RU2846891C1

RU2846891C1 - Local haemostatic and wound healing agents in the form of a water-glycerol colloidal suspension

Info

Publication number: RU2846891C1
Application number: RU2024135690A
Authority: RU
Inventors: Татьяна Григорьевна Хонина; Семён Геннадьевич Алексеенко; Елена Владимировна Шадрина; Валерия Михайловна Фролова; Мария Николаевна Добринская; Надежда Владимировна Изможерова; Леонид Петрович Ларионов; Юлия Владимировна Мандра; Сергей Сергеевич Григорьев; Елена Анатольевна Семенцова; Сергей Сергеевич Сапронов; Виктория Сергеевна Ларионова; Мария Дмитриевна Маврицкая; Александр Викторович Замятин; Олег Николаевич Чупахин
Filing date: 2024-11-28
Publication date: 2025-09-18

Abstract

FIELD: pharmaceutics.

SUBSTANCE: present invention relates to a local haemostatic and wound healing agent in the form of a water-glycerol colloidal suspension containing a mixture of silicon tetraglycerolate, silicon dimethyldiglycerolate and iron (III) monoglycerolate in glycerol in a molar ratio Si(C₃H₇O₃)₄ : Me₂Si(C₃H₇O₃)₂ : FeC₃H₅O₃ : C₃H₈O₃ = 1.00 : (0.49÷2.38) : (0.60÷1.17) : (52.26÷74.38), polyvinyl pyrrolidone with molecular weight 30 kDa, 3 % aqueous subacid solution of chitosan in following quantitative content of components, wt. %: mixture of silicon tetraglycerolate, silicon dimethyldiglycerolate and iron (III) monoglycerolate in glycerine – 18.40÷25.80; polyvinyl pyrrolidone with molecular weight 30 kDa – 4.00÷5.00; 3 % aqueous subacid solution of chitosan – balance up to 100.00.

EFFECT: present invention provides extending the range of the haemostatic and wound healing agents and developing the agent possessing the ability to treat deep wounds alongside with the high haemostatic and wound healing efficacy.

2 cl, 1 dwg, 5 ex

Description

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины и касается гемостатического и ранозаживляющего средства.The invention relates to the field of pharmaceutical industry and medicine and concerns a hemostatic and wound-healing agent.

Известно обезболивающее, гемостатическое и ранозаживляющее средство, имеющее следующий состав, мас.%: поливинилпирролидон - 2,0-10,0, агар - 1,0-3,0, полиэтиленоксид - 1,0-3,0, лидокаина гидрохлорид - 0,01-5,0, аминокапроновая кислота - 0,01-5,0, вода – остальное (патент RU 2409371; МПК A61K 31/74, A61K 31/197, A61K 31/729, A61K 31/79, A61K 31/167, A61P 17/02; 2011 год).A known analgesic, hemostatic and wound healing agent has the following composition, wt.%: polyvinylpyrrolidone - 2.0-10.0, agar - 1.0-3.0, polyethylene oxide - 1.0-3.0, lidocaine hydrochloride - 0.01-5.0, aminocaproic acid - 0.01-5.0, water - the rest (patent RU 2409371; IPC A61K 31/74, A61K 31/197, A61K 31/729, A61K 31/79, A61K 31/167, A61P 17/02; 2011).

Известное средство представляет собой прозрачные эластичные гидрогелевые пластины, которые получают путем радиационной обработки исходной смеси ускоренными электронами или гамма-лучами, что требует использования специального оборудования. Кроме того, полученные пластины требуют моделирования при использовании на ранах сложной формы, а также их приходится дополнительно фиксировать на ране, так как они не обладают собственной адгезивной способностью.This well-known product consists of transparent, elastic hydrogel sheets produced by irradiating the initial mixture with accelerated electrons or gamma rays, which requires specialized equipment. Furthermore, the resulting sheets require modeling when used on complex wounds, and they also require additional fixation to the wound, as they lack inherent adhesive properties.

Известно ранозаживляющее кровоостанавливающее средство, имеющее следующий состав: 20-30% глицерина, 10-20% гидроксиэтилакрилата, 5-10% полярного мономера гидроксипропилакрилата, 1-5% метилолеата, 1-5% глюкозана, 4-8% гидроксиэтилкрахмала, 4-8% желатина, 5-10% полиакрилата натрия, 1-5% диэтилентриамина диамина адипиновой кислоты и вода - остальное (заявка CN 104740675; МПК A61L 15/24, A61L 15/28, A61L 15/32, A61L 15/58; 2015 год).A wound-healing hemostatic agent is known, which has the following composition: 20-30% glycerin, 10-20% hydroxyethyl acrylate, 5-10% polar monomer hydroxypropyl acrylate, 1-5% methyl oleate, 1-5% glucosan, 4-8% hydroxyethyl starch, 4-8% gelatin, 5-10% sodium polyacrylate, 1-5% diethylenetriamine diamine adipic acid and water - the rest (application CN 104740675; IPC A61L 15/24, A61L 15/28, A61L 15/32, A61L 15/58; 2015).

Однако известное средство имеет вязкую клейкую консистенцию, что обуславливает его узкоспециализированную направленность, в частности, таким средством невозможно пропитать раневую повязку, а также его нельзя использовать для инстилляционного введения. Кроме того, наличие влажной среды в ране при отсутствии в средстве антимикробных/антисептических добавок может приводить к ее инфицированию.However, the well-known product has a viscous, adhesive consistency, making it highly specialized. Specifically, it cannot be used to soak a wound dressing, nor can it be used for instillation. Furthermore, the presence of a moist wound environment without antimicrobial/antiseptic additives can lead to infection.

Известно гемостатическое, ранозаживляющее и остеопластическое средство, которое характеризуется тем, что содержит не более трех волокнистых резорбируемых полимеров природного и/или синтетического происхождения, гетерофазные фосфаты кальция, представляющие собой соединения с молярным соотношением Са : PO₄ от 1,0 до 2,0, а также лекарственные вещества - не более 4% в суммарном исчислении, выбираемые из группы: антибиотики, антисептики, иммуномодуляторы, стимуляторы репаративных процессов, причем, массовое соотношение волокнистых полимеров к гетерофазным фосфатам кальция составляет (1-10):(1-99) (патент RU 2645072; МПК A61K 33/06, A61K 35/32, A61K 47/36, C01B 25/32, A61L 15/44; 2018 год).A hemostatic, wound healing and osteoplastic agent is known, which is characterized by the fact that it contains no more than three fibrous resorbable polymers of natural and / or synthetic origin, heterophasic calcium phosphates, which are compounds with a molar ratio of Ca : PO ₄ from 1.0 to 2.0, as well as medicinal substances - no more than 4% in total, selected from the group: antibiotics, antiseptics, immunomodulators, stimulators of reparative processes, wherein the mass ratio of fibrous polymers to heterophasic calcium phosphates is (1-10): (1-99) (patent RU 2645072; IPC A61K 33/06, A61K 35/32, A61K 47/36, C01B 25/32, A61L 15/44; 2018).

Однако известное средство в первую очередь предназначено для лечения повреждений костной ткани, то есть обладает высокой остеопластической активностью, причем, волокнистые полимеры, в частности, хитозан, использованы для обеспечения прочности материала, но его содержание недостаточно для получения высокого гемостатического эффекта. Кроме того, для повышения прочности остеопластического материала используют химическую сшивку волокнистых полимеров с последующим удалением токсичного сшивающего агента, что ставит вопрос о токсичности предлагаемого средства в том случае, если это удаление пройдет не полностью.However, the known agent is primarily intended for the treatment of bone tissue damage, meaning it possesses high osteoplastic activity. Fibrous polymers, particularly chitosan, are used to provide strength to the material, but their content is insufficient to achieve a high hemostatic effect. Furthermore, to increase the strength of the osteoplastic material, chemical cross-linking of the fibrous polymers is used, followed by removal of the toxic cross-linking agent, raising the question of the toxicity of the proposed agent if this removal is incomplete.

