RU2847421C1

RU2847421C1 - Макроциклические производные мочевины в качестве агонистов рецепторов орексина

Info

Publication number: RU2847421C1
Application number: RU2023114437A
Authority: RU
Inventors: Кира А. АРМАКОСТ; Мария Ирина ШИРИАК; Даниэлль М. ХЕРЗИ; Джеффри С. КЕРН; Цзянь Лю; Питер Дж. МЭНЛИ; Ванесса Л. РАДА; Майкл Т. РАДД; Крейг А. СТАМП; Чжэ Ву; Дун СЯО
Original assignee: МЕРК ШАРП И ДОУМ ЭлЭлСи
Priority date: 2020-11-02
Filing date: 2021-10-28
Publication date: 2025-10-03

Abstract

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям мочевины, которые являются агонистами орексиновых рецепторов. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение. Предложенное соединение может применяться для потенциального лечения или профилактики неврологических и психических расстройств и заболеваний, в которые вовлечены рецептор орексина-2. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 42 табл., 225 пр.

Description

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Орексины (гипокретины) включают два нейропептида, продуцируемых в гипоталамусе: орексин A (OX-A) (пептид, содержащий 33 аминокислоты) и орексин B (OX-B) (пептид, содержащий 28 аминокислот) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Орексины регулируют состояния сна и бодрствования, открывая потенциально новые терапевтические подходы к лечению нарколепсии, идиопатической гиперсомнии, чрезмерной дневной сонливости, нарушения сменной работы, обструктивного апноэ во сне и бессонницы (Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Обнаружено, что орексины стимулируют потребление пищи у крыс, это позволяет предположить, что физиологическая роль указанных пептидов заключается в опосредовании центрального механизма обратной связи, который регулирует пищевое поведение (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Было также указано, что орексины играют роль в возбуждении, эмоциях, энергетическом гомеостазе, пищевом вознаграждении, обучении и памяти (Peyron, et al., Journal Neurosci., 1998,18(23):9996-100150, Harris, et al., Trends Neurosci., 2006, 29 (10), 571-577). Клонированы и охарактеризованы два рецептора орексина млекопитающих. Они принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белком (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585): рецептор орексина-1 (OX или OX1R) частично селективен в отношении OX-A, а рецептор орексина-2 (OX2 или OX2R) способен связывать OX-A, а также OX-B с аналогичной аффинностью. Предположительно физиологические процессы, в которых участвуют орексины, осуществляются при посредстве одного или обоих из двух подтипов рецепторов орексинов, рецептора OX1 и рецептора OX2.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится макроциклическим соединениям мочевины, которые являются агонистами орексиновых рецепторов. Настоящее изобретение относится также к применению описанных в настоящем документе соединений для потенциального лечения или профилактики неврологических и психических расстройств и заболеваний, в которые вовлечены орексиновые рецепторы. Настоящее изобретение относится также к композициям, содержащим эти соединения. Настоящее изобретение относится также к применению этих композиций для потенциальной профилактики или лечения таких заболеваний, в которые вовлечены орексиновые рецепторы.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I:

I

где:

A представляет собой N или C(R⁸)_n;

D представляет собой N или C(R⁸)_n;

E представляет собой N или C(R⁸)_n;

G представляет собой N или C(R⁸)_n;

J представляет собой N или C(R⁸)_n;

W представляет собой N или C(R⁸)_n;

когда J представляет собой N, m обозначает 1, но, когда J представляет собой C(R⁸)_n, m обозначает 1 или 2;

n обозначает 0 или 1;

X представляет собой -O- или -CH₂-;

Y представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, пиридофуранил, оксазолил, тиазолил, незамещенные или замещенные от одной до трех группами, выбранными из R⁴;

Z представляет собой ;

R независимо выбран из H или C_1-6алкила;

R¹ выбран из:

(1) водорода,

(2) CN,

(3) -C(O)NR₂-,

(4) -CH₂OCH₂CF₃-,

(5) -CH₂OCH₂CHCF₂-,

(6) C_1-6алкила, незамещенного или замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из

a. C_1-6алкила,

b. галогена,

c. гидроксила,

d. -O-C_1-6алкила, незамещенного или замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена или C_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен галогеном, C_1-6алкилом или C_1-6фторалкилом,

e. C_3-6циклоалкила, незамещенного или замещенного от одного до трех R⁴,

f. гетероарила, незамещенного или замещенного от одного до трех R⁴,

g. гетероциклила, незамещенного или замещенного от одного до трех R⁴,

h. CN и

i. S(O)₂R;

R² выбран из

(1) прямого или разветвленного C_1-10алкила или C_4-8алкенила,

(2) -(CR₂)_1-6-O-(CR₂)_1-6-;

(3) -(CR₂)_1-6-N(R⁹)-(CR₂)_1-6-, где R⁹ представляет собой водород или -C_1-6алкил, где -C_1-6алкил является незамещенным или замещен галогеном,

(4) -(CR₂)_1-6C_3-6циклоалкил-(CR₂)_1-6-, где -C_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен -C_1-6алкилом или галогеном, и

(5) пиперидинильного, пирролидинильного, оксазолильного, оксадизолильного или тиазолильного кольца, которое является незамещенным или замещено -C_1-6алкилом или галогеном;

R³ выбран из прямой связи, -S-, -NR-, -O-C_1-6алкил-, -S-C_1-6алкил- и -S(O)₂-C_1-6алкил-;

R⁴ выбран из:

(1) водорода,

(2) гидроксила,

(3) галогена,

(4) -C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен от одного до шести атомами фтора,

(5) -O-C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен от одного до шести атомами фтора, и

(6) C_3-6циклоалкила;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из:

(1) водорода и

(2) -C_1-6алкила, где алкил является незамещенным или замещен от одного до шести заместителями, независимо выбранными из галогена,

или R⁵ и R⁶ и атом углерода, к которому они присоединены, могут быть соединены вместе с образованием -C_3-6циклоалкильной группы;

R⁷ выбран из:

(1) водорода,

(2) -C_1-6алкила, где алкил является незамещенным или замещен от одного до шести заместителями, независимо выбранными из галогена, и

(3) -C_3-6циклоалкила, где -C_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен -C_1-6алкилом или галогеном;

R⁸ выбран из:

(1) водорода,

(2) галогена и

(3) -C_1-6алкила, где алкил является незамещенным или замещен от одного до шести заместителями, независимо выбранными из галогена;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Iʼ:

Iʼ

где:

A представляет собой N или C;

D представляет собой N или C(R⁸)_n;

E представляет собой N или C(R⁸)_n;

G представляет собой N или C(R⁸)_n;

J представляет собой N или C(R⁸)_n;

W представляет собой N или C(R⁸)_n;

при условии, что один, два, три или четыре из A, D, E, G, J и W представляют собой N, и остальные из A, D, E, G, J и W являются отличными от N;

n обозначает 0 или 1;

X представляет собой -O- или -CH₂-;

Y представляет собой фенил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, пиридофуранил, оксазолил, тиазолил, незамещенные или замещенные от одной до трех группами, выбранными из R⁴;

Z представляет собой ;

R независимо выбран из H или C_1-6алкила;

R¹ выбран из:

(1) водорода,

(2) CN,

(3) -C(O)NR₂,

(4) -CH₂OCH₂CF₃-,

(5) -CH₂OCH₂CHCF₂-,

(6) -C_1-6алкила, незамещенного или замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из

a. C_1-6алкила,

b. галогена,

c. гидроксила,

e. -C_3-6циклоалкила, незамещенного или замещенного от одного до трех R⁴,

h. CN и

i. -S(O)₂R;

R² выбран из

1) прямого или разветвленного C_1-10алкила или C_4-8алкенила,

2) -(CR₂)_1-6-O-(CR₂)_1-6-,

3) -(CR₂)_1-6-N(R⁹)-(CR₂)_1-6-, где R⁹ представляет собой водород или -C_1-6алкил, где -C_1-6алкил является незамещенным или замещен галогеном,

4) -(CR₂)_1-6C_3-6циклоалкил-(CR₂)_1-6, где -C_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен -C_1-6алкилом или галогеном, и

5) пиперидинильного, пирролидинильного, оксазолильного, оксадизолильного или тиазолильного кольца, которое является незамещенным или замещено -C_1-6алкилом или галогеном;

R³ выбран из прямой связи, -O-C_1-6алкил-, -S-C_1-6алкил- и -S(O)₂-C_1-6алкил-;

R⁴ выбран из:

(1) водорода,

(2) гидроксила,

(3) фтора,

(4) -C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен от одного до шести атомами фтора, и

(5) -O-C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен от одного до шести атомами фтора;

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из:

(1) водорода и

R⁷ выбран из:

(1) -C_1-6алкила, где алкил является незамещенным или замещен от одного до шести заместителями, независимо выбранными из галогена, и

(2) -C_3-6циклоалкила, где -C_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен -C_1-6алкилом или галогеном;

R⁸ выбран из:

(1) водорода,

(2) галогена и

или его фармацевтически приемлемая соль.

В варианте осуществления настоящего изобретения Y выбран из фенил, пиридил, пиридазинил, и пиримидинил, незамещенный или замещенный от одной до трех группами, выбранными из R⁴.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ia:

Ia

где

Z представляет собой прямой или разветвленный C_3-10алкил или C_4-8алкенил, которые являются незамещенными или замещены от одного до шести заместителями, выбранными из:

(1) гидроксила,

(2) галогена,

(3) C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен от одного до шести заместителями, выбранными из галогена, тетрагидрофуранила, -O-C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из галогена, или C_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из галогена, C_1-6алкила или C_1-6фторалкила,

(4) C_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен от одного до трех заместителями, выбранными из галогена, C_1-6алкила или C_1-6фторалкила,

(5) -O-C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен от одного до трех атомами галогена,

(6) тетрагидрофуранила,

(7) тетрагидропиранила,

(8) изоксазолила и

(9) тиазолила;

и который необязательно может содержать в С_3-10алкиле группу, выбранную из:

(1) -O-,

(2) -N(R⁹)-, где R⁹ представляет собой водород или -C_1-6алкил, где -C_1-6алкил является незамещенным или замещен галогеном,

(3) -C_3-6циклоалкила, где -C_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен -C_1-6алкилом или галогеном, и

(4) пиперидинильного, пирролидинильного, оксазолильного, оксадизолильного или тиазолильного кольца, которые являются незамещенными или замещены -C_1-6алкилом или галогеном;

и все другие заместители A, D, E, G, W, X, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют значения, определенные в настоящем документе; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Iaʼ:

Iaʼ

где D, Z, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют значения, определенные в настоящем документе; или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ia”:

Ia”

где Z имеет значения, определенные в настоящем документе; или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ib:

Ib

где A, D, E, G, W, X, Z, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют значения, определенные в настоящем документе; или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ibʼ:

Ibʼ

где Z, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют значения, определенные в настоящем документе; или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы Ib”:

Ib”

где Z имеет значения, определенные в настоящем документе; или его фармацевтически приемлемая соль.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения где группа:

выбрана из такой, где:

A представляет собой N или C;

D представляет собой N или C(R⁸)_n;

E представляет собой N или C;

G представляет собой N или C(R⁸)_n;

J представляет собой N или C(R⁸)_n;

W представляет собой N или C(R⁸)_n; и

когда J представляет собой N, m обозначает 1, но, когда J представляет собой C(R⁸)_n, m обозначает 1 или 2.

выбрана из:

.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы I, где группа:

выбрана из:

.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где X представляет собой -O-. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где X представляет собой -CH₂.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где Y выбран из:

.

В варианте осуществления настоящего изобретения Y выбран из фенила, пиридила, пиридазинила и пиримидинила, незамещенных или замещенных от одной до трех группами, выбранными из R⁴. В варианте осуществления настоящего изобретения Y выбран из пиридила, пиридазинила и пиримидинила, незамещенных или замещенных от одной до трех группами, выбранными из R⁴. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где Y представляет собой фенил, пиридил, пиразинил или пиримидинил. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где Y представляет собой фенил или пиридил. В одном варианте осуществления изобретения Y представляет собой фенил. В варианте осуществления настоящего изобретения Y представляет собой пиридил.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где Z представляет собой .

В варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из

(1) водорода,

(2) CN,

(3) -C(O)NR₂,

(4) CH₂OCH₂CF₃

(5) CH₂OCH₂CHCF₂,

a. C_1-6алкила,

b. галогена,

c. гидроксила,

h. CN и

i. S(O)₂R.

В варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из водорода, -C(O)NR₂, CH₂OCH₂CF₃, CH₂OCH₂CHCF₂ и -C_1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из C_1-6алкила, галогена, гидроксила, CN, C_3-6циклоалкила, незамещенного или замещенного от одного до трех R⁴, и -O-C_1-6алкила, незамещенного или замещенного от одного до трех заместителями, независимо выбранными из галогена или C_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен галогеном, C_1-6алкилом или C_1-6фторалкилом. В варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из водорода, -C(O)NR₂, CH₂OCH₂CF₃, CH₂OCH₂CHCF₂ и -C_1-6алкила, где указанный алкил является незамещенным или замещен от одного до трех заместителями, независимо выбранными из C_1-6алкила, галогена, CN и C_3-6циклоалкила, незамещенного или замещенного от одного до трех R⁴.

В варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из

2) (CR₂)_1-6-O-(CR₂)_1-6-;

3) (CR₂)_1-6-N(R⁹)-(CR₂)_1-6-, где R⁹ представляет собой водород или -C_1-6алкил, где -C_1-6алкил является незамещенным или замещен галогеном,

5) пиперидинильного, пирролидинильного, оксазолильного, оксадизолильного или тиазолильного кольца, которое является незамещенным или замещено -C_1-6алкилом или галогеном.

В варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из прямого или разветвленного C_1-10алкила или C_4-8алкенила, -(CR₂)_1-6-O-(CR₂)_1-6-, -(CR₂)_1-6-N(R⁹)-(CR₂)_1-6-, где R⁹ представляет собой водород или -C_1-6алкил, и -(CR₂)_1-6C_3-6циклоалкил-(CR₂)_1-6, где -C_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен -C_1-6алкилом или галогеном. В варианте осуществления настоящего изобретения R² выбран из прямого или разветвленного C_1-10алкила или C_4-8алкенила и -(CR₂)_1-6-O-(CR₂)_1-6-. В одном варианте осуществления изобретения R² выбран из прямого или разветвленного C_1-10алкила и -(CR₂)_1-6-O-(CR₂)_1-6-.

В варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбран из прямой связи, -S-, -NR-, -O-C_1-6алкила, -S-C_1-6алкила и -S(O)₂-C_1-6алкила. В варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбран из прямой связи и -O-C_1-6алкила. В варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой прямую связь.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где Z представляет собой прямой или разветвленный C_3-8алкил или C_4-8алкенил, которые являются незамещенными или замещены заместителем, выбранным из:

(1) фтора,

(2) C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, от одного до шести атомами фтора или C_3-6циклоалкилом, который является незамещенным или замещен C_1-6алкилом, C_1-6фторалкилом или от одного до шести атомами фтора,

(3) C_3-6циклоалкила, который является незамещенным или замещен C_1-6алкилом, C_1-6фторалкилом или от одного до шести атомами фтора, и

(4) -O-C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен от одного до шести атомами фтора,

и который необязательно может содержать в C_3-8алкиле группу, выбранную из:

(1) -O-,

(3) -C_3-6циклоалкильной группы, где -C_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен -C_1-6алкилом или галогеном, и

(4) пиперидинильного, пирролидинильного, оксазолильного, оксадизолильного или тиазолильного кольца, которое является незамещенным или замещено -C_1-6алкилом или галогеном.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где Z представляет собой прямой или разветвленный C_3-8алкил или C_4-8алкенил, который является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из:

(1) фтора,

(2) C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен C_3-6циклоалкилом или от одного до шести атомами фтора,

(1) -O-,

(2) -N(R⁹)-, где R⁹ представляет собой водород или -C_1-6алкил, где -C_1-6алкил является незамещенным или замещен галогеном, и

(3) -C_3-6циклоалкильной группы, где -C_3-6циклоалкил является незамещенным или замещен -C_1-6алкилом или галогеном.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где Z представляет собой прямой или разветвленный C_3-8алкил, который является незамещенным или замещен заместителем, выбранным из:

(1) фтора,

(2) C_1-6алкила, который является незамещенным или замещен от одного до шести атомами фтора,

(1) -O-,

(2) -N(R⁹)-, где R⁹ представляет собой водород или -C_1-6алкил, где -C_1-6алкил является незамещенным или замещен галогеном.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где Z выбран из:

.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения где R⁴ выбран из:

(1) H,

(2) C_1-6алкила,

(3) галогена,

(4) -O-C_1-6алкила и

(5) C_3-6циклоалкила.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁴ выбран из водорода, метила, F, Cl, -OCH₃ и C_3-6циклоалкила. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁴ представляет собой водород. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁴ представляет собой метил. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁴ представляет собой -OCH₃.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁵ и R⁶ независимо выбраны из:

(1) водорода и

(2) -C_1-6алкила, где алкил является незамещенным или замещен от одного до шести заместителями, независимо выбранными из фтора.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁵ представляет собой водород и R⁶ представляет собой водород. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁵ представляет собой водород и R⁶ представляет собой метил. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁵ представляет собой водород и R⁶ представляет собой трифторметил.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁷ выбран из:

(1) водорода,

(2) -C_1-6алкила и

(3) -C_3-6циклоалкила.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁷ выбран из водорода, метила и этила. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁷ представляет собой этил.

Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁸ представляет собой водород. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, где R⁸ представляет собой метил.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, выбранное из группы, включающей рассматриваемые соединения по примерам в настоящем документе или их фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, выбранное из следующих:

(10R,E)-9-этил-10-метил-3-окса-7,9-диаза-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-1(1,3)-бензол-4(1,3)-циклопентанциклодекафан-8-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,19,20-гексагидро-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-o][1,18,4,6,15]диоксатриазациклоикозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-12-метил-18-(пропан-2-ил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-r][1,4,7,9,18]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,15,16,17,18,21,22,22a,23-декагидро-14H,20H-6,25-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-s]пирроло[2,1-c][1,4,8,10,19]оксатетраазациклогеникозин-14-он,

(7R)-8-этил-7-метил-18-окса-8,10,13,21,24,26-гексаазапентацикло-[17.6.1.1~2,6~.1~13,17~.0~20,24~]октакоза-1(25),2(28),3,5,19(26),20,22-гептаен-9-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,20,21-октагидро-14H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-f][1,4,7,13,16,18] диоксатетраазациклогеникозин-14-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,15,16,17,18,20,21-октагидро-14H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-f][1,4,7,13,16,18]диоксатетраазациклогеникозин-14-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,20,21-гексагидро-19H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-o][1,18,4,6,9,15]диоксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12,16-диметил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(R,E)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклотридекафан-5-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-s][1,4,8,10,19]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-12,19,19-триметил-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,15,16,17,18,20,21-октагидро-14H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-f][1,4,7,16,18]диоксатриазациклогеникозин-14-он,

(12R)-13,18-диэтил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15,18]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-12,18,21-триметил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15,18]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,20,21-гексагидро-19H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-o][1,18,4,6,15]диоксатриазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-12,16-диметил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-12-метил-16-(1,3-тиазол-4-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-12-метил-16-(1,2-оксазол-3-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,20,21-гексагидро-19H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-o][1,18,4,6,9,15]диоксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(R,27E,62Z)-10-этил-11-метил-3-окса-8,10-диаза-6(4,2)-тиазолa-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-1(1,3)-бензолциклоундекафан-9-он,

(R,27E,54Z)-10-этил-11-метил-3-окса-8,10-диаза-5(3,5)-оксадиазол-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-1(1,3)-бензолциклоундекафан-9-он,

(3R,E)-4-этил-3,9-диметил-8-(трифторметил)-12-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-он,

(3R,E)-4-этил-3,9-диметил-8-(трифторметил)-13-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(12S,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(12S,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(17E,3R,7S,9Z)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-9-ен-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-он,

(16S,18Z)-13-этил-8-метокси-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,20-гексагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

13-этил-8-метокси-12-(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-2-метил-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-12,16-бис(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-16-(2,2,2-трифторэтил)-12-(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-12,16-бис(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(12S,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15] оксатетраазациклоикозин-14-он,

(12R,18Z)-13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,20-гексагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

(12R)-13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(3R,7R,E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-4-этил-3,9-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

(7R)-8-этил-14,14-дифтор-3-метокси-7-метил-11-(3,3,3-трифторпропил)-17-окса-5,8,10,20,23,25-гексазатетрацикло[16.6.1.12,6.019,23]гексакоза-1(24),2(26),3,5,18(25),19,21-гептаен-9-он,

(3R,7R,E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13,16-диэтил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(2-метилпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-пропил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-16-(циклопропилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-16-(2-метоксиэтил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-16-циклопропил-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-16-(метоксиметил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-16-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-16-(3-метоксипропил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-16-(циклобутилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-16-(этоксиметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-16-трет-бутил-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-16-(2-этилбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-16-(циклопентилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-{[1-(трифторметил)циклопропил]метил}-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-{[1-(трифторметил)циклопропил]метил}-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-[(оксолан-3-ил)метил]-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(оксан-4-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-16-[(3,3-дифторциклобутил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-16-{[1-(дифторметил)циклопропил]метил}-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-16-(3-фтор-3-метилбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-16-(3-фторбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-[2-(трифторметокси)этил]-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(9R,E)-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(7,5)-фуро[3,2-b]пиридин-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразинциклотридекафан-11-он,

(10R)-7-этил-6,19-диметил-10-(3,3,3-трифторпропил)-6,7,10,11,12,13,14,15-октагидро-23,17-(азено)-5,24-(метено)фуро[2,3-h]имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-8(9H)-он,

(10R)-7-этил-6,20-диметил-10-(3,3,3-трифторпропил)-6,7,10,11,12,13,14,15-октагидро-23,17-(азено)-5,24-(метено)фуро[2,3-h]имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-8(9H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(трифторметил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-10,6-(азено)-5,22-(метено)пиразоло[1,5-c][1,3,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-13(14H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20,21,22-декагидро-14H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-l][1,3,6,12]тетраазациклогеникозин-14-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-16-(3,3-дифторбутил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-16-(3,3-дифторбутил)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-5,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,5,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-5,22-(азено)-10,6-(метено)пиразоло[1,5-c][1,3,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-13(14H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(метено)имидазо[2,1-c][1,4,5,9,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он,

(16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(16R)-13-этил-10,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12S,16R)-13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпитиоимидазо[2,1-c][1,4,8,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14H)-он,

(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпитиоимидазо[2,1-c][1,4,9,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14H)-он,

(16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он,

(11R,15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-5,22-(азено)-10,6-(метено)пиразоло[1,5-c][1,3,5,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-13(14H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,5,9,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он,

(11R,15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-5,22:10,6-ди(метено)пиразоло[1,5-c][1,3,5,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-13(14H)-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,5,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,5,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-epoxyимидазо[2,1-c][1,4,8,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14H)-он,

(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22:10,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,8,4,12,14]диоксатриазациклоикозин-13(14H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20,21,22-декагидро-14H-11,7-(азено)-6,23-(метено)имидазо[1,2-l][1,3,12]триазациклогеникозин-14-он,

(12S,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпоксиимидазо[2,1-c][1,4,9,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14H)-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-14-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотетрадекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он,

(16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12S,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16S)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(трифторметил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12S,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12S,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12S,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он,

(12R,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он,

(16R)-13-этил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он,

(3R,E)-7-(2,2-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-16,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-17,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(R,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22-метокси-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R, E)-4-этил-7-(фторметил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-фтор-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-25-хлор-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((R)-3,3,3-трифтор-1-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((S)-3,3,3-трифтор-1-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-10-тиа-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-10-тиа-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он 10,10-диоксид,

(3R,7S,E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-10-гидрокси-22,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Z)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклододекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,6)-пиразинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-26-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-4-этил-8,8-дифтор-25-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(R, E)-4-этил-3,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(1,2)-циклопропанaциклододекафан-5-он,

(3R,7R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиримидинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-7-(2,2-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(2-(метилсульфонил)этил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-хинолин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R, E)-3,4-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-15,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,4)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,4)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-нафтиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-нафтиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-он,

(3R,7S,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-12,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-4-этил-25-метокси-13,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(7,5)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-9,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-15,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S, E)-4-этил-23-фтор-3-метил-7-(3,3,3трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(7,5)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-14-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотетрадекафан-5-он,

(R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-11-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклоундекафан-5-он,

(7S, E)-4-этил-23-фтор-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-7-(2-(дифторметокси)этил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-7-((1-фторциклопропил)метил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-7-(4,4-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-7-(изопропоксиметил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-7-(2,2-дифторэтил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(2,2,3,3-тетрафторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(тетрагидрофуран-3-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-7-((2,2-дифторэтокси)метил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-25-метокси-7-(1-метоксиэтил)-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(2,2-дифторциклопропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

2-((3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-ил)ацетонитрил,

(3R, E)-7-(3,3-дифторциклобутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

3-((3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-ил)пропаннитрил,

(3R, E)-25-циклопропил-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-25-хлор-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-25-фтор-7-(метоксиметил)-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-фтор-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-4-циклопропил-7-(3,3-дифторпропил)-25-фтор-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((1-метилциклопропил)метил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-7-(2,2-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3S,E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-(трифторметил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(9R,13R,E)-14-циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-тиазолa-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразинциклотридекафан-11-он,

(16E,22E,7R)-25-циклопропил-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-21H-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(1,3)-пиразолоциклотридекафан-5-он,

(9R,13R,E)-14-циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-оксазолa-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразинциклотридекафан-11-он,

(3R, E)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7⁴-(трифторметил)-11-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(3,1)-пирролидинциклоундекафан-5-он,

(3R,E)-4-этил-7⁴,7⁴-дифтор-3-метил-11-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-7(3,1)-пирролидин-2(1,3)-бензолциклоундекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7⁴-(трифторметил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(3,1)-пирролидинциклододекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-2²-метокси-3-метил-7-(2-метилтиазол-4-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(2-метилтиазол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, E)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(4-метилтиазол-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(17E,3R,8E)-4-этил-11,11-дифтор-2⁵-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-он,

(3R,7S,E)-4-этил-11,11-дифтор-2⁵-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3ʼR,7ʼS,7ʼE,8ʼE)-4ʼ-этил-5ʼ-метокси-3ʼ,7ʼ-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,11ʼ-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан]-8ʼ-ен-5ʼ-он,

(3ʼR,7ʼS,E)-4ʼ-этил-5ʼ-метокси-3ʼ,7ʼ-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,11ʼ-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан]-5ʼ-он,

(3R, E)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-карбонитрил и

(3R,E)-4-этил-2⁵-фтор-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-карбоксамид,

или его фармацевтически приемлемая соль.

Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединение, выбранное из примеров номер: 110, 125, 129, 136, 142, 164, 165, 169, 174 и 179, или его фармацевтически приемлемую соль. В варианте осуществления настоящего изобретения соединения включают примеры номер: 110, 136, 164 и 179 или их фармацевтически приемлемую соль.

Альтернативные варианты осуществления настоящего изобретения могут также исключать любое из соединений, перечисленных в приведенном выше списке.

Понятно, что ссылка на «формулу I» также охватывает соединения Формулы Iʼ, формулы Ia, формулы Iaʼ, формулы Ia», формулы Ib, формулы Ibʼ и формулы Ib», если не указано иное.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько центров асимметрии и, таким образом, могут встречаться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле могут иметься дополнительные асимметричные центры. Каждый такой асимметричный центр будет независимо давать два оптических изомера, и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение предназначено для охвата всех таких изомерных форм этих соединений. Подобным образом, настоящее изобретение включает таутомерные формы соединений, описанных в настоящем документе. Формула I отражает структуру класса соединений без определенной стереохимии. По крайней мере, некоторые химические названия соединений по изобретению, представленные в настоящей заявке, могли быть сгенерированы автоматически с использованием имеющихся в продаже программ для присвоения названий химических веществ и не прошли независимую проверку.

Независимый синтез этих диастереомеров или их хроматографическое разделение можно осуществить, как известно в данной области техники, путем соответствующей модификации описанного в настоящем документе способа. Их абсолютную стереохимию можно определить с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые при необходимости преобразуют с помощью реагента, содержащего асимметричный центр известной абсолютной конфигурации. Абсолютную стереохимию также можно выявить с помощью других методов, известных в данной области техники, таких как криогенная электронная микроскопия. Относительную стереохимию можно определить с помощью ядерного магнитного резонанса способами, известными в данной области техники. Стереохимия может быть присвоена по аналогии набору изомеров на основе их относительной биологической активности, следуя той же тенденции, установленной аналогичной стереохимически определенной группой изомеров. При необходимости рацемические смеси соединений могут быть разделены так, чтобы были выделены отдельные энантиомеры. Разделение можно проводить способами, хорошо известными в данной области техники, такими как сочетание рацемической смеси соединений с энантиомерно чистым соединением с образованием смеси диастереомеров и последующим разделением отдельных диастереомеров стандартными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания часто представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистой кислоты или основания. Затем диастереомерные производные можно превратить в чистые энантиомеры путем отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений также можно разделить напрямую хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз, которые хорошо известны в данной области техники. Соединения по настоящему изобретению также могут быть разделены с помощью сверхкритической флюидной хроматографии (SFC), обращенно-фазовой ВЭЖХ или хроматографии на силикагеле. Изомеры названы в соответствии с порядком, в котором они выходят из колонки (первый, второй и т. д. при элюировании или, альтернативно, где «А» и «В» или «а» и «b» обозначают первый, второй и т. д. элюируемые изомеры), и их примеры называют как пример #A и пример #B и т.д. в соответствии с порядком элюирования из системы очистки. Специалисту в данной области техники понятно, что иногда пики могут содержать более одного изомера, и при разрезании пополам или фракционировании в дальнейшем приводят к нескольким фракциям одного пика и могут не представлять собой отдельные изомеры. Кроме того, для некоторых разделений требовалось несколько циклов очистки с использованием одного и того же способа очистки и/или альтернативной системы очистки. Кроме того, смесь может представлять собой смесь от 2 до 8 стереоизомеров. Альтернативно, любой энантиомер соединения может быть получен путем стереоселективного синтеза с использованием оптически чистых исходных продуктов или реагентов известной конфигурации способами, хорошо известными в данной области техники.

Как понятно специалистам в данной области техники, термин галоген, используемый в настоящем документе, включает фтор, хлор, бром и йод. Точно так же C_1-6, как и в C_1-6алкиле, определяется как группа, имеющая 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода в линейном или разветвленном расположении, так что C₁-₆алкил конкретно включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, втор-пентил, гексил и тому подобное. Группа, которая обозначена как независимо замещенная заместителями, может быть независимо замещена нескольким числом таких заместителей.

Настоящее изобретение также включает все фармацевтически приемлемые изотопные варианты соединения формулы I, в которых один или несколько атомов заменены атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающееся от обычно встречающихся в природе атомной массы или массового числа. Такие соединения идентичны описанным в настоящем документе, за исключением того факта, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как ¹¹С, ¹³С и ¹⁴С, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵О, ¹⁷О и ¹⁸О, фосфора, такие как ³²P, серы, такие как ³⁵S, фтора, такие как ¹⁸F, йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I, и хлора, такие как ³⁶Cl. Некоторые изотопно-меченые соединения формулы I, например, соединения, включающие радиоактивный изотоп, можно использовать в исследованиях распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Радиоактивные изотопы тритий, то есть ³Н, и углерод-14, то есть ¹⁴С, особенно пригодны для этой цели ввиду простоты их введения и удобных средств обнаружения. Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть ²H, может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например, увеличение периода полувыведения in vivo или снижение требований к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Замена изотопами, излучающими позитроны, такими как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть полезна в исследованиях позитронно-эмиссионной топографии (PET) для изучения занятости рецепторов субстрата. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, замещенные изотопом, испускающим позитроны. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, замещенные изотопом ¹¹C. Вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения, замещенные изотопом ¹⁸F. В соединениях по изобретению атомы могут проявлять природное содержание изотопов, или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы, или массовое число, которое преимущественно встречается в природе. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений изобретения. Например, различные изотопные формы водорода (H) включают протий (¹H) и дейтерий (²H). Протий является преобладающим изотопом водорода, встречающимся в природе. Обогащение дейтерием может обеспечить определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение периода полураспада in vivo или снижение требований к дозировке, или может обеспечить соединение, удобное в качестве стандарта для характеристики биологических образцов. Изотопно-обогащенные соединения по настоящему изобретению могут быть получены без излишнего экспериментирования обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными тем, которые представлены на схемах и описаны в примерах в настоящем документе, с использованием соответствующих изотопно-обогащенных реагентов и/или промежуточных соединений.

Специалистам в данной области техники известны случаи, когда соединения по изобретению могут образовывать соли. В таких случаях другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтически приемлемым солям соединений по изобретению. Таким образом, ссылка на соединение по настоящему изобретению понимается как включающая ссылку на его соли, если не указано иное. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Кроме того, когда соединение по изобретению содержит как основную часть, такую как, но не ограничиваясь ими, пиридин или имидазол, так и кислотную часть, такую как, но не ограничиваясь этим, карбоновую кислоту, могут быть образованы и включены в настоящее изобретение цвиттерионы («внутренние соли»). Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа, железа, лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия, цинка и тому подобное. Конкретные варианты осуществления изобретения включают соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли в твердой форме могут существовать в виде более чем одной кристаллической структуры, а также могут быть в виде гидратов или сольватов. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,Nʼ-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.

Когда соединение по настоящему изобретению является основным, соли могут быть получены из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфокислотную и тому подобное. Конкретные варианты осуществления изобретения включают лимонную, бромистоводородную, хлористоводородную, малеиновую, фосфорную, серную, фумаровую и винную кислоты. Следует понимать, что используемые в настоящем документе ссылки на соединения формулы I также включают фармацевтически приемлемые соли. Соли соединений по изобретению могут быть получены способами, известными специалистам в данной области техники, например, путем взаимодействия соединения по изобретению с некоторым количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Иллюстрированием изобретения является применение соединений, описанных в примерах и в настоящем документе. Конкретные соединения в рамках настоящего изобретения включают соединение, выбранное из соединений, описанных в следующих примерах, и его фармацевтически приемлемые соли и отдельные энантиомеры или диастереомеры.

Настоящее изобретение также относится к применению описанных в настоящем документе соединений в качестве агонистов активности рецептора орексина. Рассматриваемые соединения и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в способе создания агонистической активности в отношении рецептора орексина у субъекта, такого как млекопитающее, включающем введение некоторого количества соединения. Помимо приматов, особенно человека, соединение по настоящему изобретению можно вводить ряду других млекопитающих. Настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть использованы в терапии. Настоящее изобретение, кроме того, может относиться к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства, обладающего активностью агониста рецептора орексина или лечения расстройств и заболеваний, указанных в настоящем документе, у людей и животных.

Субъект, которому вводят соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, обычно представляет собой млекопитающее, например, человека, мужчину или женщину. Количество соединения, вводимого субъекту, является количеством, достаточным для создания агонистической активности в отношении рецептора орексина у субъекта. В одном варианте осуществления изобретения количество соединения может представлять собой «эффективное количество», при этом рассматриваемое соединение вводят в количестве, которое вызывает такой биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который требуется исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту. Эффективное количество не обязательно включает соображения токсичности и безопасности, связанные с введением соединения. Признано, что специалист в данной области техники может воздействовать на неврологические и психические расстройства, связанные с активацией рецептора орексина, путем лечения эффективным количеством соединение по настоящему изобретению субъекта, в настоящее время страдающего этим расстройством, или путем профилактического лечения субъекта, который, вероятно, страдает расстройством. Используемые в настоящем документе термины «лечение» и «лечить» относятся ко всем способам, при которых может иметь место замедление, прерывание, остановка, контроль или остановка прогрессирования неврологических и психических расстройств, описанных в настоящем документе, но не обязательно указывают на полное устранение всех симптомов расстройства, а также к профилактической терапии указанных состояний, особенно у субъекта, предрасположенного к такому заболеванию или расстройству. Термин «введение» соединения следует понимать как означающий введение субъекту соединения по изобретению или пролекарства соединения по изобретению.

Термин «композиция», как используется в настоящем документе, охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который прямо или косвенно является результатом комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах. Предполагается, что этот термин охватывает продукт, содержащий активный(е) ингредиент(ы) и инертный(е) ингредиент(ы), из которых состоит носитель, а также любой продукт, полученный прямо или косвенно в результате комбинации, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов, или от диссоциации одного или более ингредиентов, или от других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. Соответственно, композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную путем смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Под «фармацевтически приемлемым» подразумевается, что носитель, разбавитель или вспомогательное вещество должны быть совместимы с другими ингредиентами состава и не оказывать вредного воздействия на пациента.

Полезность соединений по настоящему изобретению в качестве агонистов OX1R и/или OX2R рецепторов орексина может быть легко определена без ненужных экспериментов способом, хорошо известным в данной области техники. Как OX1R, так и/или OX2R сопряженные с G-белком рецепторы (GPCR) соединяются через сигнальный путь Gαq, что в конечном итоге способствует мобилизации кальция посредством продукции инозитолтрифосфата (IP3). Период полураспада IP-3 относительно короткий, он быстро метаболизируется в инозитолмонофосфат (IP-1), который можно легко обнаружить с помощью имеющегося в продаже набора для анализа (IP-One; Cisbio; номер по каталогу 621PAPEC) в сочетании с клеточной линией, экспрессирующей целевой(ые) рецептор(ы). Применимость соединений по настоящему изобретению в качестве агонистов OX1R и/или OX2R рецепторов орексина может быть определена с использованием этого анализа.

В типичном эксперименте активность агонистов OX1 и OX2 рецепторов определяют в соответствии со следующим общим экспериментальным способом. Клетки яичника китайского хомячка (CHO), экспрессирующие человека OX1R и/или OX2R человека, выращивали в модифицированной среде DMEM Iscove, содержащей glutaMAX™, 1% G418, 100 Ед/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 10% инактивированной нагреванием квалифицированной фетальной телячьей сыворотки. (FBS). Клетки OX2R высевали в количестве 10000 клеток/лунку/50 мкл, а клетки OX1R высевали в количестве 20000 клеток/лунку/50 мкл в 384-луночные белые планшеты для культивирования тканей (Greiner; номер по каталогу 781080). Все реагенты клеток/сред были получены от компании GIBCO-Invitrogen Corp. Планшеты с засеянными клетками инкубировали при 37°C с 5% CO₂ и влажностью 85% в течение 20-24 часов. В день анализа готовые к анализу планшеты с соединениями готовили с использованием акустического жидкостного обработчика (ECHO; Labcyte), который дозировал достаточный объем исходного раствора исследуемого соединения (10 мМ в ДМСО) или 100% ДМСО для приготовления 10 точек, 1/2-логарифмические разведения в конечном объеме 202,5 нл/лунку во всех тестовых лунках 384-луночного планшета с ромбовидным рифлением (Labcyte). Важно отметить, что после завершения подготовки планшетов для анализа следующие три стадии были выполнены с минимальной задержкой: 1) 20 мкл 1x стимулирующего буфера добавляли в планшет с соединением с помощью Multidrop Combi (маленькая кассета, Thermo Fisher Scientific, номер по каталогу 24073290); 2) культуральную среду удаляли из планшета с клетками с помощью устройства для промывки планшетов Bluewasher (нежный отжим; BlueCatBio); 3) 14 мкл смеси соединения/буфера для стимуляции добавляли в планшет с использованием устройства для обработки жидкостей Bravo (Agilent), затем инкубировали планшет с клетками при 37°C с 5% CO₂ и влажностью 85% в течение 1 или 2 часов (OX1R и OX2R, соответственно). Во время этой инкубации готовили реагенты для обнаружения IP-one (буфер для лизиса 38:1:1: реагенты D2:AB-криптат). Шесть мкл смешанных реагентов для обнаружения добавляли в планшет с клетками с помощью Multidrop Combi (маленькая кассета, Thermo Fisher Scientific номер по каталогу 24073290) и инкубировали в течение 60 минут при комнатной температуре в темноте. Сигнал флуоресценции регистрировали с помощью планшетного ридера Envision (Perkin Elmer) [LANCE/DELFIA Dual Enh (Em: APC 665; Ex: Cy5 620)].

Для каждого соединения данные согласовывались с четырехпараметрической логистической аппроксимацией (программное обеспечение ActivityBase), и EC₅₀ приводилась в качестве точки перегиба полученной кривой. Процентный эффект для каждого исследуемого соединения определяли как процент исходного значения образца/среднего максимального эффекта, где средний максимальный эффект был получен из среднего исходного значения 32 контрольных лунок на планшет для анализа (с использованием орексина А (номер по каталогу 003-30) при 1 мкМ для OX1R человека и эталонное соединение при 1 мкМ со 100% активностью, ранее установленной по сравнению с орексином А для OX2R человека). С помощью этих анализов можно определить собственную активность соединения, которое может быть использовано по настоящему изобретению, в качестве агониста рецептора орексина.

Все конечные соединения в следующих примерах обладали активностью как агонисты рецептора орексина-2 человека в вышеупомянутом анализе IPOne с EC₅₀ примерно от 0,01 нМ до 5000 нМ. Дополнительные данные представлены в следующих примерах. Такой результат указывает на собственную активность соединений, используемых в качестве агонистов рецептора орексина-1 и/или рецептора орексина-2. В общем, специалисту в данной области техники будет понятно, что вещество считается эффективным агонистом рецептора орексина, если оно имеет EC₅₀ в анализе IPOne менее около 50 мкМ или, более конкретно, менее около 1000 нМ.

Рецепторы орексина вовлечены в широкий спектр биологических функций. Это предполагает потенциальную роль этих рецепторов в различных болезненных процессах у людей или других видов. Таким образом, соединения по настоящему изобретению потенциально могут быть полезны для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования или снижения риска различных расстройств, связанных с рецепторами орексина, включая одно или несколько из следующих состояний или заболеваний: нарколепсия, синдром нарколепсии, сопровождающийся симптомы нарколепсии, катаплексия при нарколепсии, чрезмерная дневная сонливость (EDS) при нарколепсии, гиперсомния, идиопатическая гиперсомния, повторяемость гиперсомнии, врожденная гиперсомния, гиперсомния, сопровождающаяся дневной гиперсомнией, прерывистый сон, апноэ во сне, бодрствование, ночной миоклонус, нарушения сознания, такие как кома, прерывание быстрого сна, синдром смены часовых поясов, чрезмерная дневная сонливость, нарушения сна сменных рабочих, диссомния, бессонница, нарушения сна, гиперсомния, связанная с депрессией, эмоциональные/аффективные расстройства, болезнь Альцгеймера или когнитивные нарушения, болезнь Паркинсона, синдром Гийена-синдром Барре, синдром Кляйне-Левина и нарушения сна, сопровождающие старение; вечернее обострение при болезни Альцгеймера; состояния, связанные с циркадной ритмичностью, а также психические и физические расстройства, связанные с поездками через часовые пояса и сменным графиком работы; фибромиалгия; сердечная недостаточность; заболевания, связанные с потерей костной массы; сепсис; синдромы, проявляющиеся невосстанавливающим сном и мышечными болями или апноэ во сне, что связано с нарушением дыхания во время сна; состояния, возникающие в результате снижения качества сна; и другие заболевания, связанные с дисфункцией общей орексиновой системы.

Таким образом, в некоторых вариантах осуществления изобретения настоящее изобретение относится к способам лечения или контролирования нарколепсии, синдрома нарколепсии, который сопровождается симптомами, подобными нарколепсии, катаплексии при нарколепсии, чрезмерной дневной сонливости (EDS) при нарколепсии, гиперсомнии, идиопатической гиперсомнии, периодическрй гиперсомнии, врожденной гиперсомнии, гиперсомнии, сопровождающейся дневной сонливостью, прерывистым сном, апноэ во сне, расстройством сознания, расстройствами фазы быстрого сна, сменой часовых поясов, нарушениями сна у вахтовых рабочих, диссомниями, ночными кошмарами, бессонницами, связанными с депрессией, эмоциональными/аффективными расстройствами, болезнью Альцгеймера или когнитивными расстройствами; лечения или контролирования нарушений сна, связанных с такими заболеваниями, как неврологические расстройства, включая невропатическую боль и синдром беспокойных ног; лечения или контролирования расстройств, связанных с зависимостью; лечения или контролирования употребления и злоупотребления психоактивными веществами; улучшения когнитивных способностей; увеличения объема сохраняемой памяти; лечения или контролирования ожирения; лечения или контролирования диабета и расстройств аппетита, вкуса, пищевого поведения или связанного с приемом алкоголя; лечения или контролирования синдрома резистентности к инсулину; лечения или контролирования заболеваний гипоталамуса; лечения или контролирования депрессии; лечения, контролирования, облегчения или снижения риска эпилепсии, включая абсансную эпилепсию; лечения или контролирования боли, включая невропатическую боль; лечения или контролирования болезни Паркинсона; лечения или контролирования синдрома Гийена-Барре; лечения или контролирования синдрома Клейна-Левина; лечения или контролирования психоза; лечения или контролирования дистимических, аффективных, психотических и тревожных расстройств; лечения побочных эффектов или осложнений, вызванных анестезией; отмены анестезии; отмены анестезии после операции; лечения или контролирования депрессии, включая большую депрессию и большое депрессивное расстройство; лечения или контролирования биполярного расстройства; или лечения, контролирования, облегчения или снижения риска шизофрении у субъекта-млекопитающего, которое включает введение субъекту соединения по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению также потенциально могут быть использованы для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования или снижения риска ряда других нарушений, связанных с рецепторами орексина, включая повышение качества сна, улучшение качества сна, повышение эффективности сна, увеличение продолжительности сна; увеличение значения, которое вычисляется из времени, в течение которого субъект спит, деленного на время, в течение которого субъект пытается заснуть; улучшение инициации сна; уменьшение латентности или начала сна (время, необходимое для засыпания); облегчение трудностей с засыпанием; увеличение продолжительности сна; уменьшение количества пробуждений во время сна; уменьшение прерывистых пробуждений во время сна; уменьшение ночных пробуждений; уменьшение времени бодрствования после начала сна; увеличение общей продолжительности сна; уменьшение фрагментации сна; изменение времени, частоты или продолжительности фаз быстрого сна; изменение времени, частоты или продолжительности фаз медленного сна (то есть стадии 3 или 4); увеличение продолжительности и процента сна на стадии 2; содействие медленному сну; усиление EEG-дельта активности во сне; уменьшение ночных пробуждений, особенно ранних утренних пробуждений; активизация дневного бодрствования; уменьшение дневной сонливости; лечение или уменьшение чрезмерной дневной сонливости; повышение удовлетворенности интенсивностью сна; увеличение продолжительности сна; а также для лечения, предотвращения, облегчения, контролирования или снижения риска ряда других нарушений, связанных с рецепторами орексина, включая одно или несколько таких состояний или заболеваний, как диопатическая бессонница; проблемы со сном; бессонница; ночные кошмары, бессонница, связанная с депрессией, эмоциональные/аффективные расстройства, болезнь Альцгеймера или когнитивные нарушения, а также лунатизм и энурез, а также нарушения сна, сопровождающие старение; вечернее обострение при болезни Альцгеймера; состояния, связанные с циркадной ритмичностью, а также психические и физические расстройства, связанные с поездками через часовые пояса и сменным графиком работы, состояния, вызванные приемом лекарственных средств, побочным эффектом которых является сокращение фазы быстрого сна; фибромиалгия; синдромы, проявляющиеся невосстанавливающим сном и мышечными болями или апноэ во сне, что связано с нарушением дыхания во время сна; состояния, возникающие в результате снижения качества сна; нарушение способности к обучению; ухудшение памяти; снижение объема сохранения памяти; расстройства пищевого поведения, связанные с чрезмерным потреблением пищи, и связанные с этим осложнения, компульсивные расстройства пищевого поведения, ожирение (вследствие любой причины, будь то генетическая или экологическая), расстройства, связанные с ожирением, переедание, анорексия, булимия, кахексия, нарушение контролирования аппетита, гипертония, диабет, повышенная концентрация инсулина в плазме и резистентность к инсулину, дислипидемия, гиперлипидемия, рак эндометрия, молочной железы, предстательной железы и толстой кишки, остеоартрит, обструктивное апноэ во сне, желчнокаменная болезнь, камни в желчном пузыре, болезни сердца, заболевания легких, нарушения сердечного ритма и аритмии, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, болезни сердца, острая и застойная сердечная недостаточность; гипотензия; гипертония; задержка мочи; остеопороз; стенокардия; инфаркт миокарда; ишемический или геморрагический инсульт; субарахноидальное кровоизлияние; язвы; аллергия; доброкачественная гипертрофия предстательной железы; хроническая почечная недостаточность; почечная болезнь; нарушенная толерантность к глюкозе; внезапная смерть, поликистоз яичников, краниофарингиома, синдром Прадера-Вилли, синдром Фролиха, дефицит гормона роста у субъектов, нормальный вариант низкорослости, синдром Тернера и другие патологические состояния, проявляющиеся снижением метаболической активности или снижением расхода энергии в покое в процентах от общей безжировой массы, например, у детей с острым лимфобластным лейкозом, метаболический синдром, также известный как синдром X, синдром резистентности к инсулину, нарушения половых гормонов, сексуальная и репродуктивная дисфункция, такие как нарушение фертильности, бесплодие, гипогонадизм у мужчин и гирсутизм у женщин, пороки развития плода, связанные с ожирением матери, нарушения моторики желудочно-кишечного тракта, дискинезии моторики кишечника, связанный с ожирением гастроэзофагеальный рефлюкс, гипоталамо-гипофизарные заболевания, нарушения дыхания, такие как ожирение-гиповентиляционный синдром (синдром Пиквика), одышка, сердечно-сосудистые заболевания, воспаление, такое как системное воспаление сосудов, атеросклероз, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, боль в пояснице, заболевания желчного пузыря, подагра, рак почки, повышенный анестезиологический риск, риска вторичных исходов ожирения, например, риск гипертрофии левого желудочка; заболевания или расстройства, при которых возникает аномальная колебательная активность в головном мозге, включая депрессию, мигрень, невропатическую боль, болезнь Паркинсона, психоз и шизофрению, а также заболевания или расстройства, при которых происходит аномальное связывание активности, в частности через таламус; лечение может включать усиление когнитивных функций, включая когнитивные дисфункции, включающие нарушения всех видов функций внимания, обучения и памяти, возникающие транзиторно или хронически в нормальных, здоровых, молодых, взрослых или стареющих популяциях, а также возникающие транзиторно или хронически при психических, неврологических, сердечно-сосудистых и иммунных нарушения; лечения или контролирования синдрома Гийена-Барре; лечение или контролирование синдрома Клейна-Левина; лечение или контролирование психоза; лечение или контролирование дистимических, аффективных, психотических и тревожных расстройств; лечение осложнений вследствие анестезии; улучшение памяти; увеличение сохранения объема памяти; усиление иммунного ответа; повышение иммунной функции; увеличение продолжительности жизни; а нарушения включают приливы; ночные приливы; шизофрению; связанные с мышцами расстройства, которые контролируются ритмами возбуждения/расслабления, обусловленными нервной системой, такие как сердечный ритм и другие расстройства сердечно-сосудистой системы; состояния, связанные с пролиферацией клеток, такие как вазодилатация или вазорестрикция и кровяное давление; рак; аритмия сердца; гипертония; хроническая сердечная недостаточность; состояния половой/мочевой системы; нарушения половой функции и фертильности; адекватность почечной функции; чувствительность к анестетикам; расстройства настроения, такие как депрессия или, в частности, депрессивные расстройства, например единичные эпизодические или рекуррентные большие депрессивные расстройства и дистимические расстройства, или биполярные расстройства, например, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимическое расстройство, расстройства настроения, обусловленные общим состояние здоровья и расстройства настроения, вызванные психоактивными веществами; аффективный невроз; депрессивный невроз; тревожный невроз; тревожные расстройства, включая острое стрессовое расстройство, агорафобию, генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, приступ паники, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожное расстройство разлуки, социальную фобию, специфическую фобию, тревожное расстройство, вызванное употреблением психоактивных веществ, и тревогу, вызванную общим состоянием здоровья; острые неврологические и психические расстройства, такие как церебральные дефициты после операции по шунтированию сердца и трансплантации, инсульт, ишемический инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое повреждение нейронов; хорея Гентингтона; болезнь Гентингтона и синдром Туретта; синдром/болезнь Кушинга; базофильная аденома; пролактинома; гиперпролактинемия; опухоль/аденома гипофиза; гипоталамические заболевания; воспалительное заболевание кишечника; дискинезия желудка; язвы желудка; синдром Фрелиха; заболевание адреногипофиза; болезнь гипофиза; гипофункция адреногипофиза; гиперфункция адреногипофиза; гипоталамический гипогонадизм; синдром Каллмана (аносмия, гипосмия); функциональная или психогенная аменорея; гипопитуитаризм; гипоталамический гипотиреоз; гипоталамо-адреналовая дисфункция; идиопатическая гиперпролактинемия; гипоталамические нарушения дефицита гормона роста; идиопатический дефицит роста; карликовость; гигантизм; акромегалия; боковой амиотрофический склероз; рассеянный склероз; поражение глаз; ретинопатия; когнитивные расстройства; идиопатическая и лекарственная болезнь Паркинсона; мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью, включая тремор, эпилепсию, судороги, судорожные расстройства, абсансы, сложные парциальные и генерализованные припадки; синдром Леннокса-Гасто; когнитивные расстройства, включая деменцию (связанную с болезнью Альцгеймера, ишемией, травмой, сосудистыми проблемами или инсультом, ВИЧ-инфекцией, болезнью Паркинсона, болезнью Гентингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта-Якоба, перинатальной гипоксией, другими общими заболеваниями или злоупотреблением психоактивными веществами); делирий, амнестические расстройства или возрастное снижение когнитивных функций; шизофрению или психоз, включая шизофрению (параноидальную, дезорганизованную, кататоническую или недифференцированную), шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, общее психотическое расстройство, психотическое расстройство, обусловленное общим состоянием здоровья, и психотическое расстройство, вызванное психоактивными веществами; диссоциативные расстройства, включая синдромы множественной личностной и психогенные амнезии; расстройства, связанные с психоактивными веществами, употребление психоактивных веществ, злоупотребление психоактивными веществами, влечение к психоактивным веществам, возвращение к пользованию психоактивными веществами, все виды психологических и физических зависимостей и аддиктивного поведения, поведение, связанное с вознаграждением (включая вызванный психоактивными веществами делирий, персистирующее слабоумие, персистирующее амнестическое расстройство, психотическое расстройство или тревогу) расстройство; толерантность, аддиктивное питание, аддиктивное пищевое поведение, поведение при запое/переедании, зависимость, абстиненция или рецидив употребления веществ, включая алкоголь, амфетамины, каннабис, кокаин, галлюциногены, ингалянты, морфин, никотин, опиоиды, фенциклидин, седативные средства, снотворные или анксиолитики); расстройства аппетита, вкуса, пищевого поведения или связанного с приемом алкоголя; двигательные расстройства, включая акинезии и акинетико-ригидные синдромы (включая болезнь Паркинсона, лекарственный паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, прогрессирующий надъядерный паралич, множественную системную атрофию, кортико-базальную дегенерацию, комплекс паркинсонизм-ALS, деменцию и кальцификацию базальных ганглиев), синдром хронической усталости, утомляемость, в том числе усталость при болезни Паркинсона, усталость при рассеянном склерозе, усталость, вызванная нарушением сна или нарушением циркадного ритма, медикаментозным паркинсонизмом (например, нейролептически-индуцированным паркинсонизмом, злокачественным нейролептическим синдромом, нейролептически-индуцированной острой дистонией, нейролептически-индуцированной острой акатизией, нейролептически-индуцированной поздней дискинезией и медикаментозно-индуцированным постуральным тремором), синдром Жиля де ла Туретта, эпилепсия и дискинезии, в том числе тремор (например, тремор покоя, эссенциальный тремор, постуральный тремор и тремор намерения), хорея (например, хорея Сиденгама, болезнь Хантингтона, доброкачественная наследственная хорея, нейроакантоцитоз, симптоматическая хорея, лекарственная индуцированная хорея и гемибаллизм), миоклонус (включая генерализованный миоклонус и фокальный миоклонус), тики (включая простые тики, сложные тики и симптоматические тики), синдром беспокойных ног и дистония (включая генерализованную дистонию, такую как иодиопатическая дистония, дистония, индуцированная лекарствами, симптоматическая дистония и пароксемальная дистония, и фокальная дистония, такая как как блефароспазм, оромандибулярная дистония, спастическая дисфония, спастическая кривошея, аксиальная дистония, дистонический писчий спазм и гемиплегическая дистония); нейродегенеративные расстройства, включая такие нозологические формы, как комплекс растормаживание-деменция-паркинсонизм-амиотрофия; паллидо-понто-черная дегенерация; эпилепсия; судорожные расстройства; синдром дефицита внимания/гиперактивности (ADHD); расстройства поведения; мигрень (включая мигренозную головную боль); головная боль; гипералгезия; боль; повышенная или преувеличенная чувствительность к боли, такая как гипералгезия, каузалгия и аллодиния; острая боль; ожоговая боль; атипичная лицевая боль; невропатическая боль; боль в спине; комплексный регионарный болевой синдром I и II степени; артритная боль; боль при спортивных травмах; боль, связанная с инфекцией, например, ВИЧ, боль после химиотерапии; постинсультная боль; послеоперационная боль; невралгия; рвота, тошнота, рвота; дискинезия желудка; язвы желудка; синдром Каллмана (аносмия); астма; рак; состояния, связанные с висцеральной болью, такие как синдром раздраженного кишечника и стенокардия; расстройства пищевого поведения; недержание мочи; толерантность к психоактивным веществам, синдром отмены психоактивных веществ (в том числе таких веществ, как опиаты, никотин, табачные изделия, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные и др.); психоз; шизофрения; тревожность (включая генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство); расстройства настроения (включая депрессию, манию, биполярные расстройства); невралгия тройничного нерва; потеря слуха; шум в ушах; повреждение нейронов, включая поражение глаз; ретинопатия; дегенерация желтого пятна глаза; рвота; отек мозга; боли, в том числе острые и хронические болевые состояния, сильная боль, непреодолимая боль, воспалительная боль, невропатическая боль, посттравматическая боль, боль в костях и суставах (остеоартрит), боль при повторяющихся движениях, зубная боль, раковая боль, миофасциальная боль (мышечная травма, фибромиалгия), периоперационная боль (общехирургическая, гинекологическая), хроническая боль, невропатическая боль, посттравматическая боль, невралгия тройничного нерва, мигрень и мигренозная головная боль и другие заболевания, связанные с дисфункцией общей орексиновой системы.

Соединения по настоящему изобретению могут также иметь потенциальное применение в способе профилактики, лечения, контролирования, облегчения или снижения риска заболеваний, нарушений и состояний, указанных в настоящем документе. Дозировка активного ингредиента в композициях по данному изобретению может варьироваться, однако необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы была получена подходящая лекарственная форма. Активный ингредиент можно вводить субъектам (животным и людям), нуждающимся в таком лечении, в дозах, обеспечивающих оптимальную фармацевтическую эффективность. Выбранная дозировка зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения и продолжительности лечения. Доза будет варьироваться от субъекта к субъекту в зависимости от природы и тяжести заболевания, веса субъекта, специальной диеты, которую затем будет предназначена субъекту, одновременного приема лекарств и других факторов, которые известны специалистам в данной области техники.

Как правило, уровни дозировки составляют от 0,0001 до 100 мг/кг массы тела ежедневно и вводятся субъекту, например, людям, подросткам и пожилым людям, для достижения эффекта агониста рецепторов орексина. Диапазон доз обычно составляет примерно от 0,5 мг до 10,0 г на субъекта в день, которые можно вводить в виде однократной или многократной дозы. В одном варианте осуществления изобретения диапазон доз будет составлять от около 0,5 мг до 500 мг на субъекта в день; в другом варианте осуществления изобретения от около 0,5 мг до 200 мг на субъекта в день; и в еще одном варианте осуществления изобретения от около 5 мг до 50 мг на субъекта в день. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в виде твердой дозированной лекарственной формы, такой как содержащей от около 0,5 до 500 мг активного ингредиента или содержащей от около 1 до 250 мг активного ингредиента. Фармацевтическая композиция может быть представлена в виде твердой лекарственной формы, содержащей около 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 30 мг, 50 мг, 80 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного ингредиента. Для симптоматической коррекции дозы для субъекта, подлежащего лечению при пероральном введении композиции могут быть представлены в виде таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 мг активного ингредиента, например, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 миллиграммов активного ингредиента. Соединения можно вводить по схеме от 1 до 4 раз в день, например, один или два раза в день. Соединения можно вводить один или несколько раз в течение дня. Соединения можно вводить после пробуждения или в другое время утром или в часы бодрствования. Например, соединения можно вводить примерно через 1 час после пробуждения, примерно через 30 минут после пробуждения или сразу после пробуждения.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными средствами для лечения, профилактики, контролирования, облегчения или снижения риска заболеваний или состояний, при которых могут быть полезны соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства, когда комбинация препаратов вместе безопаснее или эффективнее, чем каждый препарат по отдельности. Такое другое лекарственное средство(а) можно вводить с соединением по настоящему изобретению таким способом и в таком количестве, которые обычно используются для этого, одновременно или последовательно. Когда соединение по настоящему изобретению применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предполагается фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению. Однако комбинированное терапия может также включать терапию, при которой соединение по настоящему изобретению и одно или несколько других лекарственных средств вводят по разным перекрывающимся схемам. Также предполагается, что при использовании в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединения по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты можно использовать в более низких дозах, чем при использовании каждого из них по отдельности. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают такие, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Вышеуказанные комбинации включают комбинации соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или более другими активными соединениями.

Массовое соотношение соединения по настоящему изобретению и второго активного ингредиента может варьироваться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, будет использоваться эффективная доза каждого из них. Так, например, когда соединение по настоящему изобретению комбинируют с другим агентом, массовое соотношение соединения по настоящему изобретению к другому агенту обычно будет находиться в диапазоне от около 1000:1 до около 1:1000, например, от около 200:1 до около 1:200. Комбинации соединения по настоящему изобретению и других активных ингредиентов обычно также находятся в вышеупомянутом диапазоне, но в каждом случае следует использовать эффективную дозу каждого активного ингредиента. В таких комбинациях соединение по настоящему изобретению и другие активные агенты можно вводить отдельно или вместе. Кроме того, введение одного элемента может быть до, одновременно или после введения другого агента(ов).

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с соединениями, которые, как известно в данной области техники, могут быть использованы для лечения или контролирования нарколепсий, включая, например, метилфенидат, амфетамин, пемолин, фенелзин, протриптилин, гамма-оксимасляную кислоту, оксибат натрия или другие соли оксибатов, модафинил, армодафинил, кофеин и их соли, а также их комбинации и тому подобное.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в комбинации с соединениями, которые известны в данной области техники, используются для профилактики и лечения расстройств сна и нарушений сна, включая, например, седативные средства, снотворные средства, анксиолитики, антипсихотические средства, успокаивающие средства, антигистаминные средства, бензодиазепины, барбитураты, циклопирролоны, агонисты GABA, антагонисты 5HT-2, включая антагонисты 5HT-2A и антагонисты 5HT-2A/2C, антагонисты гистамина, включая антагонисты гистамина H3, обратные агонисты гистамина H3, имидазопиридины, малые транквилизаторы, агонисты и антагонисты мелатонина, мелатонинергические средства, антагонисты орексина, другие агонисты орексина, агонисты и антагонисты прокинетина, пиразолопиримидины, антагонисты кальциевых каналов Т-типа, триазолопиридины и тому подобное, такие как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, армодафинил, APD-125, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, буприон, бутабарбитал, буталбитал, капроморелин, капурид, карбохлорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлорэтат, клозапин, коназепам, ципразепам, дезипрамин, дихлорфенафенамин, дексклазон, декскламол, диазкламол, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, EMD-281014, эпливансерин, эстазолам, эсзопиклон, этхлоринол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, габоксадол, глютетимид, галазепам, гидроксизин, ибутаморен, литий, имипрамин, инраздиплон, лорметазепам, LY-156735, мапротилин, MDL-100907, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, метиприлон, мидафлур, мидазолам, модафинил, нефазодон, NGD-2-73, низобамат, нитразепам, нортриптилин, орнортриптилин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, рамелтеон, реклазепам, ролтамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, TAK-375, темазепам, тиоридазин, тиагабин, тразодон, траципролат, транилмазолат, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, улдазепам, венлафаксин, залеплон, золазепам, зопиклон, золпидем и их соли, их комбинации и тому подобное, или соединение по настоящему изобретению можно вводить в сочетании с использованием физических методов, таких как светотерапия или электростимуляция.

В другом варианте осуществления изобретения рассматриваемое соединение может применяться в комбинации с другими соединениями, известными в данной области техники, либо вводимыми отдельно, либо в тех же фармацевтических композициях, включая, но не ограничиваясь ими: сенсибилизаторы инсулина, включая (i) антагонисты PPARγ, такие как глитазоны (например, циглитазон, дарглитазон, энглитазон, изаглитазон (MCC-555), пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон, туларик, BRL49653, CLX-0921, 5-BTZD), GW-0207, LG-100641 и LY-300512 и тому подобные); (iii) бигуаниды, такие как метформин и фенформин; (b) инсулин или миметики инсулина, такие как биота, LP-100, новарапид, инсулин детемир, инсулин лизпро, инсулин гларгин, инсулин-цинковая суспензия (ленте и ультраленте); инсулин Lys-Pro, GLP-1 (73-7) (инсулинтропин); и GLP-1 (7-36)-NH₂); (c) сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид; хлорпропамид; диабенез; глибенкламид; глипизид; глибурид; глимепирид; гликлазид; глипентид; гликвидон; глизоламид; толазамид и толбутамид; (d) ингибиторы α-глюкозидазы, такие как акарбоза, адипозин; камиглибоза; эмиглитат; миглитол; воглибоз; прадимицин-Q; сальбостатин; CKD-711; MDL-25,637; MDL-73,945; и MOR 14 и тому подобное; (e) агенты, снижающие уровень холестерина, такие как (i) ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (аторвастатин, итавастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, ривастатин, розувастатин, симвастатин и другие статины), (ii) поглотители/секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин, колестипол, диалкиламиноалкильные производные сшитого декстрана; LoCholest®; LoCholest® и тому подобное, (ii) никотиниловый спирт, никотиновая кислота или их соли, (iii) агонисты рецептора активатора пролиферации α, такие как производные фенофиброевой кислоты (гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат и бензафибрат), (iv) ингибиторы абсорбции холестерина, такие как сложные эфиры станола, бета-ситостерол, стероловые гликозиды, такие как тиквесид; и азетидиноны, такие как эзетимиб и тому подобное, и ингибиторы (ацил-КоА:холестеролацилтрансферазы (АСАТ)), такие как авасимиб и мелинамид, (v) антиоксиданты, такие как пробукол, (vi) витамин Е и (vii) тиромиметики; (f) агонисты PPARα, такие как беклофибрат, бензафибрат, ципрофибрат, клофибрат, этофибрат, фенофибрат и гемфиброзил; и другие производные фибриновой кислоты, такие как Atromid®, Lopid® и Tricor® и тому подобное, и агонисты PPARα, описанные в WO 97/36579; (g) агонисты PPARδ, такие как описанные в WO 97/28149; (h) агонисты PPAR α/δ, такие как мураглитазар, и соединения, описанные в US 6414002; (i) средства против ожирения, такие как (1) стимуляторы секреции гормона роста, агонисты/антагонисты рецепторов стимуляторов секреции гормона роста, такие как NN703, гексарелин, MK-0677, SM-130686, CP-424391, L-692429 и L-163255, и такие, которые описаны в патентах США №№ 5536716 и 6358951, заявках на патент США №№ 2002/049196 и 2002/022637 и заявках РСТ №№ WO 01/56592 и WO 02/32888; (2) ингибиторы протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В); (3) лиганды каннабиноидных рецепторов, такие как антагонисты каннабиноидных рецепторов CB1, или обратные агонисты, такие как римонабант, таранабант, AMT-251 и SR-14778 и SR 141716A (Sanofi Synthelabo), SLV-319 (Solvay), BAY 65-2520 (Bayer) и описанные в патентах США №№ 5532237, 4973587, 5013837, 5081122, 5112820, 5292736, 5624941, 6028084, заявках РСТ №№ WO 96/33153, WO 96/33153, 33153, WO 636, WO98/43635, WO 01/09120, WO98/31227, WO98/41519, WO98/37061, WO00/10967, WO00/10968, WO97/29079, WO99/02499, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, W002/076949, WO 03/007887, WO 04/048317 и WO 05/000809; (4) серотонинергические средства против ожирения, такие как фенфлурамин, дексфенфлурамин, фентермин и сибутрамин; (5) агонисты β3-адренорецепторов, такие как AD9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, Trecadrine, Zeneca D7114, SR 59119A; (6) ингибиторы панкреатической липазы, такие как орлистат (Xenical®), Triton WR1339, RHC80267, липстатин, тетрагидролипстатин, тиасапонин, диэтилумбеллиферилфосфат и описанные в заявке РСТ № WO 01/77094; (7) антагонисты нейропептида Y1, такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A и описанные в патенте США № 6001836 и публикациях патентов РСТ №№ WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 и WO 01/89528; (8) антагонисты нейропептида Y5, такие как GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-70PD-3778197, SR-3778197, 120562A, SR-120819A и JCF-104, а также описанные в патентах США №№ 6057335; 6043246; 6140354; 6166038; 6180653; 6191160; 6313298; 6335345; 6337332; 6326375; 6329395; 6340683; 6388077; 6462053; 6649624 и 6723847, европейских патентах №№ ЕР-01010691 и ЕР-01044970; и публикациях международных патентов РСТ №№ WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821, WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/24768; WO 98/25907; WO 98/25908; WO 98/27063, WO 98/47505; WO 98/40356; WO 99/15516; WO 99/27965; WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376; WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201, WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/22592, WO 0248152 и WO 02/49648; WO 02/094825; WO 03/014083; WO 03/10191; WO 03/092889; WO 04/002986 и WO 04/031175; (9) антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (МСH), такие описанные в WO 01/21577 и WO 01/21169; (10) антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона 1 (MCH1R), такие как T-226296 (Takeda), и антагонисты, описанные в патентных заявках РСТ №№ WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/ 06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027; (11) агонисты/антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона 2 (MCH2R); (12) антагонисты рецепторов орексина, такие как SB-334867-A и описанные в патентных публикациях, указанных в настоящем документе; (13) ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин и сертралин; (14) агонисты меланокортина, такие как меланотан II; (15) агонисты Mc4r (рецептора меланокортина 4), такие как CHIR86036 (Chiron), ME-10142 и ME-10145 (Melacure), CHIR86036 (Chiron); ПТ-141 и ПТ-14 (палатин); (16) агонисты 5НТ-2; (17) агонисты 5HT2C (серотонинового рецептора 2C), такие как BVT933, DPCA37215, WAY161503, R-1065, и описанные в патенте США № 3914250 и заявках РСТ №№ WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 и WO 02/40457; (18) антагонисты галанина; (19) агонисты CCK; (20) агонисты CCK-A (холецистокинин-A), такие как AR-R 15849, GI 181771, JMV-180, A-71378, A-71623 и SR14613, и описанные в патенте США № 5739106; (21) агонисты GLP-1; (22) агонисты кортикотропин-высвобождающего гормона; (23) модуляторы гистаминового рецептора-3 (Н3); (24) антагонисты/обратные агонисты гистаминового рецептора-3 (H3), такие как гиоперамид, 3-(1H-имидазол-4-ил)пропил N-(4-пентенил)карбамат, клобенпропит, йодофенпропит, имопроксифан, GT2394 (Gliatech) и O-[3-(1H-имидазол-4-ил)пропанол]карбаматы; (25) ингибиторы β-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (β-HSD-1); (26) ингибиторы PDE (фосфодиэстеразы), такие как теофиллин, пентоксифиллин, запринаст, силденафил, амринон, милринон, цилостамид, ролипрам и циломиласт; (27) ингибиторы фосфодиэстеразы-3В (PDE3B); (28) ингибиторы транспорта NE (норэпинефрина), такие как GW 320659, деспирамин, талсупрам и номифензин; (29) антагонисты рецептора грелина, такие как описанные в заявках РСТ №№ WO 01/87335 и WO 02/08250; (30) лептин, включая рекомбинантный лептин человека (PEG-OB, Hoffman La Roche) и рекомбинантный метиониловый лептин человека (Amgen); (31) производные лептина; (32) Агонисты BRS3 (бомбезиновый рецептор подтипа 3), такие как [D-Phe6,бета-Ala11,Phe13,Nle14]Bn(6-14) и [D-Phe6,Phe13]Bn(6-13)пролиламид, а также соединения, описанные в Pept. Sci. 2002 Aug; 8(8): 461-75); (33) CNTF (цилиарные нейротрофические факторы), такие как GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SR146131 (Sanofi Synthelabo), бутабиндид, PD170292 и PD 149164 (Pfizer); (34) CNTF производные, такие как аксокин (Regeneron); (35) ингибиторы обратного захвата моноаминов, такие как сибутрамин; (36) UCP-1 (разобщающий белок-1), 2 или 3 активаторы, такие как фитановая кислота, 4-[(E)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталенил)-1-пропенил]бензойная кислота (TTNPB), ретиноевая кислота; (37) агонисты гормона щитовидной железы β, такие как KB-2611 (KaroBioBMS); (38) FAS (ингибиторы синтазы жирных кислот), такие как церуленин и C75; (39) DGAT1 (ингибиторы диацилглицеролацилтрансферазы 1); (40) ингибиторы DGAT2 (диацилглицеролацилтрансферазы 2); (41) ингибиторы АСС2 (ацетил-КоА-карбоксилазы-2); (42) антагонисты глюкокортикоидов; (43) ацилэстрогены, такие как олеоилэстрон, описанные del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9:202-9 (2001); (44) ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DP-IV), такие как изолейцинтиазолидид, валинпирролидид, NVP-DPP728, LAF237, P93/01, TSL 225, TMC-2A/2B/2C, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, ситаглиптин; и соединения, описанные в US 6699871, WO 03/004498; WO 03/004496; EP 1258476; WO 02/083128; WO 02/062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180 и WO 03/000181; (46) ингибиторы транспортеров дикарбоксилатов; (47) ингибиторы переносчика глюкозы; (48) ингибиторы переносчиков фосфатов; (49) метформин (Glucophage®); (50) топирамат (Topimax®); (50) пептид YY, PYY 3-36, аналоги пептида YY, производные и фрагменты, такие как BIM-43073D, BIM-43004C (Olitvak, D.A. et al., Dig. Dis. Sci. 44(3):643-48 (1999)); (51) агонисты рецепторов нейропептида Y2 (NPY2), такие как NPY3-36, N ацетил [Leu(28,31)] NPY 24-36, TASP-V, и цикло-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY; (52) агонисты нейропептида Y4 (NPY4), такие как панкреатический пептид (PP), и другие агонисты Y4, такие как 1229U91; (54) ингибиторы циклооксигеназы-2, такие как эторикоксиб, целекоксиб, вальдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, BMS347070, тиракоксиб или JTE522, ABT963, CS502 и GW406381; (55) антагонисты нейропептида Y1 (NPY1), такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, GI-264879A; (56) антагонисты опиоидов, такие как налмефен (Revex®), 3-метоксиналтрексон, налоксон, налтрексон; (57) ингибиторы 11β HSD-1 (11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1), такие как BVT 3498, BVT 2733 и описанные в WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092, US 6730690 и US 2004-0133011; (58) аминорекс; (59) амфехлораль; (60) амфетамин; (61) бензфетамин; (62) хлорфентермин; (63) клобензорекс; (64) клофорекс; (65) кломинорекс; (66) хлортермин; (67) циклекседрин; (68) декстроамфетамин; (69) дифеметоксидин, (70) N-этиламфетамин; (71) фенбутразат; (72) фенисорекс; (73) фенпропорекс; (74) флудорекс; (75) флуминорекс; (76) фурфурилметиламфетамин; (77) левамфетамин; (78) левофацетоперан; (79) мефенорекс; (80) метамфепрамон; (81) метамфетамин; (82) норпсевдоэфедрин; (83) пенторекс; (84) фендиметразин; (85) фенметразин; (86) пикилорекс; (87) фитофарм 57; и (88) зонисамид, (89) нейромедин U и его аналоги или производные, (90) оксинтомодулин и его аналоги или производные, и (91) антагонисты рецептора нейрокинина-1 (антагонисты NK-1), такие как соединения, описанные в патентах США №№ 5162339, 5232929, 5242930, 5373003, 5387595, 5459270, 5494926, 5496833 и 5637699.

