RU2845863C1 - Производное 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-амина - Google Patents
Производное 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-аминаInfo
- Publication number
- RU2845863C1 RU2845863C1 RU2022132230A RU2022132230A RU2845863C1 RU 2845863 C1 RU2845863 C1 RU 2845863C1 RU 2022132230 A RU2022132230 A RU 2022132230A RU 2022132230 A RU2022132230 A RU 2022132230A RU 2845863 C1 RU2845863 C1 RU 2845863C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- fluoro
- amino
- acetamido
- tetrahydropyrimidin
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли: где А представляет собой фенильную группу, где 1-3 атома водорода фенильной группы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, C1 алкильной группы, C1 галогеналкильной группы, C1 алкоксигруппы, C1 галогеналкоксигруппы, С3 циклоалкильной группы, С3 циклоалкоксигруппы, 6-членной гетероциклильной группы, содержащей 2 гетероатома, выбранные из атома азота и атома кислорода, и 5-членной гетероарильной группы, содержащей 2 гетероатома азота, необязательно замещенной C1 алкильной группой, R представляет собой атом водорода или C1 алкильную группу, R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, и Y представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу, а также к соединению, представленному общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, к соединению, представленному общей формулой (II), или его фармацевтически приемлемой соли, к фармацевтической композиции, к способу предупреждения заболевания, к способу облегчения заболевания, к способу лечения заболевания и к способу лечения ингибированием. Технический результат: получены новые соединения, которые могут быть применимы для предупреждения, облегчения и/или излечения заболевания, связанного с интегрином αv, и к содержащей его фармацевтической композиции. 8 н. и 8 з.п. ф-лы, 22 табл., 56 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
[0001] Настоящее изобретение относится к производному 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-амина и содержащей его фармацевтической композиции, и в частности относится к производному 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-амина для предупреждения, облегчения и/или излечения заболевания, связанного с интегрином αv, и к содержащей его фармацевтической композиции.
Предпосылки создания изобретения
[0002] В последние годы интегрины привлекли внимание в связи с наличием функций клеточной адгезии или внутриклеточной передачи сигналов в ответ на информацию от внеклеточного матрикса. Интегрины представляют собой белки, которые экспрессируются на поверхности клеток и составляют гетеродимер из цепей двух субъединиц α и β. Посредством сочетаний 18 α-цепей и 8 β-цепей 24 интегрина формируют несколько подсемейств. Интегрин RGD, одно из самых крупных подсемейств, распознает лиганд, содержащий в последовательности белка мотив RGD (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота). Интегрин RGD включает в себя 8 подтипов αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, αIIbβ3, α5β1 и α8β1 (Непатентный документ 1).
[0003] Известно, что интегрин αv участвует в различных заболеваниях, и предполагается, что его ингибирование будет иметь терапевтический эффект, например, при сердечно-сосудистом заболевании, диабете, нейродегенеративном заболевании, злокачественной опухоли, метастазировании опухоли, глазном заболевании, аутоиммунном заболевании, заболевании костей и различных фиброзах (Непатентные документы 2-6).
[0004] Известно, что трансформирующий фактор роста β (TGF-β) контролирует пролиферацию, дифференцировку клеток, и т.п., и участвует в таких заболеваниях, как фиброз, аутоиммунное заболевание и злокачественная опухоль, и секретируется в виде неактивного комплекса с пептидом, ассоциированным с латентностью (LAP) (Непатентный документ 7). В исследовании с использованием клеток сообщалось, что интегрин RGD, такой как интегрин αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6 и αvβ8, активирует латентный TGF-β (Непатентные документы 8 и 9).
[0005] Фиброз, патологическая черта многих заболеваний, вызывается дисфункцией естественной способности организма восстанавливать поврежденные ткани. Фиброз способствует чрезмерному рубцеванию, которое опережает процесс заживления раны в важном органе, и может вызывать необратимое повреждение и, в конечном итоге, недостаточность органа (Непатентный документ 10). При фиброзе внеклеточный матрикс продуцируется главным образом активированными фибробластами (миофибробластами), и известно, что TGF-β участвует в активации указанных фибробластов (Непатентный документ 11).
[0006] Экспрессия интегринов также принимает участие в фиброзе. Например, уровень экспрессии интегрина β5 или β6 значимо увеличивается после повреждения ткани, и играет важную роль in vivo при фиброзе тканей (Непатентные документы 12 и 13). Повышенный уровень экспрессии интегрина β6 также связан с увеличением показателя смертности у пациентов с фиброзом (Непатентный документ 14).
[0007] Известно, что ингибирование интегринов проявляется в резистентности к различным фиброзам. Например, нокаутные по интегрину β6 мыши ингибируют активацию TGF-β и демонстрируют резистентность к различным фиброзам (Непатентные документы 15 и 16). Также сообщалось, что фибробласт-специфичный дефицит интегрина αv аналогично проявляется в резистентности к различным фиброзам (Непатентные документы 17 и 18).
[0008] Например, пирфенидон и нинтеданиб используются при идиопатическом легочном фиброзе (IPF) в качестве терапевтических лекарств от фиброза. Однако, какое-либо безопасное и доказанное терапевтическое лекарство от фиброзов различных органов до сих пор не было найдено. Поэтому, существует потребность в терапевтическом лекарстве от фиброза, которое эффективно для различных органов, со сниженными побочными эффектами.
[0009] К настоящему моменту было выполнено исследование интегринов, вовлеченных в регуляцию функций различных клеток, или их ингибиторов (Патентные документы 1-8 и Непатентный документ 19).
Перечень цитируемых документов
Патентные документы
[0010]
Патентный документ 1: WO 1997/008145
Патентный документ 2: WO 1999/044994
Патентный документ 3: WO 1999/052896
Патентный документ 4: WO 2000/051686
Патентный документ 5: WO 2004/060376
Патентный документ 6: WO 2014/015054
Патентный документ 7: US 2014/0051715
Патентный документ 8: WO 2017/117538
Непатентные документы
[0011]
Непатентный документ 1: Cell, 2002, 110 (6), 673-687
Непатентный документ 2: Cellular and Molecular Life Sciences, 2017, 74 (12), 2263-2282
Непатентный документ 3: Pharmacology Research and Perspectives, 2017, 5 (5), e00354
Непатентный документ 4: Neurobiology of Aging, 2008, 29 (10), 1485-1493
Непатентный документ 5: Angewandte Chemie International Edition in English, 2018, 57 (13), 3298-3321
Непатентный документ 6: Clinical & Experimental Metastasis, 2003, 20, 203-213
Непатентный документ 7: Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2016, 8 (5), a021873
Непатентный документ 8: Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2011, 3 (11), a005017
Непатентный документ 9: Science Translational Medicine, 2015, 7 (288), 288ra79
Непатентный документ 10: Molecular Aspects of Medicine, 2019, 65, 2-15
Непатентный документ 11: Nature Reviews Nephrology, 2016, 12 (6), 325-338
Непатентный документ 12: Journal of Hepatology, 2008, 48 (3), 453-464
Непатентный документ 13: The American Journal of Pathology, 2004, 164 (4), 1275-1292
Непатентный документ 14: European Respiratory Journal, 2015, 46 (2), 486-494
Непатентный документ 15: The American Journal of Pathology, 2003, 163 (4), 1261-1273
Непатентный документ 16: Cell, 1999, 96 (3), 319-328
Непатентный документ 17: Nature Medicine, 2013, 19 (12), 1617-1624
Непатентный документ 18: Nature Communications, 2017, 8 (1), 1118
Непатентный документ 19: Biochemical Pharmacology, 2016, 117, 88-96
Краткое изложение сущности изобретения
Техническая задача
[0012] Настоящее изобретение относится к предоставлению нового соединения, применимого для предупреждения, облегчения и/или излечения заболевания, связанного с интегрином αv, и содержащей его фармацевтической композиции.
Решение задачи
[0013] Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении интегрина αv, и в результате обнаружили, что целая серия производных 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-амина, содержащих интрамолекулярную структуру индазола, или их фармацевтически приемлемые соли обладают отличной ингибирующей активностью в отношении интегрина αv (αvβ1, αvβ6, и т. п.), отличными фармакокинетическими характеристиками или отличной безопасностью. Производное 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-амина в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемая соль могут быть применимы для предупреждения, облегчения и/или излечения заболевания, связанного с интегрином αv, предпочтительно для предупреждения, облегчения и/или излечения фиброза.
[0014] Конкретнее, настоящее изобретение заключается в следующем.
[1] Соединение, представленное следующей общей формулой (I) или (II), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
A представляет собой C6-C10 арильную группу или гетероарильную группу, где по меньшей мере один атом водорода арильной группы или гетероарильной группы необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкенильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы, гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, C1-C6 алкилсульфанильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы,
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, и
Y представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу.
[2] Соединение, представленное следующей общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
где
A представляет собой C6-C10 арильную группу или гетероарильную группу, где по меньшей мере один атом водорода арильной группы или гетероарильной группы необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкенильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы, гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, C1-C6 алкилсульфанильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы,
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, и
Y представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу.
[3] Соединение, представленное следующей общей формулой (II) или его фармацевтически приемлемая соль:
где
A представляет собой C6-C10 арильную группу или гетероарильную группу, где по меньшей мере один атом водорода арильной группы или гетероарильной группы необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкенильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы, гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, C1-C6 алкилсульфанильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы,
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, и
Y представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу.
[4] Соединение согласно любому из пунктов [1] - [3] или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой фенильную группу, где
по меньшей мере один атом водорода фенильной группы необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкенильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы, гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, C1-C6 алкилсульфанильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы.
[5] Соединение согласно любому из пунктов [1] - [4] или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой фенильную группу, где
по меньшей мере один атом водорода фенильной группы необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкенильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы, гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, C1-C6 алкилсульфанильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы.
[6] Соединение согласно любому из пунктов [1] - [5] или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой фенильную группу, где
по меньшей мере один атом водорода фенильной группы необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы, гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой.
[7] Соединение согласно любому из пунктов [1] - [6] или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой атом фтора.
[8] Соединение согласно любому из пунктов [1] - [7] или его фармацевтически приемлемая соль, где
A представляет собой группу, представленную следующей формулой (i):
где
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена,
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу, гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой,
R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 галогеналкоксигруппу,
R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой, и
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена.
[9] Соединение согласно пункту [8] или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 представляет собой атом водорода,
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой,
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена,
R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 галогеналкоксигруппу, и
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена.
[10] Соединение согласно пункту [1] или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-йод-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-4-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-4-метоксифенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3,5-дихлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-хлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3,5-дибромфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-йодфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-йодфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)-4-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(5-(дифторметокси)-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3,5-бис(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(дифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-циклопропилфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-циклопропоксифенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бромфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-морфолинофенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(4-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(3-фтор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(3-хлор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-йод-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты и
(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты.
[0015] Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемую соль, и
согласно варианту осуществления фармацевтической композиции,
относится к фармацевтической композиции для предупреждения, облегчения и/или лечения заболевания, связанного с интегрином αv, или заболевания, динамика которого улучшается посредством ингибирования интегрина αv, или
к фармацевтической композиции для лечения фиброза.
[0016] Согласно альтернативному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, более предпочтительно к фармацевтической композиции для лечения фиброза, т. е. для предупреждения, облегчения и/или излечения фиброза, содержащей соединение согласно любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемую соль.
[0017] Согласно альтернативному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с интегрином αv, или заболевания, динамика которого улучшается посредством ингибирования интегрина αv, например фиброза, включающему в себя введение субъекту соединения согласно любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемой соли.
[0018] Согласно альтернативному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к применению соединения согласно любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемой соли с целью лечения заболевания, связанного с интегрином αv, или заболевания, динамика которого улучшается посредством ингибирования интегрина αv, например фиброза.
[0019] Согласно альтернативному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемой соли для применения с целью лечения заболевания, связанного с интегрином αv, или заболевания, динамика которого улучшается посредством ингибирования интегрина αv, например фиброза.
[0020] Согласно альтернативному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к использованию соединения согласно любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемой соли с целью производства лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с интегрином αv, или заболевания, динамика которого улучшается посредством ингибирования интегрина αv, например фиброза.
[0021] Согласно альтернативному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к интермедиату соединения согласно любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемой соли.
[0022] Согласно альтернативному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу получения соединения согласно любому из пунктов [1] - [10] или его фармацевтически приемлемой соли.
Полезные эффекты настоящего изобретения
[0023] Настоящее изобретение относится к новому соединению и к способу синтеза указанного соединения. Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции для предупреждения, облегчения и/или излечения заболевания, связанного по меньшей мере с каким-либо интегрином αv, (например, фиброза), содержащей указанное соединение, соединению для предупреждения, облегчения и/или лечения заболевания, или к способу предупреждения, облегчения и/или лечения заболевания указанным соединением. Альтернативный аспект настоящего изобретения относится к новому интермедиату для синтеза указанного соединения.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0024] Определения
В настоящем раскрытии различные заместители являются следующими.
«C6-C10 арильная группа» означает моноциклическую или бициклическую одновалентную ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 10 формирующих кольцо атомов углерода. Примеры арильной группы включают в себя фенил и нафтил.
[0025] «Гетероарильная группа» означает одновалентную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и предпочтительно представляет собой одновалентную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 10 формирующих кольцо атомов. Примеры гетероарильной группы включают в себя: моноциклические гетероарильные группы, такие как пирролил, фурил, тиенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил; и бициклические гетероарильные группы, такие как индолил, индазолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотиофенил, бензизоксазолил, бензопиранил, бензотиенил, хинолил и изохинолил.
[0026] «Галоген» или «галоген-» означает атом галогена. Их примеры включают в себя атом фтора (фтор-), атом хлора (хлор-), атом брома (бром-) и атом йода (йод-).
[0027] «C1-C6 алкильная группа» означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и алкильная группа может представлять собой неразветвленную алкильную группу или может представлять собой разветвленную алкильную группу. Примеры алкильной группы включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил, неогексил и трет-гексил. Алкильная группа может представлять собой C1-C4 алкильную группу.
[0028] «C1-C6 галогеналкильная группа» означает группу, в которой по меньшей мере один атом водорода «C1-C6 алкильной группы» заменен атомом галогена. Галогеналкильная группа может представлять собой неразветвленную галогеналкильную группу или может представлять собой разветвленную галогеналкильную группу. Примеры галогеналкильной группы включают в себя фторметил, хлорметил, бромметил, йодметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, дийодметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил, трийодметил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2-бромэтил, 2-йодэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2-дибромэтил, 2,2-дийодэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2,2,2-трибромэтил, 2,2,2-трийодэтил, 3-фторпропил, 3-хлорпропил, 3-бромпропил, 3-йодпропил, 4-фторбутил, 4-хлорбутил, 4-бромбутил, 4-йодбутил, 5-фторпентил, 5-хлорпентил, 5-бромпентил, 5-йодпентил, 6-фторгексил, 6-хлоргексил, 6-бромгексил и 6-йодгексил. Галогеналкильная группа может представлять собой C1-C4 галогеналкильную группу.
[0029] «C2-C6 алкенильная группа» означает алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и алкенильная группа может представлять собой неразветвленную алкенильную группу или может представлять собой разветвленную алкенильную группу. Примеры алкенильной группы включают в себя винил, аллил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-2-бутенил, 3-метил-1-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-метил-2-пентенил и 3-метил-1-пентенил. Алкенильная группа может представлять собой C2-C4 алкенильную группу.
[0030] «C2-C6 алкинильная группа» означает алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и алкинильная группа может представлять собой неразветвленную алкинильную группу или может представлять собой разветвленную алкинильную группу. Примеры алкинильной группы включают в себя этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 1,1-диметил-2-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-2-бутинил, 3-метил-1-бутинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил, 1-метил-2-пентинил и 3-метил-1-пентинил. Алкинильная группа может представлять собой C2-C4 алкинильную группу.
[0031] «C1-C6 алкоксигруппа» представляет собой группу, в которой «C1-C6 алкильная группа» связана посредством атома кислорода. Алкоксигруппа может представлять собой неразветвленную алкоксигруппу или может представлять собой разветвленную алкоксигруппу. Примеры алкоксигруппы включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, н-гексокси, изогексокси, неогексокси и трет-гексокси. Алкоксигруппа может представлять собой C1-C4 алкоксигруппу.
[0032] «C1-C6 галогеналкоксигруппа» означает группу, в которой по меньшей мере один атом водорода «C1-C6 алкоксигруппы» заменен атомом галогена. Галогеналкоксигруппа может представлять собой неразветвленную галогеналкоксигруппу или может представлять собой неразветвленную галогеналкоксигруппу. Примеры галогеналкоксигруппы включают в себя фторметокси, хлорметокси, бромметокси, йодметокси, дифторметокси, дихлорметокси, дибромметокси, дийодметокси, трифторметокси, трихлорметокси, трибромметокси, трийодметокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 2-йодэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2-дихлорэтокси, 2,2-дибромэтокси, 2,2-дийодэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, 2,2,2-трибромэтокси, 2,2,2-трийодэтокси, 3-фторпропокси, 3-хлорпропокси, 3-бромпропокси, 3-йодпропокси, 4-фторбутокси, 4-хлорбутокси, 4-бромбутокси, 4-йодбутокси, 5-фторпентокси, 5-хлорпентокси, 5-бромпентокси, 5-йодпентокси, 6-фторгексокси, 6-хлоргексокси, 6-бромгексокси и 6-йодгексокси. Галогеналкоксигруппа может представлять собой C1-C4 галогеналкоксигруппу.