Известен кровоостанавливающий материал, способствующий заживлению ран, полученный путем смешения жидкой дисперсии сферического пористого порошка CaCO₃ и раствора хитозана; после смешивания компоненты подвергают сублимационной сушке и измельчают в порошок (заявка CN 109529094; МПК A61L15/18, A61L15/28, A61L15/42, A61L15/62; 2019 год).A hemostatic material known to promote wound healing is obtained by mixing a liquid dispersion of spherical porous _CaCO3 powder and a chitosan solution; after mixing, the components are freeze-dried and ground into powder (application CN 109529094; IPC A61L15/18, A61L15/28, A61L15/42, A61L15/62; 2019).

Однако известное средство в виде твёрдой лекарственной формы (порошок) непригодно для остановки глубокого внешнего кровотечения, что ограничивает его практическое применение.However, the known drug in the form of a solid dosage form (powder) is unsuitable for stopping deep external bleeding, which limits its practical use.

Известна эмульсия для остановки кровотечения и ускорения заживления ран, содержащая следующее компоненты, мас.%: 1-20 биоактивных стеклянных микросфер, 0,1-3 гемостата, 0,1-2 гиалуроната натрия, 2,5-55 смешанного жира, 2,0-15 поверхностно-активного вещества, 2-50 очищенной воды и остальное – средство для регулирования рН (патент CN 110038156; МПК A61L 26/00; 2020 год).An emulsion is known for stopping bleeding and accelerating wound healing, containing the following components, wt.%: 1-20 bioactive glass microspheres, 0.1-3 hemostat, 0.1-2 sodium hyaluronate, 2.5-55 mixed fat, 2.0-15 surfactant, 2-50 purified water and the rest is a pH adjusting agent (patent CN 110038156; IPC A61L 26/00; 2020).

Однако известное средство в форме эмульсии сложно в изготовлении, стабильно только в узком диапазоне водородного показателя; использование поверхностно-активного вещества Твин-80 может вызывать нежелательные побочные реакции (аллергию).However, the known emulsion formulation is difficult to manufacture and is stable only within a narrow pH range; the use of the surfactant Tween-80 may cause undesirable side effects (allergies).

Известен антибактериальный гемостатический и способствующий заживлению ран гель, содержащий в пересчете на массу исходного сырья: 4-18 частей карбоновой кислоты или карбоксилата натрия с активными двойными связями, 2-10 частей амида с активными двойными связями, 1-3 части альдегида с активными двойными связями, 30-100 частей пептида рыбьего коллагена, 2-3 части гепарина натрия; 1-5 частей модифицированной гуанидиновой соли с активными двойными связями, 3-10 частей хитозана, 1-5 частей модифицированного диамина с активными двойными связями, 0,4-0,8 частей сшивающего агента с двойной связью, 4-7 частей L-аргинина, 50-200 частей геля алоэ вера, 5-10 частей β-глицерофосфата натрия и 200-600 части деионизированной воды (заявка CN 112535761; МПК A61L 26/00; 2021 год).An antibacterial, hemostatic and wound healing gel is known, containing, based on the mass of the original raw material: 4-18 parts of carboxylic acid or sodium carboxylate with active double bonds, 2-10 parts of amide with active double bonds, 1-3 parts of aldehyde with active double bonds, 30-100 parts of fish collagen peptide, 2-3 parts of sodium heparin; 1-5 parts of modified guanidine salt with active double bonds, 3-10 parts of chitosan, 1-5 parts of modified diamine with active double bonds, 0.4-0.8 parts of a double bond crosslinking agent, 4-7 parts of L-arginine, 50-200 parts of aloe vera gel, 5-10 parts of sodium β-glycerophosphate and 200-600 parts of deionized water (application CN 112535761; IPC A61L 26/00; 2021).

Однако средство имеет сложный многокомпонентный состав, включающий сшивающие реагенты, что делает трудоемким процесс его изготовления. Кроме того, наличие в составе карбоксилата натрия и соли гуанидина может стать причиной аллергических реакций.However, the product has a complex, multi-component composition, including cross-linking agents, making its production process labor-intensive. Furthermore, the presence of sodium carboxylate and guanidine salts can cause allergic reactions.

Известна ранозаживляющая мазь, содержащая смесь полиэтиленоксидов, полученных полимеризацией окиси этилена, содержащая в жидкой фазе ПЭО-400 и в твердой фазе ПЭО-1500 и ПЭО-4000, а также водный раствор комбинации сульфата цинка и сульфата меди с содержанием металла от 10^-2 до 10^-8 моль/л в следующих мас.%: ПЭО-400 - 27÷32, ПЭО-4000 - 1÷15, водный раствор соединений металлов - 1÷20, ПЭО-1500 – до 100 (патент RU 2791374; МПК A61K 9/06, A61K 33/06, A61K 33/30, A61K 33/34, A61K 33/38, A61K 47/10; 2023 год).A wound-healing ointment is known, containing a mixture of polyethylene oxides obtained by polymerization of ethylene oxide, containing PEO-400 in the liquid phase and PEO-1500 and PEO-4000 in the solid phase, as well as an aqueous solution of a combination of zinc sulfate and copper sulfate with a metal content of 10 ^-2 to 10 ^-8 mol / l in the following wt.%: PEO-400 - 27 ÷ 32, PEO-4000 - 1 ÷ 15, an aqueous solution of metal compounds - 1 ÷ 20, PEO-1500 - up to 100 (patent RU 2791374; IPC A61K 9/06, A61K 33/06, A61K 33/30, A61K 33/34, A61K 33/38, A61K 47/10; 2023).

Однако в случае незначительной передозировки по содержанию солей металлов возможно токсическое действие средства, особенно на начальной стадии ранозаживления, когда раневая поверхность открыта. Кроме того, известное средство в форме карандаша обеспечивает обработку неглубоких поверхностных ран - порезов, царапин, но не может быть использовано для обработки глубоких, например, колотых ран.However, in the case of a minor overdose, the product's metal salt content may cause toxicity, especially in the initial stages of wound healing when the wound surface is open. Furthermore, this well-known pencil-shaped product is suitable for treating shallow, superficial wounds, such as cuts and scratches, but cannot be used to treat deep wounds, such as puncture wounds.

Известно ранозаживляющее и гемостатическое средство на основе хитозана, выполненное из волокон хитозана. Средство обладает биосовместимостью с тканями человека, отсутствием цитотоксичности, легкостью удаления с поверхности раны и имеет форму порошка, состоящего из сферических частиц с удельной поверхностью от 200 до 600 м²/г, пористостью от 95 до 99% с сочетанием мезопор 1-20 нм до 1-2 см³/г и макропор размером более 50 нм до 20-30 см³/г (патент RU 2709462; МПК A61K 31/722, A61K 9/08, A61P 7/04, A61L 15/28; 2019 год) (прототип). Наличие в известном средстве мезопор в указанном диапазоне определяет кинетику сорбции жидких компонентов крови, а макропор − позволяет значительно повысить эффективность материала по сорбции клеточных компонентов крови.A chitosan-based wound healing and hemostatic agent made from chitosan fibers is known. The agent is biocompatible with human tissues, non-cytotoxic, easy to remove from the wound surface, and has the form of a powder consisting of spherical particles with a specific surface area from 200 to 600 ^m2 /g, porosity from 95 to 99% with a combination of mesopores of 1-20 nm to 1-2 ^cm3 /g and macropores larger than 50 nm to 20-30 ^cm3 /g (patent RU 2709462; IPC A61K 31/722, A61K 9/08, A61P 7/04, A61L 15/28; 2019) (prototype). The presence of mesopores in the specified range in the known product determines the kinetics of sorption of liquid blood components, and macropores make it possible to significantly increase the efficiency of the material in sorption of cellular blood components.

Однако недостатком известного средства является сложный многостадийный способ получения, необходимый для придания порам определенного размера, что делает процесс его изготовления трудоемким. Кроме того, средство представляет собой порошок, который не подходит для обработки глубоких (колотых) ран. Поскольку средство не обладает собственной антимикробной активностью, его практическое использование требует включения активных веществ из группы антибиотиков. However, a drawback of this well-known product is the complex, multi-stage production process required to achieve a specific pore size, making its production labor-intensive. Furthermore, the product is a powder, which is unsuitable for treating deep (puncture) wounds. Since the product lacks intrinsic antimicrobial activity, its practical use requires the inclusion of active ingredients from the antibiotic group.