В другом варианте осуществления изобретения рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с антидепрессантом или успокаивающим средством, включая ингибиторы обратного захвата норадреналина (включая трициклические соединения третичных аминов и трициклические соединения вторичных аминов), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторы моноаминоксидазы (MAOI), обратимые ингибиторы моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), антагонисты рилизинг-фактора кортикотропина (CRF), антагонисты α-адренорецепторов, антагонисты рецепторов нейрокинина-1, атипичные антидепрессанты, бензодиазепины, 5-HT_1A агонисты или антагонисты, особенно частичные агонисты 5-HT_1A, и антагонисты рилизинг-фактора кортикотропина (CRF). Конкретные агенты включают: амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; циталопрам, дулоксетин, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин; изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин; моклобемид; венлафаксин; апрепитант; бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин; алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон и их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления изобретения рассматриваемое соединение можно использовать в комбинации с агентами против болезни Альцгеймера; ингибиторами бета-секретазы, такими как верубецестат; ингибиторами гамма-секретазы; стимуляторами секреции гормона роста; рекомбинантным гормоном роста; ингибиторами HMG-CoA-редуктазы; NSAID, включая ибупрофен; витамин Е; антиамилоидными антителами; антагонистами рецептора CB-1 или обратными агонистами рецептора CB-1; антибиотиками, такими как доксициклин и рифампин; антагонистами рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), такими как мемантин; ингибиторами холинэстеразы, такими как галантамин, ривастигмин, донепезил и такрин; стимуляторами секреции гормона роста, такими как ибутаморен, ибутаморена мезилат и капроморелин; антагонистами гистамина H3; агонистами АМРА; ингибиторами PDE IV; обратными агонисты GABAA; или нейрональными никотиновыми агонистами.

В другом варианте осуществления изобретения рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с седативными средствами, снотворными, анксиолитиками, антипсихотиками, успокаивающими средствами, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолопиримидинами, малыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонинергическими средствами, бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5HT-2, и подобными, такими как: адиназолам, аллобарбитал, алонимид, алпразолам, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, буприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбохлорал, хлоралбетаин, хлоралгидрат, хлордиазепоксид, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, клоретат, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоралфеназон, дивальпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинил, этомидат, фенобам, флунитразепам, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутептимид, глутетимид, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, нисобамат, нитразепам, нортриптилин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, пропофол, протриптилин, квазепам, реказепам, ролтамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам, тиоридазин, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, ульдазепам, зололазепам, венлафазин олпидем и их соли, и их комбинации, и тому подобное, или рассматриваемое соединение можно вводить в сочетании с применением физических методов, таких как светотерапия или электрическая стимуляция.

В другом варианте осуществления изобретения рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с ацетофеназином, алентемолом, бенгексолом, бромокриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопой, леводопой с бенсеразидом, леводопой с карбидопой, лизуридом, локсапином, мезоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, рисперидоном, сульпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном или трифлуоперазином.

В другом варианте осуществления изобретения рассматриваемое соединение можно использовать в комбинации с соединением из классов нейролептических средств, фенотиазина, тиоксантена, гетероциклического дибензазепина, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина и индолона. Подходящие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Подходящие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Примером дибензазепина является клозапин. Примером бутирофенона является галоперидол. Примером дифенилбутилпиперидина является пимозид. Примером индолона является молиндолон. Другие нейролептики включают локсапин, сульпирид и рисперидон.

В другом варианте осуществления изобретения рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с агонистом никотиновых рецепторов или частичным агонистом никотиновых рецепторов, таким как варениклин, антагонистами опиоидов (например, налтрексоном (включая депо налтрексона), антабусом и налмефеном), дофаминергическими агентами (например, апоморфином), средствами от ADD/ADHD (например, гидрохлорид метилфенидата (например, Ritalin® и Concerta®), атомоксетином (например, Strattera®), ингибитором моноаминоксидазы (MAOI), амфетаминами (например, Adderall®)) и средствами против ожирения, такими как ингибиторы апо-В/MTP, ингибиторы 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11-бета-HSD типа 1), пептид YY3-36 или его аналоги, агонистами MCR-4, агонистами CCK-A, ингибиторами обратного захвата моноаминов, симпатомиметиками, агонистами β3-адренорецепторов, агонистами рецепторов дофамина, аналогами рецепторов меланоцитостимулирующего гормона, агонистами рецепторов 5-HT2c, антагонистами рецепторов меланинконцентрирующего гормона, лептином, аналогами лептина, агонистами рецепторов лептина, антагонистами рецепторов галанина, ингибиторами липазы, агонистами рецепторов бомбезина, антагонистами рецепторов нейропептида-Y (например, антагонисты рецепторов NPY Y5), тиромиметическими средствами, дегидроэпиандростероном или его аналогами, антагонистами глюкокортикоидных рецепторов, антагонистами рецепторов орексина, такими как суворексант, другими агонистами орексина, агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, цилиарными нейротрофическими факторами, антагонистами агути-родственного белка человека, антагонистами рецептора грелина, антагонистами рецептора гистамина 3 или обратными агонистами, а также агонистами рецептора нейромедина U и их фармацевтически приемлемыми солями.

В другом варианте осуществления изобретения рассматриваемое соединение можно использовать в комбинации с таким средством, как аминорекс, амфехлорал, амфетамин, бензфетамин, хлорфентермин, клобензорекс, клофорекс, кломинорекс, клортермин, циклекседрин, дексфенфлурамин, декстроамфетамин, диэтилпропион, дифеметоксидин, N-этиламфетамин, фенбутразат, фенфлурамин, фенисорекс, фенпропорекс, флудорекс, флуминорекс, фурфурилметиламфетамин, левамфетамин, левофацетоперан, мазиндол, мефенорекс, метамфепрамон, метамфетамин, норпсевдоэфедрин, пенторекс, фендиметразин, фенметразин, фентермин, фенилпропаноламин, пицилорекс и сибутрамин; селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI); галогенированные производные амфетамина, включая хлорфентермин, клофорекс, клортермин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, пицилорекс и сибутрамин; и их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления изобретения рассматриваемое соединение можно применять в комбинации с опиатным агонистом, ингибитором липоксигеназы, таким как ингибитор 5-липоксигеназы, ингибитором циклооксигеназы, таким как ингибитор циклооксигеназы-2, ингибитором интерлейкина, таким как интерлейкин-1-ингибитор, антагонистом NMDA, ингибитором оксида азота или ингибитором синтеза оксида азота, нестероидным противовоспалительным агентом или противовоспалительным агентом, подавляющим цитокины, например, с таким соединением, как ацетаминофен, аспирин, кодиен, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, стероидный анальгетик, суфентанил, сунлиндак, тенидап и тому подобное. Аналогичным образом, рассматриваемое соединение можно вводить с болеутоляющим средством; потенцирующим средством, таким как кофеин, Н2-антагонист, симетикон, гидроксид алюминия или магния; противоотечным средством, таким как фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдофедрин, оксиметазолин, эфинефрин, нафазолин, ксилометазолин, пропилгекседрин или лево-дезоксиэфедрин; противокашлевым средством, таким как кодеин, гидрокодон, карамифен, карбетапентан или декстраметорфан; мочегонным средством; и седативным или неседативным антигистаминным средством.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально (например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, ICV, интрацистернальной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или имплантом), ингаляционным спреем, назальным, вагинальным, ректальным, подъязычным или местным путями введения, и они могут быть включены в состав, по отдельности или вместе, в подходящие лекарственные формы, содержащие обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, подходящие для каждого пути введения. Помимо лечения теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, крупный рогатый скот, овцы, собаки, кошки, обезьяны и т.д., соединения по изобретению могут быть эффективны для применения при лечении у людей.

Фармацевтические композиции для введения соединений по настоящему изобретению могут быть удобно представлены в виде стандартной лекарственной формы и могут быть приготовлены любым из способов, хорошо известных в области техники фармации. Все способы включают стадию связывания активного ингредиента с носителем, который представляет собой один или несколько вспомогательных ингредиентов. Как правило, фармацевтические композиции получают однородным и тесным взаимодействием активного ингредиента с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем или ими обоими, а затем, если необходимо, приданием продукту желаемой формы. В фармацевтическую композицию активное целевое соединение включено в количестве, достаточном для оказания желаемого эффекта на процесс или состояние заболевания. Используемый в настоящем документе термин «композиция» охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который прямо или косвенно является результатом комбинации указанных ингредиентов в указанных количествах.

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены любым способом, известным в данной области техники для производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для того, чтобы обеспечить фармацевтически элегантные и приятные на вкус препараты. Таблетки содержат действующее вещество в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, пригодными для изготовления таблеток. Эти эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и разрыхляющие агенты, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или гуммиарабик, и смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрытыми или на них может быть нанесено покрытие известными способами для замедления дезинтеграции и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечения устойчивого действия в течение более длительного периода времени. Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло. Водные суспензии содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для изготовления водных суспензий. Масляные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в подходящем масле. Можно также использовать эмульсии масло-в-воде. Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Фармацевтические композиции настоящих соединений могут быть в виде стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в виде суппозиториев для ректального введения. Для местного применения могут применяться кремы, мази, гели, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению также могут быть подготовлены для введения путем ингаляции. Соединения по настоящему изобретению можно также вводить с помощью чрескожного пластыря способами, известными в данной области.

Некоторые способы получения соединений по данному изобретению проиллюстрированы на следующих схемах и примерах. Исходные вещества получают в соответствии со способами, известными в данной области техники, или как показано в настоящем документе. Следующие сокращения, как они используются в настоящем документе или иным образом, известны в данной области техники: Me: метил; Et: этил; t-Bu: трет-бутил; Ar: арил; Ph: фенил; BINAP: 2,2ʼ-бис(дифенилфосфино)-1,1ʼ-бинафтил; Bn: бензил; Ac: ацетил; AcCl: ацетилхлорид; AcOH: уксусная кислота; ACN: ацетонитрил; B₂Pin₂: бис(пинаколато)диборон; BPin: пинаколатоборон; BAST: трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры; Bn: бензил; BnOH: бензиловый спирт; Boc: трет-бутилокси карбонил; Boc₂O, Boc ангидрид: ди-трет-бутилдикарбонат; BSA: бычий сывороточный альбумин; CbzCl: бензилхлорформиат; CDI: карбонилдиимидазол; DAST: трифторид (диэтиламино)серы; DCM (CH₂Cl₂): дихлорметан; DCE: дихлорэтан; DDQ: 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон; DEAD: диэтилазодикарбоксилат; DIBAL-H: диизобутилалюминийгидрид; DIPEA: N, N-диизопропилэтиламин; DMA, DMAc: диметилацетамид; DMAP: 4-диметиламинопиридин; ДМФ: N, N-диметилформамид; DMP: периодинан Десса-Мартина; ДМСО: диметилсульфоксид; DPPA: дифенилфосфорилазид; dppf: 1,1’-бис(дифенилфосфин)ферроцен; ДМСО: диметилсульфоксид; Grubbs II: бензилиден-[1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазолидин-2-илиден]-дихлоррутений, трициклогексилфосфан; EDC: N-(3-диметиламинопропил)-Nʼ-этилкарбодиимид; Et₃N: триэтиламин; EtOAc: этилацетат; EtOH: этанол; HCl: хлористый водород; Hoveyda-Grubbs II: [1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазолидин-2-илиден]-дихлор-[(2-пропан-2-илоксифенил)метилиден]рутений; HOAt: 1-гидрокси-7-азабензотриазол; HOBT: гидроксибензотриазол гидрат; ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография; основание Хунига, DIEA: N, N-диизопропилэтиламин; катализатор Граббса II: (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор-(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений; HATU: 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфат, N-[(диметиламино)-1H-1,2,3-триазоло-[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминия гексафторфосфат N-оксид; катализатор Ховейда-Граббса II: (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(o-изопропоксифенилметилен)рутений, дихлор[1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден](2-изопропоксифенилметилен)рутений(II); IBX: 2-йодоксибензойная кислота; IPA, iPrOH: изопропиловый спирт; ЖХ-МС: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия; LDA: диизопропиламид лития; LiHMDS: гексаметилдисилазид лития; mCPBA: мета-хлорпероксибензойная кислота; MeOH: метанол; MgSO₄: сульфат магния; Ms: метансульфонил; MTBE: метил-трет-бутиловый эфир; NaHCO₃: бикарбонат натрия; NaOH: гидроксид натрия; nBu₃SnCl: хлорид трибутилолова; н-BuLi: н-бутиллитий; NMM: N-метилморфолин; ЯМР: ядерный магнитный резонанс; оксон: пероксимоносульфат калия; PCy₃ Pd G2: хлор[(трициклогексилфосфин)-2-(2ʼ-аминобифенил)]палладий(II); Pd(dppf)Cl₂: [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II); Pd(PPh₃)₂Cl₂: дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II); Pd(PPh₃)₄: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0); Pd₂dba₃: трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0); PPTS: пиридиний п-толуолсульфонат; PtO₂: оксид платины; PyClu: 1-(хлор-1-пирролидинилметилен)пирролидиний гексафторфосфат; комн. темп.: комнатная температура; SOCl₂: тионилхлорид; T3P: 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триoxaтрифосфоринан-2,4,6-триоксид; TBAF: тетрабутиламмоний фторид; TBDPSCl: трет-бутил(хлор)дифенил-силан; TBSCl: трет-бутилдиметилсилилхлорид; t-Bu: трет-бутил; TEA, Et₃N: триэтиламин; TEMPO: 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси; ТГФ: тетрагидрофуран; ТФУ: трифторуксусная кислота; ТСХ: тонкослойная хроматография; TMSCl: триметилсилилхлорид; TsCl: п-толуолсульфонилхлорид; XPhos Pd G2: хлор(2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропил-1,1ʼ-бифенил)[2-(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил)]палладий(II); XPhos Pd G3: метансульфонат (2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропил-1,1ʼ-бифенил)[2-(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил)]палладия(II); X-Phos: 2-(дициклогексилфосфино)-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропилбифенил.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами. В некоторых случаях конечный продукт может быть дополнительно модифицирован, например, путем манипулирования заместителями. Эти манипуляции могут включать, но не ограничиваться ими, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые широко известны специалистам в данной области. В некоторых случаях порядок проведения приведенных выше схем реакции может варьироваться, чтобы облегчить реакцию или избежать нежелательных продуктов реакции. Следующие примеры приведены для более полного понимания изобретения. Эти примеры являются только иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

Исходные продукты получают в соответствии со способами, известными в данной области техники, или как показано в настоящем документе.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A5

(S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амин ( A5 )

СХЕМА A1

Стадия 1: 4,4,4-трифторбутаналь ( A2 )

Раствор 4,4,4-трифторбутан-1-ол (A1, 10 г, 78 ммоль) в DCM (77 мл) охлаждали до температуры 0°C. К раствору добавляли TEMPO (0,183 г, 1,171 ммоль) и KBr (1,394 г, 11,71 ммоль) (1,394 г в 30 мл воды) и температуру поддерживали при 0°C. В реакционную смесь при температуре 0°C добавляли по каплям гипохлорит натрия (10%, 100 мл, 78 ммоль) и реакционную смесь забуферивали до pH=8,5 с использованием насыщ. водн. раствора NaHCO₃. Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 3 ч, затем перемешивали при температуре 10°C в течение 10 ч. Органическую фазу отделяли, и водный слой экстрагировали DCE (200 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и фильтровали с получением раствора 4,4,4-трифторбутаналя (A2) в DCM (77 мл) и DCE (200 мл), который использовали далее без очистки. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,73 (с, 1H), 2,72 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,49-2,33 (м, 2H).

Стадия 2: (S, E)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамид ( A3 )

К раствору 4,4,4-трифторбутаналя (A2, 9,8 г, 78 ммоль) в DCM (77 мл) и DCE (200 мл) добавляли (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (12,25 г, 101 ммоль), PPTS (1,563 г, 6,22 ммоль) и MgSO₄ (24,33 г, 202 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 14 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (7,7% EtOAc в петролейном эфире) с получением (S, E)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамида (A3). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,10 (шир. д, J=2,9 Гц, 1H), 2,85-2,71 (м, 2H), 2,58-2,38 (м, 2H), 1,18 (с, 9H).

Стадия 3: (S)-2-метил-N-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамид ( A4 )

К раствору (S, E)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамида (A3, 5 г, 21,81 ммоль) в DCM (100 мл) при температуре 0°C добавляли аллилмагнийбромид (109 мл, 109 ммоль) (1,0 M в Et₂O). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. раствор NH₄Cl (150 мл) и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-19% EtOAc в петролейном эфире) с получением (S)-2-метил-N-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамиад (A4). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,75 (тдд, J=7,2, 10,2, 17,0 Гц, 1H), 5,23-5,10 (м, 2H), 3,36 (квд, J=6,3, 12,5 Гц, 1H), 3,21 (шир. д, J=6,4 Гц, 1H), 2,42-2,33 (м, 2H), 2,27-2,03 (м, 2H), 1,90-1,75 (м, 1H), 1,73-1,57 (м, 1H), 1,21-1,15 (м, 9H).

Стадия 4: (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амин ( A5 )

К раствору (S)-2-метил-N-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамида (A4, 5 г, 18,43 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли ацетилхлорид (2,89 г, 36,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта. К сырому продукту добавляли воду (100 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (3×30 мл) для удаления примесей. Водный слой сушили заморозкой с получением (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина (A5) в виде HCl соли. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 5,82 (тдд, J=7,3, 10,0, 17,2 Гц, 1H), 5,35-5,23 (м, 2H), 3,37 (квин, J=6,5 Гц, 1H), 2,57-2,28 (м, 4H), 1,99-1,82 (м, 2H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A8

СХЕМА A2

Стадия 1: (S)-2-метил-N-((S)-6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)пропан-2-сульфинамид ( A6 )

К раствору (S, E)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамида (A3, 4 г, 17,45 ммоль) в DCM (80 мл) при температуре 0°C добавляли винилмагнийбромид (34,9 мл, 34,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0-15°C в течение 5 ч. Данные ТСХ показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. раствор NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали DCM (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали и отделяли от своего диастереомера флэш-хроматографией на силикагеле (25% этилацетат в петролейном эфире) с получением (S)-2-метил-N-((S)-6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)пропан-2-сульфинамид(A6, более полярный диастереомер по данным ТСХ). A6: ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,85-5,73 (м, 1H), 5,33-5,17 (м, 2H), 3,80 (квин, J=6,4 Гц, 1H), 3,20-3,10 (м, 1H), 2,20-2,03 (м, 2H), 1,92-1,76 (м, 2H), 1,22-1,09 (м, 9H).

Стадия 2: (S)-6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-амин ( A8 )

HCl соль (S)-6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-амина (A8) получали способом, аналогичным описанному для стадии 4 схемы A1 для получения промежуточного соединения A5, исходя из соответствующего сульфинамида.

A8: ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 5,88-5,77 (м, 1H), 5,55-5,46 (м, 2H), 3,86-3,76 (м, 1H), 2,35-2,18 (м, 2H), 2,10-1,99 (м, 1H), 1,95-1,81 (м, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЯ A14-A17

Промежуточные соединения A14-A17 получали способом, аналогичным представленному на схеме A1 для получения промежуточного соединения A5, исходя из соответствующих сульфинамидов (A10-A13), описанных далее.

(S)-2-метил-N-((R)-1,1,1-трифторгекс-5-ен-3-ил)пропан-2-сульфинамид ( A10 )

(S)-2-Метил-N-((R)-1,1,1-трифторгекс-5-ен-3-ил)пропан-2-сульфинамид (A10) получали способом, аналогичным представленному на схеме A1 для (S)-2-метил-N-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамида (A4), исходя из 3,3,3-трифторпропаналя вместо 4,4,4-трифторбутаналя (A2). ЖХ-МС: 258,4 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃ δ 5,71 (ддт, J=17,4, 10,3, 7,2 Гц, 1H), 5,30-4,97 (м, 2H), 3,63 (п, J=6,6 Гц, 1H), 3,42 (д, J=7,4 Гц, 1H), 2,45 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,25 (тдд, J=10,7, 6,0, 4,7 Гц, 2H).

(S)-2-метил-N-((R)-1,1,1-трифторокт-7-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамид ( 1A11 )

(S)-2-Метил-N-((R)-1,1,1-трифторокт-7-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамид (A11) получали способом, аналогичным представленному на схеме A1 для (S)-2-метил-N-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамида (A4), с использованием бут-3-ен-1-илмагнийбромида вместо аллилмагнийбромида. ЖХ-МС: 286,3 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 5,69 (ддт, J=16,9, 10,2, 6,6 Гц, 1H), 5,02-4,92 (м, 1H), 4,89 (д, J=10,2 Гц, 1H), 3,19 (д, J=8,9 Гц, 2H), 2,16-1,96 (м, 4H), 1,84-1,69 (м, 1H), 1,65 (дт, J=13,8, 7,0 Гц, 1H), 1,61-1,48 (м, 2H), 1,11 (с, 9H).

(R)-2-метил-N-((R)-1,1,1-трифторпент-4-ен-2-ил)пропан-2-сульфинамид ( A12 )

(R)-2-Метил-N-((R)-1,1,1-трифторпент-4-ен-2-ил)пропан-2-сульфинамид (A12) получали способом, аналогичным представленному на схеме A1 для (S)-2-метил-N-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамида (A4), с использованием (R, E)-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтилиден)пропан-2-сульфинамида вместо (S, E)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамида (A3). ЖХ-МС: 244,2 (M+1).

(S)-2-метил-N-((R)-1,1,1-трифторпент-4-ен-2-ил)пропан-2-сульфинамид ( A13 )

(S)-2-Метил-N-((R)-1,1,1-трифторпент-4-ен-2-ил)пропан-2-сульфинамид (A13) получали способом, аналогичным представленному на схеме A1 для (S)-2-метил-N-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамида (A4), с использованием (S, E)-2-метил-N-(2,2,2-трифторэтилиден)пропан-2-сульфинамида вместо (S, E)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамида (A3). ЖХ-МС: 244,2 (M+1).

СХЕМА A3

Стадия 1: (R)-1,1,1-трифторгекс-5-ен-3-амин ( A14 )

(S)-2-Метил-N-((R)-1,1,1-трифторгекс-5-ен-3-ил)пропан-2-сульфинамид (A10, 272 мг, 1,057 ммоль) растворяли в MeOH (5,3 мл) и добавляли HCl (264 мкл, 1,057 ммоль) (4M в диоксане). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 45 мин. Данные анализа ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в дихлорметане и концентрировали два раза с получением (R)-1,1,1-трифторгекс-5-ен-3-амина (A14) в виде HCl соли, который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 154,1 (M+1).

Следующие промежуточные соединения из таблицы A1 получали в виде HCl солей путем удаления защиты с соответствующих сульфинамидов способом, аналогичным представленному на схеме A3 для получения промежуточного соединения A14.

ТАБЛИЦА A1
Сульфинамид	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		182,1
		140,1
		140,1
		148,1
		142,1
		162,1

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A21

(S)-7,7-дифторокт-1-ен-4-амин ( A21 )

СХЕМА A4

Стадия 1: этил 4-оксопентаноат ( A19 )

К раствору этил 4-оксопентаноата (A18, 10 г, 69,4 ммоль) в DCM (75 мл) добавляли BAST (38,4 мл, 208 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 48 ч. Данные ТСХ показывали расходование исходного продукта и образование нового пятна. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (150 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в петролейном эфире градиент) с получением этил 4,4-дифторпентаноата (A19). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,23-4,07 (м, 2H), 2,59-2,48 (м, 2H), 2,28-2,15 (м, 2H), 1,69-1,56 (м, 3H), 1,33-1,17 (м, 3H).

Стадия 2: 4,4-дифторпентаналь ( 1,20 )

К раствору этил 4,4-дифторпентаноата (A19, 3,6 г, 21,67 ммоль) в DCM (36 мл) добавляли DIBAL-H (26,0 мл, 26,0 ммоль) (1M в толуоле) при температуре -78°C, и полученную смесь перемешивали при температуре -78°C в атмосфере азота в течение 30 мин. Данные ТСХ показывали расходование исходного продукта и образование нового пятна. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали DCE (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), и фильтровали с получением раствора 4,4-дифторпентаналя (A20), который использовали на следующей стадии без очистки.

Стадии 3 и 4: (S)-7,7-дифторокт-1-ен-4-амин ( A21 )

Промежуточное соединение A21 получали в виде HCl соли способом, аналогичным представленному на схеме A1 для (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амин (A5), исходя из 4,4-дифторпентаналь (A20) вместо 4,4,4-трифторбутаналя (A2).

¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,90-5,74 (м, 1H), 5,33-5,18 (м, 2H), 3,33 (шир. д, J=4,7 Гц, 1H), 2,60-2,45 (м, 2H), 2,18-1,89 (м, 4H), 1,61 (т, J=18,4 Гц, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A24

7,7,7-трифтор-3-метилгепт-1-ен-4-амин ( A24 )

СХЕМА A5

Стадия 1: (E)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамид ( A22 )

К раствору 4,4,4-трифторбутаналя (A2, 4,92 г, 39,0 ммоль) в DCM (65 мл) добавляли DCE (60 мл), 2-метилпропан-2-сульфинамид (5,68 г, 46,8 ммоль), PPTS (0,785 г, 3,12 ммоль) и MgSO₄ (11,74 г, 98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (25% EtOAc в петролейном эфире) с получением (E)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамида (A22). ЖХ-МС: 230,0 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃ δ 8,10 (шир. с, 1H), 2,77 (тд, J=3,8, 7,6 Гц, 2H), 2,58-2,30 (м, 2H), 1,33-1,16 (м, 9H).

Стадия 2: 2-метил-N-(7,7,7-трифтор-3-метилгепт-1-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамид ( A23 )

К раствору (E)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамида (A22, 2 г, 8,72 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли (E)-1-бромбут-2-ен (1,531 г, 11,34 ммоль). Раствор охлаждали до температуры 0°C, затем в вышеуказанный раствор добавляли индий (1,302 г, 11,34 ммоль) и TMS-Cl (0,112 мл, 0,872 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали при температуре 20°C в течение 5 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-метил-N-(7,7,7-трифтор-3-метилгепт-1-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамида (A23). ЖХ-МС: 286,1 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,78-5,60 (м, 1H), 5,30-5,04 (м, 2H), 3,44-3,34 (м, 1H), 3,23-3,11 (м, 1H), 2,69 (квд, J=6,9, 13,4 Гц, 1H), 2,28-2,21 (м, 1H), 2,19-1,99 (м, 1H), 1,94-1,80 (м, 1H), 1,74-1,59 (м, 1H), 1,55-1,37 (м, 1H), 1,30-1,19 (м, 9H), 1,12-1,04 (м, 3H).

Стадия 3: 7,7,7-трифтор-3-метилгепт-1-ен-4-амина ( A24 )

К раствору 2-метил-N-(7,7,7-трифтор-3-метилгепт-1-ен-4-ил)пропан-2-сульфинамида (A23, 1,3 г, 4,56 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли ацетилхлорид (0,972 мл, 13,67 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали с получением 7,7,7-трифтор-3-метилгепт-1-ен-4-амина (A24) в виде HCl соли, которую использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС: 182,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A31

2-метил-N-(1,1,1-трифтор-8-гидрокси-6-метилоктан-4-ил)пропан-2-сульфинамид ( A31 )

СХЕМА A6

Стадия 1: 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилпентан-1-ол ( A26 )

К раствору 3-метилпентан-1,5-диола (A25, 10 г, 85 ммоль) и имидазола (11,52 г, 169 ммоль) в безводном DCM (100 мл) при температуре 0°C добавляли TBSCl (10,20 г, 67,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре от 0°C до 20°C в течение 15 ч. Данные ТСХ показывали образование новых пятен. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15% EtOAc в петролейном эфире градиент) с получением 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилпентан-1-ола (A26).

Стадия 2: 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилпентаналь ( A27 )

К раствору 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилпентан-1-ола (A26, 4 г, 17,21 ммоль) в безводном DCM (40 мл) при температуре 0°C добавляли DMP (8,76 г, 20,65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 10°C в течение 5 ч. Данные ТСХ показывали образование новых пятен. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (11% EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилпентаналя (A27).

Стадия 3: (E)-N-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилпентилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A28 )

К раствору 5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилпентаналя (A27, 3 г, 13,02 ммоль) в DCE (30 мл) добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,894 г, 15,62 ммоль), пиридин 4-метилбензолсульфонат (0,327 г, 1,302 ммоль) и сульфат магния (3,92 г, 32,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 10°C в течение 14 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (12% EtOAc в петролейном эфире) с получением (E)-N-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилпентилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A28). ЖХ-МС: 334,3 (M+1).

Стадия 4: N-(8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифтор-6-метилокт-2-ин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A29 )

Раствор бутиллития (7,19 мл, 17,99 ммоль) (2,5 M в гексане) добавляли к диизопропиламину (1,820 г, 17,99 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре -78°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. Медленно при температуре -78°C добавляли 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен (1,573 г, 8,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. В раствор добавляли (E)-N-(5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3-метилпентилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (A28, 2 г, 6,00 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре от -78°C до 0°C в течение 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15% EtOAc в петролейном эфире) с получением N-(8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифтор-6-метилокт-2-ин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A29). ЖХ-МС: 428,2 (M+1).

Стадия 5: N-(8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифтор-6-метилоктан-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A30 )

К раствору N-(8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифтор-6-метилокт-2-ин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A29, 1,4 г, 3,27 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли Pd-C (300 мг, 0,282 ммоль) (10% на C) и реакционную смесь перемешивали при температуре 30°C в атмосфере H₂ (40 фунтов на кв. дюйм) в течение 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением N-(8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифтор-6-метилоктан-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A30). ЖХ-МС: 432,3 (M+1).

Стадия 6: 2-метил-N-(1,1,1-трифтор-8-гидрокси-6-метилоктан-4-ил)пропан-2-сульфинамид ( A31 )

К раствору N-(8-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифтор-6-метилоктан-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A30, 900 мг, 2,085 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли TBAF (4,17 мл, 4,17 ммоль) (1 M в ТГФ) при температуре 10°C и реакционную смесь перемешивали при температуре 10°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. раствор NH₄Cl (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (100% EtOAc) с получением 2-метил-N-(1,1,1-трифтор-8-гидрокси-6-метилоктан-4-ил)пропан-2-сульфинамида (A31). ЖХ-МС: 318,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A39

1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амин ( A39 )

СХЕМА A7

Стадия 1: этил 3-(2-(бензилокси)этокси)пропаноат ( A33 )

К раствору 2-(бензилокси)этан-1-ола (A32, 10 г, 65,7 ммоль) и этилакрилата (5,92 г, 59,1 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли натрий (0,151 г, 6,57 ммоль) при температуре 20°C и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 20°C в течение 16 ч. Данные ТСХ показывали расходование исходного продукта и образование новых пятен. Реакционную смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (40% EtOAc в петролейном эфире) с получением этил 3-(2-(бензилокси)этокси)пропаноата (A33). ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,29-7,14 (м, 5H), 4,55-4,40 (м, 2H), 4,10-3,93 (м, 2H), 3,69 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,59-3,48 (м, 4H), 2,52 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,17 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 2: 3-(2-(бензилокси)этокси)пропаналь ( A34 )

К раствору 3-(2-(бензилокси)этокси)пропаноата (A33, 4,3 г, 17,04 ммоль) в DCM (60 мл), охлажденному до температуры -78°C, медленно добавляли DIBAL-H (20,45 мл, 20,45 ммоль) (1,0 M в толуоле). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре -78°C в течение 1 ч. Данные ТСХ показывали расходование исходного продукта. Раствор гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (40% EtOAc в петролейном эфире) с получением 3-(2-(бензилокси)этокси)пропаналя (A34).

Стадия 3: (Z)-N-(3-(2-(бензилокси)этокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A35 )

К раствору 3-(2-(бензилокси)этокси)пропаналя (A34, 2,4 г, 11,52 ммоль) в DCE (40 мл) добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,816 г, 14,98 ммоль), PPTS (0,290 г, 1,152 ммоль) и MgSO₄ (4,16 г, 34,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 8 ч. Данные ТСХ показывали расходование исходного продукта и образование нового пятна. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50% EtOAc в петролейном эфире) с получением (Z)-N-(3-(2-(бензилокси)этокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A35).

Стадия 4: N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгекс-4-ин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A36 )

К раствору диизопропиламина (3,64 мл, 25,9 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли бутиллитий (10,02 мл, 25,04 ммоль) при температуре -78°C. Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. Медленно при температуре -78°C добавляли 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен (2,191 г, 12,52 ммоль). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. В вышеуказанный раствор добавляли (Z)-N-(3-(2-(бензилокси)этокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (A35, 2,6 г, 8,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 ч и затем нагревали до температуры 20°C и перемешивали в течение 15 мин. Данные ТСХ показывали расходование исходного продукта и образование новых пятен. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50% EtOAc в петролейном эфире) с получением N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгекс-4-ин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A36).

Стадия 5: N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A37 )

К раствору N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгекс-4-ин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A36, 1,7 г, 4,19 ммоль) в MeOH (40 мл) добавляли Pd(OH)₂ (1,178 г, 8,39 ммоль) (10% на C) и реакционную смесь перемешивали при температуре 30°C в течение 16 ч в атмосфере H₂ (50 фунтов на кв. дюйм). Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A37).

Стадия 6: 2-((3-амино-6,6,6-трифторгексил)окси)этан-1-ол ( A38 )

К раствору N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A37, 900 мг, 2,198 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли трихлорид бора (2,116 мл, 13,19 ммоль) и раствор перемешивали при температуре 20°C в течение 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь гасили MeOH (5 мл). Добавляли HCl (10 мл) (4M в MeOH) и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением 2-((3-амино-6,6,6-трифторгексил)окси)этан-1-ола (A38) в виде HCl соли.

Стадия 7: 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амин ( A39 )

К раствору 2-((3-амино-6,6,6-трифторгексил)окси)этан-1-ола (A38, 260 мг, 1,208 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли имидазол (329 мг, 4,83 ммоль) и TBS-Cl (364 мг, 2,416 ммоль) при температуре 20°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 10 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (100% EtOAc) с получением 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амина (A39). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3,72-3,70 (м, 2H), 3,58-3,50 (м, 2H), 3,48-3,40 (м, 2H), 2,90 (шир. с, 1H), 2,30-2,03 (м, 2H), 1,72-1,63(м, 2H), 1,62-1,45 (м, 2H), 0,83 (с, 9H), 0,00 (с, 6H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A49

6-амино-6-(изоксазол-3-ил)гексан-1-ол ( A49 )

СХЕМА A8

Стадия 1: (E)-N-(изоксазол-3-илметилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A47 )

Изоксазол-3-карбальдегид (A46, 0,250 г, 2,58 ммоль) растворяли в DCM (5,15 мл) и обрабатывали 2-метилпропан-2-сульфонамидом (0,389 г, 2,83 ммоль) и сульфатом меди (II) (0,904 г, 5,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (смесь 0-50% EtOAc:EtOH 3:1 в гексанах) с получением (E)-N-(изоксазол-3-илметилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A47). ЖХ-МС: 201,1 (M+1).

Стадия 2: N-(6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(изоксазол-3-ил)гексил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A48 )

(E)-N-(изоксазол-3-илметилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (A47, 0,361 г, 1,803 ммоль) растворяли в ТГФ (9 мл) и охлаждали до температуры 0°C. Раствор обрабатывали 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)пентилмагний хлоридом (0,5 M в ТГФ) (6,49 мл, 3,24 ммоль) и перемешивали в течение 90 мин. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-60% EtOAc в гексанах) с получением N-(6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(изоксазол-3-ил)гексил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A48). ЖХ-МС: 403,4 (M+1).

Стадия 3: 6-амино-6-(изоксазол-3-ил)гексан-1-ол ( A49 )

N-(6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1-(изоксазол-3-ил)гексил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (A48, 130 мг, 0,323 ммоль) растворяли в MeOH (3,3 мл) и обрабатывали HCl (4,0 M в диоксане) (161 мкл, 0,646 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 6-амино-6-(изоксазол-3-ил)гексан-1-ола (A49) в виде HCl соли, которую использовали без очистки. ЖХ-МС: 185,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A51

Следующие промежуточные соединения из таблицы A2 получали исходя из соответствующих альдегидов способом, аналогичным, который использовали по схеме A8, с получением промежуточного соединения A49.

ТАБЛИЦА A2
Альдегид	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		201,2

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A53

этил 2-(2-((((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)тиазол-4-ил)ацетат ( A53 )

СХЕМА A9

Дигидрохлорид этил 2-[2-(аминометил)-1,3-тиазол-4-ил]ацетата (A52, 100 мг, 0,366 ммоль) растворяли в DCM (1830 мкл) и обрабатывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (1830 мкл), затем 4-нитрофенил хлорформиатом (89 мг, 0,439 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, сушили фильтрованием через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением этил 2-(2-((((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)тиазол-4-ил)ацетата (A53), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 366,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЯ A55 и A57

Следующие промежуточное соединения в таблице A3 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме A9, и использовали для синтеза промежуточного соединения A53 с использованием соответствующих аминов.

ТАБЛИЦА A3
Амин	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		351,2
		351,3

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A60

трет-бутил (2-аминоэтил)(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)карбамат ( A60 )

СХЕМА A10

Стадия 1: N1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)этан-1,2-диамин ( A58 )

N-(3-гидроксипропил)этилендиамин (A57, 150 мг, 1,269 ммоль) растворяли в DCM (6 мл). Добавляли имидазол (104 мг, 1,523 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли TBSCl (230 мг, 1,523 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали DCM (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением N1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)этан-1,2-диамина (A58), который использовали далее без очистки.

Стадия 2: трет-бутил(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-пропил)(2-(2,2,2-трифторацетамидо)этил)карбамат ( A59 )

N1-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)пропил)этан-1,2-диамин (A58, 228 мг, 0,981 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и охлаждали до температуры 0°C. В реакционную смесь медленно добавляли этил трифторацетат (129 мкл, 1,079 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 0°C и затем перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч. В эту смесь добавляли Boc ангидрид (273 мкл, 1,177 ммоль), затем триэтиламин (273 мкл, 1,962 ммоль) и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (5 мл) и органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)(2-(2,2,2-трифторацетамидо)этил)карбамата (A59), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 429,2 (M+1).

Стадия 3: трет-бутил (2-аминоэтил)(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)карбамат ( A60 )

трет-Бутил (3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)(2-(2,2,2-трифторацетамидо)этил)карбамат (A59, 413 мг, 0,964 ммоль) растворяли в MeOH (3,2 мл) и воде (1,6 мл) и обрабатывали гидроксидом натрия (281 мг, 7,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали. Сырой продукт растворяли в воде (5 мл) и экстрагировали DCM (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (2-аминоэтил)(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)карбамата (A60), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 333,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A62

Следующие промежуточные соединения из таблицы A4 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме A10, и использовались для синтеза промежуточного соединения A60 с использованием соответствующих аминоспиртов.

ТАБЛИЦА A4
Аминоспирт	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		333,3

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A64

2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)этан-1-амин ( A64 )

СХЕМА A11

3-(2-Аминоэтил)циклопентан-1-ол (A63, 200 мг, 1,548 ммоль) растворяли в DCM (6 мл). Добавляли имидазол (126 мг, 1,858 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавляли TBSCl (280 мг, 1,858 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (5 мл) и экстрагировали DCM (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)этан-1-амина (A64). который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 244,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ A66, A68, A70 и A72

Следующие промежуточные соединения из таблицы A5 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме A11, и использовались для синтеза промежуточного соединения A64 с использованием соответствующих аминоспиртов.

ТАБЛИЦА A5
Аминоспирт	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		220,1
		259,2
		261,3
		273,3
		234,2
		234,2
		246,3

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A79

трет-бутил (1,1,1,7,7-пентафтор-9-гидроксинонан-4-ил)карбамат ( A79 )

СХЕМА A12

Стадия 1: 3-(бензилокси)пропаналь ( A74 )

К раствору 3-(бензилокси)пропан-1-ола (A73, 1 г, 6,02 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли IBX (2,53 г, 9,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 12 ч. Данные ТСХ показывали расходование исходного продукта и образование нового пятна. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), фильтровали и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 3-(бензилокси)пропаналя (A74), который использовали далее без очистки.

Стадия 2: 5-(бензилокси)пент-1-ин-3-он ( A75 )

К раствору 3-(бензилокси)пропаналя (A74, 4,5 г, 27,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли этинилмагнийбромид (82 мл, 41,1 ммоль) при температуре -78°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (250 мл), фильтровали и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-11% EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-(бензилокси)пент-1-ин-3-ола.

К раствору 5-(бензилокси)пент-1-ин-3-ола (2,8 г, 14,72 ммоль) в безводном DCM (45 мл) при температуре 0°C добавляли DMP (9,36 г, 22,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (25 мл) и насыщ. водн. раствором Na₂SO₃ (25 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-60% EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-(бензилокси)пент-1-ин-3-она (A75). ЖХ-МС: 189,3 (M+H).

Стадия 3: (((3,3-дифторпент-4-ин-1-ил)окси)метил)бензол ( A76 )

К раствору 5-(бензилокси)пент-1-ин-3-он (A75, 2,55 г, 13,55 ммоль) в DCM охлаждали до температуры 0°°C добавляли DAST (26 мл, 197 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 40°C в течение 6 ч. Данные ТСХ показывали образование нового пятна. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали DCM (3×25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали (0-40% EtOAc в петролейном эфире градиент) с получением (((3,3-дифторпент-4-ин-1-ил)окси)метил)бензола (A76). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,38-7,24 (м, 5 H), 4,55-4,48 (м, 2 H), 3,72 (т, J=6,97 Гц, 2 H), 2,77 (т, J=5,14 Гц, 1H), 2,48-2,22 (м, 2 H).

Стадия 4: N-(9-(бензилокси)-1,1,1,7,7-пентафторнон-5-ин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A77 )

К раствору (((3,3-дифторпент-4-ин-1-ил)окси)метил)бензола (A76, 1,3 г, 6,18 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре -78°C добавляли н-BuLi (2,474 мл, 6,18 ммоль) (2,5M в гексанах) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли раствор (Z)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамида (A22, 1,418 г, 6,18 ммоль) в ТГФ (12 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 4 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением N-(9-(бензилокси)-1,1,1,7,7-пентафторнон-5-ин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A77). ЖХ-МС: 440,2 (M+1).

Стадия 5: трет-бутил (9-(бензилокси)-1,1,1,7,7-пентафторнон-5-ин-4-ил)карбамат ( A78 )

К раствору N-(9-(бензилокси)-1,1,1,7,7-пентафторнон-5-ин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A77, 100 мг, 0,228 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли ацетилхлорид (89 мг, 1,138 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали с получением 9-(бензилокси)-1,1,1,7,7-пентафторнон-5-ин-4-амина в виде HCl соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 336,2 (M+1).

К раствору 9-(бензилокси)-1,1,1,7,7-пентафторнон-5-ин-4-амина (70 мг, 0,209 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли триэтиламин (0,087 мл, 0,626 ммоль) и Boc ангидрид (0,058 мл, 0,251 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали DCM (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт концентрировали и очищали с помощью препаративной ТСХ (1:3 EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил (9-(бензилокси)-1,1,1,7,7-пентафторнон-5-ин-4-ил)карбамата (A78). ЖХ-МС: 336,2 (M+1-Boc).

Стадия 6: трет-бутил (1,1,1,7,7-пентафтор-9-гидроксинонан-4-ил)карбамат ( A79 )

К раствору трет-бутил (9-(бензилокси)-1,1,1,7,7-пентафторнон-5-ин-4-ил)карбамата (A78, 60 мг, 0,138 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли Pd(OH)₂ (97 мг, 0,069 ммоль) (10% на C) и Pd (73,3 мг, 0,069 ммоль) (10% на C) и реакционную смесь перемешивали при температуре 30°C в атмосфере H₂ (50 фунтов на кв. дюйм) в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (1,1,1,7,7-пентафтор-9-гидроксинонан-4-ил)карбамат (A79). ЖХ-МС: 250,3 (M+1-Boc).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A86

3-((2-амино-5,5,5-трифторпентил)окси)пропан-1-ол ( A86 )

СХЕМА A13

Стадия 1: 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)этан-1-ол ( A81 )

К раствору этиленгликоля (22,01 мл, 395 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли гидрид натрия (4,74 г, 118 ммоль) (60% в минеральном масле) при температуре 0°C и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Затем в реакционную смесь добавляли (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (A80, 10 г, 39,5 ммоль). Данные ТСХ показывали образование новых пятен. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)этан-1-ола (A81).

Стадия 2: 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-пропокси)ацетальдегид ( A82 )

К раствору 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)этан-1-ола (A81, 1 г, 4,27 ммоль) в DCM (20 мл) при температуре 0°C добавляли DMP (2,71 г, 6,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Данные ТСХ показывали образование нового пятна. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором Na₂SO₃ (100 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-ацетальдегида (A82).

Стадия 3: (E)-N-(2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-пропокси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A83 )

К раствору 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-ацетальдегид (A82, 470 мг, 2,022 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (368 мг, 3,03 ммоль), PPTS (25,4 мг, 0,101 ммоль) и MgSO₄ (974 мг, 8,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 16 ч. Данные ТСХ показывали образование нового пятна. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в петролейном эфире) с получением (E)-N-(2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A83).

Стадия 4: N-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпент-3-ин-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A84 )

К раствору LDA (1,430 мл, 2,86 ммоль) (2 M в гексане) в ТГФ (2 мл) при температуре -78°C добавляли 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ен (375 мг, 2,146 ммоль) в ТГФ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. Медленно при температуре -78°C добавляли (E)-N-(2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (A83, 480 мг, 1,430 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин и затем нагревали до температуры 20°C и перемешивали в течение 30 мин. Данные ТСХ показывали образование новых пятен. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. раствор NH₄Cl (2 мл) и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (20% EtOAc в петролейном эфире) с получением N-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпент-3-ин-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A84). ЖХ-МС: 430,2 (M+1).

Стадия 5: N-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( A85 )

К раствору N-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпент-3-ин-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A84, 240 мг, 0,559 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли Pd(OH)₂ (100 мг, 0,071 ммоль) (10% на C). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 ч. Данные ТСХ показывали образование нового пятна. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (1:3 EtOAC в петролейном эфире) с получением N-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A85).

Стадия 6: 3-((2-амино-5,5,5-трифторпентил)окси)пропан-1-ол ( A86 )

К раствору N-(1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (A85, 120 мг, 0,277 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли ацетилхлорид (43,4 мг, 0,553 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Смесь концентрировали с получением 3-((2-амино-5,5,5-трифторпентил)окси)пропан-1-ола (A86) в виде HCl соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 216,1 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A91

N ² -(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-3,3,3-трифтор-N ² -метилпропан-1,2-диамин ( A91 )

СХЕМА A14

Стадия 1: этил N-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-N-метилглицинат ( A88 )

В герметически закрываемый сосуд помещали трет-бутил (3,3,3-трифтор-2-(метиламино)пропил)карбамат (A87, 0,3 г, 1,238 ммоль), который растворяли в ДМФ (6,19 мл) и обрабатывали этил бромацетатом (0,411 мл, 3,72 ммоль), затем DIEA (0,865 мл, 4,95 ммоль). Сосуд герметически закрывали и реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесью 0-20% EtOAc:EtOH 3:1 в гексанах) с получением этил N-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-N-метилглицината (A88). ЖХ-МС: 329,3 (M+1).

Стадия 2: трет-бутил (3,3,3-трифтор-2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пропил)карбамат ( A89 )

Этил N-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1,1,1-трифторпропан-2-ил)-N-метилглицинат (A88, 276 мг, 0,841 ммоль) растворяли в ТГФ (5604 мкл) и обрабатывали боргидридом лития (841 мкл, 1,681 ммоль) (2,0 M в ТГФ) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь затем разбавляли DCM, промывали насыщ. водн. раствором NH₄Cl, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (3,3,3-трифтор-2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пропил)карбамата (A89), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 287,2 (M+1).

Стадия 3: трет-бутил (2-((2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)карбамат ( A90 )

Трет-бутил (3,3,3-трифтор-2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пропил)карбамат (A89, 159 мг, 0,555 ммоль) растворяли в ДМФ (617 мкл) и обрабатывали трет-бутилхлордифенилсиланом (173 мкл, 0,666 ммоль) и имидазолом (76 мг, 1,111 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-10% EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил (2-((2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)карбамата (A90). ЖХ-МС: 525,4 (M+1).

Стадия 4: N ² -(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-3,3,3-трифтор-N ² -метилпропан-1,2-диамин ( A91 )

В колбу помещали трет-бутил (2-((2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-этил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)карбамат (A90, 204 мг, 0,389 ммоль) и добавляли HCl (972 мкл, 3,89 ммоль) (4 M в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением N²-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-3,3,3-трифтор-N²-метилпропан-1,2-диамина (A91) в виде HCl соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 425,3 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A97

4-нитрофенил (2-((3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)карбамат ( A97 )

СХЕМА A15

Стадия 1: 3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропаноилхлорид ( A93 )

3-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)пропановую кислоту (A92, 0,5 г, 1,522 ммоль) растворяли в DCM (7,61 мл) и раствор охлаждали до температуры 0°C. Раствор обрабатывали оксалилхлоридом (1,522 мл, 3,04 ммоль) (2,0 M в DCM) и ДМФ (0,012 мл, 0,152 ммоль) и перемешивали в течение 90 мин при температуре 0°C. Реакционную смесь концентрировали с получением 3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропаноил хлорида (A93), который использовали далее без очистки.

Стадия 2: трет-бутил (2-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-N-метилпропанамидо)-3,3,3-трифторпропил)карбамат ( A94 )

Трет-бутил N-[3,3,3-трифтор-2-(метиламино)пропил]карбамат (A87, 250 мг, 1,032 ммоль) растворяли в ДМФ (5160 мкл) и обрабатывали 3-((трет-бутилдифенилсилил)-окси)пропаноилхлоридом (A93) (526 мг, 1,517 ммоль) и DIEA (541 мкл, 3,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 50°C и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, сушили фильтрованием через гидрофорбную фритту и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-50% EtOAc:EtOH 3:1 в гексанах) с получением трет-бутил (2-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-N-метилпропанамидо)-3,3,3-трифторпропил)карбамата (A94).

ЖХ-МС: 553,2 (M+1).

Стадия 3: трет-бутил (2-((3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)карбамат ( A95 )

Трет-бутил (2-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-N-метилпропанамидо)-3,3,3-трифторпропил)карбамат (A94, 570 мг, 1,031 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и обрабатывали комплексом боран-тетрагидрофуран (3094 мкл, 3,09 ммоль) (1,0 M в ТГФ). Реакционную смесь нагревали при температуре 70°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали 2 M NaOH, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-50% EtOAc:EtOH 3:1 в гексанах) с получением трет-бутил (2-((3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)карбамата (A95).

ЖХ-МС: 539,5 (M+1).

Стадия 4: N ² -(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-3,3,3-трифтор-N ² -метилпропан-1,2-диамин ( A96 )

Трет-бутил (2-((3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)карбамат (A95) (50 мг, 0,093 ммоль) обрабатывали HCl (232 мкл, 0,928 ммоль) (4 M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением N ²-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-3,3,3-трифтор-N ²-метилпропан-1,2-диамина (A96) в виде HCl соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 439,4 (M+1).

Стадия 5: 4-нитрофенил (2-((3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)карбамат ( A97 )

N ²-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-3,3,3-трифтор-N ²-метилпропан-1,2-диамин (A96) (47,5 мг, 0,093 ммоль) растворяли в DCM (464 мкл) и обрабатывали 4-нитрофенил хлорформиатом (23 мг, 0,111 ммоль) и насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (464 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем разбавляли DCM, промывали водой, сушили фильтрованием через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением 4-нитрофенил (2-((3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)карбамата (A97), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 604,5 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A100

1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(6-метилгепт-1-ен-4-ил)мочевина ( A100 )

СХЕМА A16

Стадия 1: 4-изоцианато-6-метилгепт-1-ен ( A99 )

2-Изобутилпент-4-еновую кислоту (A98, 200 мг, 1,28 ммоль) растворяли в ACN (4,3 мл) в атмосфере азота и добавляли триэтиламин (357 мкл, 2,56 ммоль). Добавляли по каплям DPPA (303 мкл, 1,41 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и фильтровали через слой из силикагеля с 10% EtOAc в гексанах. Фильтрат концентрировали, растворяли в ACN (5 мл) и нагревали при температуре 85°C в течение 4 ч. Полученный раствор 4-изоцианато-6-метилгепт-1-ена (A99) использовали далее без очистки.

Стадия 2: 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(6-метилгепт-1-ен-4-ил)мочевина ( A100 )

К раствору сырого 4-изоцианато-6-метилгепт-1-ена (A99, 120 мг, 0,78 ммоль) в ACN (4 мл) добавляли (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (C74, 60 мг, 0,163 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь затем концентрировали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 50-100% EtOAc в гексанах) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(6-метилгепт-1-ен-4-ил)мочевины (A100). ЖХ-МС: 521,3 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ A101-A103

Следующие промежуточные соединения из таблицы A6 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме A16, и использовали для синтеза промежуточного соединения A100, с использованием соответствующих коммерческих кислот.

ТАБЛИЦА A6
Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
	493,3
	507,3
	521,4

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ A106-A108

СХЕМА A17

2-циклопропилпент-4-еновая кислота ( A105 )

2-Циклопропилуксусную кислоту (A104, 0,45 мл, 4,63 ммоль) растворяли в ТГФ (14 мл) в атмосфере азота и раствор охлаждали до температуры 0°C. Добавляли по каплям LDA (4,86 мл, 9,72 ммоль) (2 M в ТГФ) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Добавляли по каплям аллилбромид (0,4 мл, 4,63 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 1н водн. раствором HCl (20 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 2-циклопропилпент-4-еновой кислоты (A105), которую использовали далее без очистки.

Следующие промежуточные соединения из таблицы A7 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме A17 для кислоты A105, путем аллилирования соответствующих коммерческих кислот с последующим образованием изоцианата и мочевины с использованием указанного промежуточного соединения C, как показано на схеме A16 для получения промежуточного соединения A100.

ТАБЛИЦА A7
Промежуточное соединение C	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
C74		505,3
C74		519,3
C74		523,3
C155		544,2
C155		558,2
C155		534,3
C155		544,3
C157		528,3
C74		529,4
C160		553,3
C162		531,2
C156		544,2
C158		597,5

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЯ A111-A125

СХЕМА A18

2-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пент-4-еновая кислота ( A110 )

Пент-4-еновую кислоту (A109, 0,3 мл, 2,94 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота и раствор охлаждали до температуры 0°C. Добавляли по каплям LDA (3,09 мл, 6,17 ммоль) (2M) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Добавляли 1-(бромметил)-1-(трифторметил)циклопропан (0,597 г, 2,94 ммоль) и реакционной смеси давали нагреваться до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь гасили 1н водн. раствором HCl (15 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 2-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пент-4-еновой кислоты (A110), которую использовали далее без очистки.

Следующие промежуточные соединения из таблицы A8 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме A18 для кислоты A110, путем алкилирования пент-4-еновой кислоты (A109) соответствующими алкилхлоридами или бромидами с последующим образованием изоцианата и мочевины о с использованием указанного промежуточного соединения C, как показано на схеме A16 для получения промежуточного соединения A100.

ТАБЛИЦА A8
Промежуточное соединение C	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
C74		587,3
C74		569,4
C74		509,3
C74		555,5
C74		537,4
C74		533,4
C74		523,3
C74		547,4
C74		549,4
C74		549,5
C74		549,4
C74		569,4
C74		553,5
C74		539,4
C74		577,4
C155		546,2
C74		559,4
C74		537,5
C74		557,4
C74		537,5
C74		593,4
C74		577,4
C74		535,4
C74		559,4
C74		523,5
C74		504,4
C74		518,5
C154		497,4

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A126

(S)-7,7,7-трифтор-4-изоцианатогепт-1-ен ( A126 )

СХЕМА A19

К раствору (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина (A5, 500 мг, 2,455 ммоль) в DCM (5 мл) и насыщ. водн. растворе NaHCO₃ (5 мл) при температуре 0°C добавляли трифосген (240 мг, 0,810 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением (S)-7,7,7-трифтор-4-изоцианатогепт-1-ена (A126), который использовали далее без очистки. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,87-5,72 (м, 1H), 5,27-5,16 (м, 2H), 3,60 (тт, J=4,5, 8,6 Гц, 1H), 2,46-2,06 (м, 4H), 1,88-1,61 (м, 2H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A133

трет-бутил (6,6-дифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)карбамат ( A133 )

К раствору 5,5-дифторпентановой кислоты (1 г, 7,24 ммоль) в ТГФ (25 мл) при температуре 0°C добавляли LDA (10,86 мл, 21,72 ммоль) (2 M в ТГФ) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли гексаметилфосфорамид (1,298 г, 7,24 ммоль) и ((2-(2-йодэтокси)этокси)метил)бензол (2,66 г, 8,69 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и устанавливали pH=4 с помощью 1н HCl, экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-60]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этил)-5,5-дифторпентановой кислоты.

К раствору 2-(2-(2-(бензилокси)этокси)этил)-5,5-дифторпентановой кислоты (900 мг, 2,84 ммоль) и TEA (0,793 мл, 5,69 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (940 мг, 3,41 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 1 ч. Затем добавляли фенилметанол (923 мг, 8,53 ммоль) и перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Смесь гасили H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент 0~20% EtOAc/петролейный эфир) с получением бензил (1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6-дифторгексан-3-ил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 422,2 необходимо, 422,1 найдено.

К раствору бензил (1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6-дифторгексан-3-ил)карбамата (1 г, 2,373 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли Boc-ангидрид (0,606 мл, 2,61 ммоль), Pd(OH)₂ (0,167 г, 0,237 ммоль) и Pd-C (0,252 г, 0,237 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в атмосфере H₂(50 фунтов на кв. дюйм) в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент [0-50]% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (6,6-дифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 520,6 необходимо, 520,6 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A134

7,7-дифтор-4-изоцианатогепт-1-ен ( A134 )

К раствору 5,5-дифторпентановой кислоты (3 г, 21,72 ммоль) в ТГФ (75 мл) при температуре 0°C добавляли LDA (32,6 мл, 65,2 ммоль) (2 M в ТГФ) и перемешивали при температуре 0°C в течение 1 часа. Добавляли 3-бромпроп-1-ен (5,26 г, 43,4 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент [0-20]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 2-(3,3-дифторпропил)пент-4-еновой кислоты. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 5,97-5,65 (м, 2H), 5,17-5,06 (м, 2H), 2,57-2,37 (м, 2H), 2,35-2,24 (м, 1H), 1,97-1,68 (м, 4H).

К раствору 2-(3,3-дифторпропил)пент-4-еновой кислоты (465 мг, 2,61 ммоль) в MeCN (9 мл) добавляли Et₃N (0,728 мл, 5,22 ммоль) и дифенилфосфорилазид (790 мг, 2,87 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали до минимального количества MeCN и выливали на слой из силикагеля, слой из силикагеля промывали 100 мл смесью 10% этилацетат/петролейный эфир. Фильтрат концентрировали и помещали в 9 мл сухого ацетонитрила в атмосфере N₂ и нагревали при температуре 85°C в течение 1 часа. Смесь 7,7-дифтор-4-изоцианатогепт-1-ена A134 использовали непосредственно в сыром виде.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A135

2-((3-амино-6,6-дифторгептил)окси)этан-1-ол ( A135 )

2-((3-Амино-6,6-дифторгептил)окси)этан-1-ол получали в соответствии со способом, описанным для A133, исходя из этил 5,5-дифторгексаноата, и не включая Boc₂O на последней стадии. ЖХ-МС m/z (M+H): 212,2 необходимо, 212,2 найдено.

К раствору этил 4-ацетилбутирата (15 г, 95 ммоль) в DCM (350 мл) добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (43,7 мл, 237 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 ч. Смесь гасили H₂O (500 мл) и экстрагировали DCM (300 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 120 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент 10% EtOAc/петролейный эфир) с получением этил 5,5-дифторгексаноата. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ=4,16-4,06 (м, 2H), 2,33 (J=7,1 Гц, 2H), 1,92-1,52 (м, 7H), 1,27-1,20 (м, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A136

трет-бутил (6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)карбамат ( A136 )

К раствору трет-бутил 3-(2-(бензилокси)этокси)пропаноата (15 г, 53,5 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли DIBAL-H (80 мл, 80 ммоль) (1M в толуоле). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (600 мл), экстрагировали EtOAc (300 мл×3). Органические фазы сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 3-(2-(бензилокси)этокси)пропаналя, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 209,2 необходимо, 209,2 найдено.

К раствору 3-(2-(бензилокси)этокси)пропаналя (13 г, 62,4 ммоль) в DCE (300 мл) добавляли MgSO₄ (45,1 г, 375 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (9,08 г, 74,9 ммоль) и PPTS (1,569 г, 6,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в защитной атмосфере N₂ в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 120 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент 60% этилацетат/петролейный эфир) с получением (E)-N-(3-(2-(бензилокси)этокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 312,1 необходимо, 312,1 найдено.

К раствору 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ена (6,07 г, 34,7 ммоль) в ТГФ (200 мл) при температуре -78°C добавляли LDA (34,7 мл, 69,4 ммоль) (2M в ТГФ), после перемешивания реакционной смеси в течение 30 минут при температуре -78°C добавляли (E)-N-(3-(2-(бензилокси)этокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (9 г, 28,9 ммоль), реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре -78°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в NH₄Cl (600 мл), экстрагировали EtOAc (300 мл×3). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 120 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент 60% этилацетат/петролейный эфир) с получением N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгекс-4-ин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 406,1 необходимо, 406,1 найдено.

К раствору N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгекс-4-ин-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (6 г, 14,80 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли Pd-C (1,575 г, 1,480 ммоль) (10% мас.) и дигидроксипалладий (1,039 г, 1,480 ммоль) (20% мас.). Раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 10 ч в атмосфере водорода (а,) 15 фунтов на кв. дюйм. Смесь фильтровали и концентрировали с получением (E)-N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгекс-4-ен-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 408,1 необходимо, 408,1 найдено.

К раствору (E)-N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгекс-4-ен-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5,5 г, 13,50 ммоль) в MeOH (80 мл) добавляли никель (3,96 г, 67,5 ммоль). Раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 12 ч в атмосфере водорода (избыток) и давлении 15 фунтов на кв. дюйм. Смесь фильтровали и концентрировали с получением N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 410,1 необходимо, 410,1 найдено.

К раствору N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5,5 г, 13,43 ммоль) в MeOH (80 мл) добавляли AcCl (1,910 мл, 26,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили заморозкой с получением 1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 306,1 необходимо, 306,1 найдено.

К раствору 1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амина (4 г, 13,10 ммоль) в DCM (80 мл) при температуре 0°C добавляли Et₃N (5,48 мл, 39,3 ммоль) и Boc-ангидрид (4,56 мл, 19,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до 25°C в течение 12 ч. Смесь гасили H₂O (150 мл) и экстрагировали DCM (100 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил (1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M-100+H): 306,1 необходимо, 306,1 найдено.

К раствору трет-бутил (1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)карбамата (2 г, 4,93 ммоль) в MeOH (50 мл) добавляли никель Ренея (1,448 г, 24,66 ммоль). Раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 24 ч в атмосфере H₂ при давлении 50 фунтов на кв. дюйм. Смесь фильтровали и концентрировали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент 85% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)карбамата A136. ЖХ-МС m/z (M-Boc+H): 216,2 необходимо, 216,1 найдено. 1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d): δ=4,45 (шир. д, J=9,4 Гц, 1H), 3,89-3,72 (м, 1H), 3,68-3,50 (м, 3H), 3,50-3,36 (м, 3H), 2,74 (шир. с, 1H), 2,21-1,97 (м, 3H), 1,87-1,61 (м, 3H), 1,57-1,35 (м, 12H), 1,32-1,16 (м, 1H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A137

трет-бутил (6,6-дифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гептан-3-ил)карбамат ( A137 )

трет-Бутил (6,6-дифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гептан-3-ил)карбамат получали в соответствии со способом, описанным для A133, исходя из этил 5,5-дифторгексаноата. ЖХ-МС m/z (M-100+H): 212,2 необходимо, 212,2 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A138

2-метил-N-(6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)пропан-2-сульфинамид ( A138)

К раствору N-(1-(2-(бензилокси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (100 мг, 0,244 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли BCl₃ (0,118 мл, 0,733 ммоль) и раствор перемешивали при температуре 20°C в течение 3 ч. Смесь гасили MeOH (1 мл) и концентрировали с получением 2-метил-N-(6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)пропан-2-сульфинамида A138. ЖХ-МС m/z (M+H): 320,0 необходимо, 320,0 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A139

(S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амин ( A139 )

Стадия 1: (R, E)-N-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-этокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору 3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)этокси)пропаналя (6,15 г, 26,5 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (4,81 г, 39,7 ммоль) и сульфат меди(II) (12,7 г, 79,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через слой из целита и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-25% EtOAc в гептанe) с получением (R,E)-N-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.

Стадия 2: (R)-N-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору (R, E)-N-(3-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-этокси)пропилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (6,45 г, 19,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при температуре 0°C медленно добавляли 0,5M раствор (3,3,3-трифторпропил)магнийбромида в диэтиловом эфире (148 мл, 74,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 4 часов и затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-50% EtOAc в гептанe) с получением (R)-N-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.

Стадия 3: (S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амин ( A139 )

К раствору (R)-N-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)-окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3,50 г, 8,07 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) и воде (80 мл) добавляли карбонат натрия (2,57 г, 24,2 ммоль) и DMAP (0,197 г, 1,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до растворения твердых продуктов и затем добавляли йод (5,12 г, 20,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натрия (25 мл). Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-100% EtOAc/EtOH 3:1) с получением (S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амиан. ЖХ-МС: 330,3 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A140

6,6-дифторгепт-1-ен-4-амин ( A140 )

К раствору LDA (22,57 мл, 45,1 ммоль) (2 M в ТГФ) в ТГФ (50 мл) при температуре -78°C добавляли этил 4,4-дифторпентаноат (5g, 30,1 ммоль) и перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. К вышеуказанной смеси добавляли 3-бромпроп-1-ен (23,64 мл, 33,1 ммоль) и перемешивали при температуре от -78°C до 20°C в течение 12 ч. Смесь гасили NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью преп-ТСХ (силикагель, петролейный эфир/EtOAc=5:1) с получением этил 2-(2,2-дифторпропил)пент-4-еноата. ЖХ-МС m/z (M+H): 207,1 необходимо, 207,1 найдено.

К раствору этил 2-(2,2-дифторпропил)пент-4-еноата (2,62 г, 12,70 ммоль) в EtOH (50 мл) и воде (20,00 мл) добавляли гидроксид натрия (1,524 г, 38,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при температуре 20°C. Смесь гасили 1M HCl до достижения pH=3 и экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(2,2-дифторпропил)пент-4-еновой кислоты. ЖХ-МС m/z (M+H): 179,1 необходимо, 179,1 найдено.

К раствору 2-(2,2-дифторпропил)пент-4-еновой кислоты (1,9 г, 10,66 ммоль) и триэтиламина (2,97 мл, 21,33 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли дифенил фосфоразидат (3,52 г, 12,80 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 1 ч. Затем добавляли фенилметанол (3,46 г, 32,0 ммоль) и перемешивали при температуре 100°C в течение 12 ч. Смесь гасили H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением бензил (6,6-дифторгепт-1-ен-4-ил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 284,1 необходимо, 325,2 найдено [+MeCN]

Смесь бензил (6,6-дифторгепт-1-ен-4-ил)карбамата (500 мг, 1,765 ммоль) и соляной кислоты (10 мл, 60,0 ммоль) (6M в воде) перемешивали при температуре 100°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали с получением 6,6-дифторгепт-1-ен-4-амина, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 150,1 необходимо, 150,2 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A141

2-((3-амино-6,6,6-трифторгексил)окси)этан-1-ол ( A141 )

К раствору трет-бутил (6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)карбамата A136 (500 мг, 1,586 ммоль) при температуре 0°C добавляли ТФУ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре 25°C. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили заморозкой с получением 2-((3-амино-6,6,6-трифторгексил)окси)этан-1-ола. ЖХ-МС m/z (M+H): 216,2 необходимо, 216,1 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A142

(S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-амин ( A142 )

Стадия 1: 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)этан-1-ол

К раствору этиленгликоля (490 г, 7,90 моль) в ДМФ (2000 мл) при температуре 0°C добавляли трет-бутоксид калия (266 г, 2,34 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 0,5 часа, затем добавляли (3-бромпропокси)(трет-бутил)диметилсилан (200 г, 790 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 12 часов, затем выливали в воду (1000 мл) и экстрагировали MTBE (3×500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×500 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 2-50% EtOAc в петролейном эфире). Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-25% EtOAc в гептанe) с получением 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)этан-1-ола. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,69-3,73 (м, 4H), 3,53-3,59 (м, 4H), 2,00 (с, 1H), 1,75-1,82 (м, 2H), 0,891 (с, 9H), 0,049 (с, 6H).