[0033] «C3-C6 циклоалкильная группа» означает алициклическую насыщенную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 формирующих кольцо атомов углерода. Примеры циклоалкильной группы включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
[0034] «C3-C6 циклоалкенильная группа» означает алициклическую ненасыщенную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 формирующих кольцо атомов углерода и содержащую в кольце по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры циклоалкенильной группы включают в себя циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил (2-циклогексенил и 3-циклогексенил).
[0035] «C3-C6 циклоалкоксигруппа» означает группу, в которой «C3-C6 циклоалкильная группа» связана посредством атома кислорода. Примеры циклоалкоксигруппы включают в себя циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси и циклогексокси.
[0036] «Гетероциклильная группа» означает насыщенную одновалентную гетероциклическую группу или неароматическую ненасыщенную одновалентную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, и предпочтительно представляет собой насыщенную одновалентную гетероциклическую группу, содержащую от 5 до 10 формирующих кольцо атомов. Примеры гетероциклильной группы включают в себя азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил (т. е. тиоланил), пиперазинил и морфолинил.
[0037] «C1-C6 алкоксикарбонильная группа» означает группу, в которой «C1-C6 алкоксигруппа» связана посредством карбонильной группы. Алкоксикарбонильная группа может представлять собой неразветвленную алкоксикарбонильную группу или может представлять собой разветвленную алкоксикарбонильную группу. Примеры алкоксикарбонильной группы включают в себя метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, н-пентоксикарбонил, изопентоксикарбонил, неопентоксикарбонил, трет-пентоксикарбонил, н-гексоксикарбонил, изогексоксикарбонил, неогексоксикарбонил и трет-гексоксикарбонил. Алкоксикарбонильная группа может представлять собой C1-C4 алкоксикарбонильную группу.
[0038] «C1-C6 алкилсульфанильная группа» означает группу, в которой «C1-C6 алкильная группа» связана посредством атома серы. Алкилсульфанильная группа может представлять собой неразветвленную алкилсульфанильную группу или может представлять собой разветвленную алкилсульфанильную группу. Примеры алкилсульфанильной группы включают в себя метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, трет-бутилсульфанил, н-пентилсульфанил, изопентилсульфанил, неопентилсульфанил, трет-пентилсульфанил, н-гексилсульфанил, изогексилсульфанил, неогексилсульфанил и трет-гексилсульфанил. Алкилсульфанильная группа может представлять собой C1-C4 алкилсульфанильную группу.
[0039] «C1-C6 алкилсульфонильная группа» означает группу, в которой «C1-C6 алкильная группа» связана посредством сульфонильной группы. Алкилсульфонильная группа может представлять собой неразветвленную алкилсульфонильную группу или может представлять собой разветвленную алкилсульфонильную группу. Примеры алкилсульфонильной группы включают в себя метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, трет-пентилсульфонил, н-гексилсульфонил, изогексилсульфонил, неогексилсульфонил и трет-гексилсульфонил. Алкилсульфонильная группа может представлять собой C1-C4 алкилсульфонильную группу.
[0040] В настоящем раскрытии, «фармацевтически приемлемая соль» включает в себя фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль и соль с фармацевтически приемлемой кислотой (далее в настоящем документе их также обобщенно называют как «кислотно-аддитивная соль и т.д.»), и фармацевтически приемлемую основно-аддитивную соль и соль с фармацевтически приемлемым основанием (далее в настоящем документе их также обобщенно называют как «основно-аддитивная соль и т.д.»).
[0041] В настоящем раскрытии, примеры «кислотно-аддитивной соли» или «соли с кислотой» (кислотно-аддитивной соли и т.д.) включают в себя гидрохлорид, гидробромид, сульфат, нитрат, фосфат, ацетат, оксалат, малонат, фумарат, малеат, фталат, трифторацетат, метансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуол-сульфонат, 2,4-диметилбензолсульфонат, 2,4,6-триметилбензол-сульфонат, 4-этилбензолсульфонат и нафталинсульфонат.
[0042] В настоящем раскрытии, «основно-аддитивная соль» или «соль с основанием» (основно-аддитивная соль и т.д.) включает в себя, например, соль металла, соль неорганического амина, соль органического амина и соль аминокислоты. Соль металла может представлять собой, например, соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия или соль лития; соль щелочно-земельного металла, такую как соль кальция или соль магния; соль алюминия; соль железа; соль цинка; соль меди; соль никеля; или соль кобальта. Соль неорганического амина может представлять собой, например, соль аммония. Соль органического амина может представлять собой, например, соль морфолина, соль глюкозамина, соль этилендиамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль диэтаноламина, соль пиперазина или соль тетраметиламмония. Примеры соли аминокислот включают в себя соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат.
[0043] В настоящем раскрытии, «заболевание, связанное с интегрином αv» представляет собой заболевание с вовлечением интегрина αv и особо не ограничено при условии, если его симптомы можно облегчить, улучшить, супрессировать или предупредить путем ингибирования интегрина αv. Интегрины представляют собой гетеродимеры, состоящие из цепей α и β. Интегрин αv представляет собой цепь α. Интегрины, содержащие интегрин αv, включают в себя интегрины αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6 и αvβ8. «Заболевание, связанное с интегрином αv» может включать в себя заболевание, связанное с интегрином αvβ1, αvβ3, αvβ5, αvβ6 или αvβ8, поскольку такие интегрины содержат интегрин αv. «Заболевание, связанное с интегрином αv» включает в себя, например, «заболевание, связанное с интегрином αvβ1» или «заболевание, связанное с интегрином αvβ6».
Примеры заболевания, связанного с интегрином αv, включают в себя воспалительное заболевание, фиброз, злокачественную опухоль, нейродегенеративное заболевание, глазное заболевание, остеопороз и незавершенный остеогенез. Ингибирование интегрина αv включает в себя снижение уровня сигналов, опосредуемых интегрином αv, в сравнении с контролем, или снижение способности интегрина αv связываться с лигандом в сравнении с контролем.
[0044] В настоящем раскрытии, «воспалительное заболевание» относится к заболеванию, нарушению и состоянию, связанному с воспалением. Его примеры включают в себя без ограничения артрит, ревматоидный артрит, болезнь Крона, болезнь раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника (IBD), системную красную волчанку, пародонтит, псориаз, острый гепатит, хронический гепатит, синдром Альпорта, воспаление, вызванное сахарным диабетом, воспаление артерий суставов, крупноклеточное артериальное воспаление, болезнь кавасаки, артериит Такаясу, синдром Чарга-Стросса и пурпуру Шенлейна-Геноха.
[0045] В настоящем раскрытии, примеры «фиброза» включают в себя без ограничения фиброз в легких, печени, почке, сердце, кровеносных сосудах, коже, поджелудочной железе, костном мозге и других органах или тканях. Согласно настоящему изобретению, фиброз представляет собой предпочтительно легочный фиброз, печеночный фиброз, почечный фиброз, фиброз сердца, сосудистый фиброз, дерматофиброз, фиброз поджелудочной железы, миелофиброз или миофиброз скелетных мышц, более предпочтительно легочный фиброз, печеночный фиброз, почечный фиброз или фиброз сердца.
Легочный фиброз включает в себя идиопатический легочный фиброз (IPF), неспецифическую интерстициальную пневмонию (NSIP), криптогенную организующуюся пневмонию (COP), острую интерстициальную пневмонию (AIP), интерстициальную болезнь легких, перибронхиолярный фиброз, болезнь периферических дыхательных путей (например, облитерирующий бронхиолит), легочную эмфизему, острый респираторный дистресс синдром (ARDS), острое повреждение легких (ALI), постинфекционный легочный фиброз, легочный фиброз, индуцированный лекарствами, фиброз дыхательных путей, диффузное альвеолярное повреждение, легочный фиброз, связанный с коллагенозом кровеносных сосудов, силикоз, фиброз, индуцированный облучением, фиброз, индуцированный блеомицином, фиброз, индуцированный гриппом, легочный фиброз, индуцированный асбестом, десквамативную интерстициальную пневмонию и хронический пневмонит гиперчувствительности.
Печеночный фиброз включает в себя первичный билиарный холангит (PBC), первичный склерозирующий холангит (PSC), инфекционный печеночный фиброз (обусловленный HCV, HCV или паразитами, такими как шистосомы), алкогольный стеатогепатит (ASH), неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), цирроз печени, вызванный любой этиологией, врожденный печеночный фиброз, синдром Шегрена, саркоидоз, болезнь Вильсона, болезнь Гоше, гемохроматоз и дефицит α1-антитрипсина.
Почечный фиброз включает в себя хроническую болезнь почек (CKD), гломерулонефрит (GN) любой этиологии, мезангиальный пролиферативный GN, иммунный GN, серпообразный GN, тубулоинтерстициальное повреждение, интерстициальный фиброз почек, почечный фиброз, обусловленный осложнениями вследствие воздействия лекарств (включая лечение циклоспорином у реципиентов после трансплантации), нефрогенный системный фиброз, HIV-связанную нефропатию, нефропатию трансплантата, диабетическое заболевание почек (диабетическую нефропатию), фокально-сегментарный гломерулосклероз (FSGS), идиопатический ретроперитонеальный фиброз, гипертензивный нефросклероз и IgA-нефропатию.
Фиброз сердца или сосудистый фиброз включает в себя фиброз сердца, ассоциированный с инфарктом миокарда, фиброз, индуцированный повреждением сосудов, стеноз сердца, стеноз аорты, атеросклероз, тромбоз, артериосклероз, инфаркт миокарда, стенокардию, клапанную болезнь сердца, почечный артериосклероз, застойную сердечную недостаточность, дилатационную кардиомиопатию, гипертрофическую кардиомиопатию, рестриктивную кардиомиопатию, миокардит, фиброз сердца вследствие сосудистого стеноза, постинфарктный фиброз сердца, гипертрофию левого желудочка, окклюзию вен, рестеноз, рестеноз после ангиогенеза, недостаточность после артериовенозной трансплантации, атеросклероз, артериальную гипертензию, гипертоническую болезнь сердца, кардиомегалию, сердечную недостаточность, заболевание аорты, наследственную геморрагическую телеангиэктазию (HHT), синдром артериальной извитости, синдром Рейно и гипертриглицеридемию.
Дерматофиброз включает в себя генерализованную склеродермию, полимиозит, системную красную волчанку, дерматомиозит, контрактуру Дюпюитрена, послеоперационные спайки, фиброз, вызванный хирургическим вмешательством или механической травмой и чрезмерное или гипертрофическое рубцевание или образование келоида в дерме в процессе заживления раны, возникшей вследствие травмы, или послеоперационной раны.
Фиброз поджелудочной железы включает в себя муковисцидоз (CF), хронический панкреатит и аутоиммунный панкреатит.
Миелофиброз включает в себя первичный миелофиброз, идиопатический миелофиброз, вторичный миелофиброз и миелопролиферативную опухоль.
Фиброз в других органах или тканях включает в себя миофиброз скелетных мышц, фиброз кишечника, фиброз после трансплантации органа, пластическую индурацию полового члена (болезнь Пейрони), фиброз мочевого пузыря, болезнь Камурати-Энгельманна, синдром Лойеса-Дитца, синдром Марфана, преждевременную овариальную недостаточность, преэклампсию, медиастинальный фиброз и стеноз кишечника.
[0046] В настоящем раскрытии, «злокачественная опухоль» включает в себя опухолевый ангиогенез, карциному, саркому, лимфому, лейкоз, меланому, мезотелиому, множественную миелому, семиному и опухолевые метастазы. Примеры локализации опухолей, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя мочевой пузырь, кровь, кости, головной мозг, молочную железу, центральную нервную систему, шейку матки, толстый кишечник, эндометрий, пищевод, желчный пузырь, половой орган, мочеполовой тракт, голову, почку, гортань, печень, легкое, мышечные ткани, шею, слизистую ротовой и носовой полости, яичник, поджелудочную железу, предстательную железу, кожу, селезенку, тонкий кишечник, толстый кишечник, желудок, яичко и щитовидную железу.
[0047] В настоящем раскрытии, «нейродегенеративное заболевание» включает в себя нарушение периферических нервов, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.
[0048] В настоящем раскрытии, «глазное заболевание» включает в себя возрастную макулярную дегенерацию (AMD), глаукому, фиброз глаз, рубцевание сетчатки или роговицы, диабетическую ретинопатию, пролиферативную витреоретинопатию (PVR), витреоретинопатию произвольной этиологии, фиброз, связанный с офтальмологическим хирургическим вмешательством, хирургическое вмешательство по реплантации отслоившейся сетчатки, экстракцию катаракты или произвольный тип дренажного лечения, рубцевание роговицы и конъюнктивы, эндотелиальный фиброз роговицы, щелочной ожог (например, щелочной ожог роговицы), капсулолентикулярный фиброз после хирургического вмешательства по поводу катаракты, чрезмерное рубцевание тканей, окружающих экстраокулярных мышц после хирургического вмешательства по поводу косоглазия, переднюю субкапсулярную катаракту и помутнение задней капсулы, фиброз передней камеры глаза, фиброз стромы роговицы, фиброз, связанный с помутнением роговицы, фиброз трабекулярной сети, фиброз, связанный с глаукомой, фиброз задней камеры глаза, фиброваскулярное рубцевание, фиброз кровеносных сосудов сетчатки или кровеносных сосудов сосудистой оболочки глаза, фиброз сетчатки, эпиретинальный фиброз, глиоз сетчатки, субретинальный фиброз, возрастную макулярную дегенерацию, фиброз, связанный с хирургическим вмешательством по поводу сетчатки и глаукомы, отслоение сетчатки, связанное со стягиванием тканей при диабетической ретинопатии, рубцевание при фильтрационном хирургическом вмешательстве по поводу рубцующейся пемфигоидной глаукомы, ретинопатию недоношенных (ROP) и семейную эксудативную витреоретинопатию (FEVR).
[0049] В настоящем раскрытии, «субъект» представляет собой человека, обезьяну, крупный рогатый скот, лошадь, овцу, козу, кролика, собаку, кошку, мышь, крысу, морскую свинку или их трансгенные виды. В настоящем раскрытии, субъект представляет собой индивидуума, нуждающегося в лечении заболевания.
[0050] В настоящем раскрытии, «лечение» включает в себя по меньшей мере одно из предупреждения, облегчения и излечения заболевания, а также охватывает ослабление симптома заболевания, подавление прогрессирования симптома заболевания, устранение симптома заболевания, улучшение прогноза заболевания, предупреждение рецидива заболевания и предупреждение заболевания. Согласно одному аспекту настоящего изобретения, лечение представляет собой излечение.
[0051] Соединение согласно настоящему изобретению
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей общей формулой (I) или (II), или его фармацевтически приемлемой соли:
где
A представляет собой C6-C10 арильную группу или гетероарильную группу, где по меньшей мере один атом водорода арильной группы или гетероарильной группы необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкенильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы, гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, C1-C6 алкилсульфанильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы,
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, и
Y представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу.
В настоящем раскрытии соединение, представленное общей формулой (I), также просто называется «соединением (I)», и соединение, представленное общей формулой (II), также просто называется «соединением (II)».
[0052] Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, A в соединении (I) или (II) предпочтительно представляет собой фенильную группу.
По меньшей мере один атом водорода фенильной группы, которая может быть выбрана в качестве A, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкенильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы, гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, C1-C6 алкилсульфанильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы.
[0053] По меньшей мере один атом водорода фенильной группы, которая может быть выбрана в качестве A, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкенильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы, гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, C1-C6 алкилсульфанильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы.
[0054] Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере один атом водорода фенильной группы, которая может быть выбрана в качестве A, необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы и гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой.
[0055] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, A в соединении (I) или (II) может представлять собой группу, представленную формулой (i):
.
[0056] В формуле (i), R2 представляет собой атом водорода или атом галогена.
Согласно другому варианту осуществления, R2 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R2 представляет собой атом водорода.
[0057] R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой.
Согласно другому варианту осуществления, R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C4 алкильной группой.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 галогеналкильную группу, C1-C4 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, дифторметильную группу, трифторметильную группу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, циклопропильную группу, циклопропоксигруппу, морфолинильную группу или пиразолинильную группу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 галогеналкильную группу, C1-C4 алкоксигруппу, C1-C4 галогеналкоксигруппу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C4 алкильной группой.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R3 представляет собой атом галогена, метильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или пиразолинильную группу, необязательно замещенную метильной группой.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R3 представляет собой атом галогена, трифторметильную группу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу или пиразолинильную группу.
[0058] R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 галогеналкоксигруппу.
Согласно другому варианту осуществления, R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 галогеналкильную группу, C1-C4 алкоксигруппу или C1-C4 галогеналкоксигруппу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, метильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу или дифторметоксигруппу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R4 представляет собой атом водорода или атом галогена.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R4 представляет собой атом водорода или атом фтора.
[0059] R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой.
Согласно другому варианту осуществления, R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 галогеналкильную группу, C1-C4 алкоксигруппу, C1-C4 галогеналкоксигруппу или гетероарильную группу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, метильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу или пиразолинильную группу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 галогеналкоксигруппу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C4 алкильную группу, C1-C4 галогеналкильную группу, C1-C4 алкоксигруппу или C1-C4 галогеналкоксигруппу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, метильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R5 представляет собой атом галогена, метильную группу, трифторметильную группу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.
[0060] R6 представляет собой атом водорода или атом галогена.
Согласно другому варианту осуществления, R6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R6 представляет собой атом водорода или атом фтора.
[0061] Согласно альтернативному варианту осуществления, например в формуле (i)
R2 может представлять собой атом водорода,
R3 может представлять собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой,
R4 может представлять собой атом водорода или атом галогена,
R5 может представлять собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 галогеналкоксигруппу, и
R6 может представлять собой атом водорода или атом галогена.