Таким образом, перед авторами стояла задача с целью расширения ассортимента гемостатических и ранозаживляющих средств разработать средство, обладающее наряду с высокой эффективностью кровоостанавливающего и ранозаживляющего действия, возможностью обработки глубоких ран. Кроме того, желательно наличие антисептической/антимикробной активности.Thus, the authors were faced with the task of expanding the range of hemostatic and wound-healing agents by developing a product that, in addition to being highly effective in hemostatic and wound-healing properties, could also treat deep wounds. Furthermore, antiseptic/antimicrobial activity would be desirable.

Поставленная задача решена в местном гемостатическом и ранозаживляющем средстве в виде водно-глицериновой коллоидной суспензии, содержащем хитозан, отличающимся тем, что оно дополнительно содержит смесь тетраглицеролата кремния, диметилдиглицеролата кремния и моноглицеролата железа(III) в глицерине в соотношении (моль) Si(C₃H₇O₃)₄ : Ме₂Si(C₃H₇O₃)₂ : FeC₃H₅O₃ : C₃H₈O₃ = 1,00 : (0,49÷2,38) : (0,60÷1,17) : (52,26÷74,38), поливинилпирролидон и необязательно лекарственную добавку при следующем соотношении компонентов, мас.%:The stated problem is solved in a local hemostatic and wound-healing agent in the form of a water-glycerin colloidal suspension _containing chitosan, characterized in that it additionally contains a mixture of silicon tetraglycerolate, _silicon dimethyl diglycerolate and iron(III ₎ monoglycerolate in glycerin in _the ratio ₍ mol) Si( _C3H7O3 ) ₄ : _Ме2Si ( _C3H7O3 ₎ ₂ :FeC3H5O3: _C3H8O3 = 1.00:(0.49÷2.38 ₎ :(0.60÷1.17 ₎ :(52.26÷74.38), polyvinylpyrrolidone and, optionally, _a medicinal additive in the following ratio of components, wt.%:

смесь тетраглицеролата кремния, диметилдиглицеролатаmixture of silicon tetraglycerolate, dimethyl diglycerolate кремния и моноглицеролата железа(III) в глицеринеsilicon and iron(III) monoglycerolate in glycerin 18,40÷25,8018.40÷25.80 поливинилпирролидонpolyvinylpyrrolidone 4,00÷5,004.00÷5.00 лекарственная добавкаmedicinal supplement 0,00÷1,000.00÷1.00 3%-й водный слабокислый раствор хитозана3% aqueous weakly acidic solution of chitosan остальное до 100,00the rest up to 100.00

При этом средство по п.1 может содержать в качестве лекарственной добавки лидокаина гидрохлорид в количестве 1,00 мас.%.In this case, the agent according to paragraph 1 may contain lidocaine hydrochloride as a medicinal additive in an amount of 1.00 wt.%.

При этом средство по п.1 может содержать в качестве лекарственной добавки фурагин в количестве 1,00 мас.%.In this case, the agent according to paragraph 1 may contain furagin as a medicinal additive in an amount of 1.00 wt.%.

В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известно гемостатическое и ранозаживляюще средство в виде водно-глицериновой коллоидной суспензии предлагаемого состава.Currently, no hemostatic and wound-healing agent in the form of a water-glycerin colloidal suspension of the proposed composition is known from patent and scientific literature.

В ходе исследований, проводимых авторами при разработке нового гемостатического и ранозаживляющего средства, был выявлен синергетический эффект при использовании в составе предлагаемого средства тройной смеси глицеролатов кремния и железа за счет взаимного влияния и, как результат – повышение фармакологической активности указанных компонентов. Так, биологически активный тетраглицеролат кремния Si(C₃H₇O₃)₄, используемый в предлагаемом средстве в виде глицеринового раствора состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6С₃H₈O₃ (патент RU 22559390), способствует пролиферативно-репаративным процессам всех видов тканей, наряду с этим повышает оксигенацию, что способствует ускорению кровоостанавливающего действия. Биологически активный диметилдиглицеролат кремния (CH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂, используемый в предлагаемом средстве в виде глицеринового раствора состава (CH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25С₃H₈O₃ (патент RU 2415144), за счет введения в молекулярную структуру глицеролата кремния двух метильных групп имеет повышенную липофильность и, как следствие, фармакологическую активность – повышенное транскутанное/трансмукозальное действие. В предлагаемом средстве смесь глицеролатов кремния дополнена моноглицеролатом железа(III), который представляет собой порошок зеленого цвета, нерастворимый в воде; в составе предлагаемого средства он находится в виде наноразмерных частиц (Khonina T.G., Safronov A.P., Bulatova M.A. [et al.] Iron(III) monoglycerolate: a potential hemostatic agent for topical application // Curr. Bioact. Compd. – 2024. – Т. 20. Available online: DOI: 10.2174/0115734072295011240425080837). Использование моноглицеролата железа(III) в сочетании со смесью тетра- и диметилдиглицеролата кремния в заявляемом мольном соотношении приводит к синергизму фармакологического действия и обеспечивает не только высокую ранозаживляющую способность предлагаемого средства, но и его высокую гемостатическую активность при относительно небольших концентрациях моноглицеролата железа(III), делая предлагаемое средство более эффективным в лечении ран различной этиологии. Мольное соотношение компонентов смеси имеет существенное значение. Так, уменьшение содержания исходных компонентов по отношению к тетраглицеролату кремния в соотношении (моль) Si(C₃H₇O₃)₄ : Ме₂Si(C₃H₇O₃)₂ :FeC₃H₅O₃ : C₃H₈O₃ = 1,00 : 0,49 : 0,60 : 52,26 – ведет к снижению фармакологической активности. Увеличение содержания исходных компонентов по отношению к тетраглицеролату кремния в соотношении (моль) Si(C₃H₇O₃)₄ : Ме₂Si(C₃H₇O₃)₂ :FeC₃H₅O₃ : C₃H₈O₃ = 1,00 : 2,38 : 1,17 : 74,38 – также не обеспечивает существенного повышения фармакологической активности.During the research conducted by the authors during the development of a new hemostatic and wound-healing agent, a synergistic effect was discovered when using a triple mixture of silicon and iron glycerolates in the proposed product due to the mutual influence and, as a result, an increase in the pharmacological activity of these components. Thus, the biologically active silicon tetraglycerolate Si(C₃H₇O₃)₄, used in the proposed product in the form of a glycerin solution of the composition Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃(patent RU 22559390), promotes proliferative and reparative processes in all types of tissues,along with this, it increases oxygenation, which helps to accelerate the hemostatic effect. Biologically active silicon dimethyl diglycerolate (CH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂, used in the proposed product in the form of a glycerin solution of the composition (CH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0.25C₃H₈O₃(patent RU 2415144), due to the introduction of two methyl groups into the molecular structure of silicon glycerolate, has increased lipophilicity and, as a consequence, pharmacological activity - increased transcutaneous / transmucosal action. In the proposed agent, a mixture of silicon glycerolates is supplemented with iron (III) monoglycerolate, which is a green powder, insoluble in water; in the composition of the proposed agent it is in the form of nanosized particles (Khonina T.G., Safronov A.P., Bulatova M.A. [et al.] Iron (III) monoglycerolate: a potential hemostatic agent for topical application // Curr. Bioact. Compd. - 2024. - T. 20. Available online: DOI: 10.2174/0115734072295011240425080837). The use of iron(III) monoglycerolate in combination with a mixture of silicon tetra- and dimethyl diglycerolate in the claimed molar ratio This ratio leads to synergistic pharmacological action and ensures not only the high wound-healing capacity of the proposed agent, but also its high hemostatic activity at relatively low concentrations of iron(III) monoglycerolate, making the proposed agent more effective in the treatment of wounds of various etiologies. The molar ratio of the mixture components is of significant importance. Thus, a decrease in the content of the original components relative to silicon tetraglycerolate in the ratio (mol) Si(C₃H₇O₃)₄: Me₂Si(C₃H₇O₃)₂:FeC₃H₅O₃: C₃H₈O₃= 1.00: 0.49: 0.60: 52.26 – leads to a decrease in pharmacological activity. An increase in the content of the starting components in relation to silicon tetraglycerolate in the ratio (mol) Si(C₃H₇O₃)₄: Me₂Si(C₃H₇O₃)₂:FeC₃H₅O₃: C₃H₈O₃= 1.00: 2.38: 1.17: 74.38 – also does not provide a significant increase in pharmacological activity.