Стадия 2: 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)ацетальдегид

К раствору ДМСО (164 г, 2,10 моль) в дихлорметане (1120 мл) при температуре -78°C добавляли оксалилхлорид (133 г, 1,05 моль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 часа, затем добавляли 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)этан-1-ол (112 г, 480 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 2 часов. При температуре -78°C добавляли триэтиламин (242 г, 2,39 моль) и затем реакционную смесь нагревали при температуре 20°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в ледяную воду (400 мл) и экстрагировали PE (3×400 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×400 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)ацетальдегида, который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3: (S, E)-N-(2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-пропокси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору 2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-пропокси)ацетальдегида (81,0 г, 348 ммоль) в дихлорэтана (1620 мл) добавляли (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (63,4 г, 523 ммоль), PPTS (4,38 г, 17,4 ммоль) и сульфат магния (168 г, 1390 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 2-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением (S,E)-N-(2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,09 (т, J=3,6 Гц, 1H), 4,34-4,36 (м, 2H), 3,69-3,73 (м, 2H), 3,60-3,64 (м, 2H), 1,79-1,85 (м, 2H), 1,21 (с, 9H), 0,89 (с, 9H), 0,04 (с, 6H).

Стадия 4: (R)-N-((S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-пропокси)-5,5,5-трифторпент-3-ин-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору LDA (2,5M, 41,7 ммоль, 104 ммоль) в тетрагидрофуран (60 мл) при температуре -78°C медленно добавляли раствор 2-бром-3,3,3-трифторпроп-1-ена (10,9 г, 62,6 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 0,5 часа и затем в течение 0,5 часа добавляли (S, E)-N-(2-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид. Реакционную смесь нагревали при температуре 20°C в течение 0,5 часа и затем выливали в ледяную воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 2-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением (R)-N-((S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпент-3-ин-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамидя. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,41 (с, 1H), 3,70-3,87 (м, 1H), 3,58-3,70 (м, 6H), 1,74-1,81 (м, 2H), 1,24 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,04 (с, 6H).

Стадия 5: (R)-N-((S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К суспензии 20% гидроксида палладия (6,86 г, 48,9 ммоль) в метаноле (140 мл) добавляли (R)-N-((S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпент-3-ин-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (7,00 г, 16,0 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода под давлением 30 фунтов на кв. дюйм в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением (R)-N-((S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,65-3,69 (м, 3H), 3,53-3,57 (м, 4H), 3,39-3,51 (м, 1H), 1,81-1,83 (м, 2H), 1,75-1,80 (м, 4H), 1,22 (с, 9H), 0,88 (с, 9H), 0,04 (с, 6H).

Стадия 6: (S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-амин ( A142 )

К раствору (R)-N-((S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (5,15 г, 11,9 ммоль) в тетрагидрофуран (60 мл) и воде (60 мл) добавляли карбонат натрия (3,78 г, 35,6 ммоль) и DMAP (0,290 г, 2,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до растворения твердых продуктов и затем добавляли йод (7,54 г, 29,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь выливали в насыщенный водный раствор сульфита натрия (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 в гексанах) с получением (S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-амина. ЖХ-МС: 330,3 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A143

1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-амин ( A143 )

К раствору 2-((3-амино-6,6-дифторгептил)окси)этан-1-ола (850 мг, 4,02 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли триэтиламин (1,68 мл, 12,1 ммоль), DMAP (246 мг, 2,01 ммоль) и TBS-Cl (1030 мг, 6,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 35°C в течение 48 часов. Смесь гасили H₂O (20 мл) и экстрагировали DCM (20 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г SepaFlash® Silica Flash Column, (элюент градиент 100% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-амина (A143). ЖХ-МС m/z (M+H): 326,2 необходимо, 326,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,79-3,74 (м, 2H), 3,66-3,48 (м, 4H), 2,93-2,86 (м, 1H), 2,04-1,80 (м, 2H), 1,76-1,68 (м, 1H), 1,66-1,45 (м, 6H), 0,91 (с, 9H), 0,08 (с, 6H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A144

(S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5-дифторгексан-2-амин ( A144 )

Смесь этил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-оксогексаноата (2,00 г, 7,32 ммоль) и DAST (10,0 мл, 76,0 ммоль) перемешивали при температуре 15°C в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃(200 мл), экстрагировали DCM (3×50 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент 30% этилацетат/петролейный эфир) с получением этил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5,5-дифторгексаноата. ЖХ-МС m/z (M+H-Boc): 196,1 необходимо, 196,1 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,92 (шир. с, 1H), 4,46-4,02 (м, 3H), 3,23-2,91 (м, 1H), 2,07-1,80 (м, 3H), 1,60 (шир. т, J=18,3 Гц, 3H), 1,49-1,44 (с, 9H), 1,30 (шир. т, J=7,1 Гц, 3H).

В перемешиваемый раствор LiAlH₄ (1,00 г, 26,3 ммоль) в ТГФ (80 мл) при температуре 0°C добавляли этил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5,5-дифторгексаноат (7,00 г, 23,7 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа при температуре 0°C. Реакционную смесь разбавляли H₂O (1 мл), NaOH (15%, 1 мл), H₂O (3 мл) и сушили над MgSO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил (S)-(5,5-дифтор-1-гидроксигексан-2-ил)карбамата, который напрямую использовали на следующей стадии. ЖХ-МС m/z (M+H): 254,1 необходимо, 254,1 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,74 (шир. с, 1H), 3,72-3,54 (м, 3H), 2,35-2,20 (м, 1H), 1,93 (дтд, J=6,6, 9,9, 16,1 Гц, 2H), 1,81-1,70 (м, 1H), 1,66-1,55 (м, 3H), 1,45 (с, 9H).

К смеси трет-бутил (S)-(5,5-дифтор-1-гидроксигексан-2-ил)карбамата (5,50 г, 21,7 ммоль) и Cs₂CO₃ (14,2 г, 43,4 ммоль) в MeCN (60 мл) добавляли этилакрилат (11,8 мл, 109 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 5 часов. К смеси добавляли H₂O (50 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент (0-20% этилацетат/петролейный эфир градиент) с получением этил (S)-3-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5,5-дифторгексил)окси)пропаноата. ЖХ-МС m/z (M+H-Boc): 254,1 необходимо, 254,1 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,77 (шир. с, 1H), 4,21-4,12 (м, 2H), 3,73 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,52-3,39 (м, 2H), 2,57 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,97-1,84 (м, 2H), 1,77-1,63 (м, 2H), 1,60-1,55 (м, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,31-1,26 (м, 3H).

В перемешиваемый раствор LiAlH₄ (500 мг, 13,2 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли этил (S)-3-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5,5-дифторгексил)окси)пропаноат (3,50 г, 9,90 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре 0°C. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 часа при температуре 0°C. Реакционную смесь разбавляли H₂O (0,5 мл), NaOH (15%, 0,5 мл), H₂O (1,5 мл) и сушили над MgSO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил (S)-(5,5-дифтор-1-(3-гидроксипропокси)гексан-2-ил)карбамата, который напрямую использовали на следующей стадии.

В перемешиваемый раствор трет-бутил (S)-(5,5-дифтор-1-(3-гидроксипропокси)гексан-2-ил)карбамата (2,50 г, 8,03 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли ТФУ (5,00 мл, 8,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре 15°C. Смесь концентрировали с получением (S)-3-((2-амино-5,5-дифторгексил)окси)пропан-1-ола, который напрямую использовали на следующей стадии. ЖХ-МС m/z (M+H): 212,1 необходимо, 212,1 найдено.

К раствору (S)-3-((2-амино-5,5-дифторгексил)окси)пропан-1-ола (1,00 г, 4,73 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TEA (3,30 мл, 23,7 ммоль), DMAP (0,145 г, 1,18 ммоль) и TBS-Cl (1,07 г, 7,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 16 часов. Смесь гасили H₂O (4 мл) и экстрагировали DCM (20 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент 10% EtOAc/MeOH) с получением (S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5-дифторгексан-2-амина (A144). ЖХ-МС m/z (M+H): 326,2 необходимо, 326,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 3,74 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,61-3,52 (м, 2H), 3,46 (дд, J=4,3, 9,7 Гц, 1H), 3,37-3,32 (м, 1H), 3,06-2,97 (м, 1H), 2,02-1,88 (м, 2H), 1,83-1,76 (м, 2H), 1,75-1,67 (м, 1H), 1,59 (т, J=18,5 Гц, 4H), 0,91 (с, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A145

((S)-2-метил-N-((R)-1,1,1-трифтор-9-гидроксинонан-4-ил)пропан-2-сульфинамид ( A145 )

К раствору пент-4-ин-1-ола (10,0 г, 119 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли имидазол (16,19 г, 238 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (26,9 г, 178 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл), экстрагировали DCM (100 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент (0-10% этилацетат/петролейный эфир градиент) с получением трет-бутилдиметил(пент-4-ин-1-илокси)силана. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,64 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,22 (дт, J=2,7, 7,1 Гц, 2H), 1,87 (т, J=2,7 Гц, 1H), 1,72-1,61 (м, 2H), 0,84 (с, 9H), 0,00 (с, 6H).

К раствору LiHMDS (52,3 мл, 52,3 ммоль) в гексане (160 мл) при температуре -78°C добавляли трет-бутилдиметил(пент-4-ин-1-илокси)силан (10,4 г, 52,3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 10 минут, затем добавляли (S, E)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамид (A3, 6,00 г, 26,2 ммоль) в гексане (6 мл) при температуре -78°C. Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (200 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент (градиент 0-23% этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-N-((S)-9-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифторнон-5-ин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида.

К раствору (S)-N-((S)-9-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифторнон-5-ин-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (6,00 г, 14,03 ммоль) в MeOH (60 мл) добавляли Pd(OH)₂ (1,97 г, 2,81 ммоль) и перемешивали при температуре 30°C в атмосфере H₂ (50 фунтов на кв. дюйм) в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением (S)-N-((S, E)-9-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифторнон-5-ен-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, который использовали на следующей стадии без очистки.

К раствору (S)-N-((S, E)-9-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифторнон-5-ен-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (6,00 г, 14,0 ммоль) в MeOH (60 мл) добавляли Pd(OH)₂ (6,86 г, 9,78 ммоль) и перемешивали при температуре 30°C в атмосфере H₂(50 фунтов на кв. дюйм) в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент (градиент 25-30% этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-N-((R)-9-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифторнонан-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,59 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,37-3,22 (м, 1H), 2,95 (шир. д, J=6,7 Гц, 1H), 2,29-2,03 (м, 2H), 1,92-1,78 (м, 1H), 1,70-1,61 (м, 2H), 1,52 (квд, J=6,7, 13,3 Гц, 3H), 1,43-1,29 (м, 4H), 1,22 (с, 10H), 0,88 (с, 9H), 0,04 (с, 6H)

К раствору (S)-N-((R)-9-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1,1,1-трифторнонан-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,50 г, 5,79 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли TBAF (11,6 мл, 11,6 ммоль) (1 M в ТГФ). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 25 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент (градиент 80-90% этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-2-метил-N-((R)-1,1,1-трифтор-9-гидроксинонан-4-ил)пропан-2-сульфинамида (A145). ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 3,63 (шир. д, J=4,6 Гц, 2H), 3,35-3,22 (м, 1H), 2,98 (шир. д, J=6,9 Гц, 1H), 2,28-2,02 (м, 3H), 1,89-1,72 (м, 1H), 1,67-1,54 (м, 4H), 1,50-1,31 (м, 4H), 1,25-1,18 (м, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A146

(R)-10-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-дифтордекан-5-амин ( A146 )

К раствору этил 4-оксопентаноата (20,0 г, 139 ммоль) в DCM (250 мл) при температуре 20°C добавляли BAST (38,4 мл, 208 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в атмосфере N₂ в течение 24 часов. Смесь гасили насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (100 мл) и экстрагировали DCM (50 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент градиент 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением этил 4,4-дифторпентаноата.

К раствору этил 4,4-дифторпентаноата (5,00 г, 30,1 ммоль) в DCM (100 мл) при температуре -78°C добавляли DIBAL-H (36,1 мл, 36,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре -78°C в защитной атмосфере N₂ в течение 0,5 часа. Реакционную смесь перемешивали и добавляли воду (3 мл), затем добавляли 15% NaOH (3 мл), воду (8 мл), MgSO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением сырого 4,4-дифторпентаналь, который напрямую использовали на следующей стадии.

К раствору 4,4-дифторпентаналя (3,67 г, 30,1 ммоль) в DCE (50 мл) и DCM (200 мл) при температуре 20°C добавляли (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (4,01 г, 33,1 ммоль), PPTS (0,755 г, 3,01 ммоль) и MgSO₄ (10,8 г, 90,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 4 часов. Смесь фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г SepaFlash® Silica Flash Column, (элюент градиент 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением (S, E)-N-(4,4-дифторпентилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 226,1 необходимо, 225,7 найдено.

К раствору лития бис(триметилсилил)амида (44,4 мл, 44,4 ммоль) (1M в ТГФ) в гексане (100 мл) при температуре -78°C добавляли (S, E)-N-(4,4-дифторпентилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (8,81 г, 44,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 20°C в защитной атмосфере N₂ в течение 20 минут, затем добавляли (S, E)-N-(4,4-дифторпентилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (5,00 г, 22,2 ммоль) в гексане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (15 мл) и экстрагировали EtOAc (150 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент (градиент 0-20% этилацетат/петролейный эфир) (SiO₂, петролейный эфир: EtOAc =5:1) с получением N-((S)-10-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-дифтордекан-6-ин-5-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 424,2 необходимо, 424,2 найдено.

К раствору N-((S)-10-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-дифтордекан-6-ин-5-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3,60 г, 8,50 ммоль) в этаноле (10 мл) при температуре 20°C добавляли раствор Pd(OH)₂ (0,119 г, 0,850 ммоль) и 10% Pd-C (0,090 г, 0,850 ммоль) в этаноле. Полученную смесь перемешивали при температуре 20°C в атмосфере H₂ в течение 24 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением N-((R)-10-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-дифтордекан-5-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 427,9 необходимо, 428,3 найдено.

К раствору N-((R)-10-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-дифтордекан-5-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,70 г, 6,31 ммоль) в ТГФ (32 мл) и воде (8 мл) добавляли DMAP (0,154 г, 1,263 ммоль) и Na₂CO₃ (2,007 г, 18,94 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 5 минут, затем добавляли I₂ (4,01 г, 15,78 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 20°C в защитной атмосфере N₂ в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 24 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент (градиент 0-30% этилацетат/петролейный эфир) (SiO₂, EtOAc) с получением (R)-6-амино-9,9-дифтордекан-1-ола. ЖХ-МС m/z (M+H): 324,3 необходимо, 210,1 найдено.

К раствору (R)-6-амино-9,9-дифтордекан-1-ола (2,80 г, 9,37 ммоль) в DCM (60 мл) добавляли TBS-Cl (2,54 г, 16,9 ммоль), DMAP (0,286 г, 2,34 ммоль) и TEA (3,92 мл, 28,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 37°C в защитной атмосфере N₂ в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г SepaFlash® Silica Flash Column, элюент (градиент 0-100% этилацетат/петролейный эфир) (SiO₂, EtOAc) с получением (R)-10-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2,2-дифтордекан-5-амина (A146). ЖХ-МС m/z (M+H): 324,3 необходимо, 324,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,61 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,72 (шир. д, J=4,7 Гц, 1H), 2,06-1,78 (м, 2H), 1,66-1,23 (м, 13H), 0,90 (с, 9H), 0,07-0,02 (м, 6H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A175

N-(6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-4-ил)гексил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (A175)

Указанное в заголовке соединение получали из 2-метилтиазол-4-карбальдегида способом, аналогичны описанному для стадий 1 и 2 на схеме A8. ЖХ-МС: 433,4 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ A176

4-нитрофенил (S)-бут-3-ен-2-илкарбамат (A176)

Стадия 1: 4-нитрофенил (S)-бут-3-ен-2-илкарбамат (A176)

Гидрохлорид (S)-бут-3-ен-2-амина (30 мг, 0,279 ммоль) растворяли в DCM (697 мкл) и обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃ (697 мкл) и 4-нитрофенил хлорформиатом (84 мг, 0,418 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Обработка включала разбавление CH₂Cl₂, промывку насыщ. раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением масла. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-30% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны) с получением 4-нитрофенил (S)-бут-3-ен-2-илкарбамата (A176). ЖХ-МС: 237,9 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B5

(R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B5 )

СХЕМА B1

Стадия 1: (R, E)-N-((4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B2 )

К раствору 4-бром-5-метоксипиколинальдегида (B1, 200 мг, 0,926 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (135 мг, 1,111 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляли тетраэтоксититан (1056 мг, 4,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в насыщенный солевой раствор (3 мл) и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50% EtOAc в петролейном эфире) с получением (R, E)-N-((4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B2). ЖХ-МС: 319,1, 321,1 (M+1).

Стадия 2: (R, E)-N-((4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B3 )

К раствору (R, E)-N-((4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B2, 260 мг, 0,774 ммоль) в ТГФ (3 мл) при температуре 0°C добавляли метилмагнийбромид (2,063 мл, 6,19 ммоль) (3 M в Et₂O). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в атмосфере азота в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl (2 мл) и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50% EtOAc в петролейном эфире) с получением (R, E)-N-((4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B3). ЖХ-МС: 335,1, 337,1 (M+1).

Стадия 3: (R)-N-((R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B4 )

К раствору (R, E)-N-((4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B3, мг, 0,652 ммоль) в ДМФ (3 мл) при температуре 0°C в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (39,1 мг, 0,978 ммоль) (60% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли этилйодид (203 мг, 1,303 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (70% EtOAc в петролейном эфире) с получением (R)-N-((R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (B4).

ЖХ-МС: 363,1, 365,1 (M+1).

Стадия 4: (R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B5 )

(R)-N-((R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (B4, 466 мг, 1,283 ммоль) растворяли в MeOH (6413 мкл) и добавляли HCl (321 мкл, 1,283 ммоль) (4M в диоксане). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 20 мин. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали и упаривали на роторе два раза с DCM с получением (R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (B5) в виде HCl соли. ЖХ-МС: 259,2, 261,2 (M+1)

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B10

(R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B10 )

СХЕМА B2

Стадия 1: ( R, E )- N -((4-бромпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B7 )

К раствору 4-бромпиколинальдегида (B6, 5,18 г, 27,8 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (6,75 г, 55,7 ммоль) в DCM (111 мл) при комнатной температуре добавляли сульфат меди(II) (19,56 г, 123 ммоль) и раствор перемешивали в течение 68 ч. Смесь фильтровали через целит, промывали DCM (3×20 мл) и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-60% EtOAc в гексанах) с получением (R, E)-N-((4-бромпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B7). ЖХ-МС: 289,1, 291,1 (M+1).

Стадия 2: (R)-N-((R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B8 )

К раствору (R, E)-N-((4-бромпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B7, 7,43 г, 25,7 ммоль) в ТГФ (184 мл) при температуре -78°C добавляли метилмагнийбромид (19,18 мл, 57,6 ммоль) (3M в ТГФ) по каплям в течение 20 мин и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч при температуре -78°C. Реакционную смесь гасили медленным добавлением насыщ. водн. раствора NH₄Cl (50 мл) при температуре -78°C и затем выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×60 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением (R)-N-((R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B8). ЖХ-МС: 305,1, 307,1 (M+1).

Стадия 3: (R)-N-((R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B9 )

К раствору (R)-N-((R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B8, 7,07 г, 23,16 ммоль) в ДМФ (93 мл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 1,390 г, 34,7 ммоль) и раствор перемешивали в течение 30 мин. затем добавляли этилйодид (2,226 мл, 27,8 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям воды (50 мл) и затем выливали в воду (300 мл) и экстрагировали Et₂O (3×100 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-60% EtOAc в гексанах) с получением (R)-N-((R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (B9). ЖХ-МС: 333,0, 335,0 (M+1).

Стадия 4: (R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B10 )

К раствору (R)-N-((R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (B9, 4,37 г, 13,11 ммоль) в MeOH (26,2 мл) при температуре 0°C добавляли HCl (3,28 мл, 13,11 ммоль) (4M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и сушили в высоком вакууме с получением (R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (B10) в виде HCl соли. ЖХ-МС: 229,0, 231,0 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ B12, B14 и B16

Следующие промежуточные соединения из таблицы B1 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме B1, и использовались для синтеза промежуточного соединения B5 с использованием соответствующих альдегидов.

ТАБЛИЦА B1
Альдегид	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		319,1
	*	362,9, 364,9
	*	333,2, 335,2
		260,9 (M+1-tBuSOH)
		263,0

* в синтезе (S)-N-((R)-1-(5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (B14) и (R)-N-((R)-1-(6-бромпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (B89) вместо (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида был использован (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид. В синтезе N-(1-(4-хлор-3-фторпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (B93) вместо (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида был использован(RS)-2-метилпропан-2-сульфинамид

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B17

(2-((R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)борная кислота ( B17 )

СХЕМА B3

К смеси (R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (B12, 1 г, 3,14 ммоль), 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,593 г, 6,27 ммоль) и ацетата калия (0,923 г, 9,41 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли XPhos Pd G2 (0,123 г, 0,157 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в атмосфере азота в течение 16 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением боронового эфира B17, который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 329,2 (M+H).

СХЕМА B4

К смеси (R)-N-((R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (B4, 200 мг, 0,550 ммоль), 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (280 мг, 1,101 ммоль) и ацетата калия (162 мг, 1,651 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (40,3 мг, 0,055 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в атмосфере азота в течение 4 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением боронового эфира B17, который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 329,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B18

трет-бутил (R)-(1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат ( B18)

СХЕМА B5

(R)-1-(4-Бром-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (B5, 172 мг, 0,664 ммоль) растворяли в DCM (6637 мкл) и добавляли Boc ангидрид (185 мкл, 0,796 ммоль) и триэтиламин (111 мкл, 0,796 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Данные анализа ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь гасили MeOH (3 мл) и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством ISCO колоночной хроматографии (градиент смесь 0-100% EtOAc:EtOH 3:1 в гексанах) с получением трет-бутил (R)-(1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (B18). ЖХ-МС: 359,2, 361,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ B19 и B20

(R)-1-(5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B19 )

Промежуточное соединение B19 получали из промежуточного соединения B14 способом, аналогичным описанному для стадии 4 схемы B2, и использовали для синтеза промежуточного соединения B10. ЖХ-МС: 258,9. 260,9 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,24 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,42 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,11-3,00 (м, 1H), 2,98-2,81 (м, 1H), 1,67 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,29 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Следующие промежуточные соединения из таблицы B19-1 были синтезированы способом, аналогичным описанному для получения промежуточного соединения B19, исходя из соответствующих галогенидов.

Галогенид	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		317,1

(5-((R)-1-(((S)-трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)борная кислота ( B20 )

Промежуточное соединение B20 получали из промежуточного соединения B14 способом, аналогичным представленному на схеме B4, и использовали для синтеза промежуточного соединения B17. ЖХ-МС: 329,3 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B27

(R)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B27 )

СХЕМА B6

Стадия 1: (S, E)-N-((2-хлорпиридин-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B22 )

2-хлоризоникотинальдегид (B21, 160 г, 1,13 моль, 1,0 экв.) растворяли в ТГФ (1,5 л). К раствору добавляли (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (205 г, 1,70 моль, 1,5 экв.) и Ti(OEt)₄ (773 г, 3,39 моль, 703 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь продували и дегазировали азотом и затем нагревали при температуре 70-80°C в течение 1 ч. Данные ТСХ показывали образование более полярного пятна. Реакционную смесь гасили водой (2,0 л) и разбавляли EtOAc (2,0 л). Бифазную смесь экстрагировали этилацетатом (3×2,0 л). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (2,0 л), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент от 1:20 до 1:3 EtOAc в петролейном эфире) с получением (S, E)-N-((2-хлорпиридин-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B22). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,56-8,54 (м, 1H), 7,75-7,70 (м, 1H), 7,61-7,59 (м, 1H), 1,62 (с, 9H).

Стадия 2: (S)-N-((R)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B23 ) и (S)-N-((S)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B24 )

(S, E)-N-((2-Хлорпиридин-4-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид (B22, 220 г, 899 ммоль) растворяли в ТГФ (2,2 л) и раствор продували и дегазировали азотом и затем охлаждали до температуры -70-60°C. В реакционную смесь при температуре -70-60°C добавляли по каплям MeMgBr (900 мл, 2,7 моль) (3,0 M в ТГФ). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре -70-60°C в течение 1 ч. Данные ТСХ показывали образование более полярного пятна. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl (2 л), разбавляли EtOAc (2 л) и экстрагировали EtAOc (3×2 л). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент от 1:20 до 1:3 EtOAc в петролейном эфире) с получением смеси (S)-N-((R)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B23) и (S)-N-((S)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B24). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,37-8,35 (м, 1H), 7,32-7,30 (м, 1H), 7,23-7,21 (м, 1H), 4,53-4,50 (м, 1H), 3,51-3,38, (м, 1H), 1,53-1,51 (м, 3H), 1,25-1,23 (м, 9H).

Стадия 3: (S)-N-((R)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B25 ) и (S)-N-((S)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B26 )

Смесь (S)-N-((R)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B23) и (S)-N-((S)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B24) растворяли в ТГФ (800 мл) и ДМФ (80 мл) и раствор продували и дегазировали азотом и затем охлаждали до температуры 0-5°C. 10 порциями добавляли гидрид натрия (24,5 г, 613 ммоль) (60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0-5°C в течение 30 мин. Добавляли этилйодид (95,7 г, 613 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре от 15°C до комнатной температуры в течение 2 ч. Данные ТСХ показывали образование нового пятна. Реакционную смесь гасили водой (2 л), разбавляли EtOAc (2 л) и экстрагировали EtOAc (3×2 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2 л), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (35%-55% вода в ACN, с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением разделенных (S)-N-((R)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (B25) и (S)-N-((S)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (B26). B25: ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,32-8,31 (м, 1H), 7,28-7,27 (м, 1H), 7,21-7,19 (м, 1H), 4,58-4,52 (м, 1H), 3,20-3,14 (м, 1H), 2,91-2,85 (м, 1H), 1,60 (д, J=3,2 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H),1,21 (с, 9H). B26: ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,35-8,33 (м, 1H), 7,43-7,40 (м, 2H), 4,63-4,58 (м, 1H), 3,20-3,13 (м, 1H), 2,63-2,59 (м, 1H), 1,60 (д, J=3,2 Гц, 3H), 1,26 (с, 9H), 1,08 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 4: (R)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B27 )

(S)-N-((R)-1-(2-Хлорпиридин-4-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (B25, 15,0 г, 0,05 ммоль) растворяли в MeOH (50 мл) и раствор охлаждали до температуры 0-5°C. Добавляли HCl (200 мл, 800 ммоль) (4M в EtOAc) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0-5°C в течение 2 ч. Данные ТСХ показывали образование более полярного пятна. Реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт переводили во взвесь в EtOAc (30 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Взвесь фильтровали с получением (R)-1-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-этилэтан-1-амина (B27) в виде HCl соли. ¹ H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): δ 10,03 (с, 1H), 9,60 (с, 1H), 8,50-8,48 (м, 1H), 7,85-7,83 (м, 1H), 7,72-7,70 (м, 1H), 4,45-4,40 (м, 1H), 2,90-2,86 (м, 1H), 2,72-2,69 (м, 1H), 1,57 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B31

(R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид

СХЕМА B7

Стадия 1: 4-хлор-5-метилпиколинальдегид ( B30 )

К раствору этил 4-хлор-5-метилпиколината (B29, 1,2 г, 6,01 ммоль) в безводном DCM (20 мл) медленно при температуре -78°C добавляли DIBAL-H (9,02 мл, 9,02 ммоль) (1,0 M в толуоле) и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в атмосфере азота в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 4-хлор-5-метилпиколинальдегида (B30), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 156,2 (M+1).

(R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B31 )

Промежуточное соединение B31 получали способом, аналогичным описанному на схеме B1, и использовали для синтеза промежуточного соединения B4. ЖХ-МС: 303,2 (M+1). ¹ H ЯМР δ 8,37 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 4,64 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,29-3,17 (м, 1H), 2,93 (квд, J=6,9, 14,3 Гц, 1H), 2,32 (с, 3H), 1,64 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,18-1,09 (м, 12H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B33

1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B33 )

СХЕМА B8

К раствору 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)этан-1-она (B32, 460 мг, 2,94 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли сульфат магния (707 мг, 5,88 ммоль), этиламин (2,0 M в ТГФ, 7,35 мл, 14,69 ммоль) и уксусную кислоту (0,673 мл, 11,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли цианоборгидрид натрия (369 мг, 5,88 ммоль) и смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали и выливали в 0,5н водн. NaOH (60 мл) и экстрагировали DCM (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 в гексанах) с получением 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)-N-этилэтан-1-амина (B33). ЖХ-МС: 186,1 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B35

1-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B35 )

СХЕМА B9

Стадия 1: 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B35 )

В закрывающийся сосуд помещали 1-(2-хлорпиридин-4-ил)этан-1-он (B34, 530 мг, 3,41 ммоль), который растворяли в EtOH (20 мл) и обрабатывали сульфатом магния (820 мг, 6,81 ммоль) и этиламином (8,52 мл, 17,03 ммоль) (2,0M в ТГФ). Добавляли уксусную кислоту (0,780 мл, 13,63 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 50°C и в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли цианоборгидрид натрия (428 мг, 6,81 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, промывали EtOAc (3×20 мл) и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (смесь 0-15% NH₄OH/MeOH 100:1 в DCM) с получением 1-(2-хлорпиридин-4-ил)-N-этилэтан-1-амина (B35). ЖХ-МС: 185,1 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B43

(R)-1-(5-хлор-6-метоксипиридазин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин (B43)

СХЕМА B10

Стадия 1: метил 5-бром-6-гидроксипиридазин-3-карбоксилат ( B37 )

К раствору метил 6-гидроксипиридазин-3-карбоксилата (B36, 5 г, 162 ммоль) в AcOH (250 мл) медленно добавляли ацетат калия (80 г, 811 ммоль) и бром (104 г, 649 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь доводили до pH=8 с помощью насыщ. водн. раствора NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением метил 5-бром-6-гидроксипиридазин-3-карбоксилата (B37), который использовали далее без очистки. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,33 (с, 1H), 3,91 (с, 3H).

Стадия 2: метил 5,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилат ( B38 )

Раствор 5-бром-6-гидроксипиридазин-3-карбоксилата (B37, 15 г, 64,4 ммоль) в POCl₃ (150 мл) перемешивали при температуре 110°C в течение 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь концентрировали с получением метил 5,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилата (B38), который использовали далее без очистки.

Стадия 3: метил 5-хлор-6-метоксипиридазин-3-карбоксилат ( B39 )

Раствор метил 5,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилата (B38, 30 г, 145 ммоль) в MeOH (300 мл) перемешивали при температуре 20°C в течение 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь концентрировали и растворяли в воде (500 мл). Добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO₃ до достижения pH=8 и реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением метил 5-хлор-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата (B39). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,16 (с, 1H), 4,30 (с, 3H), 4,04 (с, 3H).

Стадия 4: 1-(5-хлор-6-метоксипиридазин-3-ил)этан-1-он ( B40 )

К раствору метил 5-хлор-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата (B39, 4 г, 19,74 ммоль) в ТГФ (40 мл) при температуре -78°C добавляли метилмагнийбромид (13,16 мл, 39,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 4 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-16% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(5-хлор-6-метоксипиридазин-3-ил)этан-1-она (B40).

1-(5-хлор-6-метоксипиридазин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B41 )

Промежуточное соединение B41 получали способом, аналогичным описанному на схеме B8, и использовали для синтеза промежуточного соединения B33. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,58 (с, 1H), 4,25-4,15 (м, 3H), 4,14-4,04 (м, 1H), 2,60 (квд, J=7,1, 11,4 Гц, 1H), 2,46 (квд, J=7,2, 11,3 Гц, 1H), 1,40 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,08 (т, J=7,1 Гц, 3H)

(R)-1-(5-хлор-6-метоксипиридазин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B43 )

2 энанатиомера 1-(5-хлор-6-метоксипиридазин-3-ил)-N-этилэтан-1-амина (B41) разделяли посредством разделения хиральной SFC (колонка Daicel Chiralpack AY-H, 20% EtOH, 80% CO₂ с 0,1% NH₃∙H₂O в качестве добавки) на (R)-1-(5-хлор-6-метоксипиридазин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин (B43) и его энантиомеры. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 7,83 (с, 1H), 4,14 (с, 3H), 4,03 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,51 (квд, J=7,2, 11,5 Гц, 1H), 2,38 (квд, J=7,2, 11,4 Гц, 1H), 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,07 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B48

1-(4-хлор-5-метоксипиримидин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B48 )

СХЕМА B11

Стадия 1: 5-метокси-2-(проп-1-ен-2-ил)-4-(2-(триметилсилил)этокси)пиримидин ( B45 )

Раствор 2-хлор-5-метокси-4-(2-(триметилсилил)этокси)-пиримидина (B44, 1,7 г, 6,52 ммоль), изопропенилтрифторборат калия (1,061 г, 7,17 ммоль) и Na₂CO₃ (1,382 г, 13,04 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (10 мл) продували азотом при комнатной температуре и добавляли Pd(dppf)Cl₂(0,266 г, 0,326 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 90°C в течение 10 ч в атмосфере азота. Данные ТСХ показывали почти полное преобразование до желаемого продукта. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (5×10 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10% EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-метокси-2-(проп-1-ен-2-ил)-4-(2-(триметилсилил)этокси)пиримидина (B45). ЖХ-МС: m/z (M+H): 267,1 найдено, 267,1 необходимо.

Стадия 2: 1-(5-метокси-4-(2-(триметилсилил)этокси)пиримидин-2-ил)этан-1-он ( B46 )

К раствору 5-метокси-2-(проп-1-ен-2-ил)-4-(2-(триметилсилил)этокси)пиримидина (B45, 3,2 г, 12,01 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли оксид осмия(VIII) (0,15 г, 0,601 ммоль) (1% водный раствор) при температуре 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли перйодат натрия (10,28 г, 48,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 12 ч. Данные анализа ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором Na₂SO₃ (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(5-метокси-4-(2-(триметилсилил)этокси)пиримидин-2-ил)этан-1-она.

Стадия 3: 1-(4-хлор-5-метоксипиримидин-2-ил)этан-1-он ( B47 )

К 1-(5-метокси-4-(2-(триметилсилил)этокси)пиримидин-2-ил)этан-1-ону (B46, 2 г, 7,45 ммоль) в атмосфере азота добавляли фосфорил трихлорид (12,57 г, 82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником при температуре 80°C в течение 3 ч. Данные ТСХ показывали расходование исходного продукта и образование нового пятна. Реакционную смесь концентрировали. Остаток выливали в воду (150 мл), нейтрализовали Na₂CO₃ и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (55% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(4-хлор-5-метоксипиримидин-2-ил)этан-1-она (B47). ЖХ-МС: 186,9 (M+1).

Промежуточное соединение B48 получали способом, аналогичным описанному на схеме B8, и использовали для синтеза промежуточного соединения B33. ЖХ-МС: 216,1 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B51

1-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B51 )

СХЕМА B12

Стадия 1: 1-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)этан-1-он ( B50 )

Раствор 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (B49, 606 мг, 3,72 ммоль) в диоксане (33 мл) дегазировали азотом. Добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (1,884 мл, 5,58 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (430 мг, 0,372 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 10% водн. HCl (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. раствор NaHCO₃ (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 в гексанах). Желаемые продукты объединяли с получением 1-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)этан-1-она (B50). ЖХ-МС: 171,0 (M+1).

Промежуточное соединение B51 получали способом, аналогичным описанному на схеме B8, и использовали для синтеза промежуточного соединения B33. ЖХ-МС: 200,1 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B53

Следующие промежуточные соединения из таблицы B2 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схемах B12 и B8, и использовали для синтеза промежуточного соединения B51 исходя из соответствующих галогенидов.

ТАБЛИЦА B2
Галогенид	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		199,1

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B58

(R)-N-((R)-1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B58 )

СХЕМА B13

Стадия 1: 1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-он ( B55 )

К раствору 2-бром-6-йод-3-метоксипиридина (B54, 3 г, 9,56 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждали до температуры 0°C добавляли N-метокси-N-метилацетамид (1,084 г, 10,51 ммоль), затем изопропилмагний хлорид (7,17 мл, 14,33 ммоль). Раствор перемешивали при температуре от 0°C до 20°C в течение 3 ч. Данные ТСХ показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-25% EtOAc в петролейном эфире градиент) с получением 1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-она (B55).

Стадия 2: (R,E)-N-(1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору 1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-она (B55, 1,5 г, 6,52 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,580 г, 13,04 ммоль) и тетраизопропоксититан (11,12 г, 39,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 75°C в течение 5 ч. Данные ТСХ показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в насыщенный солевой раствор (100 мл) и слои разделяли после фильтрования образовавшегося твердого продукта. Органический слой сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 20-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением (R,E)-N-(1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B56).

Стадия 3: (R)-N-((R)-1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору (R,E)-N-(1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B56, 1,3 г, 3,90 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре -10°C добавляли NaBH₄ (0,443 г, 11,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре -10°C в атмосфере азота в течение 5 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-30% EtOAc в петролейном эфире градиент) с получением (R)-N-((R)-1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B57). ЖХ-МС: 335,3. 337,3 (M+1).

Стадия 4: (R)-N-((R)-1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору (R)-N-((R)-1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B57, 0,8 г, 2,386 ммоль) в ДМФ (50 мл) при температуре 0°C в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (260 мг, 6,50 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли йодэтан (744 мг, 4,77 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 30-70% EtOAc в петролейном эфире) с получением (R)-N-((R)-1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (B58). ЖХ-МС: 364,5. 366,5 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B61

(R)-N-((R)-1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид

СХЕМА B14

Стадия 1: 1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этан-1-он ( B60 )

К раствору 3,5-дибром-2-метилпиридина (B59, 20 г, 80 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляли трибутил (1-этоксивинил)станнан (25,9 г, 71,7 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (2,80 г, 3,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 10 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь охлаждали до температуры 20°C и добавляли HCl (100 мл) (4M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в 10% водн. KF (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (54% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этан-1-она (B60). ЖХ-МС: 214,1, 216,1 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 2,87-2,64 (м, 3H), 2,60-2,53 (м, 3H).

Промежуточное соединение B61 получали способом, аналогичным описанному на последней 3 стадии схемы B13, и использовали для синтеза промежуточного соединения B58. На стадия 3 DIBAL-H был использован вместо NaHB₄. ЖХ-МС: 347,1, 349,1 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,41 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,53 (шир. д, J=6,4 Гц, 1H), 3,23 (квд, J=7,3, 14,7 Гц, 1H), 2,93-2,74 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,68-1,56 (м, 3H), 1,33-1,13 (м, 3H), 1,09-1,01 (м, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B65

трет-бутил этил(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)карбамат ( B65 )

СХЕМА B15

Стадия 1: N-(3-бромбензил)этанамин ( B63 )

К раствору 1-бром-3-(бромметил)бензола (B62, 10 г, 40,0 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли этанамин (18,04 г, 400 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Данные ТСХ показывали образование нового пятна. Реакционную смесь концентрировали с получением N-(3-бромбензил)этанамина (B63), который использовали далее без очистки.

Стадия 2: трет-бутил (3-бромбензил)(этил)карбамат ( B64 )

К раствору N-(3-бромбензил)этанамина (B63, 8,57 г, 40,0 ммоль) в DCM (100 мл) добавляли TEA (16,74 мл, 120 ммоль) и Boc ангидрид (17,5 г, 80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали DCM (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-10% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил (3-бромбензил)(этил)карбамата (B64). ЖХ-МС: 258,1, 260,1 (M+1-tBu). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,37-7,10 (м, 4H), 4,37 (шир. с, 2H), 3,38-3,06 (м, 2H), 1,49-1,40 (м, 9H), 1,14-1,00 (м, 3H).

Стадия 3: трет-бутил этил(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)карбамат ( B65 )

К раствору трет-бутил (3-бромбензил)(этил)карбамата (B64, 2 г, 6,37 ммоль) в диоксане (35 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би (1,3,2-диоксаборолан) (2,10 г, 8,27 ммоль), KOAc (1,25 г, 12,74 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,466 г, 0,637 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 5 ч в атмосфере азота. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Полученный раствор of трет-бутил этил(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)карбамат (B65) использовали далее без очистки.

ЖХ-МС: 306,2 найдено (M+1-tBu).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ B69-B71 и B73

СХЕМА B16

Стадия 1: N-((4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)метил)этанамин ( B67 )

Раствор 4-бром-5-метоксипиколинальдегида (B66, 100 мг, 0,463 ммоль) в этанамине (209 мг, 4,63 ммоль) перемешивали в течение 2 ч при температуре 20°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в MeOH (1 мл) и при температуре 0°C добавляли боргидрид натрия (35,0 мг, 0,926 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C и затем давали нагреться до температуры 20°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь гасили HCl (4M в диоксане) до достижения pH равным 7. Полученный раствор N-((4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)метил)этанамина (B67) использовали далее без очистки.

Следующие промежуточные соединения из таблицы B3 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме B15, и использовали для синтеза промежуточного соединения B65 исходя из соответствующих галогенидов.

ТАБЛИЦА B3
Галогенид	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		336,2 (M+1-tBu)
		311,1
		295,3
	*	320,2 (M+1-tBu)
		325,1

* Между Boc защитой и борилированием, преобразование (R)-1-(3-бромфенил)этан-1-амина (B72) в бороновую кислоту B73 включало N-алкилирование с йодэтаном, как описано для преобразования промежуточного соединения B57 в промежуточное соединение B58 на стадии 4 схемы B13.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B76

1-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этил-2,2,2-трифторэтан-1-амин ( B76 )

СХЕМА B17

Стадия 1: 1-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-ол ( B74 )

4-Хлор-5-метоксипиколинальдегид (B11, 140 г, 816 ммоль), CF₃SiMe₃ (232 г, 1,63 моль) и K₂CO₃ (45,1 г, 326 ммоль) объединяли в ДМФ (1,00 л) при температуре 15°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре 15° C в течение 12 ч. Данные ТСХ показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в 1M водн. HCl (1 л) и перемешивали при температуре 15°C в течение еще 15 мин. Затем устанавливали pH 7-8 с использованием твердого NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×500 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 1-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-ола (B74), который использовали далее без очистки. ¹ H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃): δ 8,27 (с, 1H), 7,45 (с, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,95 (с, 1H), 4,04 (с, 3H).

Стадия 2: 1-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он ( B75 )

1-(4-Хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-ол (B74, 179 г, 741 ммоль) и MnO₂ (258 г, 2,96 моль) объединяли в диоксане (1,1 л) при температуре 15°C. Реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали EtOAc (3 л). Фильтрат концентрировали с получением 1-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-она (B75), который использовали далее без очистки. ¹ H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃): δ 8,43 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 4,12 (с, 3H).

Стадия 3: 1-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этил-2,2,2-трифторэтан-1-амин ( B76 )

1-(4-Хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-он (B75, 126 г, 526 ммоль), EtNH₂ (119 г, 2,63 моль, 172 мл, 5,00 экв.) и TiCl₄ (200 г, 1,05 моль, 2,00 экв.) объединяли в DCM (760 мл) при температуре 15°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 12 ч. В реакционную смесь порциями добавляли NaBH₃CN (99,2 г, 1,58 моль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 15°C в течение еще 2 ч. Данные ТСХ показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в MeOH (550 мл) и перемешивали при температуре 15°C в течение 30 мин. Затем устанавливали pH 10 с помощью 5M водн. раствором NaOH. Реакционную смесь затем фильтровали через целит, промывали DCM (2 л) и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (3-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этил-2,2,2-трифторэтан-1-амина (B76). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,29 (с, 1H), 7,44 (с, 1H), 4,18 (кв, J=14,4 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 2,61-2,65 (м, 2H), 1,12 (т, J=7,2 Гц, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B80

1-(2-хлортиазол-5-ил)- N -этилэтан-1-амин ( B80 )

СХЕМА B18

Стадия 1: (E)-N-((2-хлортиазол-5-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B78 )

2-Хлортиазол-5-карбальдегид (B77, 250 мг, 1,694 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамид (411 мг, 3,39 ммоль) и CuSO₄ (1190 мг, 7,45 ммоль) объединяли в DCM (8 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли DCM и фильтровали через слой из целита, промывая DCM. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-25% EtOAc в гептанe) с получением (E)-N-((2-хлортиазол-5-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B78). ЖХ-МС: 250,9 (M+1). ¹ H ЯМР: (500 МГц, CDCl₃): δ 8,65 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 1,24 (с, 9H).

Стадия 2: N-(1-(2-хлортиазол-5-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( B79 )

Раствор (E)-N-((2-хлортиазол-5-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (B78, 103 мг, 0,411 ммоль) в ТГФ (2 мл) охлаждали до температуры 0°C. Медленно добавляли MeMgBr (0,21 мл, 0,630 ммоль) (3M в Et₂O) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl, затем нагревали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли H₂O, затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением N-(1-(2-хлортиазол-5-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида, который использовали далее без очистки.

Сырой N-(1-(2-хлортиазол-5-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (110 мг, 0,411 ммоль) помещали в ТГФ (2 мл). При комнатной температуре добавляли NaH (32,9 мг, 0,822 ммоль) (60% минеральное масло). После прекращения выделения газа добавляли йодэтан (0,13 мл, 1,609 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl, затем разбавляли H₂O, затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в гептанe) с получением N-(1-(2-хлортиазол-5-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (B79). ЖХ-МС: 295,0 (M+1).

Стадия 3: 1-(2-хлортиазол-5-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B80 )

N-(1-(2-Хлортиазол-5-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (B79, 61 мг, 0,207 ммоль) помещали в HCl (1,5 мл) (4M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 1-(2-хлортиазол-5-ил)-N-этилэтан-1-амина (B80), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 191,0 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B84

1-(5-хлортиазол-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B84 )

СХЕМА B19

Стадия 1: 1-(5-Хлортиазол-2-ил)этан-1-ол ( B82 )

К раствору 5-хлортиазол-2-карбальдегида (B81, 250 мг, 1,694 ммоль) в ТГФ (8 мл) медленно при температуре 0°C добавляли MeMgBr (0,85 мл, 2,55 ммоль) (3M в Et₂O). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl, затем нагревали до комнатной температуры, разбавляли H₂O и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением 1-(5-хлортиазол-2-ил)этан-1-ола (B82), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 163,9 (M+1).

Стадия 2: 1-(5-хлортиазол-2-ил)этан-1-он ( B83 )

1-(5-хлортиазол-2-ил)этан-1-ол (B82, 0,277 г, 1,694 ммоль) растворяли в CHCl₃ (8 мл) и добавляли MnO₂ (0,74 г, 8,51 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли CHCl₃ и фильтровали через целит, промывая CHCl₃. Фильтрат концентрировали с получением 1-(5-хлортиазол-2-ил)этан-1-она (B83), который использовали далее без очистки.

Стадия 3: 1-(5-хлортиазол-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( B84 )

К раствору 1-(5-хлортиазол-2-ил)этан-1-она (B83, 218 мг, 1,349 ммоль) в EtOH (7 мл) в сосуде для микроволнового облучения добавляли 2M этанамин (3,4 мл, 6,80 ммоль) в ТГФ, AcOH (0,39 мл, 6,81 ммоль), MgSO₄ (325 мг, 2,70 ммоль), затем NaBH₃CN (170 мг, 2,70 ммоль). Сосуд герметически закрывали, затем нагревали при температуре 80°C обычным нагреванием в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли EtOH и фильтровали через целит, промывая EtOH. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт помещали в 20 мл смеси 1:1 DCM:TEA, затем концентрировали. Этот продукт затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-100% EtOAc:EtOH 3:1) с получением смешанных фракций. Фракции, содержащие продукт, объединяли, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-50% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением 1-(5-хлортиазол-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (B84). ЖХ-МС: 191,0 (M+1). ¹ H ЯМР: (500 МГц, CDCl₃): δ 7,62 (с, 1H), 4,65 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 3,10 (квт, J=7,4, 3,8 Гц, 2H), 1,78 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,34 (т, J=7,3 Гц, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B87

1-(6-хлорпиримидин-4-ил)этан-1-он ( B87 )

СХЕМА B20

Стадия 1: 4-хлор-6-(1-этоксивинил)пиримидин ( B86 )

К раствору 4,6-дихлорпиримидина (B85, 10 г, 67,1 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (24,24 г, 67,1 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (7,76 г, 6,71 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 12 ч. Данные ТСХ показывали образование новых пятен. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-4% EtOAc в петролейном эфире) с получением 4-хлор-6-(1-этоксивинил)пиримидина (B86). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,88 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 5,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,96 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,44 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Стадия 2: 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)этан-1-он ( B87 )

К раствору 4-хлор-6-(1-этоксивинил)пиримидина (B86, 3,5 г, 18,96 ммоль) в ацетоне (40 мл) добавляли HCl (56,9 мл, 114 ммоль) (2M в HCl) и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 3 ч. Данные ТСХ показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. раствор NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-3% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)этан-1-она (B87). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,18 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=0,8 Гц, 1H), 2,72 (с, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B88

(R)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)этил)-5-фторпиридин-4-ил)борная кислота (B88)

К раствору (4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метанола (2 г, 12,38 ммоль) в DCM (50 мл) при температуре 0°C добавляли периодинаном Десса-Мартина (5,78 г, 13,62 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре от 0°C до 20°C. Смесь гасили NaHCO₃ (30 мл) и H₂O (50 мл) и фильтровали, затем экстрагировали DCM (50 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 5% EtOAc/петролейный эфир) с получением 4-хлор-5-фторпиколинальдегида. ЖХ-МС m/z (M+H): 160,0 необходимо, 160,1 найдено.

К раствору 4-хлор-5-фторпиколинальдегида (1,7 г, 10,66 ммоль) в DCE (50 мл) добавляли MgSO₄ (7,69 г, 63,9 ммоль), (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (1,550 г, 12,79 ммоль) и PPTS (0,268 г, 1,066 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в защитной атмосфере N₂ в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 50% этилацетат/петролейный эфир градиент) с получением (R, E)-N-((4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 263,0 необходимо, 263,0 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,55 (д, J=15,9 Гц, 2H), 8,05 (д, J=6,0 Гц, 1H), 1,28-1,16 (м, 9H)

К раствору (R, E)-N-((4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,95 г, 7,42 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли метилмагнийбромид (9,90 мл, 29,7 ммоль) (3M в Et₂O). Смесь перемешивали при температуре 0°C в защитной атмосфере N₂ в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в NH₄Cl (100 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл×3), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 60% EtOAc/петролейный эфир) с получением (R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 279,1 необходимо, 279,1 найдено.

К раствору (R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,7 г, 6,10 ммоль) в ДМФ (50 мл) при температуре 0°C в атмосфере N₂ добавляли NaH (0,488 г, 12,20 ммоль) (60% мас.). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин, добавляли йодэтан (0,976 мл, 12,20 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл), экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 60% EtOAc/петролейный эфир) с получением (R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 307,1 необходимо, 307,0 найдено.

К раствору (R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,6 г, 5,21 ммоль) в MeOH (40 мл) при температуре 0°C добавляли AcCl (0,742 мл, 10,43 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до 25°C в течение 2 ч. Добавляли Et₃N до достижения pH в диапазоне 7-8, затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 203,1 необходимо, 203,0 найдено.

К раствору (R)-1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (1 г, 4,93 ммоль) в DCM (40 мл) при температуре 0°C добавляли Et₃N (2,063 мл, 14,80 ммоль) и Boc-ангидрид (1,719 мл, 7,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до 25°C в течение 14 ч. Смесь гасили H₂O (100 мл) и экстрагировали DCM (50 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 10% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-(1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 303,1 необходимо, 303,0 найдено.

К раствору трет-бутил (R)-(1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (300 мг, 0,991 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (327 мг, 1,288 ммоль), ацетат калия (292 мг, 2,97 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропил-1,1ʼ-бифенил)[2-(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил)]палладий(II) (78 мг, 0,099 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в защитной атмосфере N₂ в течение 12 ч. Полученную сырую смесь (R)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)этил)-5-фторпиридин-4-ил)борной кислоты (B88) в диоксане использовали как таковую без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 313,2 необходимо, 313,1 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B89

(R)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)этил)пиридин-4-ил)борная кислота (B89)

К раствору (R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина B10 (3,44 г, 15,01 ммоль) в DCM (50 мл) при температуре 0°C добавляли Et₃N (6,28 мл, 45,0 ммоль) и Boc-ангидрид (5,23 мл, 22,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до 25°C в течение 12 ч. Смесь гасили H₂O (50 мл) и экстрагировали DCM (50 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 6% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-(1-(4-бромпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M-100+H): 329,1 необходимо, 329,0 найдено.

К раствору трет-бутил (R)-(1-(4-бромпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (3 г, 9,11 ммоль) в диоксане (60 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (3,47 г, 13,67 ммоль), ацетат калия (2,68 г, 27,3 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропил-1,1ʼ-бифенил)[2-(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил)]палладий(II) (0,358 г, 0,456 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в защитной атмосфере N₂ в течение 12 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)этил)пиридин-4-ил)борной кислоты B89, которую использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 295,2 необходимо, 295,1 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B91

трет-бутил (1-(2-бромпиридин-4-ил)этил)(этил)карбамат (B91)

К смеси 1-(2-бромпиридин-4-ил)этан-1-амина (4 г, 0,00 ммоль), TEA (4,87 мл, 34,9 ммоль) и Boc-ангидрида (8,11 мл, 34,9 ммоль) в MeCN (100 мл) в защитной атмосфере N₂ добавляли DMAP (0,213 г, 1,746 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили водой (10 мл), затем экстрагировали EtOAc (10 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 25 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 15% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил (1-(2-бромпиридин-4-ил)этил)карбамата. LRMS m/z (M+H): 329,2 необходимо, 329,2 найдено.

К раствору трет-бутил (1-(2-бромпиридин-4-ил)этил)карбамата (9,12 г, 30,3 ммоль) в ДМФ (150 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (2,422 г, 60,6 ммоль), затем смесь перемешивали при температуре 0°C в атмосфере N₂ в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли йодэтан (9,45 г, 60,6 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл), экстрагировали EtOAc (200 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 120 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 15-30% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил (1-(2-бромпиридин-4-ил)этил)(этил)карбамата (B91). ЖХ-МС m/z (M+H+2): 331,0 необходимо, 330,7 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B92

2-хлор-3-фтор-4-йод-5-метоксипиридин ( B92 )

К раствору 2-хлор-3-фтор-5-метоксипиридина (2,65 г, 16,4 ммоль) в тетрагидрофуран (50 мл) при температуре -78°C добавляли по каплям 2,5M бутиллитий (7,22 мл, 18,0 ммоль) и раствор перемешивали при температуре-78°C в течение 1 часа. Партиями добавляли йод (4,62 г, 18,2 ммоль) и раствор нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. Смесь гасили медленным добавлением насыщенного водного бисульфита натрия (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические продукты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 2-хлор-3-фтор-4-йод-5-метоксипиридина (B92). ЖХ-МС: 288,0 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B95

трет-бутил (1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат

Стадия 1: 1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этан-1-он

Аналогично способу получения C152 при получении 1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этан-1-она использовали 2-бром-4-хлор-5-фторпиридин и трибутил (1-этоксивинил)станнан. ЖХ-МС: 174,0

Стадия 2: 1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин

Аналогично способу получения C153 при получении 1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина использовали 1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этан-1-он и этанамин. ЖХ-МС: 203,0

Стадия 3: трет-бутил (1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат ( B95 )

В перемешиваемый раствор 1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (2,20 г, 10,89 ммоль) и триэтиламин (3,0 мл, 21,78 ммоль) в ТГФ (27 мл) добавляли Boc-ангидрид (2,61 г, 11,98 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатой температуре. При необходимости добавляли дополнительное количество Boc-ангидрида до завершения реакции по данным ЖХ-МС. Смесь разбавляли водой и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил (1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (B95). ЖХ-МС: 303,1

4-хлор-5-фторпиколинальдегид ( B96 )

К раствору (4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)метанола (B5, 1,00 г, 6,19 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатой температуре по частям добавляли периодинан Десса-Мартина (2,63 г, 6,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия и насыщенный раствор бикарбоната натрия и перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь несколько раз экстрагировали DCM и объединенные органические слои концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-20% EtOAc в гексанах) с получением 4-хлор-5-фторпиколинальдегида (B96). ЖХ-МС: 178,1(M+1+18).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B98

трет-бутил (1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)(циклопропил)карбамат)

Стадия 1: N-(1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)-циклопропанамин

Аналогично способу получения C153 при получении N-(1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)циклопропанамина использовали 1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этан-1-он и циклопропиламин. ЖХ-МС: 215,0

Стадия 2: трет-бутил (1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)(циклопропил)карбамат ( B98 )

Аналогично способу получения B95 при получении трет-бутил (1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)(циклопропил)карбамата (B98) использовали N-(1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)циклопропанамин и Boc-ангидрид. ЖХ-МС: 315,1

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C6

(R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C6 )

СХЕМА C1

Стадия 1: 3,5-дибром-6-метилпиразин-2-амин ( C2 )

К раствору 6-метилпиразин-2-амина (C1, 1g, 9,16 ммоль) и пиридина (1,853 мл, 22,91 ммоль) в DCM (20 мл) по каплям добавляли Br₂ (1,180 мл, 22,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в насыщ. водн. раствор NaHCO₃ до pH 7 и экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 3,5-дибром-6-метилпиразин-2-амина (C2), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 268,0 (M+1).

Стадия 2: 6,8-дибром-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин ( C3 )

К раствору 3,5-дибром-6-метилпиразин-2-амина (C2, 4 г, 14,99 ммоль) в воде (40 мл) и IPA (8 мл) добавляли 2-хлорацетальдегид (5,88 г, 30,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и устанавливали pH 8 с помощью Na₂CO₃. Смесь экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 6,8-дибром-5-метилимидазо[1,2-a]пиразина (C3), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 292,1 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ м. д. 8,31 (дд, J=4,70, 1,57 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=8,41, 1,37 Гц, 1H), 3,06 (с, 3H).

Стадия 3: 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин ( C4 )

К раствору бут-3-ен-1-ола (0,595 г, 8,25 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре -78°C добавляли бутиллитий (3,30 мл, 8,25 ммоль) (2,5 M в гексанах) и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. Добавляли 6,8-дибром-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин (C3, 1,5 г, 4,12 ммоль) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (35% EtOAc в петролейном эфире) с получением 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразина (C4). ЖХ-МС: 282,2, 284,2 (M+1). ¹ H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃): δ 7,71 (д, J=0,78 Гц, 1H), 7,55 (д, J=1,17 Гц, 1H), 6,00-5,89 (м, 1H), 5,21 (дд, J=17,22, 1,57 Гц, 1H), 5,12 (д, J=10,17 Гц, 1H), 4,58 (т, J=7,04 Гц, 2H), 2,72-2,67 (м, 2H), 2,66 (с, 3H).

Стадия 4: N-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( C5 )

К смеси 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразина (C4, 186 мг, 0,658 ммоль), (5-((R)-1-(((S)-трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)борной кислоты (B20, 180 мг, 0,548 ммоль) и Na₂CO₃ (174 мг, 1,645 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (20,06 мг, 0,027 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в атмосфере азота в течение 16 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (50% EtOAc в петролейном эфире) с получением N-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (C5). ЖХ-МС: 486,3 (M+1).

Стадия 5: (R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C6 )

К раствору N-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (C5, 150 мг, 0,278 ммоль) в MeOH (2 мл) при температуре 0°C добавляли ацетилхлорид (0,059 мл, 0,834 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ до pH 7-8. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амина (C6) в виде HCl соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 382,3 (M+H=1).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ C15-C18, C20 И C21

СХЕМА C2

Стадия 1: 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин ( C8 )

К раствору 4-бром-6-хлорпиридазин-3-амина (C7, 1 г, 4,80 ммоль) в воде (10 мл) и 2-пропаноле (3 мл) добавляли 2-хлорацетальдегид (1,883 г, 9,59 ммоль) (40% в воде) и реакционную смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 15 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и добавляли Na₂CO₃ до достижения pH равным 8. Смесь фильтровали с получением 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (C8), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 232,1, 234,1 (M+1).

СХЕМА C3

Стадия 1: этил 1-амино-1H-имидазол-2-карбоксилат ( C10 )

К раствору этил 1H-имидазол-2-карбоксилата (C9, 20 г, 143 ммоль) в ТГФ (300 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (6,85 г, 171 ммоль) (60% в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (39,8 г, 200 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (5×200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (400 мл) и насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в петролейном эфире градиент) с получением этил 1-амино-1H-имидазол-2-карбоксилата (C10). ЖХ-МС: 156,1 (M+1).

Стадия 2: сложный эфир C11

К раствору этил 1-амино-1H-имидазол-2-карбоксилата (C10, 12 г, 77 ммоль) в ТГФ (150 мл) и воде (150 мл) при температуре 20°C добавляли этил карбонохлоридат (37,8 г, 348 ммоль) и Na₂CO₃ (57,4 г, 541 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали.Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50% EtOAc в петролейном эфире) с получением сложного эфира C11. ЖХ-МС: 300,0 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,19 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,09 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,41-4,25 (м, 6H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,27-1,20 (м, 6H).

Стадия 3: имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-дион ( C12 )

К раствору сложного эфира C11 (6 г, 20,05 ммоль) в iPrOH (36 мл) добавляли гидрат аммония (96 мл, 20,05 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в герметически закрытой пробирке при температуре 120°C в течение 8 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт промывали смесью MeOH:Et₂O (1:10, 60 мл) и фильтровали с получением имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-диона (C12), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 153,0 (M+1).

Стадия 4: 2,4-дихлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазин ( C13 )

К раствору имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-диона (C12, 3,4 г, 22,35 ммоль) в POCl₃(28 мл) добавляли гидрохлорид триэтиламина (6,15 г, 44,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 16 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт выливали в ледяную воду (30 мл) и нейтрализовали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (23% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2,4-дихлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазина (C13). ЖХ-МС: 189,1 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,07 (с, 1H), 7,98 (с, 1H).

СХЕМА C4

К раствору 6-бромимидазо[1,2-a]пиридин-8-ола (2 г, 9,39 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли 4-бромбут-1-ен (1,267 г, 9,39 ммоль) и K₂CO₃ (2,59 г, 18,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в петролейном эфире градиент) с получением 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридина (C14). ЖХ-МС: 268,9 (M+1).

Следующие промежуточные соединения из таблицы C1 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме C1, и использовали для синтеза промежуточного соединения C6 с использованием соответствующих галогенидов и ядер. В случае промежуточных соединений C15 и C16 на стадии 4 вместо Na₂CO₃ был использован K₂CO₃. В случае промежуточных соединений C18 и C20 на стадии 4 использовали XPhos G2 Pd и K₂CO₃.

ТАБЛИЦА C1
Галогенид	Ядро	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
			367,4
			368,2
			368,2
			369,2
		*	438,6

* При получении промежуточного соединения C19 последнюю стадию заменяли на стадию, представленную на схеме C5, что приводило к получению промежуточного соединения C20.

СХЕМА C5

Стадия 1: (R)-1-(3-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амин ( C20 )

Раствор трет-бутил (R)-(1-(3-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)этил)(этил)карбамата (C19, 350 мг, 0,800 ммоль) в MeOH (2 мл) и HCl (2 мл) (4M в MeOH) перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь доводили до pH 8 с использованием NaHCO₃. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением (R)-1-(3-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амина (C20). ЖХ-МС: 338,3 (M+1).

Следующие промежуточные соединения из таблицы C2 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схемах C1 и C4, и использовали для синтеза промежуточного соединения C20 с использованием соответствующих галогенидов и ядер. Для получения промежуточного соединения C21 использовали в сочетание по Сузуки XPhos Pd G2 и K₂CO₃.

ТАБЛИЦА C2
Галогенид	Ядро	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
			339,4

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C33

(5-(1-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)этил)фуро[3,2-b]пиридин-7-ил)борная кислота ( C33 )

СХЕМА C6

Стадия 1: 5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-b]пиридин ( C23 )

Раствор 2-йод-6-метилпиридин-3-ола (C22, 3,1 г, 13,19 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (30 мл) и TEA (30 мл) дегазировали азотом. Добавляли этинилтриметилсилан (2,4 мл, 17,10 ммоль), (PPh₃)₂PdCl₂ (0,463 г, 0,660 ммоль) и CuI (0,126 г, 0,660 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом, затем нагревали при температуре 45°C в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc. Смесь фильтровали через слой из целита, промывали EtOAc, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-15% EtOAc в гептанe градиент) с получением 5-метил-2-(триметилсилил)-фуро[3,2-b]пиридина (C23). ЖХ-МС: 206,1 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,65 (с, 3H), 0,36 (с, 9H).

Стадия 2: 5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-b]пиридин 4-оксид ( C24 )

К раствору 5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-b]пиридина (C23, 2,63 г, 12,81 ммоль) в DCM (60 мл) при комнатной температуре добавляли mCPBA (2,98 г, 17,29 ммоль). Спустя 4 ч добавляли NEt₃ (5,4 мл, 38,7 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-100% EtOAc:EtOH 3:1 в гептанe) с получением 4-оксида 5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-b]пиридина (C24). ЖХ-МС: 222,1 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,39 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,63 (с, 3H), 0,37 (с, 9H).

Стадия 3: 7-хлор-5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-b]пиридин ( C25 )

К раствору 4-оксида 5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-b]пиридина (C24, 2,975 г, 13,44 ммоль) в ACN (60 мл) добавляли POCl₃ (3,8 мл, 40,8 ммоль), затем реакционную смесь нагревали при температуре кипячения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и гасили медленным добавлением насыщ. водн. раствора NaHCO₃. После завершения гашения смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NaHCO₃, затем экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄) и фильтровали через тонкий слой и силикагеля, промывая DCM. Фильтрат концентрировали с получением 7-хлор-5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-b]пиридина (C25). ЖХ-МС: 240,1 (M+1).

Стадия 4: 7-хлор-5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-b]пиридин 4-оксид ( C26 )

К раствору сырого 7-хлор-5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-b]пиридина (C25, 2,58 г, 10,76 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли mCPBA (2,51 г, 14,55 ммоль) при комнатной температуре. Спустя 2 ч добавляли NEt₃ (4,50 мл, 32,3 ммоль). Спустя 5 мин реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-100% EtOAc:EtOH 3:1 в гептанe) с получением 7-хлор-5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-b]пиридин 4-оксида (C26). ЖХ-МС 256,0 (M+1).

Стадия 5: (7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)метанол ( C27 )

4-Оксид 7-хлор-5-метил-2-(триметилсилил)фуро[3,2-b]пиридина (C26, 2,39 г, 9,34 ммоль) помещали в Ac₂O (45 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре 100°C. Через 90 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали. Остаток помещали в гептан, затем концентрировали (2x) с получением сырого продукта, который помещали в EtOH (45 мл). К нему при комнатной температуре добавляли 2M водн. NaOH (14,1 мл, 28,2 ммоль). Через 90 мин реакционную смесь концентрировали. Остаток помещали в насыщ. водн. раствор NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в гептанe) с получением (7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)метанола (C27). ЖХ-МС: 183,9 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 7,00 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,85 (д, J=5,1 Гц, 2H), 3,47 (т, J=5,3 Гц, 1H).

Стадия 6: 7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-карбальдегид ( C28 )

К раствору (7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)метанола (C27, 1,32 г, 7,19 ммоль) в CHCl₃ (35 мл) добавляли MnO₂ (3,13 г, 35,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре кипячения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой из целита, промывая CHCl₃. Фильтрат концентрировали с получением 7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-карбальдегида (C28), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 182,0 (M+1).

Стадия 7: 1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этан-1-ол ( C29 )

Раствор сырого 7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-карбальдегида (C28, 1,11 г, 6,11 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждали до температуры 0°C. К нему медленно добавляли MeMgBr (2,65 мл, 7,95 ммоль) (3M в Et₂O). Спустя 30 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, затем разбавляли насыщ. водн. раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением 1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этан-1-ола (C29), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 198,0 (M+1).

Стадия 8: 1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этан-1-он ( C30 )

К раствору сырого 1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этан-1-ола (C29, 1,2 г, 6,07 ммоль) в CHCl₃ (30 мл) добавляли MnO₂ (2,64 г, 30,4 ммоль), затем реакционную смесь нагревали при температуре кипячения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой из целита, промывая CHCl₃. Фильтрат концентрировали с получением 1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этан-1-она (C30), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 196,0 (M+1).

Стадия 9: 1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C31 )

Сырой 1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этан-1-он (C30, 1,07 г, 5,47 ммоль) помещали в EtOH (40 мл), затем переносили в стеклянный сосуд для работы под давлением. К нему добавляли этанамин (13,7 мл, 27,4 ммоль) (2M в ТГФ), AcOH (1,6 мл, 27,9 ммоль), MgSO₄ (1,32 г, 10,97 ммоль), затем NaBH₃CN (0,69 г, 10,98 ммоль). Сосуд герметически закрывали, затем нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли EtOH, фильтровали через слой из целита, промывая EtOH, и фильтрат концентрировали. Остаток помещали в H₂O, затем pH устанавливали равным 9 с использованием 2M водн. NaOH. Полученную смесь экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-этилэтан-1-амина (C31), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 225,1 (M+1).

Стадия 10: трет-бутил (1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этил)(этил)карбамат ( C32 )

1-(7-Хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-этилэтан-1-амин (C31, 1,275 г, 5,67 ммоль) помещали в DCM (30 мл), затем при комнатной температуре добавляли Boc ангидрид (1,61 г, 7,38 ммоль). Через 90 мин добавляли Boc ангидрид (1,61 г, 7,38 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре. Через 90 мин добавляли небольшую часть DMAP и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-25% EtOAc в гептанe) с получением трет-бутил (1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этил)(этил)карбамата (C32). ЖХ-МС: 325,1 (M+1) ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,88 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,53 (шир. с, 1H), 3,17 (шир. с, 2H), 1,65 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,46 (с, 9H), 1,02 (шир. с, 3H).

Стадия 11: (5-(1-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)-этил)фуро[3,2-b]пиридин-7-ил)борная кислота ( C33 )

трет-Бутил (1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этил)(этил)карбамат (C32, 200 мг, 0,616 ммоль), бис(пинаколато)диборон (235 мг, 0,924 ммоль), KOAc (181 мг, 1,847 ммоль) и X-Phos G2 Pd (24 мг, 0,031 ммоль) объединяли в сосуде для микроволнового облучения. Сосуд герметически закрывали, затем дегазировали азотом. В него добавляли дегазированный диоксан (5 мл). Подводку для ввода газа удаляли, затем реакционную смесь нагревали при температуре 100°C обычным нагреванием в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc и фильтровали через слой из целита, промывая EtOAc. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением (5-(1-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)-этил)фуро[3,2-b]пиридин-7-ил)борной кислоты (C33).

ЖХ-МС: 335,1 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C37

(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борная кислота ( C37 )

СХЕМА C7

Стадия 1: 6-бром-8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин ( C35 )

К раствору 5-бром-3-хлорпиразин-2-амина (C34, 10 г, 48,0 ммоль) в воде (100 мл) и 2-пропаноле (20 мл) добавляли 2-хлорацетальдегид (37,7 г, 192 ммоль) (40% по массе) и реакционную смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 15 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь нейтрализовали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ до pH 8 и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50% EtOAc в петролейном эфире) с получением 6-бром-8-хлоримидазо[1,2-a]пиразина (C35). ЖХ-МС: 233,7, 235,7 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,78 (с, 1H), 8,11 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,84 (д, J=1,0 Гц, 1H).

Стадия 2: 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин ( C36 )

Бут-3-ен-1-ол (5,62 мл, 65,3 ммоль) растворяли в ДМФ (150 мл) и добавляли гидрид натрия (2,61 г, 65,3 ммоль) (60% в минеральном масле). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 0°C в течение 30 мин. 6-Бром-8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин (C35, 10,12 г, 43,5 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли в реакционную смесь в течение 2 мин. Реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям воды (50 мл). Затем смесь выливали в воду (600 мл) и полученный осадок отфильтровывали. Твердый продукт промывали водой (2×50 мл) и сушили с получением 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразина (C36). ЖХ-МС 268,0, 270,0 (M+1).

