введения соединения A
| День 0 | День 3 | День 7 | День 10 | День 14 | |
| Контрольная группа (мм3) | 237,2 | 352,4 | 466,2 | 530,4 | 675,1 |
| Соединение A, группа 50 мг/кг (мм3) | 234,1 | 267,0 | 338,8 | 380,8 | 403,4 |
Claims (25)
1. Применение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, представленного формулой (I), или его фармакологически приемлемой соли для лечения рака молочной железы, при котором развилась резистентность к ингибиторам циклинзависимой киназы 4/6 (CDK4/6) и антагонистам рецепторов эстрогенов, без комбинирования с ингибиторами CDK4/6 и антагонистами эстрогеновых рецепторов
2. Применение по п. 1, где фармакологически приемлемая соль представляет собой 1,5-сукцинат.
3. Применение по п.1 или 2, где рак молочной железы является позитивным по рецепторам эстрогенов.
4. Применение по любому из пп. 1-3, где рак молочной железы является позитивным по рецептору эпидермального фактора роста человека типа 2 (HER2).
5. Применение по любому из пп. 1-4, где ингибитор CDK4/6 представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из палбоциклиба, абемациклиба и рибоциклиба.
6. Применение по п. 5, где ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб.
7. Применение по любому из пп. 1-6, где антагонист рецепторов эстрогенов представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из тамоксифена, фулвестранта и мепитиостана.
8. Применение по п. 7, где антагонист рецепторов эстрогенов представляет собой фулвестрант.
9. Применение по любому из пп. 1-8, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный рак молочной железы, метастазирующий рак молочной железы, рецидивирующий рак молочной железы или нерезектабельный рак молочной железы.
10. Применение по любому из пп. 1-9, где рак молочной железы экспрессирует рецептор фактора роста фибробластов (FGFR).
11. Применение по п. 10, где FGFR представляет собой FGFR1, FGFR2 или FGFR3.
12. Способ лечения рака молочной железы, при котором развилась резистентность к ингибиторам циклинзависимой киназы 4/6 (CDK4/6) и антагонистам рецепторов эстрогенов, который включает введение 5-((2-(4-(1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил)бензамид)пиридин-4-ил)окси)-6-(2-метоксиэтокси)-N-метил-1H-индол-1-карбоксамида, представленного формулой (I)
или его фармакологически приемлемой соли в дозе от 25 мг до 500 мг в день пациенту, нуждающемуся в этом, без комбинирования с ингибиторами CDK4/6 и антагонистами эстрогеновых рецепторов.
13. Способ по п. 12, где фармакологически приемлемая соль представляет собой 1,5-сукцинат.
14. Способ по п. 12 или 13, где рак молочной железы является позитивным по рецепторам эстрогенов.
15. Способ по любому из пп. 12-14, где рак молочной железы является позитивным по рецептору эпидермального фактора роста человека типа 2 (HER2).
16. Способ по любому из пп. 12-15, где ингибитор CDK4/6 представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из палбоциклиба, абемациклиба и рибоциклиба.
17. Способ по п. 16, где ингибитор CDK4/6 представляет собой палбоциклиб.
18. Способ по любому из пп. 12-17, где антагонист рецепторов эстрогенов представляет собой один или несколько выбранных из группы, состоящей из тамоксифена, фулвестранта и мепитиостана.
19. Способ по п. 18, где антагонист рецепторов эстрогенов представляет собой фулвестрант.
20. Способ по любому из пп. 12-19, где рак молочной железы представляет собой местнораспространенный рак молочной железы, метастазирующий рак молочной железы, рецидивирующий рак молочной железы или нерезектабельный рак молочной железы.
21. Способ по любому из пп. 12-20, где рак молочной железы экспрессирует рецептор фактора роста фибробластов (FGFR).