Использование предлагаемого средства в виде водно-глицериновой коллоидной суспензии, содержащей наноразмерные частицы моноглицеролата железа(III), обеспечивает возможность обработки глубоких ран за счет проникновения к раневой поверхности как репаративного и транскутанного агента, так и гемостатика.The use of the proposed agent in the form of a water-glycerin colloidal suspension containing nanosized particles of iron(III) monoglycerolate provides the possibility of treating deep wounds due to the penetration of both a reparative and transcutaneous agent and a hemostatic agent to the wound surface.

Хитозан, используемый в качестве компонента предлагаемого средства, представляет собой линейный катионный гидрофильный полисахарид, нетоксичный, биосовместимый и биоразлагаемый. Хитозан обладает высокими биоадгезивными характеристиками, а также благодаря способности к набуханию обеспечивает влажную среду, что способствует эффективной гидратации раневой поверхности и ранозаживлению. Кроме того, хитозан проявляет гемостатическую активность: во-первых, положительно заряженные макромолекулы хитозана взаимодействуют с отрицательно заряженными группами на поверхности клеточных мембран эритроцитов, что приводит к гемаглютинации, во-вторых, хитозан адсорбирует белки плазмы и фибриноген, что приводит к агрегации тромбоцитов.Chitosan, a component of the proposed product, is a linear cationic hydrophilic polysaccharide that is non-toxic, biocompatible, and biodegradable. Chitosan exhibits high bioadhesive properties and, due to its swelling properties, provides a moist environment, which promotes effective wound hydration and wound healing. Furthermore, chitosan exhibits hemostatic activity: firstly, positively charged chitosan macromolecules interact with negatively charged groups on the surface of red blood cell membranes, leading to hemagglutination. Secondly, chitosan adsorbs plasma proteins and fibrinogen, leading to platelet aggregation.

Поливинилпирролидон (повидон) - полимер, представляющий собой продукт полимеризации N-винилпирролидона. Поливинилпирролидон доступен в широком диапазоне молекулярных масс и соответствующих вязкостей и может быть выбран в соответствии с предполагаемым использованием. Поливинилпирролидон находит разнообразные применения в фармацевтических технологиях: при изготовлении жидких лекарственных форм его используют в качестве солюбилизатора, стабилизатора эмульсий, суспендирующего агента, а также как вспомогательное средство для повышения растворимости лекарственных компонентов. Поливинилпирролидон используется в средствах личной гигиены (шампунях и зубных пастах), является компонентом лаков и гелей для волос. Как пищевая добавка, поливинилпирролидон является стабилизатором (E1201). В предлагаемом средстве он используется как вспомогательный агент, обеспечивающий агрегативную устойчивость средства.Polyvinylpyrrolidone (povidone) is a polymer produced by the polymerization of N -vinylpyrrolidone. Polyvinylpyrrolidone is available in a wide range of molecular weights and corresponding viscosities and can be selected to suit the intended use. Polyvinylpyrrolidone has a variety of applications in pharmaceutical technology: in the manufacture of liquid dosage forms, it is used as a solubilizer, emulsion stabilizer, suspending agent, and as an auxiliary agent for increasing the solubility of drug components. Polyvinylpyrrolidone is used in personal hygiene products (shampoos and toothpastes) and is a component of hairsprays and gels. As a food additive, polyvinylpyrrolidone is a stabilizer (E1201). In the proposed product, it is used as an auxiliary agent, ensuring the aggregation stability of the product.

В качестве лекарственной добавки может быть использован лидокаина гидрохлорид как обезболивающий агент и фурагин как антисептик. В ходе проведенных исследований авторами была подтверждена полная фармацевтическая и фармакологическая совместимость компонентов предлагаемого средства, что обеспечивается их качественным и количественным содержанием.Lidocaine hydrochloride can be used as a medicinal additive as an anesthetic and furagin as an antiseptic. During the studies, the authors confirmed the complete pharmaceutical and pharmacological compatibility of the components of the proposed product, which is ensured by their qualitative and quantitative content.

Предлагаемое гемостатическое и ранозаживляющее средство может быть получено следующим образом. Для получения предлагаемого средства смешивают раствор тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃ и раствор диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃. Затем при перемешивании добавляют моноглицеролат железа(III) FeC₃H₅O₃ в глицерине и оставляют перемешиваться на магнитной мешалке при 40°С в течение 12-18 часов. Получают смесь глицеролатов кремния и железа в глицерине в виде коллоидной суспензии при соотношении (моль) Si(C₃H₇O₃)₄ : Ме₂Si(C₃H₇O₃)₂ :FeC₃H₅O₃ : C₃H₈O₃ = 1,00 : (0,49÷2,38) : (0,60÷1,17) : (52,26÷74,38). В отдельный стакан вносят 3,00%-ный слабокислый (pH 5,5-6,0) водный раствор хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]_n, со степенью дезацетилирования 0,82 и молекулярной массой 200 кДа. К раствору хитозана при перемешивании добавляют поливинилпирролидон [C₈H₁₃O₅N]_n с молекулярной массой 30 кДа и перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов. В случае необходимости добавляют лидокаина гидрохлорид и/или фурагин. Затем переносят содержимое стакана к полученной смеси глицеролатов и диспергируют.The proposed hemostatic and wound-healing agent can be obtained as follows. To obtain the proposed agent, a solution of silicon tetraglycerolate in glycerin of the composition Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃and a solution of silicon dimethyl diglycerolate in glycerin of the composition (CH₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0.25C₃H₈O₃Then, while stirring, add iron(III) monoglycerolate FeC₃H₅O₃in glycerin and left to stir on a magnetic stirrer at 40°C for 12-18 hours. A mixture of silicon and iron glycerolates in glycerin is obtained in the form of a colloidal suspension with a ratio (mol) Si(C₃H₇O₃)₄: Me₂Si(C₃H₇O₃)₂:FeC₃H₅O₃: C₃H₈O₃= 1.00 : (0.49 ÷ 2.38) : (0.60 ÷ 1.17) : (52.26 ÷ 74.38). A 3.00% slightly acidic (pH 5.5-6.0) aqueous solution of chitosan [(C₈H₁₃O₅N)_0.18(C₆H₁₁O₄N)_0.82]_n, with a degree of deacetylation of 0.82 and a molecular weight of 200 kDa. Polyvinylpyrrolidone [C] is added to the chitosan solution with stirring.₈H₁₃O₅N]_nwith a molecular weight of 30 kDa and stirred at room temperature for 2 hours. If necessary, add lidocaine hydrochloride and/or furagin. Then transfer the contents of the beaker to the resulting glycerolate mixture and disperse.

После диспергирования при комнатной температуре получают стабильную водно-глицериновую коллоидную суспензию светло-зеленого цвета состава, мас.%: смесь тетраглицеролата кремния, диметилдиглицеролата кремния и моноглицеролата железа(III) в глицерине 18,40÷25,80; поливинилпирролидон – 4,00÷5,00; необязательно лекарственную добавку 0,00÷1,00; 3,00%-й водный раствор хитозана – до 100.After dispersion at room temperature, a stable water-glycerin colloidal suspension of light green color is obtained with the following composition, wt.%: a mixture of silicon tetraglycerolate, silicon dimethyl diglycerolate and iron(III) monoglycerolate in glycerol 18.40÷25.80; polyvinylpyrrolidone - 4.00÷5.00; optionally a medicinal additive 0.00÷1.00; 3.00% aqueous solution of chitosan - up to 100.

Получение предлагаемого средства иллюстрируется следующими примерами.The receipt of the proposed remedy is illustrated by the following examples.

Пример 1. Берут 4,40 г раствора тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃, содержащего 1,83 г Si(C₃H₇O₃)₄ и 2,57 г C₃H₈O₃, 0,60 г раствора диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃, содержащего 0,55 г (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂ и 0,05 г C₃H₈O₃, 20,00 г глицерина C₃H₈O₃ и перемешивают в стакане на магнитной мешалке при 40°С. Затем при перемешивании добавляют 0,40 г моноглицеролата железа(III) FeC₃H₅O₃и оставляют перемешиваться на магнитной мешалке при 40°С в течение 12-14 часов. Example 1. Take 4.40 g of a solution of silicon tetraglycerolate in glycerin of the composition Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ ⋅6C ₃ H ₈ O ₃ , containing 1.83 g Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ and 2.57 g C ₃ H ₈ O ₃ , 0.60 g of a solution of silicon dimethyl diglycerolate in glycerin of the composition (CH ₃ ) ₂ Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₂ ⋅0.25C ₃ H ₈ O ₃ , containing 0.55 g (CH ₃ ) ₂ Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₂ and 0.05 g C ₃ H ₈ O ₃ , 20.00 g of glycerin C ₃ H ₈ O ₃ and mix in a beaker on a magnetic stirrer at 40°C. Then, while stirring, add 0.40 g of iron(III) monoglycerolate FeC ₃ H ₅ O ₃ and leave to stir on a magnetic stirrer at 40°C for 12-14 hours.