Стадия 3: (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борная кислота ( C37 )

6-Бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин (C36, 5,75 г, 21,45 ммоль), 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (10,89 г, 42,9 ммоль) и ацетат калия (8,42 г, 86 ммоль) объединяли в ACN (214 мл) и раствор дегазировали азотом. Добавляли PCy₃ Pd G2 (2,53 г, 4,29 ммоль) и реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при температуре 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали EtOAc (3×20 мл) и концентрировали. К полученному сырому веществу добавляли ACN (50 мл), полученный осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с получением (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты (C37), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 234,1 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C39

1-(7-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C39 )

СХЕМА C8

Стадия 1: трет-бутил (1-(7-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этил)(этил)карбамат ( C38 )

трет-Бутил (1-(7-хлорфуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этил)(этил)карбамат (C32, 50 мг, 0,154 ммоль) и сырую (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борную кислоту (C37, 161 мг, 0,693 ммоль) объединяли в флаконе с завинчивающейся крышкой и крышкой с перегородкой. Добавляли DME (1 мл) и 1M водн. K₃PO₄(0,46 мл, 0,460 ммоль). Смесь дегазировали азотом и добавляли XPhos G2 Pd (12 мг, 0,015 ммоль). Подводку для ввода газа удаляли, затем реакционную смесь нагревали при температуре 60°C. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, затем фильтровали через слой из целита, промывая EtOAc. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в гептанe) с получением продукта, который необходимо подвергнуть дополнительной очистке. Этот продукт очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением трет-бутил (1-(7-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этил)(этил)карбамата (C38). ЖХ-МС: 478,2 (M+1) ¹ H ЯМР: (500 МГц, CDCl₃): δ 9,27 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,26 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,98 (с, 2H), 7,46 (с, 1H), 5,96 (ддт, J=17,0, 10,2, 6,8 Гц, 1H), 5,40 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 5,26 (дд, J=17,2, 1,5 Гц, 1H), 5,17 (дд, J=10,3, 1,3 Гц, 1H), 4,77 (дт, J=13,4, 6,6 Гц, 2H), 3,44 (м, 2H), 2,73 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 1,88 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,44-1,37 (м, 9H), 1,24 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Стадия 2: 1-(7-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C39 )

трет-Бутил (1-(7-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этил)(этил)карбамат, ТФУ (C38, 38 мг, 0,064 ммоль) помещали в DCM (1 мл). При комнатной температуре добавляли ТФУ (1 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали. Остаток помещали к смеси 1:1 DCM:гептан и концентрировали (2x) с получением 1-(7-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-этилэтан-1-амина (C39) в виде ТФУ соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 378,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ C45 И C46

СХЕМА C9

Стадия 1: 6,8-дибром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин ( C41 )

3,5-Дибромпиразин-2-амин (C40, 1,2 г, 4,75 ммоль) и PPTS (0,119 г, 0,475 ммоль) объединяли в 2-пропаноле (10 мл). Добавляли 1-бром-2,2-диметоксипропан (0,97 мл, 7,15 ммоль), затем смесь нагревали при температуре 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли NEt₃ и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-50% EtOAc в гептанe) с получением 6,8-дибром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразина (C41). ЖХ-МС: 291,9 (M+1).

Стадия 2: 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-2-метилимидазо[1,2-a]пиразин ( C42 )

NaH (52 мг, 1,300 ммоль) (60% в минеральном масле) помещали в 3 мл ДМФ. По каплям при комнатной температуре добавляли бут-3-ен-1-ол (0,115 мл, 1,340 ммоль). Через 30 мин добавляли раствор 6,8-дибром-2-метилимидазо[1,2-a]пиразина (C41, 250 мг, 0,859 ммоль) в ДМФ (1 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в гептанe) с получением 6-Бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-2-метилимидазо[1,2-a]пиразина (C42). ЖХ-МС: 283,9. 285,9 (M+1). ¹ H ЯМР: (500 МГц, CDCl₃): δ 7,79 (с, 1H), 7,33 (с, 1H), 5,92 (ддт, J=17,1, 10,3, 6,8 Гц, 1H), 5,19 (дкв, J=17,2, 1,6 Гц, 1H), 5,11 (дкв, J=10,3, 1,2 Гц, 1H), 4,58 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,68 (квт, J=7,1, 1,3 Гц, 2H), 2,47 (д, J=0,7 Гц, 3H).

Следующие промежуточные соединения из таблицы C3 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме C9 и использовались для синтеза галогенида C42 с использованием соответствующих дигалогенидов.

ТАБЛИЦА C3
Дигалогенид	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		238,0
		225,0

Следующие промежуточные соединения из таблицы C4 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме C8, и использовали для синтеза промежуточного соединения C39 с использованием соответствующих галогенидов и ядер. Функциональные группы галогенидов и бороновой кислоты были заменены в реагентах сочетания по Сузуки, но условия реакции были аналогичными.

ТАБЛИЦА C4
Галогенид	Ядро	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
			392,2
			392,2

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C48

(R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C48 )

СХЕМА C10

Стадия 1: N-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( C47 )

К раствору (2-((R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)борной кислоты (B17, 950 мг, 2,89 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли 6-бром-8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин (C35, 1009 мг, 4,34 ммоль), Na₂CO₃ (920 мг, 8,68 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (106 мг, 0,145 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 2 ч. Данные ТСХ показывали образование новых пятен. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (100% EtOAc) с получением N-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (C47).

Стадия 2: (R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C48 )

К раствору N-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (C47, 100 мг, 0,229 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли ацетилхлорид (36,0 мг, 0,459 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C48) в виде HCl соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 332,1 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ C50 И C52

СХЕМА C11

Стадия 1 : трет-бутил (R)-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)(этил)карбамат ( C49 )

К раствору 6-бром-8-хлоримидазо[1,2-a]пиразина (C35, 0,818 г, 3,52 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (5 мл) добавляли (R)-трет-бутил этил(1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этил)карбамат (B73, 1,1 г, 2,93 ммоль), Na₂CO₃ (0,621 г, 5,86 ммоль) и PdCl₂(dppf) (0,214 г, 0,293 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил (R)-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)(этил)карбамата (C49). ЖХ-МС: 401,0 (M+1).

Стадия 2: (R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амин ( C50 )

трет-Бутил (R)-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)(этил)карбамат (C49, 297 мг, 0,741 ммоль) обрабатывали HCl (926 мкл, 3,70 ммоль) (4M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амина (C50), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 301,2 (M+1).

Стадия 3: трет-бутил (R)-(1-(3-(8-(аллилокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)(этил) карбамат ( C51 )

К раствору проп-2-ен-1-ола (304 мг, 5,24 ммоль) в ДМФ (20 мл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (126 мг, 5,24 ммоль) (60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли трет-бутил (R)-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)(этил)карбамат (C49, 700 мг, 1,746 ммоль) и реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре 0°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (R)-(1-(3-(8-(аллилокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)(этил)карбамата (C51), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 423,1 (M+1).

Стадия 4: (R)-1-(3-(8-(аллилокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амин ( C52 )

К раствору трет-бутил (R)-(1-(3-(8-(аллилокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)(этил)карбамата (C51, 680 мг, 1,609 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли ТФУ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-1-(3-(8-(аллилокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амина (C52) в виде ТФУ соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 323,1 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ C53-C55

Следующие промежуточные соединения были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме C11, и использовали для синтеза промежуточного соединения C52 с использованием соответствующих борных кислот или сложных эфиров и галогенидов.

ТАБЛИЦА C5
Борный эфир/кислота	Галогенид	Промежуточное соединения	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
			309,2
			339,2
			340,1

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C59

(R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C59 )

СХЕМА C12

Стадия 1: 4-(бут-3-ен-1-илокси)-2-(метилтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин ( C57 )

К раствору бут-3-ен-1-ола (0,539 г, 7,48 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли н-бутиллитий (2,99 мл, 7,48 ммоль) при температуре -78°C и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. Добавляли 4-хлор-2-(метилтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин (C56, 1 г, 4,98 ммоль) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-27% EtOAc в петролейном эфире градиент) до 4-(бут-3-ен-1-илокси)-2-(метилтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина (C57). ЖХ-МС: 237,2 (M+1).

Стадия 2: N-((R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( C58 )

К раствору (2-((R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)борной кислоты (B17, 222 мг, 0,677 ммоль) и 4-(бут-3-ен-1-илокси)-2-(метилтио)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазина (C57, 160 мг, 0,677 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли тиофен-2-карбоксилат меди(I) (258 мг, 1,354 ммоль), три(2-фурил)фосфин (31,4 мг, 0,135 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (124 мг, 0,135 ммоль) при температуре 10°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при температуре 50°C в атмосфере азота. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×3 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (100% EtOAc) с получением N-((R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (C58). ЖХ-МС: 473,2 (M+1).

Стадия 3: (R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C59 )

К раствору N-((R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (C58, 40 мг, 0,085 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl (0,2 мл) (4M в диоксане) и реакционную смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 30 мин. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a][1,3,5]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C59), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 369,3 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C65

1-(4-(8-(аллилокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этил-2,2,2-трифторэтан-1-амин ( C65 )

СХЕМА C13

Стадия 1: 8-(бензилокси)-6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин ( C61 )

Бензиловый спирт (779 мкл, 7,50 ммоль) растворяли в ДМФ (9519 мкл) и добавляли гидрид натрия (300 мг, 7,50 ммоль) (60% в минеральном масле). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли 6-бром-8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин (С60, 500 мг, 2,142 ммоль), растворенный в ДМФ (4759 мкл) и предварительно охлажденный до температуры 0°C, и реакционную смесь продолжали перемешивать при температуре 0°C в течение 1 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным солевым раствором (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Данные анализа ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Объединенные органические фракции промывали водой (2×20 мл), насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили (MgSO₄) и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% ACN:вода, 0,1% ТФУ). Продукт, содержащий фракцию, нейтрализовали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ и экстрагировали DCM и концентрировали с получением 8-(бензилокси)-6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразина (C61). ЖХ-МС: 305,2, 307,2 (M+1).

Стадия 2: (8-(бензилокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)борная кислота ( C62 )

8-(Бензилокси)-6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин (C61, 400 мг, 1,311 ммоль), бис(пинаколато)диборон (419 мг, 1,652 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (48,0 мг, 0,066 ммоль) и ацетат калия (386 мг, 3,93 ммоль) объединяли. Добавляли (9167 мкл) диоксан и реакционную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Реакционную смесь затем герметически закрывали и нагревали при температуре 90°C в течение 3 ч. Данные анализа ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Сырой продукт высушивали в вакууме в течение 5 ч с получением (8-(бензилокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)борной кислоты (C62), которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 271,2 (M+1).

Стадия 3: 6-(2-(1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ол ( C63 )

1-(4-Хлор-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этил-2,2,2-трифторэтан-1-амин (B76, 176 мг, 0,656 ммоль) объединяли с (8-(бензилокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)борной кислотой (C62, 354 мг, 1,312 ммоль) и XPhos Pd G2 (51,6 мг, 0,066 ммоль). Сосуд помещали в перчаточную камеру и добавляли фосфат трикалия (2624 мкл, 2,62 ммоль) (1M в воде) и диоксан (6560 мкл). Сосуд герметически закрывали, забирали из перчаточной камеры и нагревали при температуре 85°C в течение 18 ч. Данные анализа ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством ISCO колоночной хроматографии (смесь 0-70% EtOAc:EtOH 3:1 в гексанах) с получением 6-(2-(1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ола (C63). ЖХ-МС: 459,4 (M+1).

Стадия 4: 6-(2-(1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ол ( C64 )

1-(4-(8-(Бензилокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этил-2,2,2-трифторэтан-1-амин (C63, 381 мг, 0,831 ммоль) растворяли в MeOH (4,16E+04 мкл) и добавляли палладий гидроксид (117 мг, 0,166 ммоль) (20% на углероде). Реакционную смесь дегазировали водородом в течение 5 мин, затем удаляли выхлопная иглу и реакционную смесь наполняли водородом из баллона в течение 30 мин. Данные анализа ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 6-(2-(1-(этиламино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ола (C64), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 369,3 (M+1).

Стадия 5: 1-(4-(8-(аллилокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этил-2,2,2-трифторэтан-1-амин ( C65 )

6-(2-(1-(Этиламино)-2,2,2-трифторэтил)-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ол (C64, 153 мг, 0,415 ммоль) растворяли в NMP (2769 мкл) и добавляли аллилбромид (71,9 мкл, 0,831 ммоль) и оксид серебра (193 мг, 0,831 ммоль). Сосуд герметически закрывали и реакционную смесь нагревали под воздействием микроволнового облучения при температуре 100°C в течение 5 мин. Данные анализа ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли ДМСО (10 мл), фильтровали через шприцевой фильтр и очищали непосредственно посредством обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ (10-95% ACN:вода, с 0,1% ТФУ в виде модификатора). Продукт, содержащий фракции, нейтрализовали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, экстрагировали DCM и концентрировали с получением 1-(4-(8-(аллилокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этил-2,2,2-трифторэтан-1-амина (C65). ЖХ-МС: 409,4 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЯ C67-C69

Следующие промежуточные соединения из таблицы C6 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме C13, и использовали для синтеза промежуточного соединения C65 с использованием соответствующих галогенидов и ядер.

ТАБЛИЦА C6
Галогенид	Ядро	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
			422,4
			408,3
		*	354,4

* В синтезе промежуточного соединения C69 использовали конечную стадию удаления защитной группы Boc, аналогичную удалению защиты, приводящую к получению промежуточного соединения C20 согласно схеме C5.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ C74-C82

СХЕМА C14

Стадия 1: 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин ( C70 )

К раствору бут-3-ен-1-ола (0,273 мл, 3,21 ммоль) в ТГФ (4 мл) при температуре -78°C добавляли н-бутиллитий (1,199 мл, 3,00 ммоль) (2,5M в гексанах) и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. Добавляли 6-бром-8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин (C60, 500 мг, 2,142 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 ч. Данные ТСХ показывали образование новых пятен. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NH₄Cl (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (50% EtOAc в петролейном эфире) с получением 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразина (C70). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,53-8,19 (м, 2H), 5,92 (тдд, J=6,7, 10,3, 17,1 Гц, 1H), 5,30-5,09 (м, 2H), 4,71-4,62 (м, 2H), 2,70 (кв, J=6,8 Гц, 2H).

Стадия 2: (8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)борная кислота ( C71 )

К смеси 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразина (C70, 380 мг, 1,412 ммоль), 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (717 мг, 2,82 ммоль) и ацетата калия (416 мг, 4,24 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (103 мг, 0,141 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в атмосфере азота в течение 4 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Полученный таким образом раствор борного эфира C71 использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 235,2 (M+1).

Следующие борные эфиры/кислоты из таблицы C7 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме C14, и использовались для синтеза промежуточного соединения C71 из соответствующих галогенидов. Для получения промежуточного соединения C72, вместо Pd(dffp)Cl₂ использовали XPhos G2 Pd.

ТАБЛИЦА C7
Галогенид	Борная кислота/сложный эфир	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		233,3

СХЕМА C15

Стадия 1: N-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( C73 )

К раствору (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты (C37, 257 мг, 1,101 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (0,5 мл) добавляли (R)-N-((R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (B4, 200 мг, 0,550 ммоль), Na₂CO₃ (175 мг, 1,651 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (40,3 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (3×3 мл), промывали насыщенным солевым раствором (3 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (80% EtOAc в петролейном эфире) с получением N-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (C73). ЖХ-МС: 472,2 (M+1).

Стадия 2: (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C74 )

К раствору N-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (C73, 100 мг, 0,212 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли ацетилхлорид (83 мг, 1,060 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C74) в виде HCl соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 368,2 (M+1).

Следующие промежуточные соединения из таблицы C8 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме C15, и использовались для синтеза промежуточного соединения C74, исходя из соответствующих галогенидов и ядер. В случае промежуточных соединений C75, C77 и C82 на стадии 1 использовали XPhos Pd G2 и K₂CO₃. Для получения промежуточного соединения C76 вместо Na₂CO₃ использовали K₂CO₃.

ТАБЛИЦА C8
Галогенид	Ядро	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
			338,2
			352,2
			352,2
			368,2
			368,1
			338,3
			369,0
			367,5

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C88

1-(6-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C88 )

СХЕМА C16

Стадия 1: 5-бром-7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин ( C84 )

К раствору бут-3-ен-1-ола (0,860 г, 11,92 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли н-бутиллитий (4,37 мл, 10,93 ммоль) (2,5M в гексане) и затем при температуре -78°C добавляли 5-бром-7-хлорпиразоло[1,5-a]пиридин (C83, 2,3 г, 9,94 ммоль) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 15 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-7% EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-бром-7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридина (C84). ЖХ-МС: 267,1 (M+1).

Стадия 2: 7-(бут-3-ен-1-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин ( C85 )

К раствору 5-бром-7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридина (C84, 800 мг, 2,99 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-бис(1,3,2-диоксаборолан) (913 мг, 3,59 ммоль), ацетат калия (735 мг, 7,49 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (219 мг, 0,299 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 15 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь фильтровали с получением 7-(бут-3-ен-1-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридинаа (C85) в диоксане (10 мл), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 315,2 (M+1).

Стадия 3: 5-(6-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин ( C86 )

К раствору 7-(бут-3-ен-1-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридина (C85, 941 мг, 3,00 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 3,5-дибром-2-метоксипиразин (802 мг, 3,00 ммоль), Na₂CO₃ (635 мг, 5,99 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (219 мг, 0,300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (25% EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-(6-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридина (C86). ЖХ-МС: 375,1, 377,1 (M+1).

Стадия 4: 1-(6-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)этан-1-он ( C87 )

К раствору полученного 5-(6-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридина (C86, 420 мг, 1,119 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли трибутил (1-этоксивинил)станнан (606 мг, 1,679 ммоль) и тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) (129 мг, 0,112 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 15 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры 20°C и 1 M водн. HCl (4 мл) добавляли. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 20°C в течение еще 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и pH устанавливали равным 8 с использованием насыщ. водн. раствора NaHCO₃. Смесь затем экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (33% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(6-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)этан-1-она (C87). ЖХ-МС: 339,2 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,81 (с, 1H), 8,26 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,00 (тдд, J=6,7, 10,2, 17,1 Гц, 1H), 5,34-5,11 (м, 2H), 4,47 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,21 (с, 3H), 2,90-2,82 (м, 2H), 2,80-2,71 (м, 3H).

Стадия 5: 1-(6-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C88 )

К раствору 1-(6-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)этан-1-она (C87, 170 мг, 0,502 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли этанамин (45,3 мг, 1,005 ммоль), AcOH (2,88 мкл, 0,050 ммоль), MgSO₄ (121 мг, 1,005 ммоль) и NaBH₃CN (63,1 мг, 1,005 ммоль) при температуре 15°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 90°C. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением 1-(6-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C88), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 368,3 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ C90 И C92

Следующие промежуточные соединения из таблицы C9 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме C16 (последние 3 стадии), и использовали для синтеза промежуточного соединения C88, исходя из соответствующих галогенидов и бороновых эфиров/кислот. Для получения промежуточного соединения C90 в сочетании по Сузуки использовали XPhos Pd G2 в сочетании по Сузуки использовали. Для получения промежуточного соединения в сочетании по Сузуки использовали C92 Pd(PPh₃)₄.

ТАБЛИЦА C9
Галогенид	Борная кислота	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
			352,1
			353,3

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C95

1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиримидин-4-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C95 )

СХЕМА C17

Стадия 2: 1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиримидин-4-ил)этан-1-он ( C94 )

К раствору (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)борной кислоты (C72, 20 мл, 7,40 ммоль) (0,37M в диоксане) добавляли 1-(6-хлорпиримидин-4-ил)этан-1-он (B87, 1159 мг, 7,40 ммоль), Na₂CO₃ (1569 мг, 14,80 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (541 мг, 0,740 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в петролейном эфире градиент) с получением 1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиримидин-4-ил)этан-1-она (C94).

Стадия 3: 1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиримидин-4-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C95 )

К раствору 1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиримидин-4-ил)этан-1-она (C94, 600 мг, 1,946 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли этанамин (175 мг, 3,89 ммоль), уксусную кислоту (11,69 мг, 0,195 ммоль), MgSO₄ (1171 мг, 9,73 ммоль) и NaBH₃CN (245 мг, 3,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением 1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиримидин-4-ил)-N-этилэтан-1-амина (C95), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 338,4 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C98

1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C98 )

СХЕМА C18

Стадия 1: 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-2-ил)этан-1-он ( C97 )

Раствор 1-(6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)этан-1-она (C96, 501 мг, 1,919 ммоль), 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразина (C36, 633 мг, 2,360 ммоль) и фосфата калия (3,84 мл, 3,84 ммоль) (1M водн.) в диоксане (19 мл) дегазировали азотом. Добавляли X-Phos Pd G2 (151 мг, 0,192 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 55°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (смесь 0-100% EtOAc:EtOH 3:1 в гексанах) с получением 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-2-ил)этан-1-она (C97). ЖХ-МС: 323,2 (M+1).

Стадия 2: 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C98 )

1-(4-(8-(Бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-2-ил)этан-1-он (C97, 480 мг, 1,489 ммоль) и MgSO₄(358 мг, 2,98 ммоль) в сосуде для микроволнового облучения объединяли в EtOH (7445 мкл). Добавляли этанамин (3722 мкл, 7,44 ммоль) (2M в ТГФ), AcOH (426 мкл, 7,44 ммоль), затем цианоборгидрид натрия (187 мг, 2,98 ммоль). Сосуд закрывали, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Через 3 ч добавляли дополнительное количество цианоборгидрида натрия (40 мг). Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали EtOH (2×10 мл) и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (смесь в DCM 0-20% NH₄OH/MeOH 100:1) с получением 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C98). ЖХ-МС: 352,3 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C110

1-(4-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C110 )

СХЕМА C19

Стадия 1: 2-бром-5-метоксиизоникотинальдегид ( C100 )

К раствору 2-бром-5-метоксипиридина (C99, 24 г, 128 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре -78°C добавляли LDA (77 мл, 153 ммоль) (2M в ТГФ) и реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин и затем в вышеуказанный раствор при температуре -78°C добавляли ДМФ (10,87 мл, 140 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 ч. Данные ТСХ показывали полное преобразование. Реакционную смесь гасили водой (300 мл) и экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 7-10% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-бром-5-метоксиизоникотинальдегида (C100). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,41 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 4,04 (с, 3H).

Стадия 2: 2-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-4H-пиран-4-он ( С101 )

Раствор хлорида цинка (1,451 мл, 2,90 ммоль) (2M в 2-Me-ТГФ) добавляли к раствору (E)-((4-метоксибут-1,3-диен-2-ил)окси)триметилсилана (29,0 мл, 29,0 ммоль) (1M в толуоле) и 2-бром-5-метоксиизоникотинальдегида (C100, 8,15 г, 37,7 ммоль) при температуре 20°C. После перемешивания в течение 1 ч добавляли воду (25 мл) и ТФУ (2,5 мл) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 3 ч. Данные ТСХ показывали образование новых пятен. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-20% EtOAc в петролейном эфире) с получением 2-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-4H-пиран-4-она (C101). ЖХ-МС: 284,1, 286,1 (M+1).

Стадия 3: 2-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-4H-пиран-4-он ( C102 )

К раствору 2-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-2,3-дигидро-4H-пиран-4-она (C101, 6 г, 21,12 ммоль) в толуоле (70 мл) добавляли DDQ (9,59 г, 42,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 12 ч. Данные ТСХ показывали расходование исходного продукта и образование новых пятен. Реакционную смесь выливали в DCM (300 мл) и гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт суспендировали в петролейном эфире (50 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали с получением 2-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-4H-пиран-4-она (C102). ЖХ-МС: 281,9, 283,9 (M+1).

Стадия 4: 5-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)пиразоло[1,5-c]пиримидин-7-тиол ( C103 )

К смеси 2-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-4H-пиран-4-она (C102, 500 мг, 1,772 ммоль) и гидразинкарботиоамид (242 мг, 2,66 ммоль) в MeOH (20 мл) при температуре 0°C в атмосфере азота добавляли конц. HCl (0,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 15 мин, при температуре 20°C в течение 15 мин и при температуре 80°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Полученный раствор 5-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)пиразоло[1,5-c]пиримидин-7-тиола (C103) использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 336,9. 338,9 (M+1).

Стадия 5: 5-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин ( C104 )

К смеси 5-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)пиразоло[1,5-c]пиримидин-7-тиола (C103, 204 мл, 17,73 ммоль) (0,087M в MeOH) и гидроксида натрия (3,55 г, 89 ммоль) в H₂O (100 мл) при температуре 0°C добавляли йодметан (5,54 мл, 89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 15 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл), экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (30% EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидина (C104). ЖХ-МС: 351,0, 353,0 (M+1).

Стадия 6: 1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-он

К раствору 5-(2-бром-5-метоксипиридин-4-ил)-7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидина (C104, 1,7 г, 4,84 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (2,098 г, 5,81 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (0,559 г, 0,484 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. 1M водн. HCl (5 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-22% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-она (C105). ЖХ-МС: 315,2 (M+1).

Стадия 7: N-этил-1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин ( C106 )

К раствору 1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-она (C105, 600 мг, 1,909 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли этанамин (172 мг, 3,82 ммоль), AcOH (0,022 мл, 0,382 ммоль), MgSO₄(1149 мг, 9,54 ммоль) и NaBH₃CN (240 мг, 3,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 5 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением N-этил-1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амина (C106), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 344,2 (M+1).

Стадия 8: трет-бутил этил(1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамат ( C107 )

К раствору N-этил-1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амина (C106, 650 мг, 1,893 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли Et₃N (0,791 мл, 5,68 ммоль) и Boc ангидрид (0,527 мл, 2,271 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-35% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил этил(1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (C107). ЖХ-МС: 444,2 (M+1).

Стадия 9: трет-бутил этил(1-(5-метокси-4-(7-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамат ( C108 )

К раствору трет-бутил этил(1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (C107, 500 мг, 1,127 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли моноперсульфат оксона (1,386 г, 2,254 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в петролейном эфире) с получением трет-бутил этил(1-(5-метокси-4-(7-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (C108). ЖХ-МС: 476,2 (M+1).

Стадия 10: трет-бутил (1-(4-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат ( C109 )

К раствору бут-3-ен-1-ола (334 мг, 4,63 ммоль) в ТГФ (3 мл) при температуре 0°C добавляли н-BuLi (0,370 мл, 0,925 ммоль) (2,5M в гексанах) и трет-бутил этил(1-(5-метокси-4-(7-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамат (C108, 220 мг, 0,463 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (1-(4-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (C109), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 468,2 (M+1).

Стадия 11: 1-(4-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C100 )

К раствору трет-бутил (1-(4-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (C109, 180 мг, 0,385 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl (2 мл) (4M в MeOH) и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь концентрировали с получением 1-(4-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C110) в виде HCl соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 368,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C112

N-((5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)этанамин ( C112 )

СХЕМА C20

Стадия 1: 5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксиникотинальдегид ( C111 )

К раствору (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты (C37, 435 мг, 1,867 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли 5-бром-6-метоксиникотинальдегид (B13, 403 мг, 1,867 ммоль), K₂CO₃ (516 мг, 3,73 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂(137 мг, 0,187 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение ночи. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (70% EtOAc в петролейном эфире) с получением 5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксиникотинальдегида (C111). ЖХ-МС: 325,1 (M+1).

Стадия 2: N-((5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)этанамин ( C112 )

Раствор 5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксиникотинальдегида (C111, 320 мг, 0,987 ммоль) в этанамине (7 мл, 0,987 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (E)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилметанимина, который использовали далее без очистки. К раствору (E)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1, 2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилметанимина (347 мг, 0,987 ммоль) в MeOH (7 мл) добавляли NaBH₄(37,4 мг, 0,987 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением N-((5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)этанамина (C112), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 354,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C121

1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-ил)-N-этилэтан-1-амин

СХЕМА C21

Стадия 1: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)оксазол ( C114 )

Раствор оксазол-2-илметанола (C113, 250 мг, 2,52 ммоль) в DCM (5 мл) охлаждали до температуры 0°C. Добавляли имидазол (258 мг, 3,78 ммоль), затем раствор TBSCl (494 мг, 3,28 ммоль) в DCM (4 мл). Реакционной смеси давали нагреться, пока баня нагревалась до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-25% EtOAc в гептанe) с получением 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)оксазола (C114). ЖХ-МС: 214,0 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,63 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 4,76 (с, 2H), 0,91 (д, J=2,7 Гц, 9H), 0,11 (д, J=2,8 Гц, 6H).

Стадия 2: 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-(трибутилстаннил)оксазол ( C115 )

Раствор 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)оксазола (C114, 200 мг, 0,937 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждали до температуры -78°C. Добавляли н-BuLi (0,56 мл, 1,400 ммоль) в (2,5M гексаны) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре -78°C в течение 90 мин. Затем медленно добавляли н-Bu₃SnCl (0,63 мл, 2,323 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться, пока баня нагревалась до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-25% EtOAc в гептанe) с получением 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-(трибутилстаннил)оксазола (C115). ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,08 (с, 1H), 4,80 (с, 2H), 1,58-1,44 (м, 6H), 1,33 (h, J=7,3 Гц, 6H), 1,14-1,07 (м, 6H), 0,96-0,86 (м, 18H), 0,09 (с, 6H).

Стадия 3: 5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)оксазол ( C116 )

6-Бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин (C37, 155 мг, 0,578 ммоль), 2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-5-(трибутилстаннил)оксазол (C115, 343 мг, 0,683 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (34 мг, 0,029 ммоль) объединяли в сосуде с завинчивающейся крышкой и добавляли диоксан (3 мл). К смеси в течение 1 мин барботировали азот. Сосуд закрывали и нагревали при температуре 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-50% EtOAc в гептанe) с получением 5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)оксазола (C116). ЖХ-МС: 401,2 (M+1).

Стадия 4: (5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-ил)метанол ( C117 )

К раствору 5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)оксазола (C116, 219 мг, 0,547 ммоль) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляли TBAF (1,640 мл, 1,640 ммоль) (1M в ТГФ). Через 1 ч добавляли пять капель воды, затем реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 3:1 0-100% EtOAc:EtOH в гептанe) с получением (5-(8-(Бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-ил)метанола (C117). ЖХ-МС: 287,1 (M+1).

Стадия 5: 5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-карбоновая кислота ( C118 )

(5-(8-(Бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-ил)метанол (C117, 143 мг, 0,499 ммоль) помещали в ACN (5 мл). При комнатной температуре добавляли 4-метилморфолин N-оксид моногидрат (675 мг, 4,99 ммоль), затем TPAP (18 мг, 0,051 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NH₄Cl, затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои фильтровали через слой из целита, промывая EtOAc, затем фильтрат концентрировали. Водный слой подкисляли до pH 4, затем опять экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои фильтровали через слой из целита, промывая EtOAc, затем фильтрат концентрировали. Продукт еще был в водной фазе. Органическую и водную фазы концентрировали вместе. Сырой продукт очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (0-50% ACN в воде, с 0,1%ТФУ в качестве модификатора) с получением 5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-карбоновой кислоты (C118). ЖХ-МС: 301,0 (M+1).

Стадия 6: 5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-N-метокси-N-метилоксазол-2-карбоксамид ( C119 )

5-(8-(Бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-карбоновую кислоту (C118, 114 мг, 0,380 ммоль), N, O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (75 мг, 0,769 ммоль) и HATU (289 мг, 0,759 ммоль) объединяли в ДМФ (3 мл). В реакционную смесь при комнатной температуре добавляли TEA (0,22 мл, 1,578 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли водой, затем экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в гептанe) с получением 5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-N-метокси-N-метилоксазол-2-карбоксамида (C119). ЖХ-МС: 344,1 (M+1).

Стадия 7: 1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-ил)этан-1-он ( C120 )

Раствор 5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-N-метокси-N-метилоксазол-2-карбоксамида (C119, 150 мг, 0,437 ммоль) в ТГФ (3 мл) охлаждали до температуры 0°C. Медленно добавляли MeMgBr (0,3 мл, 0,900 ммоль) (3M в Et₂O). Через 1,5 ч реакционную смесь разбавляли насыщ. водн. раствором NH₄Cl, затем нагревали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали с получением 1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-ил)этан-1-она (C120), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 299,1 (M+1).

Стадия 8: 1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C121 )

Раствор сырого 1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-ил)этан-1-она (C120, 91 мг, 0,305 ммоль) в EtOH (2 мл) переносили в сосуд для микроволнового воздействия. К этому добавляли этанамин (0,8 мл, 1,600 ммоль) (2M в ТГФ), AcOH (0,095 мл, 1,659 ммоль), MgSO₄ (74 мг, 0,615 ммоль), затем цианоборгидрид натрия (39 мг, 0,621 ммоль). Сосуд герметически закрывали и нагревали при температуре 80°C обычным нагреванием в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли EtOH и фильтровали через слой из целита, промывая EtOH. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-50% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением 1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C121). ЖХ-МС: 328,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЯ C125 И C127

СХЕМА C22

Стадия 1: этил 2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-5-карбоксилат ( C123 )

Этил 2-хлороксазол-5-карбоксилат (C122, 200 мг, 1,139 ммоль), (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борную кислоту, ТФУ (3,37, 395 мг, 1,139 ммоль) и PdCl₂(dppf) (83 мг, 0,114 ммоль) объединяли в сосуде для микроволнового облучения. К этому добавляли толуол (5 мл) и 2M водн. K₂CO₃ (1,8 мл, 3,60 ммоль). Сосуд герметически закрывали, затем дегазировали азотом. Подводку для ввода газа удаляли, затем смесь нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли EtOAc и фильтровали через слой из целита, промывая EtOAc. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в гептанe) с получением этил 2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-5-карбоксилата (C123). ЖХ-МС: 329,1 (M+1).

Стадия 2: 2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-N-метокси-N-метилоксазол-5-карбоксамид ( C124 )

К суспензии этил 2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-5-карбоксилата (C123, 188 мг, 0,573 ммоль) в EtOH (5 мл) при комнатной температуре добавляли 2M NaOH (0,86 мл, 1,720 ммоль). Суспензия в течение 15 мин постепенно становилась раствором. После перемешивания в течение ночи добавляли 1M водн. HCl (1,72 мл), реакционную смесь концентрировали с получением сырой 2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-5-карбоновой кислоты. ЖХ-МС: 301,0 (M+1).

Сырую 2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)оксазол-5-карбоновую кислоту (172 мг, 0,573 ммоль) помещали в ДМФ (5 мл). К этому при комнатной температуре добавляли N, O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (112 мг, 1,146 ммоль), HATU (436 мг, 1,146 ммоль), затем TEA (0,32 мл, 2,296 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором затем сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc:EtOH 3:1 смесь в гептанe) с получением 2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-N-метокси-N-метилоксазол-5-карбоксамида (C124). ЖХ-МС: 344,1 (M+1).

Следующие промежуточные соединения из таблицы C10 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме C21, и использовали для синтеза промежуточного соединения C121, исходя из соответствующих амидов Вайнреба.

ТАБЛИЦА C10
Амид Вайнреба	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		328,2

Следующие промежуточные соединения из таблицы C11 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схемах C22 (стадии 1-2) и C21 (последние 2 стадии), и использовались для синтеза промежуточного соединения C125 исходя из соответствующих галогенидов.

ТАБЛИЦА C11
Галогенид	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		328,2

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C128

1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)тиазол-2-ил)-N-этилэтан-1-амин

СХЕМА C23

1-(5-Хлортиазол-2-ил)-N-этилэтан-1-амин, ТФУ (B84, 70 мг, 0,230 ммоль), (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борную кислоту, ТФУ (C37, 159 мг, 0,459 ммоль) и K₃PO₄ (244 мг, 1,149 ммоль) объединяли в сосуде с завинчивающейся крышкой. К этому добавляли диоксан (1,5 мл) и воду (0,150 мл). В течение 1 мин в реакционную смесь барботировали азот и добавляли X-Phos Pd G2 (27 мг, 0,034 ммоль). Сосуд закрывали, затем нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, фильтровали через слой из целита, промывая EtOAc, и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc:EtOH 3:1 смесь в гептанe) с получением 1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)тиазол-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C128). ЖХ-МС: 344,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C129

Следующие промежуточные соединения из таблицы C12 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме C23, и использовали для синтеза промежуточного соединения C128, исходя из соответствующих галогенидов.

ТАБЛИЦА C12
Галогенид	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		344,1

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C134

(R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин ( C134 )

СХЕМА C24

Стадия 1: 6-бром-8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин ( C131 )

К раствору 6,8-дибромимидазо[1,2-a]пиразина (C130, 2,4 г, 8,67 ммоль) в DMA (24 мл) добавляли бромид пент-4-ен-1-илцинкаа (II) (17,33 мл, 17,33 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (634 мг, 0,867 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь гасили водой (80 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 10-50% EtOAc в петролейном эфире) с получением 6-бром-8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразина (C131). ЖХ-МС: 266,1, 268,1 (M+1).

Стадия 2: (8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борная кислота ( C132 )

К раствору 6-бром-8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразина (C131, 500 мг, 1,879 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-бис(1,3,2-диоксаборолан) (716 мг, 2,82 ммоль), ацетат калия (553 мг, 5,64 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (137 мг, 0,188 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 6 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Раствор (8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты (C132) использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 232,1 (M+1).

Стадия 3: (R)-N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид ( C133 )

К раствору (8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты (C132, 127 мг, 0,550 ммоль) в диоксане (3 мл) и воде (1 мл) добавляли (R)-N-((R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (B4, 200 мг, 0,550 ммоль), Na₂CO₃ (175 мг, 1,651 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (40,3 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 16 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (60% EtOAc в петролейном эфире градиент) с получением (R)-N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C133). ЖХ-МС: 470,2 (M+1).

Стадия 4: (R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин ( C134 )

К раствору (R)-N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (C133, 130 мг, 0,277 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли ацетилхлорид (0,079 мл, 1,107 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амина (C134) в виде HCl соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 366,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C139

(R)-N-этил-1-(5-метокси-6-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин ( C139 )

СХЕМА C25

Стадия 1: 6-бром-8-йодимидазо[1,2-a]пиридин ( C136 )

К раствору 5-бром-3-йодпиридин-2-амина (C135, 5 г, 16,73 ммоль) в воде (60 мл) и 2-пропаноле (24 мл) добавляли 2-хлорацетальдегид (4,14 мл, 25,09 ммоль) (40% в воде) и реакционную смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (60 мл) и добавляли Na₂CO₃ до достижения pH равным 8. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали EtOAc (3×25 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 6-бром-8-йодимидазо[1,2-a]пиридина (C136), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 321,3, 323,3 (M+1).

Стадия 2: 6-бром-8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин ( C137 )

К раствору 6-бром-8-йодимидазо[1,2-a]пиридина (C136, 3,8 г, 11,77 ммоль) в DMA (84 мл) добавляли бромид пент-4-ен-1-илцинка(II) (23,53 мл, 23,53 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,861 г, 1,177 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 4 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-30% EtOAc в петролейном эфире) с получением 6-бром-8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридина (C137). ЖХ-МС: 264,1, 266,1 (M+H). ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,16-8,11 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,84 (тдд, J=6,69, 10,24, 16,96 Гц, 1H), 4,93-5,09 (м, 2H), 3,03-2,95 (м, 2H), 2,17 (кв, J=7,17 Гц, 2H), 1,88 (кв, J=7,64 Гц, 2H)

Стадия 3: (8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)борная кислота ( C138)

К раствору 6-бром-8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридина (C137, 100 мг, 0,377 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (115 мг, 0,453 ммоль), ацетат калия (111 мг, 1,131 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (27,6 мг, 0,038 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 85°C в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Раствор борной кислоты C138 использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 231,2 (M+1).

Следующие промежуточные соединения из таблицы C13 были синтезированы способом, аналогичным представленному на схеме C24, и использовались для синтеза промежуточного соединения C134, исходя из соответствующих борных эфиров/кислот.

ТАБЛИЦА C13
Борный эфир/кислота	Ядро	Промежуточное соединение	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
			365,2

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C141

трет-бутил (R)-(1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат ( C141 )

К раствору B31 (2 г, 6,60 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,012 г, 7,92 ммоль), ацетат калия (1,296 г, 13,21 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропил-1,1ʼ-бифенил)[2-(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил)]палладий(II) (0,520 г, 0,660 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 90°C в защитной атмосфере N₂ в течение 3 ч. Смесь (2-((1R)-1-((трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метилпиридин-4-ил)борной кислоты в 20 мл диоксана использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 312,2 необходимо, 313,1 найдено.

К раствору (2-((1R)-1-((трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метилпиридин-4-ил)борной кислоты (20 мл, 6,60 ммоль) (0,33 M в диоксане) добавляли 8-хлор-6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин (1,851 г, 6,60 ммоль), Na₂CO₃ (1,399 г, 13,20 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,483 г, 0,660 ммоль) и воду (4 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 65°C в защитной атмосфере N₂ в течение 4 ч. Смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 0-100% этилацетат/петролейный эфир) с получением N-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 420,2 необходимо, 420,8 найдено.

К раствору N-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (500 мг, 1,188 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли AcCl (0,169 мл, 2,376 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 316,7 необходимо, 317,1 найдено.

К раствору (R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (156 мг, 0,492 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TEA (0,343 мл, 2,462 ммоль) и Boc₂O (0,229 мл, 0,985 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 30°C в течение 16 часов. К смеси добавляли H₂O (5 мл), экстрагировали DCM (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% этилацетат) с получением трет-бутил (R)-(1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата C141. ЖХ-МС m/z (M+H): 417,2 необходимо, 417,2 найдено. Boc₂O

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C142

трет-бутил (R)-(1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат ( C142 )

трет-Бутил (R)-(1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат получали в соответствии со способом, описанным для C141, с использованием B17 и C60. ЖХ-МС m/z (M+H): 433,2 необходимо, 433,1 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C143

(R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C143 )

К раствору трет-бутил (R)-(1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата C142 (130 мг, 0,300 ммоль) добавляли ТФУ (0,2 мл) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при температуре от 0°C до 25°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и растворитель удаляли лиофилизацией с получением (R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина C143, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 333,1 необходимо, 333,0 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C144

трет-бутил (R)-(1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат ( C144 )

К раствору 3-хлор-5-йодпиразин-2-амина (31 г, 121 ммоль) в 2-пропаноле (400 мл) добавляли N, N-диметилформамид диметилацеталь (20,96 мл, 158 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником при температуре 90°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры 50°C и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (10,96 г, 158 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и промывали EtOAc с получением (E)-N-(3-хлор-5-йодпиразин-2-ил)-Nʼ-(триметилсилил)формимидамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 298,9 необходимо, 298,9 найдено.

В раствор (E)-N-(3-хлор-5-йодпиразин-2-ил)-Nʼ-(триметилсилил)формимидамида (15 г, 50,3 ммоль) в ТГФ (200 мл) при температуре 0°C добавляли TFAA (8,50 мл, 60,3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 ч. Смесь гасили H₂O (400 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 120 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением 8-хлор-6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразина. ЖХ-МС m/z (M+H): 280,9 необходимо, 280,9 найдено.

К раствору B89 (2,68 г, 9,11 ммоль) в диоксане (60 мл) добавляли воду (20,00 мл), Na₂CO₃ (2,90 г, 27,3 ммоль), соединение 8-хлор-6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин (3,07 г, 10,93 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,333 г, 0,456 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в H₂O (150 мл) и экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали, концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 85% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-(1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата C144. ЖХ-МС m/z (M+H): 403,2 необходимо, 403,1 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C145

8-(пент-4-ен-1-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин

К раствору 5-бром-3-йодпиридин-2-амина (5 г, 16,73 ммоль) в воде (60 мл) и 2-пропаноле (24 мл) добавляли 2-хлорацетальдегид (4,14 мл, 25,09 ммоль) (40% в воде) и перемешивали при температуре 110°C в течение 12 часов. Затем реакционную смесь выливали в воду (60 мл) и затем добавляли Na₂CO₃ до достижения pH=8. Твердый продукт фильтровали и фильтрат экстрагировали EtOAc (25 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 6-бром-8-йодимидазо[1,2-a]пиридина, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H+2): 325,0 необходимо, 323,3 найдено.

К раствору 6-бром-8-йодимидазо[1,2-a]пиридина (3,8 г, 11,77 ммоль) в DMA (84 мл) добавляли бромид пент-4-ен-1-илцинка(II) (23,53 мл, 23,53 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,861 г, 1,177 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 4 ч. Смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 0-30% этилацетат/петролейный эфир) с получением 6-бром-8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридина. ЖХ-МС m/z (M+H): 266,1 необходимо, 266,1 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,16-8,11 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 5,84 (тдд, J=6,69, 10,24, 16,96 Гц, 1H), 4,93-5,09 (м, 2H), 3,03-2,95 (м, 2H), 2,17 (кв, J=7,17 Гц, 2H), 1,88 (кв, J=7,64 Гц, 2H)

К раствору 6-бром-8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридина (100 мг, 0,377 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (115 мг, 0,453 ммоль), ацетат калия (111 мг, 1,131 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (27,6 мг, 0,038 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 85°C в течение 12 часов. Реакционную смесь с 8-(пент-4-ен-1-ил)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридином C145 использовали без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 231,2 необходимо, 231,2 найдено.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C146

(R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C146 )

(R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин получали в соответствии со способом, используемым для получения промежуточного соединения C75, с использованием вместо C37 промежуточного соединение C71.

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C146

8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин ( C146 )

К раствору 3-бутен-1-ола (0,341 г, 4,73 ммоль) в ДМФ (10 мл) при температуре 0°C и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин добавляли гидрид натрия (0,258 г, 6,45 ммоль) (60% мас.). К вышеуказанной смеси добавляли 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин (1 г, 4,30 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 2 ч. Смесь гасили H₂O (50 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 25 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина. ЖХ-МС m/z (M+H): 224,0 необходимо, 224,1 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,81 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,98-5,79 (м, 1H), 5,25-5,08 (м, 2H), 4,30 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,73-2,67 (м, 2H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C147

(R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин ( C147 )

Стадия 1: (R)-N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(4-оксо-4H-пиран-2-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору 0,3M TMP₂Zn-2MgCl₂-2LiCl (1570 мл, 471 ммоль) в ТГФ (1000 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям 4H-пиран-4-он (46,2 г, 321 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. Добавляли (R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (75,0 г, 235 ммоль) в ТГФ (1500 мл) и Xphos G₂ Pd (27,3 г, 34,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (500 мл) и экстрагировали EtOAc (3×500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (500 мл), сушили (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-40% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением (R)-N-этил-N- ((R)-1-(5-метокси-4-(4-оксо-4H-пиран-2-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид. ЖХ-МС: 379,2 (M+1).

Стадия 2: (R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин ( C147 )

К смеси (R)-N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(4-оксо-4H-пиран-2-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (35,0 г, 92,5 ммоль) и метилизотиосемикарбазида гидройодида (32,3 г, 139 ммоль) в 2-пропаноле (700 мл) добавляли ТФУ (24,0 г, 210 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Реакционную смесь растворяли в смеси 1:1 ацетонитрил:ТФУ/H₂O и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-40% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением (R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амина. ЖХ-МС: 344,1 (M+1).

Следующие промежуточные соединения из таблицы C14 были синтезированы способом, аналогичным описанному для получения C147.

ТАБЛИЦА C14
Галогенид	Промежуточное соединение	Номер	Наблюдаемая ЖХ-МС (M+1)
		C151	314,2

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C148

(R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин дигидрохлорид ( C148 )

Стадия 1: (S)-N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

Раствор (2-((R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)(этил)амино)-этил)-5-метоксипиридин-4-ил)борной кислоты (B17, 696 мг, 2,12 ммоль), 7-хлор-5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (213 мг, 1,06 ммоль), 1M K₃PO₄ (2,12 мл, 2,12 ммоль) и аддукта Pd(dppf)Cl₂-дихлорметана (173 мг, 0,212 ммоль) в диоксане (10,6 мл) перемешивали при температуре 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 3:1 0-100% EtOAc/EtOH в гексанах) с получением (S)-N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС: 449,3 (M+1).

Стадия 2 (R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин ( C148 )

К раствору (S)-N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (131 мг, 0,292 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли раствор 4M HCl (0,365 мл, 1,46 ммоль) в диоксане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амина (C148) в виде HCl соли. ЖХ-МС: 345,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C149

(R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(3-метил-7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин ( C149 )

Стадия 1: (R)-N-этил-1-(4-(3-йод-7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-амин

N-Йодсукцинимид (221 мг, 0,984 ммоль) добавляли к раствору (R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амина (C147, 300 мг, 0,656 ммоль) в ДМФ (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бисульфита натрия (5 мл) и добавляли диэтиловый эфир (5 мл). Через 15 минут полученный твердый продукт фильтровали, промывали диэтиловым эфиром (3×5 мл) и сушили с получением (R)-N-этил-1-(4-(3-йод-7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-амина. ЖХ-МС: 470,1 (M+1).

Стадия 2: (R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(3-метил-7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин ( C149 )

К раствору (R)-N-этил-1-(4-(3-йод-7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-амина (238 мг, 0,507 ммоль), триметилбороксина (0,213 мл, 1,52 ммоль) и K₂CO₃ (350 мг, 2,54 ммоль) в ДМФ (5,1 мл) добавляли аддукт Pd(dppf)Cl₂-дихлорметан (41,4 мг, 0,051 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 23 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-30% MeOH/NH₄OH 99:1 смесь в дихлорметане) с получением (R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(3-метил-7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амина. ЖХ-МС: 358,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C150

6,8-дибром-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин ( C150

Стадия 1: (E)-Nʼ-(3,5-дибром-6-метилпиразин-2-ил)-N, N-диметилформимидамид

К раствору 3,5-дибром-6-метилпиразин-2-амина (2,90 г, 10,9 ммоль) в 2-пропаноле (50 мл) добавляли N, N-диметилформамид диметил ацеталь (2,91 мл, 21,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением (E)-Nʼ-(3,5-дибром-6-метилпиразин-2-ил)-N, N-диметилформимидамида, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 323,0 (M+1).

Стадия 2: (E)-Nʼ-(3,5-дибром-6-метилпиразин-2-ил)-N-гидроксиформимидамид

К раствору (E)-Nʼ-(3,5-дибром-6-метилпиразин-2-ил)-N, N-диметилформимидамида (3,50 г, 10,9 ммоль) в 2-пропаноле (50 мл) добавляли гидроксиламин гидрохлорид (982 мг, 14,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением (E)-Nʼ-(3,5-дибром-6-метилпиразин-2-ил)-N-гидроксиформимидамида, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 311,0 (M+1).

6,8-дибром-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин ( C150 )

К раствору (E)-Nʼ-(3,5-дибром-6-метилпиразин-2-ил)-N-гидроксиформимидамида (3,37 г, 10,9 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при температуре 0°C в течение 30 минут добавляли трифторуксусный ангидрид (10,8 мл, 76,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах градиент) с получением 6,8-дибром-5-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразина, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 292,9 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C153

1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин

Стадия 1: 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин ( C159 )

В сосуд, содержащий 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин (C36, 86 мг, 0,322 ммоль), 2,5-дихлор-4-(триметилстаннил)пиридин (100 мг, 0,322 ммоль), тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) (37 мг, 0,032 ммоль) и CuI (61 мг, 0,322 ммоль) в атмосфере азота добавляли диоксан (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре 130°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали, разбавляли EtOAC и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Смесь затем экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) с получением 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразина (C159). ЖХ-МС: 335,1

Стадия 2: 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)этан-1-он

К раствору 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразина (C159, 1380 мг, 4,12 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли трибутил (1-этоксивинил)станнан (1,46 мл, 4,32 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (476 мг, 0,412 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 130°C в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до температуры 20°C и добавляли 1M водн. HCl (5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 20°C в течение еще 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната. Смесь затем экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-60% EtOAc в гексанах) с получением 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)этан-1-она (C152). ЖХ-МС: 343,2

Стадия 3: 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C153 )

К раствору 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)этан-1-она (C152, 150 мг, 0,438 ммоль) в EtOH (1,5 мл) при комнатой температуре добавляли этанамин (2M, 0,656 мл, 1,31 ммоль), AcOH (5,0 мкл, 0,088 ммоль), MgSO₄ (132 мг, 1,09 ммоль) и NaBH₃CN (55 мг, 0,875 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатой температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C153), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 372,2 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C160

1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-циклопропилпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин

Стадия 1: 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-циклопропилпиридин-2-ил)этан-1-он ( C161 )

В сосуд, содержащий 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)этан-1-он (C152, 420 мг, 1,225 ммоль), Pd(OAc)₂ (27 мг, 0,12 ммоль), циклопропил борную кислоту (137 мг, 1,59 ммоль), K₃PO₄ (910мг, 4,29 ммоль) и S-Phos (101мг, 0,245 ммоль) в атмосфере азота добавляли толуол (3,6 мл) и воду (0,4 мл). Полученную смесь нагревали при температуре 100°C в течение ночи. К смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои объединяли и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-60% EtOAc в гексанах) с получением 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-циклопропилпиридин-2-ил)этан-1-она (C161). ЖХ-МС: 349,2 (M+1).

Стадия 2: 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-циклопропилпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C160 )

К раствору 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-циклопропилпиридин-2-ил)этан-1-она (C161, 86 мг, 0,247 ммоль) в EtOH (0,8 мл) при комнатой температуре добавляли этанамин (2M, 0,370 мл, 0,741 ммоль), AcOH (2,8 мкл, 0,049 ммоль), MgSO₄ (74 мг, 0,617 ммоль) и NaBH₃CN (31 мг, 0,494 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатой температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-циклопропилпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C160), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 378,3 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C162

1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин

Стадия 1: 18-(бут-3-ен-1-илокси)-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин ( C163 )

Аналогично способу получения C36, C8 и бут-3-ен-1-ол использовали для получения 18-(бут-3-ен-1-илокси)-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (C163). ЖХ-МС: 224,0 (M+1).

Стадия 2: трет-бутил (1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат ( C164 )

К смеси трет-бутил (1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (B95, 300 мг, 0,991 ммоль), ацетата калия (189 мг, 1,92 ммоль), бис(пинаколато)диборона (293 мг, 1,15 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (70,3 мг, 0,096 ммоль) в сосуде в атмосфере азота добавляли диоксан (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в атмосфере азота в течение 2 ч. К этому добавляли 18-(бут-3-ен-1-илокси)-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин (C163, 215мг, 0,96 ммоль) и Na₂CO₃ (153 мг, 1,44 ммоль), растворенный в воде (0,86 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и несколько раз экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в гексанах) с получением трет-бутил (1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (C164). ЖХ-МС: 456,1 (M+1).

Стадия 3: 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин ( C162 )

Аналогично способу получения B5 для получения 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-фторпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C162) использовали трет-бутил (1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат (C164) и HCl. ЖХ-МС: 356,2 (M+1).

Следующие промежуточные соединения были синтезированы способом, аналогичным описанному для получения C162 с использованием соответствующих галогенидов и ядер.

Галогенид	Ядро	Промежуточное соединение	Наблюда-емая ЖХ-МС (M+1)
			356,2
			369,2
			369,2
			353,15
			422,3

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C166

(R)-1-(5-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин (C166)

Стадия 1: (S)-N-((R)-1-(5-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид ( C165 )

К раствору (5-((R)-1-(((S)-трет-бутилсульфинил)(этил)-амино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)борной кислоты (B20, 136 мг, 0,414 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли K₂CO₃ (172 мг, 1,243 ммоль), 8-хлор-6-йодимидазо[1,2-a]пиразин (127 мг, 0,456 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (30,3 мг, 0,041 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент градиент 100% этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-N-((R)-1-(5-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (C165). ЖХ-МС: 436,1 (M+H).

Стадия 2: (R)-1-(5-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин (C166)

К раствору (S)-N-((R)-1-(5-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (C165, 240 мг, 0,550 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли ацетилхлорид (216 мг, 2,75 ммоль), смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали и реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали с получением R)-1-(5-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амина (C166). ЖХ-МС: 332,1 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,36 (с, 1H), 8,61 (д, J=2,20 Гц, 1H), 8,22 (д, J=0,98 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,45 Гц, 1H), 7,82 (д, J=0,98 Гц, 1H), 4,12 (с, 3H), 4,07-4,00 (м, 1H), 2,73-2,52 (м, 2H), 1,51 (д, J=6,60 Гц, 3H), 1,14 (т, J=7,21 Гц, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C167

трет-бутил (R)-этил(1-(5-фтор-4-(8-((6-гидроксигексил)-окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамат ( C167 )

Стадия 1: 6-((6-йодимидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)гексан-1-ол

1,6-Гександиол (0,262 мл, 2,147 ммоль) растворяли в ДМФ (8,95 мл) и обрабатывали гидридом натрия (0,072 г, 2,68 ммоль) и перемешивали 5 мин при комнатной температуре и обрабатывали 8-хлор-6-йодимидазо[1,2-a]пиразином (0,5 г, 1,789 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Обработка включала разбавление водой, экстракцию 3:1 CHCl₃:IPA, сушку (Na₂SO₄), фильтрование и концентрирование. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-70% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны) с получением 6-((6-йодимидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)гексан-1-ола. ЖХ-МС: 362,2 (M+1).

Стадия 2: трет-бутил (R)-этил(1-(5-фтор-4-(8-((6-гидроксигексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамат

В закрывающийся сосуд помещали трет-бутил (R)-(1-(4-хлор-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат (B95, 110 мг, 0,363 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (111 мг, 0,436 ммоль), растворяли в диоксане (1362 мкл) и барботировали азот в течение 10 мин. Добавляли [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (53,2 мг, 0,073 ммоль) и ацетат калия (71,3 мг, 0,727 ммоль) и сосуд закрывали и нагревали при температуре 90°C и перемешивали 8 ч. К этому добавляли 6-((6-йодимидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)гексан-1-ол (131 мг, 0,363 ммоль) вместе с карбонатом натрия (57,8 мг, 0,545 ммоль) и водой (454 мкл) и барботировали азот в течение 10 мин. Сосуд закрывали и содержимое реакционной смеси нагревали до температуры 90°C и перемешивали 4 ч. Смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через картридж для ТФЭ, содержащий целит, и концентрировали. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-18% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны) с получением трет-бутил (R)-этил(1-(5-фтор-4-(8-((6-гидроксигексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (C167). ЖХ-МС: 502,5 (M+1).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ C168

4-нитрофенил (1-циано-6-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-фторпиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)гексил)карбамат ( C168 )

Указанное в заголовке соединение получали из C167 в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным описанному для стадий от 4 до 6, который использовали для синтеза соединения по примеру 224. ЖХ-МС: 692,6 (M+1).

ПРИМЕР 1

(10R,E)-9-этил-10-метил-3-окса-7,9-диаза-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-1(1,3)-бензол-4(1,3)-циклопентанциклодекафан-8-он

СХЕМА 1

Стадия 1: 1-((R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-(2-(3-гидроксициклопентил)этил)мочевина ( 1a )

2-(3-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)этан-1-амин (A64, 40,4 мг, 0,166 ммоль) и триэтиламин (40 мкл, 0,322 ммоль) объединяли в DCM (500 мкл). Добавляли CDI (21,56 мг, 0,133 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли (R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амин (C50, 25 мг, 0,083 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в ТГФ (500 мкл), обрабатывали TBAF (150 мкл, 0,166 ммоль) (1M в ТГФ) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (3 мл), промывали насыщ. водн. раствором NH4Cl и водой, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-50% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением 1-((R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-(2-(3-гидроксициклопентил)этил)мочевины (1a). ЖХ-МС: 456,3 (M+1).

Стадия 2: (10R, E)-9-этил-10-метил-3-окса-7,9-диаза-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-1(1,3)-бензол-4(1,3)-циклопентанциклодекафан-8-он ( Пример 1 )

1-((R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-(2-(3-гидроксициклопентил)этил)мочевину (1a, 9,2 мг, 0,020 ммоль) растворяли в ДМФ (500 мкл) и раствор охлаждали до температуры 0°C. Добавляли гидрид натрия (0,807 мг, 0,020 ммоль) (60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 15 мин и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили несколькими каплями воды и фильтровали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-50% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением 2 наборов из 2 диастереомеров (10R, E)-9-этил-10-метил-3-окса-7,9-диаза-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-1(1,3)-бензол-4(1,3)-циклопентанциклодекафан-8-она (Примеры 1A и 1B) абсолютная стереохимия которых не была определена.

Пр. 1A (смесь 2 диастереомеров): ЖХ-МС: 420,5 (M+1).

Пр. 1B (смесь 2 диастереомеров): ЖХ-МС: 420,5 (M+1).

ПРИМЕРЫ 2-9

Следующие соединения из таблицы 1 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным представленному на схеме 1, и использовались для синтеза соединения по примеру 1 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 1. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники. В случае соединения по примеру 6 стадию 1 проводили в тех же условиях, что и стадию 1 на схеме 4. В случае соединения по примеру 6 последнюю стадию проводили в ТГФ. Диастереомеры, необязательно, разделяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой или флэш-хроматографии на силикагеле, где более активный диастереомер, предполагаемый по аналогии, имел ту же относительную конфигурацию, что и соединение по примеру 111. Все соединения по примерам представляют собой отдельные энантиомеры, если они не обозначены *, в этом случае они были получены в виде смеси изомеров.

ТАБЛИЦА 1
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. C
2		(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,19,20-гексагидро-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-o][1,18,4,6,15]диоксатриазациклоикозин-14(15H)-он	Вычисл. 396,2, найдено 396,6	A66	C50
3		(12R)-13-этил-12-метил-18-(пропан-2-ил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-r][1,4,7,9,18]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 437,3, найдено 437,5	A70	C50
4*		(12R)-13-этил-12-метил-12,13,15,16,17,18,21,22,22a,23-декагидро-14H,20H-6,25-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-s]пирроло[2,1-c][1,4,8,10,19]оксатетраазациклогеникозин-14-он	Вычисл. 449,3, найдено 449,6	A72	C50
5*		(7R)-8-этил-7-метил-18-окса-8,10,13,21,24,26-гексаазапентацикло[17,6,1,1~2,6~,1~13,17~,0~20,24~]октакоза-1(25),2(28),3,5,19(26),20,22-гептаен-9-он (не предпочтительное название)	Вычисл. 435,3, найдено 435,3	A68	C50
6A		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,20,21-октагидро-14H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-f][1,4,7,13,16,18]диоксатетраазациклогеникозин-14-он	Вычисл. 537,2, найдено 537,2	A39	C48
6B		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,20,21-октагидро-14H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-f][1,4,7,13,16,18]диоксатетраазациклогеникозин-14-он	Вычисл. 537,2, найдено 537,2	A39	C48
7		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,15,16,17,18,20,21-октагидро-14H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-f][1,4,7,13,16,18]диоксатетраазациклогеникозин-14-он	Вычисл. 441,2, найдено 441,6	A128	C48
8		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,20,21-гексагидро-19H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-o][1,18,4,6,9,15]диоксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 441,2, найдено 441,1	A130	C48
9A		(12R)-13-этил-8-метокси-12,16-диметил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 453,3, найдено 453,7	A132	C48
9B		(12R)-13-этил-8-метокси-12,16-диметил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 453,3, найдено 453,8	A132	C48

ПРИМЕР 10

(R, E)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклотридекафан-5-он ( Пример 10 )

СХЕМА 2

Стадия 1: трет-бутил (R)-(2-(3-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-3-этилуреидо)этил)(3-гидроксипропил)карбамат ( 10a )

трет-Бутил (2-аминоэтил)(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)карбамат (A60, 44,2 мг, 0,133 ммоль) и триэтиламин (37,1 мкл, 0,266 ммоль) объединяли в DCM (332 мкл). Добавляли CDI (21,56 мг, 0,133 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли (R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амин (C50, 20 мг, 0,066 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в ТГФ (500 мкл), обрабатывали TBAF (133 мкл, 0,133 ммоль) (1,0 M в ТГФ) и перемешивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (3 мл), промывали насыщ. водн. раствором NH4Cl и водой, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-95% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением трет-бутил (R)-(2-(3-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-3-этилуреидо)этил)(3-гидроксипропил)карбамата (10a). ЖХ-МС: 545,4 (M+1).

Стадия 2: трет-бутил (R, E)-4-этил-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклотридекафан-9-карбоксилат ( 10b )

трет-Бутил (R)-(2-(3-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-3-этилуреидо)этил)(3-гидроксипропил)карбамат (10a, 13,5 мг, 0,025 ммоль) растворяли в ДМФ (500 мкл) и раствор охлаждали до температуры 0°C. Добавляли гидрид натрия (0,991 мг, 0,025 ммоль) (60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 15 мин и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили несколькими каплями воды, экстрагировали EtOAc, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (R, E)-4-этил-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклотридекафан-9-карбоксилата (10b), который использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 509,4 (M+1).

Стадия 3: (R, E)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклотридекафан-5-он ( Пример 10 )

трет-Бутил (R, E)-4-этил-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклотридекафан-9-карбоксилат (10b, 12,6 мг, 0,025 ммоль) растворяли в DCM (124 мкл) и обрабатывали HCl (2,034 мкл, 0,025 ммоль) (4M в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-50% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением (R, E)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклотридекафан-5-она в виде ТФУ соли (пример 10). ЖХ-МС: 409,5 (M+1).

ПРИМЕР 11

Следующие соединение из таблицы 2 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным представленному на схеме 2, и использовались для синтеза соединения по примеру 10 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 2. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники.

ТАБЛИЦА 2
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. C
11		(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-s][1,4,8,10,19]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 409,2, найдено 409,4	A62	C50

ПРИМЕРЫ 12-21

Следующие соединения из таблицы 3 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным представленному на схеме 1, и использовались для синтеза соединения по примеру 1, без стадии удаления защиты с TBS, если промежуточные соединения А не были защищены с помощью TBS, с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 3, или имеющихся в продаже аминоспиртов. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники. В случае соединений по примерам 19, 20 и 21 стадию 1 проводили в тех же условиях, что и стадию 1 на схеме 4. В случае соединений по примерам 19 и 20 удаление защиты с TBS проводили с помощью NH₄F вместо TBAF. Диастереомеры, необязательно, разделяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой или флэш-хроматографии на силикагеле, где более активный диастереомер, предполагаемый по аналогии, имел ту же относительную конфигурацию, что и соединение по примеру 111. Все соединения по примерам представляют собой отдельные энантиомеры, если они не обозначены *, в этом случае они были получены в виде смеси изомеров.

ТАБЛИЦА 3
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. C
12		(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 408,2, найдено 408,2	6-амино-гексан-1-ол	C50
13		(12R)-13-этил-12,19,19-три метил-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он	Вычисл. 422,3, найдено 422,2	5-амино-2,2-диметил-пентан-1-ол	C50
14		(12R)-13-этил-12-метил-12,13,15,16,17,18,20,21-октагидро-14H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-f][1,4,7,16,18]диоксатриазациклогеникозин-14-он	Вычисл. 410,2, найдено 410,7	2-(3-амино-пропокси)-этан-1-ол	C50
15		(12R)-13,18-диэтил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15,18]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 437,3, найдено 437,5	3-((2-аминоэтил)-(этил)амино)-пропан-1-ол	C50
16*		(12R)-13-этил-12,18,21-триметил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15,18]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 437,3, найдено 437,5	4-((2-амино-этил)(метил)-амино)бутан-2-ол	C50
17		(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,20,21-гексагидро-19H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-o][1,18,4,6,15]диоксатриазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 410,2, найдено 410,3	3-(2-амино-этокси)пропан-1-ол	C50
18*		(12R)-13-этил-12,16-диметил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 422,3, найдено 422,4	6-амино-гептан-1-ол	C50
19A		(12R)-13-этил-12-метил-16-(1,3-тиазол-4-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 491,2, найдено 491,4	A51	C50
19B		(12R)-13-этил-12-метил-16-(1,3-тиазол-4-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 491,2, найдено 491,4	A51	C50
20*		(12R)-13-этил-12-метил-16-(1,2-оксазол-3-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 475,2, найдено 475,4	A49	C50
21A		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,20,21-гексагидро-19H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-o][1,18,4,6,9,15]диоксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 537,2, найдено 537,3	A86	C48
21B		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,20,21-гексагидро-19H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-o][1,18,4,6,9,15]диоксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 537,2, найдено 537,3	A86	C48

ПРИМЕР 22

( R ,2 ⁷ E ,6 ² Z )-10-этил-11-метил-3-окса-8,10-диаза-6(4,2)-тиазолa-2(6,8)-имидазо[1,2- a ]пиразин-1(1,3)-бензолциклоундекафан-9-он ( Пример 22 )

СХЕМА 3

Стадия 1: этил ( R )-2-(2-((3-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2- a ]пиразин-6-ил)фенил)этил)-3-этилуреидо)метил)тиазол-4-ил)ацетат ( 22a )

(R)-1-(3-(8-Хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амин (C50, 20 мг, 0,066 ммоль) растворяли в ДМФ (332 мкл) и обрабатывали этил 2-(2-((((4-нитрофенокси)карбонил)амино)метил)тиазол-4-ил)ацетатом (A53) (29,2 мг, 0,080 ммоль) и DIEA (23,23 мкл, 0,133 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, сушили фильтрованием через гидрофорбную фритту и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-70% EtOAc:EtOH 3:1 в гексанах) с получением этил (R)-2-(2-((3-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-3-этилуреидо)метил)тиазол-4-ил)ацетата (22a). ЖХ-МС: 528,4 (M+1).

Стадия 2: ( R )-1-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2- a ]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-((4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил)метил)мочевина ( 22b )

Этил (R)-2-(2-((3-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-3-этилуреидо)метил)тиазол-4-ил)ацетат (22a, 26 мг, 0,049 ммоль) растворяли в ТГФ (247 мкл) и обрабатывали боргидридом натрия (7,47 мг, 0,197 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, сушили фильтрованием через гидрофорбную фритту и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (13-38% ACN/вода с 0,1% ТФУ в качестве модификатора). Фракции, содержащие продукт, нейтрализовали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, экстрагировали DCM и органическую часть фильтровали через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением (R)-1-(1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-((4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил)метил)мочевины (22b). ЖХ-МС: 486,4 (M+1).

Стадия 3: ( R ,2 ⁷ E ,6 ² Z )-10-этил-11-метил-3-окса-8,10-диаза-6(4,2)-тиазолa-2(6,8)-имидазо[1,2- a ]пиразин-1(1,3)-бензолциклоундекафан-9-он ( Пример 22 )

(R)-1-(1-(3-(8-Хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-((4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил)метил)мочевину (22b) (6,0 мг, 0,012 ммоль) растворяли в ДМФ (247 мкл) и обрабатывали гидридом натрия (1,649 мг, 0,062 ммоль) (60% в минеральном масле) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали водой (×3), сушили фильтрованием через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением (R,2⁷ E,6² Z)-10-этил-11-метил-3-окса-8,10-диаза-6(4,2)-тиазолa-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-1(1,3)-бензолциклоундекафан-9-она (Пример 22). ЖХ-МС: 449,3 (M+1).

ПРИМЕРЫ 23 и 24

Следующие соединения из таблицы 4 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным представленному на схеме 3, и использовались для синтеза соединения по примеру 1 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 4. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники.

ТАБЛИЦА 4
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. C
23		(R,27E,64Z)-10-этил-11-метил-3-окса-8,10-диаза-6(3,5)-оксадиазол-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-1(1,3)-бензолциклоундекафан-9-он	Вычисл. 434,2, найдено 434,4	A55	C50
24		(R,27E,54Z)-10-этил-11-метил-3-окса-8,10-диаза-5(3,5)-оксадиазол-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-1(1,3)-бензолциклоундекафан-9-он	Вычисл. 434,2, найдено 434,3	A57	C50

ПРИМЕР 25

(3R, E)-4-этил-3,9-диметил-8-(трифторметил)-12-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-он ( Пример 25 )

СХЕМА 4

Стадия 1: 3-(2-((2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-(метил) амино)-3,3,3-трифторпропил)-1-((R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этилмочевина ( 25a )

HCl соль N2-(2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)-3,3,3-трифтор-N2-метилпропан-1,2-диамина (A91, 100 мг, 0,201 ммоль) растворяли в DCM (669 мкл) и обрабатывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (669 мкл) и трифосгеном (39,7 мг, 0,134 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем обрабатывали HCl солью (R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амина (C50, 50 мг, 0,134 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли DCM, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, сушили фильтрованием через гидрофорбную фритту и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc:EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением 3-(2-((2-((трет-бутилдифенилсилил)окси)этил)(метил)-амино)-3,3,3-трифторпропил)-1-((R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этилмочевины (25a). ЖХ-МС: 376,7 [(M+2)/2].

Стадия 2: 1-((R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-(3,3,3-трифтор-2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пропил)мочевина ( 25b )

3-(2-((2-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)этил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)-1-((R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этилмочевину (25a, 12 мг, 0,016 ммоль) растворяли в MeOH (160 мкл) и обрабатывали фторидом аммония (8,87 мг, 0,240 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли смесью 3:1 CHCl₃:изопропанол, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, сушили фильтрованием через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением 1-((R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-(3,3,3-трифтор-2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пропил)мочевины (25b), которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 513,3 (M+1).