22. Способ по п. 21, где FGFR представляет собой FGFR1, FGFR2 или FGFR3.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020-074386 | 2020-04-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2847580C1 true RU2847580C1 (ru) | 2025-10-09 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140235614A1 (en) * | 2013-02-20 | 2014-08-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Monocyclic pyridine derivative |
| WO2017104739A1 (ja) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 乳がん治療剤 |
| US20170217935A1 (en) * | 2014-08-18 | 2017-08-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of monocyclic pyridine derivative and crystal thereof |
| US20180015079A1 (en) * | 2015-03-25 | 2018-01-18 | National Cancer Center | Therapeutic agent for bile duct cancer |
| WO2018049233A9 (en) * | 2016-09-08 | 2018-07-12 | Nicolas Stransky | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor 4 in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140235614A1 (en) * | 2013-02-20 | 2014-08-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Monocyclic pyridine derivative |
| US20170217935A1 (en) * | 2014-08-18 | 2017-08-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Salt of monocyclic pyridine derivative and crystal thereof |
| US20180015079A1 (en) * | 2015-03-25 | 2018-01-18 | National Cancer Center | Therapeutic agent for bile duct cancer |
| WO2017104739A1 (ja) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 乳がん治療剤 |
| RU2018119102A (ru) * | 2015-12-17 | 2020-01-17 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Терапевтическое средство для лечения рака молочной железы |
| WO2018049233A9 (en) * | 2016-09-08 | 2018-07-12 | Nicolas Stransky | Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor 4 in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FORMISANO L. et al. Aberrant FGFR signaling mediates resistance to CDK4/6 inhibitors in ER+ breast cancer, Nature communications, 2019, Т10, N1, сс. 1-14. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11413258B2 (en) | Methods for treating cancer | |
| US9486445B2 (en) | Combination therapy for proliferative disorders | |
| JP7752220B2 (ja) | 前立腺癌の治療方法 | |
| TWI607754B (zh) | 醫藥組合 | |
| EP4385571A2 (en) | Uses of a lysyl oxidase-like 2 inhibitor related applications | |
| US12083129B2 (en) | Treatment of breast cancer using combination therapies comprising an ATP competitive AKT inhibitor, a CDK4/6 inhibitor, and fulvestrant | |
| BR112021001233A2 (pt) | método para tratar câncer em um paciente, uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 e quantidade terapeuticamente eficaz de gdc-0077 | |
| US20230149381A1 (en) | Breast cancer therapeutic agent | |
| CN114246864B (zh) | Csf1r激酶抑制剂及其用途 | |
| KR20220157313A (ko) | 타우로데옥시콜린산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 코로나바이러스감염증-19(covid-19) 치료용 조성물 | |
| CN113194946A (zh) | 用于治疗血管性埃勒斯-当洛斯综合征和有关障碍的组合物和方法 | |
| RU2847580C1 (ru) | Терапевтическое средство против рака молочной железы | |
| US20240238284A1 (en) | Compounds and compositions for the treatment of mpnst | |
| CN118338901A (zh) | 用于治疗癌症的cdk4抑制剂 | |
| KR20160101027A (ko) | 제약 조합물 | |
| EP4151212A1 (en) | Therapeutic agent for breast cancer | |
| MX2015003657A (es) | Combinacion farmaceutica que comprende un inhibidor de fosfatidilinositol 3-cinasa y un inhibidor de aromatasa. | |
| TW202519221A (zh) | Ｗｅｅ１抑制劑及ｐｋｍｙｔ１抑制劑之組合 | |
| JP2025509613A (ja) | がん治療のためのＭｅｔＡＰ２阻害剤を含む組み合わせ | |
| WO2024246824A1 (en) | Methods and modified dosing regimens comprising a cdk4 inhibitor for the treatment of cancer | |
| JP2025512921A (ja) | （１９ｒ）－５－クロロ－３－エチル－１６－フルオロ－１０，１９－ジメチル－２０－オキサ－３，４，１０，１１，２３－ペンタアザペンタシクロ［１９．３．１．０２，６．０８，１２．０１３，１８］ペンタコサ－１（２４），２（６），４，８，１１，１３，１５，１７，２１（２５），２２－デカエン－２２－アミンを使用して固形腫瘍の治療する方法 | |
| HK1204976B (en) | Pharmaceutical combinations comprising a b-raf inhibitor, an egfr inhibitor and optionally a pi3k-alpha inhibitor |