Получают смесь глицеролатов кремния и железа в глицерине в виде коллоидной суспензии при соотношении (моль) Si(C₃H₇O₃)₄ : Ме₂Si(C₃H₇O₃)₂ :FeC₃H₅O₃ : C₃H₈O₃ = 1,00 : 0,49 : 0,60 : 52,26.A mixture of silicon and iron glycerolates is obtained in glycerin in the form of a colloidal suspension with a ratio (mol) Si(C₃H₇O₃)₄: Me₂Si(C₃H₇O₃)₂:FeC₃H₅O₃: C₃H₈O₃= 1.00 : 0.49 : 0.60 : 52.26.

В отдельный стакан вносят 69,60 г 3,00%-ного водного слабокислого (pH 5,5-6,0) раствора хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]_n со степенью дезацетилирования 0,82 и молекулярной массой 200 кДа. К раствору хитозана при перемешивании добавляют 5,00 г (5,00 мас.%) поливинилпирролидона [C₈H₁₃O₅N]_n с молекулярной массой 30 кДа и перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов. Затем переносят содержимое стакана к полученной смеси глицеролатов и диспергируют.In a separate beaker, 69.60 g of a 3.00% aqueous slightly acidic (pH 5.5-6.0) solution of chitosan [(C ₈ H ₁₃ O ₅ N) _0.18 (C ₆ H ₁₁ O ₄ N) _0.82 ] _n with a degree of deacetylation of 0.82 and a molecular weight of 200 kDa is added. 5.00 g (5.00 wt.%) of polyvinylpyrrolidone [C ₈ H ₁₃ O ₅ N] _n with a molecular weight of 30 kDa is added to the chitosan solution with stirring and stirred at room temperature for 2 hours. The contents of the beaker are then transferred to the resulting mixture of glycerolates and dispersed.

После диспергирования при комнатной температуре получают стабильную водно-глицериновую коллоидную суспензию светло-зеленого цвета (100,00 г) состава, мас.%: смесь тетраглицеролата кремния, диметилдиглицеролата кремния и моноглицеролата железа(III) в глицерине – 25,40; поливинилпирролидон – 5,00; 3,00%-й слабокислый водный раствор хитозана – 69,60 г.After dispersion at room temperature, a stable water-glycerin colloidal suspension of light green color (100.00 g) is obtained with the following composition, wt.%: a mixture of silicon tetraglycerolate, silicon dimethyl diglycerolate and iron(III) monoglycerolate in glycerol - 25.40; polyvinylpyrrolidone - 5.00; 3.00% weakly acidic aqueous solution of chitosan - 69.60 g.

Пример 2. Берут 4,40 г раствора тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃, содержащего 1,83 г Si(C₃H₇O₃)₄ и 2,57 г C₃H₈O₃, 0,60 г раствора диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃, содержащего 0,55 г (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂ и 0,05 г C₃H₈O₃, 20,00 г глицерина C₃H₈O₃ и перемешивают в стакане на магнитной мешалке при 40°С. Затем при перемешивании добавляют 0,80 г моноглицеролата железа(III) FeC₃H₅O₃и оставляют перемешиваться на магнитной мешалке при 40°С в течение 16-18 часов. Example 2. Take 4.40 g of a solution of silicon tetraglycerolate in glycerin of the composition Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ ⋅6C ₃ H ₈ O ₃ , containing 1.83 g Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ and 2.57 g C ₃ H ₈ O ₃ , 0.60 g of a solution of silicon dimethyl diglycerolate in glycerin of the composition (CH ₃ ) ₂ Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₂ ⋅0.25C ₃ H ₈ O ₃ , containing 0.55 g (CH ₃ ) ₂ Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₂ and 0.05 g C ₃ H ₈ O ₃ , 20.00 g of glycerin C ₃ H ₈ O ₃ and mix in a beaker on a magnetic stirrer at 40°C. Then, while stirring, add 0.80 g of iron(III) monoglycerolate FeC ₃ H ₅ O ₃ and leave to stir on a magnetic stirrer at 40°C for 16-18 hours.

Получают смесь глицеролатов кремния и железа в глицерине в виде коллоидной суспензии при соотношении (моль) Si(C₃H₇O₃)₄ : Ме₂Si(C₃H₇O₃)₂ :FeC₃H₅O₃ : C₃H₈O₃ = 1,00 : 0,49 : 1,17 : 52,26.A mixture of silicon and iron glycerolates is obtained in glycerin in the form of a colloidal suspension with a ratio (mol) Si(C₃H₇O₃)₄: Me₂Si(C₃H₇O₃)₂:FeC₃H₅O₃: C₃H₈O₃= 1.00 : 0.49 : 1.17 : 52.26.

В отдельный стакан вносят 69,20 г 3,00%-ного водного слабокислого (pH 5,5-6,0) раствора хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]_n со степенью дезацетилирования 0,82 и молекулярной массой 200 кДа. К раствору хитозана при перемешивании добавляют 5,00 г поливинилпирролидона [C₈H₁₃O₅N]_n с молекулярной массой 30 кДа и перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов. Затем переносят содержимое стакана к полученной смеси глицеролатов и диспергируют.In a separate beaker, 69.20 g of a 3.00% aqueous slightly acidic (pH 5.5-6.0) solution of chitosan [(C ₈ H ₁₃ O ₅ N) _0.18 (C ₆ H ₁₁ O ₄ N) _0.82 ] _n with a degree of deacetylation of 0.82 and a molecular weight of 200 kDa are added. 5.00 g of polyvinylpyrrolidone [C ₈ H ₁₃ O ₅ N] _n with a molecular weight of 30 kDa are added to the chitosan solution with stirring and stirred at room temperature for 2 hours. The contents of the beaker are then transferred to the resulting mixture of glycerolates and dispersed.

После диспергирования при комнатной температуре получают стабильную водно-глицериновую коллоидную суспензию светло-зеленого цвета (100,00 г) состава, мас.%: смесь тетраглицеролата кремния, диметилдиглицеролата кремния и моноглицеролата железа(III) в глицерине – 25,80; поливинилпирролидон – 5,00; 3,00%-й слабокислый водный раствор хитозана – 69,20 г.After dispersion at room temperature, a stable water-glycerin colloidal suspension of light green color (100.00 g) is obtained with the following composition, wt.%: a mixture of silicon tetraglycerolate, silicon dimethyl diglycerolate and iron(III) monoglycerolate in glycerol - 25.80; polyvinylpyrrolidone - 5.00; 3.00% weakly acidic aqueous solution of chitosan - 69.20 g.

Пример 3. Берут 3,00 г раствора тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃, содержащего 1,25 г Si(C₃H₇O₃)₄ и 1,75 г C₃H₈O₃, 2,00 г раствора диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃, содержащего 1,83 г (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂ и 0,17 г C₃H₈O₃, 20,00 г глицерина C₃H₈O₃ и перемешивают в стакане на магнитной мешалке при 40°С. Затем при перемешивании добавляют 0,40 г моноглицеролата железа(III) FeC₃H₅O₃и оставляют перемешиваться на магнитной мешалке при 40°С в течение 12-14 часов. Example 3. Take 3.00 g of a solution of silicon tetraglycerolate in glycerin of the composition Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ ⋅6C ₃ H ₈ O ₃ , containing 1.25 g Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ and 1.75 g C ₃ H ₈ O ₃ , 2.00 g of a solution of silicon dimethyl diglycerolate in glycerin of the composition (CH ₃ ) ₂ Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₂ ⋅0.25C ₃ H ₈ O ₃ , containing 1.83 g (CH ₃ ) ₂ Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₂ and 0.17 g C ₃ H ₈ O ₃ , 20.00 g of glycerin C ₃ H ₈ O ₃ and mix in a beaker on a magnetic stirrer at 40°C. Then, while stirring, add 0.40 g of iron(III) monoglycerolate FeC ₃ H ₅ O ₃ and leave to stir on a magnetic stirrer at 40°C for 12-14 hours.

