RU2846982C1

RU2846982C1 - Соединения

Info

Publication number: RU2846982C1
Application number: RU2023104080A
Authority: RU
Inventors: Джон Томас ФЕТРИЛЛ; Жан-Марк ГАРНЬЕ; Альберт Джордж ФРАУМАН
Original assignee: ИЭсФАМ БАЙОТЕК ПТИ ЛТД
Priority date: 2020-07-27
Filing date: 2021-07-27
Publication date: 2025-09-22

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают способностью ингибировать CD151 и могут найти применение при лечении медицинских показаний, ассоциированных с трансмембранным доменом белка клеточной поверхности, например при лечении рака, астмы, рассеянного склероза и воспалительного заболевания кишечника. В формуле (I) R¹, R² и R³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₁₂алкила; R⁴ представляет собой Н; R⁵ выбран из группы, состоящей из Н и С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного одним или более R^a, где каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, CN, С₁-С₁₂алкилокси, галогенС₁-С₁₂алкила, С₃-С₆циклоалкилокси, диС₁-С₁₂алкиламино, OCHF₂, OCF₃, NHCOCH₃, NHSO₂CH₃, ОСН₂СН₂ОСН₃, -O-тетрагидропирана, пиперазина, 4-метилпиперазина, 4-ацилпиперазина, морфолина, или два R^a, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированную гетероциклическую кольцевую систему, включающую 9-10 кольцевых атомов, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, и необязательно замещенную группой =O; С₃-С₅гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из С₁-С₁₂алкила и С₁-С₁₂алкилокси; и С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкила-; R⁶ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₁₂алкила, С₃-С₆циклоалкила и С₁-С₅гетероциклоалкила, включающего один гетероатом, выбранный из кислорода; R⁷ представляет собой С₁-С₁₂алкил; R⁸ выбран из С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкила-, необязательно замещенного группой, независимо выбранной из галогена, галогенС₁-С₁₂алкила и С₁-С₁₂алкилокси; или R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу указанной ниже формулы, где каждый R^D независимо выбран из группы, состоящей из Н и галогена. 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 128 пр.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые, как обнаружил заявитель, являются ингибиторами CD151. В результате этой активности, эти соединения могут быть использованы при лечении медицинских показаний, ассоциированных с трансмембранным доменом белка клеточной поверхности. Соответственно, соединения могут найти применение при лечении рака, а также, например, астмы, рассеянного склероза и воспалительного заболевания кишечника. Соединения также могут найти применение при лечении некоторых болезней животных, также ассоциированных с CD151.

Уровень техники

За последние 200 лет в медицинских исследованиях был достигнут значительный прогресс, так что средняя продолжительность жизни резко увеличилась, поскольку были разработаны эффективные методы лечения значительного числа заболеваний/состояний.

Тем не менее, все еще существует стремление обеспечить лечение тех заболеваний и состояний, для которых нет эффективного лечения. Соответственно, проводятся значительные исследования биологических мишеней, которые могут быть связаны со многими представляющими интерес медицинскими состояниями.

Одной из областей интереса являются тетраспанины. Тетраспанины представляют собой надсемейство четырех белков клеточной поверхности с трансмембранным доменом и включают супрессор опухоли KAI1/CD82 и промотор опухоли CD151. Тетраспанины экспрессируются в самых разных типах клеток и имеют отношение к прогрессированию рака. В частности, тетраспанины могут участвовать в клеточной адгезии, подвижности клеток и подавлении или активации опухоли. Считается, что тетраспанины регулируют свою активность посредством организации микродомена клеточной поверхности мембраны, что облегчает их взаимодействие с рядом других белков, таких как интегрины, иммунорецепторы и сигнальные молекулы.

CD151 является членом надсемейства тетраспанинов, которое ассоциировано с интегринами, мембранными рецепторами, внутриклеточными сигнальными молекулами (такими как PI4K и PKC), иммуноглобулинами и другими тетраспанинами; такие обогащенные тетраспанином микродомены (ТЕМ) действуют как молекулярные посредники (Kumari S et al., Biomarkers in Cancer 2015; 7: 7-11).

CD151 отвечает за поддержание заживления ран, агрегацию тромбоцитов, целостность эпителиальных клеток, миграцию клеток, ангиогенез и метастазирование опухоли. Его экспрессия повсеместна, но он часто сверхэкспрессируется в раковых клетках, где он ассоциирован с прогрессированием рака и метастазированием.

Сверхэкспрессия CD151 была ассоциирована с широким спектром распространенных видов рака человека, включая рак предстательной железы (Ang J et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13(11 Pt 1): 1717-1721), молочной железы (Yang XH et al, Cancer Res 2008; 68:3204-3213), поджелудочной железы (Zhu GH et al, Dig Dis Sci 2011; 56:1090-1098), рак толстой кишки (Hashida H et al, Br J Cancer 2003; 89:158-167) и немелкоклеточный рак легкого (Tokuhara Т et al., Clin Cancer Res 2001; 7: 4109-4114). Другие виды рака, при которых сверхэкспрессируется CD151, представляют собой гепатоцеллюлярный рак (Ke AW et al., Hepatology 2009; 49: 491-503), внутрипеченочную холангиокарциному (Huang XY et al., Cancer 2010; 116: 5440-5451), почечно-клеточную карциному (Yoo SH et al, Histopathology 2011; 58: 191-197), рак эндометрия (Voss MA et al, Br J Cancer 2011; 104: 1611-1618), рак пищевода (Suzuki S et al, Ann Surg Oncol 2011; 18: 888-893), плоскоклеточную карциному (Li Q et al., Oncogene 2013; 32: 1772-1783), мультиформную глиобластому (Lee D et al., J Surg Oncol 2013; 107: 646-652), меланому (Saito N et al., Pigment Cell Melanoma Res 2009; 22: 601-610) и карциному яичника (Medrano M et al., Cell Rep 2017; 18: 2343-2358).

Ряд не злокачественных заболеваний также ассоциирован со сверхэкспрессией CD151, например, астма (Qiao Y et al., J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 82-92), воспалительное заболевание кишечника (Zelman-Toister E et al., Inflamm Bowel Dis 2016; 22: 257-267), рассеянный склероз lombardo, S.D.; Mazzon, E.; Basile, M.S.; Campo, G.; Corsico, F.; Presti, M.; Bramanti, P.; Mangano, K.; Petralia, M.C.; Nicoletti, F.; Fagone, P. Modulation of Tetraspanin 32 (TSPAN32) Expression in T Cell-Mediated Immune Responses and in Multiple Sclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2019f 20, 4323, и цитомегаловирусная инфекция (Hochdorfer D et al., Journal of Virology 2016; 90: 6430-6442), а также папилломавирусная инфекция типа 16 (связанная с карциномой женских половых путей) (Spoden G et al., PLoS One 2008; 3: 1-15). Другие инфекционные агенты, ассоциированные с CD151, включают Neisseria meningitidis, агент, ответственный за менингококковый менингит (Hauck CR et al, Curr Opin Microbiol 2003; 6: 43-49 и Green LR et al, Infect Immun 2001; 79: 2241-2249) и вирус гриппа (Qiao Y et al, J Allergy Clin Immunol 2018; 141: 1799-1817).

Таким образом, существует значительный интерес к разработке ингибиторов CD151, поскольку можно ожидать, что соединения с такой способностью будут полезны при лечении этих нарушений.

Сущность изобретения

Таким образом, заявители настоящего изобретения изучили экспрессию CD151 с целью идентификации ингибиторов его функции, которые могут найти применение при лечении состояний, при которых имеет место сверхэкспрессия.

В результате этих исследований заявители идентифицировали соединения, ингибирующие CD151.

Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I):

где

R¹, R² и R³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₁₂алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₁₂алкила;

R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкила- и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарилС₁-С₁₂алкила-;

R⁶ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₁₂алкила, С₃-С₆ циклоалкила и С₁-С₅ гетероциклоалкила;

R⁷ выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₁₂алкила;

R⁸ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арилС-С₁₂алкила- и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарилC₁-С₁₂алкила-;

или R⁷ и R⁸ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₁₂ гетероциклическую группу;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают способностью ингибировать CD151 у людей и, таким образом, могут применяться для лечения состояний, ассоциированных с экспрессией этого гена.

В еще одном аспекте, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель.

Подробное описание

В этом описании используется ряд терминов, хорошо известных специалисту в данной области техники. Тем не менее, для ясности будет определен ряд терминов.

Во всем описании и пунктах формулы изобретения, слово «содержать» и варианты этого слова, такие как «содержащий» и «содержит», не предназначены для исключения других добавок, компонентов, целых чисел или стадий.

Термин «ингибировать» и его вариации, такие как «ингибирование», означает профилактику, блокирование или снижение функции объекта, который ингибируется. Термин не требует полного ингибирования, при этом снижение активности не менее чем на 50% считается ингибированием.

В приведенных ниже определениях ряда заместителей указано, что «группа может быть концевой группой или мостиковой группой». Это предназначено для обозначения того, что использование термина предназначено для охвата ситуации, когда группа представляет собой линкер между двумя другими частями молекулы, а также когда она является концевой группой. Используя в качестве примера термин «алкил», в некоторых публикациях термин «алкилен», используется для обозначения мостиковой группы, и, следовательно, в этих других публикациях существует различие между терминами «алкил» (концевая группа) и «алкилен» (мостиковая группа). В настоящей заявке такого различия не делается, и большинство групп могут быть либо промежуточной группой, либо концевой группой.

В данном описании используются термины, хорошо известные специалисту в данной области техники. Тем не менее, для ясности некоторые из этих терминов будут определены.

Используемый в настоящем документе термин «незамещенный» означает, что заместитель отсутствует, или что единственными заместителями являются атомы водорода.

Термин «необязательно замещенный», используемый в описании, означает, что группа может быть или не быть дополнительно замещена или слита (с образованием конденсированной полициклической системы) с одной или несколькими не водородными замещающими группами. Если присутствует необязательный заместитель, то группы заместителей представляют собой одну или несколько групп, независимо выбранных из группы, состоящей из галогена, =O, =S, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, гетероалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила, гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарилалкила, арилалкила, циклоалкилалкенила, гетероциклоалкилалкенила, арилалкенила, гетероарилалкенила, циклоалкилгетероалкила, гетероциклоалкилгетероалкила, арилгетероалкила, гетероарилгетероалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкилокси, алкилоксиалкила, алкилоксициклоалкила, алкилоксигетероциклоалкила, алкилоксиарила, алкилоксигетероарила, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, фенокси, бензилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкила, ариламино, сульфониламино, сульфиниламино, сульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, сульфинила, алкилсульфинила, арилсульфинила, аминосульфиниламиноалкила, -С(=O)OH, -C(=O)R^e, -C(=O)OR^e, C(=O)NR^eR^f, C(=NOH)R^e, С(=NR^e)NR^fR^g, NR^eR^f, NR^eC(=O)R^f, NR^eC(=O)OR^f, NR^eC(=O)NR^fR^g, NR^eC(=NR^f)NR^gR^h, NR^eSO₂R^f, -SR^e, SO₂NR^eR^f, -OR^e, OC(=O)NR^eR^f, OC(=O)R^e и ацила,

где R^e, R^f, R^g и R^h каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₁₂алкила, С₁-С₁₂галогеналкила, С₂-С₁₂алкенила, С₂-С₁₂алкинила, С₁-С₁₀гетероалкила, С₃-С₁₂циклоалкила, С₃-С₁₂циклоалкенила, С₁-С₁₂гетероциклоалкила, С₁-С₁₂гетероциклоалкенила, С₆-С₁₈арила, C₁-C₁₈гетероарила и ацила, или любые два или несколько из R^a, R^b, R^c и R^d, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему с 3-12 кольцевыми атомами.

В некоторых вариантах осуществления, каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из: галогена, =O, =S, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, гетероалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, алкилокси, алкилоксиалкила, алкилоксиарила, алкилоксигетероарила, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкила, гетероарилалкила, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкила, ариламино, сульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, аминоалкила, -СООН, -SH и ацила.

Примеры особенно подходящих необязательных заместителей включают F, Cl, Br, I, СН₃, СН₂СН₃, ОН, ОСН₃, CF₃, OCF₃, NO₂, NH₂ и CN.

«Ацил» означает R-C(=O)- группой, в которой R группа может представлять собой алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, как определено в настоящем документе. Примеры ацила включают ацетил и бензоил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остатком молекулы через атом углерода карбонила.

«Ациламино» означает R-C(=O)-NH- группу, в которой R группа может представлять собой алкильную, циклоалкильную, гетероциклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, как определено в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остатком молекулы через атом азота.

«Алкенил» как группа или часть группы означает алифатическую углеводородную группу, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод, и которая может быть прямой или разветвленной, предпочтительно с 2-12 атомами углерода, более предпочтительно, с 2-10 атомами углерода, наиболее предпочтительно, с 2-6 атомами углерода в нормальной цепи. Группа может содержать множество двойных связей в нормальной цепи, и ориентация каждой из них независимо представляет собой Е или Z. Алкенильная группа предпочтительно представляет собой 1-алкенильную группу. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничены ими, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил и ноненил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Алкенилокси» относится к алкенил-О- группе, в которой алкенил такой, как определен в настоящем документе. Предпочтительными алкенилоксигруппами являются C₁-C₆алкенилоксигруппы. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Алкил» как группа или часть группы относится к алифатической углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно С₁-С₁₂ алкилу, более предпочтительно, C₁-C₁₀ алкилу, наиболее предпочтительно, C₁-C₆, если не указано иное. Примеры подходящих С₁-С₆ алкильных заместителей с прямой и разветвленной цепью включают метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, гексил и подобные. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Алкиламино» включает как моноалкиламино, так и диалкиламино, если не указано иное. «Моноалкиламино» означает алкил-NH- группу, в которой алкил имеет значение, определенное в настоящем документе. «Диалкиламино» означает (алкил)₂N-группу, в которой каждый алкил может быть одинаковым или различным, и каждый из них определен в настоящем документе для алкила. Алкильная группа предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкильную группу. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом азота.

«Алкиламинокарбонил» относится к группе формулы (Алкил)_х(Н)_yNC(=O)-, в которой алкил имеет значение, определенное в настоящем документе, х равно 1 или 2, и сумма X+Y=2. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через карбонильный углерод.

«Алкилокси» относится к алкил-O- группе, в которой алкил такой, как определен в настоящем документе. Предпочтительно, алкилокси представляет собой С₁-С₆ алкилокси. Примеры включают, но не ограничены ими, метокси и этокси. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Алкилоксиалкил» относится к алкилокси-алкильной группе, в которой алкилокси и алкильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Алкилоксиарил» относится к алкилокси-арильной группе, в которой алкилокси и арильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через арильную группу.

«Алкилоксикарбонил» относится к группе алкил-ОС(=O)-, в которой алкил имеет значение, определенное в настоящем документе. Алкильная группа предпочтительно представляет собой C₁-C₆ алкильную группу. Примеры включают, но не ограничены ими, метоксикарбонил и этоксикарбонил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через углерод карбонила.

«Алкилоксициклоалкил» относится к алкилокси-циклоалкильной группе, в которой алкилокси и циклоалкильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через циклоалкильную группу.

«Алкилоксигетероарил» относится к алкилокси-гетероарильной группе, в которой алкилокси и гетероарильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через гетероарильную группу.

«Алкилоксигетероциклоалкил» относится к алкилокси-гетероциклоалкильной группе, в которой алкилокси и гетероциклоалкильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через гетероциклоалкильную группу.

«Алкилсульфинил» означает алкил-S-(=O)- группу, в которой алкил такой, как определен в настоящем документе. Алкильная группа предпочтительно представляет собой С₁-С₆ алкильную группу. Примеры алкилсульфинильных групп включают, но не ограничены ими, метилсульфинил и этилсульфинил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Алкилсульфонил» относится к группе алкил-S(-O)₂-, в которой алкил такой, как определен выше. Алкильная группа предпочтительно представляет собой С₁-С₆ алкильную группу. Примеры включают, но не ограничены ими, метилсульфонил и этилсульфонил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Алкинил» как группа или часть группы означает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную связь углерод-углерод, и которая может быть прямой или разветвленной, предпочтительно содержащей 2-12 атомов углерода, более предпочтительно, 2-10 атомов углерода, более предпочтительно, 2-6 атомов углерода в нормальной цепи. Типовые структуры включают, но не ограничены ими, этинил и пропинил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Алкинилокси» относится к алкинил-O- группе, в которой алкинил такой, как определен в настоящем документе. Предпочтительные алкинилоксигруппы представляют собой C₁-C₆ алкинилоксигруппы. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Аминоалкил» означает NH₂-алкильную группу, в которой алкильная группа такая, как определена в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Аминосульфонил» означает NH₂-S(=O)₂- группу. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Арил» как группа или часть группы означает (i) необязательно замещенный моноциклический или конденсированный полициклический ароматический карбоцикл (кольцевая структура, в которой все атомы в кольце представляют собой углерод), предпочтительно, имеющий от 5 до 12 атомов на кольцо. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил и подобные; (ii) необязательно замещенную частично насыщенную бициклическую ароматическую карбоциклическую группу, в которой фенил и С_5-7 циклоалкильная или С_5-7 циклоалкенильная группа конденсированы вместе с образованием циклической структуры, такой как тетрагидронафтил, инденил или инданил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Обычно арильная группа представляет собой С₆-С₁₈ арильную группу.

«Арилалкенил» означает арил-алкенильную группу, в которой арил и алкенил такие, как определены в настоящем документе. Примеры арилалкенильных групп включают фенилаллил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через алкенильную группу.

«Арилалкил» означает арил-алкильную группу, в которой арильная и алкильная группы такие, как определены в настоящем документе. Предпочтительные арилалкильные группы содержат С_1-5 алкильную группу. Примеры арилалкильных групп включают бензил, фенетил, 1-нафталинметил и 2-нафталинметил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Арилалкилокси» относится к арил-алкил-О- группе, в которой алкил и арил такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остатком молекулы через атом кислорода.

«Ариламино» включает как моноариламино, так и диариламино, если не указано иное. Моноариламино означает группу формулы арилЫН-, в которой арил такой, как определен в настоящем документе. Диариламино означает группу формулы (арил)₂N-, где каждый арил может быть одинаковым или разным, и каждый из них такой, как определен в настоящем документе для арила. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом азота.

«Арилгетероалкил» означает арил-гетероалкильную группу, в которой арильная и гетероалкильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через гетероалкильную группу.

«Арилокси» относится к арил-О- группе, в которой арил такой, как определен в настоящем документе. Предпочтительно, арилокси представляет собой С₆-С₁₈ арилокси, более предпочтительно, С₆-С₁₀арилокси. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Арилсульфонил» означает арил-S(=O)₂- группу, в которой арильная группа такая, как определена в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Связь» представляет собой связь между атомами в соединении или молекуле. Связь может быть одинарной, двойной или тройной связью.

«Циклоалкенил» означает не ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод и предпочтительно, имеющую 5-10 атомов углерода на кольцо. Примеры моноциклических циклоалкенильных колец включают циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил. Циклоалкенильная группа может быть замещена одной или несколькими замещающими группами. Циклоалкенильная группа обычно представляет собой C₃-C алкенильную группу. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Циклоалкил» относится к насыщенному моноциклическому или конденсированному или спирополициклическому карбоциклу, предпочтительно, содержащему 3-9 атомов углерода в кольце, такому как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные, если не указано иное. Он включает моноциклические системы, такие как циклопропил и циклогексил, бициклические системы, такие как декалин, и полициклические системы, такие как адамантан. Циклоалкильная группа обычно представляет собой C₃-C₁₂ алкильную группу. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Циклоалкилалкил» означает циклоалкил-алкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы такие, как определены в настоящем документе. Примеры моноциклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Циклоалкилалкенил» означает циклоалкил-алкенильную группу, в которой циклоалкильная и алкенильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через алкенильную группу.

«Циклоалкилгетероалкил» означает циклоалкил-гетероалкильную группу, в которой циклоалкильная и гетероалкильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через гетероалкильную группу.