[0062] Согласно альтернативному варианту осуществления, в формуле (i)
R2 может представлять собой атом водорода,
R3 может представлять собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C4 алкильной группой,
R4 может представлять собой атом водорода или атом галогена,
R5 может представлять собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 галогеналкоксигруппу, и
R6 может представлять собой атом водорода или атом галогена.
[0063] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, A в соединении (I) или (II) может представлять собой группу, представленную любой из следующих формул (i)-a - (i)-g:
где * представляет собой положение присоединения, и
каждый из Ra1 - Ra13 независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкенильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы, гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, C1-C6 алкилсульфанильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы.
[0064] Согласно варианту осуществлению, каждый из Ra1 - Ra13 независимо представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из атома галогена, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы и гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой.
[0065] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-a, то
один из Ra1 и Ra2 может представлять собой атом галогена, C1-C6 галогеналкильную группу или C1-C6 галогеналкоксигруппу, и
другой фрагмент может представлять собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой.
[0066] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-a, то
один из Ra1 и Ra2 может представлять собой атом галогена, трифторметильную группу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу, и
другой фрагмент может представлять собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой.
[0067] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-a, то
один из Ra1 и Ra2 может представлять собой атом галогена, дифторметильную группу, трифторметильную группу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу, и
другой фрагмент может представлять собой атом галогена, метильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, циклопропильную группу, циклопропоксигруппу, морфолинильную группу или пиразолинильную группу.
[0068] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-b, то
Ra3 может представлять собой атом галогена, и
Ra4 может представлять собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой.
[0069] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-b, то
Ra3 может представлять собой атом галогена, и
Ra4 может представлять собой атом галогена, C1-C6 галогеналкильную группу или C1-C6 галогеналкоксигруппу.
[0070] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-b, то
Ra3 может представлять собой атом галогена, и
Ra4 может представлять собой C1-C6 галогеналкильную группу.
[0071] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-c, то
Ra5 может представлять собой атом галогена, и
Ra6 может представлять собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой.
[0072] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-c, то
Ra5 может представлять собой атом галогена, и
Ra6 может представлять собой атом галогена, C1-C6 галогеналкильную группу или C1-C6 галогеналкоксигруппу.
[0073] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-c, то
Ra5 может представлять собой атом галогена, и
Ra6 может представлять собой атом галогена, трифторметильную группу или трифторметоксигруппу.
[0074] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-d, то
один из Ra7 и Ra8 может представлять собой атом галогена, C1-C6 галогеналкильную группу или C1-C6 галогеналкоксигруппу, и
другой фрагмент может представлять собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой.
[0075] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-d, то
один из Ra7 и Ra8 может представлять собой атом галогена, C1-C6 галогеналкильную группу или C1-C6 галогеналкоксигруппу, и
другой фрагмент может представлять собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 галогеналкоксигруппу.
[0076] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-d, то
один из Ra7 и Ra8 может представлять собой атом галогена, трифторметильную группу или трифторметоксигруппу, и
другой фрагмент может представлять собой атом галогена, метильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.
[0077] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-e, то
по меньшей мере один из Ra9, Ra10 и Ra11 может представлять собой атом галогена, C1-C6 галогеналкильную группу или C1-C6 галогеналкоксигруппу, и
каждый из оставшихся фрагментов может независимо представлять собой атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой.
[0078] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-e, то
каждый из Ra9, Ra10 и Ra11 может индивидуально представлять собой атом галогена, C1-C6 галогеналкильную группу или C1-C6 галогеналкоксигруппу.
[0079] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-f, то
Ra12 может представлять собой атом галогена, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой.
[0080] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-f, то
Ra12 может представлять собой атом галогена, дифторметильную группу, трифторметильную группу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, циклопропильную группу, циклопропоксигруппу, морфолинильную группу или пиразолинильную группу, необязательно замещенную метильной группой.
[0081] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-g, то
Ra13 может представлять собой атом галогена, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой.
[0082] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-f, то
Ra13 может представлять собой атом галогена, дифторметильную группу, трифторметильную группу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, циклопропильную группу, циклопропоксигруппу, морфолинильную группу или пиразолинильную группу, необязательно замещенную метильной группой.
[0083] Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения, если A в соединении (I) или (II) представляет собой группу, представленную формулой (i)-f, то
Ra13 может представлять собой C1-C6 галогеналкильную группу или C1-C6 галогеналкоксигруппу.
В качестве альтернативы, Ra13 может представлять собой дифторметильную группу, трифторметильную группу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.
[0084] Согласно одному варианту осуществления, R в соединении (I) или (II) представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.
Согласно другому варианту осуществления, R в соединении (I) или (II) представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R в соединении (I) или (II) представляет собой атом водорода или метильную группу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R в соединении (I) или (II) представляет собой атом водорода.
[0085] Согласно одному варианту осуществления, R1 в соединении (I) или (II) представляет собой атом водорода или атом галогена.
Согласно другому варианту осуществления, R1 в соединении (I) или (II) представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора.
Согласно альтернативному варианту осуществления, R1 в соединении (I) или (II) представляет собой атом водорода.
[0086] Согласно одному варианту осуществления, Y в соединении (I) или (II) представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу.
Согласно альтернативному варианту осуществления, Y в соединении (I) или (II) представляет собой атом фтора.
[0087] Согласно альтернативному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из следующей группы, или его фармацевтически приемлемой соли:
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-йод-5-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-хлор-4-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-бром-4-метоксифенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3,5-дихлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-бром-5-хлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3,5-дибромфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-бром-5-йодфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-хлор-5-йодфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-хлор-5-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-бром-5-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)-4-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(5-(дифторметокси)-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3,5-бис(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметокси)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-(дифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-циклопропилфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-циклопропоксифенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-хлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-бромфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-морфолинофенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(4-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(3-фтор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(3-хлор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-йод-5-(трифторметил)фенил)пропановая кислота,
(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановая кислота и
(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропановая кислота.
[0088] Соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль могут формировать гидрат или сольват, и каждый в отдельности или их смесь охватываются настоящим изобретением.
[0089] Если соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль характеризуются наличием одного или нескольких асимметрических центров, углерод-углеродных двойных связей, аксиальной хиральности, и т.п., то могут существовать оптические изомеры (включая энантиомеры и диастереоизомеры), геометрические изомеры, таутомеры и вращательные изомеры. Указанные изомеры и их смеси представлены единой формулой, такой как формула (I) или (II). Настоящее изобретение охватывает каждый из указанных изомеров и их смеси (включая рацематы) в произвольных соотношениях.
[0090] Согласно варианту осуществления, соединение (I) согласно настоящему изобретению характеризуется следующими двумя абсолютными конфигурациями:
.
[0091] Согласно варианту осуществления, соединение (I) согласно настоящему изобретению характеризуется следующей абсолютной конфигурацией:
.
[0092] Согласно варианту осуществления, соединение (I) согласно настоящему изобретению характеризуется следующей абсолютной конфигурацией:
.
[0093] По аналогии, согласно варианту осуществления, соединение (II) согласно настоящему изобретению характеризуется следующими двумя абсолютными конфигурациями:
[0094] Согласно варианту осуществления, соединение (II) согласно настоящему изобретению характеризуется следующей абсолютной конфигурацией:
.
[0095] Согласно варианту осуществления, соединение (II) согласно настоящему изобретению характеризуется следующей абсолютной конфигурацией:
.
[0096] Рацемат может быть расщеплен на оптические энантиомеры способом, известным из уровня техники, например путем разделения его диастереоизомерной соли с оптически активной кислотой и высвобождения оптически активного соединения-амина путем обработки основанием. Другой способ расщепления рацемического соединения на оптические энантиомеры основан на хроматографии оптически активной матрицы. Соединение согласно настоящему изобретению также может быть расщеплено путем формирования диастереоизомерного производного. Может использоваться дополнительный способ расщепления оптических изомеров, известный специалистам в данной области техники, такой как описанный в документе J. Jaques, A. Collet and S. Wilen et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Оптически активное соединение также может быть получено из оптически активного исходного вещества.
[0097] Соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, может формировать кислотно-аддитивную соль и т.д., и такая кислотно-аддитивная соль и т.д., охватывается фармацевтически приемлемой солью согласно настоящему изобретению.
Соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, может формировать кислотно-аддитивную соль с кислотой в произвольном соотношении, и каждая соль в отдельности (например, моногидрохлорид или дигидрохлорид) или их смеси охватываются настоящим изобретением. Если в общей формуле (I) или (II) R представляет собой, например, атом водорода, то такое соединение может формировать основно-аддитивную соль и т.д., и такая основно-аддитивная соль и т.д. также охватывается фармацевтически приемлемой солью согласно настоящему изобретению.
[0098] При наличии группы, способной к формированию сложноэфирной группы, такой как гидроксигруппа или карбоксигруппа, соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, может быть преобразовано до фармацевтически приемлемого сложного эфира, и такой фармацевтически приемлемый сложный эфир охватывается настоящим изобретением. Фармацевтически приемлемый сложный эфир соединения, представленного общей формулой (I) или (II), может служить в качестве пролекарства соединения, представленного общей формулой (I) или (II), и может гидролизоваться в результате метаболического процесса (например, гидролиза) при введении субъекту in vivo с получением соединения, представленного общей формулой (I) или (II).
[0099] Соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль могут формировать изотоп-содержащее соединение, в котором один или несколько атомов, составляющих такое соединение или соль, замещены изотопными атомами в соотношении, не встречающимся в природе. Атом изотопа может быть радиоактивным или нерадиоактивным и включает в себя, например, дейтерий (2H; D), тритий (3H; T), углерод-14 (14C) и йод-125 (125I). Радиоактивное или нерадиоактивное изотоп-содержащее соединение можно использовать в качестве лекарственного средства для излечения или предупреждения заболевания, в качестве реагента для исследования (например, реагента для анализа), в качестве диагностического лекарства (например, лекарства для диагностической визуализации), и т.п. Настоящее изобретение охватывает такое радиоактивное или нерадиоактивное изотоп-содержащее соединение.
[0100] Соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль способны ингибировать связывание интегрина αv с его лигандом.
Согласно альтернативному варианту осуществления соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль способны ингибировать активацию TGF-β. TGF-β участвует в дифференцировке, выживаемости, пролиферации клеток, и т.п., и играет важную роль в развитии, иммунитете, заживлении ран, и т.п., а потому глубоко вовлечен в такие заболевания, как воспаление, фиброз и злокачественная опухоль. Известно, что у млекопитающих TGF-β характеризуется тремя типами изоформ, и TGF-β известен в качестве главного регулятора восстановления тканей, воспаления и фиброза (Seminars in Cell and Developmental Biology, 2020, 101, 123-139). TGF-β секретируется в виде неактивной формы (латентной формы) и активируется различными способами с тем, чтобы проявлять физиологическую активность. Известно, что интегрин RGD, включая αvβ1 и αvβ6, играет важную роль в активации TGF-β1. Например, ингибитор интегрина αvβ1 (Непатентный документ 8: Science Translational Medicine, 2015, 7 (288), 288ra79) или ингибитор интегрина αvβ6 (Cancer Research, 2008, 68 (2), 561-570) ингибирует активацию TGF-β1. Поэтому, соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль могут быть применимы для предупреждения, облегчения и/или излечения таких заболеваний, как воспалительное заболевание, фиброз, злокачественная опухоль, нейродегенеративное заболевание, глазное заболевание, остеопороз и незавершенный остеогенез.
Согласно альтернативному варианту осуществления, соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль способны индуцировать дедифференцировку активированных липоцитов печени человека. Липоциты или фибробласты дифференцируются под действием TGF-β1 и т.п. в активные липоциты или миофибробласты, экспрессирующие α-актин гладкой мускулатуры (α-SMA, ACTA2), и усиливают продукцию коллагена, и т.д. Например, сообщалось, что в нокаутных по интегрину αv липоцитах экспрессия α-SMA была супрессирована, а также дополнительно была супрессирована продукция коллагена и т.д., поскольку TGF-β1 не был активирован (Непатентный документ 16: Nature Medicine, 2013, 19 (12), 1617-1624). Такая усиленная продукция коллагена наблюдается при таких заболеваниях, как воспаление, фиброз и злокачественная опухоль. Поэтому, соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль могут быть применимы для предупреждения, облегчения и/или излечения таких заболеваний, как воспалительное заболевание, фиброз, злокачественная опухоль, нейродегенеративное заболевание, глазное заболевание, остеопороз и незавершенный остеогенез.
Согласно альтернативному варианту осуществления, соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль способны супрессировать увеличение уровня гидроксипролина (HYP), который является показателем фиброза при неалкогольном стеатогепатите (NASH) в модели животных. Поэтому, соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль могут быть применимы для предупреждения, облегчения и/или излечения не алкогольного стеатогепатита (NASH).
Согласно альтернативному варианту осуществления, соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль обладают отличными фармакокинетическими характеристиками. Соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль способны демонстрировать отличную трансцеллюлярную проницаемость, например, в тесте на проницаемость мембран с использованием клеток Caco2. Трансцеллюлярная проницаемость в тесте на проницаемость мембран с использованием клеток Caco2 по имеющимся данным коррелирует со скоростью всасывания в кишечнике.
Согласно альтернативному варианту осуществления, соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль обладает превосходной безопасностью. Было показано, например, что соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль не образует реактивных метаболитов в процессе метаболизма в микросомах печени или образует незначительное их количество.
[0101] Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению
Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль.
[0102] Согласно одному варианту осуществления, фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно применять для лечения заболевания, связанного с интегрином αv.
[0103] Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к применению соединения, представленного общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли при заболевании, связанном с интегрином αv.
[0104] Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении заболевания, связанного с интегрином αv.
[0105] Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к использованию соединения, представленного общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с интегрином αv.
[0106] Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, связанного с интегрином αv, включающему в себя введение субъекту соединения, представленного общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, эффективном для предупреждения, облегчения и/или излечения.
[0107] Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, примеры заболевания, связанного с интегрином αv, могут включать в себя воспалительное заболевание, фиброз, злокачественную опухоль, нейродегенеративное заболевание, глазное заболевание, остеопороз и незавершенный остеогенез.
Согласно альтернативному варианту осуществления, заболевание, связанное с интегрином αv, представляет собой фиброз.
[0108] Согласно одному варианту осуществления, фиброз может быть выбран из фиброза легкого, печени, почки, сердца, кровеносных сосудов, кожи, поджелудочной железы, костного мозга и других органов и тканей.
Согласно другому варианту осуществления, фиброз может быть выбран из легочного фиброза, печеночного фиброза, почечного фиброза, фиброза сердца, фиброза сосудов, дерматофиброза, фиброза поджелудочной железы, миелофиброза и миофиброза скелетных мышц.
Согласно альтернативному варианту осуществления, фиброз может быть выбран из легочного фиброза, печеночного фиброза, почечного фиброза и фиброза сердца.
[0109] Согласно одному варианту осуществления, заболевание, связанное с интегрином αv, представляет собой идиопатический легочный фиброз (IPF).
Согласно другому варианту осуществления, заболевание, связанное с интегрином αv, представляет собой неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD).
Согласно альтернативному варианту осуществления, заболевание, связанное с интегрином αv, представляет собой неалкогольный стеатогепатит (NASH).
Согласно альтернативному варианту осуществления, заболевание, связанное с интегрином αv, представляет собой первичный билиарный холангит (PBC).
Согласно альтернативному варианту осуществления, заболевание, связанное с интегрином αv, представляет собой первичный склерозирующий холангит (PSC).
Согласно альтернативному варианту осуществления, заболевание, связанное с интегрином αv, представляет собой алкогольный стеатогепатит.
Согласно альтернативному варианту осуществления, заболевание, связанное с интегрином αv, представляет собой хроническое заболевание почек (CKD).
Согласно альтернативному варианту осуществления, заболевание, связанное с интегрином αv, представляет собой диабетическое заболевание почек (диабетическую нефропатию).
Согласно альтернативному варианту осуществления, заболевание, связанное с интегрином αv, представляет собой фиброз сердца, ассоциированный с инфарктом миокарда.
[0110] Субъект, которому вводят соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, представляет собой млекопитающее. Млекопитающее включает в себя, например, человека, обезьяну, крупный рогатый скот, лошадь, овцу, козу, кролика, собаку, кошку, мышь, крысу, морскую свинку или их трансгенные виды. Соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению, предпочтительно вводят человеку.
[0111] Доза соединения, т.е. количество, эффективное для предупреждения, облегчения и/или излечения заболевания, соединения, представленного общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли может варьировать в зависимости от частоты и способа введения, вида животного, пола, возраста, массы тела и общего состояния реципиента, тяжести заболевания и т.д., и может быть соответствующим образом определена специалистами в данной области техники. Для перорального введения взрослому человеку (60 кг) в качестве суточной дозы соединения согласно настоящему изобретению подходит от 0,01 до 3000 мг, предпочтительно от 0,1 до 600 мг, и ее можно вводить однократно или несколько раз в сутки, например, в виде одной порции или в виде двух, трех или четырех отдельных порций. Для парентерального введения взрослому человеку в качестве дозы соединения согласно настоящему изобретению подходит, например, от 0,001 до 1000 мг, предпочтительно от 0,01 до 300 мг, и ее можно вводить однократно или несколько раз в сутки, например, в виде одной порции или в виде двух, трех или четырех отдельных порций. Для парентерального введения соединение согласно настоящему изобретению можно использовать в концентрации, например, от 0,00001% (масс./об.) до 10% (масс./об.), предпочтительно от 0,001% (масс./об.) до 5% (масс./об.).