Получают смесь глицеролатов кремния и железа в глицерине в виде коллоидной суспензии при соотношении (моль) Si(C₃H₇O₃)₄ : Ме₂Si(C₃H₇O₃)₂ :FeC₃H₅O₃ : C₃H₈O₃ = 1,00 : 2,38 : 0,88 : 74,38.A mixture of silicon and iron glycerolates is obtained in glycerin in the form of a colloidal suspension with a ratio (mol) Si(C₃H₇O₃)₄: Me₂Si(C₃H₇O₃)₂:FeC₃H₅O₃: C₃H₈O₃= 1.00 : 2.38 : 0.88 : 74.38.

В отдельный стакан вносят 68,6 г 3,00%-ного водного слабокислого (pH 5,5-6,0) раствора хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]_n хитозана со степенью дезацетилирования 0,82 и молекулярной массой 200 кДа. К раствору хитозана при перемешивании добавляют 5,00 г поливинилпирролидона [C₈H₁₃O₅N]_n с молекулярной массой 30 кДа и перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов. После добавляют 1,00 г лидокаина гидрохлорида и перемешивают еще в течение 2-х часов. Затем переносят содержимое стакана к полученной смеси глицеролатов и диспергируют.In a separate beaker, 68.6 g of a 3.00% aqueous slightly acidic (pH 5.5-6.0) solution of chitosan [(C ₈ H ₁₃ O ₅ N) _0.18 (C ₆ H ₁₁ O ₄ N) _0.82 ] _n chitosan with a degree of deacetylation of 0.82 and a molecular weight of 200 kDa are placed. 5.00 g of polyvinylpyrrolidone [C ₈ H ₁₃ O ₅ N] _n with a molecular weight of 30 kDa are added to the chitosan solution with stirring and stirred at room temperature for 2 hours. Then 1.00 g of lidocaine hydrochloride is added and stirred for another 2 hours. Then the contents of the beaker are transferred to the resulting mixture of glycerolates and dispersed.

После диспергирования при комнатной температуре получают стабильную водно-глицериновую коллоидную суспензию светло-зеленого цвета (100,00 г) состава, мас.%: смесь тетраглицеролата кремния, диметилдиглицеролата кремния и моноглицеролата железа(III) в глицерине – 25,40; поливинилпирролидон – 5,00; лидокаина гидрохлорид – 1,00; 3,00%-й слабокислый водный раствор хитозана – 68,60 г.After dispersion at room temperature, a stable water-glycerin colloidal suspension of light green color (100.00 g) is obtained with the following composition, wt.%: a mixture of silicon tetraglycerolate, silicon dimethyl diglycerolate and iron(III) monoglycerolate in glycerin - 25.40; polyvinylpyrrolidone - 5.00; lidocaine hydrochloride - 1.00; 3.00% weakly acidic aqueous solution of chitosan - 68.60 g.

Пример 4. Берут 4,00 г раствора тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃, содержащего 1,66 г Si(C₃H₇O₃)₄ и 2,34 г C₃H₈O₃, 1,00 г раствора диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃, содержащего 0,91 г (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂ и 0,09 г C₃H₈O₃, 20,00 г глицерина C₃H₈O₃ и перемешивают в стакане на магнитной мешалке при 40°С. Затем при перемешивании добавляют 0,40 г моноглицеролата железа(III) FeC₃H₅O₃и оставляют перемешиваться на магнитной мешалке при 40°С в течение 12-14 часов. Example 4. Take 4.00 g of a solution of silicon tetraglycerolate in glycerin of the composition Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ ⋅6C ₃ H ₈ O ₃ , containing 1.66 g Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ and 2.34 g C ₃ H ₈ O ₃ , 1.00 g of a solution of silicon dimethyl diglycerolate in glycerin of the composition (CH ₃ ) ₂ Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₂ ⋅0.25C ₃ H ₈ O ₃ , containing 0.91 g (CH ₃ ) ₂ Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₂ and 0.09 g C ₃ H ₈ O ₃ , 20.00 g of glycerin C ₃ H ₈ O ₃ and mix in a beaker on a magnetic stirrer at 40°C. Then, while stirring, add 0.40 g of iron(III) monoglycerolate FeC ₃ H ₅ O ₃ and leave to stir on a magnetic stirrer at 40°C for 12-14 hours.

Получают смесь глицеролатов кремния и железа в глицерине в виде коллоидной суспензии при соотношении, (моль) Si(C₃H₇O₃)₄ : Ме₂Si(C₃H₇O₃)₂ :FeC₃H₅O₃ : C₃H₈O₃ = 1,00 : 0,90 : 0,67 : 58,00.A mixture of silicon and iron glycerolates is obtained in glycerin in the form of a colloidal suspension at a ratio of (mol) Si(C₃H₇O₃)₄: Me₂Si(C₃H₇O₃)₂:FeC₃H₅O₃: C₃H₈O₃= 1.00 : 0.90 : 0.67 : 58.00.

В отдельный стакан вносят 68,6 г 3,00%-ного водного слабокислого (pH 5,5-6,0) раствора хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]_n хитозана со степенью дезацетилирования 0,82 и молекулярной массой 200 кДа. К раствору хитозана при перемешивании добавляют 5,00 г поливинилпирролидона [C₈H₁₃O₅N]_n с молекулярной массой 30 кДа и перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов. После этого добавляют 1,00 г фурагина, и перемешивают еще в течение 2-х часов. Затем переносят содержимое стакана к полученной смеси глицеролатов и диспергируют.In a separate beaker, 68.6 g of a 3.00% aqueous slightly acidic (pH 5.5-6.0) solution of chitosan [(C ₈ H ₁₃ O ₅ N) _0.18 (C ₆ H ₁₁ O ₄ N) _0.82 ] _n chitosan with a degree of deacetylation of 0.82 and a molecular weight of 200 kDa are placed. 5.00 g of polyvinylpyrrolidone [C ₈ H ₁₃ O ₅ N] _n with a molecular weight of 30 kDa are added to the chitosan solution with stirring and stirred at room temperature for 2 hours. Then 1.00 g of furagin is added, and stirred for another 2 hours. Then the contents of the beaker are transferred to the resulting mixture of glycerolates and dispersed.

После диспергирования при комнатной температуре получают стабильную водно-глицериновую коллоидную суспензию желто-зеленого цвета (100,00 г) состава, мас.%: смесь тетраглицеролата кремния, диметилдиглицеролата кремния и моноглицеролата железа(III) в глицерине – 25,40; поливинилпирролидон – 5,00; фурагин – 1,00; 3,00%-й слабокислый водный раствор хитозана – 68,60 г.After dispersion at room temperature, a stable aqueous-glycerin colloidal suspension of yellow-green color (100.00 g) is obtained with the following composition, wt.%: a mixture of silicon tetraglycerolate, silicon dimethyl diglycerolate, and iron(III) monoglycerolate in glycerol - 25.40; polyvinylpyrrolidone - 5.00; furagin - 1.00; 3.00% weakly acidic aqueous solution of chitosan - 68.60 g.

Пример 5. Берут 2,00 г раствора тетраглицеролата кремния в глицерине состава Si(C₃H₇O₃)₄⋅6C₃H₈O₃, содержащего 0,83 г Si(C₃H₇O₃)₄ и 1,17 г C₃H₈O₃, 1,00 г раствора диметилдиглицеролата кремния в глицерине состава (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂⋅0,25C₃H₈O₃, содержащего 0,91 г (СН₃)₂Si(C₃H₇O₃)₂ и 0,09 г C₃H₈O₃, 15,00 г глицерина C₃H₈O₃ и перемешивают в стакане на магнитной мешалке при 40°С. Затем при перемешивании добавляют 0,40 г моноглицеролата железа(III) FeC₃H₅O₃и оставляют перемешиваться на магнитной мешалке при 40°С в течение 12-14 часов. Example 5. Take 2.00 g of a solution of silicon tetraglycerolate in glycerin of the composition Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ ⋅6C ₃ H ₈ O ₃ , containing 0.83 g Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₄ and 1.17 g C ₃ H ₈ O ₃ , 1.00 g of a solution of silicon dimethyl diglycerolate in glycerin of the composition (CH ₃ ) ₂ Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₂ ⋅0.25C ₃ H ₈ O ₃ , containing 0.91 g (CH ₃ ) ₂ Si(C ₃ H ₇ O ₃ ) ₂ and 0.09 g C ₃ H ₈ O ₃ , 15.00 g of glycerin C ₃ H ₈ O ₃ and mix in a beaker on a magnetic stirrer at 40°C. Then, while stirring, add 0.40 g of iron(III) monoglycerolate FeC ₃ H ₅ O ₃ and leave to stir on a magnetic stirrer at 40°C for 12-14 hours.