«Циклоалкилокси» относится к циклоалкил-O- группе, в которой циклоалкил имеет значение, определенное в настоящем документе. Предпочтительно, циклоалкилокси представляет собой С₁-С₆ циклоалкилокси. Примеры включают, но не ограничены ими, циклопропанокси и циклобутанокси. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Циклоалкенилокси» относится к циклоалкенил-О- группе, в которой циклоалкенил такой, как определен в настоящем документе. Предпочтительно, циклоалкенилокси представляет собой C₁-C₆ циклоалкенилокси. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Галоалкил» относится к алкильной группе, как определено в настоящем документе, в которой один или несколько атомов водорода заменены атомом галогена, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода. Галогеналкильная группа обычно имеет формулу C_nH_(2n+1-m)X_m, где каждый X независимо выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I. В группах этого типа n обычно составляет от 1 до 10, более предпочтительно, от 1 до 6, наиболее предпочтительно, от 1 до 3. m обычно составляет от 1 до 6, более предпочтительно, от 1 до 3. Примеры галогеналкила включают фторметил, дифторметил и трифторметил.

«Галоалкенил» относится к алкенильной группе, как определено в настоящем документе, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена, независимо выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Br и I.

«Галоалкинил» относится к алкинильной группе, как определено в настоящем документе, в которой один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена, независимо выбранным из группы, состоящей из F, Cl, Br и I.

«Галоген» представляет собой хлор, фтор, бром или йод.

«Гетероалкил» относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно имеющей от 2 до 12 атомов углерода, более предпочтительно, от 2 до 6 атомов углерода в цепи, в которой один или несколько атомов углерода (и любые ассоциированные атомы водорода) каждый независимо замещен гетероатомной группой, выбранной из S, О, Р и NR', где R' выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, и необязательно замещенного C₁-C₁₈гетероарила. Типовые гетероалкилы включают простые эфиры алкила, вторичные и третичные алкиламины, амиды, алкилсульфиды и подобные. Примеры гетероалкила также включают гидроксиС₁-С₆алкил, C₁-С₆алкилоксиС₁-С₆алкил, аминоС₁-С₆алкил, С₁-С₆алкиламиноС₁-С₆алкил и ди(C₁-С₆алкил)аминоС₁-С₆алкил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Гетероалкилокси» относится к гетероалкил-О- группе, в которой гетероалкил такой, как определен в настоящем документе. Предпочтительно, гетероалкилокси представляет собой С₂-С₆ гетероалкилокси. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Гетероарил» отдельно или как часть группы относится к группам, содержащим ароматическое кольцо (предпочтительно, 5 или 6-членное ароматическое кольцо), имеющее один или несколько гетероатомов в качестве кольцевых атомов в ароматическом кольце, где остатком кольцевых атомов являются атомы углерода. Подходящие гетероатомы включают азот, кислород и серу. Группа может представлять собой моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу. Примеры гетероарила включают тиофен, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3-b]тиофен, фуран, изоиндолизин, ксантолен, феноксатин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, тетразол, индол, изоиндол, 1Н-индазол, пурин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, циннолин, карбазол, фенантридин, акридин, феназин, тиазол, изотиазол, фенотиазин, оксазол, изооксазол, фуразан, феноксазин, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 3-, 4-, 5- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4- или 5-изохинолинил, 1-, 2- или 3-индолил и 2- или 3-тиенил. Гетероарильная группа обычно представляет собой С₁-С₁₈ гетероарильную группу. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Гетероарилалкил» означает гетероарил-алкильную группу, в которой гетероарильная и алкильная группы такие, как определены в настоящем документе. Предпочтительные гетероарилалкильные группы содержат низшую алкильную группу. Примеры гетероарилалкильных групп включают пиридилметил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Гетероарилалкенил» означает гетероарил-алкенильную группу, в которой гетероарильная и алкенильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через алкенильную группу.

«Гетероарилгетероалкил» означает гетероарил-гетероалкильную группу, в которой гетероарильная и гетероалкильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через гетероалкильную группу.

«Гетероарилокси» относится к гетероарил-O- группе, в которой гетероарил такой, как определен в настоящем документе. Предпочтительно, гетероарилокси представляет собой C₁-C₁₈ гетероарилокси. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Гетероциклический» относится к насыщенной, частично ненасыщенной или полностью ненасыщенной моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе, содержащей в качестве кольцевого атома по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, серы и кислорода. Примеры гетероциклических групп включают гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероарил.

«Гетероциклоалкенил» относится к гетероциклоалкильной группе, такой, как определена в настоящем документе, но содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Гетероциклоалкенильная группа обычно представляет собой С₂-С₁₂ гетероциклоалкенильную группу. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Гетероциклоалкил» относится к насыщенному моноциклическому, бициклическому или полициклическому кольцу, содержащему по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, серы, кислорода, предпочтительно, от 1 до 3 гетероатомов по меньшей мере в одном кольце. Каждое кольцо предпочтительно является 3-10-членным, более предпочтительно, 4-7-членным. Примеры подходящих гетероциклоалкильных заместителей включают пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиофуранил, пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, морфилино, 1,3-диазапан, 1,4-диазапан, 1,4-оксазепан и 1,4-оксатиапан. Гетероциклоалкильная группа обычно представляет собой С₂-С₁₂ гетероциклоалкильную группу. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой.

«Гетероциклоалкилалкил» относится к гетероциклоалкил-алкильной группе, в которой гетероциклоалкильная и алкильная группы такие, как определены в настоящем документе. Примеры гетероциклоалкилалкильных групп включают (2-тетрагидрофурил)метил, (2-тетрагидротиофуранил)метил. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через алкильную группу.

«Гетероциклоалкилалкенил» относится к гетероциклоалкилалкенильной группе, в которой гетероциклоалкильная и алкенильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через алкенильную группу.

«Гетероциклоалкилгетероалкил» означает гетероциклоалкил-гетероалкильную группу, в которой гетероциклоалкильная и гетероалкильная группы такие, как определены в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через гетероалкильную группу.

«Гетероциклоалкилокси» относится к гетероциклоалкил-О-группе, в которой гетероциклоалкил такой, как определен в настоящем документе. Предпочтительно, гетероциклоалкилокси представляет собой С₁-С₆ гетероциклоалкилокси. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Гетероциклоалкенилокси» относится к гетероциклоалкенил-О-группе, в которой гетероциклоалкенил такой, как определен в настоящем документе. Предпочтительно, гетероциклоалкенилокси представляет собой С₁-С₆ гетероциклоалкенилокси. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом кислорода.

«Гидроксиалкил» относится к алкильной группе, как определено в настоящем документе, в которой один или несколько атомов водорода замещены ОН группой. Гидроксиалкильная группа обычно имеет формулу C_nH_(2n+1-х)(OH)_x. В группах такого типа n обычно составляет от 1 до 10, более предпочтительно, от 1 до 6, наиболее предпочтительно, от 1 до 3. х обычно составляет от 1 до 6, более предпочтительно, от 1 до 3.

«Сульфинил» означает группу RS(=O)-, в которой группа R может представлять собой ОН, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил; арильную или гетероарильную группу, такую, как определена в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Сульфиниламино» означает RS(=O)-NH- группу, в которой группа R может представлять собой ОН, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил; арильную или гетероарильную группу, такую, как определена в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом азота.

«Сульфонил» означает RS(=O)₂- группу, в которой группа R может представлять собой ОН, алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил; арильную или гетероарильную группу, такую как определена в настоящем документе. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом серы.

«Сульфониламино» означает RS(=O)₂-NH- группу. Группа может быть концевой группой или мостиковой группой. Если группа представляет собой концевую группу, она связана с остальной частью молекулы через атом азота.

Понятно, что в семейство соединений формулы (I) включены изомерные формы, включая диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры и геометрические изомеры в виде конфигурационного изомера «Е» или «Z» или смеси изомеров Е и Z. Также понятно, что некоторые изомерные формы, такие как диастереомеры, энантиомеры и геометрические изомеры, могут быть разделены физическими и/или химическими способами и специалистами в данной области техники. Для тех соединений, где существует возможность геометрической изомерии, заявитель нарисовал изомер, которым, как предполагается, является соединение, хотя следует понимать, что другой изомер может иметь правильное структурное назначение.

Некоторые из соединений описанных вариантов осуществления могут существовать в виде отдельных стереоизомеров, рацематов и/или смесей энантиомеров и/или диастереомеров. Предполагается, что все такие отдельные стереоизомеры, рацематы и их смеси входят в объем описанного и заявленного объекта изобретения.

Кроме того, формула (I) предназначена для охвата, где это применимо, сольватированных, а также не сольватированных форм соединений. Таким образом, каждая формула включает соединения, имеющие указанную структуру, включая как гидратированные, так и не гидратированные формы.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность указанных выше соединений, и включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористоводородная, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из классов органических алифатических, циклоалифатических, ароматических, гетероциклических карбоновых и сульфоновых кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропановая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, фумаровая, малеиновая, алкилсульфоновые, арилсульфоновые. Подобным образом, основно-аддитивные соли могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники, с использованием органических или неорганических оснований. Примеры подходящих органических оснований включают простые амины, такие как метиламин, этиламин, триэтиламин и подобные. Примеры подходящих неорганических оснований включают NaOH, KOH и подобные. Дополнительную информацию о фармацевтически приемлемых солях можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. В случае агентов, которые представляют собой твердые вещества, специалисты в данной области техники понимают, что соединения по изобретению, агенты и соли могут существовать в различных кристаллических или полиморфных формах, все из которых подпадают под объем настоящего изобретения и указанные формулы.

Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» представляет собой количество, достаточное для получения полезных или желаемых клинических результатов. Эффективное количество можно вводить за одно или несколько введений. Эффективного количества обычно достаточно для облегчения, ослабления, стабилизации, обращения вспять, замедления или задержки прогрессирования болезненного состояния.

Как указано выше, соединения по изобретению имеют формулу (I):

или его фармацевтически приемлемая соль

Как и в случае любой группы структурно родственных соединений, обладающих особой полезностью, определенные варианты осуществления переменных соединений формулы (I) особенно полезны в их применении для конечного использования.

В соединениях по изобретению, R¹, R² и R³ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₁₂алкила.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления, R¹ представляет собой C₁-С₁₂алкил. В некоторых вариантах осуществления, R¹ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, пропила, 2-этил-пропила, 3,3-диметил-пропила, бутила, изобутила, 3,3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила, 2-метила, пентила и гексила.

В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления, R² представляет собой С₁-С₁₂алкил. В некоторых вариантах осуществления, R₂ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, пропила, 2-этил-пропила, 3,3-диметил-пропила, бутил, изобутила, 3,3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила, 2-метила, пентила и гексила.

В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления, R³ представляет собой С₁-С₁₂алкил. В некоторых вариантах осуществления, R³ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, пропила, 2-этил-пропила, 3,3-диметил-пропила, бутила, изобутила, 3,3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила, 2-метила, пентила и гексила.

В некоторых вариантах осуществления соединений по изобретению, R¹ представляет собой Н, и это дает соединения формулы (Ia):

или их фармацевтически приемлемую соль;

где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как описаны выше.

В некоторых вариантах осуществления соединений по изобретению, R² представляет собой Н, и это дает соединения формулы (Ib):

или их фармацевтически приемлемую соль;

где R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как описаны выше.

В некоторых вариантах осуществления соединений по изобретению R³ представляет собой Н, и это дает соединения формулы (Ic):

или их фармацевтически приемлемую соль;

где R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как описаны выше.

В некоторых вариантах осуществления соединений по изобретению R¹ представляет собой Н, R² представляет собой Н и R³ представляет собой Н и это дает соединения формулы (II):

или их фармацевтически приемлемую соль;

где, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как описаны выше.

R⁴ выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₁₂алкила. В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления, R⁴ представляет собой С₁-С₁₂алкил. В некоторых вариантах осуществления, R⁴ выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, пропила, 2-этил-пропила, 3,3-диметил-пропила, бутила, изобутила, 3, 3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила, 2-метила, пентила и гексила.

В некоторых вариантах осуществления соединений по изобретению R¹ представляет собой Н, R² представляет собой Н, R³ представляет собой Н и R⁴ представляет собой Н, и это дает соединения формулы (III):

или их фармацевтически приемлемую соль;

где, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как описаны выше.

В соединениях по изобретению, R⁵ выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкила- и необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарилC₁-С₁₂алкила-.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенный С₆-С₁₈арил. В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₈ гетероарил. В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенный С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкил-. В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₈гетероарилС₁-С₁₂алкил-.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенный С₆-С₁₈арил. Примеры этой группы включают необязательно замещенный фенил и необязательно замещенный нафтил. В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенную фенильную группу формулы А:

где каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, SH, NH₂, CF₃, OCF₃, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₁-С₁₂ галогеналкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₂-С₁₂ гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂ гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂ гетероциклоалкенила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₀гетероалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенного С₆-С₁₈арилокси, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарилокси, необязательно замещенного C₁-C₁₂алкиламино, SR⁹, SO₃H, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂R⁹, SONR⁹R¹⁰, SOR⁹, COR⁹, COOH, COOR⁹, CONR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, NR⁹COOR¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ и ацила,

где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₁₂алкила.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, выбранную из группы, состоящей из:

где каждый R^a такой, как определен выше.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, SH, NH₂, NHCOCH₃, CF₃, OCHF₂, OCF₃, С₁-С₁₂алкила и C₁-С₁₂алкилокси.

В некоторых вариантах осуществления, каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃, СН(СН₃)₂, (СН₂)₃СН₃, Cl, Br, F, I, ОН, NO₂, NH₂, N(CH₃)₂, NHCOCH₃, NHSO₂CH₃, NHSO₂CH₂CH₂CH₃, CN, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH₂CH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, OCH₂CH₂OCH₃, OC₆H₅, OCH₂C(CH₃)3, ОСН₂циклопропила, О-тетрагидропирана, пиперазина, 4-метил-пиперазина, 4-ацил-пиперазина, морфолина, CF₃, OCHF₂ и OCF₃.

В некоторых вариантах осуществления соединений по изобретению R¹ представляет собой Н, R² представляет собой Н, R³ представляет собой Н, R⁴ представляет собой Н и R⁵ представляет собой группу формулы А, и это дает соединения формулы (IV):

или их фармацевтически приемлемую соль.

где, R^a, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как описаны выше.

В некоторых вариантах осуществления, группа R⁵ представляет собой необязательно замещенную C₁-C₁₈ гетероарильную группу. Подходящие гетероарильные группы включают тиофен, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3-b]тиофен, фуран, изоиндолизин, ксантолен, феноксатин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, тетразол, индол, изоиндол, 1Н-индазол, пурин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, циннолин, карбазол, фенантридин, акридин, феназин, тиазол, изотиазол, фенотиазин, оксазол, изооксазол, фуразан, феноксазин, пиридил, хинолил, изохинолинил, индолил и тиенил. В каждом случае, когда существует возможность множественных сайтов замещения в гетероарильном кольце, рассматриваются все возможные точки присоединения. Просто в качестве примера, если гетероарил представляет собой пиридильную группу, он может представлять собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁵ выбран из группы, состоящей из:

где каждый V¹, V², V³ и V⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из N и CR⁸;

где каждый R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, SH, NH₂, CF₃, OCF₃, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного C₁-С₁₂галогеналкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₂-С₁₂ гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₀гетероалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенного С₆-С₁₈арилокси, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарилокси, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкиламино, SR⁹, SO₃H, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂R⁹, SONR⁹R¹⁰, SOR⁹, COR⁹, COOH, COOR⁹, CONR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, NR⁹COOR¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ и ацила;

Y выбран из группы, состоящей из S, О, и NH.

В одном варианте осуществления, R⁵ выбран из группы, состоящей из:

где R^B такой, как описан выше.

где каждый R^B такой, как определен выше.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, каждый R^B независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, SH, NH₂, NHCOCH₃, CF₃, OCHF₂, OCF₃, С₁-С₁₂алкила и C₁-С₁₂алкилокси.

В некоторых вариантах осуществления, каждый R^B независимо выбран из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃, СН(СН₃)₂, (СН₂)₃СН₃, Cl, Br, F, I, ОН, NO₂, NH₂, NHSO₂CH₂CH₂CH₃, CN, OCH₃, OCH₂CH₃, ОСН₂СН₂СН₃, ОСН(СН₃)₂, ОС₆Н₅, ОСН₂ССН, ОСН₂циклопропила, CF₃, OCHF₂ и OCF₃.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, R⁵ представляет собой необязательно замещенный С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкил-. В этих вариантах осуществления, необязательно замещенный С₆-С₁₈арил такой, как описан выше для R⁵. Алкил обычно выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, пропила, 2-этил-пропила, 3,3-диметил-пропила, бутила, изобутила, 3,3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила, 2-метила, пентила и гексила.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, R⁵ представляет собой замещенный C₁-C₁₈гетероарил С₁-С₁₂алкил-. В этих вариантах осуществления, необязательно замещенный С₁-С₁₈гетероарил такой, как описан выше для R⁵. Алкил обычно выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, пропила, 2-этил-пропила, 3,3-диметил-пропила, бутила, изобутила, 3,3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила, 2-метила, пентила и гексила.

В соединениях по изобретению, R⁶ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₁₂алкила, С₃-С₆ циклоалкила; С₁-С₅ гетероциклоалкила. В одном варианте осуществления, R⁶ представляет собой Н. В одном варианте осуществления, R⁶ представляет собой С₁-С₁₂алкил. В одном варианте осуществления, R⁶ представляет собой С₃-С₆ циклоалкил. В одном варианте осуществления, R⁶ представляет собой C₁-C₅ гетероциклоалкил.

В одном конкретном варианте осуществления, R⁶ представляет собой С₁-С₁₂алкил. Примеры подходящих значений R⁶ включают метил, этил, изопропил, пропил, 2-этил-пропил, 3,3-диметил-пропил, бутил, изобутил, 3,3-диметил-бутил, 2-этил-бутил, пентил, 2-метил, пентил и гексил. особенно предпочтительным значением R⁶ является изопропил.

В одном конкретном варианте осуществления, R⁶ представляет собой С₃-С₆ циклоалкил. Примеры подходящих значений R⁶ включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

В одном конкретном варианте осуществления, R⁶ представляет собой С₁-С₅ гетероциклоалкил. Примеры подходящих значений R⁶ включают азетидин, оксетан, тиетан, пирролидин, оксолан, тиолан, пиперидин, океан и тиан.

В соединениях по изобретению, R⁷ выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₁₂алкила, или R⁷ и R⁸ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическую или бициклическую С₂-С₁₂гетероциклоалкильную группу.

В одном варианте осуществления, R⁷ представляет собой Н.

В одном варианте осуществления, R⁷ представляет собой C₁-С₁₂алкил. Примеры подходящих значений R⁷ включают метил, этил, изопропил, пропил, 2-этил-пропил, 3,3-диметил-пропил, бутил, изобутил, 3,3-диметил-бутил, 2-этил-бутил, пентил, 2-метил, пентил, и гексил. В одном предпочтительном варианте осуществления, R⁷ представляет собой метил.

В соединениях по изобретению, R⁸ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкила- и необязательно замещенного C₁-С₁₈гетероарилС₁-С₁₂алкила-.

В одном варианте осуществления, R⁸ представляет собой Н.

В одном варианте осуществления, R⁸ представляет собой C₁-С₁₂алкил. Примеры подходящих значений R⁸ включают метил, этил, изопропил, пропил, 2-этил-пропил, 3,3-диметил-пропил, бутил, изобутил, 3,3-диметил-бутил, 2-этил-бутил, пентил, 2-метил, пентил и гексил. В одном предпочтительном варианте осуществления, R⁸ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления, R⁸ представляет собой необязательно замещенный С₆-С₁₈арил. Примеры этой группы включают необязательно замещенный фенил и необязательно замещенный нафтил. В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой необязательно замещенный фенил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой необязательно замещенную фенильную группу формулы В:

где каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, SH, NH₂, CF₃, OCF₃, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₁-С₁₂галогеналкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₀гетероалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенного С₆-С₁₈арилокси, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарилокси, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкиламино, SR⁹, SO₃H, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂R⁹, SONR⁹R¹⁰, SOR⁹, COR⁹, COOH, COOR⁹, CONR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, NR⁹COOR¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ и ацила,

где R⁹ и R¹⁰ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н и С₁-C₁₂ алкила.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ представляет собой необязательно замещенную фенильную группу, выбранную из группы, состоящей из:

где каждый R^c такой, как определен выше.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, SH, NH₂, NHCOCH₃, CF₃, OCHF₂, OCF₃, С₁-С₁₂алкила и C₁-C₁₂алкилокси.