[0112] Применительно к парентеральному пути в виде внутривенного, интратекального, внутримышечного или аналогичного введения, и т.д., дозировка, как правило, меньше, чем количество, применяемое для перорального введения.
[0113] Соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить посредством однократного введения или в виде множества введений, как отдельно в виде чистого соединения, так и в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтическую композицию, полученную путем комбинирования соединения согласно настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем, можно вводить в виде различных лекарственных форм, подходящих для путей введения. Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно включать в лекарственную форму вместе с фармацевтически приемлемым носителем в соответствии с общепринятым подходом, раскрытым, например, в документе Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
[0114] Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально. Парентеральный путь может включать в себя, например, ректальный, трансназальный, пульмональный, чрескожный, интрацеребральный, интраперитонеальный, вагинальный, подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный пути. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может быть определена и составлена для введения посредством произвольного подходящего пути. Предпочтительный путь введения можно выбирать в зависимости от общего состояния и возраста реципиента, особенностей подлежащего лечению состояния и от выбранного активного ингредиента.
[0115] Фармацевтическая композиция для перорального введения включает в себя твердые препараты, такие как капсулы, таблетки, таблетки с сахарным покрытием, пилюли, леденцы, порошки и гранулы. При необходимости такие твердые препараты могут быть приготовлены в форме с покрытием. Нетвердые препараты для перорального введения включают в себя растворы (включая растворы для ингаляций), эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
[0116] Фармацевтическая композиция для парентерального введения включает в себя, например, инъекционные препараты, суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, ингаляционные препараты, кожные пластыри и имплантаты. Инъекция, в частности, подходит для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. Любая используемая стерильная водная среда легко доступна при стандартном подходе, известном специалистам в данной области техники.
[0117] В случае приготовления перорального твердого препарата к основному средству может быть добавлен носитель, например, вспомогательное вещество и необязательно связующее вещество, разрыхлитель, лубрикант, краситель, корригирующее вещество, и т.п., с последующим рутинным способом получения таблеток, таблеток с покрытием, гранул, мелкодисперсных гранул, порошков, капсул, и т.п. Соответствующим образом также может быть приготовлен пероральный нетвердый препарат, такой как сироп.
[0118] В качестве вспомогательного вещества используют, например, лактозу, кукурузный крахмал, сахарозу, глюкозу, сорбит, кристаллическую целлюлозу или диоксид кремния. В качестве связующего вещества используют, например, поливиниловый спирт, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, аравийскую камедь, гидроксипропилцеллюлозу или гидроксипропилметилцеллюлозу. В качестве лубриканта используют, например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния. В качестве красителя используют средство, которое подходит для добавления к лекарственным средствам. В качестве корригирующего вещества используют, например, порошок какао, ментол, ароматическую кислоту, мятное масло, камфарное дерево или порошок коры коричного дерева. Разумеется, такие таблетки или гранулы могут иметь нанесенное подходящим образом покрытие, как правило, из сахара, желатина, и т.п.
[0119] В случае приготовления инъекционного препарата, к основному средству при необходимости может быть добавлен носитель, например, модификатор рН, буфер, средство, способствующее суспендированию, солюбилизатор, стабилизатор, средство, регулирующее тоничность, или консервант, с последующим рутинным способом получения средства для внутривенной инъекции, подкожной инъекции, внутримышечной инъекции или внутривенной капельной инфузии. В этой связи, при необходимости, посредством рутинного способа может быть получен лиофилизированный продукт.
[0120] Примеры средства, способствующего суспендированию, могут включать в себя метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь, порошкообразный трагакант, карбоксиметилцеллюлозу натрия и полиоксиэтилена сорбитана монолаурат.
[0121] Примеры солюбилизатора могут включать в себя полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, полиоксиэтилена сорбитана монолаурат, макрогол, сложный этиловый эфир касторового масла и жирной кислоты и циклодекстрин.
[0122] Примеры стабилизатора могут включать в себя сульфит натрия и метасульфит натрия. Примеры консерванта могут включать в себя метил-пара-гидроксибензоат, этил-пара-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол и хлоркрезол.
[0123] Способ синтеза
Соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, может быть получено способом, обобщенным в любом из представленных ниже реакционных процессов 1-5 и примере B. Модификация или изменение, которые известны per se химикам в данной области техники или могут быть очевидны специалистам в данной области техники, могут быть использованы в описанных ниже способах.
[0124] Если не указано иное, то в последующем описании способов получения, значения A, R, R1 и Y определены выше.
[0125] Процесс 1
Соединение (I) или (II), где R представляет собой C1-C6 алкильную группу, может быть получено посредством стадии 1 следующего процесса 1.
[0126] Стадия 1 процесса 1 представляет собой стадию конденсации соединения (1A) или (2A) и соединения (3) в растворителе с использованием агент дегидратации-конденсации с получением соединения (I) или (II) согласно настоящему изобретению.
Соединение (1A) или (2A) может быть получено в соответствии с синтезами 1 и 2, упомянутыми ниже, и описанием примеров согласно настоящему раскрытию. Соединение (1A) или (2A) могут представлять собой кислотно-аддитивную соль и т.д. Примеры кислотно-аддитивной соли и т.д. включают в себя гидрохлорид, сульфат и ацетат.
[0127] Соединение (3) также может быть получено в соответствии с синтезом 6, упомянутым ниже, и описанием примеров согласно настоящему раскрытию.
Соединение (3) может представлять собой кислотно-аддитивную соль и т.д. Примеры кислотно-аддитивной соли и т.д. включают в себя гидрохлорид, сульфат и ацетат.
[0128] Примеры агента дегидратации-конденсации для применения на стадии 1 процесса 1 включают в себя дициклогексилкарбодиимид (DCC), N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или его гидрохлорид (EDC, EDAC), N,N-дициклогексиламид, карбонилдиимидазол, гексафторфосфат 1H-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония. Предпочтительным является N,N'-диизопропилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид.
[0129] При необходимости, стадия 1 процесса 1 может проводиться в присутствии активатора, такого как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt), N-гидроксисукцинимид (HOSu) или 4-диметиламинопиримидин.
При необходимости, стадия 1 процесса 1 может проводиться в присутствии основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин или триэтиламин.
[0130] Растворитель для применения на стадии 1 процесса 1 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: амиды, такие как N,N-диметилформамид (DMF), N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан (DCM); сложные эфиры, такие как этилацетат; углеводороды, такие как дихлоргексан и н-гексан; ароматические углеводороды, такие как толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; серосодержащие растворители, такие как диметилсульфоксид (DMSO); и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является апротонный полярный растворитель, и более предпочтительным является N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид или полученный путем их смешивания растворитель.
[0131] Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т. д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет -20°C - 100°C, предпочтительно 0°C - 50°C.
[0132] Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т. д., и обычно составляет от 10 минут до 120 часов, предпочтительно от 30 минут до 48 часов.
[0133] Процесс 2
Соединение (I') или (II'), которое представляет собой соединение (I) или (II), где R представляет собой атом водорода, может быть получено путем использования соединения (I) или (II), полученного в процессе 1, на стадии 2 следующего процесса 2.
[0134] Стадия 2 процесса 2 представляет собой стадию гидролиза сложноэфирного фрагмента соединения (I) или (II) или его кислотно-аддитивной соли и т.д. в растворителе, например, посредством реакции с основанием с получением соединения (I') или (II').
[0135] Примеры основания для применения на стадии 2 процесса 2 включают в себя гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, и гидроксид щелочно-земельного металла, такой как гидроксид кальция и гидроксид магния. Предпочтительным является гидроксид щелочного металла, и более предпочтительным является гидроксид лития или гидроксид натрия. Каждое из указанных оснований может использоваться в отдельности или может использоваться в комбинации из двух или более из них. Способ добавления основания может включать в себя добавление основания в форме раствора, содержащего основание, растворенное в упомянутом ниже растворителе.
[0136] Растворитель для применения на стадии 2 процесса 2 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: воду; амиды, такие как N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан; углеводороды, такие как дихлоргексан и н-гексан; ароматические углеводороды, такие как толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является вода, ацетонитрил, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, метанол, этанол или смешанный растворитель, полученный путем смешивания двух или более из них.
[0137] Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет -20°C - 100°C, предпочтительно 0°C - 50°C.
[0138] Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно от 10 минут до 30 часов.
[0139] Синтез 1
Соединения (1A) и (2A) для использования в качестве исходных веществ в упомянутом выше процессе 1 могут быть получены посредством каждой стадии следующего синтеза 1.
[0140] В указанных формулах, P1 представляет собой защитную группу, такую как тетрагидропиранильная (THP) группа.
В указанных формулах, Rx представляет собой углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, более конкретно предпочтительно C1-C6 алкильную группу.
В последующем раскрытии способов получения, если не указано иное, то значения P1 и Rx определены выше.
[0141] Стадия 3 синтеза 1 представляет собой стадию осуществления взаимодействия соединения (1A)-1 или (2A)-1 с метилизотиоцианатом в растворителе с получением соединения (1A)-2 или (2A)-2.
Соединение (1A)-1 или (2A)-1 известно из уровня техники или может быть получено из другого соединения, известного из уровня техники. Соединение может быть получено, например, в соответствии с синтезами 3 и 4, упомянутыми ниже, и описанием примеров согласно настоящему раскрытию.
[0142] Растворитель для применения на стадии 3 синтеза 1 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат; углеводороды, такие как дихлоргексан и н-гексан; ароматические углеводороды, такие как толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон или метанол.
При необходимости, стадия 3 синтеза 1 может проводиться в присутствии уксусной кислоты.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т. д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет 0°C - 150°C, предпочтительно 20°C - 120°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т. д., и обычно составляет от 10 минут до 72 часов, предпочтительно от 30 минут до 48 часов.
[0143] Стадия 4 синтеза 1 представляет собой стадию отщепления защитной группы P1 и заместителя Rx в соединении (1A)-2 или (2A)-2 в растворителе с получением соединения (1A)-3 или (2A)-3.
На стадии 4 синтеза 1 защитная группа P1 может отщепляться первой, или заместитель Rx может отщепляться первым.
[0144] Если защитная группа P1 представляет собой, например, тетрагидропиранильную группу, то данная группа может отщепляться путем получения кислого раствора посредством добавления кислоты к раствору, содержащему соединение (1A)-2 или (2A)-2.
Примеры кислоты для использования при отщеплении защитной группы P1 на стадии 4 синтеза 1 включают в себя без конкретного ограничения хлористоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и трифторуксусную кислоту (TFA). Каждая из указанных кислот может использоваться в отдельности или может использоваться в комбинации из двух или более из них. Способ добавления кислоты может включать в себя добавление кислоты в форме раствора, содержащего кислоту, растворенную в упомянутом ниже растворителе.
[0145] Растворитель для использования при отщеплении защитной группы P1 на стадии 4 синтеза 1 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: воду; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан; ароматические углеводороды, такие как толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является вода, тетрагидрофуран, дихлорметан, 1,4-диоксан, метанол или смешанный растворитель, полученный путем смешивания двух или более из них.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т. д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет -20°C - 150°C, предпочтительно 0°C - 100°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 10 часов.
[0146] Заместитель Rx может быть отщеплен путем добавления основания к раствору, содержащему соединение (1A)-2 или (2A)-2.
Примеры основания для использования при отщеплении заместителя Rx на стадии 4 синтеза 1 включают в себя гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, и гидроксид щелочно-земельного металла, такой как гидроксид кальция и гидроксид магния. Предпочтительным является гидроксид щелочного металла, и более предпочтительным является гидроксил лития или гидроксид натрия. Каждое из указанных оснований может использоваться в отдельности или может использоваться в комбинации из двух или более из них. Способ добавления основания может включать в себя добавление основания в форме раствора, содержащего основание, растворенное в упомянутом ниже растворителе.
[0147] Растворитель для использования при отщеплении заместителя Rx на стадии 4 синтеза 1 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: воду; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является вода, тетрагидрофуран, метанол или смешанный растворитель, полученный путем смешивания двух или более из них.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет -20°C - 100°C, предпочтительно 0°C - 50°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 10 часов.
[0148] Стадия 5 синтеза 1 представляет собой стадию осуществления взаимодействия соединения (1A)-3 или (2A)-3 с метилйодидом (йодметан), который представляет собой метилирующий в реакции на первом этапе, и с диаминосоединением (a1) или его кислотно-аддитивной солью и т.д. в реакции на втором этапе, в растворителе с получением соединения (1A) или (2A).
Растворитель для использования на первом этапе стадии 5 синтеза 1 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: амиды, такие как N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат; углеводороды, такие как дихлоргексан и н-гексан; ароматические углеводороды, такие как толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является N, N-диметилформамид или N-метилпирролидон.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет 0°C - 150°C, предпочтительно 10°C - 120°C, более предпочтительно 20°C - 50°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т. д., и обычно составляет от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов.
[0149] На втором этапе стадии 5 синтеза 1, соединение (1A) или (2A) получают путем осуществления взаимодействия с диаминосоединением (a1) или его кислотно-аддитивной солью и т.д. в присутствии или в отсутствие воды. Соединение (a1) может представлять собой кислотно-аддитивную соль и т.д. Примеры кислотно-аддитивной соли и т. д. включают в себя гидрохлорид, сульфат и ацетат.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет 0°C - 150°C, предпочтительно 20°C - 120°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0150] Как защитная группа P1, так и заместитель Rx, в соединении (1A)-2 или (2A)-2 отщепляются в растворителе на стадии 4 синтеза 1, а затем осуществляют стадию 5 с получением соединения (1A) или (2A). В качестве альтернативы, как представлено ниже, заместитель Rx в соединении (1A)-2 может быть отщеплен с получением соединения (1A)-3' (стадия 4a), с осуществлением последующей упомянутой выше стадии 5 с получением соединения (1A)-4, а затем защитная группа P1 может быть отщеплена с получением соединения (1A) (стадия 4b). Соединение (2A) также может быть получено по той же схеме, что и описанная ниже.
[0151]
[0152] На указанной схеме, одни и те же способы, что и представленные на стадии 4, могут применяться к способу отщепления заместителя Rx на стадии 4a и к способу отщепления защитной группы P1 на стадии 4b.
[0153] Синтез 2
В синтезе 1, соединение (1A) или (2A) получают с использованием соединения (1A)-1 или (2A)-1, в котором аминогруппа 5-членного гетероциклического кольца защищена защитной группой P1. Указанное соединение может быть получено с использованием соединения, которое не защищено защитной группой P1.
Например, соединение (1A) может быть получено посредством каждой стадии синтеза 2, представленного ниже, с использованием соединения (1A)-1'. Соединение (2A) также может быть получено по той же схеме, что и следующий синтез 2.
[0154] Стадия 3 и стадия 5 синтеза 2 являются теми же, что и стадия 3 и стадия 5 синтеза 1.
Стадия 4a синтеза 2 представляет собой стадию отщепления заместителя Rx в соединении (1A)-2' или (2A)-2' в растворителе с получением соединения (1A)-3 или (2A)-3. В отличие от стадии 4 синтеза 1, проводится только операция отщепления заместителя Rx на стадии 4a синтеза 2.
Заместитель Rx может быть отщеплен путем добавления основания, как в способе отщепления заместителя Rx на стадии 4 упомянутого выше синтеза 1. Тип основания для применения на стадии 4a синтеза 2 и способ добавления основания являются теми же, что и описанные в способе отщепления заместителя Rx на стадии 4 упомянутого выше синтеза 1.
[0155] Синтез 3
Соединение (1A)-1 для использования в качестве исходного вещества в упомянутом выше синтезе 1 может быть получено посредством стадий 6-8 синтеза 3, представленных ниже. Соединение (2A)-1 также может быть получено по той же схеме, что и следующий синтез 3.
[0156] В указанных формулах, Z представляет собой атом хлора, атом брома и атом йода.
[0157] Стадия 6 синтеза 3 представляет собой стадию введения защитной группы P1 в структуру амино-содержащего 5-членного гетероциклического фрагмента соединения (1A)-1-1 в растворителе с получением соединения (1A)-1-2. Соединение (1A)-1-1 известно из уровня техники или может быть получено из другого соединения, известного из уровня техники.
В качестве способа введения защитной группы P1 может использоваться способ, известный из уровня техники. Способ может проводиться, например, в соответствии со способом, описанным в документе Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 8614-8626, или в документе J. Org. Chem., 2015, 80, 7713-7726. Более конкретно, защитная группа может быть введена в структуру амино-содержащего фрагмента с использованием соединения, соответствующего защитной группе, подлежащей введению.
Если защитная группа P1 представляет собой, например, тетрагидропиранильную группу, то тетрагидропиранильная группа может быть введена в структуру амино-содержащего 5-членного гетероциклического фрагмента посредством реакции с дигидропираном (DHP) в присутствии кислотного катализатора (пара-толуолсульфоновая кислота, и т. д.).
[0158] Растворитель для применения на стадии 6 синтеза 3 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: амиды, такие как N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат; углеводороды, такие как дихлоргексан и н-гексан; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является дихлорметан, толуол, ксилол и тетрагидрофуран.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет 0°C - 150°C, предпочтительно 0°C - 50°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т. д., и обычно составляет от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0159] Стадия 7 синтеза 3 представляет собой стадию осуществления взаимодействия соединения (1A)-1-2 с бензофенонимином в присутствии катализатора в растворителе под струей инертного газа с получением соединения (1A)-1-3.
Примеры катализатора для применения на стадии 7 синтеза 3 включают в себя палладий-органические комплексы, такие как трис(дибензилиденацетон)дипалладий и ацетат палладия.
[0160] На стадии 7 синтеза 3, реакция может проводиться в присутствии лиганда или может проводиться в отсутствие лиганда.