Получают смесь глицеролатов кремния и железа в глицерине в виде коллоидной суспензии при соотношении (моль) Si(C₃H₇O₃)₄ : Ме₂Si(C₃H₇O₃)₂ :FeC₃H₅O₃ : C₃H₈O₃ = 1,00 : 1,86 : 1,33 : 84,10.A mixture of silicon and iron glycerolates is obtained in glycerin in the form of a colloidal suspension with a ratio (mol) Si(C₃H₇O₃)₄: Me₂Si(C₃H₇O₃)₂:FeC₃H₅O₃: C₃H₈O₃= 1.00 : 1.86 : 1.33 : 84.10.

В отдельный стакан вносят 77,60 г 3,00%-ного водного слабокислого (pH 5,5-6,0) раствора хитозана [(C₈H₁₃O₅N)_0,18(C₆H₁₁O₄N)_0,82]_n со степенью дезацетилирования 0,82 и молекулярной массой 200 кДа. К раствору хитозана при перемешивании добавляют 4,00 г поливинилпирролидона [C₈H₁₃O₅N]_n с молекулярной массой 30 кДа и перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов. Затем переносят содержимое стакана к полученной смеси глицеролатов и диспергируют.In a separate beaker, 77.60 g of a 3.00% aqueous slightly acidic (pH 5.5-6.0) solution of chitosan [(C ₈ H ₁₃ O ₅ N) _0.18 (C ₆ H ₁₁ O ₄ N) _0.82 ] _n with a degree of deacetylation of 0.82 and a molecular weight of 200 kDa are added. 4.00 g of polyvinylpyrrolidone [C ₈ H ₁₃ O ₅ N] _n with a molecular weight of 30 kDa are added to the chitosan solution with stirring and stirred at room temperature for 2 hours. Then the contents of the beaker are transferred to the resulting mixture of glycerolates and dispersed.

После диспергирования при комнатной температуре получают стабильную водно-глицериновую коллоидную суспензию светло-зеленого цвета (100,00 г) состава, мас.%: смесь тетраглицеролата кремния, диметилдиглицеролата кремния и моноглицеролата железа(III) в глицерине – 18,40; поливинилпирролидон – 4,00; 3,00%-й слабокислый водный раствор хитозана – 77,60 г.After dispersion at room temperature, a stable water-glycerin colloidal suspension of light green color (100.00 g) is obtained with the following composition, wt.%: a mixture of silicon tetraglycerolate, silicon dimethyl diglycerolate and iron(III) monoglycerolate in glycerol - 18.40; polyvinylpyrrolidone - 4.00; 3.00% weakly acidic aqueous solution of chitosan - 77.60 g.

Фармакологические исследованияPharmacological research

Гемостатическое, ранозаживляющее и токсикологические исследования выполнены в Уральском государственном медицинском университете (УГМУ, г. Екатеринбург). Исследования предлагаемого средства были проведены на двух видах экспериментальных животных обоего пола: белых мышах (17-21 г) и белых крысах линии Wistar (180-280 г), полученных из питомника «СМК Стезар». Животные содержались в виварии в клетках по 5 особей при температуре 18-20°С в условиях естественного светового цикла на стандартной диете при свободном доступе к пище и воде. Исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России (выписка из протокола № 11 от 24.12.21 г.), выполнено в соответствии с Руководством по доклиническим исследованиям лекарственных средств (под ред. А.Н. Миронова, М.: Гриф и К, 2012) и Директивой 2010/63/EU Европейского парламента.Hemostatic, wound-healing, and toxicology studies were conducted at the Ural State Medical University (USMU, Yekaterinburg). The proposed product was tested on two experimental animal species of both sexes: white mice (17-21 g) and white Wistar rats (180-280 g), obtained from the SMK Stezar breeding facility. The animals were housed in a vivarium in cages of five animals per cage at a temperature of 18-20°C under a natural light cycle, on a standard diet, and with free access to food and water. The study was approved by the Ethics Committee of the Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (extract from protocol No. 11 dated 24.12.21) and was carried out in accordance with the Guidelines for preclinical studies of medicinal products (edited by A.N. Mironov, Moscow: Grif i K, 2012) and Directive 2010/63/EU of the European Parliament.

Гемостатические исследованияHemostatic studies

Исследование гемостатического действия проводили на модели капиллярного кровотечения из хвоста белых беспородных мышей массой 18-23 г в соответствие с известной методикой (Mohammed BM, Monroe DM, Gailani D. Mouse models of hemostasis. Platelets. 2020;31(4):417-422. doi:10.1080/09537104.2020.1719056). Для этого было сформировано 4 группы по 5 мышей в каждой. Животным проводили отсечение кончика хвоста 5 мм. Непосредственно после травматизации на полученную рану опытных животных 1-й и 2-й групп однократно наносили предлагаемое средство (примеры 1,2) в объеме 25 мкл, животным 3-й группы – в том же объеме препарат сравнения – высокоэффективный гемостатик ViscoStat (Ultradent) в виде вязкой гелеобразной жидкости, содержащей 20% Fe₂(SO₄)₃. Контрольным животным 4-й группы проводили отсечение кончика хвоста без нанесения образцов. Время остановки кровотечения определяли по секундомеру, а объём кровопотери – на аналитических весах.The hemostatic effect was studied using a model of capillary bleeding from the tail of white mongrel mice weighing 18-23 g in accordance with a well-known method (Mohammed BM, Monroe DM, Gailani D. Mouse models of hemostasis. Platelets. 2020; 31(4):417-422. doi:10.1080/09537104.2020.1719056). For this, 4 groups of 5 mice each were formed. The tip of the animals' tails was cut off at 5 mm. Immediately after trauma, the experimental animals of groups 1 and 2 were given a single application of the proposed agent (examples 1 and 2) to the wound in a volume of 25 μl. Animals of group 3 were given the same volume of the comparison drug—the highly effective hemostatic agent ViscoStat (Ultradent), a viscous gel-like liquid containing 20% Fe ₂ (SO ₄ ) _3. Control animals of group 4 had their tails amputated without application of samples. Bleeding time was determined using a stopwatch, and the volume of blood loss was measured using an analytical balance.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета стандартных программ Windows (Excel) и Statistica 13.0. Достоверность различий оценивали с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали меньшим 0.05.Statistical data processing was performed using the standard Windows software package (Excel) and Statistica 13.0. The significance of differences was assessed using the nonparametric Mann-Whitney and Kruskal-Wallis tests. The critical significance level for testing statistical hypotheses was set to less than 0.05.

На фиг. 1 приведена сравнительная оценка времени кровотечения у экспериментальных животных с отсечением кончика хвоста; результаты представлены как медиана (столбец) и интерквартильный интервал (планка погрешностей); р – статистическая значимость различий между группами.Fig. 1 shows a comparative assessment of bleeding time in experimental animals with tail tip ablation; the results are presented as median (column) and interquartile range (error bar); p is the statistical significance of differences between groups.

Исследование гемостатической активности предлагаемого средства выявило существенное улучшение показателей времени остановки кровотечения по сравнению с контролем. Средства (примеры 1, 2) не уступают по гемостатической активности препарату сравнения ViscoStat и не имеют существенных различий между собой (фиг. 1).A study of the hemostatic activity of the proposed agent revealed a significant improvement in bleeding arrest time compared to the control. The agents (examples 1 and 2) were comparable in hemostatic activity to the reference drug ViscoStat and did not differ significantly from each other (Fig. 1).