В некоторых вариантах осуществления, каждый R^c независимо выбран из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃, СН(СН₃)₂, (СН₂)₃СН₃, Cl, Br, F, I, ОН, NO₂, NH₂, NHSO₂CH₂CH₂CH₃, CN, ОСН₃, ОСН₂СН₃, ОСН₂СН₂СН₃, ОСН(СН₃)₂, ОС₆Н₅, ОСН₂ССН, ОСН₂циклопропил, CF₃, OCHF₂ и OCF₃.

В одном варианте осуществления, R⁸ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₈гетероарил. Подходящие гетероарильные группы включают тиофен, бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, нафто[2,3-b]тиофен, фуран, изоиндолизин, ксантолен, феноксатин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, тетразол, индол, изоиндол, 1Н-индазол, пурин, хинолин, изохинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, циннолин, карбазол, фенантридин, акридин, феназин, тиазол, изотиазол, фенотиазин, оксазол, изооксазол, фуразан, феноксазин, пиридил, хинолил, изохинолинил, индолил и тиенил. В каждом случае, когда существует возможность множественных замещений в гетероарильном кольце, рассматриваются все возможные точки присоединения. Просто в качестве примера, если гетероарил представляет собой пиридильную группу, он может представлять собой 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил.

В некоторых вариантах осуществления, R⁸ выбран из группы, состоящей из:

где каждый V¹, V², V³ и V⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из N и CR^D;

где каждый R^D независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, SH, NH2, CF₃, OCF₃, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₁-С₁₂галогеналкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₀гетероалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенного С₆-С₁₈арилокси, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарилокси, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкиламино, SR⁹, SO₃H, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂R⁹, SONR⁹R¹⁰, SOR⁹, COR⁹, COOH, COOR⁹, CONR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, NR⁹COOR¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ и ацила,

Y выбран из группы, состоящей из S, О, и NH.

В одном варианте осуществления, R⁸ выбран из группы, состоящей из:

где RD такой, как описан выше.

где каждый R^D такой, как определен выше.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, каждый R^D независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, SH, NH₂, NHCOCH₃, CF₃, OCHF₂, OCF₃, С₁-С₁₂алкила и С₁-C₁₂алкилокси.

В некоторых вариантах осуществления, каждый R^D независимо выбран из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃, СН(СН₃)₂, (СН₂)₃СН₃, Cl, Br, F, I, ОН, NO₂, NH₂, NHSO₂CH2CH₂CH₃, CN, OCH₃, ОСН₂СН₃, ОСН₂СН₂СН₃, ОСН(СН₃)₂, ОС₆Н₅, ОСН₂ССН, ОСН₂циклопропила, CF₃, OCHF₂ и OCF₃.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, R⁸ представляет собой необязательно замещенный С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкил-. В этих вариантах осуществления, необязательно замещенный С₆-С₁₈арил такой, как описан выше для R⁸. Алкил обычно выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, пропила, 2-этил-пропила, 3,3-диметил-пропила, бутила, изобутила, 3,3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила, 2-метила, пентила и гексила. В одном конкретном варианте осуществления, алкил представляет собой метил, так, что алкил представляет собой метиленовую группу, соединяющую арильную группу с азотом.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, R⁸ представляет собой необязательно замещенный С₁-С₁₈гетероарил C₁-С₁₂алкил-. В этих вариантах осуществления, необязательно замещенный С₁-С₁₈гетероарил такой, как описан выше для R⁸. Алкил обычно выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, пропила, 2-этил-пропила, 3,3-диметил-пропила, бутила, изобутила, 3,3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила, 2-метила, пентила и гексила.

В некоторых вариантах осуществления, R⁷ и R⁸ взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С₂-С₁₂гетероциклическую группу. С₂-С₁₂гетероциклической группой может быть любая подходящая С₂-С₁₂гетероциклическая группа, и может быть моноциклической или бициклической гетероциклической группой. В одном варианте осуществления, С₂-С₁₂гетероциклическая группа является моноциклической. В одном варианте осуществления, С₂-С₁₂гетероциклическая группа является бициклической.

С₂-С₁₂ гетероциклическая группа может состоять из полностью насыщенных колец, полностью ненасыщенных колец или их комбинаций. Например, он может содержать одно насыщенное кольцо и одно ненасыщенное кольцо.

В одном варианте осуществления, С₂-С₁₂ гетероциклическая группа представляет собой группу формулы С:

где каждый R^D независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, NO₂, CN, SH, NH₂, CF₃, OCF₃, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкила, необязательно замещенного С₁-С₁₂галогеналкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкила, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкила, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенила, необязательно замещенного С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарила, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂алкинилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₀гетероалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкилокси, необязательно замещенного С₃-С₁₂циклоалкенилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂ гетероциклоалкилокси, необязательно замещенного С₂-С₁₂гетероциклоалкенилокси, необязательно замещенного С₆-С₁₈арилокси, необязательно замещенного С₁-С₁₈гетероарилокси, необязательно замещенного С₁-С₁₂алкиламино, SR⁹, SO₃H, SO₂NR⁹R¹⁰, SO₂R⁹, SONR⁹R¹⁰, SOR⁹, COR⁹, COOH, COOR⁹, CONR⁹R¹⁰, NR⁹COR¹⁰, NR⁹COOR¹⁰, NR⁹SO₂R¹⁰, NR⁹CONR⁹R¹⁰, NR⁹R¹⁰ и ацила,

где каждый R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С₁-С₁₂алкила;

n представляет собой целое число, выбранное из 1 и 2.

В одном варианте осуществления, С₂-С₁₂ гетероциклическая группа представляет собой группу формулы D:

в одном варианте осуществления, С₂-С₁₂ гетероциклическая группа представляет собой группу формулы Е:

В некоторых вариантах осуществления соединений формулы D и Е, каждый R^D независимо выбран из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃, СН(СН₃)₂, (СН₂)₃СН₃, Cl, Br, F, I, ОН, NO₂, NH₂, NHSO₂CH₂CH₂CH₃, CN, OCH₃, OCH₂CH₃, ОСН₂СН₂СН₃, ОСН(СН₃)₂, ОС₆Н₅, ОСН₂С(СН₃)₃, ОСН₂циклопропила, CF₃, OCHF₂ и OCF₃.

В некоторых вариантах осуществления соединений по изобретению, содержащих R⁹ группу, R⁹ группа выбрана из группы, состоящей из Н, метила, этила, изопропила, пропила, 3,3-диметил-пропила, бутила, изобутила, 3,3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила и гексила. В некоторых вариантах осуществления, R⁹ выбран из группы, состоящей из Н, метила и этила. В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, R⁹ представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления соединений по изобретению, содержащих R¹⁰ группу, R¹⁰ группа выбрана из группы, состоящей из Н, метила, циклопропилметила, этила, изопропила, пропила, циклопропила, 3,3-диметил-пропила, бутила, изобутила, циклобутила, 3,3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила, гексила, фенила и пиридин-2-ила. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ выбран из группы, состоящей из Н, метила и этила. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления, R¹⁰ представляет собой этил.

Многие, если не все из переменных, обсуждаемых выше, могут быть необязательно замещены. Если переменная необязательно замещена, то каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, =O, =S, -CN, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкинила, гетероалкила, циклоалкила, циклоалкенила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкенила, арила, гетероарила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, гетероарилалкила, арилалкила, циклоалкилалкенила, гетероциклоалкилалкенила, арилалкенила, гетероарилалкенила, циклоалкилгетероалкила, гетероциклоалкилгетероалкила, арилгетероалкила, гетероарилгетероалкила, гидрокси, гидроксиалкила, алкилокси, алкилоксиалкила, алкилоксициклоалкила, алкилоксигетероциклоалкила, алкилоксиарила, алкилоксигетероарила, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкенилокси, арилокси, фенокси, бензилокси, гетероарилокси, арилалкилокси, амино, алкиламино, ациламино, аминоалкила, ариламино, сульфониламино, сульфиниламино, сульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, сульфинила, алкилсульфинила, арилсульфинила, аминосульфиниламиноалкила, -С(=O)OH, -C(=O)R^e, -C(=O)OR^e, C(=O)NR^eR^f, C(=NOH)R^e, С(=NR^e)NR^fR^g, NR^eR^f, NR^eC(=O)R^f, NR^eC(=O)OR^f, NR^eC(=O)NR^fR^g, NR^eC(=NR^f)NR^gR^h, NR^eSO₂R^f, -SR^e, SO₂NR^eR^f, -OR^e, ОС(=O)NR^eR^f, OC(=O)R^e и ацила;

В некоторых вариантах осуществления, каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из: F, Cl, Br, =O, =S, -CN, -NO₂, алкила, алкенила, гетероалкила, галогеналкила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероциклоалкила, гетероарила, гидрокси, гидроксиалкила, алкокси, алкиламино, аминоалкила, ациламино, фенокси, алкоксиалкила, бензилокси, алкилсульфонила, арилсульфонила, аминосульфонила, -C(O)OR^a, СООН, SH и ацила.

В некоторых вариантах осуществления, каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из: F, Br, Cl, =O, =S, -CN метила, трифтор-метила, этила, 2,2,2-трифторэтила, изопропила, пропила, 2-этил-пропила, 3,3-диметил-пропила, бутила, изобутила, 3,3-диметил-бутила, 2-этил-бутила, пентила, 2-метил-пентила, пент-4-енила, гексила, гептила, октила, фенила, NH₂, -NO₂, фенокси, гидрокси, метокси, трифтор-метокси, этокси и метилендиокси.

В некоторых вариантах осуществления, каждый необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из Н, СН₃, СН₂СН₃, СН₂СН₂СН₃, СН(СН₃)₂, (СН₂)₃СН₃, Cl, Br, F, I, ОН, NO₂, NH₂, CN, ОСН₃, OCH₂CH₂CH₃, CF₃ и OCF₃.

Альтернативно, два необязательных заместителя в одной и той же группе, взятые вместе, могут быть соединены с образованием конденсированного циклического заместителя, присоединенного к группе, который необязательно замещен. Соответственно, термин «необязательно замещенный» включает конденсированное кольцо, такое как циклоалкильное кольцо, гетероциклоалкильное кольцо, арильное кольцо или гетероарильное кольцо.

Примеры конкретных соединений формулы (I) по настоящему изобретению включают:

или их фармацевтически приемлемую соль.

Соединения обладают способностью ингибировать CD151. Способность ингибировать CD151 может быть результатом того, что соединения действуют непосредственно и исключительно на CD151, модулируя/потенцируя биологическую активность. Однако понятно, что соединения могут также действовать, по меньшей мере частично, на другие факторы, связанные с активностью CD151.

Ингибирование CD151 может осуществляться любым из ряда способов, известных в данной области техники. Например, если желательно ингибирование CD151 in vitro, соответствующее количество соединения может быть добавлено к раствору, содержащему CD151. В обстоятельствах, когда желательно ингибировать CD151 у человека, ингибирование CD151 обычно включает введение человеку соединения, содержащего CD151.

Соответственно, соединения могут найти множество применений, в которых может быть использована их упомянутая выше способность ингибировать CD151.

Соответственно, ожидается, что соединения по изобретению будут обладать полезными терапевтическими свойствами, особенно в отношении таких состояний, как рак. Примеры рака, которые ассоциированы с активностью CD151, включают рак предстательной железы, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, немелкоклеточный рак легкого, гепатоцеллюлярную карциному, внутрипеченочную холангиокарциному, почечно-клеточную карциному, карциному эндометрия, карциному пищевода, карциному пищевода/гастроэзофагеального перехода, остеосаркому, опухоль Вильмса, мезотелиому, плоскоклеточную карциному, мультиформную глиобластому, меланому и карциному яичников.

Активность CD151 также ассоциирована с такими состояниями, как астма, рассеянный склероз и воспалительное заболевание кишечника.

Экспрессия CD151 также была связана с инфицированием инфекционным агентом. Таким образом, ингибирование CD151 может помочь в лечении состояний, опосредованных инфекционным агентом. Примеры инфекционных агентов этого типа включают вирус папилломы человека, вирус гриппа и бактерию Neisseria meningitidis.

Введение соединений формулы (I) человеку может осуществляться любым из общепринятых способов энтерального введения, например, пероральным или ректальным, или парентеральным введением, таким как подкожный, внутримышечный, внутривенный и интрадермальный пути. Инъекция может быть болюсной или посредством постоянной или периодической инфузии. Активное соединение обычно содержится в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе и в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективной дозы. В различных вариантах осуществления, соединение-активатор может быть избирательно токсичным или более токсичным для быстро пролиферирующих клеток, например, раковых опухолей, чем для нормальных клеток.

Соединения по изобретению можно вводить в любой форме или любым способом, который делает соединение биодоступным. Специалист в области приготовления составов может легко выбрать надлежащую форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, состояния, подлежащего лечению, стадии состояния, подлежащего лечению, и других соответствующих обстоятельств. Мы отсылаем читателя к Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19^th edition, Mack Publishing Co. (1995) для получения дополнительной информации.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в форме фармацевтической композиции в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Соединения по изобретению, хотя они сами по себе эффективны, обычно составляют и вводят в форме их фармацевтически приемлемых солей, поскольку эти формы обычно более стабильны, легче кристаллизуются и обладают повышенной растворимостью.

Однако соединения обычно используют в форме фармацевтических композиций, которые составляют в зависимости от желаемого способа введения. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.Композиции готовят способами, хорошо известными в данной области техники.

Изобретение в других вариантах осуществления относится к фармацевтической упаковке или набору, включающему один или несколько контейнеров, наполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических композиций по изобретению. В такой упаковке или наборе может находиться контейнер со стандартной дозой агента(ов). Наборы могут включать композицию, содержащую эффективный агент либо в виде концентратов (включая лиофилизированные композиции), которые могут быть дополнительно разбавлены перед применением, либо они могут быть предложены в концентрата для применения, где флаконы могут включать одну или несколько дозировок. Для удобства, в наборах разовые дозы могут поставляться в стерильных флаконах, так что врач может использовать флаконы напрямую, где флаконы будут содержать желаемое количество и концентрацию агента(ов). С таким(ими) контейнером(ами) могут быть связаны различные письменные материалы, такие как инструкции по применению или уведомление в форме, предписанной государственным органом, регулирующим производство, использование или продажу фармацевтических или биологических продуктов, которая отражает одобрение агентством производство, использование или продажу для введения человеку.

Соединения по изобретению можно применять или вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами для лечения упомянутого нарушения/заболеваний. Компоненты можно вводить в одном и том же составе или в отдельных составах. При введении в отдельных составах, соединения по изобретению можно вводить последовательно или одновременно с другим(и) лекарственным(и) средством(ами).

В дополнение к тому, что их можно вводить в комбинации с одним или несколькими дополнительными лекарственными средствами, соединения по изобретению можно использовать в комбинированной терапии. При этом соединения обычно вводят в комбинации друг с другом. Таким образом, одно или несколько соединений по изобретению можно вводить либо одновременно (в виде комбинированного препарата), либо последовательно для достижения желаемого эффекта. Это особенно желательно, когда терапевтический профиль каждого соединения различен, так что комбинированный эффект двух лекарственных средств обеспечивает улучшенный терапевтический результат.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для парентеральной инъекции включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или не водные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед применением. Примеры подходящих водных и не водных носителей, разбавителей, растворителей или носителей включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и подобные) и их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат.Надлежащую текучесть можно поддерживать, например, за счет использования материалов покрытия, таких как лецитин, за счет поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и за счет использования поверхностно-активных веществ.

Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консервант, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Профилактика действия микроорганизмов может быть обеспечена включением в состав различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и подобных. Также может быть желательным включить изотонические агенты, такие как сахара, хлорид натрия и подобные. Пролонгированное всасывание инъекционной фармацевтической формы может быть вызвано включением агентов, замедляющих всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.

При желании, и для более эффективного распределения, соединения могут быть включены в системы медленного высвобождения или таргетной доставки, такие как полимерные матрицы, липосомы и микросферы.

Составы для инъекций можно стерилизовать, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах, активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнителями или объемообразующими агентами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, b) связующими агентами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, с) увлажнителями, такими как глицерин, d) разрыхлителями, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) замедлителями растворения, такими как парафин, f) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония, g) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина и i) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированная форма может также содержать буферные агенты.

Твердые композиции аналогичного типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с использованием таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.

Твердые дозированные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических составов. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, и также могут иметь такую композицию, что они высвобождают активный(е) ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно замедленным образом. Примеры композиций для заливки, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.

Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме, если это целесообразно, с одним или несколькими из вышеупомянутых эксципиентов.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбитана и их смеси.

Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Суспензии, помимо активных соединений, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, и их смеси.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно приготовить путем смешивания соединений по настоящему изобретению с подходящими не раздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому плавятся в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.

Дозированные формы для местного введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, пластыри, спреи, мази и ингаляционные агенты. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферами или пропеллентами, которые могут потребоваться.

Количество вводимого соединения будет предпочтительно лечить и уменьшать или облегчать состояние. Терапевтически эффективное количество может быть легко определено лечащим врачом-диагностом с использованием обычных методов и путем наблюдения за результатами, полученными при аналогичных обстоятельствах. При определении терапевтически эффективного количества следует учитывать ряд факторов, включая, помимо прочего, вид животного, его размер, возраст и общее состояние здоровья, конкретное состояние, тяжесть состояния, ответ пациента на лечение, конкретное вводимое соединение, способ введения, биодоступность вводимого препарата, выбранную схему дозирования, использование других лекарственных средств и другие соответствующие обстоятельства.

Предпочтительная дозировка будет находиться в диапазоне примерно от 0,01 до 300 мг на килограмм массы тела в день. Более предпочтительная дозировка будет находиться в диапазоне от 0,1 до 100 мг на килограмм массы тела в день, более предпочтительно, от 0,2 до 80 мг на килограмм массы тела в день, еще более предпочтительно, от 0,2 до 50 мг на килограмм массы тела в день. Подходящую дозу можно вводить в виде нескольких субдоз в день.

Синтез соединений по изобретению

Соединения для применения в способах по настоящему изобретению могут быть получены с использованием известных методов органического синтеза и могут быть синтезированы в соответствии с любым из многочисленных возможных способов синтеза, включая способы реакции и схемы синтеза, как описано ниже, с использованием методов, доступных в данной области техники, с использованием исходных материалов, которые легко доступны. Получение соединений в соответствии с вариантами осуществления подробно описано в следующих примерах, но специалист в данной области техники поймет, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения других агентов в соответствии с различными вариантами осуществления.

Реакции получения соединений по изобретению можно проводить в подходящих растворителях, которые может легко выбрать специалист в области органического синтеза. Подходящие растворители могут по существу не реагировать с исходными материалами (реагентами), промежуточными продуктами или продуктами при температурах, при которых проводятся реакции, например, температурах, которые могут находиться в диапазоне от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данную реакцию можно проводить в одном растворителе или в смеси более чем одного растворителя. В зависимости от стадии реакции, подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом в данной области техники.

Получение соединений по изобретению может включать защиту и снятие защиты различных химических групп.Необходимость защиты и снятия защиты, и выбор подходящих защитных групп может легко определить специалист в данной области техники. Химию защитных групп можно найти, например, в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999), которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

Реакции можно отслеживать любым подходящим способом, известным в данной области техники. Например, образование продукта можно отслеживать с помощью спектроскопических средств, таких как спектроскопия ядерного магнитного резонанса (например, 1Н или 13С), инфракрасная спектроскопия, спектрофотометрия (например, УФ-видимая) или масс-спектрометрия, или с помощью хроматографии, такой как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) или тонкослойная хроматография.

Используемые в настоящем документе выражения «температура окружающей среды», «комнатная температура» и «к.т.» такие, как понимаются в данной области техники и обычно относятся к температуре, например температуре реакции, которая примерно равна температуре помещения, в котором проводят реакцию, например, при температуре примерно от 20°С до примерно 30°С.