Примеры лиганда для применения на стадии 7 синтеза 3 включают в себя 4,5'-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен (Xantphos) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил (BINAP).
[0161] На стадии 7 синтеза 3, реакция может проводиться в присутствии основания или может проводиться в отсутствие основания.
Примеры основания для применения на стадии 7 синтеза 3 включают в себя: карбонат щелочного металла, такой как карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия и бикарбонат натрия; фосфат щелочного металла, такой как ортофосфат калия, фосфат натрия и бифосфат натрия; фторид щелочного металла, такой как фторид цезия или фторид калия; алкиламины, такие как триэтиламин и N, N-диизопропилэтиламин; пиримидины, такие как пиримидин и 4-диметиламинопиримидин; и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен. Предпочтительным является карбонат щелочного металла, и более предпочтительным является карбонат цезия. Каждое из указанных оснований может использоваться в отдельности или может использоваться в комбинации из двух или более из них. Способ добавления основания может включать в себя добавление основания в форме раствора, содержащего основание, растворенное в упомянутом ниже растворителе.
[0162] Растворитель для применения на стадии 7 синтеза 3 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: воду; амиды, такие как N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан; сложные эфиры, такие как этилацетат; углеводороды, такие как дихлоргексан и н-гексан; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является толуол, ксилол или 1,4-диоксан.
Примеры применяемого инертного газа включают в себя газообразный азот и газообразный аргон.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет 50°C - 250°C, предпочтительно 70°C - 200°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 1 часа до 48 часов, предпочтительно от 3 часов до 24 часов.
[0163] Стадия 8 синтеза 3 представляет собой стадию получения соединения (1A)-1 из соединения (1A)-1-3.
Способ получения соединения (1A)-1 на стадии 8 может включать в себя получение соединения (1A)-1 посредством реакции восстановления соединения (1A)-1-3 в присутствии металл-содержащего катализатора и в присутствии газообразного водорода в растворителе.
Примеры металл-содержащего катализатора для применения на стадии 8 синтеза 3 включают в себя негомогенные катализаторы, такие как Pd-C катализаторы, катализаторы гидроксида палладия, Pt-C катализаторы и катализаторы оксида платины.
Растворитель для применения на стадии 8 синтеза 3 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: воду; уксусную кислоту; амиды, такие как N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; сложные эфиры, такие как этилацетат; углеводороды, такие как дихлоргексан и н-гексан; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является этилацетат, тетрагидрофуран или метанол.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет 0°C - 150°C, предпочтительно 20°C - 100°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 10 минут до 120 часов, предпочтительно от 30 минут до 48 часов.
[0164] На стадии 8, соединение (1A)-1 может быть получено путем гидролиза соединения (1A)-1-3 посредством добавления раствора кислоты (например, лимонной кислоты) к раствору, содержащему соединение (1A)-1-3.
Растворитель для применения на стадии 8 синтеза 3 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: воду; амиды, такие как N, N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; сложные эфиры, такие как этилацетат; углеводороды, такие как дихлоргексан и н-гексан; ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является тетрагидрофуран.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет 0°C - 200°C, предпочтительно 0°C - 100°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 10 минут до 120 часов, предпочтительно от 30 минут до 48 часов.
[0165] Синтез 4
В дополнение к упомянутому выше синтезу 3, соединение (1A)-1 для использования в качестве исходного вещества в упомянутом выше синтезе 1 может быть получено посредством каждой стадии представленного ниже синтеза 3, с использованием представленного ниже соединения (1A)-1-4. Соединение (2A)-1 также может быть получено по той же схеме, что и следующий синтез 3.
[0166] Стадия 9 синтеза 4 представляет собой стадию введения защитной группы P1 в структуру амино-содержащего 5-членного гетероциклического фрагмента соединения (1A)-1-4 в растворителе с получением соединения (1A)-1-5. Соединение (1A)-1-4 известно из уровня техники или может быть получено из другого соединения, известного из уровня техники. Тот же способ, что и представленный на стадии 6 синтеза 3, упомянутого выше, может быть адаптирован в качестве способа введения защитной группы P1 на стадии 9. Используемый растворитель также является тем же, что и используемый на стадии 6 синтеза 3.
[0167] Стадия 10 синтеза 4 представляет собой стадию восстановления нитрогруппы соединения (1A)-1-5 до аминогруппы с получением соединения (1A)-1.
На стадии 10 синтеза 4, способ восстановления нитрогруппы соединения (1A)-1-5 до аминогруппы с получением соединения (1A)-1 может включать в себя восстановление нитрогруппы соединения (1A)-1-5 до аминогруппы посредством реакции восстановления соединения (1A)-1-5 в присутствии восстановителя, такого как дитионит натрия в растворителе с получением соединения (1A)-1.
Растворитель для применения на стадии 10 синтеза 4 с использованием восстановителя конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: воду; уксусную кислоту; амиды, такие как N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; сложные эфиры, такие как этилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является вода или этанол.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет 0°C - 200°C, предпочтительно 50°C - 150°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0168] На стадии 10, соединение (1A)-1 может быть получено путем восстановления нитрогруппы соединения (1A)-1-5 до аминогруппы посредством реакции восстановления соединения (1A)-1-5 в присутствии металл-содержащего катализатора и в присутствии газообразного водорода в растворителе.
В этом случае, примеры используемого металл-содержащего катализатора включают в себя негомогенные катализаторы, такие как Pd-C катализаторы, катализаторы гидроксида палладия, Pt-C катализаторы и катализаторы оксида платины.
Растворитель для применения на стадии 10 синтеза 4 с использованием металл-содержащего катализатора конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: воду; уксусную кислоту; амиды, такие как N, N-диметилформамид, N, N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; сложные эфиры, такие как этилацетат; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является уксусная кислота или тетрагидрофуран.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет 0°C - 200°C, предпочтительно 20°C - 100°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0169] Синтез 5
Соединение (4)-S, которое представляет собой S-форму соединения (4) для использования в качестве исходного вещества в упомянутом выше процессе 1, где R представляет собой C1-C6 алкильную группу, может быть получено посредством стадий 11-13 синтеза 5, представленных ниже. Соединение (4)-S охватывается соединением (4).
[0170] Стадия 11 синтеза 5 представляет собой стадию осуществления взаимодействия соединения (4)-1 с (R)-2-метилпропан-2-сульфинамидным соединением (a4) в присутствии пирролидина и молекулярных сит (4 ангстрема) в растворителе с получением соединения (4)-S-1.
Растворитель для применения на стадии 11 синтеза 5 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан (DCM); ароматические углеводороды, такие как толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является толуол и тетрагидрофуран.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет -20°C - 150°C, предпочтительно 0°C - 120°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0171] Стадия 12 синтеза 5 представляет собой стадию осуществления взаимодействия соединения (4)-S-1 с соединением (a5) в растворителе с получением соединения (4)-S-2.
Используемое соединение (a5) представляет собой соединение, соответствующее R в искомом (4)-S. Соединение (a5) известно из уровня техники или может быть получено из соединения, известного из уровня техники, в соответствии с описанием Примеров согласно настоящему раскрытию, упомянутых ниже.
Конкретные примеры соединения (a5) включают в себя бромид (2-метокси-2-оксоэтил)цинка (II), бромид (2-этокси-2-оксоэтил)цинка (II), бромид (2-изопропокси-2-оксоэтил)цинка (II) и бромид [2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил]цинка (II).
[0172] Растворитель для применения на стадии 12 синтеза 5 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан (DCM); ароматические углеводороды, такие как толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является тетрагидрофуран.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет -78°C - 100°C, предпочтительно -20°C - 50°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 10 минут до 48 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
[0173] Стадия 13 синтеза 5 представляет собой стадию осуществления взаимодействия соединения (4)-S-2 с кислотой в растворителе с получением соединения (4)-S.
Примеры кислоты для применения на стадии 13 синтеза 5 включают в себя: органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и пара-толуолсульфоновая кислота; и неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота. Предпочтительной является хлористоводородная кислота. Каждая из указанных кислот может использоваться в отдельности или может использоваться в комбинации из двух или более из них. Способ добавления кислоты может включать в себя добавление кислоты в форме раствора, содержащего кислоту, растворенную в упомянутом ниже растворителе.
[0174] Растворитель для применения на стадии 13 синтеза 5 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: воду; спирты, такие как метанол и этанол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан (DCM); ароматические углеводороды, такие как толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является простой эфир, спирт или произвольно смешанный из них растворитель.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет -20°C - 100°C, предпочтительно 0°C - 50°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов.
Полученное тем самым соединение (4)-S может представлять собой кислотно-аддитивную соль и т.д. Примеры кислотно-аддитивной соли и т.д. включают в себя гидрохлорид, сульфат и ацетат.
[0175] Как описано выше, соединение 4-(S) может быть синтезировано посредством стадий 11-13 синтеза 5. Асимметрическое соединение, противоположное соединению (4)-S, может быть синтезировано посредством стадий 11-13 с использованием, например, (S)-2-метилпропан-2-сульфинамида вместо соединения (a4). Кроме того, рацемат соединения (4)-S может быть синтезирован посредством стадий 11-13 с использованием, например, рацемического 2-метилпропан-2-сульфинамида вместо соединения (a4).
[0176] Синтез 6
Соединение (3) для использования в качестве исходного вещества в упомянутом выше процессе 1, где R представляет собой C1-C6 алкильную группу, может быть получено посредством стадий 14 и 15 следующего синтеза 6.
[0177] Стадия 14 синтеза 6 представляет собой стадию осуществления взаимодействия соединения (4), полученного способом, таким как синтез 5, или его кислотно-аддитивной соли и т. д. с соединением (a6) в присутствии агента дегидратации-конденсации в растворителе с получением соединения (3)-1.
В указанных формулах, P2 представляет собой защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильная (Boc).
[0178] Примеры агента дегидратации-конденсации для применения на стадии 14 синтеза 6 включают в себя дициклогексилкарбодиимид (DCC), N, N'-диизопропилкарбодиимид (DIC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или его гидрохлорид (EDC, EDAC), N, N-дициклогексиламид, 1-гидроксибензотриазол, карбонилдиимидазол, 1H-бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат. Предпочтительным является 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или его гидрохлорид (EDC, EDAC).
[0179] На стадии 14 синтеза 6, реакция может проводиться в присутствии основания или может проводиться в отсутствие основания.
Примеры основания для применения на стадии 14 синтеза 6 включают в себя N, N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, триэтиламин, 4-(N, N-диметиламино)пиримидин и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин. Предпочтительным является N, N-диизопропилэтиламин или триэтиламин. Каждое из указанных оснований может использоваться в отдельности или может использоваться в комбинации из двух или более из них. Способ добавления основания может включать в себя добавление основания в форме раствора, содержащего основание, растворенное в упомянутом ниже растворителе.
[0180] Растворитель для применения на стадии 14 синтеза 6 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: амиды, такие как N, N-диметилформамид (DMF), N, N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан (DCM); сложные эфиры, такие как этилацетат; углеводороды, такие как дихлоргексан и н-гексан; ароматические углеводороды, такие как толуол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является дихлорметан.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет -20°C - 100°C, предпочтительно 0°C - 50°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 10 минут до 72 часов, предпочтительно от 30 минут до 48 часов.
[0181] Стадия 15 синтеза 6 представляет собой стадию удаления защитной группы P2 из соединения (3)-1 с использованием кислоты в растворителе с получением соединения (3).
Примеры кислоты для применения на стадии 15 синтеза 6 включают в себя: органические кислоты, такие как уксусная кислота, муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и пара-толуолсульфоновая кислота; и неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота. Предпочтительной является хлористоводородная кислота. Каждая из указанных кислот может использоваться в отдельности или может использоваться в комбинации из двух или более из них. Способ добавления кислоты может включать в себя добавление кислоты в форме раствора, содержащего кислоту, растворенную в упомянутом ниже растворителе.
[0182] Растворитель для применения на стадии 15 синтеза 6 конкретно не ограничен при условии, что растворитель растворяет до некоторой степени исходные вещества без ингибирования реакции. Его примеры включают в себя: воду; спирты, такие как метанол и этанол; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан (DCM); ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, циклопентилметиловый эфир, 1,4-диоксан и трет-бутилметиловый эфир; нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил; и смешанные из них в произвольном соотношении растворители. Предпочтительным является простой эфир, спирт или произвольно смешанный из них растворитель.
Температура реакции варьирует в зависимости от типов, применений, и т.д., исходных веществ, растворителя, и т.п., и обычно составляет -20°C - 100°C, предпочтительно 0°C - 50°C.
Продолжительность реакции варьирует в зависимости от температуры реакции, и т.д., и обычно составляет от 10 минут до 72 часов, предпочтительно от 30 минут до 48 часов.
Полученное тем самым соединение (3) может представлять собой кислотно-аддитивную соль и т.д. Примеры кислотно-аддитивной соли и т.д. включают в себя гидрохлорид, сульфат и ацетат.
[0183] В настоящем раскрытии, полученное на каждой стадии соединение может быть выделено или очищено в соответствии с подходом, известным из уровня техники, или может быть перенесено непосредственно на следующую стадию. Выделение или очистка могут проводиться путем использования обычной операции, например, фильтрования, экстрагирования, кристаллизации или любой колоночной хроматографии.
[0184] Интермедиат согласно настоящему изобретению
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, представленные ниже соединения, которые являются интермедиатами соединения (I) или (II) или их фармацевтически приемлемой солью, также включены в настоящее изобретение.
Согласно одному варианту осуществления, примеры интермедиата согласно настоящему изобретению включают в себя соединения, представленные следующей общей формулой (X-1) или (X-2), и их соли:
В указанных формулах (X-1) и (X-2), RY представляет собой группу, представленную следующей формулой (x)-i или (x)-ii:
где Y представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу, к в общих формулах (I) и (II), R7 представляет собой C1-C6 алкильную группу, и * представляет собой положение присоединения.
R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, как в общих формулах (I) и (II).
RXA представляет собой атом водорода или углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу.
RZ представляет собой атом водорода или P1 (где P1 представляет собой упомянутую выше защитную группу, такую как тетрагидропиранильную (THP) группу).
[0185] Согласно одному варианту осуществления, RY в общей формуле (X-1) представляет собой группу, представленную формулой (x)-i.
Согласно одному варианту осуществления, RY в общей формуле (X-1) представляет собой группу, представленную формулой (x)-ii.
Согласно одному варианту осуществления, RY в общей формуле (X-2) представляет собой группу, представленную формулой (x)-i.
Согласно одному варианту осуществления, RY в общей формуле (X-2) представляет собой группу, представленную формулой (x)-ii.
[0186] Согласно одному варианту осуществления, примеры интермедиата согласно настоящему изобретению включают в себя включают в себя соединения, представленные следующей общей формулой (X-1-1) или (X-2-1), и их соли:
В указанных формулах (X-1-1) и (X-2-1), RYA представляет собой группу, представленную следующей формулой (x)-i-1, (x)-i-2, (x)-i-3 или (x)-ii-1:
где * представляет собой положение присоединения.
R1A представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора.
RXA1 представляет собой атом водорода или метильную группу.
RZA представляет собой атом водорода или тетрагидропиранильную (THP) группу.
[0187] Согласно одному варианту осуществления, RYA в общей формуле (X-1-1) представляет собой группу, представленную формулой (x)-i-1, формулой (x)-i-2 или формулой (x)-i-3.
Согласно одному варианту осуществления, RYA в общей формуле (X-1-1) представляет собой группу, представленную формулой (x)-ii-1.
Согласно одному варианту осуществления, RYA в общей формуле (X-2-1) представляет собой группу, представленную формулой (x)-i-1, формулой (x)-i-2 или формулой (x)-i-3.
Согласно одному варианту осуществления, RYA в общей формуле (X-2-1) представляет собой группу, представленную формулой (x)-ii-1.
[0188] Согласно одному варианту осуществления, примеры интермедиата согласно настоящему изобретению включают в себя соединения, выбранные из следующей группы, и их соли:
[0189] Согласно одному варианту осуществления, интермедиат согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, выбранное из следующей группы, или его соль:
[0190] Согласно одному варианту осуществления, интермедиат согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, выбранное из следующей группы, или его соль:
[0191] Согласно одному варианту осуществления, интермедиат согласно настоящему изобретению представляет собой соединение, выбранное из следующей группы, или его соль:
[0192] Согласно другому варианту осуществления, примеры интермедиата согласно настоящему изобретению включают в себя соединения, представленные следующей общей формулой (X-3), и их соли:
В формуле (X-3), A представляет собой C6-C10 арильную группу или гетероарильную группу, где по меньшей мере один атом водорода арильной группы или гетероарильной группы необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильной группы, C1-C6 галогеналкильной группы, C2-C6 алкенильной группы, C2-C6 алкинильной группы, C1-C6 алкоксигруппы, C1-C6 галогеналкоксигруппы, C3-C6 циклоалкильной группы, C3-C6 циклоалкенильной группы, C3-C6 циклоалкоксигруппы, гетероциклильной группы, гетероарильной группы, необязательно замещенной C1-C6 алкильной группой, цианогруппы, карбоксильной группы, карбамоильной группы, C1-C6 алкоксикарбонильной группы, C1-C6 алкилсульфанильной группы и C1-C6 алкилсульфонильной группы, как в общих формулах (I) и (II).
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную групп, как в общих формулах (I) и (II).
RW представляет собой атом водорода или P2, где P2 представляет собой упомянутую выше защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильную группу (Boc).