Стадия 3: (3R, E)-4-этил-3,9-диметил-8-(трифторметил)-12-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-он ( Пример 25 )

1-((R)-1-(3-(8-Хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-(3,3,3-трифтор-2-((2-гидроксиэтил)(метил)амино)пропил)мочевину (25b, 8,2 мг, 0,016 ммоль) растворяли в ДМФ (160 мкл) и обрабатывали гидридом натрия (3,20 мг, 0,080 ммоль) (60% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли ДМСО и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (13-38% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора). Фракции, содержащие продукт, обрабатывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, экстрагировали DCM и органическую часть фильтровали через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением (3R, E)-4-этил-3,9-диметил-8-(трифторметил)-12-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-она (Пример 25A, 1-ый элюируемый диастереомер) и (3R, E)-4-этил-3,9-диметил-8-(трифторметил)-12-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-она (Пример 25B, 2nd элюируемый диастереомер). Пр. 25A ЖХ-МС: 477,3 (M+1) Пр. 25B ЖХ-МС: 477,3 (M+1).

ПРИМЕР 26

(3R, E)-4-этил-3,9-диметил-8-(трифторметил)-13-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклотридекафан-5-он ( Пример 26 )

СХЕМА 5

Стадия 1: 3-(2-((3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-пропил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)-1-((R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этилмочевина ( 26a )

(R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амин (C50, 20 мг, 0,066 ммоль) растворяли в ДМФ (332 мкл) и обрабатывали 4-нитрофенил (2-((3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)карбаматом (A97, 48,2 мг, 0,080 ммоль) и DIEA (23,23 мкл, 0,133 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, сушили фильтрованием через гидрофорбную фритту и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-50% EtOAc:EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением 3-(2-((3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-пропил)(метил)амино)-3,3,3-трифторпропил)-1-((R)-1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этилмочевины (26a). ЖХ-МС: 383,4 [(M+2)/2]

Промежуточное соединение 26a преобразовывали в соединение по примеру 26 с помощью того же способа, который использовался для преобразования промежуточного соединения 25a в соединение по примеру 25. Пр. 26A ЖХ-МС: 491,6 (M+1). Пр. 26B ЖХ-МС: 491,6 (M+1).

ПРИМЕРЫ 27 и 28

(3R,7R,E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-5-он ( Пример 27 ) и (3R,7R, E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 28)

СХЕМА 6

Стадия 1: 1-((R)-1-(5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)мочевина ( 27a )

Трифосген (91 мг, 0,308 ммоль) добавляли к раствору гидрохлорида (S)-6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-амина (A8, 192 мг, 1,015 ммоль) в DCM (2 мл) и насыщ. водн. раствора NaHCO₃ (2 мл) при комнатной температуре и раствор перемешивали в течение 1 ч. Органический слой отделяли и водный слой промывали DCM (2×1 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и затем добавляли к гидрохлориду (R)-1-(5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амина (B19, 100 мг, 0,338 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем концентрировали до 2 мл и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-50% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением 1-((R)-1-(5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)мочевины (27a). ЖХ-МС: 438,2, 440,2 (M+1).

Стадия 2: 1-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)мочевина ( 27b )

Раствор 1-((R)-1-(5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)мочевины (27a, 148 мг, 0,338 ммоль), (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты (C37, 354 мг, 1,520 ммоль) и 1M водн. фосфата трикалия (675 мкл, 0,675 ммоль) в диоксане (3377 мкл) дегазировали азотом. Добавляли XPhos Pd G2 (26,6 мг, 0,034 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 55°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-50% EtOAc/EtOH 3:1 в гексанах) с получением 1-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)мочевины (27b). ЖХ-МС: 547,4 (M+1).

Стадия 3: (17E,3R,7S,8Z)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-8-ен-5-он ( 27c ) и (17E,3R,7S,8Z)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-он ( 27d )

В дегазированный раствор 1-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)мочевина (27b, 30 мг, 0,055 ммоль) в DCE (2744 мкл) добавляли катализатор Граббса II (9,32 мг, 10,98 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и при температуре 45°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды (0,1 мл) и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 в гексанах) с получением смеси (17E,3R,7S,8Z)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-8-ен-5-она (27c) и (17E,3R,7S,8Z)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-она (27d). 27c ЖХ-МС: 519,3 (M+1) 27d ЖХ-МС: 533,4 (M+1).

Стадия 4: (3R,7R, E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-5-он ( Пример 27 ) и (3R,7R, E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 28)

В дегазированный раствор (17E,3R,7S,8Z)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-8-ен-5-она и (17E,3R,7S,8Z)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-она (27d, 15 мг, 0,029 ммоль) и (17E,3R,7S,8Z)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-8-ен-5-она и (17E,3R,7S,8Z)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-она (27c, 15 мг, 0,029 ммоль) в EtOAc (1446 мкл) добавляли Pd (6,16 мг, 5,79 мкмоль) (10% на C) и раствор помещали в атмосферу водорода из баллона в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали через слой из целита. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 в гексанах) и затем далее очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-95% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением (3R,7R, E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-5-она (Пример 27) и (3R,7R, E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 28).

Пр. 27: ЖХ-МС: 521,3 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, метанол-d ₄): δ 9,14 (с, 1H), 8,44 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,33 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,15 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,04 (д, J=1,7 Гц, 1H), 5,87 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,99-4,90 (м, 1H), 4,65 (ддд, J=11,0, 9,1, 4,7 Гц, 1H), 4,14 (с, 3H), 4,04-4,00 (м, 1H), 3,16 (дкв, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 2,95 (дкв, J=15,5, 14,6, 8,1 Гц, 1H), 2,33-2,18 (м, 2H), 2,15-2,04 (м, 1H), 1,93-1,54 (м, 10H), 1,10 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Пр. 28: ЖХ-МС: 535,3 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, метанол-d ₄): δ 9,27 (с, 1H), 8,60 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,21 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,02 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,97 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 5,00 (тд, J=11,2, 4,9 Гц, 1H), 4,62 (тд, J=11,2, 5,6 Гц, 1H), 4,18 (с, 3H), 4,16-4,07 (м, 1H), 3,16-3,02 (м, 2H), 2,29-2,17 (м, 2H), 2,06-1,84 (м, 2H), 1,82-1,32 (м, 11H), 0,97 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕРЫ 29 И 30

Следующие соединения из таблицы 5 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным представленному на схеме 6, и использовались для синтеза соединения по примеру 27 и 28 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 5. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники. В качестве добавки на стадии использовали 3 AcOH (1 эквив.). Диастереомеры, необязательно, разделяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой или флэш-хроматографии на силикагеле, где более активный диастереомер, предполагаемый по аналогии, имел ту же относительную конфигурацию, что и соединение по примеру 111.

ТАБЛИЦА 5
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. B	Пром. соед. C
29A		(12S,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетрааза-циклоикозин-14-он	Вычисл. 491,2, найдено 491,3	A8	1-(4-хлор-пиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин	C37
29B		(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетрааза-циклоикозин-14-он	Вычисл. 491,2, найдено 491,3	A8	1-(4-хлор-пиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин	C37
30		(12S,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетрааза-циклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 505,3, найдено 505,3	A8	1-(4-хлор-пиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин	C37

ПРИМЕРЫ 31 и 32

СХЕМА 7

Стадия 1: 1-((R)-1-(3-(8-(аллилокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина ( 31a )

К раствору (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина (A5, 36,3 мг, 0,217 ммоль) в DCM (2 мл) и насыщ. водн. растворе NaHCO₃ (2 мл) при температуре 0°C добавляли трифосген (21,26 мг, 0,072 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли (R)-1-(3-(8-(аллилокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)-N-этилэтан-1-амин (C52, 70 мг, 0,217 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 28°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали DCM (3×5 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (20-40% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением 1-((R)-1-(3-(8-(аллилокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (31a). ЖХ-МС: 516,1 (M+1).

Стадия 2: (1 ⁷ E,3R,7S,9Z)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-9-ен-5-он ( Пример 31 )

К раствору 1-((R)-1-(3-(8-(аллилокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (31a, 40 мг, 0,078 ммоль) в DCE (4 мл) добавляли катализатор Граббса II (13 мг, 0,016 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование следов продукта. Добавляли еще катализатор Граббса II (13,17 мг, 0,016 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 15 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью препаративной ТСХ (100% EtOAc) с получением (1⁷E,3R,7S,9Z)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-9-ен-5-она (пример 31). ЖХ-МС: 488,1 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,73 (с, 1H), 8,19-8,09 (м, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,82-7,73 (м, 1H), 7,55-7,37 (м, 2H), 6,25-6,09 (м, 1H), 6,04-5,83 (м, 2H), 5,63-5,44 (м, 1H), 5,03 (шир. д, J=11,7 Гц, 1H), 4,05 (шир. с, 1H), 3,13 (дд, J=6,8, 15,8 Гц, 1H), 2,81-2,67 (м, 1H), 2,46 (шир. с, 1H), 2,33-2,20 (м, 3H), 1,91-1,75 (м, 2H), 1,69-1,60 (м, 3H), 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 3: (3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-он ( Пример 32 )

К раствору (1⁷E,3R,7S,9Z)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-9-ен-5-она (Пример 31, 11 мг, 0,023 ммоль) в MeOH (1 мл) и EtOAc (1 мл) добавляли Pd (12,01 мг, 0,011 ммоль) (10% на C) и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 1,5 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь фильтровали и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (29-59% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением (3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-он (Пример 32). ЖХ-МС: 490,2 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,75-8,66 (м, 1H), 8,15 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,91 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,50-7,41 (м, 2H), 5,89 (шир. д, J=7,0 Гц, 1H), 4,84 (шир. д, J=9,8 Гц, 1H), 4,67 (дт, J=5,5, 10,0 Гц, 1H), 4,01 (шир. с, 1H), 3,26-3,11 (м, 1H), 2,89 (дд, J=7,2, 15,8 Гц, 1H), 2,37-2,17 (м, 2), 2,09 (шир. с, 1H), 1,95-1,60 (м, 10H), 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕРЫ 33-45

Следующие соединения из таблицы 6 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным представленному на схеме 7, и использовались для синтеза соединения по примеру 31 и 32 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 6. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники. Стадию 2 в случае соединений по примерам 41 и 42 проводили в толуоле при температуре 80°C. Диастереомеры, необязательно, разделяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой или флэш-хроматографии на силикагеле, где более активный диастереомер, предполагаемый по аналогии, имел ту же относительную конфигурацию, что и соединение по примеру 111.

ТАБЛИЦА 6
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. C
33		(16S,18Z)-13-этил-8-метокси-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,20-гексагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 574,2, найдено 574,4	A5	C65
34A		(16R)-13-этил-8-метокси-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 576,2, найдено 576,5	A5	C65
34B		(16R)-13-этил-8-метокси-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 576,2, найдено 576,5	A5	C65
35		13-этил-8-метокси-12-(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 480,2, найдено 480,5	5-аминопентан-1-ол	C65
36A		(16R)-13-этил-8-метокси-2-метил-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 589,2, найдено 589,5	A5	C67
36B		(16R)-13-этил-8-метокси-2-метил-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 589,2, найдено 589,5	A5	C67
37		(16R)-13-этил-8-метокси-12,16-бис(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 548,2, найдено 548,4	A16	C65
38		(16R)-13-этил-8-метокси-16-(2,2,2-трифторэтил)-12-(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 562,2, найдено 562,5	A14	C65
39A		(16R)-13-этил-8-метокси-12,16-бис(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 547,2, найдено 547,4	A16	C68
39B		(16R)-13-этил-8-метокси-12,16-бис(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 547,2, найдено 547,4	A16	C68
40		(12S,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 521,2, найдено 521,5	A5	C69
41A		(12R,18Z)-13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,20-гексагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он	Вычисл. 502,2, найдено 502,2	A24	C52
41B		(12R,18Z)-13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,20-гексагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он	Вычисл. 502,2, найдено 502,2	A24	C52
41C		(12R,18Z)-13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,20-гексагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он	Вычисл. 502,2, найдено 502,2	A24	C52
42A		(12R)-13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он	Вычисл. 504,3, найдено 504,3	A24	C52
42B		(12R)-13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он	Вычисл. 504,3, найдено 504,3	A24	C52
42C		(12R)-13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он	Вычисл. 504,3, найдено 504,3	A24	C52
42D		(12R)-13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он	Вычисл. 504,3, найдено 504,3	A24	C52
43		(16R)-13-этил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он	Вычисл. 476,2, найдено 476,0	A5	C53
44		(16R)-13-этил-8-метокси-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он	Вычисл. 506,2, найдено 506,2	A5	C54
45		(16R)-13-этил-8-метокси-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он	Вычисл. 507,2, найдено 507,2	A5	C55

Пр. 41A и 41B выделяли из смеси с помощью SFC-разделения (колонка (S, S)-Whelk-01 ID, 5-40% EtOH в CO₂ с добавкой 0,05% диэтиламина).

ПРИМЕР 46 и 47

СХЕМА 8

Стадия 1: 1-(( R )-1-(5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-(( S )-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина ( 46a )

К раствору гидрохлорида (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина (A5, 620 мг, 3,04 ммоль) в DCM (7 мл) и насыщ. водн. растворе NaHCO₃ (7 мл) при комнатной температуре добавляли трифосген (274 мг, 0,924 ммоль) и раствор перемешивали в течение 1 ч. Органический слой отделяли и водный слой промывали DCM (2×3 мл). Объединенные органические продукты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и затем добавляли к гидрохлориду (R)-1-(5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амина (B19, 300 мг, 1,015 ммоль). Добавляли триэтиламин (0,283 мл, 2,030 ммоль) и раствор перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали до 2 мл и затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-50% EtOAc/EtOH 3:1 в гексанах) с получением 1-((R)-1-(5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины(46a). ЖХ-МС: 452,2, 454,2 (M+1).

Стадия 2: (5-(( R )-1-(1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)уреидо)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)борная кислота ( 46b )

1-((R)-1-(5-Бром-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевину (46a, 150 мг, 0,332 ммоль), бис(пинаколато)диборон (168 мг, 0,663 ммоль), ацетат калия (98 мг, 0,995 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-три-изо-пропил-1,1ʼ-бифенил)(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил-2-ил)палладий(II) (26,1 мг, 0,033 ммоль) объединяли в дегазированном толуоле (3 мл) и реакционную смесь нагревали при температуре 100°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, концентрировали и сушили в высоком вакууме с получением (5-((R)-1-(1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)уреидо)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)борной кислоты (46b). ЖХ-МС: 418,3 (M+1).

Стадия 3: 1-(( R )-1-(5-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1- f ][1,2,4]триазин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-(( S )-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина ( 46c )

Раствор (5-((R)-1-(1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)уреидо)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)борной кислоты (46b, 107 мг, 0,256 ммоль), 4-(бут-3-ен-1-илокси)-2-хлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазин (C140, 23 мг, 0,102 ммоль) и 1M водный фосфат трикалия (0,205 мл, 0,205 ммоль) в диоксане (1,1 мл) дегазировали азотом. Добавляли XPhos Pd G2 (8,06 мг, 10,24 мкмоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 55°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-50% EtOAc/EtOH 3:1 в гексанах) с получением 1-((R)-1-(5-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (46c). ЖХ-МС: 562,3 (M+1).

Стадия 4: (13 E ,3 R ,7 S ,8 Z )-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1- f ][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-8-ен-5-он ( 46d ) и (13 E ,3 R ,7 S ,9 E )-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1- f ][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-он ( 46e )

Раствор 1-((R)-1-(5-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (46c, 12,2 мг, 0,022 ммоль) и уксусной кислоты (1,368 мкл, 0,024 ммоль) в DCE (1086 мкл) дегазировали азотом. Добавляли катализатор Граббса II (3,69 мг, 4,34 мкмоль) и сосуд герметически закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водой (3 капли) и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент смесь 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 в гексанах) с получением смеси (13E,3R,7S,8Z)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинцикло-додекафан-8-ен-5-он (46d) и (13E,3R,7S,9E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (46e). 46d ЖХ-МС: 520,3 (M+1). 46e ЖХ-МС: 534,3 (M+1).

Стадия 5: (3 R ,7 R, E )-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1- f ][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-5-он ( Пример 46 ) и (3R,7R, E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 47 )

В дегазированный раствор (13E,3R,7S,8Z)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-8-ен-5-она (46d) и (13E,3R,7S,9E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (46e) (9,0 мг, 0,017 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляли Pd (3,59 мг, 3,37 мкмоль) (10% на C) и реакционную смесь помещали в атмосферу водорода из баллона в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и концентрировали. Сырую смесь растворяли в ДМФ (1 мл) и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-100% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением (3R,7R, E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-5-она (Пример 46) и (3R,7R, E)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 47).

Пр. 46: ЖХ-МС: 522,3 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, метанол-d ₄): δ 8,23-8,19 (м, 3H), 7,82 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,85 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,86-4,78 (м, 1H), 4,76-4,68 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 4,02-3,96 (м, 1H), 3,20 (дд, J=15,9, 7,1 Гц, 1H), 3,00 (дкв, J=15,1, 7,2 Гц, 1H), 2,30-2,15 (м, 2H), 2,15-2,06 (м, 1H), 1,84-1,63 (м, 8H), 1,63-1,54 (м, 2H), 1,11 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Пр. 47: ЖХ-МС: 536,3 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, метанол-d ₄): δ 8,42 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,29 (д, J=2,3, Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,3, Гц, 1H), 7,87 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,95 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,90 (дт, J=10,9, 5,4 Гц, 1H), 4,82 (тд, J=10,7, 6,0 Гц, 1H), 4,07 (с, 3H), 3,18-3,01 (м, 2H), 2,30-2,16 (м, 2H), 2,09-1,86 (м, 2H), 1,82-1,77 (м, 2H), 1,73-1,38 (м, 10H), 1,01 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 48

Стадия 3: (3R, E)-4-этил-3,9-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-он ( Пример 48)

СХЕМА 9

Стадия 1: трет-бутил ((1R)-1-(3-(8-((5-((трет-бутилсульфинил)амино)-8,8,8-трифтор-3-метилоктил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)(этил)карбамат ( 48a )

К раствору 2-метил-N-(1,1,1-трифтор-8-гидрокси-6-метилоктан-4-ил)пропан-2-сульфинамида (A31, 297 мг, 0,935 ммоль) в ДМФ (10 мл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (44,9 мг, 1,871 ммоль) (60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли (R)-трет-бутил (1-(3-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил) (этил)карбамат (C49, 250 мг, 0,624 ммоль) добавляли и реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (100% EtOAc) с получением трет-бутил ((1R)-1-(3-(8-((5-((трет-бутилсульфинил)амино)-8,8,8-трифтор-3-метилоктил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)(этил)карбамата (48a). ЖХ-МС: 682,6 (M+1).

Стадия 2: 8-((6-(3-((R)-1-(этиламино)этил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)-1,1,1-трифтор-6-метилоктан-4-амин ( 48b )

К раствору трет-бутил ((1R)-1-(3-(8-((5-((трет-бутилсульфинил)амино)-8,8,8-трифтор-3-метилоктил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фенил)этил)(этил)карбамата (48a, 190 мг, 0,279 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли HCl (3 мл) (4M в MeOH) и реакционную смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь концентрировали с получением 8-((6-(3-((R)-1-(этиламино)этил)фенил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)-1,1,1-трифтор-6-метилоктан-4-амина (48b) в виде HCl соли, которую использовали далее без очистки. ЖХ-МС: 478,3 (M+1).

К раствору 8-((6-(3-((R)-1-(этиламино)этил)фенил)-имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)-1,1,1-трифтор-6-метилоктан-4-амина (48b, 130 мг, 0,272 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли TEA (0,190 мл, 1,361 ммоль) и CDI (88 мг, 0,544 ммоль) при температуре 15°C и реакционную смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 3 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь фильтровали. Сырой продукт очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (30-50% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением 2 наборов разделяемых смесей диастереомеров (3R, E)-4-этил-3,9-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-она (Пример 48A и Пример 48B).

Пр. 48A (смесь 2 диастереомеров): ЖХ-МС: 504,3 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,83 (с, 1H), 8,16 (шир. д, J=3,9 Гц, 1H), 8,09-7,99 (м, 1H), 7,93 (шир. д, J=5,9 Гц, 1H), 7,82 (шир. д, J=7,4 Гц, 1H), 7,55-7,36 (м, 2H), 5,86 (шир. с, 1H), 4,70 (шир. с, 2H), 4,07 (шир. с, 2H), 3,26-3,15 (м, 1H), 3,08 (шир. д, J=7,0 Гц, 1H), 2,25 (шир. с, 2H), 2,17-1,82 (м, 4H), 1,74 (шир. с, 2H), 1,64 (шир. д, J=7,0 Гц, 3H), 1,18-0,88 (м, 6H).

Пр. 48B (смесь 2 диастереомеров): ЖХ-МС: 504,3 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,80-8,68 (м, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,16 (дд, J=1,8, 3,3 Гц, 1H), 7,96-7,90 (м, 1H), 7,75 (шир. дд, J=7,6, 15,1 Гц, 1H), 7,49-7,35 (м, 2H), 5,86 (шир. д, J=7,4 Гц, 1H), 5,02 (шир. д, J=8,6 Гц, 1H), 4,79 (шир. д, J=5,5 Гц, 1H), 4,12-3,87 (м, 1H), 3,25-2,92 (м, 2H), 2,38-1,85 (м, 6H), 1,75 (шир. д, J=6,7 Гц, 4H), 1,69-1,59 (м, 3H), 1,13-0,93 (м, 6H).

ПРИМЕРЫ 49 и 121

Следующие соединения из таблицы 7 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным представленному на схеме 9, и использовались для синтеза соединения по примеру 48 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 7. В случае примера 121 стадию 3 проводили в ACN с использованием диизопропилэтиламина вместо триэтиламина. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники.

ТАБЛИЦА 7
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. C
49		(12R)-13-этил-12-метил-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14H-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он	Вычисл. 394,2, найдено 394,3	5-(Boc-амино)-1-пентанол	C49
121A		(7R)-8-этил-14,14-дифтор-3-метокси-7-метил-11-(3,3,3-трифторпропил)-17-окса-5,8,10,20,23,25-гексазатетрацикло[16,6,1,12,6,019,23]гексакоза-1(24),2(26),3,5,18(25),19,21-гептаен-9-он	Вычисл. 571,2, найдено 571,2	A79	C47
121B		(7R)-8-этил-14,14-дифтор-3-метокси-7-метил-11-(3,3,3-трифторпропил)-17-окса-5,8,10,20,23,25-гексазатетрацикло[16,6,1,12,6,019,23]гексакоза-1(24),2(26),3,5,18(25),19,21-гептаен-9-он	Вычисл. 571,2, найдено 571,2	A79	C47

ПРИМЕР 50

Стадия 3: (3R,7R, E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 50 )

СХЕМА 10

Стадия 1: 1-((R)-1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина ( 50a )

К раствору (R)-1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C82, 156 мг, 0,426 ммоль) в DCM (2 мл) и насыщ. водн. растворе NaHCO₃ (2,0 мл) добавляли (S)-7,7,7-трифтор-4-изоцианатогепт-1-ен (A126, 82 мг, 0,426 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-37% EtOAc в петролейном эфире) с получением 1-((R)-1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (50a). ЖХ-МС: 560,3 (M+1).

Стадия 2: (17E,3R,7S,9E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-он ( 50b )

К раствору 1-((R)-1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (50a, 100 мг, 0,179 ммоль) в DCE (100 мл) добавляли катализатор Ховейда-Граббса II (22,39 мг, 0,036 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-4% EtOAc в петролейном эфире) с получением (17E,3R,7S,9E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (50b). ЖХ-МС: 532,3 (M+1).

К раствору (17E,3R,7S,9E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (50b, 50 мг, 0,094 ммоль) в EtOAc (1 мл) добавляли Pd (50,0 мг, 0,047 ммоль) (10% на C) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 20 мин. Данные ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали с помощью препаративной ТСХ (20:1 EtOAc: MeOH) с получением (3R,7R, E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 50). ЖХ-МС: 534,3 (M+1). ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,11 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,87 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,59-7,35 (м, 3H), 5,94-5,80 (м, 2H), 4,54-4,27 (м, 2H), 4,03 (с, 4H), 3,16-3,01 (м, 2H), 2,33-2,11 (м, 2H), 1,98-1,82 (м, 2H), 1,80-1,67 (м, 2H), 1,63-1,44 (м, 9H), 0,84 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 51

Следующие соединения из таблицы 8 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным представленному на схеме 10Ю, и использовались для синтеза соединения по примеру 50 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 8. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники.

ТАБЛИЦА 8
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. C
51		(16R)-13-этил-8-метокси-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 521,2, найдено 521,3	A126	C112

ПРИМЕРЫ 52-73

Следующие соединения из таблицы 9 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным описанному для последних 2 стадий на схеме 10, и использовались для синтеза соединения по примеру 50 с использованием соответствующих промежуточных соединений, представленных в таблице 9. На стадии метатезиса с замыканием цикла добавляли 1 экв. уксусной кислоты. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники. Диастереомеры, необязательно, разделяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой или флэш-хроматографии на силикагеле, где более активный диастереомер, предполагаемый по аналогии, имел ту же относительную конфигурацию, что и соединение по примеру 111.

TABLE 9
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A
52A		(12R)-13,16-диэтил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 467,3, найдено 467,3	A101
52B		(12R)-13,16-диэтил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 467,3, найдено 467,3	A101
53A		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(2-метилпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 495,3, найдено 495,3	A100
53B		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(2-метилпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 495,3, найдено 495,3	A100
54A		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-пропил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 481,3, найдено 481,3	A102
54B		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-пропил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 481,3, найдено 481,3	A102
55A		(12R)-16-(циклопропилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]-оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 493,3, найдено 493,3	A107
55B		(12R)-16-(циклопропилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15-]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 493,3, найдено 493,3	A107
56A		(12R)-13-этил-8-метокси-16-(2-метоксиэтил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 497,3, найдено 497,3	A108
56B		(12R)-13-этил-8-метокси-16-(2-метоксиэтил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 497,3, найдено 497,3	A108
57A		(12R)-16-циклопропил-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 479,3, найдено 479,4	A106
57B		(12R)-16-циклопропил-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 479,3, найдено 479,4	A106
58A		(12R)-13-этил-8-метокси-16-(метоксиметил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 483,3, найдено 483,4	A113
58B		(12R)-13-этил-8-метокси-16-(метоксиметил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 483,3, найдено 483,4	A113
59A		(12R)-16-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 529,3, найдено 529,4	A114
59B		(12R)-16-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 529,3, найдено 529,4	A114
59C		(12R)-16-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 529,3, найдено 529,4	A114
59D		(12R)-16-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 529,3, найдено 529,4	A114
60A		(12R)-13-этил-8-метокси-16-(3-метоксипропил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 511,3, найдено 511,4	A115
60B		(12R)-13-этил-8-метокси-16-(3-метоксипропил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 511,3, найдено 511,4	A115
61A		(12R)-16-(циклобутилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 507,3, найдено 507,4	A116
61B		(12R)-16-(циклобутилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 507,3, найдено 507,4	A116
62A		(12R)-16-(этоксиметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 497,3, найдено 497,4	A117
62B		(12R)-16-(этоксиметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 497,3, найдено 497,4	A117
63A		(12R)-16-трет-бутил-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 495,3, найдено 495,4	A103
63B		(12R)-16-трет-бутил-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 495,3, найдено 495,4	A103
64A		(12R)-13-этил-16-(2-этилбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 523,3, найдено 523,4	A120
64B		(12R)-13-этил-16-(2-этилбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 523,3, найдено 523,4	A120
65A		(12R)-16-(циклопентилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]-оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 521,3, найдено 521,4	A118
65B		(12R)-16-(циклопентилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]-оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 521,3, найдено 521,4	A118
66A		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-{[1-(трифторметил)циклопропил]метил}-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 561,3, найдено 561,3	A111
66B		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-{[1-(трифторметил)циклопропил]метил}-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 561,3, найдено 561,3	A111
67A		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-[(оксолан-3-ил)метил]-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 523,3, найдено 523,4	A121
67B		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-[(оксолан-3-ил)метил]-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 523,3, найдено 523,4	A121
68A		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(оксан-4-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 523,3, найдено 523,4	A119
68B		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(оксан-4-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 523,3, найдено 523,4	A119
69A		(12R)-16-[(3,3-дифторциклобутил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 543,3, найдено 543,4	A122
69B		(12R)-16-[(3,3-дифторциклобутил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 543,3, найдено 543,4	A122
70A		(12R)-16-{[1-(дифторметил)циклопропил]метил}-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 543,3, найдено 543,4	A112
70B		(12R)-16-{[1-(дифторметил)циклопропил]метил}-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 543,3, найдено 543,4	A112
71A		(12R)-13-этил-16-(3-фтор-3-метилбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]-оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 527,3, найдено 527,4	A123
71B		(12R)-13-этил-16-(3-фтор-3-метилбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]- оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 527,3, найдено 527,4	A123
72A		(12R)-13-этил-16-(3-фторбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 513,3, найдено 513,4	A124
72B		(12R)-13-этил-16-(3-фторбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 513,3, найдено 513,4	A124
73A		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-[2-(трифторметокси)этил]-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 551,3, найдено 551,4	A125
73B		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-[2-(трифторметокси)этил]-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 551,3, найдено 551,4	A125
182		(3R, E)-7-(2-(дифторметокси)этил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 532,6, найдено 533,4	A163
183		(3R, E)-4-этил-7-((1-фторциклопропил)метил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 510,6, найдено 511,4	A164
184		(3R, E)-7-(4,4-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 530,6, найдено 531,4	A165
185		(3R, E)-4-этил-7-(изопропоксиметил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 510,6, найдено 511,4	A166
186		(3R, E)-7-(2,2-дифторэтил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 502,5, найдено 503,4	A157
187		(3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(2,2,3,3-тетрафторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 566,6, найдено 567,4	A157
188		(3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 550,5, найдено 551,4	A168
189		(3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(тетрагидрофуран-3-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 508,6, найдено 509,4	A169
190		(3R, E)-7-((2,2-дифторэтокси)метил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 532,6, найдено 533,4	A170
191		(3R, E)-4-этил-25-метокси-7-(1-метоксиэтил)-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 496,6, найдено 497,4	A171
194		2-((3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-ил)ацетонитрил	Вычисл. 477,5, найдено 478,4	A172
196		3-((3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-ил)пропаннитрил	Вычисл. 491,6, найдено 492,4	A173
197		(3R, E)-25-циклопропил-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 526,6, найдено 527,3	A158
199		(3R, E)-4-этил-25-фтор-7-(метоксиметил)-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 470,5, найдено 471,3	A174
200		(3R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 531,6, найдено 532,2	A153
201		(3R, E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 501,6, найдено 502,4	A156
202		(3R, E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 517,6, найдено 518,3	A152
203		(3R, E)-7-(бицикло[1,1,1]пентан-1-илметил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 519,6, найдено 520,2	A162
204		(3R, E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-фтор-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 504,6, найдено 505,2	A159
205		(3R, E)-4-циклопропил-7-(3,3-дифторпропил)-25-фтор-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 517,6, найдено 518,2	A160
206		(3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((1-метилциклопропил)метил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 507,6, найдено 508,3	A154
207		(3R, E)-7-(2,2-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 517,6, найдено 518,3	A155
208		(3S, E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-(трифторметил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 570,6, найдено 571,4	A161

Пр. 59C и 59D выделяли из смеси SFC-разделением (колонка Chiral Art Cellulose SJ, 20% EtOH, 80% CO₂ с 0,1% диэтиламином в качестве добавки).

ПРИМЕР 74

СХЕМА 11

Стадия 1: 1-(1-(7-(8-(Бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2- a ]пиразин-6-ил)фуро[3,2- b ]пиридин-5-ил)этил)-1-этил-3-(( S )-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина ( 74a )

HCl соль (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина (A5, 39 мг, 0,192 ммоль) помещали в DCM (0,2 мл). К этому добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO₃ (0,4 мл), затем трифосген (17 мг, 0,058 ммоль) при энергичном перемешивании при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO₃ (0,2 мл), затем при комнатной температуре и энергичном перемешивании раствор сырой ТФУ соли 1-(7-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)-N-этилэтан-1-амина (C39, 30 мг, 0,064 ммоль) в DCM (0,4 мл). Через 90 мин реакционную смесь разбавляли DCM, затем фильтровали через слой из целита, промывали DCM и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc в гептанe) с получением 1-(1-(7-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (74a). ЖХ-МС: 571,3 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 9,01 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,99 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,01 (тд, J=17,0, 6,7 Гц, 1H), 5,69 (дтд, J=52,5, 16,8, 7,2 Гц, 1H), 5,40 (д, J=16,5 Гц, 1H), 5,26 (дд, J=18,2, 7,7 Гц, 2H), 5,15 (д, J=10,3 Гц, 1H), 5,06-4,99 (м, 1H), 4,97-4,90 (м, 1H), 4,76 (тд, J=6,9, 2,7 Гц, 2H), 3,94 (с, 1H), 3,57-3,39 (м, 2H), 2,77 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 2,32-2,01 (м, 3H), 1,91 (дд, J=51,2, 11,1 Гц, 1H), 1,80-1,73 (м, 3H), 1,69 (тд, J=12,9, 6,7 Гц, 1H), 1,44 (м, 1H), 1,22 (тт, J=19,0, 7,1 Гц, 3H).

Стадия 2: (27E,6E,9 S )-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(7,5)-фуро[3,2- b ]пиридин-2(6,8)-имидазо[1,2- a ]пиразинциклотридекафан-6-ен-11-он ( 74b )

К раствору 1-(1-(7-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)фуро[3,2-b]пиридин-5-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (74a, 20 мг, 0,035 ммоль) в DCE (1 мл) добавляли AcOH (2,5 мкл, 0,044 ммоль). Смесь дегазировали азотом (3×насос/N2). Добавляли катализатор Граббса II (6 мг, 7,07 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч добавляли 5 капель TEA, затем смесь концентрировали. Сырой продукт подвергали флэш-хроматографии на силикагеле (градиент смесь 0-100% EtOAc:EtOH 3:1 в гептанe) с получением (27E,6E,9S)-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(7,5)-фуро[3,2-b]пиридин-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразинциклотридекафан-6-ен-11-она (74b) в виде смеси диастереомеров примерно 1:1. ЖХ-МС: 543,2 (M+1).

Стадия 3: (9 R, E )-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(7,5)-фуро[3,2- b ]пиридин-2(6,8)-имидазо[1,2- a ]пиразинциклотридекафан-11-он (ТФУ соль) ( Пример 74 )

К раствору (27E,6E,9S)-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(7,5)-фуро[3,2-b]пиридин-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразинциклотридекафан-6-ен-11-она (74b, 15 мг, 0,028 ммоль) в EtOAc (1 мл) добавляли Pd (6 мг, 5,64 мкмоль) (10% на C). Реакционную смесь дегазировали азотом (3×насос/N₂) затем помещали в атмосферу H₂ (1×насос/баллон H₂) и энергично перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь дегазировали азотом (3×насос/N₂) для удаления избытка H₂, затем фильтровали напрямую через шприцевой фильтр, промывая EtOAc. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-65% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением 2 диастереомеров (9R, E)-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(7,5)-фуро[3,2-b]пиридин-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразинциклотридекафан-11-она (ТФУ соль) (Пример 74). Пр. 74a ЖХ-МС: 545,2 (M+1). Пр. 74b ЖХ-МС: 545,2 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 9,32 (с, 1H), 8,46 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,39 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,80 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,31 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,96 (д, J=9,1 Гц, 1H), 4,85 (тд, J=10,8, 4,7 Гц, 1H), 4,58 (тд, J=10,8, 6,0 Гц, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,14 (дд, J=15,5, 7,1 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=15,6, 7,2 Гц, 1H), 2,30-2,21 (м, 2H), 1,91 (дд, J=11,5, 7,1 Гц, 1H), 1,82-1,77 (м, 1H), 1,68-1,60 (м, 2H), 1,56 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,49 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,46-1,39 (м, 2H), 1,30-1,23 (м, 1H), 0,87 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Следующие соединения из таблицы 10 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным представленному на схеме 11, и использовались для синтеза соединения по примеру 74 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 10. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники. В случае примеров 93 и 109 стадию 2 проводили в условиях стадии 3 схемы 13. В случае соединений по примерам 78-92 и 96-105 и 108 стадию 2 проводили в условиях стадии 2 схемы 10. В случае соединений по примерам 104, 105 и 108 стадию 3 проводили в EtOH. Диастереомеры, необязательно, разделяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой или флэш-хроматографии на силикагеле, где более активный диастереомер, предполагаемый по аналогии, имел ту же относительную конфигурацию, что и соединение по примеру 111.

ТАБЛИЦА 10
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. C
75A		(10R)-7-этил-6,19-диметил-10-(3,3,3-трифторпропил)-6,7,10,11,12,13,14,15-октагидро-23,17-(азено)-5,24-(метено)фуро[2,3-h]имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-8(9H)-он	Вычисл. 559,3, найдено 559,2	A5	C45
75B		(10R)-7-этил-6,19-диметил-10-(3,3,3-трифторпропил)-6,7,10,11,12,13,14,15-октагидро-23,17-(азено)-5,24-(метено)фуро[2,3-h]имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-8(9H)-он	Вычисл. 559,3, найдено 559,2	A5	C45
76A		(10R)-7-этил-6,20-диметил-10-(3,3,3-трифторпропил)-6,7,10,11,12,13,14,15-октагидро-23,17-(азено)-5,24-(метено)фуро[2,3-h]имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-8(9H)-он	Вычисл. 559,3, найдено 559,2	A5	C46
76B		(10R)-7-этил-6,20-диметил-10-(3,3,3-трифторпропил)-6,7,10,11,12,13,14,15-октагидро-23,17-(азено)-5,24-(метено)фуро[2,3-h]имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-8(9H)-он	Вычисл. 559,3, найдено 559,2	A5	C46
77		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(трифторметил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 507,2, найдено 507,2	A16	C74
78		(12R,16R)-13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 519,3, найдено 519,3	A5	C76
79		(12R,16R)-13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено) имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 519,3, найдено 519,3	A5	C77
80A		(15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-10,6-(азено)-5,22-(метено) пиразоло[1,5-c][1,3,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-13(14H)-он	Вычисл. 535,3, найдено 535,3	A5	C88
80B		(15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-10,6-(азено)-5,22-(метено) пиразоло[1,5-c][1,3,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-13(14H)-он	Вычисл. 535,3, найдено 535,3	A5	C88
81		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20,21,22-декагидро-14H-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-l][1,3,6,12]-тетраазациклогеникозин-14-он	Вычисл. 533,3, найдено 533,3	A5	C134
82		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13, 16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 536,3, найдено 536,4	A5	C81
83		(12R,16R)-16-(3,3-дифторбутил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено) имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 531,3, найдено 531,4	A21	C78
84		(12R,16R)-16-(3,3-дифторбутил)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 501,3, найдено 501,3	A21	C75
85		(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 439,2, найдено 439,4	бут-3-ен-1-амин	C74
86		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-5,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 549,3, найдено 549,2	A5	C6
87		(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,5,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 505,3, найдено 505,5	A5	C20
88A		(15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-5,22-(азено)-10,6-(метено)пиразоло[1,5-c][1,3,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-13(14H)-он	Вычисл. 535,3, найдено 535,5	A5	C110
88B		(15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-5,22-(азено)-10,6-(метено)пиразоло[1,5-c][1,3,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-13(14H)-он	Вычисл. 535,3, найдено 535,5	A5	C110
89		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(метено)имидазо[2,1-c][1,4,5,9,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 535,3, найдено 535,2	A5	C16
90		(16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4, 13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 505,3, найдено 505,3	A5	C80
91		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 534,3, найдено 534,5	A5	C15
92A		(16R)-13-этил-10,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 519,3, найдено 519,1	A5	C90
92B		(16R)-13-этил-10,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 519,3, найдено 519,1	A5	C90
93A		(12S,16R)-13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 520,3, найдено 520,4	A5	C92
93B		(12R,16R)-13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 520,3, найдено 520,4	A5	C92
94A		(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпитиоимидазо[2,1-c][1,4,8,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14H)-он	Вычисл. 511,2, найдено 511,2	A5	C129
94B		(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпитиоимидазо[2,1-c][1,4,8,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14H)-он	Вычисл. 511,2, найдено 511,2	A5	C129
95		(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпитиоимидазо[2,1-c][1,4,9,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14H)-он	Вычисл. 511,2, найдено 511,2	A5	C128
96A		(16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 505,3, найдено 505,1	A5	C95
96B		(16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 505,3, найдено 505,2	A5	C95
97		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 535,3, найдено 535,5	A5	C79
98		(11R,15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-5,22-(азено)-10,6-(метено)пиразоло[1,5-c][1,3,5,10,13,15]-оксапентаазациклогеникозин-13(14H)-он	Вычисл. 536,3, найдено 536,5	A5	C59
99		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,5,9,13,15]-оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 522,2, найдено 522,4	A14	C18
100		(11R,15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-5,22:10,6-ди(метено)пиразоло[1,5-c][1,3,5,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-13(14H)-он	Вычисл. 535,3, найдено 535,3	A5	C17
101		(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,5,10,13,15]-оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 492,2, найдено 492,5	A14	C21
102		(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,5,10,13,15]-оксапентаазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 506,2, найдено 506,3	A5	C21
103		(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 491,2, найдено 491,5	A14	C75
104A		(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпоксиимидазо[2,1-c][1,4,8,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14H)-он	Вычисл. 495,2, найдено 495	A5	C125
104B		(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпоксиимидазо[2,1-c][1,4,8,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14H)-он	Вычисл. 495,2, найдено 495,2	A5	C125
105A		(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22:10,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,8,4,12,14]-диоксатриазациклоикозин-13(14H)-он	Вычисл. 495,2, найдено 495,3	A5	C127
105B		(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22:10,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,8,4,12,14]-диоксатриазациклоикозин-13(14H)-он	Вычисл. 495,2, найдено 495,3	A5	C127
106		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20,21,22-декагидро-14H-11,7-(азено)-6,23-(метено)имидазо[1,2-l][1,3,12]-триазациклогеникозин-14-он	Вычисл. 532,3, найдено 532,3	A5	C139
107A		(12S,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 519,3, найдено 519,4	A5	C98
107B		(12R,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15H)-он	Вычисл. 519,3, найдено 519,4	A5	C98
108		(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпоксиимидазо[2,1-c][1,4,9,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14H)-он	Вычисл. 495,2, найдено 495,3	A5	C121
109		(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-14-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотетрадекафан-5-он	Вычисл. 549,6, найдено 549,5	A15	C74
177		(R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-14-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотетрадекафан-5-он	Вычисл. 453,3, найдено 453,4	3-бутен-1-амин	C74
178		(R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-11-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклоундекафан-5-он	Вычисл. 411,2, найдено 411,4	3-бутен-1-амин	C74
192		(3R, E)-7-(2,2-дифторциклопропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 514,6, найдено 515,4	A148	C74
193		(3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 508,6, найдено 509,4	A150	C74
195		(3R, E)-7-(3,3-дифторциклобутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 528,6, найдено 529,4	A152	C74
198*		(3R, E)-25-хлор-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 539,0, найдено 540,2	A5	C153

Пр. 80A и 80B выделяли из смеси SFC-разделением (колонка Whelk-O1, 55% EtOH в CO₂ с 0,1% NH₃ H₂O в качестве добавки). Пр. 99 и 103 отделяли от следовых количеств других диастереомеров с помощью SFC-разделения (колонка Chiral CEL OD-3, 5-40% EtOH в CO₂ с 0,05% диэтиламин в качестве добавки). Пр. 96A и 96B выделяли из смеси SFC-разделением (колонка Daicel Chiralpak AD-H, 35% EtOH 65% CO₂ с 0,1% аммиака в качестве добавки). Пр. 198, на последней стадии Pd/C заменили на PtO₂.

ПРИМЕР 110

(3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 110 )

СХЕМА 12

на последнем этапе Pd/C заменили на

Стадия 1: 1-((R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина ( 110a )

К раствору гидрохлорида (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина (A5, 8,00 г, 39,3 ммоль) в DCM (100 мл) и насыщ. водн. раствора NaHCO₃ (100 мл) при комнатной температуре добавляли трифосген (3,54 г, 11,92 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь выливали в воду (100 мл) и органический слой отделяли. Водный слой промывали DCM (2×50 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали через слой из целита и добавляли напрямую к гидрохлориду (R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (B10, 3,48 г, 13,10 ммоль). Добавляли триэтиламин (3,65 мл, 26,2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-50% 3:1 смесь EtOAc/EtOH в гексанах) с получением 1-((R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (110a). ЖХ-МС: 422,1, 424,1 (M+1).

Стадия 2: 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина ( 110b )

Раствор 1-((R)-1-(4-бромпиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (110a, 4,24 г, 10,04 ммоль), (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты (C37, 10,53 г, 45,2 ммоль) и 1M водный трикалия фосфат (20,08 мл, 20,08 ммоль) в диоксане (100 мл) дегазировали азотом. Добавляли XPhos Pd G2 (0,790 г, 1,004 ммоль) и смесь нагревали при температуре 55°C в течение 1 ч. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле градиент (0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (110b). ЖХ-МС: 531,4 (M+1).

Стадия 3: (17E,3R,7S,9E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-он ( 110c )

Раствор 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (110b, 1,67 г, 3,15 ммоль) и уксусной кислоты (0,198 мл, 3,46 ммоль) в DCE (157 мл) дегазировали азотом. Добавляли катализатор Граббса II (0,534 г, 0,629 ммоль) и сосуд герметически закрывали и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 h Реакционную смесь гасили ДМСО (0,1 мл) и концентрировали. Реакционную смесь затем напрямую очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах градиент) с получением (17E,3R,7S,9E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (110c). ЖХ-МС: 503,2 (M+1).

Стадия 4: (3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 110 )

Раствор (17E,3R,7S,9E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (110c, 1,37 г, 2,73 ммоль) в EtOAc (20 мл) дегазировали азотом. Добавляли Pd (0,580 г, 0,545 ммоль) (10% на C) и реакционную смесь помещали в атмосферу водорода из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и концентрировали. Реакционную смесь затем напрямую очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением твердого продукта. К твердому продукту, растворенному в DCM (30 мл), добавляли смолу Quadrapure TU (400 мг, предварительно обработанную DCM) и смесь перемешивали в течение 18 ч. Раствор фильтровали через слой из целита и концентрировали и сушили в высоком вакууме с получением (3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 110). ЖХ-МС: 505,3 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, метанол-d ₄): δ 8,87 (с, 1H), 8,53 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,00 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=5,4, 1,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,00 (дт, J=22,1, 8,0 Гц, 2H), 4,92 (дт, J=10,8, 5,5 Гц, 1H), 4,68 (тд, J=10,9, 6,0 Гц, 1H), 4,12-4,06 (м, 1H), 3,29-3,19 (м, 2H), 3,12 (дд, J=15,8, 7,2 Гц, 1H), 2,29-2,17 (м, 2H), 2,05-1,96 (м, 1H), 1,90-1,67 (м, 3H), 1,67-1,48 (м, 7H), 1,02 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 111

(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 111 )

СХЕМА 13

Стадия 1: 1-((R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина ( 111a )

Гидрохлорид (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина (A5, 689 мг, 3,38 ммоль) растворяли в DCM (16,9 мл) и насыщ. водн. растворе NaHCO₃ (16,9 мл) и добавляли трифосген (452 мг, 1,522 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через гидрофорбную фритту в сосуд, содержащий гидрохлорид (R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (B5, 500 мг, 1,691 ммоль), и промывали DCM (0,5 мл). Добавляли триэтиламин (472 мкл, 3,38 ммоль) и реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 5 мин. Данные анализа ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои пропускали через гидрофорбную фритту и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением 1-((R)-1-(4-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (111a). ЖХ-МС: 452,3, 454,3 (M+1).

Стадия 2: 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина ( 111b )

1-((R)-1-(4-Бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифтор-гепт-1-ен-4-ил)мочевину (111a, 765 мг, 1,691 ммоль) объединяли с (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислотой (C37, 788 мг, 3,38 ммоль) и XPhos Pd G2 (133 мг, 0,169 ммоль). Сосуд помещали в перчаточный бокс и добавляли 1M водный фосфат трикалия (6,765 мл, 6,77 ммоль) и диоксан (16,9 мл). Сосуд герметически закрывали, забирали из перчаточной камеры и нагревали при температуре 55°C в течение 1,5 ч. Данные анализа ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (111b). ЖХ-МС: 561,4 (M+1).

Стадия 3: (17E,3R,7S,9E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-он ( 111c )

1-((R)-1-(4-(8-(Бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевину (111b, 228 мг, 0,407 ммоль) объединяли с катализатором Граббса II (69,1 мг, 0,081 ммоль) и сосуд помещали в перчаточный бокс. Добавляли DCE (20 мл), сосуд герметически закрывали и забирали из перчаточной камеры. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 45 мин. Данные анализа ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь гасили ДМСО (1 мл) и концентрировали. Реакционную смесь затем напрямую очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-95% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора). Продукт, содержащий фракцию, нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали DCM с получением (17E,3R,7S,9E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (111c). ЖХ-МС: 533,3 (M+1).

Стадия 4: (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 111 )

(17E,3R,7S,9Z)-4-Этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-он (111c, 222 мг, 0,417 ммоль) растворяли в EtOAc (20 мл) и MeOH (2,0 мл). Добавляли Pd H₂ из баллона в течение 2 мин. Затем удаляли вводную иглу и реакционную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре с H₂ из баллона в течение 1 ч. Данные анализа ЖХ-МС показывали полное преобразование. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-95% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора). Продукт, содержащий фракцию, нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали DCM. Продукт повторно очищали посредством хроматографии на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 111). ЖХ-МС: 535,4 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d): δ 8,81 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,66 (с, 2H), 6,07 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,91 (тд, J=11,0, 5,1 Гц, 1H), 4,53 (тд, J=11,0, 5,5 Гц, 1H), 4,19 (д, J=10,7 Гц, 1H), 4,10 (с, 3H), 3,95 (д, J=9,5 Гц, 1H), 3,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,34-2,16 (м, 2H), 2,10-1,97 (м, 1H), 1,91 (дкв, J=11,9, 6,1 Гц, 1H), 1,79 (ддт, J=13,3, 8,6, 4,5 Гц, 1H), 1,73-1,63 (м, 1H), 1,60 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,58-1,48 (м, 3 H), 1,44-1,30 (м, 2H), 1,03 (т, J=7,2 Гц, 3H).

ПРИМЕРЫ 112-120

Следующие соединения из таблицы 11 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным представленному на схеме 12, и использовались для синтеза соединения по примеру 111, исходя из соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 11. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники. В случае соединений по примерам 112 и 113 на стадии использовали 2XPhos G₃ Pd. В случае соединений по примерам 116 и 120 стадию 3 проводили в условиях стадии 2 схемы 10. В случае соединений по примерам 114, 115 и 117 стадию 3 проводили в условиях стадии 3 схемы 12. Диастереомеры, необязательно, разделяли с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой или флэш-хроматографии на силикагеле, где более активный диастереомер, предполагаемый по аналогии, имел ту же относительную конфигурацию, что и соединение по примеру 111.

ТАБЛИЦА 11
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. B	Пром. соед. C
112A		(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,10,13,15]оксапентаазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 506,2, найдено 506,3	A5	B33	C37
112B		(16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,10,13,15]оксапентаазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 506,2, найдено 506,3	A5	B33	C37
113A		(12S,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 505,3, найдено 505,3	A5	B35	C37
113B		(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 505,3, найдено 505,3	A5	B35	C37
114		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 521,2, найдено 521,3	A14	B5	C37
115		(12R,16S)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(трифторметил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 507,2, найдено 507,3	A17	B5	C37
116		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,10,13,15]оксапентаазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 536,3, найдено 536,3	A5	B43	C37
117A		(12S,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 536,3, найдено 536,3	A5	B48	C37
117B		(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 536,3, найдено 536,3	A5	B48	C37
118A		(12S,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 519,3, найдено 519,4	A5	B53	C37
118B		(12R,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]-оксатетраазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 519,3, найдено 519,4	A5	B53	C37
119A		(12S,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,10,13,15]оксапентаазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 520,3, найдено 520,4	A5	B51	C37
119B		(12R,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,10,13,15]оксапентаазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 520,3, найдено v	A5	B51	C37
120		(16R)-13-этил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазацикло-геникозин-14(15H)-он	Вычисл. 491,2, найдено 491,2	A5	N-((4-хлорпиридин-2-ил)метил)этанамин	C37

ПРИМЕР 122

(3R, E)-7-(2,2-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 122 )

К раствору NaH (6,97 г, 174 ммоль) в ТГФ (500 мл) в течение 30 мин при температуре 0°C добавляли пропан-1,3-диол (26,5 г, 349 ммоль). В реакционную смесь добавляли бензил 2-бромэтиловый эфир (25 г, 116 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 8 часов. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл), экстрагировали EtOAc (80 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 120 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [20-30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 3-(2-(бензилокси)этокси)пропан-1-ола ЖХ-МС m/z (M+H): 211,1 необходимо, 211,2 найдено.

К раствору 3-(2-(бензилокси)этокси)пропан-1-ола (1 г, 4,76 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли DMP (3,03 г, 7,13 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали DCM (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [20~40]% этилацетат/петролейный эфир) до 3-(2-(бензилокси)этокси)пропаналя. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 9,72 (т, J=1,8 Гц, 1H), 7,29-7,25 (м, 4H), 7,23-7,18 (м, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,76 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,58-3,52 (м, 4H), 2,62 (дт, J=1,8, 6,1 Гц, 2H).

Раствор 1-бромбутан-2-она (2 г, 13,24 ммоль) и трифенилфосфина (3,47 г, 13,24 ммоль) в ТГФ (50 мл) нагревали при температуре кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч до образования осадка. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, затем фильтровали; осадок промывали ТГФ (3×50 мл), и затем осадок вновь растворяли в CH₂Cl₂ (60 мл) и H₂O (40 мл). Затем добавляли 2M NaOH (20 мл) и бифазную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3×100 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(трифенил-l5-фосфанилиден)бутан-2-она. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,51-7,42 (м, 6H), 7,39-7,32 (м, 3H), 7,31-7,20 (м, 6H), 3,53 (с, 1H), 3,48 (с, 1H), 2,14 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 0,99 (т, J=7,6 Гц, 3H).

К раствору 3-(2-(бензилокси)этокси)пропаналя (0,95 г, 4,56 ммоль) в толуоле (30 мл) добавляли 1-(трифенил-l5-фосфанилиден)бутан-2-он (1,516 г, 4,56 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [1-20]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (E)-7-(2-(бензилокси)этокси)гепт-4-ен-3-она. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,29-7,17 (м, 5H), 6,77 (тд, J=6,9, 16,0 Гц, 1H), 6,09 (тд, J=1,4, 15,9 Гц, 1H), 4,49 (с, 2H), 3,57-3,52 (м, 6H), 2,51-2,38 (м, 4H), 1,01 (т, J=7,3 Гц, 3H).

К раствору (E)-7-(2-(бензилокси)этокси)гепт-4-ен-3-она (1,4 г, 5,34 ммоль) и бензил карбамата (1,210 г, 8,00 ммоль) в CH₃CN (20 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,080 г, 0,534 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 10 мин. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [20~50]% этилацетат/петролейный эфир) с получением бензил (1-(2-(бензилокси)этокси)-5-оксогептан-3-ил)карбамата.

Смесь бензил (1-(2-(бензилокси)этокси)-5-оксогептан-3-ил)карбамата (1,8 г, 4,35 ммоль) и DAST (10 мл, 76 ммоль) перемешивали при температуре 20°C в течение 72 часов. Реакционную смесь выливали в раствор NaHCO₃ (50 мл), экстрагировали DCM (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 20% этилацетат/петролейный эфир) с получением бензил (1-(2-(бензилокси)этокси)-5,5-дифторгептан-3-ил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 436,1 необходимо, 436,2 найдено.

К раствору бензил (1-(2-(бензилокси)этокси)-5,5-дифторгептан-3-ил)карбамата (1 г, 2,296 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли Pd/C (1 г, 0,470 ммоль) (5%) и Boc₂O (0,800 мл, 3,44 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 30°C в атмосфере H₂ (избыток) (50 фунтов на кв. дюйм) в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [1-50]% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (5,5-дифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гептан-3-ил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H-Boc): 212,1 необходимо, 212,1 найдено.

К раствору трет-бутил (5,5-дифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гептан-3-ил)карбамата (100 мг, 0,321 ммоль) в ДМФ (5 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (38,5 мг, 0,963 ммоль) (60%) и перемешивали в течение 15 мин. Затем к смеси добавляли C141 (120 мг, 0,288 ммоль). К смеси добавляли H₂O (5 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% этилацетат) с получением трет-бутил ((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5,5-дифторгептил)окси)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 692,3 необходимо, 692,4 найдено.

К раствору трет-бутил ((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5,5-дифторгептил)окси)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (100 мг, 0,145 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли ТФУ (1 мл, 12,98 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением 1-(2-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-5,5-дифторгептан-3-амина, который использовали на следующей стадии напрямую. ЖХ-МС m/z (M+H): 492,3 необходимо, 492,3 найдено.

К раствору 1-(2-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-5,5-дифторгептан-3-амина (70 мг, 0,142 ммоль) и DIPEA (0,124 мл, 0,712 ммоль) в CH₃CN (50 мл) добавляли CDI (46,2 мг, 0,285 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при температуре 25°C. H₂O (5 мл) добавляли к смеси, экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (ODS, вода (0,1% ТФУ)-ACN) с получением (3R, E)-7-(2,2-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (пример 122) в виде второго элюируемого диастереомера. ЖХ-МС m/z (M+H): 518,2 необходимо, 518,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,97 (с, 1H), 8,61 (с, 2H), 8,13 (с, 1H), 5,07-4,93 (м, 3H), 4,13 (шир. с, 1H), 3,95-3,79 (м, 2H), 3,63-3,35 (м, 4H), 2,69 (с, 3H), 2,29-2,16 (м, 1H), 2,06-1,89 (м, 3H), 1,88-1,82 (м, 4H), 1,78-1,68 (м, 1H), 1,26 (шир. т, J=7,0 Гц, 3H), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H).

ПРИМЕРЫ 123 И 124

(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-16,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 123 ) и (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-17,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 124 )

К раствору этил 4-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата (10 г, 64,9 ммоль) в ТГФ (200 мл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (3,11 г, 78 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли O-(2,4-динитрофенил)гидроксиламин (18,08 г, 91 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [50-100]% этилацетат/петролейный эфир) с получением смеси этил 1-амино-5-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата и этил 1-амино-4-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата. ЖХ-МС m/z (M+H): 170,1 необходимо, 170,2 найдено.

К раствору этил 1-амино-5-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата и этил 1-амино-4-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата (4,5 г, 26,6 ммоль) в ТГФ (60 мл) и воде (60 мл) добавляли Na₂CO₃ (19,73 г, 186 ммоль) и этил карбонохлоридат (7,78 г, 71,7 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), и сушили над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 0~40% EtOAc/петролейный эфир) с получением смеси этил 1-[бис(этоксикарбонил)амино]-5-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата и этил 1-[бис(этоксикарбонил)амино]-4-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата. ЖХ-МС m/z (M+H): 314,0 найдено, 314,1 необходимо. 242,1 найдено, 242,1 необходимо.

К раствору этил 1-[бис(этоксикарбонил)амино]-5-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата и этил 1-[бис(этоксикарбонил)амино]-4-метил-1H-имидазол-2-карбоксилата (2,4 г, 3,83 ммоль) в 2-пропаноле (10 мл) добавляли гидрат аммония (30 мл, 300 ммоль) и смесь перемешивали в герметически закрытой пробирке при температуре 120°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали к сырому продукту и сырой продукт промывали MeOH: Петролейный эфир=1:10 (30 мл) и фильтровали с получением смеси 7-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-диона и 6-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2,4(1H,3H)-диона, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. К сырой смеси в POCl₃ (20 мл) добавляли гидрохлорид триэтиламина (1,988 г, 14,45 ммоль) и перемешивали при температуре 110°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали и сырой продукт медленно выливали в раствор NaHCO₃ (20 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением смеси 2,4-дихлор-7-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазина и 2,4-дихлор-6-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазина, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 202,9 необходимо, 203,0 найдено.

К раствору 3-бутен-1-ола (0,469 г, 6,50 ммоль) в ТГФ (25 мл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (0,355 г, 8,87 ммоль) (60% мас.) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. К вышеуказанной смеси добавляли 2,4-дихлор-7-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин и 2,4-дихлор-6-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин (1,2 г, 2,96 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 2 ч. Смесь гасили H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл× 3), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением смеси 4-(бут-3-ен-1-илокси)-2-хлор-7-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазина и 4-(бут-3-ен-1-илокси)-2-хлор-6-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазина. ЖХ-МС m/z (M+H): 239,1 необходимо, 239,1 найдено.

К раствору (R)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)борной кислоты B3-1 (200 мг, 0,617 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли смесь 4-(бут-3-ен-1-илокси)-2-хлор-7-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазина и 4-(бут-3-ен-1-илокси)-2-хлор-6-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазина (120 мг, 0,251 ммоль), Na₂CO₃ (196 мг, 1,851 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропил-1,1ʼ-бифенил)[2-(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил)]палладия(II) (48,5 мг, 0,062 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органическую фазу слой сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-100]% этилацетат/петролейный эфир) с получением смеси трет-бутил (R)-(1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-7-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата и трет-бутил (R)-(1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-6-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 482,2 необходимо, 482,3 найдено.

К раствору трет-бутил (R)-(1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-7-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата и трет-бутил (R)-(1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-6-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (200 мг, 0,207 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 часов. Затем смесь концентрировали и с получением (R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-7-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина и (R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-6-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина. Сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 383,2 необходимо, 383,2 найдено.

К раствору гидрохлорида (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина A5 (59,9 мг, 0,294 ммоль) в DCM (10 мл) и TEA (0,137 мл, 0,980 ммоль)добавляли бис(трихлорметил)карбонат (29,1 мг, 0,098 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли смесь R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-7-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина и (R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-6-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (150 мг, 0,196 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 1 часа. Затем смесь гасили водой (5 мл), экстрагировали DCM (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью преп-ТСХ (EtOAc) с получением смеси 1-((R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-7-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина и 1-((R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-6-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина. ЖХ-МС m/z (M+H): 576,3 найдено, 576,2 необходимо.

К раствору смеси 1-((R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-7-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины и 1-((R)-1-(4-(4-(бут-3-ен-1-илокси)-6-метилимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (130 мг, 0,113 ммоль) в DCE (150 мл) добавляли (1,3-димезитилситилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (14,15 мг, 0,023 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ (петролейный эфир/EtOAc=1:1) с получением (13E,3R,7S,9E)-4-этил-25-метокси-17,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она и (13E,3R,7S,9E)-4-этил-25-метокси-16,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она в виде разделяемых диастереомеров. ЖХ-МС m/z (M+H): 548,2 необходимо, 548,2 найдено.

К раствору (13E,3R,7S,9E)-4-этил-25-метокси-17,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (30 мг, 0,055 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd-C (64,9 мг, 0,055 ммоль) (10%). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 20 мин в атмосфере H₂ из баллона. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ (петролейный эфир/EtOAc=1:2) с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-17,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 124). ЖХ-МС m/z (M+H): 550,2 необходимо, 550,2 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,43 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 6,05 (шир. д, J=7,1 Гц, 1H), 4,95-4,81 (м, 1H), 4,77-4,63 (м, 1H), 4,15 (шир. д, J=10,5 Гц, 1H), 4,06 (с, 3H), 3,97 (шир. д, J=9,5 Гц, 1H), 3,09 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,30-2,15 (м, 3H), 2,10 (м, 2H), 2,05-1,88 (м, 2H), 1,84-1,76 (м, 2H), 1,53-1,48 (м, 3H), 1,41-1,29 (м, 4H), 1,05 (т, J=7,1 Гц, 4H)

К раствору (13E,3R,7S,9E)-4-этил-25-метокси-16,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (60 мг, 0,110 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd-C (130 мг, 0,110 ммоль) (10%). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 20 мин в атмосфере H₂ из баллона. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ (петролейный эфир/EtOAc=1:2) с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-16,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 123). ЖХ-МС m/z (M+H): 550,2 необходимо, 550,2 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,41 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 6,05 (шир. д, J=7,1 Гц, 1H), 4,85 (дт, J=5,7, 10,3 Гц, 1H), 4,71 (дт, J=6,0, 10,5 Гц, 1H), 4,14 (шир. д, J=10,0 Гц, 1H), 4,05 (с, 3H), 3,97 (шир. д, J=9,5 Гц, 1H), 3,14-3,04 (м, 2H), 2,52 (с, 3H), 2,30-2,16 (м, 2H), 2,06-1,87 (м, 2H), 1,85-1,71 (м, 2H), 1,56-1,47 (м, 4H), 1,42-1,19 (м, 3H), 1,05 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 125

(R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22-метокси-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 125 )

К 5-бром-6-метоксиникотинальдегиду (3 г, 13,89 ммоль) добавляли этанамин (15 мл, 13,89 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 20°C в защитной атмосфере N₂ в течение 2 часов. Смесь концентрировали и опять растворяли в MeOH (30 мл). Затем при температуре 0°C добавляли NaBH₄ (1,576 г, 41,7 ммоль) и перемешивали при температуре 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили HCl до достижения pH равным 7. Реакционную смесь концентрировали до сырого N-((5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)этанамина, который использовали на следующей стадии напрямую.

К сырому N-((5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)этанамину в DCM (10 мл) при температуре 20°C добавляли TEA (3,87 мл, 27,7 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (3,63 г, 16,64 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре в защитной атмосфере N₂ в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали DCM (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-10]% этилацетат/петролейный эфир) (SiO₂, петролейный эфир: EtOAc =10:1) с получением трет-бутил ((5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 347,2 необходимо, 347,1 найдено.

К раствору трет-бутил ((5-бром-6-метоксипиридин-3-ил)метил)(этил)карбамата (1 г, 2,90 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-бис(1,3,2-диоксаборолан) (1,471 г, 5,79 ммоль), ацетат калия (0,569 г, 5,79 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,212 г, 0,290 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в защитной атмосфере N₂ в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали и очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением (5-(((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)метил)-2-метоксипиридин-3-ил)борной кислоты. ЖХ-МС m/z (M+H): 311,2 необходимо, 310,7 найдено К раствору 4-(бут-3-ен-1-илокси)-2-хлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазина C140 (40 мг, 0,178 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) добавляли (5-(((трет-бутоксикарбонил)(этил)амино)метил)-2-метоксипиридин-3-ил)борную кислоту (66,3 мг, 0,214 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропил-1,1ʼ-бифенил)[2-(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил)]палладий(II) (14,01 мг, 0,018 ммоль) и Na₂CO₃ (56,6 мг, 0,534 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в защитной атмосфере N₂ в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (1 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=5:1) с получением трет-бутил ((5-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 455,1 необходимо, 455,6 найдено.

К раствору трет-бутил ((5-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)(этил)карбамата (80 мг, 0,176 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли ТФУ (0,25 мл, 3,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в защитной атмосфере N₂ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением N-((5-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)этанамина. ЖХ-МС m/z (M+H): 355,1 необходимо, 355,1 найдено.

К раствору (S)-7,7-дифторокт-1-ен-4-амина A21 (38,0 мг, 0,233 ммоль) в DCM (5 мл) при температуре 0°C в атмосфере N₂ добавляли TEA (0,433 мл, 3,10 ммоль) и бис(трихлорметил) карбонат (34,5 мг, 0,116 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли N-((5-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)этанамин (55 мг, 0,155 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли воду (4 мл), экстрагировали DCM (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [50-100]% этилацетат/петролейный эфир) (SiO₂, EtOAc: EtOAc =1:1) с получением (S)-1-((5-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(7,7-дифторокт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 544,3 необходимо, 544,2 найдено.

К раствору (S)-1-((5-(4-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)метил)-3-(7,7-дифторокт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевины (90 мг, 0,166 ммоль) в DCE (50 мл) добавляли (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(o-изопропоксифенилметилен)рутений (10,37 мг, 0,017 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 50°C в защитной атмосфере N₂ в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью преп-ТСХ (EtOAc) с получением (S,13E,9E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22-метокси-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 516,2 необходимо, 516,2 найдено.

К раствору (S,13E,9E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22-метокси-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (50 мг, 0,097 ммоль) в EtOAc (6 мл) добавляли Pd-C (10,32 мг, 9,70 мкмоль) (10% мас.). Полученную смесь перемешивали при температуре 30°C в защитной атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали и очищали посредством преп-ВЭЖХ с получением (R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22-метокси-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 125). ЖХ-МС m/z (M+H): 518,3 необходимо, 518,2 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,47 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 6,09 (шир. д, J=9,3 Гц, 1H), 5,20 (шир. д, J=13,4 Гц, 1H), 5,00-4,89 (м, 1H), 4,59 (шир. с, 1H), 4,05 (с, 3H), 4,02-3,88 (м, 2H), 3,40-3,12 (м, 2H), 2,05-1,83 (м, 4H), 1,70-1,42 (м, 11H), 1,11 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 126

(3R,7R, E)-4-этил-7-(фторметил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 126 )

К раствору 2-аминопент-4-ен-1-ола (1,525 г, 15,08 ммоль) и Na₂CO₃ (7,26 г, 68,5 ммоль) в воде (50 мл) добавляли 2,5-диоксопирролидин-1-ил метилфталат (3,8 г, 13,71 ммоль) в ацетонитриле (85 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 ч. Большую часть CH₃CN удаляли на роторном испарителе и оставшееся вещество экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные EtOAc экстракты промывали 0,5M HCl (2×100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). EtOAc фазу сушили над Na₂SO₄. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 2-(1-гидроксипент-4-ен-2-ил)изоиндолин-1,3-диона. ЖХ-МС m/z (M+H): 232,1 необходимо, 232,1 найдено. К раствору 2-(1-гидроксипент-4-ен-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (500 мг, 2,162 ммоль) в CF₃Ph (7,5 мл) добавляли DIEA (5,66 мл, 32,4 ммоль), HF·TEA (2,091 мл, 12,97ммоль) и нонафторбутансульфонилхлорид (653 мг, 2,162 ммоль) перемешивали при температуре 25°C. Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 ч. Затем в реакционную смесь добавляли дополнительное количество нонафторбутансульфонилхлорида (653 мг, 2,162 ммоль). Затем смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 ч. Смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2-(1-фторпент-4-ен-2-ил)изоиндолин-1,3-диона, который использовали напрямую без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 234,1 необходимо, 234,1 найдено.

К раствору 2-(1-фторпент-4-ен-2-ил)изоиндолин-1,3-диона (500 мг, 2,144 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли этан-1,2-диамин (129 мг, 2,144 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 12 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат выливали в воду (20 мл), экстрагировали DCM (15 мл×3). Объединенную DCM фазу сушили над Na₂SO₄. Смесь фильтровали с получением раствора 1-фторпент-4-ен-2-амина в DCM (45 мл), который использовали напрямую на следующей стадии. ЖХ-МС m/z (M+H): 104,1 необходимо, 104,1 найдено.

К раствору 1-фторпент-4-ен-2-амина (45 мл, 2,115 ммоль) (0,047M) в DCM добавляли Boc-ангидрид (0,982 мл, 4,23 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 24 ч. Смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 10 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (1-фторпент-4-ен-2-ил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H-tBu): 148,1 необходимо, 148,1 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,85-5,69 (м, 1H), 5,21-5,04 (м, 2H), 4,65 (шир. с, 1H), 4,54-4,26 (м, 2H), 3,93-3,67 (м, 1H), 2,31 (квд, J=7,1, 14,3 Гц, 2H), 1,50 (с, 9H).

трет-Бутил (1-фторпент-4-ен-2-ил)карбамат (200 мг, 0,984 ммоль) растворяли в 4н HCl в диоксанe (10 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 24 ч. Данные ЖХ-МС показывали желаемый продукт. Органическую фазу концентрировали с получением гидрохлорида 1-фторпент-4-ен-2-амина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 104,1 необходимо, 104,2 найдено.

К раствору гидрохлорида 1-фторпент-4-ен-2-амина (39,3 мг, 0,381 ммоль) в DCM (1 мл) и насыщ. растворе NaHCO₃ (1,000 мл) добавляли трифосген (40 мг, 0,135 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Добавляли (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин C74 (140 мг, 0,381 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (2 мл), экстрагировали EtOAc (1 мл×3). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством ТСХ (SiO₂, EtOAc) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(1-фторпент-4-ен-2-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 497,3 необходимо, 497,2 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(1-фторпент-4-ен-2-ил)мочевины (90 мг, 0,181 ммоль) в DCE (1 мл) добавляли (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(o-изопропоксифенилметилен)рутений (22,71 мг, 0,036 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением (17E,3R,9E)-4-этил-7-(фторметил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 469,5 необходимо, 469,7 найдено.