Теперь изобретение будет проиллюстрировано примерами; однако примеры не следует рассматривать как их ограничение. Дополнительные соединения, отличные от тех, которые описаны ниже, могут быть получены с использованием способов и протоколов синтеза или их соответствующих вариаций или модификаций, как описано в настоящем документе.

Примеры

Определения:

АсОН (уксусная кислота);

атм. (атмосфера);

Boc₂O (ди-трет-бутилдикарбонат);

с-Нех (циклогексан);

CDCl₃ (дейтерированный хлороформ);

CD₃OD (дейтерированный метанол);

CHCl₃ (хлороформ);

конц. (концентрированный);

ДХМ (дихлорметан);

ДИПЭА (N,N-диизопропилэтиламин);

ДМАП (4-диметиламинопиридин);

ДМСО (диметилсульфоксид);

ДМСО-d₆ (дейтерированный диметилсульфоксид);

экв. (эквивалент);

ЭР-ИАД (электрораспыление-ионизация при атмосферном давлении);

Et₃N (триэтиламин);

Et₂O (диэтиловый эфир);

EtOAc (этилацетат);

EtOH (этанол);

г (грамм);

ч (час);

ГАТУ (3-оксид гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний);

HCl (хлористоводородная кислота/гидрохлорид);

¹Н ЯМР (протонный ядерный магнитный резонанс);

Гц (герц);

л (литр);

ЖХМС (жидкостная хроматография - масс-спектрометрия);

LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития);

М (молярный);

МеОН (метанол);

мг (миллиграммы);

МГц (мегагерц);

мин (мин);

мл (миллилитры);

ммоль (миллимоль);

MsCl (метансульфонилхлорид);

n-BuLi (n-бутиллитий);

NaH (гидрид натрия);

NaHCO₃ (бикарбонат натрия);

NaOH (гидроксид натрия);

Na₂SO₄ (сульфат натрия);

Pd(dppf)Cl₂ ([1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с ДХМ);

ПЭ (петролейный эфир);

ч/млн (части на миллион);

КТ (комнатная температура);

ТФК (трифторуксусная кислота);

ТГФ (тетрагидрофуран).

Большую часть материалов покупают на рынке со степенью чистоты для реагентов.

Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) получают на спектрометре Bruker Avance-400 (¹Н при 400,13 МГц и ¹³С при 100,62 МГц). Протонные химические сдвиги записывают в ч/млн от внутреннего стандарта остаточного хлороформа (7,26 ч/млн), диметилсульфоксида (2,50 ч/млн) или метанола (3,31 ч/млн). Каждый резонанс обозначают в соответствии со следующей конвенцией; химический сдвиг (δ) (мультиплетность, константа(ы) сочетания(s) в Гц, интеграция). Углеродные химические сдвиги записывают в частях на миллион (ч/млн) с использованием внутреннего стандарта остаточного хлороформа (77,16 ч/млн), диметилсульфоксида (39,52 ч/млн) или метанола (49,00 ч/млн). Химические сдвиги записывают как значения 5 в частях на миллион (ч/млн). Следующие сокращения используют при записи данных спектра: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; квин, квинтет; сексе, секстет; м, мультиплет; каж., кажущийся; и ш, широкий.

Масс спектроскопию с электрораспылением (МС) проводят с применением следующих способов;

Способ А: 1. Информация по оборудованию, модель ЖХ: Agilent 1200 (тип насоса: бинарный насос, тип датчика: DAD) модель МС: Agilent G6110A Quadrupole.

Параметры ЖХМС- ЖХ: колонка: Xbridge-C18, 3,5 мкм, 2,1×50 мм, температура колонки: 30°С, захват длины волны: 214 нм, 254 нм, подвижная фаза: А: 0,05% НСООН водный раствор, В: CAN, время прогона: 5 мин, МС: источник ионов: ЭР+ (или ЭР-) диапазон МС: 70~900 m/z, фрагментор: 60, поток сушильного газа: 12~13 л/мин, давление распылителя: 35 ф/кв.д, температура сушильного газа: 350°С, Vcap: 3,5 кВ.

Способ В: 1) ЖХ: Agilent Technologies 1290 series, бинарный насос, детектор на диодной матрице, колонка: Agilent EclipsePlus RRHD С18, 1,8 мкм, 3,0×50 мм. Подвижная фаза: А: 0,05% формиат в воде (об./об.), В: 0,05% формиат в MeCN (об./об.). Скорость потока: 1,0 мл/мин при 40°С. Датчик: 214 нм, 254 нм.

Время остановки градиента, 3,0 мин. Расписание:

МС: G6120A, квадрупольный ЖХ/МС; источник ионов: ИЭР, сигнал: положительный, TIC: 70~1000 m/z, фрагментор: 60, порог: 5, заполнение ловушки ионами: 1, поток сушильного газа: 10 л/мин, давление распылителя: 35 ф/кв.д,

ЖХМС-Р2-3мин - 1) ЖХ: Agilent Technologies 1290 series, бинарный насос, детектор на диодной матрице. Колонка: Agilent EclipsePlus RRHD С18, 1,8 мкм, 3,0×50 мм. Подвижная фаза: А: 0,05% формиат в воде (об./об.), В: 0,05% формиат в MeCN (об./об.). Скорость потока: 1,0 мл/мин при 40°С. Датчик: 214 нм, 254 нм.

МС: G6120A, квадрупольный ЖХ/МС, источник ионов: ИЭР, сигнал: положительный, TIC: 70-1000 m/z, фрагментор: 60, порог: 5, заполнение ловушки ионами: 1, поток сушильного газа: 10 л/мин, давление распылителя: 35 ф/кв.д

Способ С -ЖХ модель: Waters 2695 alliance, (насос: насос для четырехкомпонентных смесей, датчик: 2996 датчик на фотодиодной матрице), модель МС: Micromass ZO. Параметры ЖХМС-ЖХ: колонка: Xbridge-C18, 2,5 мкм, 2,1×30 мм, температура колонки: 30°С. Захват длины волны: 214 нм, 254 нм. Подвижная фаза: А: 0,05% НСООН водный раствор, В: CAN. Время прогона: 5 мин. МС: источник ионов: ЭР+ (или ЭР-) диапазон МС: 50-900 m/z. Капилляр: 3,5 кВ, в конусе: 35 В, экстрактор: 3 В. Поток сушильного газа: 350 л/ч, в конусе: 50 л/ч. Температура десольватирования: 300°С. Температура источника: 120°С. Время прогона: 5 мин

Получение образца - образец растворяют в метаноле, концентрация примерно 1~10 мг/мл, затем фильтруют через шприцевой фильтр с 0,22 мкм. (Объем впрыска: 1~10 мкл).

Способ D модель ЖХ: Waters 2695 alliance, (насос: насос для четырехкомпонентных смесей, датчик: 2 996 датчик на фотодиодной матрице), модель МС: Micromass ZO, Параметры ЖХМС -ЖХ: колонка: Xbridge-C18, 3,5 мкм, 2,1×50 мм. Температура колонки: 20°С. Захват длины волны: 214 нм, 254 нм. Подвижная фаза: А: 0,05% НСООН водный раствор, В: CAN. Время прогона: 8 мин. МС: источник ионов: ЭР+ (или ЭР-) диапазон МС: 100~1000 m/z. Капилляр: 3 кВ, в конусе: 40 В, экстрактор: 3 В. Поток сушильного газа: 800 л/ч, в конусе: 50 л/ч. Температура десольватирования: 500°С. Температура источника: 120°С. Время прогона: 8 мин

Получение образца - образец растворяют в метаноле, концентрация примерно 1~10 мг/мл, затем фильтруют через шприцевой фильтр с размером пор 0,22 мкм. (Объем впрыска: 1~10 мкл).

Тонкослойную хроматографию (ТСХ) используют для мониторинга реакций и хроматографических фракций на алюминиевых фотопластинках с противоореольным покрытием Merck Kieselgel 60 F254. Силикагель 60 F254 используют в качестве стационарной фазы для проведения флэш-хроматографии. Если не указано иное, используют градиентное элюирование с использованием этилацетата (EtOAc) и гексана со степенью чистоты для анализа.

Всю стеклянную посуду, используемую в реакциях, требующих безводных условий, сушат в печи (120°С) и затем охлаждают в атмосфере азота перед использованием.

Общая схема получения ряда соединений изобретения показана на схемах 1 и 2 ниже, которые могут быть изменены соответствующим образом для получения ряда соединений изобретения. Как показано на схеме 1, типовой первой стадией является синтез гетероароматической основной молекулы (в обстоятельствах, когда это не всегда доступно).

Как правило, надлежащим образом защищенная группа двухосновной кислоты (I) реагирует с соответствующим образом функционализированным ацетиленом в присутствии сильного основания с образованием II. Затем соединение II подвергают взаимодействию с гидразином с образованием 5-членного гетероциклического кольцевого соединения (III). Затем соединение III подвергают взаимодействию с соответствующим образом замещенной двухосновной кислотой с образованием амида IV, который затем циклизуют с образованием бициклического гетероароматического соединения V. Наконец, соединение V затем подвергают взаимодействию с POCl₃ для включения групп хлора для дальнейшей обработки заместителей кольца (соединение VI). Как будет понятно специалисту в данной области техники, эта схема изображает один способ образования усовершенствованного промежуточного соединения для синтеза соединений по изобретению. Изменение группы R в ацетилене и сложноэфирной группы в исходной двухосновной кислоте позволяет получить ряд различных усовершенствованных промежуточных соединений с использованием этого метода.

После получения усовершенствованного промежуточного соединения VI с использованием процедуры, показанной на схеме 1, его можно превратить в соединения по изобретению с использованием процедуры, представленной на схеме 2, как показано ниже. Обычно соединение формулы VI подвергают сочетанию по Сузуки с подходящей гетероароматической бороновой кислотой для введения гетероароматической группы и образования соединений формулы VII. Реакция соединения VII с соответствующим образом замещенным диамином приводит к соединениям формулы VIII, которые затем омыляют для удаления кислой защитной группы с получением свободной кислоты IX. Затем его подвергают сочетанию амида с подходящим ароматическим амином с образованием соединений формулы X.

Как будет понятно специалисту в данной области техники, процедура, описанная на схемах 1 и 2, может быть модифицирована с использованием методологии, хорошо известной в данной области техники, для получения значительного числа соединений по изобретению. Кроме того, в следующих примерах модификации реакций, изображенных на этих схемах, приведены в качестве примеров того, как это можно сделать.

Синтез соединений

Пример 1-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-гидроксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (1)

Соединение 1 синтезируют с использованием методики, показанной на схеме 3.

Стадия 1: этил 5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (XII).

Раствор этил 5-амино-1Н-пиразол-3-карбоксилата (10 г, 64,40 ммоль), 3-этокси-3-оксопропановой кислоты (8,9 г, 67,7 4 ммоль), ДЦК (17,3 г, 83,85 ммоль), пиридина (15,3 г, 0,02 ммоль) и ДМАП (8 00 мг, 6,4 2 ммоль) в ДХМ (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 20/1) с получением указанного в заголовке продукта (10,5 г, 60,7%) в виде желто-белого вещества. ЖХМС (Способ A): R_t=0,51 мин; [М+Н]⁺=270,1

Стадия 2: зтил 5,7-дигидроксипиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XIII)

Смесь этил 5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (10,5 г, 39,02 ммоль) и ДМАП (14,3 г, 117,2 ммоль) в этаноле (110 мл) и H₂O (110 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток разделяют между EtOAc и H₂O (200 мл, 1/1). Органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (11,3 г, 70%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (Способ A): R_t=0,69 мин; [М+Н]⁺=224,2

Стадия 3: этил 5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XIV)

Раствор этил 5,7-дигидроксипиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (11,3 г, 50,72 ммоль) оксихлориде фосфора (113 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который выливают в ледяную воду и экстрагируют Et₂O (3×300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc, 5:1) с получением указанного в заголовке продукта (4,6 г, 35%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (Способ А): R_t=1,41 мин; [М+Н]⁺=261,0.

Стадия 4: этил 5-хлор-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло-[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XV)

Смесь этил 5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (500 мг, 1,92 ммоль), пинаколового эфира 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (4 08 мг, 1,92 ммоль), Na₂CO₃ (0,384 г, 3,85 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (140,6 мг, 3,85 ммоль) в дегазированном 1,4-диоксане (35 мл) и H₂O (7 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи под N₂. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 80:1) с получением указанного в заголовке продукта (137 мг, 25%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (Способ A): R_t=2,34 мин; [М+Н]⁺=292,0

Стадия 5: этил 5-(бензил(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XVI)

Смесь этил 5-хлор-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (380 мг, 1,31 ммоль), N-метил-1-фенилметанамин (316 мг, 2,61 ммоль) и ТЭА (2 64 мг, 2,61 ммоль) в ДМФ (15 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь разбавляют водой и осадок фильтруют при пониженном давлении, и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 80:1) с получением желаемого продукта (400 мг, 81%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=2,45 мин, [М+Н]⁺=377,1.

Стадия 6: 5-(бензил(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоновая кислота (XVII)

К раствору этил 5-(бензил(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (400 мг, 1,06 ммоль) в ТГФ (8 мл) и МеОН (8 мл) при 0°С медленно добавляют в водный раствор КОН (1М, 4 мл). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток разделяют между водой (10 мл) и Et₂O (10 мл). Органические слои выбрасывают, и водные слои подкисляют до рН 2 водным раствором HCl (1М). Водную фазу экстрагируют CHCl₃ (100 мл × 3) и объединенные органические экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением желаемого продукта (340 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=2,22 мин, [М+Н]⁺=349,1.

Стадия 7: 5-(бензил(метил)амино)-N-(3-гидроксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (XVIII)

Смесь 5-(бензил(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,2 9 ммоль), 3-аминофенола (34,5 мг, 0,32 ммоль), ГАТУ (142 мг, 0,37 ммоль) и ДИЭА (931 мг, 9,20 ммоль) в ДМФ (4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой, и твердые вещества фильтруют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН/, 30:1) с получением желаемого продукта (8 мг, 6,3%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=2,28 мин, [М+Н]⁺=440,2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,70 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 7,37-7,14 (м, 8Н), 6,53 (с, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 3,60 (с, 1Н), 3,19 (с, 3Н).

Следующие соединения получают аналогичным образом из соответствующего исходного материала 1 (SM1) на стадии 7 в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения 1.

Пример 2-5-(бензил(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (2)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - аммиак, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,47 (с, 1Н), 9,36-9,22 (м, 1Н), 8,81-8,58 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,36-7,24 (м, 5Н), 7,14 (с, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 3,17 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=1,91 мин; [М+Н]⁺=348,0.

Пример 3 - N-бензил-5-(бензил(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (3)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза бензиламин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,4 7 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,37-7,25 (м, 10Н), 7,15 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,53 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,17 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=2,34 мин; [М+Н]⁺=438,2;

Пример 4-5-(бензил(метил)амино)-N-(4-гидроксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (4)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 4-аминофенол, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,56 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,37-7,24 (м, 5Н), 7,16 (с, 1Н), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,50 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=2,54 мин; [М+Н]⁺=440,0.

Пример 5-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (5)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 3-метоксианилин; ¹Р ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,54 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,38-7,26 (м, 6Н), 7,19 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,19 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A):R_t=2,45 мин; [М+Н]⁺=45 4, 1.

Пример 6-5-(бензил(метил) амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (6)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза пиридин-3-амин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 9,28 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 9,02 (д, J=2, 4 Гц, 1Н), 8,79 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,37 (дд, J=3,6, 1,1 Гц, 1Н), 8,29-8,24 (м, 1Н), 7,47 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1Н), 7,38-7,24 (м, 5Н), 7,20 (с, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,20 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A):R_t=2,41 мин; [М+Н]⁺=425,0.

Пример 7-5-(бензил(метил)амино)-7-{1Н-пиразол-4-ил)-N-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (7)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - пиридин-4-амин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13, 62-13,44 (м, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,54 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,93 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 7,38-7,25 (м, 5Н), 7,21 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,20 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A):R_t=2,31 мин; [М+Н]⁺=425,2;

Пример 8-5-(бензил(метил)амино)-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (8)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 2-метоксипиридин-4-амин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,54 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,11 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,51-7,16 (м, 8Н), 6,58 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,86 (с, 3Н), 3,20 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=2,90 мин; [М+Н]⁺=455,1.

Пример 9-5-(бензил(метил)амино)-N-(3,5-диметоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (9)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 3,5-диметоксианилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 10,07 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,37-7,25 (м, 5Н), 7,17 (д, J=3,6 Гц, 3Н), 6,55 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,77 (с, 6Н), 3,20 (с, 3Н). ЖХМС (Способ С): R_t=3,09 мин; [М+Н]⁺=484,2.

Пример 10-5-(бензил(метил)амино)-N-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (10)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 3,5-диметилизоксазол-4-амин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 9,81 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,37-7,25 (м, 5Н), 7,20 (с, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н). ЖХМС (Способ С): R_t=3,68 мин; [М+Н]⁺=442,9.

Пример 11-5-(бензил(метил)амино)-N,7-ди(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (11)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 1Н-пиразол-4-амин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 12,64 (с, 1Н), 10,38 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,92 (с, 2Н), 7,37-7,25 (м, 5Н), 7,17 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н). ЖХМС (Способ С): R_t=1,35 мин; [М+Н]⁺=414,2

Пример 12-5-(бензил(метил)амино)-N-(4-цианофенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (12)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза -- 4-аминобензонитрил; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,86 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,40-7,24 (м, 5Н), 7,20 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,20 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=2,46 мин; [М+Н]⁺=449,0.

Пример 13-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-цианофенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (13)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 3-аминобензонитрил; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,59 (с, 1Н), 10,52 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,26-8,23 (м, 1Н), 7,69 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 7,43- 7,31 (м, 5Н), 7,26 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 3,26 (с, 3Н). ЖХМС (Способ С): R_t=3,01 мин; [М+Н]⁺=449,1

Пример 14-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-изопропоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (18)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 3-изопропоксианилин; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,49 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 7,40-7,33 (м, 3Н), 7,32-7,24 (м, 4Н), 7,16 (с, 1Н), 6,70 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 4,60 (с, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,25 мин; [М+Н]⁺=482,2

Пример 15-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-(дифторметокси)фенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (19)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 3-(дифторметокси) анилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,32 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,79 (т, J=2,4 Гц, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,46-7,41 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 7,32-7,26 (м, 3Н), 7,24-7,04 (м, 2Н), 6,96 (дд, J=8,0 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,15 мин; [М+Н]⁺=489,9

Пример 16-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-(диметиламино)фенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (20)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - N1,N1-диметилбензол-1,3-диамин; ¹Н ЯМР (4 00 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,97 (с, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,38-7,25 (м, 6Н), 7,19-7,16 (м, 3Н), 6,54 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 2,94 (с, 6Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,84 мин; [М+Н]⁺=467,2

Пример 17 - 5-(бензил(метил)амино)-N-(метилсульфонил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (21)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза метансульфонамид; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,97 (с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 7,37-7,26 (м, 5Н), 6,79 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,24 (с, 4Н). ЖХМС (Способ А): R_t=3,58 мин; [М+Н]⁺=425,1.

Пример 18-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (22)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 3-(4-метилпиперазин-1-ил) анилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,39-7,14 (м, 8Н), 6,73 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,33 (с, 4Н) 3,19 (с, 7Н), 2,26 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=2,97 мин; [М+Н]⁺=522, 0.

Пример 19-5-(бензил(метил)амино)-N-(4-хлорфенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (29)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 4-хлоранилин; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,54 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37-7,25 (м, 5Н), 7,19 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 3,20 (с, 3Н). ЖХМС (Способ А): R_t=3,27 мин; [М+Н]⁺=458,0.

Пример 20-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-хлорфенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (30)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 3-хлоранилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,32 (с, 1Н), 9,05 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,84 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,45-7,20 (м, 8Н), 6,56 (с, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 3,20 (с, 3Н). ЖХМС (Способ А): R_t=4,29 мин; [М+Н]⁺=458,1.