[0193] Согласно одному варианту осуществления, примеры интермедиата согласно настоящему изобретению включают в себя соединения, представленные следующей общей формулой (X-3-1), и их соли:
В формуле (X-3-1),
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена,
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу, C3-C6 циклоалкильную группу, C3-C6 циклоалкоксигруппу, гетероциклильную группу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой,
R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или C1-C6 галогеналкоксигруппу,
R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 галогеналкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, C1-C6 галогеналкоксигруппу или гетероарильную группу, необязательно замещенную C1-C6 алкильной группой,
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена,
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, как в общих формулах (I) и (II), и
RW представляет собой атом водорода или P2 (где P2 представляет собой упомянутую выше защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильную группу (Boc)).
[0194] Согласно одному варианту осуществления, примеры интермедиата согласно настоящему изобретению включают в себя соединения, представленные следующей общей формулой (X-3-2), и их соли:
R представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, как в общих формулах (I) и (II).
RW представляет собой атом водорода или P2 (где P2 представляет собой упомянутую выше защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонильную группу (Boc)).
A1 представляет собой группу, выбранную из представленной ниже группы. В следующих формулах, * представляет собой положение присоединения.
[0195] Согласно одному варианту осуществления, интермедиат согласно настоящему изобретению может представлять собой соль соединения, представленного любой из формул (X-1) - (X-3), формулой (X-1-1), формулой (X-2-1), формулой (X-3-1) и формулой (X-2-3). Примеры соли включают в себя без конкретного ограничения «кислотно-аддитивную соль и т.д.» и «основно-аддитивную соль и т.д.», перечисленные в качестве примеров упомянутой выше «фармацевтически приемлемой соли».
[0196] Все ссылки, включая публикации, заявки на патент и патенты, процитированные в настоящем документе, включены во всей их полноте в настоящий документ посредством ссылки.
Примеры
[0197] Далее по тексту настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на Справочные примеры, Примеры и Тестовые примеры. Тем не менее, объем настоящего изобретения не ограничивается указанными примерами. Названия Справочные примеры, Примеры и Тестовые примеры представлены исключительно для удобства с целью проведения различия между экспериментальными примерами и не означают, что какой-либо из указанных примеров не включен в настоящее изобретение.
[0198] В способе ионизации при получении масс-спектров, DUIS представляет собой комбинированный режим из ESI и APCI.
[0199] В настоящем раскрытии, если не указано иное, то данные 1H-ЯМР представлены посредством указания химического сдвига (δ) относительно тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта (0 м.д.), и константы связывания (значение J) указаны в Гц. Сокращения в структуре расщепления каждого пика означают следующее: с: синглет, д: дублет, дд: дублет дублетов, ддд: двойной дублет дублетов, т: триплет, тт: триплет триплетов, квинт: квинтет, и м: мультиплет.
[0200] Сокращения, описанные в Справочных примерах, Примерах, Тестовых примерах и химических структурных формулах, обычно используются в значениях, которые являются общепринятыми в области органической химии или фармацевтике и, более конкретно, должны пониматься специалистами в данной области техники в качестве сокращений указанных терминов.
Me: метильная группа
DMSO: диметилсульфоксид
трет: третичный
N: нормальный (раствор)
M: молярная концентрация
ESI: ионизация электрораспылением
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
EI: электронная ионизация
CI: химическая ионизация
[0201] Справочный пример 1-(a)
Получение (R, E)-N-(3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида
[0202] К раствору 3,82 г 3-хлор-5-(трифторметил)-бензальдегида в толуоле (20 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 2,35 г (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (производства Combi-Blocks Inc.), 0,079 мл пирролидина и 4 г молекулярных сит (4 ангстрема), и перемешивали смесь при 70°C в течение 2,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали через Celite и концентрировали в условиях пониженного давления. К полученному после концентрирования остатку добавляли гексан, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали гексаном, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 2,22 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 312 [M+H]+.
[0203] Справочный пример 2-(a), и т. д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(a), с получением соединений, описанных в следующих Таблицах 1-1-1-8.
[0204]
Таблица 1-1
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 2-(a) | (CI, m/z): 356, 358 [M+H]+ | |
| Справочный пример 3-(a) | (ESI, m/z): 404 [M+H]+ | |
| Справочный пример 4-(a) | (DUIS, m/z): 292 [M+H]+ | |
| Справочный пример 5-(a) | (ESI, m/z): 308 [M+H]+ | |
| Справочный пример 6-(a) | (ESI, m/z): 296 [M+H]+ | |
| Справочный пример 7-(a) | (ESI, m/z): 346 [M+H]+ |
[0205]
Таблица 1-2
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 9-(a) | (ESI, m/z): 296 [M+H]+ | |
| Справочный пример 10-(a) | (ESI, m/z): 312 [M+H]+ | |
| Справочный пример 11-(a) | (ESI, m/z): 296 [M+H]+ | |
| Справочный пример 12-(a) | (ESI, m/z): 312 [M+H]+ | |
| Справочный пример 13-(a) | (ESI, m/z): 296 [M+H]+ | |
| Справочный пример 14-(a) | (ESI, m/z): 292 [M+H]+ |
[0206]
Таблица 1-3
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 15-(c) | (ESI, m/z): 330 [M+H]+. | |
| Справочный пример 16-(a) | (ESI, m/z): 318, 320 [M+H]+ | |
| Справочный пример 17-(a) | (DUIS, m/z): 278 [M+H]+ | |
| Справочный пример 18-(a) | (ESI, m/z): 322, 324 [M+H]+ | |
| Справочный пример 19-(a) | (ESI, m/z): 368 [M+H]+ | |
| Справочный пример 20-(a) | (ESI, m/z): 414, 416 [M+H]+ |
[0207]
Таблица 1-4
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 21-(c) | (ESI, m/z): 370 [M+H]+ | |
| Справочный пример 22-(a) | (ESI, m/z): 262 [M+H]+ | |
| Справочный пример 23-(a) | (ESI, m/z): 306, 308 [M+H]+ | |
| Справочный пример 24-(b) | (ESI, m/z): 344 [M+H]+ | |
| Справочный пример 25-(b) | (ESI, m/z): 310 [M+H]+ | |
| Справочный пример 26-(b) | (ESI, m/z): 354, 356 [M+H]+ |
[0208]
Таблица 1-5
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 27-(b) | (ESI, m/z): 294 [M+H]+ | |
| Справочный пример 28-(b) | (ESI, m/z): 294 [M+H]+ | |
| Справочный пример 30-(c) | (CI, m/z): 342 [M+H]+ | |
| Справочный пример 31-(a) | (ESI, m/z): 328 [M+H]+ | |
| Справочный пример 32-(a) | (ESI, m/z): 372, 374 [M+H]+ | |
| Справочный пример 33-(a) | (ESI, m/z): 312 [M+H]+ |
[0209]
Таблица 1-6
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 34-(a) | (ESI, m/z): 312 [M+H]+. | |
| Справочный пример 35-(a) | (ESI, m/z): 278 [M+H]+ | |
| Справочный пример 36-(a) | (ESI, m/z): 294 [M+H]+ | |
| Справочный пример 37-(a) | (ESI, m/z): 276 [M+H]+ | |
| Справочный пример 38-(a) | (ESI, m/z): 260 [M+H]+ | |
| Справочный пример 39-(a) | (ESI, m/z): 250 [M+H]+ |
[0210]
Таблица 1-7
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 40-(a) | (ESI, m/z): 266 [M+H]+ | |
| Справочный пример 41-(a) | (ESI, m/z): 244 [M+H]+ | |
| Справочный пример 42-(a) | (ESI, m/z): 288, 290 [M+H]+ | |
| Справочный пример 43-(a) | (ESI, m/z): 276 [M+H]+ | |
| Справочный пример 44-(a) | (ESI, m/z): 304 [M+H]+ | |
| Справочный пример 45-(a) | (ESI, m/z): 295 [M+H]+ |
[0211]
Таблица 1-8
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 46-(a) | (ESI, m/z): 276 [M+H]+ | |
| Справочный пример 47-(a) | (ESI, m/z): 278 [M+H]+ |
[0212] Справочный пример 1-(b)
Получение метил-(S)-3-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропаноата
[0213] К 33,3 г цинка при перемешивании под струей аргона добавляли 5,05 г хлорид меди (I), а затем деаэрировали в условиях пониженного давления на бане при температуре 70°C в течение 15 минут. После продувки аргоном, к смеси под струей аргона добавляли 45 мл тетрагидрофурана, и перемешивали смесь при 70°C в течение 1 часа. Затем, температуру бани снижали до 40°C, и при внутренней температуре 30°C - 37°C к смеси по каплям добавляли 10,4 мл метилбромацетат. После завершения добавления, смесь перемешивали на бане при температуре 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре, а затем охлаждали на льдосоляной бане. При внутренней температуре -5°C или ниже под струей аргона к смеси по каплям добавляли раствор 5,00 г (R, E)-N-(3-хлор-5-(трифторметил)бензилиден)-2-метилпропан-2-сульфинамида, синтезированного тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(a), в тетрагидрофуране (22,5 мл), и многократно дополнительно промывали смесь 7,50 мл тетрагидрофурана. После завершения покапельного добавления, смесь охлаждали на бане со льдом и перемешивали в течение 2 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали через Celite (545) и промывали этилацетатом. Затем, к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и перемешивали смесь. Полученный смешанный раствор фильтровали, и разделяли фильтрат на органический и водный слои. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный после концентрирования остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 4,82 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 386 [M+H]+.
[0214] Справочный пример 2-(b), и т. д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(b), с получением соединений, описанных в следующих Таблицах 2-1-2-8.
[0215]
Таблица 2-1
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 2-(b) | (CI, m/z): 430, 432 [M+H]+ | |
| Справочный пример 3-(b) | (ESI, m/z): 478 [M+H]+ | |
| Справочный пример 4-(b) | (ESI, m/z): 366 [M+H]+ | |
| Справочный пример 5-(b) | (ESI, m/z): 382 [M+H]+ | |
| Справочный пример 6-(b) | (ESI, m/z): 370 [M+H]+ | |
| Справочный пример 7-(b) | (ESI, m/z): 420 [M+H]+ |
[0216]
Таблица 2-2
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 9-(b) | (ESI, m/z): 370 [M+H]+ | |
| Справочный пример 10-(b) | (ESI, m/z): 386 [M+H]+ | |
| Справочный пример 11-(b) | (ESI, m/z): 370 [M+H]+ | |
| Справочный пример 12-(b) | (ESI, m/z): 386 [M+H]+ | |
| Справочный пример 13-(b) | (ESI, m/z): 370 [M+H]+ | |
| Справочный пример 14-(b) | (ESI, m/z): 366 [M+H]+ |
[0217]
Таблица 2-3
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 15-(d) | (ESI, m/z): 404 [M+H]+ | |
| Справочный пример 16-(b) | (ESI, m/z): 392, 394 [M+H]+ | |
| Справочный пример 17-(b) | (ESI, m/z): 352 [M+H]+ | |
| Справочный пример 18-(b) | (ESI, m/z): 396, 398 [M+H]+ | |
| Справочный пример 19-(b) | (ESI, m/z): 442 [M+H]+ | |
| Справочный пример 20-(b) | (ESI, m/z): 488, 490 [M+H]+ |
[0218]
Таблица 2-4
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 21-(d) | (ESI, m/z): 444 [M+H]+ | |
| Справочный пример 22-(b) | (ESI, m/z): 336 [M+H]+ | |
| Справочный пример 23-(b) | (ESI, m/z): 380, 382 [M+H]+ | |
| Справочный пример 24-(c) | (ESI, m/z): 418 [M+H]+ | |
| Справочный пример 25-(c) | (ESI, m/z): 384 [M+H]+ | |
| Справочный пример 26-(c) | (ESI, m/z): 428, 430 [M+H]+ |
[0219]
Таблица 2-5
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 27-(c) | (ESI, m/z): 368 [M+H]+ | |
| Справочный пример 28-(c) | (ESI, m/z): 368 [M+H]+ | |
| Справочный пример 30-(d) | (ESI, m/z): 416 [M+H]+ | |
| Справочный пример 31-(b) | (ESI, m/z): 402 [M+H]+ | |
| Справочный пример 32-(b) | (ESI, m/z): 446, 448 [M+H]+ | |
| Справочный пример 33-(b) | (ESI, m/z): 386 [M+H]+ |
[0220]
Таблица 2-6
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 34-(b) | (ESI, m/z): 386 [M+H]+ | |
| Справочный пример 35-(b) | (ESI, m/z): 352 [M+H]+ | |
| Справочный пример 36-(b) | (ESI, m/z): 368 [M+H]+ | |
| Справочный пример 37-(b) | (ESI, m/z): 350 [M+H]+ | |
| Справочный пример 38-(b) | (ESI, m/z): 334 [M+H]+ | |
| Справочный пример 39-(b) | (ESI, m/z): 324 [M+H]+ |
[0221]
Таблица 2-7
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 40-(b) | (ESI, m/z): 340 [M+H]+ | |
| Справочный пример 41-(b) | (ESI, m/z): 318 [M+H]+ | |
| Справочный пример 42-(b) | (ESI, m/z): 362, 364 [M+H]+ | |
| Справочный пример 43-(b) | (ESI, m/z): 350 [M+H]+ | |
| Справочный пример 44-(b) | (ESI, m/z): 378 [M+H]+ | |
| Справочный пример 45-(b) | (ESI, m/z): 369 [M+H]+ |
[0222]
Таблица 2-8
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 46-(b) | (ESI, m/z): 350 [M+H]+ | |
| Справочный пример 47-(b) | (ESI, m/z): 352 [M+H]+ |
[0223] Справочный пример 1-(c)
Получение метил-(S)-3-амино-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропаноата гидрохлорида
[0224] К раствору 24,6 г метил-(S)-3-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-пропаноата, синтезированного тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(b), в циклопентилметиловом эфире (270 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 2,52 мл метанола и 34,2 мл 4 M раствора хлороводорода в циклопентилметиловом эфире, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления. К полученному после концентрирования остатку добавляли 50 мл циклопентилметилового эфира и 600 мл гексана, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали гексаном, а затем сушили в условиях пониженного давления при 50°C с получением 17,5 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 282 [M+H]+.
[0225] Справочный пример 2-(c), и т.д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(c), с получением соединений, описанных в следующих Таблицах 3-1-3-7.
[0226]
Таблица 3-1
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 2-(c) | (CI, m/z): 326, 328 [M+H]+ | |
| Справочный пример 3-(c) | (ESI, m/z): 374 [M+H]+ | |
| Справочный пример 4-(c) | (DUIS, m/z): 262 [M+H]+ | |
| Справочный пример 5-(c) | (ESI, m/z): 278 [M+H]+ | |
| Справочный пример 6-(c) | (ESI, m/z): 266 [M+H]+ | |
| Справочный пример 9-(c) | (ESI, m/z): 266 [M+H]+ |
[0227]
Таблица 3-2
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 10-(c) | (ESI, m/z): 282 [M+H]+ | |
| Справочный пример 11-(c) | (ESI, m/z): 266 [M+H]+ | |
| Справочный пример 12-(c) | (ESI, m/z): 282 [M+H]+ | |
| Справочный пример 13-(c) | (ESI, m/z): 266 [M+H]+ | |
| Справочный пример 15-(e) | (ESI, m/z): 300 [M+H]+ | |
| Справочный пример 16-(c) | (ESI, m/z): 288, 290 [M+H]+ |
[0228]
Таблица 3-3
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 17-(c) | (DUIS, m/z): 248 [M+H]+ | |
| Справочный пример 19-(c) | (ESI, m/z): 338 [M+H]+ | |
| Справочный пример 20-(c) | (ESI, m/z): 384, 386 [M+H]+ | |
| Справочный пример 21-(e) | (ESI, m/z): 340 [M+H]+ | |
| Справочный пример 22-(c) | (ESI, m/z): 232 [M+H]+ | |
| Справочный пример 23-(c) | (ESI, m/z): 276, 278 [M+H]+ |
[0229]
Таблица 3-4
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 24-(d) | (ESI, m/z): 314 [M+H]+ | |
| Справочный пример 25-(d) | (ESI, m/z): 280 [M+H]+ | |
| Справочный пример 26-(d) | (ESI, m/z): 324, 326 [M+H]+ | |
| Справочный пример 27-(d) | (ESI, m/z): 264 [M+H]+ | |
| Справочный пример 28-(d) | (ESI, m/z): 264 [M+H]+ | |
| Справочный пример 30-(e) | (ESI, m/z): 312 [M+H]+ |
[0230]
Таблица 3-5
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 31-(c) | (ESI, m/z): 298 [M+H]+ | |
| Справочный пример 32-(c) | (ESI, m/z): 342, 344 [M+H]+ | |
| Справочный пример 33-(c) | (ESI, m/z): 282 [M+H]+ | |
| Справочный пример 35-(c) | (ESI, m/z): 248 [M+H]+ | |
| Справочный пример 36-(c) | (ESI, m/z): 264 [M+H]+ | |
| Справочный пример 37-(c) | (ESI, m/z): 246 [M+H]+ |
[0231]
Таблица 3-6
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 38-(c) | (ESI, m/z): 230 [M+H]+ | |
| Справочный пример 39-(c) | (ESI, m/z): 220 [M+H]+ | |
| Справочный пример 40-(c) | (ESI, m/z): 236 [M+H]+ | |
| Справочный пример 43-(c) | (ESI, m/z): 246 [M+H]+ | |
| Справочный пример 44-(c) | (ESI, m/z): 274 [M+H]+ | |
| Справочный пример 45-(c) | (ESI, m/z): 265 [M+H]+ |
[0232]
Таблица 3-7
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 46-(c) | (ESI, m/z): 246 [M+H]+ | |
| Справочный пример 47-(c) | (ESI, m/z): 248 [M+H]+ |
[0233] Справочный пример 1-(d)
Получение метил-(S)-3-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-ацетамидо)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропаноата
[0234] К раствору 2,23 г метил-(S)-3-амино-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропаноата гидрохлорида, синтезированного в Справочном примере 1-(c), и 0,977 мл триэтиламина в дихлорметане (20 мл), при комнатной температуре под струей аргона добавляли 1,36 г (трет-бутоксикарбонил)глицин и 1,61 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и подвергали смешанный раствор экстрагированию дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный после концентрирования остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 2,92 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
[0235] Справочный пример 2-(d), и т. д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(d), с получением соединений, описанных в следующих Таблицах 4-1-4-8.