К раствору (17E,3R,9E)-4-этил-7-(фторметил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (80 мг, 0,171 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd-C (36,3 мг, 0,034 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C с H₂ из баллона в течение 1 ч. Смесь фильтровали и затем фильтрат концентрировали и очищали посредством ВЭЖХ (C18, вода/ТФУ/ACN) с получением (3R,7R, E)-4-этил-7-(фторметил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде второго элюируемого диастереомера (Пример 126). ЖХ-МС m/z (M+H): 471,2 необходимо, 471,2 найдено. ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 9,32 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,03-5,99 (м, 1H), 4,75- 4,70 (м, 1H), 4,45-4,34 (м, 3H), 4,22 (с, 3H), 3,33-3,17 (м, 3H), 2,03-1,95 (м, 2H), 1,66-1,41 (м, 9H), 1,04 (т, J=6,5 Гц, 3H).

ПРИМЕР 127

(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-фтор-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 127 )

К раствору 2-(триметилсилил)этан-1-ола (313 мг, 2,65 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре 0°C добавляли LiHMDS (2,65 мл, 2,65 ммоль) (1M в ТГФ) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 2,4-дихлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазин (500 мг, 2,65 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент [0-20]% этилацетат/петролейный эфир градиент) с получением 2-хлор-4-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазина. ЖХ-МС m/z (M+H): 271,1 необходимо, 271,1 найдено.

К раствору (R)-(2-(1-((трет-бутоксикарбонил)-(этил)амино)этил)-5-фторпиридин-4-ил)борной кислоты B54 (10 мл, 1,720 ммоль) в 10 мл диоксана добавляли воду (3 мл), Na₂CO₃ (547 мг, 5,16 ммоль), 2-хлор-4-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин (466 мг, 1,720 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропил-1,1ʼ-бифенил)[2-(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил)]палладий(II) (135 мг, 0,172 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-этил(1-(5-фтор-4-(4-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 503,3 необходимо, 503,2 найдено.

К раствору трет-бутил (R)-этил(1-(5-фтор-4-(4-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (700 мг, 1,393 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли TBAF (2,089 мл, 2,089 ммоль) (1M в ТГФ). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением трет-бутил (R)-этил(1-(5-фтор-4-(4-гидроксиимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 403,2 необходимо, 403,2 найдено.

К раствору трет-бутил (R)-этил(1-(5-фтор-4-(4-гидроксиимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (560 мг, 1,392 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли DIPEA (1,458 мл, 8,35 ммоль) и фосфорилтрихлорид (0,648 мл, 6,96 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 ч. Смесь гасили водн. NaHCO₃ и устанавливали pH=7-8 и затем экстрагировали EtOAc (30 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 40% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-(1-(4-(4-хлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 421,1 необходимо, 421,1 найдено.

К раствору NaH (77 мг, 1,917 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре 0°C добавляли трет-бутил (6,6-дифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)карбамат A133 (190 мг, 0,639 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли трет-бутил (R)-(1-(4-(4-хлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат (323 мг, 0,767 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-60]% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил ((1R)-1-(4-(4-(2-((3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,6-дифторгексил)окси)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 682,3 необходимо, 682,3 найдено.

К раствору трет-бутил ((1R)-1-(4-(4-(2-((3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,6-дифторгексил)окси)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (300 мг, 0,440 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли ТФУ (2 мл) и перемешивали при температуре 25°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали с получением 1-(2-((2-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгексан-3-амина (212 мг, 0,440 ммоль, выход 100%, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 482,2 необходимо, 482,2 найдено.

К раствору 1-(2-((2-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-фторпиридин-4-ил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгексан-3-амина (200 мг, 0,415 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли DIPEA (0,218 мл, 1,246 ммоль) и CDI (101 мг, 0,623 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-100]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (3R, E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-фтор-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС m/z (M+H): 508,2 необходимо, 508,2 найдено.

(3R, E)-7-(3,3-Дифторпропил)-4-этил-25-фтор-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он в виде смеси диастереомеров (90 мг, 0,177 ммоль) отделяли посредством SFC (CHIRALPAK AD, 0,1% NH₃H₂O EtOH) с получением (3R,7S, E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-фтор-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 127) в виде второго элюируемого диастереомера (Пример 127). ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,58 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,29-8,21 (м, 2H), 7,83 (с, 1H), 6,13-5,79 (м, 3H), 5,37-5,21 (м, 1H), 4,82-4,70 (м, 1H), 4,20 (шир. с, 1H), 3,98-3,82 (м, 2H), 3,73-3,59 (м, 2H), 3,31-3,17 (м, 1H), 3,16-2,97 (м, 1H), 2,03-1,85 (м, 3H), 1,78-1,64 (м, 6H), 1,08 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 128

(3R,7R, E)-25-хлор-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 128)

К раствору бут-3-ен-1-ола (1,853 г, 25,7 ммоль) в ТГФ (50 мл) при температуре -78°C добавляли LiHMDS (25,7 мл, 25,7 ммоль) (1M в ТГФ) и перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. К вышеуказанной смеси добавляли 6-бром-8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин (4 г, 17,13 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Смесь гасили водой (100 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г Biotage® Silica Flash Column, элюент градиент 0-20% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразина. ЖХ-МС m/z (M+H): 269,0 необходимо, 269,0 найдено.

К раствору 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразина (1,5 г, 5,57 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-бис(1,3,2-диоксаборолан) (1,699 г, 6,69 ммоль), ацетат калия (1,641 г, 16,72 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,408 г, 0,557 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь с (8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)борной кислотой использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 235,1 необходимо, 235,0 найдено.

К раствору (8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)борной кислоты (14,72 мл, 5,48 ммоль) (0,372M в диоксане) в воде (3 мл) добавляли 2,5-дихлор-4-йодпиридин (1,5 г, 5,48 ммоль), Na₂CO₃ (1,741 г, 16,43 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,401 г, 0,548 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-20]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразина. ЖХ-МС m/z (M+H): 336,0 необходимо, 336,0 найдено.

К раствору 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-(2,5-дихлорпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразина (1,5 г, 4,46 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (1,74 г, 4,82 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,313 г, 0,446 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 8 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры 25°C и добавляли 1н HCl (10 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и 6н раствор KF (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-20]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)этан-1-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 344,1 необходимо, 344,0 найдено.

К раствору 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)этан-1-она (500 мг, 1,454 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли этанамин (131 мг, 2,91 ммоль), AcOH (8,33 мкл, 0,145 ммоль), MgSO₄(875 мг, 7,27 ммоль) и NaBH₃CN (183 мг, 2,91 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина. ЖХ-МС m/z (M+H): 373,1 необходимо, 373,1 найдено.

К раствору 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (200 мг, 0,536 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли Et₃N (0,150 мл, 1,073 ммоль) и 7,7-дифтор-4-изоцианатогепт-1-ен A134 (3,33 мл, 0,966 ммоль)(0,290M в MeCN). Полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в защитной атмосфере N₂ в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир: EtOAc=1:1) с получением 1-(1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)этил)-3-(7,7-дифторгепт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевины (180 мг, 0,328 ммоль, выход 61,2%). ЖХ-МС m/z (M+H): 548,2 необходимо, 548,2 найдено.

К раствору 1-(1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-хлорпиридин-2-ил)этил)-3-(7,7-дифторгепт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевины (180 мг, 0,328 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли (1,3-Бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(o-изопропоксифенилметилен)рутений (41,2 мг, 0,066 ммоль) и перемешивали при температуре 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир: EtOAc=1:1) с получением (17E,9E)-25-хлор-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 520,2 необходимо, 520,1 найдено.

К раствору (17E,9E)-25-хлор-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (150 мг, 0,288 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли оксид платины(IV) (65,5 мг, 0,288 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир: EtOAc=2:1) и выделяли посредством SFC (CHIRALPAK AD, 30% 0,1% NH₃H₂O/EtOH) с получением (3R,7R, E)-25-хлор-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 128) в виде третьего элюируемого диастереомера (Пример 128). ЖХ-МС m/z (M+H): 522,2 необходимо, 522,2 найдено.

ПРИМЕР 129

(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 129 )

К раствору 2,4-дихлор-5-метилпиридина (15 г, 93 ммоль) в этаноле (200 мл) и ДМФ (40 мл) добавляли TEA (38,7 мл, 278 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (3,39 г, 4,63 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 60°C в атмосфере CO (50 фунтов на кв. дюйм) в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и выливали в воду (500 мл), экстрагировали EtOAc (200 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 120 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 50% этилацетат/петролейный эфир) с получением этил 4-хлор-5-метилпиколинат. ЖХ-МС m/z (M+H): 200,0 необходимо, 200,1 найдено.

К раствору этил 4-хлор-5-метилпиколината (12 г, 60,1 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли DIBAL-H (72,1 мл, 72,1 ммоль) (1M в гексане). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали полное завершение реакции. Реакционную смесь выливали в воду (150 мл), экстрагировали DCM (150 мл×3). Органические фазы сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 120 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 10% EtOAc/петролейный эфир) до 4-хлор-5-метилпиколинальдегида. ЖХ-МС m/z (M+H): 156,0 необходимо, 156,0 найдено. ¹ H ЯМР 5049098-0053-1 (400 МГц, CDCl₃): δ 10,00 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 2,45 (с, 3H).

К раствору 4-хлор-5-метилпиколинальдегида (6 г, 38,6 ммоль) в DCE (150 мл) добавляли MgSO₄ (27,9 г, 231 ммоль), (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (5,61 г, 46,3 ммоль) и PPTS (0,969 г, 3,86 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в защитной атмосфере N₂ в течение 12 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 120 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 80% EtOAc/петролейный эфир) с получением (R, E)-N-((4-хлор-5-метилпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 259,1 необходимо, 259,0 найдено.

К раствору (R, E)-N-((4-хлор-5-метилпиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (8 г, 30,9 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли метилмагнийбромид (41,2 мл, 124 ммоль) (3M в Et₂O). Смесь перемешивали при температуре 0°C в защитной атмосфере N₂ в течение 1 ч. Смесь гасили H₂O (600 мл) и экстрагировали EtOAc (200 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 80% EtOAc/петролейный эфир) с получением (R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-метилпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 275,1 необходимо, 275,1 найдено.

К раствору (R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-метилпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (6 г, 21,83 ммоль) в ДМФ (150 мл) при температуре 0°C в атмосфере N₂ добавляли NaH (1,747 г, 43,7 ммоль) (60% мас.). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли йодэтан (2,62 мл, 32,8 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (300 мл), экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 90% EtOAc/петролейный эфир) с получением (R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 303,1 необходимо, 303,2 найдено. ¹ H ЯМР 5049098-0079-1 (400 МГц, CDCl₃): δ 8,44-8,35 (м, 1H), 7,37 (с, 1H), 4,66 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,28 (квд, J=7,3, 14,7 Гц, 1H), 3,08-2,84 (м, 1H), 2,44-2,33 (м, 3H), 1,69-1,61 (м, 3H), 1,22-1,15 (м, 3H), 1,13 (с, 9H).

К раствору (R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (2 г, 6,60 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (2,52 г, 9,91 ммоль), ацетат калия (1,944 г, 19,81 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропил-1,1ʼ-бифенил)[2-(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил)]палладий(II) (0,260 г, 0,330 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в защитной атмосфере N₂ в течение 12 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (2-((R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метилпиридин-4-ил)борной кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 313,2 необходимо, 313,1 найдено.

К раствору (2-((R)-1-(((R)-трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метилпиридин-4-ил)борной кислоты (2 г, 6,41 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли воду (10 мл), Na₂CO₃ (2,037 г, 19,22 ммоль), 8-хлор-6-йод-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин (2,156 г, 7,69 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,234 г, 0,320 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в H₂O (60 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали, концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 85% этилацетат/петролейный эфир) с получением (R)-N-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамиад. ЖХ-МС m/z (M+H): 421,1 необходимо, 421,1 найдено.

К раствору (R)-N-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,4 г, 3,33 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли AcCl (0,473 мл, 6,65 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 317,1 необходимо, 317,1 найдено.

К раствору 2-((3-амино-6,6-дифторгептил)окси)этан-1-ола A135 (400 мг, 1,894 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли TEA (1,100 мл, 7,89 ммоль) и бис(трихлорметил) карбонат (234 мг, 0,789 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли соединение (R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (500 мг, 1,578 ммоль) и перемешивали при температуре от 0°C до 20°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в H₂O (30 мл) и экстрагировали DCM (30 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и фильтровали, концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 80% EtOAc/петролейный эфир) с получением 1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)этил)-3-(6,6-дифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гептан-3-ил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 554,2 необходимо, 554,2 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)этил)-3-(6,6-дифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гептан-3-ил)-1-этилмочевины (450 мг, 0,812 ммоль) в ТГФ (8 мл) при температуре 0°C добавляли гидрид натрия (65,0 мг, 1,624 ммоль) (60% мас.) и перемешивали при температуре 0°C в течение 2 ч. Смесь гасили H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 90% EtOAc/петролейный эфир) и выделяли посредством SFC (Chiralcel OD, 5-40% этанол (0,05% DEA) в CO₂) с получением (3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде второго элюируемого диастереомера (пример 129). ЖХ-МС m/z (M+H): 518,3 необходимо, 518,1 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ8,54-8,44 (м, 3H), 7,84 (с, 1H), 6,00 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 5,01-4,87 (м, 2H), 4,35 (шир. д, J=8,8 Гц, 1H), 4,24-4,11 (м, 1H), 3,93 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,67 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,21-3,01 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,11-1,84 (м, 3H), 1,78-1,61 (м, 7H), 1,59-1,43 (м, 2H), 1,14 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕРЫ 130 И 131

(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он и (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он (Примеры 130 и 131)

К раствору этил 4,4,4-трифтор-3-гидроксибутаноата (5 г, 26,9 ммоль) и 1H-имидазола (3,66 г, 53,7 ммоль) в DCM (100 мл) при температуре 0°C добавляли трет-бутилхлордиметилсилан (4,45 г, 29,5 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали DCM (50 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-50]% этилацетат/петролейный эфир) с получением этил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4,4,4-трифторбутаноата.

К раствору этил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4,4,4-трифторбутаноата (0,5 г, 1,664 ммоль) в DCM (10 мл) при температуре -78°C добавляли DIBAL-H (4,99 мл, 4,99 ммоль) (1M в толуоле). Смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (6 мл), экстрагировали DCM (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали с получением 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4,4,4-трифторбутаналя, который использовали на следующей стадии напрямую.

К раствору 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4,4,4-трифторбутаналя (420 мг, 1,638 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли MgSO₄ (1183 мг, 9,83 ммоль), (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (238 мг, 1,966 ммоль) и PPTS (41,2 мг, 0,164 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в защитной атмосфере N₂ в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали DCM (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0~30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-N-((E)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4,4,4-трифторбутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 360,0 необходимо, 360,0 найдено.

К смеси (S)-N-((E)-3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-4,4,4-трифторбутилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (310 мг, 0,862 ммоль) в ТГФ (4 мл) при температуре 0°C добавляли раствор аллилмагнийбромида (0,862 мл, 0,862 ммоль) (1M в толуоле) и перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. К смеси добавляли NH₄Cl (5 мл, насыщенный водный раствор), экстрагировали EtOAc (6 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [20-50]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-N-((4R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. К раствору (S)-N-((4R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (0,26 г, 0,647 ммоль) в MeOH (3 мл) при температуре 0°C добавляли AcCl (0,092 мл, 1,295 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали с получением (4R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина, который использовали на следующей стадии напрямую. ЖХ-МС m/z (M+H): 298,2 необходимо, 298,2 найдено.

К раствору (4R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина (170 мг, 0,572 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли TEA (0,797 мл, 5,72 ммоль), бис(трихлорметил) карбонат (85 мг, 0,286 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин C81 (147 мг, 0,400 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в 10 мл H₂O и экстрагировали DCM (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 30-80% EtOAc/петролейный эфир) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-3-((4R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 692,2 необходимо, 692,3 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-3-((4R)-6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевины (295 мг, 0,426 ммоль) в ClCH₂CH₂Cl (100 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (53,4 мг, 0,085 ммоль) и перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) с получением (17E,3R,7R,9E)-7-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3,3,3-трифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 664,2 необходимо, 664,3 найдено.

К раствору (17E,3R,7R,9E)-7-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3,3,3-трифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (220 мг, 0,331 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли Pd-C (50 мг, 0,047 ммоль) (10%), полученную смесь перемешивали при температуре в атмосфере H₂ (избыток) (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 30 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением (3R,7R, E)-7-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3,3,3-трифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она, который использовали на следующей стадии напрямую. ЖХ-МС m/z (M+H): 666,2 необходимо, 666,3 найдено.

К раствору (3R,7R, E)-7-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-3,3,3-трифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (200 мг, 0,301 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли TBAF (0,603 мл, 0,603 ммоль) (1M в ТГФ) и перемешивали при температуре 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в H₂O (3 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-50]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде смеси диастереомеров. Диастереомеры разделяли посредством преп-ВЭЖХ (вода с 0,1% ТФУ, 40-60% ACN) с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она и (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она, (Примеры 130 и 131)-абсолютную конфигурацию диастереомеров не определяли. ЖХ-МС m/z (M+H): 552,2 необходимо, 552,2 найдено. 1-ый элюируемый диастереомер (Пример 130)¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,39 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 5,97 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,85-4,70 (м, 2H), 4,28 (шир. д, J=6,8 Гц, 1H), 4,21 (с, 3H), 4,08-3,97 (м, 1H), 3,27-3,13 (м, 2H), 2,04-1,89 (м, 2H), 1,87-1,77 (м, 2H), 1,71-1,59 (м, 5H), 1,55-1,35 (м, 4H), 1,04 (т, J=7,1 Гц, 3H). 2-ой элюируемый диастереомер (Пример 131)¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,37 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 5,98 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,74 (дт, J=6,1, 10,8 Гц, 1H), 4,30 (шир. с, 1H), 4,20 (с, 3H), 4,05-3,90 (м, 1H), 3,28-3,08 (м, 2H), 2,10-1,88 (м, 2H), 1,86-1,76 (м, 1H), 1,72-1,67 (м, 1H), 1,62 (шир. д, J=7,1 Гц, 5H), 1,59-1,32 (м, 5H), 1,03 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕРЫ 132 И 133

(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((R)-3,3,3-трифтор-1-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он и (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((S)-3,3,3-трифтор-1-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Примеры 132 и 133 )

К раствору трифенилфосфана (8,84 г, 33,7 ммоль) в DCM (300 мл) добавляли имидазол (2,87 г, 42,1 ммоль) и I₂ (9,62 г, 37,9 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 мин, затем добавляли 6-(бензилокси)гексан-1-ол (5,85 г, 28,1 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-20]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (((6-йодгексил)окси)метил)бензола. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,31-7,16 (м, 5H), 4,44 (с, 2H), 3,39 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,10 (т, J=7,0 Гц, 2H), 1,78-1,65 (м, 2H), 1,62-1,51 (м, 2H), 1,42-1,26 (м, 4H).

К раствору (((6-йодгексил)окси)метил)бензола (7,5 г, 23,57 ммоль) в ДМФ (40 мл) при температуре 25°C добавляли нитрит натрия (2,439 г, 35,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-10]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (((6-нитрогексил)окси)метил)бензола.

(((6-Нитрогексил)окси)метил)бензол (1,8 г, 7,59 ммоль) добавляли к раствору 3,3,3-трифторпропаналя (11,49 мл, 7,59 ммоль) в DCM (0,66 M), затем DMAP (0,927 г, 7,59 ммоль) при температуре 25°C. Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 24 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-30]% этилацетат/петролейный эфир) до9-(бензилокси)-1,1,1-трифтор-4-нитрононан-3-ола.

К раствору 9-(бензилокси)-1,1,1-трифтор-4-нитрононан-3-ола (300 мг, 0,859 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 3,4-дигидро-2H-пиран (144 мг, 1,717 ммоль) и PPTS (21,58 мг, 0,086 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 16 ч. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ (60 мл) и последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводном MgSO₄ и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 2-((9-(бензилокси)-1,1,1-трифтор-4-нитрононан-3-ил)окси)тетрагидро-2H-пирана.

К раствору 2-((9-(бензилокси)-1,1,1-трифтор-4-нитрононан-3-ил)окси)тетрагидро-2H-пирана (600 мг, 1,384 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли Pd-C (737 мг, 0,692 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в атмосфере H₂ под давлением 50 фунтов на кв. дюйм в течение 5 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 6-амино-9,9,9-трифтор-7-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)нонан-1-ола, который использовали без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 314,2 необходимо, 314,2 найдено.

К раствору 6-амино-9,9,9-трифтор-7-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)нонан-1-ола (200 мг, 0,638 ммоль) в DCM (5 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO₃ (5 мл) при температуре 0°C добавляли трифосген (90 мг, 0,303 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Добавляли (R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин C143 (191 мг, 0,574 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C-25°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органическую фазу слой сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-80]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(1,1,1-трифтор-9-гидрокси-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)нонан-4-ил)мочевины. ЖХ-МС (M+Na): 694,3 необходимо, 694,2 найдено.

К раствору NaH (24,99 мг, 0,625 ммоль) в ТГФ (2,8 мл) добавляли 1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(1,1,1-трифтор-9-гидрокси-3-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)нонан-4-ил)мочевину (140 мг, 0,208 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 ч. Смесь выливали в воду (3 мл), экстрагировали EtOAc (3 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением (3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифтор-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС (M+H): 636,3 необходимо, 636,3 найдено.

К раствору (3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифтор-1-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)пропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (100 мг, 0,157 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли PPTS (119 мг, 0,472 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством ТСХ (SiO₂, EtOAc, 100%) с получением (3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифтор-1-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде смеси диастереомеров. Диастереомеры разделяли посредством SFC (CHIRALPAK AD, 25% IPA с 0,1% NH₃ в H₂O/CO₂) и ВЭЖХ (ODS, 27-47% ACN с 0,1% ТФУ/вода) с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((R)-3,3,3-трифтор-1-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она и (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((S)-3,3,3-трифтор-1-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде 2-го и 4-го элюируемых диастереомеров, (Примеры 132 и 133)-абсолютную конфигурацию диастереомеров не определяли. ЖХ-МС (M+H): 552,3 необходимо, 552,2 найдено. 2-ой элюируемый диастереомер (Пример 133) ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 9,38 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 5,99 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,87-4,84 (м, 1H), 4,73 (дт, J=6,0, 10,9 Гц, 1H), 4,24-4,19 (м, 3H), 4,07 (шир. д, J=11,9 Гц, 1H), 3,99 (тд, J=2,4, 9,0 Гц, 1H), 3,32-3,18 (м, 2H), 2,48-2,38 (м, 1H), 2,36-2,24 (м, 1H), 2,07-1,99 (м, 1H), 1,96-1,87 (м, 1H), 1,83-1,70 (м, 1H), 1,68-1,29 (м, 8H), 1,06 (т, J=7,1 Гц, 3H). 1-ый элюируемый диастереомер (Пример 132) ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 9,39 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 6,00 (шир. д, J=6,6 Гц, 1H), 4,97-4,89 (м, 1H), 4,72 (м, 1H), 4,21 (с, 3H), 3,99 (шир. с, 1H), 3,91-3,83 (м, 1H), 3,29-3,08 (м, 2H), 2,55-2,45 (м, 1H), 2,35-2,35 (м, 1H), 2,06 (с, 1H), 1,90 (шир. дд, J=6,0, 11,9 Гц, 2H), 1,64-1,40 (м, 8H), 1,03 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 134

(3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-10-тиа-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 134 )

К раствору (R, E)-2-метил-N-(4,4,4-трифторбутилиден)пропан-2-сульфинамида (10 г, 43,6 ммоль) в CH₂Cl₂ (100 мл) при температуре 0°C добавляли винилмагнийбромид (131 мл, 131 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (120 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент [0-30]% этилацетат/петролейный эфир градиент) с получением (R)-2-метил-N-(6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)пропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 258,2 необходимо, 258,2 найдено.

К раствору (R)-2-метил-N-(6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)пропан-2-сульфинамида (1,5 г, 5,83 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли AcCl (1,243 мл, 17,49 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-амина, который использовали без очистки.

К раствору 6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-амина (890 мг, 5,81 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли ди-трет-бутил пирокарбонат (1902 мг, 8,72 ммоль) и TEA (2,430 мл, 17,43 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (15 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 24 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-10]% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)карбамата. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 5,83-5,63 (м, 1H), 5,27-5,11 (м, 2H), 2,23-2,07 (м, 2H), 1,86-1,77 (м, 1H), 1,76-1,65 (м, 1H), 1,57 (с, 1H), 1,47-1,42 (м, 9H).

К раствору трет-бутил (6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)карбамата (700 мг, 2,76 ммоль) в CHCl₃ (8 мл) добавляли 2-меркаптоэтан-1-ол (410 мг, 5,25 ммоль) и AIBN (45,4 мг, 0,276 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (6,6,6-трифтор-1-((2-гидроксиэтил)тио)гексан-3-ил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+Na): 354,2 необходимо, 354,1 найдено.

К раствору трет-бутил (6,6,6-трифтор-1-((2-гидроксиэтил)тио)гексан-3-ил)карбамата (200 мг, 0,604 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре 0°C добавляли трет-бутил (R)-(1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат C142 (261 мг, 0,604 ммоль) и NaH (72,4 мг, 1,811 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-100]% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил ((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,6,6-трифторгексил)тио)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 728,2 необходимо, 728,3 найдено.

К раствору трет-бутил ((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,6,6-трифторгексил)тио)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (20 мг, 0,027 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли ТФУ (0,2 мл, 2,60 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (5 мл), экстрагировали EtOAc (3 мл×3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-((2-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этил)тио)-6,6,6-трифторгексан-3-амина. ЖХ-МС m/z (M+H): 528,2 необходимо, 528,3 найдено.

К раствору 1-((2-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этил)тио)-6,6,6-трифторгексан-3-амина (15 мг, 0,028 ммоль) в MeCN (2 мл) при температуре 0°C добавляли TEA (0,012 мл, 0,085 ммоль) и CDI (9,22 мг, 0,057 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл), экстрагировали EtOAc (3 мл×3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ВЭЖХ (ODS, 35-55% ACN/вода с 0,1% ТФУ) с получением (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-10-тиа-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде второго элюируемого диастереомера (Пример 134). ЖХ-МС m/z (M+H): 554,2 необходимо, 554,2 найдено. ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 9,36 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 5,91 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 5,34-5,31 (м, 2H), 4,19 (с, 3H), 4,17-4,09 (м, 1H), 3,23-3,14 (м, 2H), 3,11-2,93 (м, 2H), 2,78-2,56 (м, 2H), 2,35-2,15 (м, 2H), 1,89-1,76 (м, 4H), 1,65 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,11 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 135

(3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-10-тиа-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он 10,10-диоксид ( Пример 135 )

К раствору (3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-10-тиа-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она, смесь диастереомеров, (30 мг, 0,054 ммоль) в MeCN (1 мл) добавляли пероксимоносульфат калия (77 мг, 0,125 ммоль) в воде (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (2 мл), экстрагировали EtOAc (2 мл×3). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ВЭЖХ (ODS, 28-48% ACN/вода с 0,1% ТФУ) с получением 10,10-диоксида (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-10-тиа-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде второго элюируемого диастереомера (Пример 135). ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 9,36 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 6,02-5,86 (м, 1H), 5,21 (шир. с, 2H), 4,19 (с, 3H), 4,12 (шир. д, J=11,9 Гц, 1H), 3,86-3,74 (м, 2H), 3,30-3,15 (м, 4H), 2,33-2,22 (м, 2H), 2,21-2,11 (м, 1H), 1,97-1,84 (м, 3H), 1,64 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 136

(3R,7S, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

К раствору трет-бутил (6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)карбамата A136 (800 мг, 2,54 ммоль) в ТГФ (8 мл) при температуре 0°C в атмосфере N₂ в течение 30 мин добавляли NaH (203 мг, 5,07 ммоль) (60% мас.), затем в вышеуказанный раствор добавляли соединение трет-бутил (R)-(1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат C144 (1124 мг, 2,79 ммоль) в ТГФ (4 мл) и перемешивали при температуре 0°C в защитной атмосфере N₂ в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 85% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил ((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,6,6-трифторгексил)окси)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 698,3 необходимо, 698,2 найдено.

К раствору трет-бутил ((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,6,6-трифторгексил)окси)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (800 мг, 1,173 ммоль) добавляли ТФУ (1,250 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали наличие желаемого продукта. Смесь концентрировали при пониженном давлении и сушили заморозкой с получением 1-(2-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 482,2 необходимо, 482,2 найдено.

К раствору 1-(2-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)пиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амина (550 мг, 1,142 ммоль) в MeCN (120 мл) добавляли DIPEA (1,995 мл, 11,42 ммоль) и CDI (278 мг, 1,713 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 12 ч. Смесь концентрировали и гасили H₂O (30 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% EtOAc/петролейный эфир) и выделяли посредством SFC (Chiralpak IG-3, 5-40% EtOH с 0,05% диэтиламин/CO₂) с получением (3R,7S, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде второго элюируемого диастереомера (Пример 136). ЖХ-МС m/z (M+H): 508,2 необходимо, 508,2 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,76 (с, 1H), 8,68 (шир. д, J=5,1 Гц, 1H), 8,49-8,43 (м, 1H), 8,19 (с, 1H), 7,54 (д, J=5,8 Гц, 1H), 6,13-6,04 (м, 1H), 5,08 (дт, J=6,2, 9,8 Гц, 1H), 4,85 (дт, J=5,0, 10,1 Гц, 1H), 4,41 (шир. д, J=8,3 Гц, 1H), 4,28 (шир. д, J=3,7 Гц, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,77-3,63 (м, 2H), 3,33-3,18 (м, 1H), 3,15-3,03 (м, 1H), 2,35-2,10 (м, 2H), 2,09-1,93 (м, 1H), 1,92-1,79 (м, 1H), 1,76-1,65 (м, 5H), 1,19 (шир. т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 137

(3R,7R, E)-4-этил-10-гидрокси-22,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 137 )

К раствору 3,5-дибром-2-метилпиридина (20 г, 80 ммоль) в диоксане (200 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (25,9 г, 71,7 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)-палладия(II) (2,80 г, 3,99 ммоль), затем раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 10 часов. Данные ЖХ-МС показывали полное завершение реакции. Реакционную смесь охлаждали до температуры 20°C и к вышеуказанной смеси добавляли 4M HCl (100 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор KF (300 мл), экстрагировали EtOAc (200 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. После фильтрования смесь концентрировали с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 120 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 54% этилацетат/петролейный эфир @ 30 мл/мин) с получением 1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этан-1-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 216,1 необходимо, 216,1 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,92 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 2,87-2,64 (м, 3H), 2,60-2,53 (м, 3H).

К раствору 1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этан-1-она (6,5 г, 30,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамид (4,42 г, 36,4 ммоль) и этоксид титана(IV) (34,6 г, 152 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 ч в атмосфере N₂. Смесь выливали в насыщенный солевой раствор (300 мл). Фильтрат экстрагировали EtOAc (200 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г Biotage® Silica Flash Column, элюент градиент 80% EtOAc/петролейный эфир) с получением (R, E)-N-(1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 319,0 найдено, 319,0 необходимо. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,85 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,7 Гц, 1H), 2,72 (д, J=17,1 Гц, 6H), 1,43-1,22 (м, 9H).

К раствору (R, E)-N-(1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида (3 г, 9,46 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно при температуре -78°C добавляли DIBAL-H (23,64 мл, 23,64 ммоль) (1M в толуоле). Полученную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 4 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (300 мл) и фильтровали, экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% этилацетат/петролейный эфир @ 30 мл/мин) с получением (R)-N-((R)-1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 321,0 необходимо, 321,0 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,52 (дкв, J=3,5, 6,5 Гц, 1H), 3,47-3,30 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,51 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,30-1,17 (м, 9H).

К раствору (R)-N-((R)-1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (1,5 г, 4,70 ммоль) в ДМФ (15 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (0,282 г, 7,05 ммоль) (60% мас.) и перемешивали при температуре 0°C в течение 0,5 ч в защитной атмосфере N₂ и затем при температуре 0°C добавляли по каплям йодэтан (0,806 г, 5,17 ммоль) и перемешивали при температуре 20°C в течение 13 ч. Полученную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 50% EtOAc/петролейный эфир) с получением (R)-N-((R)-1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z: 349,1 необходимо. 349,1 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,41 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,53 (шир. д, J=6,4 Гц, 1H), 3,23 (квд, J=7,3, 14,7 Гц, 1H), 2,93-2,74 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 1,68-1,56 (м, 3H), 1,33-1,13 (м, 3H), 1,09-1,01 (м, 9H).

К раствору (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты C37 (174 мг, 0,747 ммоль) (в 5 мл диоксана) в диоксане (2 мл) и воде (2 мл) добавляли Na₂CO₃ (237 мг, 2,240 ммоль), (R)-N-((R)-1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (259 мг, 0,747 ммоль) и Pd (dppf)Cl₂ (54,6 мг, 0,075 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. Смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 50% EtOAc/MeOH @ 30 мл/мин) с получением (R)-N-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 456,3 необходимо, 456,3 найдено.

К раствору (R)-N-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (200 мг, 0,439 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0,125 мл, 1,756 ммоль) и перемешивали при температуре 20°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали наличие желаемого продукта. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амина, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 352,2 необходимо, 352,2 найдено.

К раствору гидрохлорида (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина A5 (89 мг, 0,438 ммоль) в DCM (3 мл) и насыщенном растворе NaHCO₃ (3 мл) при температуре 0°C добавляли трифосген (42,9 мг, 0,145 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 0,5 часа. Затем добавляли (R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин (170 мг, 0,438 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 часа. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали DCM (10 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 50% EtOAc/MeOH) с получением 1-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 545,3 необходимо, 545,3 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (150 мг, 0,275 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (34,5 мг, 0,055 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 50% EtOAc/MeOH) с получением (17E,3R,7S,9E)-4-этил-22,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 517,2 необходимо, 517,2 найдено.

К раствору (17E,3R,7S,9E)-4-этил-22,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (40 мг, 0,077 ммоль) в ТГФ (1 мл) при температуре 0°C добавляли по каплям BH₃ ^.ТГФ (0,116 мл, 0,116 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 ч. Затем в вышеуказанный раствор при температуре 0°C добавляли гидроксидом натрия (0,024 мл, 0,048 ммоль) в воде (1 мл) и H₂O₂ (0,012 мл, 0,116 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 ч. Данные ЖХ-МС показывали наличие желаемого продукта. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Фильтрат очищали посредством преп-ВЭЖХ (24-44% ACN/вода (0,1% ТФУ) и SFC (ChiralPak IC-3, 40% MeOH с 0,05% DEA/CO₂) с получением (3R,7R, E)-4-этил-10-гидрокси-22,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде третьего элюируемого изомера с неопределенной стереохимией в положении 10-гидрокси (Пример 137). ЖХ-МС m/z (M+H): 535,3 найдено, 535,3 необходимо. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,50-8,45 (м, 2H), 8,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,67-7,63 (м, 2H), 5,99 (шир. д, J=9,0 Гц, 2H), 4,95-4,93 (м, 1H), 4,68-4,61 (м, 1H), 4,06 (шир. с, 1H), 3,92 (шир. с, 1H), 3,24-3,05 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 2,31-2,11 (м, 4H), 1,85-1,69 (м, 3H), 1,69-1,53 (м, 7H), 1,34-1,28 (м, 2H), 1,07-0,98 (м, 3H)

ПРИМЕР 138

(3R,7R, Z)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклододекафан-5-он ( Пример 138 )

К смеси 6-бром-5-метоксипиколинальдегида (4 г, 18,52 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (2,69 г, 22,22 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли тетраэтоксититан (21,12 г, 93 ммоль), реакционную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. Смесь выливали в насыщенный солевой раствор (50 мл) и фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением (R, E)-N-((6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,61 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,31 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,56 Гц, 1H), 4,00 (с, 3H), 1,26 (с, 9H).

К раствору (R, E)-N-((6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)метилен)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4,5 г, 14,10 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли метилмагнийбромид (28,2 мл, 85 ммоль) (3M в Et₂O), смесь перемешивали при температуре 0°C в защитной атмосфере N₂ в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (60 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл×3), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 60% EtOAc/петролейный эфир) с получением (R)-N-((R)-1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,26-7,18 (м, 1H), 7,08 (д, J=8,07 Гц, 1H), 4,59-4,45 (м, 1H), 3,90-3,86 (м, 3H), 1,58-1,46 (м, 3H), 1,22-1,16 (м, 9H).

К раствору (R)-N-((R)-1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (4 г, 11,93 ммоль) в ДМФ (45 мл) при температуре 0°C в атмосфере N₂ добавляли гидрид натрия (0,954 г, 23,86 ммоль) (60%). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли йодэтан (1,909 мл, 23,86 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (40 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 20 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 30-70% EtOAc/петролейный эфир) с получением (R)-N-((R)-1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,32 (д, J=8,31 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,44 Гц, 1H), 4,67 (кв, J=7,01 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,26 (квд, J=7,39, 14,52 Гц, 1H), 3,04-2,90 (м, 1H), 1,65 (д, J=7,09 Гц, 3H), 1,18-1,14 (м, 12H).

К раствору C145 (63,3 мг, 0,275 ммоль) в диоксане (2 мл) и воде (1 мл) добавляли (R)-N-((R)-1-(6-бром-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (100 мг, 0,275 ммоль), Na₂CO₃ (88 мг, 0,826 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (20,14 мг, 0,028 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 3 часов. Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Сырой продукт очищали посредством преп-ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=1:1) с получением (R)-N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-6-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 469,3 необходимо, 469,3 найдено.

К раствору (R)-N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-6-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (75 мг, 0,160 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли ацетилхлорид (62,8 мг, 0,800 ммоль), смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали с получением (R)-N-этил-1-(5-метокси-6-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амина, который использовали без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 365,2 необходимо, 365,2 найдено.

К раствору (R)-N-этил-1-(5-метокси-6-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амина (60 мг, 0,165 ммоль) в DCM (1 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO₃ (1 мл) добавляли (S)-7,7,7-трифтор-4-изоцианатогепт-1-ен A126 (31,8 мг, 0,165 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали DCM (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=1:1) с получением 1-этил-1-((R)-1-(5-метокси-6-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 558,4 необходимо, 558,3 найдено.

К раствору 1-этил-1-((R)-1-(5-метокси-6-(8-(пент-4-ен-1-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (95 мг, 0,170 ммоль) в DCE (50 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (21,35 мг, 0,034 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 30 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали посредством преп-ТСХ (EtOAc) с получением (17Z,3R,7S,9E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она, ЖХ-МС m/z (M+H): 530,3 необходимо, 530,3 найдено, и (17Z,3R,7S,9E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклододекафан-9-ен-5-она, ЖХ-МС m/z (M+H): 516,3 необходимо, 516,3 найдено.

К раствору (17Z,3R,7S,9E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклододекафан-9-ен-5-она (15 мг, 0,029 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляли Pd-C (15,48 мг, 0,015 ммоль) (10%) и в течение 1 ч перемешивали при температуре 20°C в атмосфере H₂ (0,059 мг, 0,029 ммоль) (15 фунтов на кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали посредством преп-ВЭЖХ (ODS, вода (0,1% ТФУ) и 35-100% ацетонитрил) с получением (3R,7R, Z)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиридин-2(2,6)-пиридинциклододекафан-5-она (Пример 138). ЖХ-МС m/z (M+H): 518,3 найдено, 518,3 необходимо. ¹ H ЯМР 1014161-063-001a (400 МГц, CD₃OD): δ 9,48-9,57 (м, 1 H), 8,62 (с, 1 H), 8,30 (д, J=1,96 Гц, 1 H), 8,02 (д, J=1,96 Гц, 1 H), 7,60 (д, J=8,80 Гц, 1 H), 7,46 (д, J=8,56 Гц, 1 H), 5,80 (шир. д, J=7,09 Гц, 1 H), 4,03 (с, 3 H), 3,95-3,84 (м, 1 H), 3,28-3,21 (м, 2 H), 3,18-3,09 (м, 2 H), 2,94-2,83 (м, 1 H), 2,28-2,14 (м, 2 H), 1,97-1,87 (м, 2 H), 1,79-1,71 (м, 2 H), 1,65 (д, J=7,09 Гц, 3 H), 1,58 (шир. д, J=7,34 Гц, 2 H), 1,51-1,44 (м, 1 H), 1,34-1,24 (м, 2 H), 1,10 (т, J=7,09 Гц, 3 H).

ПРИМЕР 139

(3R,7R, E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,6)-пиразинциклотридекафан-5-он

К раствору (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты C37 (0,869 г, 3,73 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли воду (4 мл), 3,5-дибром-2-метоксипиразин (0,999 г, 3,73 ммоль), Na₂CO₃ (1,186 г, 11,19 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,273 г, 0,373 ммоль), смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 16 ч. Смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [60]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 6-(6-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразина. ЖХ-МС m/z (M+H): 378,1 необходимо, 378,1 найдено.

К раствору 6-(6-бром-3-метоксипиразин-2-ил)-8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразина (650 мг, 1,728 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (686 мг, 1,901 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (200 мг, 0,173 ммоль) и затем смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 15 часов. Смесь охлаждали до температуры 25°C и в вышеуказанный раствор добавляли 4M HCl (2 мл) и перемешивали при температуре 25°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. После фильтрования концентрировали с получением сырого продукта, сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)этан-1-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 340,1 необходимо, 340,0 найдено.

К раствору 1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)этан-1-она (200 мг, 0,589 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли этанамин (80 мг, 1,768 ммоль) и до достижения pH=6 добавляли уксусную кислоту (3,37 мкл, 0,059 ммоль). В вышеуказанный раствор добавляли MgSO₄ (142 мг, 1,179 ммоль) и NaBH₃CN (111 мг, 1,768 ммоль) и перемешивали при температуре 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали посредством ТСХ (SiO₂, EtOAc) с получением 1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина. ЖХ-МС m/z (M+H): 369,2 необходимо, 369,3 найдено. ¹ H ЯМР (500 МГц, MeOD): δ 8,87-8,69 (м, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,02-7,87 (м, 1H), 7,59 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,00-5,78 (м, 1H), 5,19-4,93 (м, 2H), 4,66-4,57 (м, 2H), 4,22-4,14 (м, 1H), 4,09-3,95 (м, 3H), 2,77-2,56 (м, 4H), 1,47 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H).

К раствору гидрохлорида (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина A5 (85 мг, 0,417 ммоль) в DCM (2 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO₃ (2 мл) добавляли бис(трихлорметил)карбонат (40,9 мг, 0,138 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли 1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (150 мг, 0,407 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл), экстрагировали DCM (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. После фильтрования концентрировали с получением сырого продукта, сырой продукт очищали посредством ТСХ (SiO₂, этилацетат/петролейный эфир=1:1) с получением 1-(1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 562,3 необходимо, 562,4 найдено.

К раствору 1-(1-(6-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиразин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (200 мг, 0,356 ммоль) в DCE (100 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (44,6 мг, 0,071 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 16 ч. Смесь концентрировали и очищали посредством ТСХ (этилацетат) с получением (17E,3R,7S,9E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,6)-пиразинциклотридекафан-9-ен-5-она в виде второго элюируемого диастереомера. ЖХ-МС m/z (M+H): 534,2 необходимо, 534,2 найдено.

К раствору (17E,3R,7S,9E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,6)-пиразинциклотридекафан-9-ен-5-она (40 мг, 0,075 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли Pd-C (39,9 мг, 0,037 ммоль) (10% мас.) и перемешивали при температуре 25°C в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 15 минут. Смесь фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством ВЭЖХ (ТФУ, Instrument EJ, метод на колонке Boston Green ODS 150×30 мм×5 мкм, вода (0,1% ТФУ)-ACN 27-47%) с получением (3R,7R, E)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,6)-пиразинциклотридекафан-5-она, (пример 139). ЖХ-МС m/z (M+H): 536,3 необходимо, 536,3 найдено. ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 9,12 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,19 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,4 Гц, 1H), 5,90 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 4,75 (дт, J=5,6, 10,3 Гц, 1H), 4,19-4,11 (м, 3H), 3,98 (шир. с, 1H), 3,22-3,08 (м, 2H), 2,31-2,15 (м, 2H), 2,10-1,85 (м, 2H), 1,76-1,68 (м, 2H), 1,65-1,56 (м, 6H), 1,53-1,33 (м, 4H), 0,97 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 140

(3R,7R, E)-4-этил-26-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-5-он ( Пример 140 )

К раствору метил 6-гидроксипиридазин-3-карбоксилата (25 г, 162 ммоль) в AcOH (250 мл) медленно добавляли ацетат калия (80 г, 811 ммоль) и дибром (104 г, 649 ммоль) и перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (500 мл) и фильтровали с получением метил 5-бром-6-гидроксипиридазин-3-карбоксилата, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 232,9 необходимо, 232,8 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,32 (с, 1H), 3,92 (с, 3H).

Раствор метил 5-бром-6-гидроксипиридазин-3-карбоксилата (21 г, 90 ммоль) в POCl₃ (150 мл) перемешивали при температуре 110°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток выливали в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали с получением метил 5,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилата, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 207,0 необходимо, 206,9 найдено.

К раствору метил 5,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилата (10 г, 48,3 ммоль) в MeOH (100 мл) добавляли метанолат натрия (2,61 г, 48,3 ммоль) и перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл), экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-27]% этилацетат/петролейный эфир) с получением метил 5-хлор-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата. ЖХ-МС m/z (M+H): 203,0 необходимо, 203,0 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,12 (с, 1H), 4,27 (с, 3H), 4,01 (с, 3H).

К раствору метил 5-хлор-6-метоксипиридазин-3-карбоксилата (5,4 г, 26,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) при температуре -78°C добавляли метилмагнийбромид (17,77 мл, 53,3 ммоль) (3M в Et₂O) и перемешивали при температуре -78°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (200 мл), экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 25 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-25]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-(5-хлор-6-метоксипиридазин-3-ил)этан-1-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 187,1 необходимо, 187,0 найдено.

К раствору 1-(5-хлор-6-метоксипиридазин-3-ил)этан-1-она (139 мг, 0,748 ммоль) в воде (1 мл) добавляли 7-(бут-3-ен-1-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин C85 (2,5 мл, 0,748 ммоль), Na₂CO₃ (158 мг, 1,495 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (54,7 мг, 0,075 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 15 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-(5-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-6-метоксипиридазин-3-ил)этан-1-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 339,3 необходимо, 339,4 найдено.

К раствору 1-(5-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-6-метоксипиридазин-3-ил)этан-1-она (280 мг, 0,828 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли этанамин (37,3 мг, 0,828 ммоль), AcOH (4,74 мкл, 0,083 ммоль), MgSO₄ (498 мг, 4,14 ммоль) и NaBH₃CN (104 мг, 1,655 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®;4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-30]% MeOH/этилацетат) с получением 1-(5-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-6-метоксипиридазин-3-ил)-N-этилэтан-1-амина. ЖХ-МС m/z (M+H): 368,2 необходимо, 368,2 найдено.

К раствору гидрохлорида (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина A5 (78 мг, 0,381 ммоль) (78 мг, 0,381 ммоль) в DCM (2 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO₃ (2 мл) при температуре 0°C в течение 30 мин добавляли бис(трихлорметил) карбонат (37,3 мг, 0,126 ммоль). К смеси добавляли 1-(5-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-6-метоксипиридазин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин (140 мг, 0,381 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали DCM (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир: EtOAc=1:1) с получением 1-(1-(5-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-6-метоксипиридазин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 561,2 необходимо, 561,7 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,05 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=1,4, 13,1 Гц, 1H), 6,62 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,34-6,27 (м, 1H), 6,07-5,89 (м, 1H), 5,83-5,60 (м, 2H), 5,34-4,92 (м, 4H), 4,49-4,33 (м, 3H), 4,21 (д, J=0,8 Гц, 3H), 3,99 (шир. с, 1H), 3,42-3,09 (м, 2H), 2,80 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 2,41-1,95 (м, 5H), 1,87-1,77 (м, 1H), 1,73 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,17-1,03 (м, 3H).

К раствору (3R,7R, E)-4-этил-26-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-5-она (130 мг, 0,232 ммоль) в DCE (130 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (29,1 мг, 0,046 ммоль) и перемешивали при температуре 50°C в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением (16E,7S,9E)-4-этил-26-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-9-ен-5-она в виде смеси диастереомеров, которую использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 535,2 необходимо, 535,3 найдено.

К раствору (16E,7S,9E)-4-этил-26-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-9-ен-5-она (120 мг, 0,225 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляли Pd-C (120 мг, 0,113 ммоль) (10% мас.) и в течение 30 мин перемешивали при температуре 25°C в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм). Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали посредством преп-ВЭЖХ (ТФУ) с получением (3R,7R, E)-4-этил-26-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-5-она в виде второго элюируемого диастереомера (Пример 140). ЖХ-МС m/z (M+H): 535,2 необходимо, 535,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,14-8,00 (м, 2H), 7,72 (с, 1H), 6,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,00 (кв, J=7,4 Гц, 1H), 4,77-4,52 (м, 2H), 4,24 (с, 3H), 4,04 (шир. с, 1H), 3,29-3,06 (м, 2H), 2,31-2,13 (м, 2H), 1,96 (шир. с, 2H), 1,86-1,67 (м, 5H), 1,64-1,33 (м, 6H), 1,06 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 141

(3R,7S, E)-4-этил-8,8-дифтор-25-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 141 )

К раствору 2-метилпропан-2-сульфинамида (4 г, 33,0 ммоль) в DCM (14 мл) добавляли ацетальдегид (13,09 г, 297 ммоль), сульфат магния (11,92 г, 99 ммоль) и пиридин 4-метилбензолсульфонат (0,415 г, 1,650 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-6]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (E)-N-этилиден-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 148,2 необходимо, 148,1 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,06 (кв, J=5,1 Гц, 1H), 2,21 (д, J=5,1 Гц, 3H), 1,17 (с, 9H).

К раствору (E)-N-этилиден-2-метилпропан-2-сульфинамида (600 мг, 4,08 ммоль) и 3-бром-3,3-дифторпроп-1-ена (959 мг, 6,11 ммоль) в ДМФ (3 мл при температуре 0°C) добавляли индий (702 мг, 6,11 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир: EtOAc=1:1) с получением N-(3,3-дифторпент-4-ен-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 226,2 необходимо, 226,0 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 6,05-5,85 (м, 1H), 5,80-5,67 (м, 1H), 5,57 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,76-3,64 (м, 1H), 3,54 (шир. с, 1H), 1,30 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,22 (с, 9H).

К раствору N-(3,3-дифторпент-4-ен-2-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (220 мг, 0,976 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли ацетилхлорид (383 мг, 4,88 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением 3,3-дифторпент-4-ен-2-амина, который использовали на следующей стадии без очистки. К раствору 3,3-дифторпент-4-ен-2-амина (95 мг, 0,784 ммоль) в DCM (3 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO₃ (3 мл) при температуре 0°C добавляли бис(трихлорметил) карбонат (77 мг, 0,259 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. К смеси добавляли C74 (288 мг, 0,784 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали DCM (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-60]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-3-(3,3-дифторпент-4-ен-2-ил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 515,2 необходимо, 515,5 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-3-(3,3-дифторпент-4-ен-2-ил)-1-этилмочевины (150 мг, 0,292 ммоль) в DCE (150 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (36,5 мг, 0,058 ммоль) и перемешивали при температуре 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением (17E,3R,9Z)-4-этил-8,8-дифтор-25-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 487,2 необходимо, 487,1 найдено.

К раствору (17E,3R,9Z)-4-этил-8,8-дифтор-25-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (140 мг, 0,288 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляли Pd-C (306 мг, 0,288 ммоль) (10% мас.) и перемешивали при температуре 25°C в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали посредством преп-ВЭЖХ (вода (0,1% ТФУ)/30-50% ACN) с получением (3R,7S, E)-4-этил-8,8-дифтор-25-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде второго элюируемого диастереомера (Пример 141). ЖХ-МС m/z (M+H): 489,2 необходимо, 489,2 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,24 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,20 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,12-5,95 (м, 1H), 5,03 (шир. д, J=4,7 Гц, 1H), 4,60-4,42 (м, 2H), 4,17 (с, 3H), 3,29-3,03 (м, 2H), 2,12-1,61 (м, 6H), 1,57 (д, J=7,4 Гц, 3H), 1,30 (д, J=7,0 Гц, 3H), 0,80 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 142

(3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 142 )

К раствору гидрохлорида (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина A5 (100 мг, 0,491 ммоль) и TEA (0,684 мл, 4,91 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли бис(трихлорметил) карбонат (48,1 мг, 0,162 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин C146 (150 мг, 0,443 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. К смеси добавляли H₂O (2 мл). Реакционную смесь экстрагировали DCM (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 50% EtOAc/петролейный эфир) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины.

К раствору 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (100 мг, 0,188 ммоль) в DCE (100 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (23,58 мг, 0,038 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 80% EtOAc/петролейный эфир) с получением (17E,3R,7S,9E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 504,3 необходимо, 504,3 найдено.

К смеси (17E,3R,7S,9E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (45 мг, 0,089 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли Pd/C (10 мг, 9,40 мкмоль) (10%) и полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч в атмосфере H₂ (избыток) (15 фунтов на кв. дюйм). Данные ЖХ-МС показывали наличие желаемого продукта. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 70% EtOAc/петролейный эфир) с получением (3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (пример 142). ЖХ-МС m/z (M+H): 506,3 необходимо, 506,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,23-9,17 (м, 1H), 8,57 (д, J=5,5 Гц, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,86 (дд, J=1,6, 5,5 Гц, 1H), 6,08-5,86 (м, 2H), 5,01-4,93 (м, 1H), 4,74-4,53 (м, 2H), 4,10 (шир. д, J=7,4 Гц, 1H), 3,29-3,19 (м, 1H), 3,16-3,04 (м, 1H), 2,33-2,14 (м, 2H), 2,06-1,95 (м, 1H), 1,86 (дт, J=6,3, 11,7 Гц, 1H), 1,78-1,69 (м, 2H), 1,62 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,59-1,47 (м, 3H), 1,40-1,29 (м, 1H), 1,00 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 143

(R, E)-4-этил-3,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 143 )

К раствору 4-хлорпиколинoнитрила (1 г, 7,22 ммоль) в толуоле (30 мл) на ледяной бане добавляли метилмагнийбромид (9,62 мл, 28,9 ммоль) (3M в ТГФ), затем ледяную бану убирали и смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 12 ч. Смесь по каплям добавляли в воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (15 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Biotage; 4 г Agela Silica Flash Column, элюент градиент 0-30% EtOAc/петролейный эфир @ 35 мл/мин) с получением 2-(4-хлорпиридин-2-ил)пропан-2-амина. ЖХ-МС m/z (M+H+2): 171,2 необходимо, 171,2 найдено. ¹ H ЯМР 1014690-029-1 (400 МГц, CDCl₃): δ 8,43 (д, J=5,38 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,71 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=1,83, 5,26 Гц, 1H), 1,47 (с, 6H).

К раствору 2-(4-хлорпиридин-2-ил)пропан-2-амина (350 мг, 2,051 ммоль) в ДМФ (8 мл) добавляли K₂CO₃ (850 мг, 6,15 ммоль) и йодэтан (0,164 мл, 2,051 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (Biotage; 4 г Agela Silica Flash Column, элюент градиент 0~50% EtOAc/петролейный эфир @ 35 мл/мин) с получением 2-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-этилпропан-2-амина. ЖХ-МС m/z (M+H): 199,2 необходимо, 199,2 найдено.

К раствору 2-(4-хлорпиридин-2-ил)-N-этилпропан-2-амина (230 мг, 1,158 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли Et₃N (0,484 мл, 3,47 ммоль) и Boc-ангидрид (0,323 мл, 1,389 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 24 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали DCM (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 0-30% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил (2-(4-хлорпиридин-2-ил)пропан-2-ил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 299,2 необходимо, 299,2 найдено.

К раствору трет-бутил (2-(4-хлорпиридин-2-ил)пропан-2-ил)(этил)карбамата (70 мг, 0,234 ммоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл) добавляли K₃PO₄ (149 мг, 0,703 ммоль), (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борную кислоту C37 (65,5 мг, 0,281 ммоль) и XPhos Pd G2 (18,43 мг, 0,023 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством ТСХ (петролейный эфир:EtOAc=1:1) с получением трет-бутил (2-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 452,2 необходимо, 452,2 найдено

К раствору трет-бутил (2-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ил)(этил)карбамата (80 мг, 0,177 ммоль) в DCM (1 мл) при температуре 25°C добавляли ТФУ (0,5 мл, 6,49 ммоль) и смесь перемешивали в течение1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 2-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)-N-этилпропан-2-амина, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 352,2 необходимо, 352,2 найдено.

К раствору гидрохлорида (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина A5 (29,0 мг, 0,142 ммоль) в CH₂Cl₂(1 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO₃ (2 мл) добавляли бис(трихлорметил)карбонат (13,93 мг, 0,047 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли 2-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)-N-этилпропан-2-амин (50 мг, 0,142 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 2 часов. Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 80% EtOAc/петролейный эфир) с получением (S)-1-(2-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ил)-1-этил-3-(7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 545,2 необходимо, 545,2 найдено.

К раствору (S)-1-(2-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ил)-1-этил-3-(7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (60 мг, 0,110 ммоль) в DCE (50 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (13,81 мг, 0,022 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. Смесь экстрагировали EtOAc (10 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 80% EtOAc/петролейный эфир) с получением (с,17E,9E)-4-этил-3,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 517,2 необходимо, 517,2 найдено.

К раствору (с,17E,9E)-4-этил-3,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она в EtOAc (2 мл) добавляли Pd-C (82 мг, 0,077 ммоль) (10%) и перемешивали при температуре 20°C в атмосфере H₂ (0,156 мг, 0,077 ммоль) (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) с получением (R, E)-4-этил-3,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она, (Пример 143). ЖХ-МС m/z (M+H): 519,2 необходимо, 519,2 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,75 (с, 1H), 8,41 (д, J=5,38 Гц, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,97 (д, J=0,98 Гц, 1H), 7,67-7,55 (м, 2H), 5,96 (шир. д, J=9,29 Гц, 1H), 5,67-5,55 (м, 1H), 4,27-4,15 (м, 1H), 3,76-3,56 (м, 3H), 2,18-1,99 (м, 2H), 1,90-1,63 (м, 9H), 1,49-1,37 (м, 9H), 1,26-1,10 (м, 2H).

ПРИМЕР 144

(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 144 )

К раствору 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-a]пиразина (6 г, 25,8 ммоль) в диоксане (70 мл) и воде (20 мл) добавляли карбонат натрия (8,21 г, 77 ммоль), трифтор(винил)борат калия (4,15 г, 31,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,944 г, 1,291 ммоль), затем раствор перемешивали при температуре 80°C в течение 12 часов. Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 25 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 80% EtOAc/петролейный эфир) с получением 6-хлор-8-винилимидазо[1,2-a]пиразина. ЖХ-МС m/z (M+H): 180,2 необходимо, 180,2 найдено.

В раствор 6-хлор-8-винилимидазо[1,2-a]пиразина (3 г, 16,70 ммоль) в DCM (50 мл) и MeOH (20 мл) при температуре -78°C в течение 30 мин барботировали озон (избыток). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 0,5 ч. Реакционную смесь с 6-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-8-карбальдегидом в 50 мл DCM и 20 мл MeOH использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 182,1 необходимо, 182,1 найдено.

К смеси 6-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-8-карбальдегида (3 г, 16,52 ммоль) в MeOH (70 мл) при температуре 0°C добавляли NaBH₄ (3,13 г, 83 ммоль), затем смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 80% EtOAc/петролейный эфир) с получением (6-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)метанола. ЖХ-МС m/z (M+H): 184,1 необходимо, 184,1 найдено.

К раствору (6-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)метанола (500 мг, 2,72 ммоль) в NMP (20 мл) добавляли Cs₂CO₃ (3549 мг, 10,89 ммоль), йодид калия (452 мг, 2,72 ммоль) и 4-бромбут-1-ен (1103 мг, 8,17 ммоль). Смесь нагревали при температуре 80°C в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×30 мл), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) с получением 8-((бут-3-ен-1-илокси)метил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиразина. ЖХ-МС m/z (M+H): 238,1 необходимо, 238,1 найдено.

К смеси B17 (250 мг, 0,762 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (1 мл) добавляли 8-((бут-3-ен-1-илокси)метил)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиразин (120 мг, 0,505 ммоль), Na₂CO₃ (161 мг, 1,515 ммоль) и Xphos Pd G2 (31,8 мг, 0,040 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (5 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% EtOAc/петролейный эфир) с получением N-((R)-1-(4-(8-((бут-3-ен-1-илокси)метил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида.

К смеси N-((R)-1-(4-(8-((бут-3-ен-1-илокси)метил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (160 мг, 0,329 ммоль) в MeOH (3 мл) при температуре 0°C добавляли AcCl (0,047 мл, 0,659 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Смесь концентрировали с получением (R)-1-(4-(8-((бут-3-ен-1-илокси)метил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина, который использовали без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 382,2 необходимо, 382,2 найдено.

К раствору A8 (60 мг, 0,316 ммоль) и TEA (0,221 мл, 1,582 ммоль) в DCM (2 мл) при температуре 0°C добавляли бис(трихлорметил)карбонат (31,0 мг, 0,104 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли (R)-1-(4-(8-((бут-3-ен-1-илокси)метил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (60 мг, 0,157 ммоль) в DCM (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду (1 мл), экстрагировали DCM (2 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (1 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) с получением 1-((R)-1-(4-(8-((бут-3-ен-1-илокси)метил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 561,3 необходимо, 561,3 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(4-(8-((бут-3-ен-1-илокси)метил)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(6,6,6-трифторгекс-1-ен-3-ил)мочевины (40 мг, 0,071 ммоль) в DCE (20 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (10 мг, 0,016 ммоль) и перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc: MeOH=20:1) с получением (17E,3R,8Z)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 533,2 необходимо, 533,3 найдено.

К смеси (17E,3R,8Z)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-она (15 мг, 0,028 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли Pd-C (10 мг, 9,40 мкмоль) (10%) и полученную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 30 мин в атмосфере H₂ (избыток) (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали и фильтрат очищали посредством преп-ВЭЖХ (29-59% ACN/вода (0,1% ТФУ) с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде второго элюируемого диастереомера (Пример 144). ЖХ-МС m/z (M+H): 535,2 необходимо, 535,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ9,59 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,25 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,89 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 5,20-5,04 (м, 2H), 4,22 (с, 3H), 4,04-3,91 (м, 1H), 3,83-3,72 (м, 1H), 3,68-3,56 (м, 1H), 3,45-3,33 (м, 1H), 3,24-3,09 (м, 1H), 2,33-2,16 (м, 2H), 1,84-1,70 (м, 4H), 1,67 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,63-1,54 (м, 2H), 1,46-1,37 (м, 1H), 1,14 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 145

(3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(1,2)-циклопропанaциклододекафан-5-он ( Пример 145 )

К смеси гекс-5-ен-1-ола (10 г, 100 ммоль) и имидазола (7,00 г, 103 ммоль) в CH₂Cl₂ (150 мл) при температуре 0°C добавляли TBS-Cl (15,35 г, 102 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали DCM (3×50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (30 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% петролейный эфир) с получением трет-бутил(гекс-5-ен-1-илокси)диметилсилана. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,82 (тдд, J=6,6, 10,3, 17,1 Гц, 1H), 5,07-4,88 (м, 2H), 3,62 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,07 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,60-1,50 (м, 2H), 1,47-1,38 (м, 2H), 0,90 (с, 9H), 0,06 (с, 6H).

К смеси трет-бутил(гекс-5-ен-1-илокси)диметилсилана (4 г, 18,65 ммоль) и димера ацетата родия(II) (0,412 г, 0,933 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли этил 2-диазоацетат (4,26 г, 37,3 ммоль) в DCM (10 мл) в течение 5 ч. Полученную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 20% EtOAc/петролейный эфир) с получением этил 2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутил)циклопропан-1-карбоксилата. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,31-4,21 (м, 1H), 4,17-4,02 (м, 2H), 3,60 (дт, J=3,8, 6,3 Гц, 2H), 1,70-1,40 (м, 4H), 1,36-1,22 (м, 7H), 1,19-1,09 (м, 0,5H), 0,95-0,85 (м, 9H), 0,73-0,61 (м, 0,5H), 0,12--0,04 (м, 6H).

К смеси этил 2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутил)циклопропан-1-карбоксилата (1 г, 3,33 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли триметилсиланолат калия (4,27 г, 33,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 16 ч. Смесь доводили до pH=3. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали EtOAc (10 мл×2). Объединенные органические продукты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутил)циклопропан-1-карбоновой кислоты. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 3,61 (т, J=6,2 Гц, 2H), 1,74-1,51 (м, 3H), 1,45 (шир. дд, J=7,1, 13,7 Гц, 2H), 1,40-1,30 (м, 3H), 1,29-1,21 (м, 1H), 1,11-0,95 (м, 0,5H), 0,90 (с, 9H), 0,83-0,77 (м, 0,5H), 0,05 (с, 6H).

К раствору 2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутил)-циклопропан-1-карбоновой кислоты (300 мг, 1,101 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли триэтиламин (557 мг, 5,51 ммоль) и дифенилфосфинил азид (321 мг, 1,321 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 1 ч. Смесь концентрировали и добавляли DCM (6 мл), а затем добавляли TEA (0,750 мл, 5,38 ммоль) и затем C48 (250 мг, 0,753 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли H₂O (3 мл) и экстрагировали DCM (5 мл×3). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 50-100% этилацетат/петролейный эфир @ 20 мл/мин) с получением 3-(2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутил)циклопропил)-1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 601,3 найдено, 601,2 необходимо.

К смеси 3-(2-(4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутил)-циклопропил)-1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины (200 мг, 0,333 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли HCl-диоксан (0,166 мл, 0,665 ммоль) (4M в диоксане) и полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. К смеси добавляли водный раствор NaHCO₃ (4 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (4 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(2-(4-гидроксибутил)циклопропил)мочевины, которую использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 487,1 необходимо, 486,8 найдено.

К смеси 1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(2-(4-гидроксибутил)циклопропил)мочевины (160 мг, 0,329 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли NaH (65,7 мг, 1,643 ммоль) (60%) и полученную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 ч. К смеси добавляли H₂O (3 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством хроматографии на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% этилацетат/петролейный эфир @ 20 мл/мин) с получением 2 разделяемых изомеров, которые далее разделяли с помощью SFC ((R, R)WHELK-O1, 50% 0,1% NH₄OH/MeOH-CO₂) с получением (3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(1,2)-циклопропанaциклододекафан-5-она в виде 4 разделяемых, но стереохимически неопределенных диастереомеров, причем наиболее активным является последнее элюирование второго элюируемого изомера после начала хроматографии на силикагеле (Пример 145). ЖХ-МС m/z (M+H): 451,2 необходимо, 451,4 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,22 (с, 1H), 8,35 (д, J=4,7 Гц, 2H), 8,04 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,63 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,12-6,01 (м, 2H), 5,16-4,97 (м, 1H), 4,33 (дт, J=4,5, 11,1 Гц, 1H), 4,17 (с, 3H), 3,13-2,90 (м, 2H), 2,79 (шир. д, J=3,1 Гц, 1H), 2,07-1,95 (м, 1H), 1,77-1,59 (м, 3H), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,44 (шир. д, J=10,6 Гц, 1H), 1,17-1,05 (м, 1H), 0,93-0,87 (м, 2H), 0,72 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,39-0,29 (м, 1H).

ПРИМЕР 146

(3R,7R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 146 )

К раствору C71 (290 мг, 1,239 ммоль) (0,186 M в диоксане) в воде (1,5 мл) добавляли N-((R)-1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил) этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид B61 (344 мг, 0,991 ммоль), Na₂CO₃ (394 мг, 3,72 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (91 мг, 0,124 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [80-90]% этилацетат/петролейный эфир) с получением N-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 457,2 необходимо, 457,3 найдено.

К раствору N-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (230 мг, 0,504 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли AcCl (0,072 мл, 1,007 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 часов. Сырой продукт (R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 353,2 необходимо, 352,8 найдено.

К раствору (S)-7,7-дифторокт-1-ен-4-амина A21 (104 мг, 0,638 ммоль) в DCM (3 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO₃ (3 мл) добавляли трифосген (63,1 мг, 0,213 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли (R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин (150 мг, 0,426 ммоль) и перемешивали при температуре 15°C в течение 1 часа. Затем смесь гасили водой (3 мл), экстрагировали DCM (3 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄. Сырой продукт очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc) с получением 1-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)этил)-3-((S)-7,7-дифторокт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 542,6 найдено, 542,3 необходимо.

К раствору 1-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-6-метилпиридин-3-ил)этил)-3-((S)-7,7-дифторокт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевины (200 мг, 0,369 ммоль) в DCE (200 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (23,14 мг, 0,037 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали и часть продукта очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [20~30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (17E,3R,7S,9E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 514,2 необходимо, 514,2 найдено.

К раствору (17E,3R,7S,9E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (80 мг, 0,156 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd-C (16,58 мг, 0,016 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 часов в атмосфере H2 (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали и очищали посредством преп-ВЭЖХ (ODS, 18-48% ACN/вода с 0,1% ТФУ) с получением (3R,7R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 146). ЖХ-МС m/z (M+H): 516,2 необходимо, 516,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,90 (с, 1H), 8,69 (шир. д, J=20,0 Гц, 2H), 8,58 (с, 1H), 6,07-5,90 (м, 1H), 5,05-4,94 (м, 1H), 4,65-4,55 (м, 1H), 4,00-3,87 (м, 1H), 3,28-3,09 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 2,06-1,83 (м, 5H), 1,68 (шир. д, J=7,0 Гц, 4H), 1,64-1,52 (м, 8H), 1,40 (шир. д, J=5,1 Гц, 2H), 1,10 (шир. т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 147

(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиримидинциклотридекафан-5-он ( Пример 147 )

К смеси (8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)борной кислоты C71 (500 мг, 2,137 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и воде (3 мл) добавляли 2,4-дихлор-5-метоксипиримидин (382 мг, 2,137 ммоль), Na₂CO₃ (679 мг, 6,41 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (78 мг, 0,107 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г Biotage® Silica Flash Column, элюент градиент 30%-50% EtOAc/петролейный эфир) с получением 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразина. ЖХ-МС m/z (M+H): 333,2 необходимо, 333,2 найдено.

К смеси 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-(2-хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразина (612 мг, 1,695 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли Pd(Ph₃P)₄ (163 мг, 0,141 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 16 ч. К смеси добавляли водный раствор KF (10 мл) и перемешивали 15 мин, экстрагировали EtOAc (10 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением сырого винилового эфира, который растворяли в ТГФ (4 мл). Добавляли HCl (4 мл, 16,00 ммоль) (4M в H₂O) и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 ч. К смеси добавляли водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл), промывали насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) с получением 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиримидин-2-ил)этан-1-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 341,2 необходимо, 341,2 найдено.

К смеси 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиримидин-2-ил)этан-1-она (53,0 мг, 1,175 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли NaCNBH₃ (73,9 мг, 1,175 ммоль), MgSO₄ (354 мг, 2,94 ммоль) и AcOH (0,034 мл, 0,588 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 5 ч. К смеси добавляли H₂O (5 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) с получением 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина. ЖХ-МС m/z (M+H): 370,2 необходимо, 370,2 найдено.

К раствору (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина A5 (0,1 г, 0,598 ммоль) и TEA (0,834 мл, 5,98 ммоль) в DCM (2 мл) при температуре 0°C добавляли трифосген (0,089 г, 0,299 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли 1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиримидин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (0,15 г, 0,406 ммоль) в DCM (1 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду (2 мл), экстрагировали DCM (2 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) с получением 1-(1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиримидин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 563,3 необходимо, 563,3 найдено.

К раствору 1-(1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиримидин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (175 мг, 0,311 ммоль) в ClCH₂CH₂Cl (60 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (39,0 мг, 0,062 ммоль) и перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. Смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) с получением (17E,7S,9E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиримидинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 535,2 необходимо, 535,3 найдено.

К смеси (17E,7S,9E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиримидинциклотридекафан-9-ен-5-она (105 мг, 0,196 ммоль) в EtOAc (15 мл) добавляли Pd-C (40 мг, 0,038 ммоль) (10%) и полученную смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 30 мин в атмосфере H₂ (избыток) (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) и преп-ВЭЖХ (ODS, 46-66% ACN/вода с 0,1% ТФУ) с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиримидинциклотридекафан-5-она (Пример 147) в виде второго элюируемого диастереомера. ЖХ-МС m/z (M+H): 537,3 необходимо, 537,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,25 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 5,91 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,96-4,91 (м, 1H), 4,83-4,74 (м, 1H), 4,15 (с, 3H), 3,96 (шир. с, 1H), 3,27-3,13 (м, 2H), 2,29-2,15 (м, 2H), 2,07-1,91 (м, 2H), 1,79-1,68 (м, 2H), 1,62 (шир. д, J=7,1 Гц, 6H), 1,51-1,27 (м, 3H), 0,98 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 148

(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 148)

К раствору A137 (200 мг, 0,642 ммоль) в ТГФ (5 мл) при температуре -78°C добавляли LiHMDS (0,963 мл, 0,963 ммоль) (1M в ТГФ) и перемешивали при температуре -78°C в течение 30 мин. К вышеуказанной смеси затем добавляли 6,8-дибром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин (182 мг, 0,655 ммоль) и перемешивали при температуре 20°C в течение 1 часа. Смесь гасили H₂O (15 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 80% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил (1-(2-((6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-ил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 510,1 необходимо, 510,0 найдено.