Пример 21-5-(бензил(метил)амино)-N-(2-хлорфенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (31)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 2-хлоранилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,56 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=6,8 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 7,44-7,22 (м, 8Н), 6,56 (с, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 3,20 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,39 мин; [М+Н]⁺=458,1

Пример 22-5-(бензил(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(4-(трифторметил)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (32)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 4-(трифторметил) анилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,49 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,77 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,40-7,24 (м, 5Н), 7,20 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 3,20 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,35 мин; [М+Н]⁺=492, 1

Пример 23-5-(бензил(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(трифторметил)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (33)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 3-(трифторметил) анилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,39-7,23 (м, 5Н), 7,20 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,20 (с, 3Н). ЖХМС (Способ А): R_t=3,34 мин; [М+Н]⁺=492,13.

Пример 24-5-(бензил(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(2-(трифторметил)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (34)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 2-(трифторметил) анилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,57 (с, 1Н), 9,91 (с, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,02 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,85-7,74 (м, 2Н), 7,49 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,38-7,24 (м, 5Н), 7,22 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,44 мин; [М+Н]⁺=492,2;

Пример 25-5-(бензил(метил)амино)-N-(4-фторфенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (35)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 4-фторанилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,84 (дд, J=5,2 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 7,37-7,18 (м, 8Н), 6,57 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н). ЖХМС (Способ С): R_t=3,05 мин; [М+Н]⁺=488,1

Пример 26-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-фторфенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (36)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 3-фторанилин; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (с, 1Н), 10,33 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,81 (д, J=11,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,47-7,24 (м, 6Н), 7,19 (с, 1Н), 6,97 (td, J=8,6 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н). ЖХМС (Способ А): R_t=3,12 мин; [М+Н]⁺=442,03.

Пример 27-5-(бензил(метил)амино)-N-(2-фторфенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (37)

Исходный материал 1 используемый на стадии 7 синтеза - 2-фторанилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,78 (тд, J=7,8, 2,1 Гц, 1Н), 7,39-7,22 (м, 8Н), 7,19 (с, 1Н), 6,53 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,10 мин; [М+Н]⁺=442,09.

Следующие соединения получают аналогичным образом из соответствующего исходного материала на стадии 5 и соответствующего исходного материала 2 на стадии 7 в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения 1 на схеме 3 выше.

Пример 28 - (S)-N-(3-метоксифенил)-5-(метил(1-фенилзтил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (14)

Исходный материал, используемый на стадии 5, (S)-N-метил-1-фенилэтан-1-амин; Исходный материал, используемый на стадии 7, 3-метоксианилин; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,54 (д, J=2, 4 Гц, 1Н), 7,45-7,27 (м, 7Н), 7,19 (с, 1Н), 6,73 (дд, J=8,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,27-6,11 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 1,60 (д, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=2,53 мин; [М+Н]⁺=468,0

Пример 29 (S)-N-(3-гидроксифенил)-5-(метил(1-фенилэтил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (15)

Исходный материал, используемый на стадии 5, (S)-N-метил-1-фенилэтан-1-амин; исходный материал, используемый на стадии 7, 3-аминофенол; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 9,40 (д, J=16 Гц, 2Н), 8,74 (с, 1Н), 7,40-7,14 (м, 9Н), 6,54 (с, 2Н), 6,18 (дд, J=2,8 Гц, 1,2 Гц, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 1,60 (д, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=2,34 мин; [М+Н]⁺=454,0.

Пример 30 - (S)-5-(метил(1-фенилэтил)амино)-N-фенил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (16)

Исходный материал, используемый на стадии 5, (S)-N-метил-1-фенилэтан-1-амин; исходный материал, используемый на стадии 7, анилин; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,52-7,07 (м, 9Н), 6,55 (с, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 2,89 (с, 3Н), 1,60 (д, J=6,4 Гц, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,15 мин; [М+Н]⁺=438,0.

Пример 31 - (S)-5-(метил(1-фенилэтил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (17)

Исходный материал, используемый на стадии 5, (S)-N-метил-1-фенилэтан-1-амин; исходный материал, используемый на стадии 7, аммиак; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,46 (с, 1Н), 9,30 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,70 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,51-7,14 (м, 7Н), 6,39 (с, 1Н), 6,30-6,06 (м, 1Н), 2,87 (с, 3Н), 1,58 (д, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=2,09 мин; [М+Н]⁺=362,0.

Пример 32-5-(изоиндолин-2-ил)-N-фенил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (23)

Исходный материал, используемый на стадии 5, изоиндолин; исходный материал, используемый на стадии 7, анилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,48 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,45-7,35 (м, 6Н), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н). ЖХМС (Способ С): R_t=3,01 мин; [М+Н]⁺=422,1.

Пример 33 - N-(3-гидроксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (24)

Исходный материал, используемый на стадии 5, изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7, 3-аминофенол; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 10,19 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,08 (с, 2Н), 7,45 (с, 2Н), 7,38 (т, J=2,8 Гц, 3Н), 7,23 (с, 1Н), 7,15 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,57 (с, 2Н), 4,97 (с, 4Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,66 мин; [М+Н]⁺=438, 1.

Пример 34-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (25)

Исходный материал, используемый на стадии 5, изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7, 3-метоксианилин; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,54-7,36 (м, 6Н), 7,30 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,73 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 3,97 (с, 3Н). ЖХМС (Способ С): R_t=3,01 мин; [М+Н]⁺=452,1

Пример 35-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (26)

Исходный материал, используемый на стадии 5, изоиндолин; исходный материал, используемый на стадии 7, 3-трифторметоксианилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,55 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,79 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,93-7,86 (м, 1Н), 7,56-7,33 (м, 5Н), 7,17-7,08 (м, 2Н), 6,63 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,37 мин; [М+Н]⁺=506,0.

Пример 36 - N-(3-этоксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (27)

Исходный материал, используемый на стадии 5, изоиндолин; исходный материал, используемый на стадии 7, 3-этоксианилин; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,54 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,56-7,23 (м, 7Н), 7,10 (с, 1Н), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,98 (д, J=1,6 Гц, 4Н), 4,05 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 1,37 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,17 мин; [М+Н]⁺=466,11.

Пример 37-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-изопропоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (28)

Исходный материал, используемый на стадии 5, изоиндолин; исходный материал, используемый на стадии 7, 3-изопропоксианилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,54 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,53-7,35 (м, 6Н), 7,27 (т, J=8,2 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,70 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 4,98 (с, 4Н), 4,66-4,56 (м, 1Н), 1,31 (д, J=6,0 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ А): R_t=3,25 мин; [М+Н]⁺=480,11.

Пример 38 - N-(4-хлорфенил)-5-((4-метоксибензил)(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (38)

Исходный материал, используемый на стадии 5-1-(4-метоксифенил)-N-метилметанамин; исходный материал, используемый на стадии 7-4-хлоранилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,5 0 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н). ЖХМС (Способ А): R_t=4,22 мин; [М+Н]⁺=488,1.

Пример 39 - N-(4-хлорфенил)-5-((3-метоксибензил)(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (39)

Исходный материал, используемый на стадии 5, 1-(3-метоксифенил)-N-метилметанамин; исходный материал, используемый на стадии 7, 4-хлоранилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,29 (с, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,88 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,26 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,91 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 6,55 (с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,47 мин; [М+Н]⁺=488,2.

Пример 40 N-(4-хлорфенил)-5-((2-метоксибензил)(метил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (40)

Исходный материал, используемый на стадии 5, 1-(2-метоксифенил)-N-метилметанамин; исходный материал, используемый на стадии 7, 4-хлоранилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,28 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,88 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,25 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,89 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 6,52 (с, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н). ЖХМС (Способ А): R_t=4,26 мин; [М+Н]⁺=488,2.

Пример 41 - N-(4-хлорфенил)-5-(метил(4-(трифторметил)бензил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (41)

Исходный материал, используемый на стадии 5-1-(4-трифторметоксифенил)-N-метилметанамин; исходный материал, используемый на стадии 7-4-хлоранилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,71 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,48 (дд, J=16,0 Гц, 8,0 Гц, 4Н), 7,19 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 3,23 (с, 3Н). ЖХМС (Способ С): R_t=3,46 мин; [М+Н]⁺=525,9.

Пример 42 - N-(4-хлорфенил)-5-(метил(3-(трифторметил)бензил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (42)

Исходный материал, используемый на стадии 5, 1-(3-трифторметоксифенил)-N-метилметанамин; исходный материал, используемый на стадии 7, 4-хлоранилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,88 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,69 (с, 1Н), 7,71-7,63 (м, 1Н), 7,59 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 7,45 (дд, J=8,80 Гц, 2,8 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 3,23 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,45 мин; [М+Н]⁺=526,1.

Пример 43 - N-(4-хлорфенил)-5-(метил(2-(трифторметил)бензил)амино)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (43)

Исходный материал, используемый на стадии 5-1-(2-трифторметоксифенил)-N-метилметанамин; исходный материал, используемый на стадии 7-4-хлоранилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,91-7,77 (м, 3Н), 7,62 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,53-7,41 (м, 3Н), 7,33-7,17 (м, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,24 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,62 мин; [М+Н]⁺=526,1.

Пример 44-5-((4-хлорбензил)(метил)амино)-N-(4-хлорфенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (44)

Исходный материал, используемый на стадии 5-1-(4-хлорфенил)-N-метилметанамин; исходный материал, используемый на стадии 7, 4-хлоранилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,88 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,47-7,38 (м, 4Н), 7,33 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 6,55 (с, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 3,19 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,39 мин; [М+Н]⁺=492,1.

Пример 45-5-((3-хлорбензил)(метил)амино)-N-(4-хлорфенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (45)

Исходный материал, используемый на стадии 5-1-(3-хлорфенил)-N-метилметанамин; исходный материал, используемый на стадии 7-4-хлоранилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 7,88 (д, J=8,9 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,41-7,31 (м, 3Н), 7,26 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 4,95 (с, 2Н), 3,21 (с, 3Н). ЖХМС (Способ А): R_t=3,36 мин; [М+Н]⁺=492, 02.

Пример 46-5-((2-хлорбензил)(метил)амино)-N-(4-хлорфенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (46)

Исходный материал, используемый на стадии 5-1-(2-хлорфенил)-N-метилметанамин; исходный материал, используемый на стадии 7-4-хлоранилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,88 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,31 (т, J=2,8 Гц, 2Н), 7,19-7,16 (м, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 5,00 (с, 2Н), 3,24 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,54 мин; [М+Н]⁺=429,1.

Пример 4 7-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-морфолинофенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (47)

Исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин; исходный материал, используемый на стадии 7-3-морфолиноанилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,48 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,39-7,34 (м, 3Н), 7,23 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,75 (дд, J=6,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 3,77 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 3,13 (т, J=4,8 Гц, 4Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,91 мин; [М+Н]⁺=5 0 7, 2.

Пример 48-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (48)

Исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин; исходный материал, используемый на стадии 7-3-(4-метилпиперазин-1-ил) анилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,54 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 9,36 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,54-7,20 (м, 7Н), 7,09 (с, 1Н), 6,83-6,72 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 3,26 (с, 8Н), 2,82 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,09 мин; [М+Н]⁺=520,16

Пример 49 - N-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (49)

Исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-1-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,54 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 7,37-7,33 (м, 3Н), 7,09 (с, 1Н), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 3,61 (с, 4Н), 3,19 (с, 2Н), 3,12 (с, 2Н), 2,06 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,69 мин; [М+Н]⁺=548,2;

Пример 50 - N-(3-циклобутоксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (50)

Исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-3-циклобутоксианилин; гЕ ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,54 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 9,37 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,57-7,21 (м, 8Н), 7,09 (с, 1Н), 6,62 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 4,98 (д, J=2,8 Гц, 4Н), 4,80-4,56 (м, 1Н), 2,51 (с, 1Н), 2,15-2,01 (м, 2Н), 1,86-1,61 (м, 2Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,47 мин; [М+Н]⁺=492,2;

Пример 51 - N-(3,5-диметоксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (51)

Исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-3,5-диметоксианилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,44 (д, J=2,8 Гц, 2Н), 7,37-7,35 (м, 2Н), 7,16 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 3,77 (с, 6Н). ЖХМС (Способ А): R_t=4,10 мин; [М+Н]⁺=482,2.

Пример 52 - N-(3-хлор-5-метоксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (52)

Исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-3-хлор-5-метоксианилин; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,45 (с, 2Н), 7,37 (д, J=2,8 Гц, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 3,81 (с, 3Н). ЖХМС (Способ А): R_t=4,49 мин; [М+Н]⁺=486,1.

Пример 53 - N-(4-хлор-3-метоксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (53)

Исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин; исходный материал, используемый на стадии 7-4-хлор-3-метоксианилин; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,56 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 9,00-8,59 (м, 1Н), 7,79 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,57-7,32 (м, 6Н), 7,10 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 4,97 (д, J=l,6 Гц, 4Н), 3,89 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,27 мин; [М+Н]⁺=486,1

Пример 54-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(4-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (54)

Исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин; исходный материал, используемый на стадии 7-4-метоксианилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,71 (с, 2Н), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 4Н), 7,08 (с, 1Н), 6,97 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 3,71 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,93 мин; [М+Н]⁺=452, 2.

Пример 55 - N-(4-зтоксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (55)

Исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-4-этоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53-7,32 (м, 4Н), 7,08 (с, 1Н), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 4,03 (кв, J=6,4 Гц, 2Н), 1,34 (т, J=6,0 Гц, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,18 мин; [М+Н]⁺=4 6 6, 04.

Пример 56-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(4-изопропоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (56)

Исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-4-изопропоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,55 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,35 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,44 (д, J=3,2 Гц, 2Н), 7,37-7,35 (м, 2Н), 7,07 (с, 1Н), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,57 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 4,62-4,55 (м, 1Н), 1,27 (т, J=6,0 Гц, 3Н). ЖХМС (Способ А): R_t=42,2 мин; [М+Н]⁺=480, 2.

Пример 57-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (61)

Исходный материал, используемый на стадии 5-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-4-метоксианилин; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,55 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,50 (д, J=3,2 Гц, 5Н), 7,30 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 3,79 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,37 мин; [М+Н]⁺=466,1;

Пример 58-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-N-(3-гидроксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (62)

Исходный материал, используемый на стадии 5-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-4-аминофенол, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,42-7,38 (м, 3Н), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 4,55 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,95 (с, 4Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,90 мин; [М+Н]⁺=4 7 2, 1.

Пример 59-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (63)

Исходный материал, используемый на стадии 5-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-4-метоксианилин; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,54 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н), 9,37 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 7,65-7,00 (м, 7Н), 6,83-6,47 (м, 2Н), 5,20-4,73 (м, 4Н), 3,79 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,10 мин; [М+Н]⁺=470,1.

Пример 60-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-N-(3-гидроксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (64)

Исходный материал, используемый на стадии 5-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-4-аминофенол, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 9,53-9,29 (м, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 7,49-7,43 (м, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,32-7,12 (м, 4Н), 7,06 (с, 1Н), 6,65-6,50 (м, 2Н), 4,94 (дд, J=2,0 Гц, 1,2 Гц, 4Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,93 мин; [М+Н]⁺=456,1.

Следующие соединения получают аналогичным образом из соответствующего исходного материала на стадии 4, соответствующего исходного материала на стадии 5 и соответствующего исходного материала на стадии 7 в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения 1.

Пример 61-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (57)

Исходный материал, используемый на стадии 4-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол; исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин; исходный материал, используемый на стадии 7-4-метоксианилин, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,05 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 7,57 (т, J=2,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 7,37-7,35 (м, 2Н), 7,30 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,73 (дд, J=6,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 4,00 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,23 мин; [М+Н]⁺=466,2.

Пример 62 - N-(3-гидроксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (58)

Исходный материал, используемый на стадии 4-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол, исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-4-аминофенол; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,95 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,44-7,36 (м, 5Н), 7,24 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,16 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 6,75 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 4,97 (с, 4Н), 4,03 (с, 3Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,81 мин; [М+Н]⁺=452, 1.

Пример 63-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-7-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (59)

Исходный материал, используемый на стадии 4-1,3,5-триметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол, исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-4-метоксианилин; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,85 (с, 1Н), 7,62-7,18 (м, 7Н), 6, 78-6, 46 (м, 3Н), 4,94 (с, 4Н), 3,78 (д, J=8,8 Гц, 6Н), 2,25 (д, J=6,4 Гц, бН). ЖХМС (Способ A): R_t=4,20 мин; [М+Н]⁺=494, 2.

Пример 64 - N-{3-гидроксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (60)

Исходный материал, используемый на стадии 4-1,3,5-триметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол, исходный материал, используемый на стадии 5 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 7-4-аминофенол, гН ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,68 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 7,49-7,31 (м, 5Н), 7,18-7,07 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 6,55-6,48 (м, 2Н), 4,93 (с, 4Н), 3,80 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н). ЖХМС (Способ А): R_t=3,81 мин; [М+Н]⁺=480,2.

Пример 65-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид

Соединение 65 получают по методике, изображенной на схеме 4.

Стадия 1: этил 3-циано-2-оксобутаноат (IXX)

К раствору бис(триметилсилил)амида лития (1,0 М в ТГФ, 13,7 мл, 13,71 ммоль) в ТГФ (15 мл) под N₂ охлажденным до -78°С добавляют пропионитрил (0,90 г, 16,42 ммоль) по каплям в течение более 5 минут, и смесь перемешивают при -78°С в течение 1 часа. Диэтилоксалат (2,01 г, 13,72 ммоль) добавляют по каплям в течение более 5 минут, и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 45 минут и затем при 0°С в течение 1 часа. H₂O (100 мл) добавляют, органическую фазу удаляют с Et₂O (100 мл). Водную фазу доводят до рН 5 водным HCl (6М) и экстрагируют Et₂O (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (300 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желаемого продукта (7,5 г, 8 9%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ A): R_t=2,36 мин; [М+Н]⁺=157,1

Стадия 2: этил 5-амино-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (XX)

Смесь этил 3-циано-2-оксобутаноата (8,8 г, 44,00 ммоль) и гидрата гидразина (4,47 г, 89,20 ммоль) в АсОН (10 мл) и толуоле (100 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100/1) с получением указанного в заголовке продукта (3,6 г, 38%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ A): R_t=2,54 мин; [М+Н]⁺=170,2

Стадия 3: этил 5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (XXI)

Смесь этил 5-амино-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (1,0 г, 5,92 ммоль), 3-этокси-3-оксопропановой кислоты (0,82 г, 6,22 ммоль), ДЦК (1,59 г, 7,71 ммоль), пиридина (1,40 г, 17,76 ммоль) и ДМАП (72 мг, 0,5 9 ммоль) в ДХМ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют, промывают ДХМ (2×10 мл) и объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением указанного в заголовке продукта (1,46 г, 87%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ A): R_t=2,91 мин; [М+Н]⁺=284,1

Стадия 4: этил 5,7-дигидрокси-3-метилпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XXII)

Смесь этил 5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-4-метил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (1,46 г, 5,16 ммоль) и ДМАП (1,89 г, 15,48 ммоль) в этаноле (15 мл) и H₂O (15 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток разделяют между EtOAc (50 мл) и H₂O (50 мл). Органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (1,6 г, 100%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (Способ А): R_t=4,00 мин; [М+Н]⁺=238,1

Стадия 5: этил 5,7-дихлор-3-метилпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XXIII)

Смесь этил 5,7-дигидрокси-3-метилпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (2,3 г, 9,71 ммоль) в оксихлориде фосфора (25 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток выливают в ледяную воду и экстрагируют Et₂O (3×300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc, 10:1) с получением указанного в заголовке продукта (1,6 г, 60,4%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ A): R_t=2,93 мин; [М+Н]⁺=274,0.