[0236]
Таблица 4-1
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 2-(d) | (CI, m/z): 483, 485 [M+H]+ | |
| Справочный пример 3-(d) | (ESI, m/z): 531 [M+H]+ | |
| Справочный пример 4-(d) | (ESI, m/z): 419 [M+H]+ | |
| Справочный пример 5-(d) | (ESI, m/z): 435 [M+H]+ | |
| Справочный пример 6-(d) | (ESI, m/z): 423 [M+H]+ | |
| Справочный пример 7-(d) | (ESI, m/z): 473 [M+H]+ |
[0237]
Таблица 4-2
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 9-(d) | (ESI, m/z): 445 [M+Na]+ | |
| Справочный пример 10-(d) | (ESI, m/z): 461 [M+Na]+ | |
| Справочный пример 11-(d) | (ESI, m/z): 445 [M+Na]+ | |
| Справочный пример 12-(d) | (ESI, m/z): 461 [M+Na]+ | |
| Справочный пример 13-(d) | (ESI, m/z): 423 [M+H]+ | |
| Справочный пример 14-(d) | (ESI, m/z): 419 [M+H]+ |
[0238]
Таблица 4-3
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 15-(f) | (ESI, m/z): 457 [M+H]+ | |
| Справочный пример 16-(d) | (ESI, m/z): 445, 447 [M+H]+ | |
| Справочный пример 17-(d) | (ESI, m/z): 427 [M+Na]+ | |
| Справочный пример 18-(d) | (ESI, m/z): 449, 451 [M+H]+ | |
| Справочный пример 19-(d) | (DUIS, m/z): 493 [M-H]- | |
| Справочный пример 20-(d) | (ESI, m/z): 541, 543 [M+H]+ |
[0239]
Таблица 4-4
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 21-(f) | (ESI, m/z): 497 [M+H]+ | |
| Справочный пример 22-(d) | (ESI, m/z): 389 [M+H]+ | |
| Справочный пример 23-(d) | (ESI, m/z): 433, 435 [M+H]+ | |
| Справочный пример 24-(e) | (ESI, m/z): 471 [M+H]+ | |
| Справочный пример 25-(e) | (ESI, m/z): 437 [M+H]+ | |
| Справочный пример 26-(e) | (ESI, m/z): 481, 483 [M+H]+ |
[0240]
Таблица 4-5
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 27-(e) | (ESI, m/z): 421 [M+H]+ | |
| Справочный пример 28-(e) | (ESI, m/z): 421 [M+H]+ | |
| Справочный пример 30-(f) | (ESI, m/z): 469 [M+H]+ | |
| Справочный пример 31-(d) | (ESI, m/z): 455 [M+H]+ | |
| Справочный пример 32-(d) | (ESI, m/z): 499, 501 [M+H]+ | |
| Справочный пример 33-(d) | (ESI, m/z): 439 [M+H]+ |
[0241]
Таблица 4-6
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 34-(d) | (ESI, m/z): 439 [M+H]+ | |
| Справочный пример 35-(d) | (ESI, m/z): 405 [M+H]+ | |
| Справочный пример 36-(d) | (ESI, m/z): 443 [M+Na]+ | |
| Справочный пример 37-(d) | (ESI, m/z): 403 [M+H]+ | |
| Справочный пример 38-(d) | (ESI, m/z): 409 [M+Na]+ | |
| Справочный пример 39-(d) | (ESI, m/z): 377 [M+H]+ |
[0242]
Таблица 4-7
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 40-(d) | (ESI, m/z): 393 [M+H]+ | |
| Справочный пример 41-(d) | (ESI, m/z): 371 [M+H]+ | |
| Справочный пример 42-(d) | (ESI, m/z): 415, 417 [M+H]+ | |
| Справочный пример 43-(d) | (ESI, m/z): 403 [M+H]+ | |
| Справочный пример 44-(d) | (ESI, m/z): 431 [M+H]+ | |
| Справочный пример 45-(d) | (ESI, m/z): 422 [M+H]+ |
[0243]
Таблица 4-8
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 46-(d) | (ESI, m/z): 425 [M+Na]+ | |
| Справочный пример 47-(d) | (ESI, m/z): 427 [M+Na]+ |
[0244] Справочный пример 1-(e)
Получение метил-(S)-3-(2-аминоацетамидо)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропаноата гидрохлорида
[0245] К раствору 27,8 г метил-(S)-3-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропаноата, синтезированного тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(d), в циклопентилметиловом эфире (190 мл), при комнатной температуре под струей аргона добавляли 60 мл 4 M раствора хлороводорода в циклопентилметиловом эфире, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 7 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления с получением 21,5 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 339 [M+H]+.
[0246] Справочный пример 2-(e), и т.д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(e), с получением соединений, описанных в следующих Таблицах 5-1-5-8.
[0247]
Таблица 5-1
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 2-(e) | (CI, m/z): 383, 385 [M+H]+ | |
| Справочный пример 3-(e) | (ESI, m/z): 431 [M+H]+ | |
| Справочный пример 4-(e) | (ESI, m/z): 319 [M+H]+ | |
| Справочный пример 5-(e) | (ESI, m/z): 335 [M+H]+ | |
| Справочный пример 6-(e) | (ESI, m/z): 323 [M+H]+ | |
| Справочный пример 7-(e) | (ESI, m/z): 373 [M+H]+ |
[0248]
Таблица 5-2
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 8-(b) | (ESI, m/z): 371 [M+H]+ | |
| Справочный пример 9-(e) | (ESI, m/z): 323 [M+H]+ | |
| Справочный пример 10-(e) | (ESI, m/z): 339 [M+H]+ | |
| Справочный пример 11-(e) | (ESI, m/z): 323 [M+H]+ | |
| Справочный пример 12-(e) | (ESI, m/z): 339 [M+H]+ | |
| Справочный пример 13-(e) | (ESI, m/z): 323 [M+H]+ |
[0249]
Таблица 5-3
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 15-(g) | (ESI, m/z): 357 [M+H]+ | |
| Справочный пример 16-(e) | (ESI, m/z): 345, 347 [M+H]+ | |
| Справочный пример 17-(e) | (ESI, m/z): 305 [M+H]+ | |
| Справочный пример 18-(e) | (ESI, m/z): 349, 351 [M+H]+ | |
| Справочный пример 19-(e) | (ESI, m/z): 395 [M+H]+ | |
| Справочный пример 20-(e) | (ESI, m/z): 441, 443 [M+H]+ |
[0250]
Таблица 5-4
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 21-(g) | (ESI, m/z): 397 [M+H]+ | |
| Справочный пример 22-(e) | (ESI, m/z): 289 [M+H]+ | |
| Справочный пример 23-(e) | (ESI, m/z): 333, 335 [M+H]+ | |
| Справочный пример 24-(f) | (ESI, m/z): 371 [M+H]+ | |
| Справочный пример 25-(f) | (ESI, m/z): 337 [M+H]+ | |
| Справочный пример 26-(f) | (ESI, m/z): 381, 383 [M+H]+ |
[0251]
Таблица 5-5
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 27-(f) | (ESI, m/z): 321 [M+H]+ | |
| Справочный пример 28-(f) | (ESI, m/z): 321 [M+H]+ | |
| Справочный пример 29-(b) | (ESI, m/z): 369 [M+H]+ | |
| Справочный пример 30-(g) | (ESI, m/z): 369 [M+H]+ | |
| Справочный пример 31-(e) | (ESI, m/z): 355 [M+H]+ | |
| Справочный пример 32-(e) | (ESI, m/z): 399, 401 [M+H]+ |
[0252]
Таблица 5-6
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 33-(e) | (ESI, m/z): 339 [M+H]+ | |
| Справочный пример 34-(e) | (ESI, m/z): 339 [M+H]+ | |
| Справочный пример 35-(e) | (ESI, m/z): 305 [M+H]+ | |
| Справочный пример 36-(e) | (ESI, m/z): 321 [M+H]+ | |
| Справочный пример 37-(e) | (ESI, m/z): 303 [M+H]+ | |
| Справочный пример 38-(e) | (ESI, m/z): 287 [M+H]+ |
[0253]
Таблица 5-7
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 39-(e) | (ESI, m/z): 277 [M+H]+ | |
| Справочный пример 40-(e) | (ESI, m/z): 293 [M+H]+ | |
| Справочный пример 41-(e) | (ESI, m/z): 271 [M+H]+ | |
| Справочный пример 42-(e) | (ESI, m/z): 315, 317 [M+H]+ | |
| Справочный пример 43-(e) | (ESI, m/z): 303 [M+H]+ | |
| Справочный пример 44-(e) | (ESI, m/z): 331 [M+H]+ |
[0254]
Таблица 5-8
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 45-(e) | (ESI, m/z): 322 [M+H]+ | |
| Справочный пример 46-(e) | (ESI, m/z): 303 [M+H]+ | |
| Справочный пример 47-(e) | (ESI, m/z): 305 [M+H]+ |
[0255] Справочный пример 18-(c)
Получение метил-(S)-3-амино-3-(3-бром-5-хлорфенил)пропаноата гидрохлорида
[0256] К раствору 2,26 г метил-(S)-3-(3-бром-5-хлорфенил)-3-(((R)-трет-бутилсульфинил)амино)пропаноата, синтезированного в Справочном примере 18-(b), в 1,4-диоксане (20 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 0,23 мл метанола и 4,1 мл 4 M раствора хлороводорода в 1,4-диоксане, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 60 мл гексана, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления. К полученному после концентрирования остатку добавляли 10 мл трет-бутилметилового эфира, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 1,07 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 292, 294 [M+H]+.
[0257] Справочный пример 7-(c), и т. д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 18-(c), с получением соединений, описанных в следующей Таблице 6.
[0258]
Таблица 6
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 7-(c) | ||
| Справочный пример 14-(c) | (ESI, m/z): 262 [M+H]+ | |
| Справочный пример 34-(c) | ||
| Справочный пример 41-(c) | (ESI, m/z): 214 [M+H]+ | |
| Справочный пример 42-(c) | (ESI, m/z): 258, 260 [M+H]+ |
[0259] Справочный пример 8-(a)
Получение метил-(S)-3-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-ацетамидо)пропаноата
[0260] К раствору 300 мг метил-(S)-3-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетамидо)-3-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)пропаноата, синтезированного тем же способом, что и представленный в Справочном примере 2-(d), в N, N-диметилформамиде (3 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 51 мг пиразола, 392 мкл транс-N, N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и 345 мг карбоната калия, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут в условиях барботирования аргоном. Затем, при комнатной температуре к смеси добавляли 236 мг йодид меди (I), и перемешивали смесь при 90°C в течение 3 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и подвергали смешанный раствор экстрагированию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 81 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (ESI, m/z): 471 [M+H]+.
[0261] Справочный пример 29-(a):
Соответствующее исходное соединение обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 8-(a), с получением соединения, описанного в следующей Таблице 7.
[0262]
Таблица 7
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 29-(a) | (ESI, m/z): 469 [M+H]+ |
[0263] Справочный пример 14-(e)
Получение метил-(S)-3-(2-аминоацетамидо)-3-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)пропаноата гидрохлорида
[0264] К 293 мг метил-(S)-3-(2-((трет-бутоксикарбонил)-амино)ацетамидо)-3-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)пропаноата, синтезированного в Справочном примере 14-(d), в атмосфере азота добавляли 3,2 мл трет-бутилметилового эфира и 0,657 мл 4 M раствора хлороводорода в 1,4-диоксане, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси дополнительно добавляли 0,657 мл 4 M раствора хлороводорода в 1,4-диоксане, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси дополнительно добавляли 0,657 мл 4 M раствора хлороводорода в 1,4-диоксане, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления с получением 259 мг указанного в заголовке соединения.
Масс-спектр (ESI, m/z): 319 [M+H]+.
[0265] Справочный пример 15-(a)
Получение (3-хлор-4-фтор-5-(трифторметил)фенил)метанола
[0266] К раствору 1,00 г 3-хлор-4-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты в тетрагидрофуране (20 мл) под струей аргона на бане со льдом добавляли 9,16 мл 0,9 M раствора комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 2 M хлористоводородную кислоту, и подвергали смешанный раствор экстрагированию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 1,06 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (EI, m/z): 228 [M]+.
[0267] Справочный пример 21-(a), и т. д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 15-(a), с получением соединений, описанных в следующей Таблице 8.
[0268]
Таблица 8
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 21-(a) | (EI, m/z): 268 [M]+ | |
| Справочный пример 30-(a) | (EI, m/z): 240 [M]+ |
[0269] Справочный пример 21-(b)
Получение 3-хлор-5-йодбензальдегида
[0270] К раствору 2,04 г (3-хлор-5-йодфенил)метанола, синтезированного в Справочном примере 21-(a), в дихлорметане (40 мл) при комнатной температуре при перемешивании под струей аргона добавляли 4,83 г перйодинан Десс-Мартина, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с добавлением тиосульфата натрия, и подвергали смешанный раствор экстрагированию хлористым метиленом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 1,66 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (EI, m/z): 266 [M]+.
[0271] Справочный пример 15-(b), и т.д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 21-(b), с получением соединений, описанных в следующей Таблице 9.
[0272]
Таблица 9
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 15-(b) | (CI, m/z): 227 [M+H]+ | |
| Справочный пример 30-(b) |
[0273] Справочный пример 24-(a)
Получение 3-(дифторметокси)-5-(трифторметил)бензальдегида
[0274] К суспензии 4,36 г карбоната калия в N, N-диметилформамиде (16 мл), при 95°C под струей аргона по каплям добавляли раствор 6,42 г хлордифторацетата натрия и 4,00 г 3-гидрокси-5-(трифторметил)бензальдегида в N, N-диметилформамиде (20 мл), и перемешивали смесь при 95°C в течение 30 минут.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и подвергали смешанный раствор экстрагированию трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 1,48 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектр (EI, m/z): 240 [M]+.
[0275] Справочный пример 25-(a), и т.д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 24-(a), с получением соединений, описанных в следующей Таблице 10.
[0276]
Таблица 10
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 25-(a) | (EI, m/z): 206 [M]+ | |
| Справочный пример 26-(a) | (EI, m/z): 250, 252 [M]+ | |
| Справочный пример 27-(a) | (EI, m/z): 190 [M]+ | |
| Справочный пример 28-(a) | (EI, m/z): 190 [M]+ |
[0277] Справочный пример 1-(f)
Получение 2-фтормалонамида
[0278]
К раствору 25,0 г диэтил-2-фтормалоната в метаноле (100 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 80 мл 7 N раствора аммиака в метаноле, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов.
После завершения реакции, твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали метанолом, а затем сушили в условиях пониженного давления при 50°C с получением 15,91 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 7,78-7,48 (м, 4H), 5,16 (д, J=48,9 Гц, 1H).
[0279] Справочный пример 1-(g)
Получение 2-фторпропан-1,3-диамина гидрохлорида
[0280] К 400 мл 0,9 M раствора комплекса боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране при комнатной температуре под струей аргона раздельными порциями добавляли 7,20 г 2-фтормалонамида, синтезированного в Справочном примере 1-(f), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор охлаждали до 0°C, и при 20°C или ниже к смеси по каплям добавляли 73 мл метанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали в условиях пониженного давления. К полученному после концентрирования остатку добавляли 40 мл этанола, а затем при 0°C к смеси добавляли 60 мл 2 M раствора хлороводорода в этаноле, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, твердое вещество растворяли в метаноле и концентрировали в условиях пониженного давления. К полученному раствору 6,91 г твердого вещества в метаноле (200 мл) при комнатной температуре добавляли 70 г Amberlite (IRA478RF CL), последовательно промытого 200 мл воды и 200 мл метанола, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор фильтровали, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления с получением 4,55 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 4,77-4,53 (м, 1H), 3,01-2,79 (м, 4H).
[0281] Справочный пример 48-(a)
Получение метил-4-бром-3-фтор-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата
[0282] К суспензии 200 мг метил-4-бром-1H-индазол-6-карбоксилата в ацетонитриле (8 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 333 мг бис(тетрафторбората) 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана, и перемешивали смесь при 100°C в течение 4 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и подвергали смешанный раствор экстрагированию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления.
К суспензии полученного после концентрирования остатка в дихлорметане (8 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 143 мкл 3,4-дигидро-2H-пирана и 15 мг моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и подвергали смешанный раствор экстрагированию дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток подвергали препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат), и концентрировали фракцию, содержащую искомое соединение, в условиях пониженного давления.
Полученный остаток очищали методом гель-проникающей хроматографии (колонка: YMC-GPC T30000, YMC-GPC T4000 и YMC-GPC T2000, элюирующий растворитель: этилацетат) с получением 32 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 357, 359 [M+H]+.