Исследование ранозаживляющих свойствStudy of wound healing properties

Исследование ранозаживляющих свойств проводили на модели механического повреждения кожи крыс линии Wistar с использованием предлагаемого средства (пример 2) в сравнении с 10%-ной метилурациловой мазью. Было сформировано 3 группы по 10 животных в каждой. Всем животным на середине спины удаляли шерсть и под эфирным рауш-наркозом создавали механическую травму путем вырезания участка кожи скальпелем по специальному трафарету округлой формы диаметром 10 мм и глубиной до собственной фасции. Животным 1-й и 2-й групп на раневой дефект ежедневно в утренние часы наносили, соответственно, предлагаемое средство и 10%-ю метилурациловую мазь в дозе 125 мг/кг, животным 3-й (контрольной) группы осуществляли только контакт со шпателем. В ходе лечения фиксировали изменение размера раны и время заживления. На 21-й день лечения животных выводили из эксперимента, срезы кожи в месте раневого дефекта окрашивали гематоксилин-эозином и исследовали гистологически. Изучение микропрепаратов проводили с помощью светового микроскопа OlympusCX41 при увеличении ×40. Для документирования морфологических изменений проводили микрофотосъемку c помощью камеры Canon, вмонтированной в микроскоп.A study of wound healing properties was conducted using a mechanical skin injury model in Wistar rats using the proposed product (Example 2) in comparison to 10% methyluracil ointment. Three groups of 10 animals were formed. All animals had their mid-back hair removed, and under ether anesthesia, a mechanical injury was created by excising a section of skin with a scalpel using a special round template, 10 mm in diameter and reaching the native fascia. Animals in groups 1 and 2 received daily morning applications of the proposed product and 10% methyluracil ointment at a dose of 125 mg/kg, respectively, to the wound defect. Animals in group 3 (control) received only contact with a spatula. Changes in wound size and healing time were recorded during treatment. On the 21st day of treatment, the animals were sacrificed. Skin sections from the wound site were stained with hematoxylin and eosin and examined histologically. Microscopic examination of the specimens was performed using an Olympus CX41 light microscope at ×40 magnification. To document morphological changes, microphotography was performed using a Canon camera mounted on the microscope.

При изучении ранозаживления не было обнаружено статистически значимого различия в сроках заживления ран в 2-х опытных группах (16-17 суток); при этом в 3-й группе (контрольной) сроки заживления составляли ~21 сутки. При сравнении микропрепаратов кожи крыс во всех 3-х группах определяется заживление ран первичным натяжением с формированием зрелой грануляционной ткани, при этом в опытных группах определяются очаги краевой эпителизации раны, что свидетельствует о более интенсивном заживлении в сравнении с контрольной группой. Плотность лимфо-гистиоцитарного инфильтрата в опытных группах менее выражена по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о более благоприятном течении реактивного воспалительного процесса.A study of wound healing revealed no statistically significant difference in wound healing time between the two experimental groups (16-17 days); however, in the third (control) group, healing time was approximately 21 days. A comparison of rat skin micropreparations in all three groups revealed wound healing by primary intention with the formation of mature granulation tissue. Foci of marginal wound epithelialization were observed in the experimental groups, indicating more intensive healing compared to the control group. The density of lymphohistiocytic infiltrate in the experimental groups was less pronounced compared to the control group, indicating a more favorable course of the reactive inflammatory process.

Несмотря на то, что в 2-х опытных группах процесс заживления протекает примерно с одинаковой скоростью, однако по данным морфологических исследований при использовании предлагаемого средства наблюдаются улучшенные морфоструктурные показатели травмированного участка кожи с минимальными изменениями в степени дистрофических повреждений эпидермиса. При этом формируется зрелый рубец с продольно-ориентированными коллагеновыми волокнами и появляется шерстистый покров, тогда как при использовании метилурациловой мази рубец представлен хаотично ориентированными коллагеновыми волокнами и рост шерсти не отмечен.Although the healing process proceeded at approximately the same rate in the two experimental groups, morphological studies showed improved morphostructural parameters of the injured skin area with minimal changes in the degree of degenerative damage to the epidermis after using the proposed treatment. A mature scar with longitudinally oriented collagen fibers forms, and hair growth develops, whereas with methyluracil ointment, the scar consists of randomly oriented collagen fibers and no hair growth is observed.

Токсикологические исследованияToxicology studies

Эксперимент по определению острой токсичности проводили с использованием предлагаемого средства (пример 2). Исследуемую коллоидную суспензию вводили однократно в желудок через зонд мышам по 0.5 мл/10 г особи, крысам – 2.5 мл/100 г особи. Кроме того, средство вводили внутрибрюшинно мышам по 0.25 мл на особь. Для исследования каждой дозы использовали группы по 10 животных. Животным контрольных групп, аналогичным по численности, этим же путем вводили эквивалентные объемы физиологического раствора. В течение 14-и суток проводили наблюдения за двигательной активностью, наличием судорог, координацией движений, реакцией на раздражители, тонусом скелетной мускулатуры, дыханием, состоянием кожного покрова, шерсти и окраской видимых слизистых, потреблением воды и пищи. На 15-е сутки проводили эвтаназию животных и патоморфологические исследования.An acute toxicity experiment was conducted using the proposed product (Example 2). The colloidal suspension under study was administered intragastrically via gavage to mice at a dose of 0.5 ml/10 g per animal and to rats at a dose of 2.5 ml/100 g per animal. The product was also administered intraperitoneally to mice at a dose of 0.25 ml per animal. Ten animals were used in groups of 10 animals for each dose. Control groups of similar size received equivalent volumes of saline solution via the same route. Motor activity, seizures, motor coordination, response to stimuli, skeletal muscle tone, respiration, skin condition, fur, and the color of visible mucous membranes, as well as water and food consumption, were monitored for 14 days. On the 15th day, the animals were euthanized and pathological examinations were performed.

В процессе изучения острой токсичности при введении внутрижелудочно и внутрибрюшинно максимальных объемов предлагаемого средства гибели животных не наблюдалось; все контролируемые показатели у животных опытных групп существенно не отличались от аналогичных показателей контрольных животных; патоморфологическое исследование также не выявило каких-либо изменений внутренних органов, что позволяет отнести предлагаемое средство к практически нетоксичным.During the study of acute toxicity, no deaths were observed in animals when the maximum volumes of the proposed agent were administered intragastrically and intraperitoneally; all monitored parameters in animals of the experimental groups did not differ significantly from similar parameters in the control animals; pathomorphological examination also did not reveal any changes in the internal organs.,which allows us to classify the proposed remedy as practically non-toxic.

Таким образом, авторами предлагается состав гемостатического и ранозаживляющего средства в виде стабильной коллоидной водно-глицериновой суспензии, полученной на основе смеси глицеролатов кремния и железа с использованием хитозана. Показано, что средство нетоксично, проявляет выраженное ранозаживляющее и гемостатическое действие и перспективно для внедрения в медицинскую практику.Thus, the authors propose a hemostatic and wound-healing agent in the form of a stable colloidal aqueous-glycerin suspension obtained from a mixture of silicon and iron glycerolates using chitosan. The agent has been shown to be non-toxic, exhibiting pronounced wound-healing and hemostatic effects, and is promising for implementation in medical practice.

Claims

1. A local hemostatic and wound-healing agent in the form of a water-glycerin colloidal suspension containing a mixture of silicon tetraglycerolate, _silicon dimethyl diglycerolate and iron(III) monoglycerolate in glycerin in a molar ratio _of _Si ( _C3H7O3 ₎ ₄ : _Me2Si ( _C3H7O3 ) ₂ : _FeC3H5O3 : _C3H8O3 = 1.00:(0.49÷2.38 ₎ :(0.60÷1.17):(52.26÷74.38), polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 30 kDa, _a 3 _% aqueous weakly acidic solution of chitosan with _the following quantitative content of components, wt.%:

mixture of silicon tetraglycerolate, dimethyl diglycerolate silicon and iron(III) monoglycerolate in glycerin 18.40÷25.80 polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 30 kDa 4.00÷5.00 3% aqueous weakly acidic solution of chitosan the rest up to 100.00

2. A local hemostatic and wound healing agent in the form of a water-glycerin colloidal suspension according to claim 1, additionally containing up to 1.00 wt.% of a medicinal additive selected from lidocaine hydrochloride or furagin.