Стадия 6: этил 5-хлор-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XXIV)

Смесь этил 5,7-дихлор-3-метилпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (3 г, 11,15 ммоль), пинаколового эфира 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (2,3 г, 11,15 ммоль), Na₂CO₃ (2,3 г, 22,30 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (0,80 г, 1,11 ммоль) в дегазированном 1,4-диоксане (50 мл) и H₂O (10 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи под N₂. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением указанного в заголовке продукта (1,5 г, 45%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (Способ A): R_t=3,75 мин; [М+Н]⁺=306,1

Стадия 7: этил 5-(изоиндолин-2-ил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XXV)

Смесь этил 5-хлор-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (1,5 г, 4,91 ммоль), изоиндолина (1,5 г, 9,86 ммоль) и триэтиламина (2,0 г, 19,61 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь разбавляют водой, и твердые вещества фильтруют при пониженном давлении. Твердые вещества очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 90:10) с получением желаемого продукта (1 г, 53%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=4,97 мин, [М+Н]⁺=389,2

Стадия 8: 5-(изоиндолин-2-ил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоновая кислота (XXVI)

К раствору этил 5-(изоиндолин-2-ил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (1 г, 2,62 ммоль) в ТГФ (12 мл) и МеОН (12 мл) при 0°С медленно добавляют водный раствор KOH (1М, 6 мл). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток разделяют между H₂O и Et₂O (50 мл, 1/1). Органические слои выбрасывают, и водные слои подкисляют до рН 2 водным раствором HCL (2М). Водную фазу экстрагируют CHCl₃ (100 мл × 3), и объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением желаемого продукта (860 мг, 93%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=4,22 мин, [М+Н]⁺=361,1

Стадия 9: 5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (XXVII) (Соединение 65)

Смесь 5-(изоиндолин-2-ил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,56 ммоль), 3-аминофенола (68 мг, 0,62 ммоль), ГАТУ (319 мг, 0,84 ммоль) и ДИЭА (142 мг, 1,12 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой, и твердые вещества фильтруют при пониженном давлении. Фильтровальную лепешку сушат и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН 90:10) с получением указанного в заголовке продукта (58 мг, 23%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ А), R_t=4,10 мин, [М+Н]⁺=452, 1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,47 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 7,46-7,35 (м, 6Н), 7,22 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,53 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,96 (с, 4Н), 2,42 (с, 3Н).

Пример 66-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (66)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,45-7,35 (м, 5Н), 7,28 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,72 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,96 (с, 4Н), 3,79 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,61 мин, [М+Н]⁺=465,2.

Пример 67-5-(изоиндолин-2-ил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (67)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-(трифторметокси) анилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 10,40 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,88 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (м, 3Н), 7,37-7,35 (м, 2Н), 7,11 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 4,78 (с, 4Н), 2,42 (с, 3Н). ЖХМС: (Способ А), R_t=3,54 мин, [М+Н]⁺=520,1.

Пример 68-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-гидроксифенил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (68)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - N-метил-1-фенилметанамин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-аминофенол, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,4 6 (с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,34 (с, 4Н), 7,27 (с, 1Н), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (т, J=7,6 Гц, 2Н), 6,52 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н). ЖХМС: (Способ А), R_t=4,13 мин, [М+Н]⁺=454,2.

Пример 69-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-метоксифенил)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (69)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - N-метил-1-фенилметанамин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,46 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,54 (т, J=2, 4 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (т, J=3,2 Гц, 4Н), 7,28 (т, J=8, 0 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 6,71 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,21 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,62 мин, [М+Н]⁺=468,2.

Пример 70-5-(бензил(метил)амино)-3-метил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (70)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - N-метил-1-фенилметанамин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-(трифторметокси) анилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,46 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 9,32 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,88 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (с, 4Н), 7,27 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,11 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н). ЖХМС: (Способ А), R_t=3,2 мин, [М+Н]⁺=521,2.

Пример 71 - N-(3-гидроксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (71)

Соединение 71 получают по методике, изображенной на схеме 5.

Стадия 1: Этил 3-циано-4-метил-2-оксопентаноат (XXVIII)

К раствору LiHMDS (1,0 М в ТГФ, 3 42 мл, 0,3 4 моль) в сухом ТГФ (450 мл) под N₂ при -78°С добавляют 3-метилбутаннитрил (43 мл, 0,41 моль) по каплям в течение более 10 мин, и смесь перемешивают в течение 1 ч при -78°С. Диэтилоксалат (46 мл, 0,34 моль) добавляют по каплям в течение более 5 мин и перемешивают при -78°С в течение 1 ч, и затем при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляют H₂O и органические фазы экстрагируют Et₂O (200 мл). Водную фазу доводят до рН 5 водным HCl (1М), и затем органические слои экстрагируют Et₂O (2×200 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением указанного в заголовке продукта (44,2 г, 71%) в виде желтого масла.

Стадия 2: Этил 5-амино-4-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (IXXX)

Смесь этил 5-амино-4-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (44,2 г, 0,24 моль) и N₂H₄H₂O (23 мл, 0,31 моль) в АсОН (40 мл) и толуоле (400 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи с применением ловушки Дина-Старка. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток разделяют между EtOAc и насыщенным NaHCO₃ (100 мл, 1/1). Органические слои сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением желаемого продукта (23 г, 51%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 3: Этил 5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-4-изопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (XXX)

К смеси этил 4-циклопропил-5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (20 г, 0,16 моль), ДЦК (30,7 г, 0,15 моль), пиридина (27,2 г, 0,34 моль) и ДМАП (1,4 г, 0,01 моль) в безводном ДХМ (220 мл) добавляют 3-этокси-3-оксопропановую кислоту (15,8 г, 0,12 моль) по каплям в течение более 10 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Твердые вещества удаляют фильтрацией и промывают ДХМ. Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением желаемого продукта (35,6 г, 99,7%) в виде желтого масла. ЖХМС: (Agilent 5 мин), R_t=l,83 мин, [М+Н]⁺=311,8.

Стадия 4: этил 5,7-дигидрокси-3-изопропилпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XXXI)

Смесь этил 4-циклопропил-5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (1,5 г, 4,79 ммоль) и ДМАП (1,8 г, 14,4 ммоль) в этаноле (15 мл) и H₂O (15 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток разделяют между EtOAc (200 мл) и водой (50 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (1,0 г, 78%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (Agilent 5 мин), R_t=0,91 мин, [М+Н]⁺=266,0

Стадия 5: этил 5, 7-дихлор-3-изопропилпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XXXII)

Раствор этил 5,7-дигидрокси-3-изопропилпиразоло[1,5-а] пирмидин-2-карбоксилата (1,0 г, 3,76 моль) в оксихлориде фосфора (15 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток выливают в ледяную воду, экстрагируют ДХМ (3×20 мл), и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc, 10:1) с получением желаемого продукта (700 мг, 62%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: (Agilent 5 мин), R_t=4,54 мин, [М+Н]⁺=302,0

Стадия 6: этил 5-хлор-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XXXIII)

Смесь этил 5,7-дихлор-3-изопропилпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (1,0 г, 3,32 ммоль), (1-(трет-бутоксикарбонил)-1Н-пиразол-4-ил)бороновой кислоты (704 мг, 3,32 ммоль), Na₂CO₃ (704 мг, 6,64 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (243 мг, 0,39 ммоль) в дегазированном 1,4-диоксане (40 мл) и H₂O (8 мл) перемешивают в атмосфере N₂ при 80°С в течение ночи. Смесь выливают в воду и экстрагируют ДХМ (20 мл × 3). Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением желаемого продукта (525 мг, 61%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (Способ A), R_t=4,20 мин; [М+Н]⁺=334,1.

Стадия 7: этил 5-(изоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XXXIV)

Смесь этил 5-хлор-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (800 мг, 2,40 ммоль), гидрохлорида изоиндолина (747 мг, 4,80 ммоль) и триэтиламина (968 мг, 9,58 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь разбавляют H₂O и фильтруют с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН=75/1) с получением желаемого продукта (862 мг, 86%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=3,70 мин, [М+Н]⁺=417,1.

Стадия 8: 5-(изоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоновая кислота (XXXV)

Смесь этил 5-хлор-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (862 мг, 2,1 ммоль) и KOH (2N, 10 мл, 20,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) и МеОН (20 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме и затем выливают в H₂O, водную фазу доводят до рН 3~4 с HCl, фильтруют и сушат с получением желаемого продукта (750 мг, 93%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=3,20 мин, [М+Н]⁺=389,1

Стадия 9: N-(3-гидроксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (XXXVI)

Смесь этил 5-хлор-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (200 мг,0,52 ммоль), 3-аминофенола (62 мг, 0,57 ммоль), ГАТУ (294 мг, 0,77 ммоль) и ДИЭА (134 мг, 1,04 ммоль) в ДМФ (5 мл) перемешивают при КТ в течение ночи. Смесь разбавляют H₂O и остаток фильтруют и затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:0-98:2) с получением указанного в заголовке продукта (142 мг, 58%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,48 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,47-7,35 (м, 5Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,14 (т, J=8 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,53 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 4,97 (с, 4Н), 3,83-3,76 (м, 1Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,61 мин, [М+Н]⁺=480,2.

Следующие соединения получают аналогичным образом с использованием соответствующих исходных материалов на стадии 7 и стадии 9 схемы 5 в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения 71.

Пример 72-5-(изоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (72)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,48-9,11 (м, 1Н), 8,94-8,53 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,42 (м, 3Н), 7,36 (дд, J=5,6 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 7,16-7,04 (м, 2Н), 4,98 (с, 4Н), 3,88-3,74 (м, 1Н), 1,47 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,16 мин, [М+Н]⁺=548,1

Пример 73-5-(изоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (73)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-(трифторметокси) анилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,45 (с, 1Н), 9,48-9,11 (м, 1Н), 8,94-8,53 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,56-7,42 (м, 3Н), 7,36 (дд, J=5,6 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 7,16-7,04 (м, 2Н), 4,98 (с, 4Н), 3, 88-3, 74 (м, 1Н), 1,47 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,16 мин, [М+Н]⁺=548,1

Пример 74-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-гидроксифенил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (74)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - N-метил-1-фенилметанамин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-аминофенол, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,45 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,42-7,10 (м, 9Н), 6,53 (дд, J=8,0 Гц, 1,3 Гц, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 3,81-3,65 (м, 1Н), 3,20 (с, 3Н), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ А): R_t=4,45 мин, [М+Н]⁺=482,2.

Пример 75-5-(бензил(метил)амино)-3-изопропил-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (75)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - N-метил-1-фенилметанамин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,45 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,43-7,39 (м, 1Н), 7,34 (д, J=4,4 Гц, 4Н), 7,27 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,13 (с, 1Н), 6,70 (дд, J=8,0 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 3,78 (с, 4Н), 3,21 (с, 3Н), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,26 мин, [М+Н]⁺=496,2

Пример 76-5-(бензил(метил)амино)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-(трифторметокси)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (76)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - N-метил-1-фенилметанамин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-(трифторметокси) анилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,48 (с, 1Н), 10,36 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,0 (с, 1Н), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,50 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34 (с, 4Н), 7,27 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 7,12 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 4,93 (с, 2Н), 3,78 (с, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,96 мин, [М+Н]⁺=550,1

Пример 77-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (77)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,71 (с, 1H), 7,58-7,48 (м, 2H), 7,44-7,31 (м, 2Н), 7,28 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 6,71 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,95 (д, J=12,0 Гц, 4Н), 3,79 (с, 4Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ A): R_t=3,53 мин, [М+Н]⁺=512,2.

Пример 78 - N-(3-ацетамидофенил)-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (78)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9 - N-(3-аминофенил) ацетамид, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,17 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 9,02 (с, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 7,67-6,98 (м, 7Н), 4,93 (с, 4Н), 3,80 (с, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 1,46 (с, 6Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,42 мин, [М+Н]⁺=539,2.

Пример 79 - N-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (79)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-1-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он; ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,58-7,16 (м, бН), 7,02 (с, 1Н), 6,75 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 4,93 (с, 4Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,61 (с, 4Н), 3,18-3,11 (м, 4Н), 2,06 (с, 3Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,54 мин, [М+Н]⁺=608,3

Пример 80 - N-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (80)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-1-(4-(4-аминофенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,68 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,19 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 6,99 (т, J=6,4 Гц, 3Н), 4,94 (т, J=11,2 Гц, 4Н), 3,83-3,79 (м, 1Н), 3,61 (с, 4Н), 3,14 (с, 2Н), 3,08 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,44 мин, [М+Н]⁺=608,3

Пример 81-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (81)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,0 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,54 (с, 3Н), 7,42 (с, 2Н), 7,27 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,71 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,94 (с, 4Н), 3,78 (с, 4Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 6Н), ЖХМС (Способ А): R_t=3,86 мин, [М+Н]⁺=528,2.

Пример 82 - N-(3-ацетамидофенил)-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (82)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9 - N-(3-аминофенил)ацетамид, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,47 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,66-7,36 (м, 5Н), 7,27 (т, J=4,8 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,94 (с, 4Н), 3,80 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 2,06 (с, 3Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,72 мин, [М+Н]⁺=555,2

Пример 83 - N-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (83)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-1-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,47 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,55-7,16 (м, 6Н), 7,02 (с, 1Н), 6,75 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,95 (с, 4Н), 3,83-3,78 (м, 1Н), 3,61 (с, 4Н), 3,18 (д, J=2, 4 Гц, 4Н), 2,06 (д, J=7,6 Гц, 3Н), 1,46 (д, J=6,8 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,81 мин, [М+Н]⁺=623,2.

Пример 84 - N-(4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (84)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-1-(4-(4-аминофенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,47 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,70-7,40 (м, 5Н), 7,0 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 4,95 (с, 4Н), 3,82 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 3,59 (д, J=4,0 Гц, 4Н) 3,14 (с, 2Н), 3,07 (с, 2Н), 2,06 (д, J=7,6 Гц, 3Н), 1,46 (д, J=6,8 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ А): R_t=4,62 мин, [М+Н]⁺=624,2.

Пример 85-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-N-(3-гидроксифенил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (99)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-аминофенол, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 7,23-7,12 (м, 4Н), 7,03 (с, 1Н), 6,54 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,95 (д, J=11,6 Гц, 4Н), 3,83-3,76 (м, 1Н), 3,21-3,17 (м, 1Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,66 мин, [М+Н]⁺=498,2

Пример 86-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-N-(3-гидроксифенил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (100)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-аминофенол. ¹H ЯМР (400 М Гц, ДМСО-d₆) δ 13,48 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 9,39 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,57-7,40 (м, 4Н), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,14 (т, 17=8,0 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,54 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 4,96 (с, 4Н), 3,83-3,76 (м, 1Н), 1,46 (д, J=6,8 Гц, 6Н). ЖХМС (Способ A): R_t=4,69 мин; [МН]⁺=514,2.

Пример 87-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(3-морфолинофенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (101)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-морфолиноанилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,55-7,29 (м, 4Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,73 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 4,94 (д, J=11,6 Гц, 4Н), 3,85-3,76 (м, 5Н), 3,1-3,11 (м, 4Н), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=3,42 мин, [М+Н]⁺=567, 2.

Пример 88-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (102)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-4-(2-метоксиэтокси) анилин, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,48 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,49-7,16 (м, 3Н), 7,02 (с, 1Н), 6,96 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 4,94 (д, J=12,0 Гц, 4Н), 4,10 (т, J=4,8 Гц, 2Н), 3,85-3,78 (м, 1Н), 3,67 (т, J=4,4 Гц, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,81 мин, [М+Н]⁺=556, 2.

Пример 89-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (103)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-7-амино-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,14 (д, J=14,8 Гц, 2Н), 9,27 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,57-7,35 (м, 3Н), 7,25-7,14 (м, 3Н), 7,02 (с, 1Н), 4,95 (д, J=11,6 Гц, 4Н), 3,84-3,77 (м, 1Н), 2,85 (т, J=7,2 Гц, 2Н), 2,47-2,44 (м, 2Н), 1,45 (д, J=6,8 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,71 мин, [М+Н]⁺=551,2

Пример 90-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-N-(1Н-индазол-6-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (104)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-1Н-индазол-6-амин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 12,98 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,54-7,32 (м, 3Н), 7,20 (т, J=8,8 Гц, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 4,96 (д, J=11,6 Гц, 4Н), 3,86-3,79 (с, 1Н), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,66 мин, [М+Н]⁺=522,2

Пример 91-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(3-(метилсульфонамидо)фенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (105)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9 - N-(3-аминофенил)метансульфонамид, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 9,76 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 7,19 (т, J=10,8 Гц, 1Н), 7,04-6,96 (м, 2Н), 4,95 (д, J=11,6 Гц, 4Н), 3,83-3,75 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,64 мин, [М+Н]⁺=575,2

Пример 92-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(4-морфолинофенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (106)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-4-морфолиноанилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,48 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,69-7,40 (м, 5Н), 7,01 (с, 1Н), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,94 (с, 4Н), 4,10 (кв, J=5,2 Гц, 1Н), 3,84-3,76 (м, 5Н), 3,17 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,09 (с, 4Н), 1,45 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=3,11 мин, [М+H⁺=567,2.

Пример 93-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(4-морфолинофенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (107)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-4-морфолиноанилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,4 8 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 9,2 8 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,69-7,40 (м, 5Н), 7,01 (с, 1Н), 6,96 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,94 (с, 4Н), 4,10 (кв, J=5,2 Гц, 1Н), 3,84-3,76 (м, 5Н), 3,17 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 3,09 (с, 4Н), 1,45 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,67 мин, [М+Н]⁺=583,1

Пример 94-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(3-морфолинофенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (108)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-морфолиноанилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,53-7,03 (м, 8Н), 6,74 (с, 1Н), 4,95 (с, 4Н), 3,77 (с, 4Н), 3,12 (м, 4Н), 1,45 (д, J=6,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,96 мин, [М+Н]⁺=583,2.

Пример 95-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(4-(2-метоксиэтокси)фенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (109)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-4-(2-метоксиэтокси)анилин, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,48 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,59-7,40 (м, 3Н), 7,02-6,95 (м, 3Н),4,95 (с, 4Н), 4,10 (с, 2Н), 3,84-3,78 (м, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,33 (с, 3Н), 1,45 (д, J=6,8 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=3,59 мин, [М+Н]⁺=572,2.

Пример 96-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (117)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)анилин, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,53-7,40 (м, 5Н), 7,26 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,76 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,95 (с, 4Н), 4,59-4,53 (м, 1Н), 3,90-3,76 (м, 3Н), 3,54-3,48 (м, 2Н), 2,02-1,98 (м, 2Н), 1,66-1,57 (м, 2Н), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,70 мин, [М+Н]⁺=598,4

Пример 97-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-N-(2-фтор-3-метоксифенил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (118)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-2-фтор-3-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,53 (с, 1Н), 9,87 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,57-7,39 (м, 4Н), 7,19-7,14 (м, 1Н), 7,06-7,02 (м, 2Н), 4,94 (с, 4Н), 3, 92-3,85 (м, 4Н), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,94 мин, [М+Н]⁺=546,4

Пример 98-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (119)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)анилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,48 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,73-7,40 (м, 5Н), 7,02-6,98 (м, 3Н), 4,95 (с, 4Н), 4,55-4,58 (м, 1Н), 3,89-3,78 (м, 3Н), 3,52-3,46 (м, 2Н), 1,97 (с, 2Н), 1,63-1,55 (м, 2Н), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,74 мин, [М+Н]⁺=598,2

Пример 99-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-N-(2-фтор-5-метоксифенил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (120)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-2-фтор-5-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 7,59-7,39 (м, 4Н), 7,28-7,23 (м, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 6,81-6,77 (м, 1Н), 4,95 (с, 4Н), 3,94-3,87 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ А), R_t=4,14 мин, [М+Н]⁺=545,2

Пример 100-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (121)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)анилин, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,12 (с, 1Н), 9,00 (с, 2Н), 7,53-7,16 (м, 6Н), 7,03 (с, 1Н), 6,76 (дд, J=8,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 4,95 (д, J=11,6 Гц, 4Н), 4,59-4,52 (м, 1Н), 3,90-3,76 (м, 3Н), 3,54-3,48 (м, 2H), 2,06-1,93 (м, 2Н), 1,68-1,55 (м, 2H), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,43 мин, [М+Н]⁺=582,2.