К раствору (5-((1R)-1-((трет-бутилсульфинил)(этил)-амино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)борной кислоты B20 (142 мг, 0,433 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (1 мл) добавляли соединение трет-бутил (1-(2-((6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-ил)карбамат (200 мг, 0,393 ммоль), Na₂CO₃ (83 мг, 0,787 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (28,8 мг, 0,039 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 90% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (1-(2-((6-(5-((1R)-1-((трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-ил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 712,4 необходимо, 712,4 найдено.

К раствору трет-бутил (1-(2-((6-(5-((1R)-1-((трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-ил)карбамата (160 мг, 0,225 ммоль) в MeOH (2 мл) добавляли ацетилхлорид (52,9 мг, 0,674 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали с получением трет-бутил (1-(2-((6-(5-((R)-1-(этиламино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-ил)карбамата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 608,3 необходимо, 608,4 найдено.

К раствору трет-бутил (1-(2-((6-(5-((R)-1-(этиламино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-ил)карбамата (137 мг, 0,225 ммоль) в DCM (1 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 12 часов. Смесь концентрировали с получением 1-(2-((6-(5-((R)-1-(этиламино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-амина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 508,3 необходимо, 508,3 найдено.

К смеси 1-(2-((6-(5-((R)-1-(этиламино)этил)-2-метоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-амина (117 мг, 0,231 ммоль) и DIPEA (0,403 мл, 2,305 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли CDI (74,8 мг, 0,461 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 30°C в течение 24 ч. Смесь гасили H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (20 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% EtOAc/петролейный эфир) и выделяли посредством SFC (Chiralpak AS, 5-40% EtOH с 0,05% DEA/CO₂) с получением (3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-она (пример 148) в виде первого элюируемого диастереомера. ЖХ-МС m/z (M+H): 534,3 необходимо, 534,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,28 (с, 1H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,12 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,01 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 5,04 (дт, J=5,9, 10,2 Гц, 1H), 4,77 (дт, J=5,1, 10,4 Гц, 1H), 4,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,28-4,18 (м, 1H), 4,14 (с, 3H), 3,93 (дт, J=5,1, 9,6 Гц, 1H), 3,85-3,75 (м, 1H), 3,70-3,61 (м, 2H), 3,16-2,94 (м, 2H), 2,06-1,90 (м, 3H), 1,79-1,49 (м, 10H), 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 149

(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 149 )

К раствору B17 (200 мг, 0,609 ммоль) в 14 мл диоксана добавляли воду (4 мл), Na₂CO₃ (194 мг, 1,828 ммоль), C146 (164 мг, 0,731 ммоль) и хлор (2-дициклогексилфосфино-2ʼ,4ʼ,6ʼ-триизопропил-1,1ʼ-бифенил)[2-(2ʼ-амино-1,1ʼ-бифенил)]палладий(II) (47,9 мг, 0,061 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% EtOAc/петролейный эфир) с получением N-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 472,2 необходимо, 472,3 найдено.

К раствору N-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (195 мг, 0,413 ммоль) в MeOH (3 мл) добавляли AcCl (0,059 мл, 0,827 ммоль). Раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали наличие желаемого продукта. Смесь концентрировали с получением (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 368,2 необходимо, 368,1 найдено.

К раствору (S)-7, 7, 7-трифторгепт-1-ен-4-амина A5 (100 мг, 0,598 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TEA (0,417 мл, 2,99 ммоль), ТРИФОСГЕН (89 мг, 0,299 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (154 мг, 0,419 ммоль) и перемешивали при температуре 15°C в течение 2 часов. Смесь гасили H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 561,2 необходимо, 561,2 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (200 мг, 0,357 ммоль) в DCE (200 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (22,35 мг, 0,036 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [50~80]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (17E,3R,7S,9E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 533,2 необходимо, 533,4 найдено.

К раствору (17E,3R,7S,9E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (100 мг, 0,188 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd-C (200 мг, 0,188 ммоль). Раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 20 мин в атмосфере H₂ (избыток) (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (пример 149). ЖХ-МС m/z (M+H): 535,2 необходимо, 535,2 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,32 (с, 1H), 7,98 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,97-5,69 (м, 2H), 4,54-4,36 (м, 2H), 3,87 (с, 4H), 3,16-3,05 (м, 2H), 2,16-2,07 (м, 2H), 1,86-1,78 (м, 2H), 1,70-1,59 (м, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,47-1,32 (м, 6H), 0,95 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 150

(3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 150 )

К раствору 5-бром-3-хлорпиридин-2-амина (5 г, 24,10 ммоль) в 2-пропаноле (50 мл) добавляли N, N-диметилформамиддиметил ацеталь (3,73 г, 31,3 ммоль) и перемешивали при температуре 85°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали до температуры 50°C и добавляли гидроксиламин гидрохлорид (2,177 г, 31,3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и промывали EtOAc (100 мл) с получением (E)-Nʼ-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-N-гидроксиформимидамида, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 249,9; 251,9 необходимо, 252,0 найдено.

К раствору (E)-Nʼ-(5-бром-3-хлорпиридин-2-ил)-N-гидроксиформимидамида (6 г, 23,95 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли TFAA (6,77 мл, 47,9 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (200 мл), экстрагировали EtOAc (100 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и промывали EtOAc с получением 6-бром-8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридина, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 231,9; 233,9 необходимо, 234,0 найдено.

К раствору 2-метил-N-(6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)пропан-2-сульфинамида A138 (200 мг, 0,626 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (50,1 мг, 1,252 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 6-бром-8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (146 мг, 0,626 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc: MeOH =20:1) с получением N-(1-(2-((6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 515,1; 513,1 необходимо, 516,7 найдено.

К раствору N-(1-(2-((6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (200 мг, 0,388 ммоль) в диоксане (1 мл) и воде (0,4 мл) добавляли (2-((1R)-1-((трет-бутилсульфинил)(этил)-амино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)борную кислоту B17 (1,236 мл, 0,388 ммоль)(0,314 M в диоксане), Na₂CO₃ (82 мг, 0,776 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (28,4 мг, 0,039 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-50]% MeOH/этилацетат) с получением N-((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((трет-бутилсульфинил)амино)-6,6,6-трифторгексил)окси)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 719,3 необходимо, 719,3 найдено.

К раствору N-((1R)-1-(4-(8-(2-((3-((трет-бутилсульфинил)амино)-6,6,6-трифторгексил)окси)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (230 мг, 0,320 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли ацетилхлорид (75 мг, 0,960 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 2 часов. Данные ЖХ-МС показывали полное завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали с получением 1-(2-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амина, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 511,3 необходимо, 511,2 найдено.

К раствору 1-(2-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амина (160 мг, 0,313 ммоль) в ТГФ (2 мл) в течение 2 часов добавляли CDI (152 мг, 0,940 ммоль) и DMAP (57,4 мг, 0,470 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C. Добавляли MeCN:H₂O (4:1, 4 мл) и перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ВЭЖХ (38-58 ACN в воде с 0,1% ТФУ) с получением (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (пример 150) в виде второго элюируемого диастереомера. ЖХ-МС m/z (M+H): 537,2 необходимо, 537,2 найдено. ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 8,99 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 4,83-4,71 (м, 2H), 4,57 (тд, J=3,7, 13,1 Гц, 1H), 4,11 (с, 4H), 3,99 (тд, J=3,5, 10,7 Гц, 1H), 3,84 (дт, J=3,5, 11,2 Гц, 1H), 3,78-3,71 (м, 1H), 3,55-3,39 (м, 3H), 2,33-2,20 (м, 2H), 2,14-2,04 (м, 1H), 1,93 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,86-1,72 (м, 2H), 1,66-1,55 (м, 1H), 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 151

(3R,7R, E)-7-(2,2-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 151 )

К раствору A140 (200 мг, 1,341 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли TEA (0,934 мл, 6,70 ммоль), трифосген (199 мг, 0,670 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли C74 (345 мг, 0,938 ммоль) и перемешивали при температуре 15°C в течение 2 ч. Смесь гасили H₂O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-3-(6,6-дифторгепт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 543,2 необходимо, 543,4 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-3-(6,6-дифторгепт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевины (250 мг, 0,461 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений (VI) хлорид (28,9 мг, 0,046 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% этилацетат/петролейный эфир) с получением (17E,3R,9E)-7-(2,2-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 515,2 необходимо, 515,2 найдено.

К раствору (17E,3R,9E)-7-(2,2-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (100 мг, 0,194 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли Pd-C (20,68 мг, 0,019 ммоль). Раствор перемешивали при температуре 25°C в течение 20 мин в атмосфере H₂ (избыток) (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который выделяли посредством SFC (Chiralpak AD, 30-70% EtOH с 0,1% NH₄OH/CO₂) с получением (3R,7R, E)-7-(2,2-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (пример 151) в виде второго элюируемого диастереомера (пример 151). ЖХ-МС m/z (M+H): 517,2 необходимо, 517,2 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 9,09 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 6,07-5,80 (м, 2H), 4,60-4,36 (м, 2H), 4,14 (с, 3H), 3,21-2,95 (м, 2H), 2,25-2,11 (м, 1H), 2,06-1,93 (м, 2H), 1,85 (дт, J=6,1, 11,9 Гц, 1H), 1,73-1,61 (м, 5H), 1,56 (д, J=7,0 Гц, 4H), 1,52-1,45 (м, 2H), 1,39-1,28 (м, 1H), 0,95 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 152

(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 152 )

К раствору 3-метилпиразин-2-карбальдегида (1,2 г, 9,83 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (1,429 г, 11,79 ммоль) и тетраэтоксититан (11,21 г, 49,1 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-100]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (E)-2-метил-N-((3-метилпиразин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 228,1 необходимо, 228,2 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,84 (с, 1H), 8,59 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,53 (д, J=2,3 Гц, 1H), 2,89 (с, 3H), 1,30 (с, 9H).

К раствору (E)-2-метил-N-((3-метилпиразин-2-ил)метилен)пропан-2-сульфинамида (900 мг, 3,99 ммоль) и 3-бромпроп-1-ена (966 мг, 7,99 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (10 мл) при температуре 0°C добавляли индий (1376 мг, 11,98 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-100]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 2-метил-N-(1-(3-метилпиразин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)пропан-2-сульфинамида. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,36 (с, 2H), 5,73 (тдд, J=6,9, 10,3, 16,9 Гц, 1H), 5,09-4,99 (м, 2H), 4,87 (шир. д, J=8,2 Гц, 1H), 4,72-4,60 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 2,50 (т, J=6,8 Гц, 2H), 1,25 (с, 9H).

К раствору 2-метил-N-(1-(3-метилпиразин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)пропан-2-сульфинамида (1 г, 3,74 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли ацетилхлорид (0,881 г, 11,22 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 1 часа. Данные ЖХ-МС показывали полное завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали с получением 1-(3-метилпиразин-2-ил)бут-3-ен-1-амина, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 164,1 необходимо, 164,2 найдено.

К раствору 1-(3-метилпиразин-2-ил)бут-3-ен-1-амина (200 мг, 1,225 ммоль) в MeCN (4 мл) при температуре 0°C добавляли Et₃N (0,512 мл, 3,68 ммоль) и CDI (596 мг, 3,68 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем растворяли в MeCN (4 мл). Добавляли (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин C74 (270 мг, 0,735 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc: MeOH =20:1) с получением 1-этил-1-((R)-1-(5-метокси-4-(8-пропоксиимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-3-(1-(3-метилпиразин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 557,3 необходимо, 557,4 найдено.

К раствору 1-этил-1-((R)-1-(5-метокси-4-(8-пропоксиимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-3-(1-(3-метилпиразин-2-ил)бут-3-ен-1-ил)мочевины (100 мг, 0,180 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (22,51 мг, 0,036 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc:MeOH=20:1) с получением (17E,3R,9E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 529,3 необходимо, 529,3 найдено.

К раствору (17E,3R,9E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (50 мг, 0,095 ммоль) в EtOAc (2 мл) добавляли Pd-C (50,3 мг, 0,047 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и очищали посредством преп-ВЭЖХ (27-47% ACN/вода с 0,1% ТФУ) с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде второго элюируемого диастереомера (пример 152). ЖХ-МС m/z (M+H): 531,3 необходимо, 531,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,24 (с, 1H), 8,47 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,40 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,17 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 5,97 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 5,56 (дд, J=4,2, 10,4 Гц, 1H), 5,02-4,93 (м, 1H), 4,71 (дт, J=6,6, 10,3 Гц, 1H), 4,20 (с, 3H), 3,31 (шир. с, 1H), 3,22-3,08 (м, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,11-1,97 (м, 2H), 1,90-1,65 (м, 5H), 1,63-1,49 (м, 4H), 1,12 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 153

(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 153 )

К раствору 1-(трет-бутил) 2-этил (S)-5-оксопирролидинe-1,2-дикарбоксилата (18 г, 70,0 ммоль) в ТГФ (200 мл) при температуре -40°C добавляли метилмагнийбромид (24,49 мл, 73,5 ммоль) (3M в ТГФ). Полученную смесь перемешивали при температуре -40°C в течение 2 ч и затем при температуре 10°C в течение 16 ч. Смесь гасили водным раствором NH₄Cl (100 мл) и затем экстрагировали EtOAc (3×100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 120 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 20% этилацетат/петролейный эфир) с получением этил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-оксогексаноата. Смесь этил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-оксогексаноата (13,5 г, 49,4 ммоль) и DAST (60 мл, 454 ммоль) перемешивали при температуре 15°C в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в водный раствор NaHCO₃ (500 мл), экстрагировали DCM (3*100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®;120 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 30% этилацетат/петролейный эфир) с получением этил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5,5-дифторгексаноата. ЖХ-МС m/z (M+H-Boc): 196,1 необходимо, 196,1 найдено.

В перемешиваемый раствор LiAlH₄ (1 г, 26,3 ммоль) в ТГФ (80 мл) при температуре 0°C добавляли этил (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5,5-дифторгексаноат (7 г, 23,70 ммоль) в ТГФ (20 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при температуре 0°C. Протекание реакции отслеживали с помощью посредством ТСХ. Исходный продукт полностью расходовался. Реакционную смесь разбавляли H₂O (1 мл), NaOH (15%, 1 мл), H₂O (3 мл) и сушили над MgSO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил (S)-(5,5-дифтор-1-гидроксигексан-2-ил)карбамата, который напрямую использовали на следующей стадии. ЖХ-МС m/z (M+H): 254,1 необходимо, 254,1 найдено.

К смеси трет-бутил (S)-(5,5-дифтор-1-гидроксигексан-2-ил)карбамата (5,5 г, 21,71 ммоль) и Cs₂CO₃ (14,15 г, 43,4 ммоль) в MeCN (60 мл) добавляли этилакрилат (11,84 мл, 109 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 5 ч. К смеси добавляли H₂O (50 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 80 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-20]% этилацетат/петролейный эфир) с получением этил (S)-3-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5,5-дифторгексил)окси)пропаноата. ЖХ-МС m/z (M+H-Boc): 254,1 необходимо, 254,1 найдено.

В перемешиваемый раствор LiAlH₄ (0,5 г, 13,17 ммоль) в ТГФ (30 мл) при температуре 0°C добавляли этил (S)-3-((2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5,5-дифторгексил)окси)пропаноат (3,5 г, 9,90 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при температуре 0°C. Протекание реакции отслеживали с помощью посредством ТСХ. Исходный продукт полностью расходовался. Реакционную смесь разбавляли H₂O (0,5 мл), NaOH (15%, 0,5 мл), H₂O (1,5 мл) и сушили над MgSO₄, фильтровали и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил (S)-(5,5-дифтор-1-(3-гидроксипропокси)гексан-2-ил)карбамат который напрямую использовали на следующей стадии. К раствору трет-бутил (S)-(5,5-дифтор-1-(3-гидроксипропокси)гексан-2-ил)карбамата (100 мг, 0,321 ммоль) в ДМФ (2 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (26 мг, 0,650 ммоль) (60%) и затем к смеси добавляли N-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метилпиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (135 мг, 0,321 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин К смеси добавляли. H₂O (5 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл×2), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% этилацетат) с получением трет-бутил ((2S)-1-(3-((6-(2-((1R)-1-((трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)пропокси)-5,5-дифторгексан-2-ил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 592,3 необходимо, 592,4 найдено.

Смесь трет-бутил ((2S)-1-(3-((6-(2-((1R)-1-((трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)пропокси)-5,5-дифторгексан-2-ил)карбамата (120 мг, 0,172 ммоль) и HCl-диоксанe (3 мл, 12,00 ммоль) (4M в диоксане) перемешивали при температуре 15°C в течение 1 ч. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Смесь концентрировали с получением (S)-1-(3-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)пропокси)-5,5-дифторгексан-2-амина, который использовали на следующей стадии напрямую. ЖХ-МС m/z (M+H): 492,2 необходимо, 492,3 найдено.

К раствору (S)-1-(3-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)пропокси)-5,5-дифторгексан-2-амина (70 мг, 0,142 ммоль) и DIPEA (0,124 мл, 0,712 ммоль) в CH₃CN (2 мл) добавляли CDI (46,2 мг, 0,285 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч в атмосфере 25°C. К смеси добавляли H₂O (1 мл), экстрагировали EtOAc (2 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ВЭЖХ (ODS, 22-42% ACN/вода с 0,1% ТФУ) и хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 50% EtOAc/петролейный эфир) с получением (3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (пример 153). ЖХ-МС m/z (M+H): 518,3 необходимо, 518,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,83 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 5,98-5,85 (м, 2H), 5,15-4,99 (м, 1H), 4,68-4,55 (м, 1H), 4,18 (шир. д, J=3,9 Гц, 1H), 3,70 (тд, J=5,1, 9,6 Гц, 1H), 3,63-3,52 (м, 2H), 3,49-3,40 (м, 1H), 3,25-3,05 (м, 2H), 2,62 (с, 3H), 2,22 (квин, J=6,7 Гц, 2H), 1,98-1,87 (м, 2H), 1,72-1,65 (м, 1H), 1,63-1,54 (м, 6H), 1,03 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 154

(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(2-(метилсульфонил)этил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 154 )

К раствору 3-(метилсульфонил)пропан-1-ола (3,2 г, 23,16 ммоль) в EtOAc (50 мл) при температуре 85°C добавляли IBX (8,43 г, 30,1 ммоль). Смесь перемешивали течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали, слой на фильтре промывали EtOAc (10 мл×3). Фильтрат концентрировали с получением 3-(метилсульфонил)пропаналя, который использовали напрямую на следующей стадии без дополнительной очистки. К раствору 3-(метилсульфонил)пропаналя (3,1 г, 22,77 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли (S)-2-метилпропан-2-сульфинамид (3,04 г, 25,04 ммоль), MgSO₄ (5,48 г, 45,5 ммоль) и PPTS (0,572 г, 2,277 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 85°C в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г Biotage® Silica Flash Column, элюент градиент 0-100% EtOAc/петролейный эфир) с получением (S, E)-2-метил-N-(3-(метилсульфонил)пропилиден)пропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 240,0 необходимо, 239,7 найдено.

К раствору (S, E)-2-метил-N-(3-(метилсульфонил)-пропилиден)пропан-2-сульфинамида (2 г, 8,36 ммоль) в DCM (40 мл) при температуре 0°C добавляли аллилмагнийбромид (12,53 мл, 25,07 ммоль) (2M в Et₂O). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 ч. Смесь выливали в водный раствор NH₄Cl (40 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 10 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-100]% этилацетат/петролейный эфир) с получением (S)-2-метил-N-((R)-1-(метилсульфонил)гекс-5-ен-3-ил)пропан-2-сульфинамида. ¹ H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,86-5,67 (м, 1H), 5,26-5,09 (м, 2H),, 3,55-3,37 (м, 1H), 3,23-3,04 (м, 2H), 2,97-2,81 (м, 3H), 2,49-2,38 (м, 1H), 2,23-2,04 (м, 2H), 2,01-1,88 (м, 1H), 1,29-1,15 (с, 9H).

К раствору (S)-2-метил-N-((R)-1-(метилсульфонил)гекс-5-ен-3-ил)пропан-2-сульфинамида (800 мг, 2,84 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли AcCl (0,404 мл, 5,69 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-1-(метилсульфонил)гекс-5-ен-3-амина. ЖХ-МС m/z (M+H): 178,0 необходимо, 177,6 найдено.

К раствору (R)-1-(метилсульфонил)гекс-5-ен-3-амин (100 мг, 0,468 ммоль) в DCM (2 мл) при температуре 0°C добавляли TEA (0,196 мл, 1,404 ммоль) и CDI (114 мг, 0,702 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (2 мл), экстрагировали EtOAc (2 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением (R)-N-(1-(метилсульфонил)гекс-5-ен-3-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 272,1 необходимо, 272,3 найдено.

К раствору (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина C81 (120 мг, 0,326 ммоль) в MeCN (3 мл) добавляли TEA (0,091 мл, 0,651 ммоль) и (R)-N-(1-(метилсульфонил)гекс-5-ен-3-ил)-1H-имидазол-1-карбоксамид (88 мг, 0,326 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 12 ч. Смесь выливали в воду (5 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc:EtOH=20:1) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((R)-1-(метилсульфонил)гекс-5-ен-3-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 572,2 необходимо, 572,0 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((R)-1-(метилсульфонил)гекс-5-ен-3-ил)мочевины (100 мг, 0,175 ммоль) в DCE (10 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (10,96 мг, 0,017 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением (17E,3R,7R,9E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(2-(метилсульфонил)этил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она, который использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 544,2 необходимо, 543,9 найдено.

К раствору (17E,3R,7R,9E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(2-(метилсульфонил)этил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (80 мг, 0,147 ммоль) в EtOAc (10 мл) и MeOH (3 мл) добавляли Pd-C (15,66 мг, 0,015 ммоль) (10% по массе). Смесь перемешивали при температуре 20°C с H₂ из баллона в течение 1 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc:EtOH=20:1) и затем посредством ВЭЖХ (20-40% ACN/вода с 0,1% ТФУ) с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(2-(метилсульфонил)этил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 154). ЖХ-МС m/z (M+H): 545,2 необходимо, 545,9 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,38 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 5,94 (кв, J=7,3 Гц, 1H), 4,80-4,66 (м, 2H), 4,19 (с, 3H), 4,08 (дт, J=4,8, 9,6 Гц, 1H), 3,27-3,05 (м, 4H), 2,97 (с, 3H), 2,07-1,80 (м, 4H), 1,67-1,27 (м, 9H), 1,02 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 155

(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 155 )

К раствору 2-(триметилсилил)этан-1-ола (313 мг, 2,65 ммоль) в ТГФ (15 мл) при температуре 0°C добавляли LiHMDS (2,91 мл, 2,91 ммоль) (1M в ТГФ) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 2,4-дихлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазин (500 мг, 2,65 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (60 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-20]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 2-хлор-4-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазина. ЖХ-МС m/z (M+H): 271,1 необходимо, 271,1 найдено.

К раствору 2-хлор-4-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазина (400 мг, 1,477 ммоль) в диоксане (8 мл) и воде (2 мл) добавляли B3-1 (479 мг, 1,477 ммоль), Na₂CO₃ (470 мг, 4,43 ммоль) и XPhos Pd G2 (116 мг, 0,148 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 90°C в защитной атмосфере N₂ в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (4 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-100]% этилацетат/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-этил(1-(5-метокси-4-(4-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 515,3 необходимо, 515,2 найдено.

К раствору трет-бутил (R)-этил(1-(5-метокси-4-(4-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)пиридин-2-ил)этил)карбамата (800 мг, 1,554 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли TBAF (3,11 мл, 3,11 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 70% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-этил(1-(4-(4-гидроксиимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 415,2 необходимо, 415,2 найдено.

К раствору трет-бутил (R)-этил(1-(4-(4-гидроксиимидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)карбамата (700 мг, 1,689 ммоль) в DCE (6 мл) добавляли DIPEA (1,770 мл, 10,13 ммоль) и фосфорилтрихлорид (0,787 мл, 8,44 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 ч. Смесь гасили NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3), промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 70% EtOAc/петролейный эфир) с получением трет-бутил (R)-(1-(4-(4-хлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 433,2 необходимо, 433,2 найдено.

К раствору трет-бутил (6,6-дифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гептан-3-ил)карбамата A137 (108 мг, 0,346 ммоль) (сушили) в ТГФ (4 мл) при температуре 0°C в атмосфере N₂ в течение 30 мин добавляли NaH (27,7 мг, 0,693 ммоль), затем к смеси добавляли трет-бутил (R)-(1-(4-(4-хлоримидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат (150 мг, 0,346 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в защитной атмосфере N₂ в течение 5 мин. Реакционную смесь выливали в воду (2 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 0-80% этилацетат/петролейный эфир) (SiO₂, петролейный эфир: EtOAc=1:1) с получением трет-бутил ((1R)-1-(4-(4-(2-((3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,6-дифторгептил)окси)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 708,4 необходимо, 708,3 найдено.

К раствору трет-бутил ((1R)-1-(4-(4-(2-((3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-6,6-дифторгептил)окси)этокси)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)(этил)карбамата (150 мг, 0,212 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли ТФУ (1 мл, 12,98 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в защитной атмосфере N₂ в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением сырого 1-(2-((2-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-амина. ЖХ-МС m/z (M+H): 508,3 необходимо, 508,3 найдено.

К раствору 1-(2-((2-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-4-ил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-амина (110 мг, 0,217 ммоль) в CH₃CN (5 мл) при температуре 25°C в атмосфере N₂ добавляли DIPEA (0,757 мл, 4,33 ммоль) и CDI (70,3 мг, 0,433 ммоль), полученную смесь перемешивали при температуре 25°C в защитной атмосфере N₂ в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (2 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент [0-80]% этилацетат/петролейный эфир градиент) (SiO₂, петролейный эфир: EtOAc=1:1) с получением (3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде второго элюируемого диастереомера (пример 155). ЖХ-МС m/z (M+H): 534,3 необходимо, 534,2 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CH₃COD): δ 8,43 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 6,00-5,84 (м, 2H), 5,24-5,14 (м, 1H), 4,81-4,67 (м, 1H), 4,15-4,07 (м, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,99-3,83 (м, 2H), 3,72-3,55 (м, 2H), 3,27-3,13 (м, 1H), 3,11-2,99 (м, 1H), 2,02-1,82 (м, 3H), 1,67-1,55 (м, 6H), 1,72-1,54 (м, 3H), 1,05 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 156

(3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 156)

К раствору C85 (4 мл, 0,744 ммоль) (0,186M в диоксане) в воде (0,8 мл) добавляли 110a (157 мг, 0,372 ммоль), Na₂CO₃ (158 мг, 1,488 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (54,4 мг, 0,074 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-((R)-1-(4-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 530,2 необходимо, 530,2 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(4-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (180 мг, 0,340 ммоль) в DCE (180 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (42,6 мг, 0,068 ммоль) и перемешивали при температуре 50°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc) с получением (16E,3R,7S,9E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 532,2 необходимо, 532,2 найдено.

К раствору (16E,3R,7S,9E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (70 мг, 0,140 ммоль) в EtOAc (5 мл) и MeOH (5,00 мл) добавляли Pd-C (149 мг, 0,140 ммоль) (10% мас.) и перемешивали при температуре 25°C в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством преп-ВЭЖХ (30-60% ACN/вода с 0,1% ТФУ) с получением (3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (пример 156). ЖХ-МС m/z (M+H): 504,2 необходимо, 504,2 найдено. ¹ H ЯМР (500 МГц, CD₃OD): δ 8,69 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,14-8,04 (м, 2H), 7,93 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,85 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,88 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 4,79-4,59 (м, 2H), 4,03 (шир. с, 1H), 3,57-3,42 (м, 1H), 3,32-3,21 (м, 1H), 2,32-2,16 (м, 2H), 2,07-1,90 (м, 2H), 1,87-1,70 (м, 5H), 1,61 (шир. д, J=8,1 Гц, 5H), 1,43 (шир. с, 1H), 1,19 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 157

(3R,7R)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-хинолин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 157 )

К раствору бут-3-ен-1-ола (447 мг, 6,19 ммоль) (447 мг, 6,19 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (248 мг, 6,19 ммоль). Затем перемешивали при температуре 0°C в течение 0,5 ч. Затем добавляли 6-бром-8-фторхинолин (400 мг, 1,438 ммоль) и перемешивали при температуре 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)хинолина. ЖХ-МС m/z (M+H): 279,9 необходимо, 279,9 найдено.

К раствору 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)хинолина (350 мг, 1,258 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (351 мг, 1,384 ммоль), ацетат калия (247 мг, 2,52 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (92 мг, 0,126 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. Данные ЖХ-МС показывали наличие желаемого продукта. Реакционную смесь с 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолином использовали на следующей стадии напрямую без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 244,0 необходимо, 244,0 найдено.

К раствору 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолина (306 мг, 1,259 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли (R)-N-((R)-1-(4-хлор-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид B12 (401 мг, 1,259 ммоль), Na₂CO₃ (267 мг, 2,52 ммоль), воду (1 мл) и Pd(dppf)Cl₂ (92 мг, 0,126 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 12 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-80]% этилацетат/петролейный эфир) с получением N-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)хинолин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 482,2 необходимо, 482,2 найдено.

К раствору N-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)хинолин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (340 мг, 0,706 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли AcCl (0,100 мл, 1,412 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 30°C в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали с получением (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)хинолин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина, который использовали на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 378,4 необходимо, 378,2 найдено.

К раствору гидрохлорида (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина A5 (144 мг, 0,705 ммоль) в DCM (5 мл) и насыщенном водном растворе NaHCO₃ (5 мл) добавляли бис(трихлорметил) карбонат (69,1 мг, 0,233 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)хинолин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (292 мг, 0,705 ммоль) и перемешивали при температуре 30°C в течение 12 часов. Данные ЖХ-МС показывали образование желаемого продукта. Реакционную смесь экстрагировали DCM (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 40% EtOAc/петролейный эфир) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)хинолин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевиныа. ЖХ-МС m/z (M+H): 571,4 необходимо, 571,4 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)хинолин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (260 мг, 0,456 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (233 мл) добавляли Hoveyda-Grubbs II (57,1 мг, 0,091 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc=1) с получением (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-хинолин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 679,4 необходимо, 679,4 найдено.

К раствору (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-хинолин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (90 мг, 0,166 ммоль) в EtOAc (10 мл) и MeOH (10 мл) добавляли Pd-C (177 мг, 0,166 ммоль) (10% мас.) и перемешивали при температуре 30°C в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Затем сырой продукт очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, 100% EtOAc) и SFC (IG, 35-70%EtOH с 0,1% NH₄OH/CO₂) с получением (3R,7R)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-хинолин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 157). ЖХ-МС m/z (M+H): 545,2 необходимо, 545,2 найдено. ¹ H ЯМР 1014866-087-p2 (400 МГц, CD₃OD): δ 8,70 (дд, J=1,47, 4,16 Гц, 1H), 8,21-8,29 (м, 2H), 7,90 (д, J=1,22 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=4,16, 8,31 Гц, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,07 (д, J=1,22 Гц, 1H), 5,78-5,94 (м, 2H), 4,26-4,60 (м, 3H), 3,94 (шир. дд, J=4,40, 8,80 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,02-3,16 (м, 2H), 2,03-2,26 (м, 2H), 1,76-1,89 (м, 2H), 1,57-1,72 (м, 2H), 1,51 (д, J=7,09 Гц, 3H), 1,29-1,46 (м, 5H), 0,90 (т, J=6,97 Гц, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ B90

(R)-N-((R)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамид ( B90 )

(R)-N-((R)-1-(4-Хлорпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид получали в соответствии со способом, описанным для B9. К раствору (R)-N-((R)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида в ДМФ (20 мл) при температуре 0°C в атмосфере N₂ добавляли гидрид натрия (0,613 г, 15,34 ммоль) (60%). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли MeI (0,959 мл, 15,34 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (50 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл×2), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 25 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 50% EtOAc/петролейный эфир) с получением (R)-N-((R)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)этил)-N,2-диметилпропан-2-сульфинамида B90. ЖХ-МС m/z (M+H): 275,1 необходимо, 275,1 найдено.

ПРИМЕР 158

(3R,7R, E)-3,4-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5- он (Пример 158)

(3R,7R, E)-3,4-Диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он получали способом, описанным для Примера 137 с использованием B90 вместо (R)-N-((R)-1-(5-бром-6-метилпиридин-3-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 491,2 необходимо, 491,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,87 (с, 1H), 8,52 (д, J=5,4 Гц, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,75 (шир. д, J=4,6 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 6,15 (шир. д, J=9,3 Гц, 1H), 5,89 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,84-4,75 (м, 1H), 4,64 (дт, J=5,9, 10,9 Гц, 1H), 4,11-3,90 (м, 1H), 2,83-2,64 (м, 3H), 2,36-2,20 (м, 2H), 2,02-1,91 (м, 1H), 1,88-1,69 (м, 3H), 1,63-1,48 (м, 7H), 1,41-1,29 (м, 1H).

ПРИМЕР 159

(3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-5-он ( Пример 159 )

К раствору B37 (1,738 г, 7,46 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (6 мл) добавляли 3,5-дихлорпиридазин (1,333 г, 8,95 ммоль), Na₂CO₃ (1,581 г, 14,92 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (0,546 г, 0,746 ммоль) при температуре 25°C, смесь перемешивали при температуре 85°C в атмосфере N₂ в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) до pH=9, экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 40 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-80]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-(6-хлорпиридазин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразина. ЖХ-МС m/z (M+H): 302,0 необходимо, 302,0 найдено.

К раствору 8-(бут-3-ен-1-илокси)-6-(6-хлорпиридазин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразина (1,2 г, 3,98 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (4,31 г, 11,93 ммоль) и Pd(Ph₃P)₄ (0,460 г, 0,398 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К смеси добавляли 1M HCl (20 мл) и перемешивали при температуре 60°C в течение 6 часов. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали EtOAc (30 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 25 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-30]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридазин-3-ил)этан-1-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 310,1 необходимо, 310,1 найдено.

К раствору 1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридазин-3-ил)этан-1-она (0,3 г, 0,970 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли этанамин (0,131 г, 2,91 ммоль) и добавляли уксусную кислоту (5,55 мкл, 0,097 ммоль) до достижения pH=6. В вышеуказанный раствор добавляли MgSO₄ (0,233 г, 1,940 ммоль) и NaBH₃CN (0,183 г, 2,91 ммоль) и перемешивали при температуре 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 3% этилацетат/MeOH) с получением 1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридазин-3-ил)-N-этилэтан-1-амина. ЖХ-МС (M+H): 339,1 необходимо, 339,1 найдено.

К раствору гидрохлорида (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина A5 (60,2 мг, 0,295 ммоль) в DCM (5 мл) и sat.NaHCO₃(5 мл) добавляли бис(трихлорметил)карбонат (28,9 мг, 0,098 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли 1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридазин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин (100 мг, 0,295 ммоль) и перемешивали при температуре 30°C в течение 12 часов. Реакционную смесь экстрагировали DCM (10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) с получением 1-(1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридазин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 532,2 необходимо, 532,2 найдено.

К раствору 1-(1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридазин-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (60 мг, 0,113 ммоль) в CH₂Cl₂ (60 мл) добавляли Hoveyda-Grubbs II (14,15 мг, 0,023 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, 100% EtOAc) с получением (17E,7S,9E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-9-ен-5-онв. ЖХ-МС m/z (M+H): 504,1 необходимо, 504,1 найдено.

К раствору (17E,7S,9E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-9-ен-5-она (60 мг, 0,119 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли Pd-C (12,68 мг, 0,119 ммоль) (10% мас.) и перемешивали при температуре 25°C в атмосфере H₂ (15 фунтов на кв. дюйм) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Затем сырой продукт очищали посредством преп-ВЭЖХ (36-56% ACN/вода с 0,1% ТФУ) с получением (3R,7R, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-5-она в виде второго элюируемого диастереомера (пример 159). ЖХ-МС m/z (M+H): 506,2 необходимо, 506,2 найдено. ¹ H ЯМР 5037040-0005-p2 (500 МГц, CD₃OD): δ 9,32 (с, 1H), 9,25 (д, J=1,53 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 6,15 (шир. д, J=9,31 Гц, 1H), 5,98 (шир. д, J=7,63 Гц, 1H), 4,83-4,78 (м, 2H), 4,07 (шир. с, 1H), 3,40-3,35 (м, 1H), 3,19-3,09 (м, 1H), 2,31-2,14 (м, 2H), 2,06-1,95 (м, 1H), 1,87 (шир. с, 1H), 1,82-1,69 (м, 6H), 1,61-1,56 (м, 2H), 1,50 (шир. с, 1H), 1,35 (шир. с, 2H), 1,15 (т, J=7,02 Гц, 3H).

ПРИМЕР 160

(3R,7R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-15,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,4)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 160 )

К раствору бут-3-ен-1-ола (1,540 г, 21,35 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли гидрид натрия (1,025 г, 25,6 ммоль)(60%), смесь перемешивали при температуре 0°C в защитной атмосфере N₂ в течение 30 мин. Смесь добавляли к раствору 3,5-дибром-6-метилпиразин-2-амина (1,9 г, 7,12 ммоль) в ТГФ (20 мл) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при температуре 70°C в течение 30 часов. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; [масса] 25 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент [0-10]% этилацетат/петролейный эфир) с получением 5-бром-3-(бут-3-ен-1-илокси)-6-метилпиразин-2-амина (350 мг, 1,085 ммоль, выход 15,24%) в виде твердого вещества желтого цвета. ЖХ-МС m/z (M+H): 260,1 необходимо, 260,1 найдено.

К раствору 5-бром-3-(бут-3-ен-1-илокси)-6-метилпиразин-2-амина (350 мг, 1,356 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (689 мг, 2,71 ммоль), ацетат калия (399 мг, 4,07 ммоль) и Pd(PCy₃)Cl₂ (621 мг, 1,356 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 110°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением сырой (5-амино-6-(бут-3-ен-1-илокси)-3-метилпиразин-2-ил)борной кислоты, которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 224,1 необходимо, 223,6 найдено.

К раствору (5-амино-6-(бут-3-ен-1-илокси)-3-метилпиразин-2-ил)борной кислоты (0,302 г, 1,354 ммоль) в диоксане (15 мл) и воде (5 мл) добавляли B91 (0,446 г, 1,354 ммоль), карбонат натрия (0,431 г, 4,06 ммоль) и Xphos Pd G2 (0,107 г, 0,135 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 5 часов. Смесь концентрировали и остаток распределяли между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (20 г, петролейный эфир: EtOAc=1:1) с получением трет-бутил (1-(2-(5-амино-6-(бут-3-ен-1-илокси)-3-метилпиразин-2-ил)пиридин-4-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 428,3 необходимо, 428,1 найдено.

К раствору трет-бутил (1-(2-(5-амино-6-(бут-3-ен-1-илокси)-3-метилпиразин-2-ил)пиридин-4-ил)этил)(этил)карбамата (480 мг, 1,123 ммоль) в воде (10 мл) и 2-пропаноле (2 мл) добавляли 2-хлорацетальдегид (441 мг, 2,245 ммоль) и перемешивали при температуре 110°C в течение 4 часов. Реакционную смесь экстрагировали с получением сырого трет-бутил (1-(2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)(этил)карбамата, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-МС m/z (M+H): 452,3 необходимо, 451,9 найдено.

К раствору трет-бутил (1-(2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)(этил)карбамата (380 мг, 0,842 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли ТФУ (2 мл, 26,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали с получением 1-(2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)-N-этилэтан-1-амина, который использовали на следующей стадии напрямую. ЖХ-МС m/z (M+H): 352,2 необходимо, 352,2 найдено.

К раствору гидрохлорида (S)-7,7-дифторокт-1-ен-4-амина A21 (200 мг, 1,002 ммоль) и TEA (0,698 мл, 5,01 ммоль) в DCM (3 мл) при температуре 0°C добавляли бис(трихлорметил) карбонат (98 мг, 0,331 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли 1-(2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)-N-этилэтан-1-амин (180 мг, 0,512 ммоль) в DCM (2 мл). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду (2 мл), экстрагировали DCM (2 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) с получением 1-(1-(2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)-3-((S)-7,7-дифторокт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевиныа. ЖХ-МС m/z (M+H): 541,3 необходимо, 541,3 найдено.

К раствору 1-(1-(2-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-5-метилимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)-3-((S)-7,7-дифторокт-1-ен-4-ил)-1-этилмочевины (120 мг, 0,222 ммоль) в DCE (50 мл) добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (28 мг, 0,045 ммоль) и перемешивали при температуре 50°C в течение 16 часов. Смесь очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент 100% EtOAc) с получением (17E,7S,9E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-15,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,4)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она. ЖХ-МС m/z (M+H): 513,2 необходимо, 513,3 найдено,1H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,69-8,55 (м, 1H), 8,10 (шир. д, J=3,9 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,42 (шир. дд, J=5,0, 12,6 Гц, 1H), 5,99-5,84 (м, 1H), 5,65-5,52 (м, 2H), 4,81-4,62 (м, 2H), 4,12-3,74 (м, 1H), 3,13 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 2,98-2,92 (м, 3H), 2,68-2,51 (м, 2H), 2,45-2,16 (м, 2H), 2,06-1,86 (м, 2H), 1,73 (шир. д, J=6,8 Гц, 2H), 1,69-1,62 (м, 2H), 1,61-1,53 (м, 3H), 1,19-0,99 (м, 3H).

К смеси (17E,7S,9E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-15,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,4)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (70 мг, 0,137 ммоль) в EtOAc (20 мл) добавляли Pd-C (20 мг, 0,019 ммоль) (10%) и полученную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 30 мин в атмосфере H₂ (избыток) (15 фунтов на кв. дюйм). Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали посредством SFC (AD, 5-40%EtOH с 0,05% DEA/CO₂) с получением (3R,7R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-15,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,4)-пиридинциклотридекафан-5-он в виде второго элюируемого диастереомера (пример 160). ЖХ-МС m/z (M+H): 515,3 необходимо, 515,3 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,63 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,5 Гц, 2H), 7,71 (с, 1H), 7,44 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,99-5,77 (м, 2H), 4,84-4,73 (м, 1H), 4,62 (дт, J=5,4, 10,3 Гц, 1H), 3,98 (шир. с, 1H), 3,28-3,16 (м, 1H), 3,12-2,99 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 2,05-1,83 (м, 4H), 1,72-1,66 (м, 1H), 1,64-1,58 (м, 7H), 1,53-1,36 (м, 2H), 1,07 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 161

(3R,7S, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,4)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 161 )

К раствору 2-(триметилсилил)этан-1-ола (256 мг, 2,167 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре 0°C добавляли LiHMDS (1,986 мл, 1,986 ммоль) (1M в ТГФ) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли6,8-дибромимидазо[1,2-a]пиразин (500 мг, 1,806 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 12 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 6-бром-8-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[1,2-a]пиразина. ЖХ-МС m/z (M+H): 314,0 необходимо, 314,6 найдено.

К раствору 6-бром-8-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[1,2-a]пиразина (400 мг, 1,273 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли 4,4,4ʼ,4ʼ,5,5,5ʼ,5ʼ-октаметил-2,2ʼ-би(1,3,2-диоксаборолан) (485 мг, 1,909 ммоль), ацетат калия (375 мг, 3,82 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (93 мг, 0,127 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в защитной атмосфере N₂ в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением (8-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты. ЖХ-МС m/z (M+H): 280,1 необходимо, 279,5 найдено.

К раствору (8-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты (320 мг, 1,146 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли трет-бутил (R)-(1-(2-бромпиридин-4-ил)этил)(этил)карбамат B91 (340 мг, 1,032 ммоль), Na₂CO₃ (364 мг, 3,44 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (84 мг, 0,115 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 80°C в защитной атмосфере N₂ в течение 12 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (петролейный эфир: EtOAc=1:1) с получением трет-бутил этил(1-(2-(8-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 484,3 необходимо, 484,3 найдено.

К раствору трет-бутил этил(1-(2-(8-(2-(триметилсилил)этокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)карбамата (500 мг, 1,034 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли по каплям раствор TBAF (1,034 мл, 2,067 ммоль) в 2-Me-ТГФ (2M) и реакционную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 3 ч. Затем смесь концентрировали с получением трет-бутил этил(1-(2-(8-гидроксиимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 383,8 найдено, 384,2 необходимо.

К раствору трет-бутил этил(1-(2-(8-гидроксиимидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)карбамата (300 мг, 0,782 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли N, N-диметиланилин (758 мг, 6,26 ммоль) и фосфорилтрихлорид (480 мг, 3,13 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (20 мл×3). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc) с получением трет-бутил (1-(2-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)(этил)карбамата. ЖХ-МС m/z (M+H): 402,2 необходимо, 401,9 найдено.

К раствору трет-бутил (1-(2-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)(этил)карбамата (90 мг, 0,224 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли ТФУ (0,5 мл) и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением 1-(2-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)-N-этилэтан-1-амина. ЖХ-МС m/z (M+H): 302,1 необходимо, 301,6 найдено.

К раствору 2-((3-амино-6,6,6-трифторгексил)окси)этан-1-ола A141 (160 мг, 0,746 ммоль) в DCM (2 мл) и насыщенного водного раствора NaHCO₃ (2 мл) добавляли бис(трихлорметил)карбонат (73,7 мг, 0,249 ммоль) и перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин. Добавляли 1-(2-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)-N-этилэтан-1-амин (60 мг, 0,179 ммоль) и перемешивали при температуре 25°C в течение 1 часа. Затем смесь гасили водой (5 мл), экстрагировали DCM (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 1-(1-(2-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)-1-этил-3-(6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)мочевиныа. ЖХ-МС m/z (M+H): 542,8 найдено, 543,1 необходимо.

К раствору 1-(1-(2-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-4-ил)этил)-1-этил-3-(6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)мочевины (95 мг, 0,175 ммоль) в ДМФ (5 мл) при температуре 0°C добавляли NaH (35,0 мг, 0,875 ммоль) (60%). Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 часа. Затем смесь гасили водой (5 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали посредством преп-ТСХ (100% EtOAc) и SFC (AD, 25% EtOH с 0,1% NH₄OH/CO₂) с получением двух смесей изомеров, при втором элюировании которых далее выделяли посредством SFC (OD, 30% EtOH с 0,1% NH₄OH/CO₂) (3R,7S, E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(2,4)-пиридинциклотридекафан-5-он в виде второго элюируемого диастереомера (пример 161). ЖХ-МС m/z (M+H): 507,1 найдено, 507,1 необходимо.¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 9,00 (с, 1H), 8,59 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,39 (д, J=5,0 Гц, 1H), 5,95 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 5,19 (дт, J=5,6, 10,2 Гц, 1H), 4,67-4,60 (м, 1H), 4,28-4,19 (м, 1H), 3,93-3,78 (м, 2H), 3,66 (дд, J=4,7, 7,6 Гц, 2H), 3,29-3,17 (м, 1H), 3,09-2,97 (м, 1H), 2,36-2,10 (м, 2H), 2,05-1,87 (м, 1H), 1,84-1,67 (м, 3H), 1,64 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,10 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 162

(3R,7R)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-нафтиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 162 )

К раствору полученного (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-нафтиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (20 мг, 0,037 ммоль) в EtOH (3 мл) добавляли гидразиний гидроксид (21,67 мг, 0,368 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 дней. Смесь выливали в воду (5 мл), экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. После концентрирования сырой продукт очищали посредством преп-ВЭЖХ (39-59% ACN/вода с 0,1% ТФУ) с получением (3R,7R)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-нафтиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 162). ЖХ-МС m/z (M+H): 546,3 необходимо, 546,1 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,95 (шир. д, J=2,7 Гц, 1H), 8,56-8,35 (м, 4H), 7,83 (шир. дд, J=4,4, 8,3 Гц, 1H), 5,95 (шир. д, J=7,1 Гц, 1H), 4,85-4,70 (м, 2H), 4,18 (с, 3H), 4,19 (с, 2H), 4,03 (шир. с, 1H), 3,28 (шир. с, 2H), 2,35-2,15 (м, 2H), 2,11-1,86 (м, 2H), 1,82-1,30 (м, 11H), 1,07 (шир. т, J=6,8 Гц, 3H).

ПРИМЕР 163

(3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-нафтиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-он ( Пример 163 )

К раствору 6,8-дибром-1,7-нафтиридина (300 мг, 1,042 ммоль) и бут-3-ен-1-ола (75 мг, 1,042 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре 0°C добавляли LHMDS (3,13 мл, 3,13 ммоль) (1M в гексане). Затем перемешивали при температуре 50°C в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду (5 мл), экстрагировали EtOAc (5 мл×3). Полученный органический слой промывали водой, сушили (в течение MgSO₄), фильтровали и упаривали с получением сырого продукта. Сырой продукт очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, петролейный эфир: EtOAc=5:1) с получением 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-1,7-нафтиридина. ЖХ-МС m/z (M+H): 279,0 необходимо, 280,5 найдено.

К раствору B17 (154 мг, 0,469 ммоль) в воде (0,5 мл) и 1,4-диоксанe (3 мл) добавляли Pd(dppf)Cl₂ (18,35 мг, 0,025 ммоль), Na₂CO₃ (53,2 мг, 0,502 ммоль) и 6-бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)-1,7-нафтиридин (70 мг, 0,251 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение 3 часов. Смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% EtOAc/петролейный эфир) с получением N-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС m/z (M+H): 483,2 необходимо, 483,0 найдено.

К раствору N-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида (69 мг, 0,143 ммоль) в MeOH (7 мл) добавляли ацетилхлорид (33,7 мг, 0,429 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 15°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме с получением (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина. ЖХ-МС m/z (M+H): 379,2 необходимо, 378,8 найдено.

К раствору A5 (34,3 мг, 0,169 ммоль) в DCM (2 мл) и водного раствора NaHCO₃ (2 мл) при температуре 0°C добавляли бис(трихлорметил)карбонат (15,01 мг, 0,051 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли (R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (63,6 мг, 0,153 ммоль) и перемешивали при температуре 15°C в течение 12 часов. Смесь выливали в воду (10 мл), экстрагировали DCM (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (ISCO®; 4 г колонка SepaFlash® Silica Flash, элюент градиент 100% EtOAc/петролейный эфир) с получением 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины. ЖХ-МС m/z (M+H): 572,3 необходимо, 572,0 найдено.

К раствору 1-((R)-1-(4-(8-(бут-3-ен-1-илокси)-1,7-нафтиридин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (60 мг, 0,105 ммоль) в DCE (60 мл) добавляли Hoveyda-Grubbs II (65,8 мг, 0,105 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали посредством преп-ТСХ (SiO₂, EtOAc=1) с получением (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-нафтиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-она (Пример 163). ЖХ-МС m/z (M+H): 544,2 необходимо, 543,9 найдено. ¹ H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,86 (дд, J=1,6, 4,3 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=1,6, 8,2 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 7,75 (дд, J=4,3, 8,2 Гц, 1H), 6,04-5,82 (м, 2H), 5,70-5,50 (м, 2H), 4,81 (шир. д, J=5,1 Гц, 1H), 4,70-4,59 (м, 1H), 4,19-4,05 (м, 4H), 3,23-3,04 (м, 2H), 2,70-2,57 (м, 1H), 2,55-2,34 (м, 2H), 2,32-2,12 (м, 3H), 1,88-1,67 (м, 2H), 1,56 (д, J=7,0 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,0 Гц, 3H).

ПРИМЕР 164

(3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 164 )

Стадия 1: 3-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси-)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевина

К раствору (S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амина (A139, 299 мг, 0,907 ммоль) в ацетонитриле (18,9 мл) добавляли CDI (159 мг, 0,982 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли гидрохлорид (R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C143, 279 мг, 0,756 ммоль) и триэтиламин (0,527 мл, 3,78 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах градиент) с получением 3-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС: 688,4 (M+1).

Стадия 2: (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 164 )

Смесь 3-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины (207 мг, 0,301 ммоль), фторида калия (175 мг, 3,01 ммоль), и 18-краун-6 (79,0 мг, 0,301 ммоль) в ацетонитриле (7,5 мл) нагревали при температуре 85°C в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (5-70% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 164). ЖХ-МС: 538,3 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d): δ 9,31 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 6,02 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 5,01 (тд, J=10,2, 5,8 Гц, 1H), 4,84 (тд, J=10,3, 5,1 Гц, 1H), 4,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,32-4,24 (м, 1H), 4,12 (с, 3H), 3,92 (тд, J=9,6, 5,1 Гц, 1H), 3,80 (тд, J=9,7, 5,8 Гц, 1H), 3,73-3,59 (м, 2H), 3,20 (дкв, J=14,1, 7,0 Гц, 1H), 3,08 (дкв, J=14,6, 7,2 Гц, 1H), 2,25 (ддт, J=14,6, 7,7, 3,3 Гц, 2H), 1,98 (ддт, J=15,9, 8,1, 4,0 Гц, 1H), 1,83 (ддт, J=16,9, 11,0, 5,4 Гц, 1H), 1,74-1,62 (м, 4H), 1,56 (ддд, J=14,9, 10,3, 4,9 Гц, 1H), 1,16 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Следующие соединения из таблицы 11 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным тому, который использовался для синтеза соединения по примеру 165 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 11. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, или получены из коммерчески доступных реагентов с использованием реакций, хорошо известных в данной области.

ТАБЛИЦА 11
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. C
180		(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 504,2, найдено 504,2	A143	C144

ПРИМЕР 165

(3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

Стадия 1: 3-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-1-этил-1-((R)-1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)мочевина

К раствору (S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амина (A139, 104 мг, 0,316 ммоль) в ацетонитриле (6,58 мл) добавляли CDI (49,1 мг, 0,303 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли (R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин гидрохлорид (C147, 100 мг, 0,756 ммоль) и триэтиламин (0,183 мл, 1,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-50% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением 3-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-1-этил-1-((R)-1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)мочевины. ЖХ-МС: 699,4 (M+1).

Стадия 2: 1-этил-1-((1R)-1-(5-метокси-4-(7-(метилсульфинил)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)-3-((S)-6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)мочевина

К раствору 3-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-1-этил-1-((R)-1-(5-метокси-4-(7-(метилтио)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)мочевины (98,0 г, 0,140 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и воде (0,4 мл) добавляли оксон® (129 мг, 0,210 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов, через 2 часа добавляли дополнительное количество оксона (129 мг, 0,210 ммоль). Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали DCM (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением 1-этил-1-((1R)-1-(5-метокси-4-(7-(метилсульфинил)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)-3-((S)-6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)мочевины. ЖХ-МС: 601,2 (M+1).

Стадия 3: (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 165 )

К смеси 1-этил-1-((1R)-1-(5-метокси-4-(7-(метилсульфинил)пиразоло[1,5-c]пиримидин-5-ил)пиридин-2-ил)этил)-3-((S)-6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)мочевины (84,0 мг, 0,140 ммоль) в тетрагидрофуране (3,5 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (60 мас.%, 16,8 мг, 0,420 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часов и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах градиент) с получением (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 165). ЖХ-МС: 537,2 (M+1). ¹H ЯМР (500 МГц, метанол-d ₄): δ 8,35 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,10 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,98 (кв, J=8,5, 7,8 Гц, 2H), 5,24 (ддд, J=10,8, 9,0, 6,0 Гц, 1H), 4,74-4,65 (м, 1H), 4,12 (с, 3H), 3,90 (дтд, J=23,9, 9,4, 5,7 Гц, 2H), 3,63 (дтд, J=23,7, 9,6, 5,4 Гц, 2H), 3,23-3,16 (м, 1H), 3,08 (дд, J=15,8, 7,3 Гц, 1H), 2,30-2,19 (м, 2H), 1,89 (дт, J=8,4, 4,3 Гц, 1H), 1,84-1,64 (м, 3H), 1,61 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Следующие соединения из таблицы 12 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным тому, который использовался для синтеза соединения по примеру 165 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 12. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники.

ТАБЛИЦА 12
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. C
167		(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 533,3, найдено 533,3	A143	C147
170		(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-9,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 533,3, найдено 533,3	A144	C147
171		(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-9,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 547,3, найдено 547,3	A143	C149
181		(3R,7S, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 503,2, найдено 503,3	A143	C151

ПРИМЕР 166

(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-12,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

Стадия 1: (S)-N-((R)-9-((6-хлор-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)окси)-1,1,1-трифторнонан-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору (S)-2-метил-N-((R)-1,1,1-трифтор-9-гидроксинонан-4-ил)пропан-2-сульфинамида (A145, 105 мг, 0,331 ммоль) в тетрагидрофуране (3,3 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (29,1 мг, 0,728 ммоль) (60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли 8-бром-6-хлор-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин (98,0 мг, 0,397 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением (S)-N-((R)-9-((6-хлор-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)окси)-1,1,1-трифторнонан-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС: 483,3 (M+1).

Стадия 2: (S)-N-((R)-1-(4-(8-(((R)-6-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-9,9,9-трифторнонил)окси)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору (S)-N-((R)-9-((6-хлор-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)окси)-1,1,1-трифторнонан-4-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (147 мг, 0,304 ммоль), (2-((R)-1-(((S)-трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)борной кислоты (B17, 175 мг, 0,533 ммоль), 1M K₃PO₄ (0,609 мл, 0,609 ммоль) в диоксане (3,0 мл) добавляли XPhos G₂ Pd (24,0 мг, 0,030 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением (S)-N-((R)-1-(4-(8-(((R)-6-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-9,9,9-трифторнонил)окси)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС: 731,4 (M+1).

Стадия 3: (R)-9-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)окси)-1,1,1-трифторнонан-4-амин

К (S)-N-((R)-1-(4-(8-(((R)-6-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-9,9,9-трифторнонил)окси)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамиду (222 мг, 0,304 ммоль) добавляли 4M HCl (0,380 мл, 1,52 ммоль) в диоксане. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением (R)-9-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)окси)-1,1,1-трифторнонан-4-амина в виде HCl соли. ЖХ-МС: 523,3 (M+1).

Стадия 4: (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-12,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 166 )

К раствору дигидрохлорида (R)-9-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)-2-метилимидазо[1,2-b]пиридазин-8-ил)окси)-1,1,1-трифторнонан-4-амина (40,0 мг, 0,067 ммоль), TEA (0,0187 мл, 0,134 ммоль) и DMAP (4,10 мг, 0,034 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при температуре -78°C добавляли CDI (13,1 мг, 0,081 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -78°C в течение 5 часов. Реакционную смесь через канюлю при температуре 60°C добавляли по каплям к раствору N-метилморфолина (0,00591 мл, 0,054 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) и воде (0,25 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 60°C в течение 1 часа и затем концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением (3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-12,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 166). ЖХ-МС: 549,3 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, метанол-d ₄): δ 8,41 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 6,62 (с, 1H), 5,99 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,85 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 4,59 (тд, J=10,8, 10,0, 6,2 Гц, 1H), 4,48 (тд, J=11,6, 10,8, 6,7 Гц, 1H), 4,02-3,97 (м, 1H), 3,96 (с, 3H), 3,19 (ддт, J=30,2, 14,8, 7,9 Гц, 2H), 2,44 (с, 3H), 2,21 (дкв, J=19,6, 11,0 Гц, 2H), 1,92 (д, J=9,2 Гц, 2H), 1,83-1,72 (м, 1H), 1,72-1,66 (м, 1H), 1,64 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,56-1,46 (м, 5H), 1,05 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Следующие соединения из таблицы 13 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным тому, который использовался для синтеза соединения по примеру 166 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 13. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники.

ТАБЛИЦА 13
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. B	Дигалогенид
168		(3R,7R, E)-4-этил-25-метокси-13,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 549,3, найдено 549,4	A145	B17	B. Mao et al., European J. of Medicinal Chemistry 129 (2017) 135-150.
172		(3R,7R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-15,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a] пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 544,3, найдено 546,3	A146	B17	C150
173		(3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 537,2, найдено 538,2	A142	B17
175*		(3R,7S, E)-4-этил-23-фтор-3-метил-7-(3,3,3трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 526,2, найдено 526,2	A142	B94

Диастереомеры Примера 175 разделяли с помощью SFC на колонке OD-H (2×25 см) с использованием в качестве элюента смеси 35% метанол/CO₂ (100 бар) при скорости потока 55 мл/мин, при этом Пример 175 является первым элюируемым изомером.

ПРИМЕР 169

(3R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(7,5)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

Стадия 1: 3-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-ил)-1-этил-1-((R)-1-(5-метокси-4-(5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)этил)мочевина

К раствору (S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6-дифторгептан-3-амина (A143, 89,0 мг, 0,274 ммоль) в ацетонитриле (5,3 мл) добавляли CDI (42,7 мг, 0,264 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли (R)-N-этил-1-(5-метокси-4-(5-(метилтио)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-7-ил)пиридин-2-ил)этан-1-амин дигидрохлорид (C148, 88,0 мг, 0,211 ммоль) и триэтиламин (0,147 мл, 1,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением 3-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС: 696,5 (M+1).

Стадия 2: (3R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(7,5)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 169 )

Смесь 3-((S)-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины (57,0 мг, 0,082 ммоль), фторида калия (47,6 мг, 0,819 ммоль) и 18-краун-6 (21,6 мг, 0,082 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при температуре 85°C в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением (3R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(7,5)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 169). ЖХ-МС: 534,2 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, метанол-d ₄): δ 8,50 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 5,97 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 5,88 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,31-5,23 (м, 1H), 4,75 (ддд, J=10,9, 8,7, 5,6 Гц, 1H), 4,16 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,20-4,13 (м, 1H), 4,03-3,85 (м, 2H), 3,70-3,57 (м, 2H), 3,21 (дт, J=15,6, 7,0 Гц, 1H), 3,06 (дкв, J=14,5, 7,1 Гц, 1H), 2,02-1,84 (м, 4H), 1,76-1,56 (м, 9H), 1,02 (т, J=7,0 Гц, 3H).

Следующие соединения из таблицы 14 получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным тому, который использовался для синтеза соединения по примеру 165 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице 14. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники.

ТАБЛИЦА 14
Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед. A	Пром. соед. C
176		(3R,7R, E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(7,5)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 532,3, найдено 532,4	A146	C148

ПРИМЕР 174

(3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

Стадия 1: 3-((S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-ил)-1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевина

К раствору (S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-амина (A142, 363 мг, 1,10 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) добавляли CDI (97,0 мг, 0,599 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем добавляли гидрохлорид (R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина (C143, 177 мг, 0,479 ммоль) и триэтиламин (0,334 мл, 2,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-30% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах градиент) с получением 3-((S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-ил)-1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС: 688,4 (M+1).

Стадия 2: (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 174 )

К раствору 3-((S)-1-(3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропокси)-5,5,5-трифторпентан-2-ил)-1-((R)-1-(4-(8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины (180 мг, 0,262 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) добавляли 1M раствор TBAF (0,523 мл, 0,523 ммоль) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов при температуре 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-80% ACN в воде с 0,1% ТФУ в качестве модификатора) с получением (3R,7S, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 174). ЖХ-МС: 538,2 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, метанол-d ₄): δ 9,32 (с, 1H), 8,53 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 6,05 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,91 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,96 (тд, J=11,2, 5,3 Гц, 3H), 4,74 (тд, J=11,0, 4,9 Гц, 1H), 4,16 (с, 3H), 3,65-3,55 (м, 3H), 3,52-3,45 (м, 2H), 3,11 (д, J=7,3 Гц, 1H), 2,30-2,23 (м, 3H), 1,62 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,29 (с, 1H), 1,09 (т, J=7,1 Гц, 3H).

ПРИМЕР 179

(7S, E)-4-этил-23-фтор-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

Стадия 1: (R)-N-((S)-1-(2-((6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору (R)-2-метил-N-((S)-6,6,6-трифтор-1-(2-гидроксиэтокси)гексан-3-ил)пропан-2-сульфинамид (A139, 606 мг, 1,90 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (114 мг, 2,85 ммоль) (60% в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часов. Добавляли 6-бром-8-хлор-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин (C60, 443 мг, 1,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах градиент) с получением (R)-N-((S)-1-(2-((6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС: 516,4, 518,4 (M+1).

Стадия 2: (8-(2-(((S)-3-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-6,6,6-трифторгексил)окси)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)борная кислота

К раствору (R)-N-((S)-1-(2-((6-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (777 мг, 1,51 ммоль), бис(пинаколато)диборона (497 мг, 1,96 ммоль) и ацетата калия (443 мг, 4,51 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли XPhos G₂ Pd (59,2 мг, 0,075 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита, промывали EtOAc (2×5 мл, и концентрировали с получением (8-(2-(((S)-3-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-6,6,6-трифторгексил)окси)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)борной кислоты, которую использовали без дополнительной очистки. ЖХ-МС: 482,5 (M+1).

Стадия 3: (S)-N-((S)-1-(2-((6-(2-хлор-3-фтор-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

К раствору (8-(2-(((S)-3-(((S)-трет-бутилсульфинил)амино)-6,6,6-трифторгексил)окси)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)борной кислоты (1,34 г, 2,78 ммоль), 2-хлор-3-фтор-4-йод-5-метоксипиридина (B92, 400 мг, 1,39 ммоль) и 1M K₃PO₄ (2,78 мл, 2,78 ммоль) в диоксане (13,9 мл) добавляли XPhos G₂ Pd (109 мг, 0,139 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах) с получением (S)-N-((S)-1-(2-((6-(2-хлор-3-фтор-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС: 597,5 (M+1).

Стадия 4: (S)-1-(4-(8-(2-((3-амино-6,6,6-трифторгексил)окси)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-3-фтор-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-он

К раствору (S)-N-((S)-1-(2-((6-(2-хлор-3-фтор-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-ил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (115 мг, 0,193 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (0,098 мл, 0,289 ммоль) в диоксане (13,9 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (22,3 мг, 0,019 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 100°C в течение 8 часов. Через 6 часов добавляли дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (3,0 мг). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 10% HCl (0,5 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-30% MeOH/NH₄OH 99:1 смесь в дихлорметане) с получением (S)-1-(4-(8-(2-((3-амино-6,6,6-трифторгексил)окси)этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-3-фтор-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-она. ЖХ-МС: 501,5 (M+1).

Стадия 5: (3S)-1-(2-((6-(2-(1-(этиламино)этил)-3-фтор-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амин

Раствор (S)-1-(4-(8-(2-((3-амино-6,6,6-трифторгексил)окси)-этокси)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-3-фтор-5-метоксипиридин-2-ил)этан-1-она (70,0 мг, 0,140 ммоль), 2M этиламина в тетрагидрофуране (0,699 мл, 1,40 ммоль), уксусной кислоты (0,040 мл, 0,699 ммоль) и сульфата магния (33,7 мг, 0,280 ммоль) в этаноле (1,4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли цианоборгидрид натрия (17,6 мг, 0,280 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали и сырой продукт очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (10-100% ACN в воде, с 0,1% NH₄OH в качестве модификатора) с получением (3S)-1-(2-((6-(2-(1-(этиламино)этил)-3-фтор-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амина. ЖХ-МС: 530,6 (M+1).

Стадия 6: (7S, E)-4-этил-23-фтор-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 179 )

К раствору (3S)-1-(2-((6-(2-(1-(этиламино)этил)-3-фтор-5-метоксипиридин-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-8-ил)окси)этокси)-6,6,6-трифторгексан-3-амина (24,1 мг, 0,046 ммоль) и DMAP (2,78 мг, 0,023 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при температуре -55°C добавляли CDI (8,86 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре -55°C в течение 5 часов и затем нагревали до комнатной температуры в течение 16 часов. Реакционную смесь через канюлю добавляли по каплям к раствору N-метилморфолина (0,0040 мл, 0,036 ммоль) в ацетонитриле (2,0 мл) и воде (0,506 мл) при температуре 55°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре 55°C в течение 0,5 ч и затем концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc/EtOH 3:1 смесь в гексанах градиент) с получением (7S, E)-4-этил-23-фтор-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она в виде смеси диастереомеров (Пример 179). ЖХ-МС: 556,4 (M+1). ¹ H ЯМР (500 МГц, метанол-d ₄): δ 8,80 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,55 (с, 2H), 8,33 (с, 2H), 6,33 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,12 (кв, J=7,5, 6,5 Гц, 1H), 5,83 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,38 (с, 1H), 5,14 (тд, J=9,7, 6,2 Гц, 1H), 4,43-4,32 (м, 2H), 4,14-3,99 (м, 8H), 3,82 (ддкв, J=9,9, 7,5, 3,9 Гц, 4H), 3,74 (ддд, J=11,6, 6,7, 4,1 Гц, 1H), 3,70-3,57 (м, 2H), 3,56-3,47 (м, 1H), 3,23 (ддд, J=28,4, 14,3, 7,2 Гц, 2H), 3,09 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 2,20 (ддп, J=17,3, 11,3, 6,3, 5,6 Гц, 4H), 1,96-1,84 (м, 1H), 1,84-1,64 (м, 11H), 1,57 (д, J=7,1 Гц, 2H), 0,98-0,87 (м, 6H).

ПРИМЕР 209

(9 R ,13 R, E )-14-Циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-тиазолa-2(6,8)-имидазо[1,2- a ]пиразинциклотридекафан-11-он

Стадия 1: бензил ( R )-(1-амино-1-тиоксопропан-2-ил)карбамат

К раствору бензил (R)-(1-амино-1-оксопропан-2-ил)карбамата (1,00 г, 4,50 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре добавляли реактив Лавессона (1,1 г, 2,72 ммоль), весь сразу в виде твердого продукта. После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-40 г, градиент 0-50% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 239,1. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,71 (шир. с, 1H), 7,48 (шир. с, 1H), 7,40-7,30 (м, 5H), 5,59 (д, J=7,1 Гц, 1H), 5,18-5,03 (м, 2H), 4,59 (п, J=7,0 Гц, 1H), 1,49 (д, J=6,9 Гц, 3H).

Стадия 2: бензил ( R )-(1-(4-циклопропилтиазол-2-ил)этил)карбамат

К раствору бензил (R)-(1-амино-1-тиоксопропан-2-ил)карбамата (1,15 г, 4,83 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляли CaCO₃ (1,45 г, 14,49 ммоль), затем 2-бром-1-циклопропилэтан-1-он (0,62 мл, 6,35 ммоль), затем смесь нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли EtOH, затем фильтровали через слой из целита® промывали EtOH, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (градиент ISCO® RediSep-Rf-80 г, 0-50% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 303,1. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,35 (м, 5H), 6,72 (с, 1H), 5,50 (шир. с, 1H), 5,13 (д, J=2,8 Гц, 2H), 5,12-5,06 (м, 1H), 2,01 (тт, J=8,3, 5,0 Гц, 1H), 1,58 (д, J=5,3 Гц, 3H), 0,91 (дкв, J=8,2, 3,4, 2,6 Гц, 2H), 0,88-0,82 (м, 2H).

Стадия 3: бензил ( R )-(1-(4-циклопропилтиазол-2-ил)этил)(этил)карбамат

К раствору бензил (R)-(1-(4-циклопропилтиазол-2-ил)этил)карбамата (1,28 г, 4,23 ммоль) в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 0,254 г, 6,35 ммоль) весь сразу в виде твердого продукта. Через 30 минут добавляли йодэтан (0,52 мл, 6,43 ммоль), затем смесь нагревали при температуре 60°C. После перемешивания в течение ночи смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли насыщенного водный NH₄Cl, затем экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), затем фильтровали, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-40 г, градиент 0-25% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 331,2. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,34 (м, 5H), 6,74 (с, 1H), 5,50 (шир. с, 1H), 5,19 (с, 2H), 3,36 (шир. с, 1H), 3,15 (шир. с, 1H), 2,01 (ддд, J=13,1, 8,3, 5,1 Гц, 1H), 1,65 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,06 (шир. с, 3H), 0,90 (дкв, J=5,0, 3,5, 2,8 Гц, 2H), 0,84 (тд, J=6,6, 5,8, 2,2 Гц, 2H).

Стадия 4: бензил ( R )-(1-(5-бром-4-циклопропилтиазол-2-ил)этил)(этил)карбамат

К раствору бензил (R)-(1-(4-циклопропилтиазол-2-ил)этил)(этил)карбамата (100 мг, 0,303 ммоль) в CH₃CN (2 мл) при комнатной температуре добавляли NBS (70,0 мг, 0,393 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-24 г, градиент 0-25% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 409/411. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,40-7,29 (м, 5H), 5,45 (с, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,35 (шир. с, 1H), 3,12 (шир. с, 1H), 2,03 (п, J=6,6 Гц, 1H), 1,58 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,08 (с, 3H), 0,94 (д, J=7,7 Гц, 4H).