Пример 101 - N-(2-фтор-3-метоксифенил)-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (122)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-2-фтор-3-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,12-7,05 (м, 7Н), 4,95 (с, 3Н), 3,89 (с, 4Н), 2,69 (с, 1Н), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,88 мин, [М+Н]⁺=530,1

Пример 102 - 5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)-N-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)фенил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (123)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)анилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,43 (м, 3Н), 7,01 (т, J=13,2 Гц, 3Н), 4,95 (д, J=10,8 Гц, 4Н), 4,55 (с, 1Н), 3,94-3,76 (м, 3Н), 3,53-3,46 (м, 2Н), 1,98 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 1,58 (с, 2Н), 1,45 (д, J=6,6 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ А), R_t=2,23 мин, [М+Н]⁺=582,2

Пример 103 - N-(2-фтор-5-метоксифенил)-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (124)

Исходный материал, используемый на стадии 7-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-2-фтор-5-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,56 (с, 1Н), 9,84 (с, 1Н), 7,68-6,98 (м, 7Н), 6,78 (с, 1Н), 4,95 (с, 4Н), 3,78 (с, 5Н), 1,46 (с, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,83 мин, [М+Н]⁺=530,2

Пример 104-5-(4-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (125)

Исходный материал, используемый на стадии 7-4-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,44-7,26 (м, 4Н), 7,19 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,71 (дд, J=6,4 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,01 (с, 4Н), 3,86-3,79 (м, 1Н), 3,78 (с, 3Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,46 мин, [М+Н]⁺=512,2.

Пример 105-5-(4-хлоризоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (126)

Исходный материал, используемый на стадии 7-4-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-метоксианилин, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 7,55-7,38 (м, 5Н), 7,27 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,71 (дд, J=8,2 Гц, 2,0 Гц, 1Н), 5,04 (д, J=0,8 Гц, 4Н), 3,78 (с, 4Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,94 мин, [М+Н]⁺=528,0.

Пример 106-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-3-изопропил-N-(2-метоксипиридин-4-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (127)

Исходный материал, используемый на стадии 7-4-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-2-метоксипиридин-4-амин, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,51 (с, 1Н), 10,46 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,10 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 7,52-7,36 (м, 4Н), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 4,95 (д, J=11,6 Гц, 4Н), 3,86 (с, 3Н), 3,82-3,74 (м, 1Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 6Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=3,28 мин, [М+Н]⁺=513, 2.

Пример 107-3-циклопропил-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (93)

Соединение 93 получают по методике, изображенной на схеме 6.

Стадия 1: зтил 3-циано-3-циклопропил-2-оксопропаноат (XXXVII)

К раствору LiHMDS (1,0 М в ТГФ, 240 мл, 0,24 моль) в сухом ТГФ (450 мл) под N₂ при -78°С добавляют 2-циклопропилацетонитрил (29 мл, 0,28 моль) по каплям в течение более 10 мин, и смесь перемешивают в течение 1 ч при -78°С. Диэтилоксалат (33 мл, 0,24 моль) добавляют по каплям в течение более 5 мин и перемешивают при -78°С в течение 1 ч и затем при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляют H₂O и органические фазы экстрагируют Et₂O (200 мл). Водную фазу доводят до рН 5 водным HCl (1М) и затем органические слои экстрагируют Et₂O (2×200 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением указанного в заголовке продукта (28 г, 65%) в виде желтого масла. ЖХМС: (Способ А), R_t=3,02 мин, [М+Н]⁺=182,1.

Стадия 2: этил 5-амино-4-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилат (XXXVIII)

Смесь этил 3-циано-3-циклопропил-2-оксопропаноата (28,0 г, 0,15 моль) и N₂H₄H₂O (15,5 г, 0,31 моль) в смеси АсОН (40 мл) и толуола (400 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи с применением ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток разделяют между EtOAc и водным насыщенным раствором NaHCO₃. Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением желаемого продукта (18 г, 60%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=3,80 мин, [М+Н]⁺=196,1

Стадия 3: этил 4-циклопропил-5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-1Н-пиразол-3-карбоксилат(XXXIX)

Смесь этил 5-амино-4-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксилата (18 г, 0,09 моль), ДЦК (24,6 г, 0,11 моль), пиридина (21,8 г, 0,28 моль) и ДМАП (1,1 г, 0,01 моль) в безводном ДХМ (300 мл) добавляют 3-этокси-3-оксопропановую кислоту (12,8 г, 0,10 моль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Твердые вещества удаляют фильтрацией и промывают ДХМ. Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 70:1) с получением желаемого продукта (20 г, 71%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Agilent 5 мин), R_t=4,17 мин, [М+Н]⁺=543,2.

Стадия 4: этил 3-циклопропил-5,7-дигидроксипиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XL)

Смесь этил 4-циклопропил-5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (20 г, 64,70 ммоль) и ДМАП (23,7 г, 0,194 ммоль) в этаноле (200 мл) и H₂O (200 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток разделяют между EtOAc (200 мл) и водой (200 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (17 г, 100%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Agilent 5 мин), R_t=2,60 мин, [М+Н]⁺=264,1.

Стадия 5: этил 5,7-дихлор-3-циклопропилпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XLI)

Раствор этил 3-циклопропил-5,7-дигидроксипиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (17,0 г, 0,06 моль) в оксихлориде фосфора (400 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток выливают в ледяную воду, экстрагируют ДХМ (3×300 мл), и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc, 10:1) с получением желаемого продукта (11 г, 57%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Agilent 5 мин), R_t=4,27 мин, [М+Н]⁺=300,0.

Стадия 6: этил 5-хлор-3-циклопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XLII)

Смесь этил 5,7-дихлор-3-циклопропилпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (2 г, 6,7 ммоль), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (2 г, 6,7 ммоль), Na₂CO₃ (1,4 г, 13,4 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (490 мг, 0,67 ммоль) в дегазированном 1,4-диоксане (100 мл) и H₂O (20 мл) перемешивают в атмосфере N₂ при 80°С в течение ночи. Смесь выливают в воду и экстрагируют ДХМ (100 мл × 3). Органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением желаемого продукта (1,4 г, 61%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (Способ A): R_t=4,05 мин; [М+Н]⁺=332,2.

Стадия 7: этил-3-циклопропил-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (XLIII)

Смесь этил 5-хлор-3-циклопропил-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (2 г, 6,04 ммоль), гидрохлорида изоиндолина (1,9 г, 12,08 ммоль) и триэтиламина (2,4 г, 24,16 ммоль) в ДМФ (30 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь разбавляют H₂O и фильтруют с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищают на колонке с силикагелем (ДХМ/МеОН=50/1) с получением желаемого продукта (2,4 г, 96%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=4,66 мин, [М+Н]⁺=465,2.

Стадия 8: 3-циклопропил-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоновая кислота (XLIV)

Смесь этил 3-циклопропил-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (2,4 г, 5,8 ммоль) и водного KOH (2М, 29 мл, 58,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) и МеОН (30 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме и затем выливают в H₂O. Водную фазу доводят до рН 3~4 с HCl 2М и образовавшийся осадок фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением желаемого продукта (750 мг, 93%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=3,39 мин, [М+Н]⁺=387,1.

Стадия 9: 3-циклопропил-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (XLV)

Смесь 3-циклопропил-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоновой кислоты (200 мг, 0,52 ммоль), 3-метоксианилина (70 мг, 0,57 ммоль), ГАТУ (296 мг, 0,78 ммоль) и ДИЭА (13 4 мг, 1,0 4 ммоль) в ДМФ (8 мл) перемешивают при КТ в течение ночи. Смесь разбавляют H₂O и остаток фильтруют, и затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:0-98:2) с получением указанного в заголовке продукта (85 мг, 33%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,12 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,56-7,42 (м, 4Н), 7,38-7,34 (м, 2Н), 7,28 (т, J=16 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,72 (д, J=6 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 4,93 (с, 4Н), 3,78 (с, 3Н), 2,61-2,55 (м, 1Н), 1,49-1,45 (м, 2Н), 0,85-0,81 (м, 2Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=3,19 мин, [М+Н]⁺=492,2.

Следующие соединения получают аналогичным образом с использованием соответствующих исходных материалов на стадии 7 и стадии 9 схемы 6 в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения 93.

Пример 108-3-циклопропил-N-(3-гидроксифенил)-5-{изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (94)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-аминофенол, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7, 46-7,35 (м, 5Н), 7,23-7,12 (м, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 6,53 (д, J=6,4 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 4,93 (с, 4Н), 2,60-2,50 (м, 1Н), 1,47-1,45 (м, 2Н), 0,84-0,82 (м, 2Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,29 мин, [М+Н]⁺=478,2

Пример 109 - N-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-3-циклопропил-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (95)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-1-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он; ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,01 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,55-7,31 (м, 6Н), 7,23 (т, J=8 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,75 (д, J=8 Гц, 1Н) 4,94 (с, 4Н), 3,61 (с, 4Н), 3,20-3,11 (м, 4Н), 2,63-2,56 (м, 1Н), 2,06 (с, 3Н), 1,49-1,46 (м, 2Н), 0,85-0,81 (м, 2Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,42 мин, [М+Н]⁺=588,3.

Пример 110-3-циклопропил-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(4-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (96)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-4-метоксианилин, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,48 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8 Гц, 2Н), 7,47 (с, 2Н), 7,37-7,34 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 6,96 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,93 (с, 4Н), 3,77 (с, 3Н), 2,69-2,58 (м, 1Н), 1,47 (д, J=3,2 Гц, 2Н), 0,87-0,77 (м, 2Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,56 мин, [М+Н]⁺=492,2.

Пример 111 - N-(3-ацетамидофенил)-3-циклопропил-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (97)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9 - N-(3-аминофенил) ацетамид, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,49 (с, 1Н), 10,15 (с, 1Н), 9,99 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7, 47-7,35 (м, 6Н), 7,27 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 4,94 (с, 4Н), 2,61-2,54 (м, 1Н), 2,06 (с, 3Н), 1,46 (д, J=3,2 Гц, 2Н), 0,84-0,81 (м, 2Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=4,25 мин, [М+Н]⁺=519,2.

Пример 112 - N-(3-хлорфенил)-3-циклопропил-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (98)

Исходный материал, используемый на стадии 7 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 9-3-хлоранилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,30 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,83 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,47-7,33 (м, 5Н), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,93 (с, 4Н), 2,61-2,54 (м, 1Н), 1,49-1,45 (с, 2Н), 0,86-0,81 (м, 2Н). ЖХМС: (Способ А), R_t=3,71 мин, [М+Н]⁺=496,1

Пример 113-3-(трет-бутил)-N-(3-гидроксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (85)

Соединение 85 получают по методике, изображенной на схеме 7.

Стадия 1: 3,3-диметилбутаннитрил (XLVI)

К перемешиваемому раствору 1-бром-2,2-диметилпропана (25,0 г, 0,165 моль) в ДМСО (250 мл) добавляют цианид натрия (19,4 г, 0,297 моль). Полученную смесь нагревают при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой Целита, и твердые вещества промывают ДХМ (2×20 мл). Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении с получением 3,3-диметилбутаннитрила (12,48 г, 77%) в виде желтого масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,66-3,63 (м, 4Н), 2,14 (с, 2Н), 1,76 (с, 3Н).

Стадия 2: этил 3-циано-4,4-диметил-2-оксопентаноат (XLVII)

К смеси бис(триметилсилил)амида лития (1,0 М в ТГФ, 40 мл, 40,00 ммоль) в ТГФ (50 мл) под N₂ при -78°С добавляют 3,3-диметилбутаннитрил (5,0 г, 51,00 ммоль) по каплям в течение более 5-минутного периода, и смесь перемешивают в течение 1 часа при -78°С. Диэтилоксалат (6,25 г, 40,00 ммоль) добавляют по каплям в течение более 5 минут, и раствор перемешивают при -78°С в течение 45 минут, и затем при 0°С в течение 1 часа. Смесь разбавляют H₂O (100 мл) и органические слои удаляют с Et₂O (2×100 мл). Водную фазу доводят до рН 5 водным раствором HCl (6М) и водные слои экстрагируют Et₂O (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (300 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желаемого продукта (7,5 г, 89%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ A): R_t=2,44 мин; [М+Н]⁺=198,1, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,37 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,34-1,32 (м, 3Н), 1,15 (с, 9Н).

Стадия 3: этил 5-амино-4-(трет-бутил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (XLVIII)

Смесь этил 3-циано-4,4-диметил-2-оксопентаноата (8,8 г, 44,00 ммоль) и гидрата гидразина (4,47 г, 89,20 ммоль) в АсОН (10 мл) и толуоле (100 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением указанного в заголовке продукта (3,6 г, 38%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ A): R_t=2,60 мин; [М+Н]⁺=212,1, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,30 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 1,40-1,29 (м, 12Н).

Стадия 4: этил 4-(трет-бутил)-5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (XLIX)

Смесь этил 5-амино-4-(трет-бутил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (3,6 г, 17,00 ммоль), 3-этокси-3-оксопропановой кислоты (2,36 г, 17,00 ммоль), ДЦК (4,57 г, 22,00 ммоль), пиридина (4,04 г, 51,00 ммоль) и ДМАП (208 мг, 1,7 0 ммоль) в ДХМ (36 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением указанного в заголовке продукта (5,5 г, 95%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ A): R_t=3,28 мин; [М+Н]⁺=326,1, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,52 (с, 1Н), 9,67 (с, 1Н), 4,33-4,22 (м, 2Н), 4,13-4,07 (м, 2Н), 3,39 (д, J=12,0 Гц, 2Н), 1,35-1,21 (м, 15Н).

Стадия 5: этил 3-(трет-бутил)-5,7-дигидроксипиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (L)

Смесь этил 4-(трет-бутил)-5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (5,5 г, 17,00 ммоль) и ДМАП (6,2 г, 51,00 ммоль) в этаноле (112 мл) и H₂O (112 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток разделяют между EtOAc (100 мл) и H₂O (100 мл). Органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (3,0 г, 64%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (Способ А): R_t=2,83 мин; [М+Н]⁺=280,1

Стадия 6: этил 3-(трет-бутил)-5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат(LI)

Смесь этил 3-(трет-бутил)-5,7-дигидроксипиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (4,0 г, 14,00 ммоль) в оксихлориде фосфора (200 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток выливают в ледяную воду и экстрагируют Et₂O (3×300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc, 10/1) с получением указанного в заголовке продукта (1,0 г, 22%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ A): R_t=3,49 мин; [М+Н]⁺=316,9. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 6,92 (с, 1Н), 4,41 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 1,51 (с, 3Н) 1,47 (с, 9Н).

Стадия 7: этил 3-(трет-бутил)-5-хлор-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (LII)

Смесь этил 3-(трет-бутил)-5,7-дихлорпиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (1,15 г, 3,60 ммоль), пинаколового эфира 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (1,07 г, 3,60 ммоль), Na₂CO₃ (0,774 г, 7,20 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (534 мг, 0,73 ммоль) в дегазированном 1,4-диоксане (35 мл) и H₂O (7 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи под N₂. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением указанного в заголовке продукта (600 мг, 61%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (Способ A): R_t=4,36 мин; [М+Н]⁺=348,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, EMCO-d₆) δ 8,69 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 4,41 (кв, J=1,2 Гц, 2Н), 1,49 (с, 9Н), 1,36 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

Стадия 8: этил 3-(трет-бутил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (LIII)

Смесь этил 3-(трет-бутил)-5-хлор-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (800 мг, 2,30 ммоль), изоиндолина (714 мг, 4,36 ммоль) и триэтиламина (931 мг, 9,20 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь разбавляют водой и твердые вещества фильтруют.Фильтровальную лепешку сушат и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением желаемого продукта (230 мг, 49%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=4,97 мин, [М+Н]⁺=431,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,67 (с, 2Н), 7,39-7,31 (м, 4Н), 6,53 (с, 1Н), 4,94 (с, 4Н), 4,45 (кв, J=1,8 Гц, 2Н), 1,56 (с, 9Н), 1,44 (т, J=7,6 Гц, 3Н).

Стадия 9: 3-(трет-бутил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карболовая кислота (LIV)

К раствору 3-(трет-бутил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (600 мг, 1,39 ммоль) в ТГФ (24 мл) и H₂O (24 мл) при 0°С медленно добавляют в водный раствор KOH (1М, 12 мл) в течение более 15 мин. Реакционную смесь перемешивают до 90°С в течение ночи. Раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток разделяют между H₂O (20 мл) и Et₂O (20 мл). Органические слои выбрасывают и водный слой подкисляют до рН 2 водным раствором HCL (2М). Водную фазу экстрагируют CHCl₃ (100 мл × 3), и объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (560 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=4,22 мин, [М+Н]⁺=403,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,77 (с, 2Н), 7,55-7,38 (м, 4Н), 6,99 (с, 1Н), 4,99 (с, 4Н), 1,54 (с, 9Н).

Стадия 10: 3-(трет-бутил)-N-(3-гидроксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (LV)

Смесь 3-(трет-бутил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,25 ммоль), 3-аминофенола (34 мг, 0,2 8 ммоль), ГАТУ (142 мг, 0,37 ммоль) и ДИЭА (931 мг, 9,2 0 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой и твердые вещества удаляют фильтрацией. Объединенные твердые вещества очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 99:1) с получением указанного в заголовке продукта (50 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ А), R_t=2,26 мин, [М+Н]⁺=508,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,47 (с, 1Н), 10,55(с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,50-7,47 (м, 3Н), 7,37-7,35 (м, 3Н), 7,26 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 6,70 (д, J=6,0 Гц, 1Н), 4,96 (с, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н).

Следующие соединения получают аналогичным образом с использованием соответствующих исходных материалов на стадии 8 и стадии 10 схемы 7 в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения 85.

Пример 114 - N-(3-ацетамидофенил)-3-(трет-бутил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (86)

Исходный материал, используемый на стадии 8 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 10 - N-(3-аминофенил)ацетамид, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,44 (с, 1Н), 10,57 (с, 1Н), 9,98 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,46 (д, J=1,6 Гц, 3Н), 7,37-7,35 (м, 3Н), 7,26 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,0 (с, 1Н), 4,96 (с, 4Н), 2,05 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=3,610 мин, [М+Н]⁺=535,2.

Пример 115 - N-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-3-(трет-бутил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (87)

Исходный материал, используемый на стадии 8 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 10-1-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,44 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,51-7,47 (м, 3Н), 7,37-7,35 (м, 3Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 7,0 (с, 1Н), 6,74 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,96 (с, 4Н), 3,60 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 3,17-3,08 (м, 4Н), 2,05 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н). ЖХМС: (Способ D), R_t=5,53 мин, [М+Н]⁺=604,3.

Пример 116-3-(трет-бутил)-N-(3-гидроксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (88)

Исходный материал, используемый на стадии 8 - изоиндолин. исходный материал, используемый на стадии 10-3-аминофенол, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ 13,41 (с, 1Н), 10,44 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,50-7,34 (м, 6Н), 7,16-7,09 (м, 2Н), 7,0 (с, 1Н), 6,51 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,96 (с, 4Н), 1,55 (с, 9Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=3,67 мин, [М+Н]⁺=494,2.

Пример 117-3-(трет-бутил)-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (89)

Исходный материал, используемый на стадии 8-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 10-3-метоксианилин, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,44 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,50-7,23 (м, 6Н), 6,98 (с, 1Н), 6,70 (д, J=1,0 Гц, 1Н), 4,96 (с, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=3,88 мин, [М+Н]⁺=542,2.

Пример 118 - N-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-3-(трет-бутил)-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (90)

Исходный материал, используемый на стадии 8-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 10 - исходный материал: 1-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,42 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 8,81 (с, 2Н), 7,51-7,18 (м, 6Н), 6,98 (с, 1Н), 6,74 (д, J=8 Гц, 1Н), 4,95 (д, J=4,8 Гц, 4Н), 3,59 (с, 4Н), 3,16 (с, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н). ЖХМС (Способ D): R_t=5,86 мин; [МН]⁺=638,3.

Пример 119-3-(трет-бутил)-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (91)

Исходный материал, используемый на стадии 8-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 10-3-метоксианилин, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,44 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 7,50 (с, 2Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 6,70 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,96 (д, J=12,4 Гц, 4Н), 3,76 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,ll мин, [М+Н]⁺=526,2.

Пример 120 - N-(3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)фенил)-3-(трет-бутил)-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (92)

Исходный материал, используемый на стадии 8-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 10-1-(4-(3-аминофенил)пиперазин-1-ил)этан-1-он, ¹Н ЯМР (400 М Гц, ДМСО-d₆) δ 13,45 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,5 (с, 2Н), 7,39-7,18 (м, 4Н), 6,98 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,93 (д, J=13,2 Гц, 4Н), 3,59 (с, 4Н), 3,16 (с, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,45 (с, 1Н), 10,42 (с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,5 (с, 2Н), 7,39-7,18 (м, 4Н), 6,98 (с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,93 (д, J=13,2 Гц, 4Н), 3,59 (с, 4Н), 3,16 (с, 2Н), 3,10 (с, 2Н), 2,05 (с, 3Н), 1,55 (с, 9Н).

Пример 121 - N-(3-хлорфенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (110)

Соединение 110 получают по методике, изображенной на схеме 8.

Стадия 1: 2-(дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-илиден)ацетонитрил (LVI)

К суспензии NaH (60% масле, 4,4 г, 0,11 моль) в диэтиловом эфире (300 мл), охлажденном до 0°С, добавляют диэтил(цианометил)фосфонат (19,5 г, 0,11 моль) по каплям, затем по каплям добавляют раствор тетрагидро-4Н-пиран-4-она (10 г, 0,10 моль) в диэтиловом эфире (300 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Смесь разделяют между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют, и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (7,0 г, 57%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ А): R_t=0,34 мин; [М+Н]⁺=124,1, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,10 (с, 1Н), 3,72-3,66 (м, 4Н), 2,63-2,50 (м, 2Н), 2,36-2,27 (м, 2Н).

Стадия 2: 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетонитрил (LVII)

К раствору 2-(тетрагидро-4Н-пиран-4-илиден)ацетонитрила (2,6 г, 21,14 ммоль) в ПЭ (25 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляют Pd/C (10%, 100 мг). Реакционную смесь продувают Н₂ и перемешивают в течение ночи под 1 атм. водорода. Реакцию фильтруют через Целит, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением указанного в заголовке продукта в виде желтого масла. ЖХМС (Способ А): R_t=0,71 мин; [М+Н]⁺=126,1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,02-3,98 (м, 2Н), 3,43-3,37 (м, 2Н), 2,32 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 2,08 (с, 1Н), 1,99-1,86 (м, 1Н), 1,77-1,72 (м, 2Н).

Стадия 3: этил 3-циано-2-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноат (LVIII)

К смеси бис(триметилсилил)амида лития (1,0 М в ТГФ, 13,3 мл, 13,30 ммоль) в сухом ТГФ (50 мл) под N₂ охлажденным до -78°С добавляют 2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетонитрил (2,0 г, 15,90 ммоль) по каплям в течение более 5 минут, и смесь перемешивают в течение при -78°С в течение 1 часа. Диэтилоксалат (1,95 г, 13,30 ммоль) добавляют по каплям в течение более 5 минут при -78°С и раствор перемешивают в течение 45 минут при 0°С. Смесь разбавляют H₂O (100 мл) и органические фазы экстрагируют Et₂O (2×100 мл). Водный слой доводят до рН 5 с 6М HCl и затем органические слои экстрагируют Et₂O (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (300 мл), сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (7,5 г, 8 9%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ A): R_t=0,868 мин; [М+Н]⁺=226,1.

Стадия 4: этил 5-амино-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (LIX)

Смесь этил 3-циано-2-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноата (24,22 г, 0,11 моль) и гидрата гидразина (10,7 г, 0,21 моль) в смеси АсОН (50 мл) и толуола (500 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением продукта (8 г, 31%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ A): R_t=2,34 мин; [М+Н]⁺=240,1

Стадия 5: этил 5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилат (LX)

Смесь этил 5-амино-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (7,0 г, 29,29 ммоль), 3-этокси-3-оксопропановой кислоты (4,05 г, 30,70 ммоль), ДЦК (7,84 г, 38 ммоль), пиридина (6,91 г, 87,80 ммоль) и ДМАП (357 мг, 2,92 ммоль) в ДХМ (70 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ:МеОН, 100:1) с получением указанного в заголовке продукта (6,6 г, 56%) в виде желтого масла. ЖХМС (Способ A): R_t=2,76 мин; [М+Н]⁺=354,1

Стадия 6: этил 5,7-дигидрокси-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (LXI)

Смесь этил 5-(3-этокси-3-оксопропанамидо)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-3-карбоксилата (5,6 г, 15,86 ммоль) и ДМАП (5,8 г, 47, 58 ммоль) в этаноле (112 мл) и H₂O (112 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь концентрируют, и остаток растворяют в EtOAc (200 мл) и промывают водой (100 мл). Органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (3,5 г, 72%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (Способ А): R_t=2,23 мин; [М+Н]⁺=308,1

Стадия 7: этил 5,7-дихлор-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (LXII)

Смесь 5,7-дигидрокси-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (2,0 г, 5,83 ммоль) в оксихлориде фосфора (50 мл) перемешивают при 110°С в течение ночи. Смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток выливают в ледяную воду, экстрагируют Et₂O (3×300 мл), и объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (ПЭ:EtOAc, 20:1) с получением указанного в заголовке продукта (1,0 г, 45%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,05 (с, 1Н), 4,51 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 4,13-4,06 (м, 2Н), 3,75 (тт, J=12,8 Гц, 3,6 Гц, 1Н), 3,56 (д, J=1,2 Гц, 2Н), 2,47 (дд, J=13,1 Гц, 4,4 Гц, 2Н), 1,69 (дд, J=12,8 Гц, 2,0 Гц, 2Н), 1,47 (т, J=7,2 Гц, 3Н).

Стадия 8: этил 5-хлор-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (LXIII)

Смесь этил 5,7-дихлор-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (1,2 г, 3,4 9 ммоль), пинаколового эфира 1-Вос-пиразол-4-бороновой кислоты (1,02 г, 3,49 ммоль), Na₂CO₃ (741 мг, 6,99 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (511 мг, 0,70 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) и H₂O (7 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи под N2. Смесь выливают в воду и экстрагируют EtOAc (100 мл × 3). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (МеОН:ДХМ, 1:100) с получением указанного в заголовке продукта (600 мг, 61%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС (Способ А): R_t=3,71 мин; [М+Н]⁺=376,1

Стадия 9: этил 5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилат (LXIV)

Смесь этил 5-хлор-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (800 мг, 2,13 ммоль), изоиндолина (661 мг, 4,26 ммоль) и триэтиламина (861 мг, 8,53 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают при 80°С в течение ночи. Смесь выливают в воду (20 мл), и образовавшийся осадок собирают фильтрацией. Этот остаток дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН/ДХМ=1/100, об./об.) с получением желаемого продукта (870 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=4,25 мин, [М+Н]⁺=459,2

Стадия 10: 5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоновая кислота (LXV)

К раствору этил 5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксилата (870 мг, 1,89 ммоль) в ТГФ (24 мл) и H₂O (24 мл) при 0°С медленно добавляют водный KOH (1М, 12 мл, 48 ммоль) в течение более 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаточный водный раствор промывают Et₂O (2×30 мл), затем подкисляют до рН 2 водным раствором HCl 1М. Водную фазу экстрагируют CHCl₃ (3×100 мл) и объединенные органические слои сушат над Na₂SO₄ и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (800 мг, 99%) в виде твердого вещества. ЖХМС: (Способ A), R_t=3,60 мин, [М+Н]⁺=431,1

Стадия 11: N-(3-хлорфенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (LXVI)

Смесь 5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 0,25 ммоль), 3-хлоранилина (36 мг, 0,28 ммоль), ГАТУ (142 мг, 0,37 ммоль) и ДИЭА (120 мг, 0,93 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляют водой с получением суспензии, которую фильтруют.Фильтровальную лепешку сушат и очищают на колонке с силикагелем (МеОН/ДХМ=1/100, об./об.) с получением желаемого продукта (60 мг, 48%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: (Способ D), R_t=6,16 мин, [М+Н]⁺=540,2. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,37 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,82 (д, J=7, 6 Гц, 1Н) 7,51-7,35 (м, 5Н), 7,19 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,07 (с, 1Н), 4,98 (с, 4Н), 3,99 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 3,68 (т, J=10,0 Гц, 1Н), 3,44 (д, J=7, 2 Гц, 2Н), 2,54 (с, 2Н), 1,59 (д, J=12,0 Гц, 2Н)

Следующие соединения получают аналогичным образом с использованием соответствующих исходных материалов на стадии 9 и стадии 11 схемы 8 в соответствии со способом, описанным для синтеза соединения 110.

Пример 122 - N-(3-гидроксифенил)-5-(изоиндолин-2-ил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (111)

Исходный материал, используемый на стадии 9 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 11-3-аминофенол, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,45-7,13 (м, 7Н), 7,05 (с, 1Н), 6,53 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 4,98 (с, 4Н), 4,0 (д, J=10,4 Гц, 2Н), 3,66 (с, 1Н), 3,44 (д, J=11,6 Гц, 2Н), 3,33 (с, 2Н), 1,60 (д, J=12,0 Гц, 2Н). ЖХМС: (Способ В), R_t=2,27 мин, [М+Н]⁺=522,2.

Пример 123-5-(изоиндолин-2-ил)-N-(3-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (112)

Исходный материал, используемый на стадии 9 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 11-3-метоксианилин. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,45-7,42 (м, 4Н), 7,38-7,35 (м, 2Н), 7,28 (т, J=12,0 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,72 (дд, J=5,6 Гц, 1,6 Гц, 1Н), 4,98 (с, 4Н), 3,98 (дд, J=1,2 Гц, 3,2 Гц, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,72-3,64 (м, 1Н), 3,44 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 3,33 (с, 2Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 1,60 (д, J=12,0 Гц, 2Н). ЖХМС: (Способ D), R_t=5,51 мин, [М+Н]⁺=536,2.

Пример 124-5-(изоиндолин-2-ил)-N-{4-метоксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (113)

Исходный материал, используемый на стадии 9 - изоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 11-4-метоксианилин, ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 7,73 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 7,49-7,35 (м, 4Н), 7,05 (с, 1Н), 6,95 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,97 (с, 4Н), 3,99 (д, 3=1,2 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,70 (с, 1Н), 3,34 (т, J=11,2 Гц, 2Н), 2,57-2,53 (м, 2Н), 1,60 (д, J=12,0 Гц, 2Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=2,45 мин, [М+Н]⁺=536,2.

Пример 125-5-(бензил(метил)амино)-N-(3-гидроксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (114)

Исходный материал, используемый на стадии 9 - N-метил-1-фенилметанамин, исходный материал, используемый на стадии 11-3-аминофенол, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,45 (с, 1Н), 10,03 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,43 (т, J=3, 2 Гц, 1Н), 7,37-7,34 (м, 4Н), 7, 28-7, 24 (м, 1Н), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,11 (м, 2Н), 6,52 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 3,92 (дд, J=7,6 Гц, 4,4 Гц, 2Н), 3,67-3,57 (м, 1Н), 3,38 (т, J=11,2 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 2,39 (дд, J=8,4 Гц, 4,0 Гц, 2Н), 1,60 (д, J=12,0 Гц, 2Н). ЖХМС: (Способ A), R_t=1,91 мин, [М+Н]⁺=523,2.

Пример 126-5-(5-фторизоиндолин-2-ил)-N-(3-гидроксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (115)

Исходный материал, используемый на стадии 9-5-фторизоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 11-3-аминофенол, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,45 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,94 (с, 2Н), 7,41-7,12 (м, 7Н), 6,99 (с, 1Н), 6,53 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,95 (д, J=13,2 Гц, 4Н), 3,98 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 3,69-3,63 (м, 2Н), 3,43 (т, J=11,6 Гц, 3Н), 1,60 (д, J=12,0 Гц, 2Н). ЖХМС: (Способ А), R_t=2,08 мин, [М+Н]⁺=540,1.

Пример 127-5-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-N-(3-гидроксифенил)-7-(1Н-пиразол-4-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиразоло[1,5-а]пирмидин-2-карбоксамид (116)

Исходный материал, используемый на стадии 9-5-хлоризоиндолин, исходный материал, используемый на стадии 11-3-аминофенол, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,50 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,44-7,40 (м, 4Н), 7,21-7,11 (м, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 6,53 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,96 (с, 4Н), 4,09 (кв, J=2,8 Гц, 1,6 Гц, 2Н), 4,0 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 3,70-3,61 (м, 1Н), 3,43 (т, J=11,2 Гц, 2Н), 1,60 (д, J=12,0 Гц, 2Н). ЖХМС: (Способ А), R_t=2,37 мин, [М+Н]⁺=556,2.

Пример 128 Биологическая активность.

1.1 Клеточная культура

Среды с антибиотиками и сывороткой приобретают у Invitrogen (rife Technologies). Клетки РС3 приобретают в АТСС (Granville, NSW, Australia). Клетки РСЗ размножают в колбах Т75 для клеточных культур с вентилируемой крышкой, и затем сохраняют при небольшом количестве пассажей. Среда, используемая для клеток РС3, представляет собой RPMI (GlutaMAX) с добавлением 10% FCS и 1% пенициллина/стрептомицина (культуральная среда). Клетки поддерживают при 37°С в увлажненной среде 95% (об./об.) воздуха/5% (об./об.) С02 и выращивают до 80% конфлюентности.

1.2 Планшеты xCELLigence

Прибор XCELLigence® для анализа клеток в реальном времени (RTCA) (ACEA Biosciences), 16-луночные планшеты ACEA CIM, 16-луночный ACEA E-Plat и инструмент для сборки приобретают у ELITechGroup empowering IVD (Braeside, Australia). Матригель приобретают у компании Corning (Australia).

1.2.1 Посев клеток на планшеты CIM и инвазия и пролиферация клеток на xCELLigence RTCA DP

Для измерения клеточной инвазии при обработке соединением, верхнюю камеру планшета CIM покрывают 5% матригелем, разведенным в SF RPMI (20 мкл), и инкубируют в инкубаторе для тканевых культур при 37°С течение четырех часов. Используя сборочный инструмент для поддержки камер, нижнюю камеру заполняют (160 мкл) культуральной средой, содержащей соединение в определенной концентрации от 25 мкМ до 1 мкМ и двумя контролями (ДМСО 0,1% и ESFAM 4С 10 мкМ) (см. схему на фигуре 1). Как только верхнюю камеру помещают поверх нижней камеры, в нее загружают (40 мкл) бессывороточной (SF) RPMI, содержащей соединение, как указано ранее. После часовой калибровки при 37°С, планшеты помещают в станцию xCELLigence и измеряют базовый электрический импеданс, чтобы убедиться, что все лунки и соединения работают правильно. В случае проблем с подключением, программа автоматически информирует исследователя о характере проблемы в разделе сообщений. Затем клетки трипсинизируют, и после сбора и подсчета разводят в SF RPMI до желаемой плотности (3×10⁴) и высевают (100 мкл) в лунки. После 30 минут инкубации при комнатной температуре для обеспечения прикрепления клеток планшеты загружают в машину xCELLigence RTCA DP. Инвазию клеток отслеживают в режиме реального времени в течение 72 часов.

Важно отметить, что та же самую процедуру, но с небольшими изменениями, выполняют для измерения пролиферации клеток при обработке соединением, где пролиферацию клеток контролируют в режиме реального времени с помощью E-plate и станции xCELLigence, см. фигуру 1.

1.3 Программное обеспечение и анализ данных

Система xCELLigence автоматически отслеживает значение электрического импеданса каждой лунки и выражает в виде значения клеточного индекса (CI) в течение 72 часов. Данные для лечения автоматически группируют как среднее значение±стандартное отклонение. В этих экспериментах используют версию программного обеспечения 1.2.1. Электронную запись экспериментальных данных автоматически сохраняют в файле, который исследователь не может изменить или заменить.

Статистический анализ проводят с использованием Microsoft® Office EXCEL и GraphPad Prism 7. IC50 рассчитывают по четырехпараметрической кривой доза-ответ (log(ингибитор) к ответу - переменные наклоны). Где данные строк вставляют в GraphPad Prism 7 (доза-ответ х - log(доза)) и анализируют для нелинейной регрессии XY (подгонка кривой), доза-ответ - ингибирование, log(ингибитор) к переменному наклону ответа (четыре параметра). Для расчета IC90 используют уравнение log(IC50)=log(IC90)-(1/HillSlope)*log(9) в EXCEL на основе необработанных данных, извлеченных из системы xCELLigence, и кривой доза-ответ.

Типовые данные ингибирования приведены в таблице ниже:

Влияние соединений по изобретению на клетки рака предстательной железы (мкМ)

Наконец, следует понимать, что различные модификации и вариации способов и композиций изобретения, описанных в настоящем документе, будут очевидны специалистам в данной области техники, не выходя за рамки объема и сути изобретения. Хотя изобретение было описано в связи с конкретными предпочтительными вариантами осуществления, следует понимать, что заявленное изобретение не должно чрезмерно ограничиваться такими конкретными вариантами осуществления. Действительно, предполагается, что различные модификации описанных способов осуществления изобретения, очевидные для специалистов в данной области техники, входят в объем настоящего изобретения.

Claims

1. Соединение формулы (I):

,

где

R⁴ представляет собой Н;

R⁵ выбран из группы, состоящей из Н и С₆-С₁₈арила, необязательно замещенного одним или более R^a, где каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, CN, С₁-С₁₂алкилокси, галогенС₁-С₁₂алкила, С₃-С₆циклоалкилокси, диС₁-С₁₂алкиламино, OCHF₂, OCF₃, NHCOCH₃, NHSO₂CH₃, ОСН₂СН₂ОСН₃, -O-тетрагидропирана, пиперазина, 4-метилпиперазина, 4-ацилпиперазина, морфолина, или два R^a, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированную гетероциклическую кольцевую систему, включающую 9-10 кольцевых атомов, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, и необязательно замещенную группой =O; С₃-С₅гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из С₁-С₁₂алкила и С₁-С₁₂алкилокси; и С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкила-;

R⁶ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₁₂алкила, С₃-С₆циклоалкила и С₁-С₅гетероциклоалкила, включающего один гетероатом, выбранный из кислорода;

R⁷ представляет собой С₁-С₁₂алкил;

R⁸ выбран из С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкила-, необязательно замещенного группой, независимо выбранной из галогена, галогенС₁-С₁₂алкила и С₁-С₁₂алкилокси;

или R⁷ и R⁸, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют группу формулы

где каждый R^D независимо выбран из группы, состоящей из Н и галогена;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R¹ и R³ представляют собой Н.

3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что R² представляет собой Н.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что R⁵ представляет собой С₆-С₁₈арил, необязательно замещенный одним или более R^a, где каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, CN, С₁-С₁₂алкилокси, галогенС₁-С₁₂алкила, С₃-С₆циклоалкилокси, диС₁-С₁₂алкиламино, OCHF₂, OCF₃, NHCOCH₃, NHSO₂CH₃, ОСН₂СН₂ОСН₃, -О-тетрагидропирана, пиперазина, 4-метилпиперазина, 4-ацилпиперазина, морфолина, или два R^a, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированную гетероциклическую кольцевую систему, включающую 9-10 кольцевых атомов, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, и необязательно замещенную группой =O; С₃-С₅гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из С₁-С₁₂алкила и С₁-С₁₂алкилокси; и С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкила-.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что R⁵ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R^a, где каждый R^a независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, ОН, CN, С₁-С₁₂алкилокси, галогенC₁-C₁₂алкила, С₃-С₆циклоалкилокси, диС₁-С₁₂алкиламино, OCHF₂, OCF₃, NHCOCH₃, NHSO₂CH₃, ОСН₂СН₂ОСН₃, -О-тетрагидропирана, пиперазина, 4-метилпиперазина, 4-ацилпиперазина, морфолина, или два R^a, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют конденсированную гетероциклическую кольцевую систему, включающую 9-10 кольцевых атомов, содержащую один или два гетероатома, выбранных из азота, и необязательно замещенную группой =O; С₃-С₅гетероарила, содержащего один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, и необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из С₁-С₁₂алкила и С₁-С₁₂алкилокси; и С₆-С₁₈арилС₁-С₁₂алкила-.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R⁶ представляет собой С₁-С₁₂алкил.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что R⁶ представляет собой изопропил или трет-бутил.

8. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, выбранное из группы, состоящей из:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, представляющее собой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по любому из пп. 1-9, представляющее собой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по любому из пп. 1-9, представляющее собой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по любому из пп. 1-9, представляющее собой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по любому из пп. 1-9, представляющее собой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по любому из пп. 1-9, представляющее собой:

,

или его фармацевтически приемлемая соль.