Стадия 5: ( R )-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2- a ]пиразин-6-ил)-4-циклопропилтиазол-2-ил)- N -этилэтан-1-амин

К раствору бензил (R)-(1-(5-бром-4-циклопропилтиазол-2-ил)этил)(этил)карбамата (96 мг, 0,235 ммоль) и (8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)борной кислоты, ТФУ (163 мг, 0,469 ммоль) в DME (1 мл) добавляли 1M K₃PO₄ (1,2 мл, 1,200 ммоль). Смесь дегазировали (3×насос/N₂). Добавляли X-Phos Pd G2 (19 мг, 0,024 ммоль), затем смесь нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли EtOAc, затем фильтровали через слой из целита® промывали EtOAc, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-12 г, градиент 0-100% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 384,2. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8,12 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 6,01-5,90 (м, 1H), 5,21 (дд, J=17,2, 1,6 Гц, 1H), 5,15-5,08 (м, 1H), 4,63 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,07 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 2,71 (кв, J=7,0 Гц, 4H), 2,37-2,28 (м, 1H), 2,25 (шир. с, 1H), 1,48 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,14 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,11-1,06 (м, 2H), 1,05-0,98 (м, 2H).

Стадия 6: 1-(( R )-1-(5-(8-(Бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2- a ]пиразин-6-ил)-4-циклопропилтиазол-2-ил)этил)-1-этил-3-(( S )-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина

К раствору (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина, HCl (33 мг, 0,162 ммоль) в CH₃CN (2,5 мл) при комнатной температуре добавляли CDI (29 мг, 0,179 ммоль). Через 2 часа смесь переносили в сосуд, содержащий (R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-4-циклопропилтиазол-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (52 мг, 0,136 ммоль) и TEA (0,06 мл, 0,430 ммоль). Полученную смесь нагревали при температуре 50°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-12 г, градиент 0-100% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 577,4. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8,11 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 5,95 (ддт, J=17,1, 10,2, 6,8 Гц, 1H), 5,86-5,72 (м, 1H), 5,50 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,20 (дд, J=17,2, 1,5 Гц, 1H), 5,11 (кв, J=9,0 Гц, 2H), 4,70 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,61 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,01 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,25 (дт, J=11,8, 5,9 Гц, 2H), 2,70 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,39-2,11 (м, 7H), 1,91-1,78 (м, 1H), 1,65 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,11-1,06 (м, 2H), 1,06-0,98 (м, 2H).

Стадия 7: (27 E ,6 E ,9 S ,13 R )-14-циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-тиазолa-2(6,8)-имидазо[1,2- a ]пиразинциклотридекафан-6-ен-11-он

Раствор 1-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-4-циклопропилтиазол-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (56 мг, 0,097 ммоль) в толуоле (2 мл) дегазировали (3×насос/N₂). Добавляли катализатор Ховейды-Граббса II (6 мг, 9,58 мкмоль), затем смесь нагревали при температуре 50°C. Через 2 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-12 г, градиент 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 549,3

Стадия 8: (9 R ,13 R, E )-14-циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-тиазолa-2(6,8)-имидазо[1,2- a ]пиразинциклотридекафан-11-он ( Пример 209 )

Раствор (27E,6E,9S,13R)-14-циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-тиазолa-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразинциклотридекафан-6-ен-11-она (25 мг, 0,046 ммоль) в EtOH (3 мл) переносили в колбу Парра, содержащую 10% Pd/C (10 мг, 9,40 мкмоль). Колбу помещали на шейкер Парра, затем дегазировали (3×насос/N₂), затем помещали в атмосферу H₂ (2×насос/H₂) под давлением 50 фунтов на кв. дюйм при комнатной температуре. Через 3 часа смесь дегазировали (3×насос/N₂), затем убирали с шейкера Парра, затем фильтровали через слой из целита®, промывали EtOH, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-12 г, градиент 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 551,4. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8,25 (с, 1H), 7,64 (с, 2H), 5,90 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,80 (тд, J=12,4, 4,5 Гц, 1H), 4,46 (тд, J=12,1, 5,5 Гц, 1H), 4,16 (тд, J=16,8, 15,1, 8,6 Гц, 2H), 3,20 (дкв, J=14,2, 7,0 Гц, 1H), 3,07 (дкв, J=15,1, 7,5 Гц, 1H), 2,26 (ддт, J=14,3, 7,1, 3,1 Гц, 2H), 2,04 (кв, J=6,6 Гц, 2H), 1,94-1,77 (м, 2H), 1,76-1,66 (м, 2H), 1,65 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,59-1,44 (м, 2H), 1,42-1,24 (м, 3H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,17-1,12 (м, 1H), 1,07 (п, J=5,8, 5,4 Гц, 3H).

ПРИМЕР 210

(16 E ,22 E ,7 R )-25-циклопропил-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-21 H -13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5- a ]пиридин-2(1,3)-пиразолaциклотридекафан-5-он

Стадия 1: этил 1-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5- a ]пиридин-5-ил)-5-циклопропил-1 H -пиразол-3-карбоксилат)

7-(Бут-3-ен-1-илокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиридин (1,46 г, 4,65 ммоль), этил 5-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксилат (1,1 г, 6,10 ммоль), Cu(OAc)₂ (1,3 г, 7,16 ммоль) и борную кислоту (2,6 г, 42,1 ммоль) объединяли в CH₃CN (25 мл), затем смесь нагревали при температуре 80°C на открытом воздухе в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли EtOAc, затем фильтровали через слой из целита®, промывали EtOAc, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-80 г, градиент 0-50% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 367,2. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,51 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,95 (ддт, J=17,0, 10,2, 6,7 Гц, 1H), 5,25 (дд, J=17,2, 1,5 Гц, 1H), 5,21-5,15 (м, 1H), 4,42 (кв, J=6,9 Гц, 4H), 2,80 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 1,91 (ддд, J=13,4, 8,3, 5,2 Гц, 1H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 2H), 1,27 (д, J=12,6 Гц, 1H), 1,15-0,99 (м, 2H), 0,93-0,81 (м, 2H).

Стадия 2: 1-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5- a ]пиридин-5-ил)-5-циклопропил- N -метокси- N -метил-1 H -пиразол-3-карбоксамид

Этил 1-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксилат (234 мг, 0,639 ммоль) и гидрохлорид N, O-диметилгидроксиламина (93 мг, 0,958 ммоль) объединяли в ТГФ (3 мл), затем смесь охлаждали до температуры -20°C. Медленно добавляли 2M iPrMgCl (0,96 мл, 1,920 ммоль) в ТГФ. Через 1 час смесь нагревали до температуры 0°C. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 капли). После перемешивания в течение 1 минут смесь нагревали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, затем фильтровали через слой из целита®, промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-24 г, градиент 0-95% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 382,3. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8,07 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,96 (ддт, J=17,1, 10,3, 6,8 Гц, 1H), 5,26 (ддд, J=17,2, 8,0, 1,4 Гц, 1H), 5,22-5,15 (м, 1H), 4,40 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 3,47 (шир. с, 3H), 2,80 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,97-1,85 (м, 1H), 1,13-1,05 (м, 2H), 0,90-0,85 (м, 2H).

Стадия 3: 1-(1-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5- a ]пиридин-5-ил)-5-циклопропил-1 H -пиразол-3-ил)этан-1-он)

Раствор 1-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-циклопропил-N-метокси-N-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида (47 мг, 0,123 ммоль) в ТГФ (1 мл) охлаждали до температуры 0°C. К этому медленно добавляли 3M MeMgBr (0,07 мл, 0,210 ммоль) в Et₂O. Через 1 час смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl, затем нагревали до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляли H₂O, затем экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), затем фильтровали, затем фильтрат концентрировали с получением сырого указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 337,2

Стадия 4: 1-(1-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5- a ]пиридин-5-ил)-5-циклопропил-1 H -пиразол-3-ил)- N -этилэтан-1-амин

Сырой 1-(1-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)этан-1-он (41,4 мг, 0,123 ммоль) помещали в EtOH (1 мл), затем переносится во флакон с завинчивающейся крышкой. К этому добавляли 2M этанамин (0,31 мл, 0,620 ммоль) в ТГФ, AcOH (0,036 мл, 0,629 ммоль), MgSO₄ (29,6 мг, 0,246 ммоль), затем NaBH₃CN (15,46 мг, 0,246 ммоль). Сосуд закрывали, затем нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли 10 капель H₂O при перемешивании до растворения твердых продуктов. Полученную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через слой из целита, промывали EtOAc, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт помещали в ДМСО (1,0 мл), фильтровали с использованием шприцевого фильтра 0,45 мкм PTFE, затем очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (30×100 мм Phenomenex AXIA-Gemini-NX (0,1% ТФУ), 10- 70% CH₃CN/вода в течение 18 мин при температуре 50 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли, затем концентрировали. Остаток помещали в смесь 4:1 H₂O:CH₃CN. Смесь переносили в сосуд с закручивающейся крышкой, затем замораживали (сухой лед/ацетон), затем лиофилизовали в течение ночи с получением ТФУ соли указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 366,3. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 9,37 (шир. с, 1H), 8,65 (шир. с, 1H), 8,18 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,59 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,04-5,87 (м, 1H), 5,32-5,23 (м, 1H), 5,18 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,42 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,05 (шир. с, 2H), 2,78 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 1,90 (ддд, J=13,4, 8,4, 5,3 Гц, 1H), 1,70 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,32 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,12 (д, J=7,0 Гц, 2H), 0,89 (т, J=5,2 Гц, 2H).

Стадия 5: 1-(1-(1-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5- a ]пиридин-5-ил)-5-циклопропил-1 H -пиразол-3-ил)этил)-1-этил-3-(( S )-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина

К раствору (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина, HCl (23 мг, 0,113 ммоль) в CH₃CN (2 мл при комнатной температуре) добавляли CDI (20 мг, 0,123 ммоль). Через 2 часа смесь переносили в сосуд, содержащий 1-(1-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-этилэтан-1-амин, ТФУ (44 мг, 0,092 ммоль). Добавляли TEA (0,065 мл, 0,466 ммоль), затем сосуд закрывали, затем смесь нагревали при температуре 50°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-12 г, градиент 0-75% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 559,4. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 6,60-6,57 (м, 1H), 6,50 (д, J=1,8 Гц, 1H), 5,96 (ддт, J=17,1, 10,3, 6,8 Гц, 1H), 5,89 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,80-5,65 (м, 1H), 5,28-5,14 (м, 2H), 5,04 (д, J=10,9 Гц, 2H), 4,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,39 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,99 (с, 1H), 3,37-3,18 (м, 2H), 2,80 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,32-2,02 (м, 4H), 1,88 (тд, J=5,7, 2,6 Гц, 1H), 1,77 (ддд, J=14,6, 10,4, 5,8 Гц, 1H), 1,61 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,58-1,44 (м, 1H), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 1H), 1,14 (кв, J=7,3 Гц, 3H), 1,08-1,02 (м, 2H), 0,84-0,78 (м, 2H).

Стадия 6: (16 E ,22 E ,7 S ,9 E )-25-Циклопропил-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-21 H -13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5- a ]пиридин-2(1,3)-пиразолaциклотридекафан-9-ен-5-он

Раствор 1-(1-(1-(7-(бут-3-ен-1-илокси)пиразоло[1,5-a]пиридин-5-ил)-5-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (37 мг, 0,066 ммоль) в DCE (1,5 мл) дегазировали (3×насос/N₂). Добавляли катализатор Ховейды-Граббса II (5 мг, 7,98 мкмоль), добавляли затем смесь нагревали при температуре 50°C. Через 2 часа добавляли еще катализатор Ховейды-Граббса II (5 мг, 7,98 мкмоль) и продолжали нагревание. Через 2 часа смесь охлаждали до комнатной температуры затем концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-12 г, градиент 0-100% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 531,4

Стадия 7: (16 E ,22 E ,7 R )-25-циклопропил-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-21 H -13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5- a ]пиридин-2(1,3)-пиразолaциклотридекафан-5-он ( Пример 210 )

Раствор (16E,22E,7S,9E)-25-циклопропил-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-21H-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-a]пиридин-2(1,3)-пиразолaциклотридекафан-9-ен-5-она (16 мг, 0,030 ммоль) в EtOH (2 мл) переносили в колбу Парра, содержащую 10% Pd/C (7 мг, 6,58 мкмоль). Колбу помещали на шейкер Парра, затем дегазировали (3×насос/N₂), затем помещали в атмосферу H₂ (2×насос/H₂) под давлением 50 фунтов на кв. дюйм при комнатной температуре. Через 2 часа смесь дегазировали (3×насос/N₂), затем убирали с шейкера Парра. Смесь фильтровали напрямую с использованием шприцевого фильтра 0,45 мкм PTFE, промывали EtOH, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт помещали в ДМСО (1,0 мл), затем очищали посредством препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (30×100 мм Phenomenex AXIA-Gemini-NX (0,1% ТФУ), 30-75% CH₃CN/вода в течение 18 мин при 50 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли, затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереомеров. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 533,4. ¹ H ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО): δ 8,01 (м, 1H), 7,74-7,62 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,67 (м, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 5,82 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,64 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,50 (м, 2H), 3,91 (шир. с, 1H), 3,28 (тд, J=15,4, 14,8, 7,2 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=15,7, 7,5 Гц, 1H), 2,22 (м, 2H), 2,15-2,05 (м, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,73-1,55 (м, 2H), 1,55-1,40 (м, 6H), 1,23 (м, 2H), 1,05 (м, 5H), 0,90-0,73 (м, 2H).

ПРИМЕР 211

(9 R ,13 R, E )-14-циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-оксазол-2(6,8)-имидазо[1,2- a ]пиразинциклотридекафан-11-он

Стадия 1: трет - бутил ( R )-(1-(4-циклопропилоксазол-2-ил)этил)карбамат

2-Бром-1-циклопропилэтан-1-он (2,00 г, 12,27 ммоль), трет-бутил (R)-(1-амино-1-оксопропан-2-ил)карбамат (2,89 г, 15,34 ммоль) и AgOTf (3,94 г, 15,34 ммоль) объединяли в EtOAc (40 мл), затем нагревали при температуре 50°C. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем при энергичном перемешивании добавляли 40 мл насыщенного водного раствора NaCl. Через 4 часа смесь фильтровали через слой из целита®, промывали EtOAc. Фильтратные слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), затем фильтровали, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-40 г, градиент 0-25% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 253,2. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,29 (с, 1H), 5,15 (шир. с, 1H), 4,88 (шир. с, 1H), 1,75 (ддд, J=13,3, 8,3, 5,0 Гц, 1H), 1,49 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,45 (с, 9H), 0,88-0,82 (м, 2H), 0,76-0,68 (м, 2H).

Стадия 2: трет - бутил ( R )-(1-(4-циклопропилоксазол-2-ил)этил)(этил)карбамат

К раствору трет-бутил (R)-(1-(4-циклопропилоксазол-2-ил)этил)карбамата (1,08 г, 4,28 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 0,257 г, 6,42 ммоль), весь сразу в виде твердого продукта при комнатной температуре. Через 30 минут добавляли йодэтан (0,52 мл, 6,43 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь нагревали при температуре 60°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Полученную смесь разбавляли H₂O, затем экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), затем фильтровали, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-40 г, градиент 0-25% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 281,2. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,28 (с, 1H), 5,47 (шир. с, 0,5H), 4,90 (шир. с, 0,5H), 3,15 (шир. с, 2H), 1,76 (ддд, J=13,4, 8,4, 5,1 Гц, 1H), 1,56 (шир. с, 3H), 1,45 (шир. с, 9H), 0,95 (шир. с, 3H), 0,87-0,82 (м, 2H), 0,72-0,67 (м, 2H).

Стадия 3: трет - бутил ( R )-(1-(4-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазол-2-ил)этил)(этил)карбамат

Флакон с завинчивающейся крышкой, содержащий раствор трет-бутил (R)-(1-(4-циклопропилоксазол-2-ил)этил)(этил)карбамата (200 мг, 0,713 ммоль) в ТГФ (7 мл) продували барботированием N₂. К этому добавляли бис(пинаколато)диборон (272 мг, 1,070 ммоль), бис(1,5-циклооктадиенe)диметоксидииридий (24 мг, 0,036 ммоль) и 4,4ʼ-ди-трет-бутил-2,2ʼ-бипиридин (20 мг, 0,075 ммоль). N₂ барботировали в течение 1 минут. Сосуд закрывали, затем нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-40 г, градиент 0-100% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС (борная кислота): (M+H)⁺ 325,2. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 5,43 (шир. с, 0,5H), 4,94 (шир. с, 0,5H), 3,22 (шир. с, 2H), 2,24 (ддд, J=13,5, 8,2, 5,0 Гц, 1H), 1,56-1,37 (м, 12H), 1,34 (шир. с, 12H), 0,99 (шир. с, 3H), 0,96-0,85 (м, 4H).

Стадия 4: трет - бутил ( R )-(1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2- a ]пиразин-6-ил)-4-циклопропилоксазол-2-ил)этил)(этил)карбамат

6-Бром-8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин (100 мг, 0,373 ммоль) и трет-бутил (R)-(1-(4-циклопропил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)оксазол-2-ил)этил)(этил)карбамат (195 мг, 0,480 ммоль) объединяли в DME (3 мл). К этому добавляли 1M K₃PO₄ (1,2 мл, 1,200 ммоль). Смесь дегазировали (3×насос/N₂), затем добавляли X-Phos Pd G2 (30 мг, 0,038 ммоль), затем смесь нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли EtOAc, затем фильтровали через слой из целита®, промывали EtOAc, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-12 г, градиент 0-50% EtOAc/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 468,8. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 7,98 (шир. с, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 5,92 (ддт, J=17,0, 10,2, 6,7 Гц, 1H), 5,50 (шир. с, 0,5H), 5,17 (д, J=17,2 Гц, 1H), 5,10 (д, J=10,3 Гц, 1H), 4,86 (шир. с, 0,5H), 4,62 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,28 (шир. с, 2H), 2,83 (тт, J=8,6, 5,0 Гц, 1H), 2,71 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 1,61 (с, 3H), 1,53 (м, 12H), 1,01 (м, 2H), 0,93 (дкв, J=6,7, 4,3, 3,8 Гц, 2H).

Стадия 5: 1-(( R )-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2- a ]пиразин-6-ил)-4-циклопропилоксазол-2-ил)этил)-1-этил-3-(( S )-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевина

К раствору трет-бутил (R)-(1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-4-циклопропилоксазол-2-ил)этил)(этил)карбамата (133 мг, 0,284 ммоль) в DCM (1 мл) при комнатной температуре добавляли ТФУ (1 мл). Через 90 минут смесь концентрировали. Сырой продукт напрямую использовали на следующей стадии. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 368,3

К раствору (S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-амина, HCl (173 мг, 0,852 ммоль) в DCM (1,5 мл) добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (1,5 мл), затем трифосген (76 мг, 0,256 ммоль) при энергичном перемешивании при комнатной температуре. Через 90 минут добавляли раствор сырого (R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-4-циклопропилоксазол-2-ил)-N-этилэтан-1-амин, ТФУ (104 мг, 0,284 ммоль) в 1 мл DCM, затем 1 мл насыщенным раствором NaHCO₃ при энергичном перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи смесь разбавляли H₂O, затем экстрагировали DCM (3 раза). Объединенные органические слои сушили (MgSO₄), затем фильтровали, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-24 г, градиент 0-100% EtOAc/гептан, 20 минут) с получением указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: (M+H)⁺ 561,3. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8,01 (с, 1H), 7,66 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,62 (д, J=0,9 Гц, 1H), 5,92 (ддт, J=17,0, 10,3, 6,7 Гц, 1H), 5,79 (ддт, J=14,5, 9,5, 7,2 Гц, 1H), 5,51 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 5,17 (дд, J=17,2, 1,6 Гц, 1H), 5,13-5,07 (м, 3H), 4,61 (т, J=7,1 Гц, 2H), 4,55 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,23 (гепт, J=8,3 Гц, 2H), 2,84 (ддд, J=13,4, 8,3, 5,0 Гц, 1H), 2,70 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,38-2,12 (м, 5H), 1,89-1,78 (м, 1H), 1,58 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,06 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,03-0,98 (м, 2H), 0,95 (дт, J=8,5, 2,7 Гц, 2H).

Стадия 6: (27 E ,6 E ,9 S ,13 R )-14-циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-оксазол-2(6,8)-имидазо[1,2- a ]пиразинциклотридекафан-6-ен-11-он

Раствор 1-((R)-1-(5-(8-(бут-3-ен-1-илокси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-4-циклопропилоксазол-2-ил)этил)-1-этил-3-((S)-7,7,7-трифторгепт-1-ен-4-ил)мочевины (160 мг, 0,285 ммоль) в DCE (6 мл) дегазировали (3×насос/N₂). Добавляли катализатор Ховейды-Граббса II (10 мг, 0,016 ммоль), затем смесь нагревали при температуре 50°C. Через 3 часа смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-24 г, градиент 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 37%). ЖХ-МС: (M+H)⁺ 533,3. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8,11 (с, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,65 (с, 1H), 6,00 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 5,62-5,48 (м, 2H), 4,74 (дд, J=9,2, 7,6 Гц, 2H), 4,23-4,14 (м, 1H), 4,08 (д, J=8,9 Гц, 1H), 3,11 (ддт, J=49,9, 16,2, 7,3 Гц, 2H), 2,60 (дд, J=9,2, 5,1 Гц, 2H), 2,50 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,24 (дкв, J=20,5, 10,7 Гц, 2H), 2,02 (ддд, J=15,0, 11,2, 5,9 Гц, 1H), 1,91 (п, J=7,2 Гц, 1H), 1,86-1,76 (м, 1H), 1,28 (д, J=19,0 Гц, 2H), 1,09-1,01 (м, 5H), 1,00-0,85 (м, 4H).

Стадия 7: (9 R ,13 R, E )-14-циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-оксазол-2(6,8)-имидазо[1,2- a ]пиразинциклотридекафан-11-он ( пример 211 )

К раствору (27E,6E,9S,13R)-14-циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-оксазол-2(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразинциклотридекафан-6-ен-11-она (56 мг, 0,105 ммоль) в EtOH (2 мл) в сосуде Парра добавляли 10% Pd/C (20 мг, 0,019 ммоль). Колбу помещали на шейкер Парра, затем дегазировали (3×насос/N₂), затем помещали в атмосферу H₂ (2×насос/H₂) под давлением 50 фунтов на кв. дюйм при комнатной температуре. Через 3 часа смесь дегазировали (3×насос/N₂), затем убирали с шейкера Парра, затем фильтровали через слой из целита®, промывали EtOH, затем фильтрат концентрировали. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (ISCO® RediSep-Rf-12 г, градиент 0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гептан, 15 минут) с получением указанного в заголовке соединения (пример 211). ЖХ-МС: (M+H)⁺ 535,3. ¹ H ЯМР (500 МГц, CDCl₃): δ 8,10 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 5,99 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 4,77-4,70 (м, 2H), 4,14 (д, J=10,4 Гц, 1H), 4,03 (д, J=9,4 Гц, 1H), 3,24-3,15 (м, 1H), 3,11-3,00 (м, 1H), 2,23 (ддд, J=16,2, 10,6, 5,2 Гц, 2H), 2,02-1,70 (м, 4H), 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,57-1,46 (м, 2H), 1,29 (дт, J=20,6, 10,7 Гц, 4H), 1,06 (дт, J=13,0, 6,9 Гц, 5H), 0,99-0,85 (м, 3H).

ПРИМЕР 212

(3R, E)-4-этил-2 ⁵ -метокси-3-метил-7 ⁴ -(трифторметил)-11-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(3,1)-пирролидинциклоундекафан-5-он

Стадия 1: трет-бутил (1-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил)карбамат

В закрывающийся сосуд помещали трет-бутил (4-(трифторметил)пирролидин-3-ил)карбамат (100 мг, 0,393 ммоль), который растворяли в ДМФ (1967 мкл) и обрабатывали (3-бромпропокси)(трет-бутил)дифенилсиланом (178 мг, 0,472 ммоль), калия йодидом (131 мг, 0,787 ммоль) и карбонатом цезия (256 мг, 0,787 ммоль). Сосуд герметически закрывали и содержимое нагревали при температуре 80°C и перемешивали 18 ч. Обработка включала разбавление EtOAc, промывку водой, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением масла. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны, с получением трет-бутил (1-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил)карбамата. ЖХ-МС: 551,6 (M+1).

Стадия 2: 1-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-амин

Трет-бутил (1-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил)карбамат (144 мг, 0,261 ммоль) растворяли в DCM (1307 мкл) и обрабатывали ТФУ (583 мкл, 7,58 ммоль) и перемешивали, комнатная температура, 30 мин. Смесь концентрировали с получением 1-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-амина. ЖХ-МС: 451,4 (M+1).

Стадия 3: 4-нитрофенил (1-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил)карбамат

1-(3-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)пропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-амин (178 мг, 0,262 ммоль) растворяли в DCM (1311 мкл) и обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃ (1311 мкл) и 4-нитрофенил хлорформиатом (63,4 мг, 0,315 ммоль) и перемешивали, комнатная температура, 18 ч. Смесь разбавляли DCM и органическую часть фильтровали через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением 4-нитрофенил (1-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил)карбамата. ЖХ-МС: 616,6 (M+1).

Стадии 4, 5 и 6: (3R, E)-4-этил-2 ⁵ -метокси-3-метил-7 ⁴ -(трифторметил)-11-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(3,1)-пирролидинциклоундекафан-5-он ( Пример 212 )

(R)-1-(4-(8-Хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (C48, 25 мг, 0,075 ммоль) растворяли в ДМФ (377 мкл) и обрабатывали 4-нитрофенил (1-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил)карбаматом (55,7 мг, 0,090 ммоль) и DIEA (39,5 мкл, 0,226 ммоль) и перемешивали, комнатная температура, 18 ч. Обработка включала разбавление EtOAc, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением остатка. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны с получением 3-(1-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил)-1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины. В закрывающийся сосуд помещали 3-(1-(3-((трет-бутилдифенилсилил)окси)пропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил)-1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевину (27,5 мг, 0,034 ммоль), которую растворяли в MeOH (170 мкл), нагревали при температуре 50°C и перемешивали 18 ч. Обработка включала разбавление CH₂Cl₂, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением 1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(1-(3-гидроксипропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил)мочевины. 1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(1-(3-гидроксипропил)-4-(трифторметил)пирролидин-3-ил)мочевину (19,4 мг, 0,034 ммоль) растворяли в ДМФ (340 мкл) и обрабатывали гидридом натрия (4,54 мг, 0,170 ммоль) и перемешивали, комнатная температура, 30 мин. Смесь разбавляли ДМСО и очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии прямым вводом (колонка SunFire Prep C18 OBD, 5 микрон, 30×150 мм, 5-95% CH₃CN/вода/0,1% ТФУ, 25 мин, 50 мл/мин) с получением отдельных диастереомров. Фракции, содержащие первый элюируемый продукт, обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагировали DCM и органическую часть фильтровали через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением (3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-74-(трифторметил)-11-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(3,1)-пирролидинциклоундекафан-5-она (Пример 212). ЖХ-МС: 534,5 (M+1).

Следующие соединения из таблицы получали в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным описанному в примере 212 с использованием соответствующих промежуточных соединений, указанных в таблице. В случае примера 214 стадию 1 проводили без KI. Исходные продукты либо получали, как описано в разделе промежуточных соединений, либо они были коммерчески доступны, либо получены из коммерчески доступных реагентов с использованием обычных реакций, хорошо известных в данной области техники. Соединения по примерам представляют собой отдельные энантиомеры неопределенной стереохимии, если они не обозначены *, и в этом случае они были получены в виде смеси изомеров.

Пр. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Пром. соед.	Пром. соед. C
213*		(3R, E)-4-этил-7⁴,7⁴-дифтор-3-метил-11-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-7(3,1)-пирролидин-2(1,3)-бензолциклоундекафан-5-он	Вычисл. 470,5, найдено 471,4	(3-бромпропокси)-(трет-бутил)-дифенилсилан	C50
214		(3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7⁴-(трифторметил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(3,1)-пирролидинциклододекафан-5-он	Вычисл. 547,6, найдено 548,5	1,4-бутанeдиол	C48

ПРИМЕР 215

(3R, E)-4-этил-2 ² -метокси-3-метил-7-(2-метилтиазол-4-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он

Стадии 1 и 2 : 4-нитрофенил (6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-4-ил)гексил)карбамат

N-(6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-4-ил)гексил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (A175, 259 мг, 0,598 ммоль растворяли в ТГФ (5985 мкл) и обрабатывали водой (5985 мкл) затем йодом (380 мг, 1,496 ммоль), карбонатом натрия (190 мг, 1,795 ммоль) и DMAP (14,62 мг, 0,120 ммоль). Содержимое реакционной смеси нагревали при температуре 50°C в течение 3 ч. Обработка включала разбавление CH₂Cl₂, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку (Na₂SO₄), фильтрование и упаривание с получением 6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-4-ил)гексан-1-амина, который использовали непосредственно без очистки. 6-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-4-ил)гексан-1-амин (197 мг, 0,600 ммоль) растворяли в DCM (1499 мкл) и обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃ (1499 мкл) и 4-нитрофенил хлорформиатом (145 мг, 0,719 ммоль) и перемешивали, комнатная температура, 18 ч. Обработка включала разбавление EtOAc, промывку насыщенным раствором NaCl, сушку (Na₂SO₄), фильтрование и упаривание с получением масла. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/гексаны) с получением 4-нитрофенил (6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-4-ил)гексил)карбамата.

Стадии 3 и 4: (3R, E)-4-этил-2 ² -метокси-3-метил-7-(2-метилтиазол-4-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 215 )

(R)-1-(5-(8-Хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)-N-этилэтан-1-амин (C166, 20 мг, 0,060 ммоль) растворяли в ДМФ (301 мкл) и обрабатывали 4-нитрофенил (6-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-4-ил)гексил)карбаматом (78 мкл, 0,078 ммоль) и DIEA (31,6 мкл, 0,181 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Обработка включала разбавление EtOAc, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением 1-((R)-1-(5-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-(6-гидрокси-1-(2-метилтиазол-4-ил)гексил)мочевины. 1-((R)-1-(5-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-6-метоксипиридин-3-ил)этил)-1-этил-3-(6-гидрокси-1-(2-метилтиазол-4-ил)гексил)мочевину (34,5 мг, 0,060 ммоль) растворяли в ДМФ (603 мкл) и обрабатывали гидридом натрия (8,04 мг, 0,302 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Продукт разбавляли водой и ДМСО и очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии с прямым вводом (колонка SunFire Prep C18 OBD, 5 микрон, 30×150 мм, 13-38% CH₃CN/вода/0,1% ТФУ, 25 мин, 50 мл/мин). Фракции, содержащие второй элюируемый продукт, обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагировали DCM и органическую часть фильтровали через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением (3R, E)-4-этил-2²-метокси-3-метил-7-(2-метилтиазол-4-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-она (пример 215). ЖХ-МС: 536,4 (M+1).

ПРИМЕР 216

(3R, E)-4-этил-2 ⁵ -метокси-3-метил-7-(2-метилтиазол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

Стадия 1: (E)-N-(6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-гексилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид

В закрывающийся сосуд помещали 6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)гексаналь (1,88 г, 5,30 ммоль), который растворяли в ТГФ (26,5 мл) и обрабатывали 2-метилпропан-2-сульфинамидом (0,771 г, 6,36 ммоль) и изопропоксидом титана(IV) (4,71 мл, 15,91 ммоль). Сосуд закрывали и содержимое реакционной смеси нагревали при температуре 60°C и перемешивали 18 ч. Смесь разбавляли EtOAc и насыщенным раствором NaHCO₃ и фильтровали через слой из целита. Органическую часть фильтрата сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением масла. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/гексаны) с получением (E)-N-(6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)гексилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида.

Стадия 2: N-(6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

5-Бром-2-метилтиазол (207 мг, 1,162 ммоль) растворяли в ТГФ (2906 мкл) и обрабатывали 1,3M комплексом изопропилмагний хлорид-лития хлорид в ТГФ (894 мкл, 1,162 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли (E)-N-(6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)гексилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамид (266 мг, 0,581 ммоль) и содержимое реакционной смеси перемешивали, комнатная температура, 1 ч. Смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl и экстрагировали EtOAc. Органическую часть сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением масла. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле 0-40% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны) с получением N-(6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС: 557,5 (M+1).

Стадия 3: 6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексан-1-амин

В закрывающийся сосуд помещали N-(6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (197 мг, 0,354 ммоль) и растворяли в ТГФ (3537 мкл) и воде (3537 мкл) и обрабатывали карбонатом натрия (112 мг, 1,061 ммоль), DMAP (8,64 мг, 0,071 ммоль) и йодом (180 мг, 0,707 ммоль). Сосуд закрывали и содержимое реакционной смеси нагревали при температуре 50°C и перемешивали 2 ч. Обработка включала разбавление CH₂Cl₂, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением остатка. Продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (колонка SunFire Prep C18 OBD, 5 микрон, 30×150 мм, 5-95% CH₃CN/вода/0,1% ТФУ, 25 мин, 50 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, лиофилизовали с получением 6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексан-1-амина. ЖХ-МС: 453,4 (M+1).

Стадия 4: 4-нитрофенил (6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексил)карбамат

6-((трет-Бутилдифенилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексан-1-амин (91 мг, 0,161 ммоль) растворяли в DCM (803 мкл) и насыщенном растворе NaHCO₃ (803 мкл) и обрабатывали 4-нитрофенил хлорформиатом (38,8 мг, 0,193 ммоль) и перемешивали, комнатная температура, 15 мин. Обработка включала разбавление CH₂Cl₂, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением 4-нитрофенил (6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексил)карбамата. ЖХ-МС: 618,5 (M+1).

Стадии 5, 6 и 7: (3R, E)-4-этил-2 ⁵ -метокси-3-метил-7-(2-метилтиазол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 216 )

(R)-1-(4-(8-Хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (25 мг, 0,075 ммоль) растворяли в ДМФ (377 мкл) и обрабатывали 4-нитрофенил (6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексил)карбаматом (C48, 51,2 мг, 0,083 ммоль) и DIEA (39,5 мкл, 0,226 ммоль) и перемешивали, комнатная температура, в течение 18 ч. Обработка включала разбавление EtOAc, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением масла. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-70% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны) с получением 3-(6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексил)-1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины. В закрывающийся сосуд помещали 3-(6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексил)-1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевину (32,1 мг, 0,040 ммоль), растворяли в MeOH (396 мкл) и обрабатывали фторидом аммония (29,3 мг, 0,792 ммоль). Сосуд закрывали и содержимое реакционной смеси нагревали при температуре 50°C и перемешивали 18 ч. Обработка включала разбавление EtOAc, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением 1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(6-гидрокси-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексил)мочевины. 1-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этил-3-(6-гидрокси-1-(2-метилтиазол-5-ил)гексил)мочевину (22,6 мг, 0,040 ммоль) растворяли в ДМФ (395 мкл) и обрабатывали NaH (4,99 мг, 0,198 ммоль) и перемешивали, комнатная температура, 18 ч. Продукт разбавляли водой и ДМСО и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (колонка SunFire Prep C18 OBD, 5 микрон, 30×150 мм, 5-30% CH₃CN/вода/0,1% ТФУ, 25 мин, 50 мл/мин). Фракции, содержащие 2-ой элюируемый изомер, обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагировали DCM и органическую часть фильтровали через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением (3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(2-метилтиазол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 216). ЖХ-МС: 536,2 (M+1).

ПРИМЕРЫ 217, 218 и 219

Прим. №	Структура	Название	Точная масса [M+H]+	Гетероцикл
217		(3R, E)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 520,6, найдено 521,2	5-бром-1-метил-1H-тетразол
218		(3R, E)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(4-метилтиазол-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 535,7, найдено 536,2	2-бром-4-метилтиазол
219		(3R, E)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он	Вычисл. 519,6, найдено 520,2	5-бром-1-метил-1H-1,2,4-триазол

ПРИМЕР 220

(1 ⁷ E,3R,8E)-4-этил-11,11-дифтор-2 ⁵ -метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-он

Стадия 1: N-((R)-1-(4-(8-((2,2-дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид

2,2-дифторпент-4-ен-1-ол (220a, 63,0 мг, 0,516 ммоль) растворяли в ДМФ (860 мкл) и обрабатывали гидридом натрия (13,04 мг, 0,516 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин, затем обрабатывали N-((R)-1-(4-(8-хлоримидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамидом (C47, 75 мг, 0,172 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа, комнатная температура. Обработка включала разбавление EtOAc, промывку насыщ. раствором NaHCO₃, сушку (Na₂SO₄), фильтрование и упаривание с получением масла. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-80% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны) с получением N-((R)-1-(4-(8-((2,2-дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС: 522,4 (M+1).

Стадия 2: (R)-1-(4-(8-((2,2-дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин

N-((R)-1-(4-(8-((2,2-Дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (66 мг, 0,127 ммоль) растворяли в MeOH (1582 мкл) и обрабатывали 4M HCl в диоксане (127 мкл, 0,506 ммоль) и перемешивали, комнатная температура, 1 час. Продукт концентрировали с получением (R)-1-(4-(8-((2,2-дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амина. ЖХ-МС: 418,3 (M+1).

Стадия 3: 3-(бут-3-ен-2-ил)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевина

Бут-3-ен-2-амин (27,0 мг, 0,379 ммоль) растворяли в DCM (790 мкл) и обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃ (790 мкл), затем трифосгеном (37,5 мг, 0,126 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К смеси добавляли (R)-1-(4-(8-((2,2-дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (62 мг, 0,126 ммоль) и содержимое реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Обработка включала разбавление DCM, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением остатка. Продукт очищали посредством хроматографии (0-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны) с получением 3-(бут-3-ен-2-ил)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС: 515,4 (M+1).

Стадия 4: (1 ⁷ E,3R,8E)-4-этил-11,11-дифтор-2 ⁵ -метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-он ( Пример 220 )

3-(Бут-3-ен-2-ил)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевину (31,7 мг, 0,062 ммоль) растворяли в DCE (3080 мкл) и обрабатывали уксусной кислотой (7,05 мкл, 0,123 ммоль) и катализатором Граббса 2-ой генерации (31,4 мг, 0,037 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли каплю ДМСО и содержимое перемешивали в течение 5 мин. Обработка включала разбавление DCM, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением остатка. Продукт очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии (колонка SunFire Prep C18 OBD, 5 микрон, 30×150 мм, 10-35% CH₃CN/вода/0,1% ТФУ, 25 мин, 50 мл/мин). Фракции, содержащие второй элюируемый изомер, обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагировали DCM и органическую часть фильтровали через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением (1⁷E,3R,8Z)-4-этил-11,11-дифтор-2⁵-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-она (Пример 220). ЖХ-МС: 487,2 (M+1).

ПРИМЕР 221

(3R,7S, E)-4-этил-11,11-дифтор-2 ⁵ -метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

Стадия 1: 3-((S)-бут-3-ен-2-ил)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевина

(R)-1-(4-(8-((2,2-Дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)-N-этилэтан-1-амин (0,252 г, 0,604 ммоль) растворяли в ДМФ (3,02 мл) и обрабатывали 4-нитрофенил (S)-бут-3-ен-2-илкарбаматом (A176, 0,214 г, 0,905 ммоль) и DIEA (0,316 мл, 1,811 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Обработка включала разбавление EtOAc, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку (Na₂SO₄), фильтрование и упаривание с получением масла. Продукт очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии (колонка SunFire Prep C18 OBD, 5 микрон, 30×150 мм, 5-95% CH₃CN/вода/0,1% ТФУ, 25 мин, 50 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагировали DCM и органическую часть фильтровали через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением 3-((S)-бут-3-ен-2-ил)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевины. ЖХ-МС: 515,4 (M+1).

Стадия 2: (1 ⁷ E,3R,7S,8E)-4-этил-11,11-дифтор-2 ⁵ -метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-он

В закрывающийся сосуд помещали 3-((S)-бут-3-ен-2-ил)-1-((R)-1-(4-(8-((2,2-дифторпент-4-ен-1-ил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-1-этилмочевину (30 мг, 0,058 ммоль), растворяли в DCE (2915 мкл) и барботировали азот в течение 10 мин. К смеси добавляли уксусную кислоту (6,68 мкл, 0,117 ммоль) и (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутений(VI) хлорид (21,92 мг, 0,035 ммоль) и содержимое реакционной смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Обработка включала разбавление DCM, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением масла. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-50% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны) с получением (17E,3R,7S,8Z)-4-этил-11,11-дифтор-25-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-она. ЖХ-МС: 487,4 (M+1).

Стадия 3: (3R,7S, E)-4-этил-11,11-дифтор-2 ⁵ -метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он ( Пример 221 )

(1⁷E,3R,7S,8Z)-4-Этил-11,11-дифтор-2⁵-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-он (12,6 мг, 0,026 ммоль) растворяли в этилацетат (1295 мкл) и обрабатывали 10% палладием на углероде (5,51 мг, 5,18 мкмоль). Содержимое реакционной смеси заполняли газообразным водородом при перемешивании при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Смесь фильтровали через картридж для ТФЭ, содержащий целит, и концентрировали с получением (3R,7S, E)-4-этил-11,11-дифтор-2⁵-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она (Пример 221). ЖХ-МС: 489,3 (M+1).

ПРИМЕР 222

(3ʼR,7ʼS,7ʼE,8ʼE)-4ʼ-этил-5ʼ-метокси-3ʼ,7ʼ-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,11ʼ-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан]-8ʼ-ен-5ʼ-он

Указанное в заголовке соединение получали из исходного продукта (4-аллилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным описанному в примере 220, и стадии 1 и 2 использовались для синтеза соединения по примеру 221. ЖХ-МС: 521,4 (M+1).

ПРИМЕР 223

(3ʼR,7ʼS, E)-4ʼ-этил-5ʼ-метокси-3ʼ,7ʼ-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,11ʼ-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан]-5ʼ-он

Указанное в заголовке соединение получали из исходного продукта (4-аллилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в соответствии с общими способами, описанными в настоящем документе, и способом, аналогичным описанному на стадиях 1 и 2, использованных для синтеза примера 220, и на стадиях 1-3, использованных для синтеза примера 221. ЖХ-МС: 523,4 (M+1).

ПРИМЕР 224

(3R, E)-4-этил-2 ⁵ -метокси-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-карбонитрил

Стадия 1: 8-((6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)гексил)окси)-6-йодимидазо[1,2-a]пиразин

В сосуд помещали 6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)гексан-1-ол (0,846 г, 2,372 ммоль), который растворяли в ДМФ (9,12 мл) и охлаждали до температуры 0°C и обрабатывали NaH (0,146 г, 5,47 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин, затем обрабатывали 8-хлор-6-йодимидазо[1,2-a]пиразином (0,510 г, 1,825 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 1 ч. Гасили водой и разбавляли EtOAc, промывали насыщенным раствором NaHCO₃, фильтровали и концентрировали с получением масла. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/гексаны, получая 8-((6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)гексил)окси)-6-йодимидазо[1,2-a]пиразин. ЖХ-МС: 600,4 (M+1).

Стадии 2 и 3: N-этил-N-((R)-1-(4-(8-((6-гидроксигексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

В закрывающийся сосуд помещали 8-((6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)гексил)окси)-6-йодимидазо[1,2-a]пиразин (0,767 г, 1,279 ммоль) и N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (B17, 0,901 г, 2,196 ммоль), растворяли в диоксане (7,18 мл), в который в течение 10 мин барботировали азот. Добавляли воду (1,025 мл), в которую также в течение 10 мин барботировали азот. Добавляли [1,1ʼ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (0,187 г, 0,256 ммоль) и сосуд закрывали и нагревали при температуре 60°C и перемешивали 18 ч. Смесь фильтровали через слой из целита. Фильтрат разбавляли EtOAc и органическую часть промывали насыщенным раствором NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением масла. Продукт очищали посредством хроматографии посредством хроматографии (20-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны) с получением N-((R)-1-(4-(8-((6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)гексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. В закрывающийся сосуд помещали N-((R)-1-(4-(8-((6-((трет-бутилдифенилсилил)окси)гексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (0,822 г, 1,087 ммоль), который растворяли в MeOH (10,87 мл) и обрабатывали фторидом аммония (0,805 г, 21,74 ммоль). Сосуд закрывали и содержимое реакционной смеси нагревали при температуре 50°C и перемешивали 18 ч. Содержимое концентрировали с получением масла. Обработка включала разбавление DCM, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением масла. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (20-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны) с получением N-этил-N-((R)-1-(4-(8-((6-гидроксигексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС: 518,5 (M+1).

Стадия 4: N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(8-((6-оксогексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид

N-Этил-N-((R)-1-(4-(8-((6-гидроксигексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (300 мг, 0,579 ммоль) растворяли в DCM (2897 мкл) и охлаждали до температуры 0°C и обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (369 мг, 0,869 ммоль) и перемешивали 2 ч. Раствор разбавляли 1:1 насыщенным раствором NaHCO₃:5% Na₂S₂O₃ и DCM и перемешивали до разделения слоев. Органическую часть сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением N-этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(8-((6-оксогексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС: 516,5 (M+1).

Стадия 5: N-((1R)-1-(4-(8-((6-амино-6-цианогексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид

N-Этил-N-((R)-1-(5-метокси-4-(8-((6-оксогексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)пиридин-2-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамид (299 мг, 0,580 ммоль) растворяли в растворе гидроксида аммония (5798 мкл) и обрабатывали цианидом натрия (114 мг, 2,319 ммоль) и хлоридом аммония (124 мг, 2,319 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Обработка включала разбавление DCM, промывку насыщенным раствором NaHCO₃, сушку фильтрованием через гидрофорбную фритту и упаривание с получением масла. Продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле (30-100% 3:1 EtOAc:EtOH/гексаны) с получением N-((1R)-1-(4-(8-((6-амино-6-цианогексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамида. ЖХ-МС: 542,5 (M+1).

Стадия 6: 4-нитрофенил (6-((6-(2-((1R)-1-((трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)-1-цианогексил)карбамат

N-((1R)-1-(4-(8-((6-Амино-6-цианогексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-метоксипиридин-2-ил)этил)-N-этил-2-метилпропан-2-сульфинамид (58 мг, 0,107 ммоль) растворяли в DCM (535 мкл) и обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃ (535 мкл) и обрабатывали 4-нитрофенил хлорформиатом (25,9 мг, 0,128 ммоль) и перемешивали в течение 10 мин. Смесь разбавляли DCM и насыщенным раствором NaHCO₃ и органическую часть сушили фильтрованием через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением 4-нитрофенил (6-((6-(2-((1R)-1-((трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)-1-цианогексил)карбамата. ЖХ-МС: 707,5 (M+1).

Стадия 7: 4-нитрофенил (1-циано-6-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)гексил)карбамат

4-Нитрофенил (6-((6-(2-((1R)-1-((трет-бутилсульфинил)(этил)амино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)-1-цианогексил)карбамата (76 мг, 0,108 ммоль) растворяли в MeOH (1075 мкл) и обрабатывали 4M HCl в диоксане (81 мкл, 0,323 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали с получением 4-нитрофенил (1-циано-6-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)гексил)карбамата. ЖХ-МС: 603,5 (M+1).

Стадия 8: (3R, E)-4-этил-2 ⁵ -метокси-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-карбонитрил ( Пример 224 )

4-Нитрофенил (1-циано-6-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-метоксипиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)гексил)карбамат (76 мг, 0,112 ммоль) растворяли в ДМФ (5625 мкл) и обрабатывали DIEA (98 мкл, 0,562 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли ДМСО и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (колонка SunFire Prep C18 OBD, 5 микрон, 30×150 мм, 5-95% CH₃CN/вода/0,1% ТФУ, 25 мин, 50 мл/мин). Фракции, содержащие второй элюируемый изомер, обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагировали DCM и органическую часть фильтровали через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением (3R, E)-4-этил-25-метокси-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-карбонитрила (Пример 224). ЖХ-МС: 464,4 (M+1).

ПРИМЕР 225

(3R, E)-4-этил-2 ⁵ -фтор-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-карбоксамид

трет-Бутил ((1R)-1-(4-(8-((6-циано-6-(((4-нитрофенокси)карбонил)амино)гексил)окси)имидазо[1,2-a]пиразин-6-ил)-5-фторпиридин-2-ил)этил)(этил)карбамат (C168, 49 мг, 0,071 ммоль) растворяли в MeOH (709 мкл) и обрабатывали 4M HCl в диоксане (532 мкл, 2,128 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме с получением масла. Продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (колонка SunFire Prep C18 OBD, 5 микрон, 30×150 мм, 15-40% CH₃CN/вода/0,1% ТФУ, 25 мин, 50 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, обрабатывали насыщенным раствором NaHCO₃, экстрагировали DCM и органическую часть фильтровали через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением 4-нитрофенил (1-амино-7-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-фторпиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)-1-оксогептан-2-ил)карбамата, который напрямую использовали на следующей стадии. 4-Нитрофенил (1-амино-7-((6-(2-((R)-1-(этиламино)этил)-5-фторпиридин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиразин-8-ил)окси)-1-оксогептан-2-ил)карбамат (15 мг, 0,018 ммоль) растворяли в ДМФ (896 мкл) и обрабатывали DIEA (15,66 мкл, 0,090 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Продукт очищали с использованием обращенно-фазовой хроматографии с прямым вводом (колонка SunFire Prep C18 OBD, 5 микрон, 30×150 мм, 5-95% CH₃CN/вода/0,1% ТФУ, 25 мин, 50 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, обрабатывали насыщенным NaHCO₃, экстрагировали DCM и органическую часть фильтровали через гидрофорбную фритту и концентрировали с получением смеси диастереомеров в виде (3R, E)-4-этил-25-фтор-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-a]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-карбоксамида (Пример 225). ЖХ-МС: 470,4 (M+1).

В следующей таблице представлены репрезентативные данные для соединений по примерам в качестве агонистов рецептора орексина, определенные с помощью анализов, описанных в настоящем документе.

Номер примера	hOX2R_IPone EC50 (нМ)	hOX2R_Ipone макс %акт
1A	1055	92,5
1B	126,1	99,5
2	813,1	64,8
3	2501	88,8
4	3840	79,4
5	1381	93,82
6A	11,9	103,5
6B	0,6	101,5
7	4,6	100,6
8	13,6	100,2
9A	416,2	99,27
9B	6,0	100,9
10	950,2	97,61
11	777,6	75,54
12	20,3	99,76
13	633,9	98,2
14	9,7	101
15	1177	96,2
16	3878	77,7
17	19,4	99,6
18	26,6	98,6
19A	336,7	97,1
19B	6,6	94,4
20	9,5	98,31
21A	19,6	100,4
21B	0,5	100,3
22	82,6	94,8
23	1013	64,2
24	813,9	61,5
25A	249,5	96,6
25B	172,8	97,81
26A	13,9	99,4
26B	12,0	98,8
27	1,4	101,1
28	0,9	102,2
29A	42,9	99,5
29B	4,5	99,7
30	51,1	98,5
31	8,0	100,5
32	2,8	101
33	335,1	98,8
34A	540,9	99,9
34B	16,4	101,1
35	4712	82,8
36A	64	101
36B	8,9	101,5
37	3013	77,3
38	2395	94,5
39A	60,5	97,7
39B	1059	97,5
40	1,2	101,2
41A	114,7	100,9
41B	21,3	100,4
41C	23,4	98,9
42A	6,6	100,6
42B	155,7	99,1
42C	8,6	99,7
42D	3,6	98,8
43	49,9	97,6
44	1,0	100,4
45	14,1	100,1
46	9,9	99,9
47	4,3	100,5
48A	4,1	99,4
48B	88,8	99,9
49	42,0	74,7
50	0,8	98,7
51	0,6	99,5
52A	548,4	97
52B	4,9	99,5
53A	55,7	101,5
53B	0,9	102,3
54A	142,6	102
54B	1,0	100,7
55A	78,9	99,2
55B	0,6	101,2
56A	32,0	101,7
56B	1,0	101
57A	119,1	100,7
57B	1,2	101,6
58A	48,9	100,8
58B	0,9	101,1
59A	4,1	101,6
59B	3,1	100,1
59C	0,5	99,3
59D	0,9	100,9
60A	52,1	100,4
60B	2,2	100,9
61A	34,6	100,3
61B	1,3	100,9
62A	39,2	99,9
62B	1,4	100,9
63A	314,5	98,43
63B	5,1	103,3
64A	3,5	102,7
64B	1,6	99,8
65A	13,5	102,4
65B	1,0	101,9
66A	9,6	102,9
66B	0,7	101,1
67A	9,6	99,8
67B	2,1	101
68A	38,4	100,1
68B	1,5	101,5
69A	6,6	99,7
69B	0,6	101,1
70A	16,5	99,1
70B	1,1	99,8
71A	4,2	100,5
71B	1,6	101,6
72A	5,6	99,5
72B	0,7	102,7
73A	8,6	100,6
73B	0,8	99,6
74A	17,3	99,5
74B	0,9	101,2
75A	528,5	96,6
75B	6,0	101,4
76A	204,5	98,9
76B	3,4	100,4
77	20,9	101,7
78	1,7	99,0
79	1,0	99,3
80A	369,5	98,9
80B	2,9	99,8
81	3,3	100,1
82	2,2	99,62
83	1,0	100,7
84	1,5	99,1
85	5,1	100,5
86	3,5	99,3
87	5,8	100,6
88A	67,8	100,2
88B	0,7	102,3
89	6,4	99,2
90	101,4	100,8
91	0,6	100,5
92A	10130	67,1
92B	24,2	99,1
93A	167,4	100,8
93B	1,8	100,6
94A	167,4	97,9
94B	54,4	100,3
95	25,4	99,78
96A	11,9	100,3
96B	2,9	100,5
97	0,6	102
98	8,6	101,2
99	48,8	95,9
100	10,0	102,2
101	247,5	97,69
102	14,9	101,4
103	13,1	100,8
104A	4908	60,9
104B	64,1	101,1
105A	1362	73,0
105B	61,6	100
106	1,7	99,7
107A	166,5	92,7
107B	2,4	100,1
108	14,9	100,6
109	1,5	102,4
110	1,3	100,2
111	1,4	100,7
112A	6,8	101,2
112B	9,3	101,8
113A	104,7	98,1
113B	3,3	100,9
114	0,7	100,9
115	868	97,2
116	1,6	99,7
117A	26,0	101,7
117B	1,5	101,9
118A	182,8	99,08
118B	2,6	99,7
119A	166,2	100,1
119B	4,6	99,9
120	17,7	98,4
121A	9,8	100,4
121B	0,5	100,7
121C	1,8	101,2
122	36,39	104,4
123	13,83	102,5
124	3,99	97,96
125	1,41	100,2
126	9,38	96,84
127	5,43	100,1
128	11,23	102,9
129	1,49	100,2
130	1,48	102
131	0,77	102,2
132	4,98	102,9
133	4,75	102,1
134	6,4	100,6
135	170,4	93,31
136	0,7243	101,7
137	4,66	100,7
138	8,48	100,1
139	1,08	97,88
140	1,4	101,9
141	8,35	99,01
142	4,705	100,3
143	270,7	89,95
144	6,09	101,4
145	4,4	103,8
146	14,67	100,8
147	3,69	102,4
148	1,7	101,7
149	1,11	109,6
150	2,43	103
151	0,51	108,6
152	4,17	106,5
153	2,2	107,8
154	1,05	106,1
155	0,74	96,86
156	1,319	100,3
157	2,681	99,72
158	3,87	102
159	541,3	72,77
160	0,7702	101,4
161	2,66	101,7
162	5,9	104,8
163	10,92	104,4
164	2,62	100,1
165	0,47	102,6
166	15,06	102
167	0,25	99,32
168	2,33	99,31
169	3,36	111,8
170	0,43	108,2
171	1,45	107,9
172	7,2	101
173	3,71	103,9
174	3,08	103,8
175	9,06	93,8
176	2,97	99,6
177	62,54	100,5
178	324,9	88
179	8,24	100,8
180	4,147	100,8
181	0,2	99,3
182	0,85	98,9
183	1	100,2
184	0,78	101,1
185	2,03	102,1
186	1,02	102,3
187	0,62	104,1
188	0,74	100,6
189	0,69	99,85
190	0,61	101,7
191	1,73	102,3
192	0,46	100,9
193	1,21	100,7
194	1,2	102,2
195	0,84	101,4
196	0,44	101,6
197	1,3	105,4
198	0,58	103,1
199	4,25	100,6
200	0,53	99,5
201	3,68	101
202	1,7	99,8
203	11,44	100
204	2,11	100,5
205	2,39	104,8
206	2,07	107,8
207	4,29	104,7
208	0,29	101,8
209	1,1	99,62
210	5,24	102,8
211	1,13	99,83
212	2,79	99,48
213	6,44	101,8
214	3,43	102,9
215	3,56	104,9
216	0,37	102,1
217	0,98	100,1
218	0,9	102,4
219	37,47	102,6
220	12,12	108,5
221	408,5	90,75
222	759,5	61,55
223	0,29	102,6
224	71,22	99,26
225	285,9	78,64

Хотя изобретение было описано и проиллюстрировано со ссылкой на некоторые конкретные его варианты осуществления, специалистам в данной области техники будет понятно, что различные адаптации, изменения, модификации, замены, изъятия или добавления процедур и протоколов могут быть выполнены без отступления от духа и объем изобретения.

Claims

1. Соединение, выбранное из следующих:

(10R,Е)-9-этил-10-метил-3-окса-7,9-диаза-2(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-1(1,3)-бензол-4(1,3)-циклопентанциклодекафан-8-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,19,20-гексагидро-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-о] [1,18,4,6,15]диоксатриазациклоикозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-12-метил-18-(пропан-2-ил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-r][1,4,7,9,18]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,15,16,17,18,21,22,22а,23-декагидро-14Н,20Н-6,25-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-s]пирроло[2,1-c][1,4,8,10,19]оксатетраазациклогеникозин-14-он,

(7R)-8-этил-7-метил-18-окса-8,10,13,21,24,26-гексаазапентацикло-[17.6.1.1-2,6~.1~13,17~.0-20,24~]октакоза-1(25),2(28),3,5,19(26),20,22-гептаен-9-он,

13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,20,21-октагидро-14Н-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-f][1,4,7,13,16,18] диоксатетраазациклогеникозин-14-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,20,21-октагидро-14Н-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-f][1,4,7,13,16,18] диоксатетраазациклогеникозин-14-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,15,16,17,18,20,21-октагидро-14Н-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-f] [1,4,7,13,16,18]диоксатетраазациклогеникозин-14-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,20,21-гексагидро-19Н-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-о][1,18,4,6,9,15]диоксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8-метокси-12,16-диметил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12,16-диметил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(R,Е)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(1,3)-бензолциклотридекафан-5-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-s][1,4,8,10,19]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с] [1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-12,19,19-триметил-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,15,16,17,18,20,21-октагидро-14Н-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-f][1,4,7,16,18]диоксатриазациклогеникозин-14-он,

(12R)-13,18-диэтил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,13,15,18]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-12,18,21-триметил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,13,15,18]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,20,21-гексагидро-19Н-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-о][1,18,4,6,15]диоксатриазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-12,16-диметил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-12-метил-16-(1,3-тиазол-4-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-133-этил-12-метил-16-(1,3-тиазол-4-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-12-метил-16-(1,2-оксазол-3-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,20,21-гексагидро-19Н-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-о][1,18,4,6,9,15]диоксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,20,21-гексагидро-19Н-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-о] [1,18,4,6,9,15]диоксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(R,27Е,62Z)-10-этил-11-метил-3-окса-8,10-диаза-6(4,2)-тиазола-2(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-1(1,3)-бензолциклоундекафан-9-он,

(R,27Е,54Z)-10-этил-11-метил-3-окса-8,10-диаза-5(3,5)-оксадиазол-2(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-1(1,3)-бензолциклоундекафан-9-он,

(3R,Е)-4-этил-3,9-диметил-8-(трифторметил)-12-океа-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-3,9-диметил-8-(трифторметил)-13-окса-4,6,9-триаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(1,3)-бензолциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-2 2-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окcа-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(12S,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(12S,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(17E,3R,7S,9Z)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-9-ен-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-он,

(16S,18Z)-13-этил-8-метокси-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,20-гексагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

13-этил-8-метокси-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-с] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7 -(метено) [1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

13-этил-8-метокси-12-(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-с] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

13-этил-8-метокси-2-метил-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-2-метил-12-(трифторметил)-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-12,16-бис(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-16-(2,2,2-трифторэтил)-12-(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-с] [1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

13-этил-8-метокси-12,16-бис(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-12,16-бис(трифторметил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(12S,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15] оксатетраазациклоикозин-14-он,

(12R,18Z)-13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,20-гексагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,20-гексагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

(12R)-13-этил-12,17-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклоикозин-14-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-2 2-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклододекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-22-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-3,9-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(1,3)-бензолциклододекафан-5-он,

(12R)-13-этил-12-метил-12,13,15,16,17,18,19,20-октагидро-14Н-6,22-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,13,15]оксатриазациклоикозин-14-он,

8-этил-14,14-дифтор-3-метокси-7-метил-11-(3,3,3-трифторпропил)-17-окса-5, 8,10, 20, 23, 25-гексазатетрацикло[16.6.1.12,6.019,23]гексакоза-1(24),2(26),3,5,18(25),19,21-гептаен-9-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиридин-2(2,6)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(16R)-13-этил-8-метокси-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13,16-диэтил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13,16-диэтил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8-метокси-12-метил-16-(2-метилпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(2-метилпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8-метокси-12-метил-16-пропил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-пропил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

16-(циклопропилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-16-(циклопропилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8-метокси-16-(2-метоксиэтил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-16-(2-метоксиэтил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

16-циклопропил-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-16-циклопропил-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8-метокси-16-(метоксиметил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-16-(метоксиметил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

16-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-2,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-16-[(2,2-дифторциклопропил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8-метокси-16-(3-метоксипропил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-16-(3-метоксипропил)-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

16-(циклобутилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,2 3-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-16-(циклобутилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

16-(этоксиметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-16-(этоксиметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

16-трет-бутил-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-16-трет-бутил-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,2 3-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-16-(2-этилбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-16-(2-этилбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

16-(циклопентилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-16-(циклопентилметил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8-метокси-12-метил-16-{[1-(трифторметил)циклопропил]метил}-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1 с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-{[1-(трифторметил)циклопропил]метил}-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15] оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8-метокси-12-метил-16-[(оксолан-3-ил)метил]-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,2 3-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-[(оксолан-3-ил)метил]-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8-метокси-12-метил-16-(оксан-4-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(океан-4-ил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

16-[(3,3-дифторциклобутил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-16-[(3,3-дифторциклобутил)метил]-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

16-{[1-(дифторметил)циклопропил]метил}-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-16-{[1-(дифторметил)циклопропил]метил}-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-16-(3-фтор-3-метилбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-16-(3-фтор-3-метилбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-16-(3-фторбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-16-(3-фторбутил)-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8-метокси-12-метил-16-[2-(трифторметокси)этил]-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-[2-(трифторметокси)этил]-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(9R,Е)-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(7,5)-фуро[3,2-b]пиридин-2(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразинциклотридекафан-11-он,

7-этил-6,19-диметил-10-(3,3,3-трифторпропил)-6,7,10,11,12,13,14,15-октагидро-23,17-(азено)-5,24-(метено)фуро[2,3-h]имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-8(9Н)-он,

(10R)-7-этил-6,19-диметил-10-(3,3,3-трифторпропил)-6,7,10,11,12,13,14,15-октагидро-23,17-(азено)-5,24-(метено)фуро[2,3-h]имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15] оксатетраазациклогеникозин-8(9Н)-он,

7-этил-6,20-диметил-10-(3,3,3-трифторпропил)-6,7,10,11,12,13,14,15-октагидро-23,17-(азено)-5,24-(метено)фуро[2,3-h]имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-8(9Н)-он,

(10R)-7-этил-6,20-диметил-10-(3,3,3-трифторпропил)-6,7,10,11,12,13,14,15-октагидро-23,17-(азено)-5,24-(метено)фуро[2,3-h]имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-8(9Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(трифторметил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-10,6-(азено)-5,22-(метено)пиразоло[1,5-с][1,3,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-13(14Н)-он,

(15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-10,6-(азено)-5,22-(метено)пиразоло[1,5-с][1,3,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-13(14Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20,21,22-декагидро-14Н-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[1,2-1][1,3,6,12]тетраазациклогеникозин-14-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-16-(3,3-дифторбутил)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-16-(3,3-дифторбутил)-13-этил-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R)-13-этил-8-метокси-12-метил-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-5,12-диметил-16(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,5,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-5,22-(азено)-10,6-(метено)пиразоло[1,5-с][1,3,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-13(14Н)-он,

(15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-5,22-(азено)-10,6-(метено)пиразоло[1,5-с][1,3,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-13(14Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(метено)имидазо[2,1-с] [1,4,5,9,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(метено)имидазо[2,1-c][1,4,9,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-10,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(16R)-13-этил-10,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14 (15Н)-он,

12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпитиоимидазо[2,1-c][1,4,8,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14Н)-он,

(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпитиоимидазо[2,1-c][1,4,8,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14Н)-он,

(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпитиоимидазо[2,1-c][1,4,9,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14Н)-он,

13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(метено)имидазо[2,1-с][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(метено)имидазо[2,1-с][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,13,15]оксатриазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(11R,15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-5,22-(азено)-10,6-(метено)пиразоло[1,5-с] [1,3,5,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-13(14Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,5,9,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(11R,15R)-12-этил-7-метокси-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-5,22:10,6-ди(метено)пиразоло[1,5-с] [1,3,5,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-13(14Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,5,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с]1,4,5,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпоксиимидазо[2,1-c][1,4,8,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14Н)-он,

(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпоксиимидазо[2,1-c][1,4,8,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14Н)-он,

12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22:10,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,8,4,12,14]диоксатриазациклоикозин-13(14Н)-он,

(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22:10,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,8,4,12,14]диоксатриазациклоикозин-13(14Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,15,16,17,18,19,20,21,22-декагидро-14Н-11,7-(азено)-6,23-(метено)имидазо[1,2-1][1,3,12]триазациклогеникозин-14-он,

(12S,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(15R)-12-этил-11-метил-15-(3,3,3-трифторпропил)-11,12,15,16,17,18,19,20-октагидро-6,22-(азено)-7,10-эпоксиимидазо[2,1-c][1,4,9,12,14]оксатетраазациклоикозин-13(14Н)-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-2 5-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-14-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотетрадекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12S,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(2,2,2-трифторэтил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16S)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(трифторметил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,9,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12S,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-8-метокси-12-метил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23:11,7-ди(азено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14 (15Н)-он,

(12S,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,8,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12S,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с][1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(12R,16R)-13-этил-9,12-диметил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-с] [1,4,8,10,13,15]оксапентаазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(16R)-13-этил-16-(3,3,3-трифторпропил)-12,13,16,17,18,19,20,21-октагидро-6,23-(азено)-11,7-(метено)имидазо[2,1-c][1,4,10,13,15]оксатетраазациклогеникозин-14(15Н)-он,

(3R,E)-7-(2,2-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-17,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(R,Е)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22-метокси-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-7-(фторметил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-25-хлор-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((S)-3,3,3-трифтор-2-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((R)-3,3,3-трифтор-1-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((S)-3,3,3-трифтор-1-гидроксипропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-10-тиа-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-10-тиа-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он 10,10-диоксид,

(3R,7S,Е)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-10-гидрокси-22,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Z)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиридин-2(2,6)-пиридинциклододекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-23-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(2,6)-пиразинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-26-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-а]пиридин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,Е)-4-этил-8,8-дифтор-25-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(R,Е)-4-этил-3,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-12-окcа-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(1,2)-циклопропанациклододекафан-5-он,

(3R,7R,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиримидинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-22-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-7-(2,2-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3-метилпиразин-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25,3-диметил-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(2-(метилсудьфонил)этил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-а]пиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-3,4-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(5,3)-пиридазинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-15,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(2,4)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,Е)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(2,4)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-нафтиридин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-9-ен-5-он,

(3R,7S,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-с]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-12,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-с]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,Е)-4-этил-25-метокси-13,3-диметил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(7,5)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-9,13-диокса-4,66-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-с]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-9,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-с]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-15,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)- 9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,Е)-4-этил-23-фтор-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7R,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(7,5)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-14-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотетрадекафан-5-он,

(R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-11-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклоундекафан-5-он,

(7S,Е)-4-этил-23-фтор-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-с]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(2-(дифторметокси)этил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-7-((1-фторциклопропил)метил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(4,4-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-7-(изопропоксиметил)-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(2,2-дифторэтил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(2,2,3,3-тетрафторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((2,2,2-трифторэтокси)метил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(тетрагидрофуран-3-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-((2,2-дифторэтокси)метил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-25-метокси-7-(1-метоксиэтил)-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(2,2-дифторциклопропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(тетрагидрофуран-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

2-((3R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-ил)ацетонитрил,

(3R,E)-7-(3,3-дифторциклобутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

3-((3R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-ил)пропаннитрил,

(3R,Е)-25-циклопропил-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-25-хлор-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-25-фтор-7-(метоксиметил)-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25,3-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-7-(бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-46-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-циклопропил-7-(3,3-дифторпропил)-25-фтор-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-((1-метилциклопропил)метил)-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,E)-7-(2,2-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3S,E)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-метокси-3-(трифторметил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(9R,13R,E)-14-циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-тиазола-2(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразинциклотридекафан-11-он,

(16Е,22Е,1R)-25-циклопропил-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-21Н-13-окса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-а]пиридин-2(1,3)-пиразолациклотридекафан-5-он,

(9R,13R,E)-14-циклопропил-12-этил-13-метил-9-(3,3,3-трифторпропил)-3-окса-10,12-диаза-1(5,2)-оксазола-2(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразинциклотридекафан-11-он,

(3R,Е)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7⁴-(трифторметил)-11-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(3,1)-пирролидинциклоундекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-7⁴,7⁴-дифтор-3-метил-11-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-7(3,1)-пирролидин-2(1,3)-бензолциклоундекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7⁴-(трифторметил)-12-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридин-7(3,1)-пирролидинциклододекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-2²-метокси-3-метил-7-(2-метилтиазол-4-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(3,5)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(2-метилтиазол-5-ил)-13-окса-46-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R, Е)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(4-метилтиазол-2-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3R,Е)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(1⁷Е,3R,8Е)-4-этил-11,11-дифтор-2⁵-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-8-ен-5-он,

(3R,7S,Е)-4-этил-11,11-дифтор-2⁵-метокси-3,7-диметил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он,

(3'R,7'S,7'E,8'E)-4'-этил-5'-метокси-3',7'-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,11'-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан]-8'-ен-5'-он,

(3'R,7'S,E)-4'-этил-5'-метокси-3',7'-диметил-2,3,5,6-тетрагидроспиро[пиран-4,11'-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан]-5'-он,

(3R,Е)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-карбонитрил и

(3R,Е)-4-этил-2⁵-фтор-3-метил-5-оксо-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-7-карбоксамид

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, которое выбрано из:

(3R,7R,E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она

(3R,7S,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(5,7)-пиразоло[1,5-с]пиримидин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она

(3R,7S,Е)-4-этил-23-фтор-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она

(3R,E)-7-(2,2-дифторциклопропил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она

(3R,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она

(3R,Е)-7-(3,3-дифторпропил)-4-этил-25-фтор-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[1,2-b]пиридазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она

(3R,Е)-4-циклопропил-7-(3,3-дифторпропил)-25-фтор-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она

(3R,Е)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-она

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 2:

(3R,7R,E)-4-этил-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 2:

(3R,7S,Е)-4-этил-25-метокси-3-метил-7-(3,3,3-трифторпропил)-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 2:

(3R,7S,Е)-4-этил-23-фтор-3-метил-7-(3,3,3 трифторпропил)-9,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 2:

(3R,7S,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-3-метил-10,13-диокса-4,6-диаза-1(6,8)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 2:

(3R,E)-7-(3,3-дифторбутил)-4-этил-25-метокси-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п. 2:

(3R,Е)-4-циклопропил-7-(3,3-дифторпропил)-25-фтор-3-метил-13-окса-4,6-диаза-1(2,4)-имидазо[2,1-f][1,2,4]триазин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 2:

(3R,Е)-4-этил-2⁵-метокси-3-метил-7-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-13-окса-4,6-диаза-1(6,8)-имидазо[1,2-а]пиразин-2(4,2)-пиридинциклотридекафан-5-он

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболеваний, в которые вовлечен рецептор орексина-2, которая содержит инертный носитель и соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии для лечения заболеваний, в которые вовлечен рецептор орексина-2.

12. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении или профилактики нарушения сна.