[0283] Справочный пример 49-(a)
Получение метил 3-хлор-4-нитро-1H-индазол-6-карбоксилат
[0284] К суспензии 300 мг метил-4-нитро-1H-индазол-6-карбоксилата в ацетонитриле (8 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 217 мг N-хлорсукцинимида, и перемешивали смесь при 80°C в течение 2 часов. Затем, при 80°C к смеси дополнительно добавляли 145 мг N-хлорсукцинимида, и перемешивали смесь при 80°C в течение 2 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и подвергали смешанный раствор экстрагированию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 347 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 254 [M-H]-.
[0285] Справочный пример 1-(h)
Получение метил-4-бром-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата
[0286] К суспензии 1,00 г метил-4-бром-1H-индазол-6-карбоксилата в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 717 мкл 3,4-дигидро-2H-пирана и 82 мг моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и подвергали смешанный раствор экстрагированию дихлорметаном. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 1,13 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 339, 341 [M+H]+.
[0287] Справочный пример 49-(b):
Соответствующее исходное соединение обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(h), с получением соединения, описанного в следующей Таблице 11.
[0288]
Таблица 11
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 49-(b) | (ESI, m/z): 340 [M+H]+ |
[0289] Справочный пример 1-(i)
Получение метил-4-((дифенилметилен)амино)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата
[0290] К раствору 1,13 г метил-4-бром-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата, синтезированного в Справочном примере 1-(h), в ксилоле (20 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 1,11 мл бензофенонимина, 305 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0), 771 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена и 3,26 г карбоната цезия. После продувки аргоном, смесь перемешивали при 150°C в течение 6 часов под струей аргона.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, и подвергали смешанный раствор экстрагированию толуолом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток подвергали препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат), и концентрировали фракцию, содержащую искомое соединение, в условиях пониженного давления. К полученному остатку при комнатной температуре добавляли 20 мл трет-бутилметилового эфира, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 1,09 г указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,09 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,90-7,87 (м, 1H), 7,78-7,70 (м, 2H), 7,62-7,46 (м, 3H), 7,28-7,17 (м, 5H), 6,91 (д, J=1,1 Гц, 1H), 5,91 (дд, J=2,3, 9,5 Гц, 1H), 3,89-3,72 (м, 5H), 2,40-2,29 (м, 1H), 2,04-1,92 (м, 2H), 1,80-1,68 (м, 1H), 1,61-1,49 (м, 2H).
[0291] Справочный пример 48-(b):
Соответствующее исходное соединение обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(i), с получением соединения, описанного в следующей Таблице 12.
[0292]
Таблица 12
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 48-(b) | (ESI, m/z): 458 [M+H]+ |
[0293] Справочный пример 1-(j)
Получение метил-4-амино-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата
[0294] К раствору 890 мг метил-4-((дифенилметилен)амино)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата, синтезированного в Справочном примере 1-(i), в тетрагидрофуране (30 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 970 мг 5% палладированного угля (содержащего 50,57% воды, AER-типа производства N.E. Chemcat Corp.). После продувки водородом, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали через Celite и промывали этилацетатом, и концентрировали фильтрат в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 523 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 276 [M+H]+.
[0295] Справочный пример 48-(c)
Получение метил-4-амино-3-фтор-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата
[0296] К раствору 100 мг метил-4-((дифенилметилен)амино)-3-фтор-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата, синтезированного в Справочном примере 48-(b), в тетрагидрофуране (0,4 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 0,8 мл 10% водного раствора лимонной кислоты, и перемешивали смесь при 70°C в течение 18 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и подвергали смешанный раствор экстрагированию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 53 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 294 [M+H]+.
[0297] Справочный пример 49-(c)
Получение метил-4-амино-3-хлор-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата
[0298] К суспензии 304 мг метил-3-хлор-4-нитро-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата, синтезированного в Справочном примере 49-(b), в этаноле (3 мл) и воде (1,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 779 мг дитионита натрия, и перемешивали смесь при 90°C в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор вливали в воду, и подвергали смешанный раствор экстрагированию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 131 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 310 [M+H]+.
[0299] Справочный пример 1-(k)
Получение метил-4-(3-метилтиоуреидо)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата
[0300] К раствору 200 мг метил-4-амино-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата, синтезированного тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(j), в N-метилпирролидоне (2 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 133 мг метилизотиоцианата и 200 мкл уксусной кислоты, и перемешивали смесь при 100°C в течение 9 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и подвергали смешанный раствор экстрагированию этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 184 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 349 [M+H]+.
[0301] Справочный пример 48-(d), и т.д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(k), с получением соединений, описанных в следующей Таблице 13.
[0302]
Таблица 13
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 48-(d) | (ESI, m/z): 367 [M+H]+ | |
| Справочный пример 49-(d) | (ESI, m/z): 383 [M+H]+ |
[0303] Справочный пример 52-(a)
Получение метил-6-(3-метилтиоуреидо)-1H-индазол-4-карбоксилата
[0304] К раствору 500 мг метил-6-амино-1H-индазол-4-карбоксилата в N-метилпирролидоне (2,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 233 мг метилизотиоцианата, перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов, оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 84 часов, и перемешивали при 70°C в течение 7 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли воду, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 408 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 265 [M+H]+.
[0305] Справочный пример 1-(l)
Получение 4-(3-метилтиоуреидо)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты
[0306] К суспензии 4,81 г метил-4-(3-метилтиоуреидо)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата, синтезированного тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(k), в метаноле (69,2 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 17,3 мл 4 M раствора хлороводорода в 1,4-диоксане, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, подвергали азеотропной перегонке с 30 мл трет-бутилметилового эфира и сушили в условиях пониженного давления при 50°C.
К суспензии полученного остатка в метаноле (41,4 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 41,4 мл 1 M водного раствора гидроксида натрия, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 4,0 добавлением 2 M хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 2,80 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 251 [M+H]+.
[0307] Справочный пример 49-(e)
Получение метил-3-хлор-4-(3-метилтиоуреидо)-1H-индазол-6-карбоксилата
[0308] К суспензии 840 мг метил-3-хлор-4-(3-метилтиоуреидо)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата, синтезированного тем же способом, что и представленный в Справочном примере 49-(d), в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре под струей аргона по каплям добавляли 2,52 мл трифторуксусной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (силикагель, элюирующий растворитель: гексан:этилацетат) с получением 375 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 299 [M+H]+.
[0309] Справочный пример 48-(e)
Получение 3-фтор-4-(3-метилтиоуреидо)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты
[0310] К суспензии 245 мг метил-3-фтор-4-(3-метилтиоуреидо)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоксилата, синтезированного тем же способом, что и представленный в Справочном примере 48-(d), в метаноле (2 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 2 мл 1 M водного раствора гидроксида натрия и 3 мл тетрагидрофурана, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 4,0 добавлением 1 M хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, и отгоняли тетрагидрофуран в условиях пониженного давления. Остаток перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 202 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 353 [M+H]+.
[0311] Справочный пример 49-(f)
Получение 3-хлор-4-(3-метилтиоуреидо)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты
[0312] К суспензии 337 мг метил-3-хлор-4-(3-метилтиоуреидо)-1H-индазол-6-карбоксилата, синтезированного в Справочном примере 49-(e), в метаноле (4,2 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли 1,69 мл 2 M водного раствора гидроксида натрия, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 4 добавлением 2 M хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования и сушили в условиях пониженного давления с получением 110 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 285 [M+H]+.
[0313] Справочный пример 52-(b):
Соответствующее исходное соединение обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 49-(f), с получением соединения, описанного в следующей Таблице 14.
[0314]
Таблица 14
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 52-(b) | (ESI, m/z): 251 [M+H]+ |
[0315] Справочный пример 1-(m)
Получение 4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты
[0316] К раствору 10,00 г 4-(3-метилтиоуреидо)-1H-индазол-6-карбонвой кислоты, синтезированной тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(l), в N-метилпирролидоне (100 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 3,00 мл йодметана, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Давление в реакционном растворе уменьшали, и удаляли избыток йодметана. К полученному раствору при комнатной температуре добавляли 10,27 г 2-фторпропан-1,3-диамина гидрохлорида, синтезированного тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(g), и 17 мл воды, и перемешивали смесь при 110°C в течение 8 часов, при комнатной температуре в течение 13 часов, при 110°C в течение 11 часов, при комнатной температуре в течение 13 часов и при 110°C в течение 9 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 283 мл воды, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 7,40 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 278 [M+H]+.
[0317] Справочный пример 48-(f), и т. д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(m), с получением соединений, описанных в следующей Таблице 15.
[0318]
Таблица 15
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 48-(f) | (ESI, m/z): 380 [M+H]+ | |
| Справочный пример 49-(g) | (ESI, m/z): 312 [M+H]+ | |
| Справочный пример 52-(c) | (ESI, m/z): 278 [M+H]+ |
[0319] Справочный пример 50-(a)
Получение 4-((5-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты
[0320] К раствору 1,00 г 4-(3-метилтиоуреидо)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты, синтезированной тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(l), в N-метилпирролидоне (10 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 0,30 мл йодметана, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Давление в реакционном растворе уменьшали, и удаляли избыток йодметана. К полученному раствору при комнатной температуре добавляли 1,08 г 1,3-диаминопропан-2-ола, и перемешивали смесь при 110°C в течение 6 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. К раствору добавляли 10 мл воды, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления с получением 915 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 276 [M+H]+.
[0321] Справочный пример 51-(a):
Соответствующее исходное соединение обрабатывали тем же способом, что и представленный в Справочном примере 50-(a), с получением соединения, описанного в следующей Таблице 16.
[0322]
Таблица 16
| Справочный пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Справочный пример 51-(a) | (ESI, m/z): 260 [M+H]+ |
[0323] Справочный пример 48-(g)
Получение 3-фтор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты
[0324] К 110 мг 3-фтор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1-(тетрагидропиран-2-ил)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты, синтезированной тем же способом, что и представленный в Справочном примере 48-(f), при комнатной температуре под струей аргона добавляли 2,9 мл 1 M хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при 60°C в течение 11 часов и при комнатной температуре в течение 13 часов. Затем, к смеси при комнатной температуре добавляли 1,45 мл 1 M хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при 70°C в течение 9 часов и при комнатной температуре в течение 18 часов.
После завершения реакции, твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 74 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 296 [M+H]+.
[0325] Пример 1-(a)
Получение метил-(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата
[0326] К суспензии 80 мг метил-(S)-3-(2-аминоацетамидо)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропаноата гидрохлорида, синтезированного тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(e), и 65 мг 4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты, синтезированной тем же способом, что и представленный в Справочном примере 1-(m), в N, N-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 38 мг 1-гидроксибензотриазола, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем, к смеси добавляли при комнатной температуре 0,043 мл N, N'-диизопропилкарбодиимида, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор очищали методом препаративной хроматографии среднего давления (ODS, элюирующий растворитель: 0,1% водный раствор трифторуксусной кислоты:0,1% раствор трифторуксусной кислоты в ацетонитриле) с получением 132 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 598 [M+H]+.
[0327] Пример 2-(a), и т. д.:
Соответствующие исходные соединения обрабатывали тем же способом, что и представленный в Примере 1-(a), с получением соединений, описанных в следующих Таблицах 17-1-17-7.
[0328]
Таблица 17-1
| Пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Пример 2-(a) | (ESI, m/z): 642, 644 [M+H]+ | |
| Пример 3-(a) | (ESI, m/z): 690 [M+H]+ | |
| Пример 4-(a) | (ESI, m/z): 578 [M+H]+ | |
| Пример 5-(a) | (ESI, m/z): 594 [M+H]+ | |
| Пример 6-(a) | (ESI, m/z): 582 [M+H]+ | |
| Пример 7-(a) | (ESI, m/z): 632 [M+H]+ | |
| Пример 8-(a) | (ESI, m/z): 630 [M+H]+ | |
| Пример 9-(a) | (ESI, m/z): 582 [M+H]+ |
[0329]
Таблица 17-2
| Пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Пример 10-(a) | (ESI, m/z): 598 [M+H]+ | |
| Пример 11-(a) | (ESI, m/z): 582 [M+H]+ | |
| Пример 12-(a) | (ESI, m/z): 598 [M+H]+ | |
| Пример 13-(a) | (ESI, m/z): 582 [M+H]+ | |
| Пример 14-(a) | (ESI, m/z): 578 [M+H]+ | |
| Пример 15-(a) | (ESI, m/z): 616 [M+H]+ | |
| Пример 16-(a) | (ESI, m/z): 604, 606 [M+H]+ | |
| Пример 17-(a) | (ESI, m/z): 564 [M+H]+ |
[0330]
Таблица 17-3
| Пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Пример 18-(a) | (ESI, m/z): 608, 610 [M+H]+ | |
| Пример 19-(a) | (ESI, m/z): 654 [M+H]+ | |
| Пример 20-(a) | (ESI, m/z): 700, 702 [M+H]+ | |
| Пример 21-(a) | (ESI, m/z): 656 [M+H]+ | |
| Пример 22-(a) | (ESI, m/z): 548 [M+H]+ | |
| Пример 23-(a) | (ESI, m/z): 592, 594 [M+H]+ | |
| Пример 24-(a) | (ESI, m/z): 630 [M+H]+ | |
| Пример 25-(a) | (ESI, m/z): 596 [M+H]+ |
[0331]
Таблица 17-4
| Пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Пример 26-(a) | (ESI, m/z): 640, 642 [M+H]+ | |
| Пример 27-(a) | (ESI, m/z): 580 [M+H]+ | |
| Пример 28-(a) | (ESI, m/z): 580 [M+H]+ | |
| Пример 29-(a) | (ESI, m/z): 628 [M+H]+ | |
| Пример 30-(a) | (ESI, m/z): 628 [M+H]+ | |
| Пример 31-(a) | (ESI, m/z): 614 [M+H]+ | |
| Пример 32-(a) | (ESI, m/z): 658, 660 [M+H]+ | |
| Пример 33-(a) | (ESI, m/z): 598 [M+H]+ |
[0332]
Таблица 17-5
| Пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Пример 34-(a) | (ESI, m/z): 598 [M+H]+ | |
| Пример 35-(a) | (ESI, m/z): 564 [M+H]+ | |
| Пример 36-(a) | (ESI, m/z): 580 [M+H]+ | |
| Пример 37-(a) | (ESI, m/z): 562 [M+H]+ | |
| Пример 38-(a) | (ESI, m/z): 546 [M+H]+ | |
| Пример 39-(a) | (ESI, m/z): 536 [M+H]+ | |
| Пример 40-(a) | (ESI, m/z): 552 [M+H]+ | |
| Пример 41-(a) | (ESI, m/z): 530 [M+H]+ |
[0333]
Таблица 17-6
| Пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Пример 42-(a) | (ESI, m/z): 574, 576 [M+H]+ | |
| Пример 43-(a) | (ESI, m/z): 562 [M+H]+ | |
| Пример 44-(a) | (ESI, m/z): 590 [M+H]+ | |
| Пример 45-(a) | (ESI, m/z): 581 [M+H]+ | |
| Пример 46-(a) | (ESI, m/z): 562 [M+H]+ | |
| Пример 47-(a) | (ESI, m/z): 564 [M+H]+ | |
| Пример 48-(a) | (ESI, m/z): 616 [M+H]+ |
[0334]
Таблица 17-7
| Пример | Структурная формула | Масс-спектр |
| Пример 49-(a) | (ESI, m/z): 632 [M+H]+ | |
| Пример 50-(a) | (ESI, m/z): 596 [M+H]+ | |
| Пример 51-(a) | (ESI, m/z): 580 [M+H]+ | |
| Пример 52-(a) | (ESI, m/z): 598 [M+H]+ | |
| Пример 53-(a) | (ESI, m/z): 642, 644 [M+H]+ | |
| Пример 54-(a) | (ESI, m/z): 690 [M+H]+ | |
| Пример 55-(a) | (ESI, m/z): 582 [M+H]+ | |
| Пример 56-(a) | (ESI, m/z): 564 [M+H]+ |
[0335] Пример 1-(b)
Получение (3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0336] К суспензии 130 мг метил-(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 1-(a), в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (1,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 22 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,2 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 58 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 584 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,09-8,06 (м, 2H), 7,70-7,67 (м, 1H), 7,66-7,63 (м, 1H), 7,54-7,50 (м, 2H), 5,30-5,13 (м, 2H), 4,18-4,05 (м, 2H), 3,72-3,45 (м, 4H), 2,74-2,60 (м, 2H).
[0337] Пример 2-(b)
Получение (3S)-3-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0338] К раствору 193 мг метил-(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 2-(a), в ацетонитриле (3 мл) и воде (3 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 31 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем, к смеси при комнатной температуре дополнительно добавляли 36 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,8 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 107 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 628, 630 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,10-8,05 (м, 2H), 7,86-7,81 (м, 1H), 7,71-7,64 (м, 2H), 7,51 (д, J=1,1 Гц, 1H), 5,31-5,12 (м, 2H), 4,18-4,05 (м, 2H), 3,73-3,43 (м, 4H), 2,73-2,60 (м, 2H).
[0339] Пример 3-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(3-йод-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0340] К раствору 79 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-йод-5-(трифторметил)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 3-(a), в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (1,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 12 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,4 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 35 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 676 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,09-8,05 (м, 2H), 8,03-8,00 (м, 1H), 7,84-7,81 (м, 1H), 7,72-7,69 (м, 1H), 7,52-7,49 (м, 1H), 5,29-5,13 (м, 2H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,71-3,44 (м, 4H), 2,73-2,57 (м, 2H).
[0341] Пример 4-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0342] К раствору 97 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 4-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 17 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,8 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и фильтровали смесь. Фильтрат перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 46 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 564 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,09 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,08-8,06 (м, 1H), 7,51 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,49-7,45 (м, 2H), 7,33-7,30 (м, 1H), 5,30-5,14 (м, 2H), 4,19-4,04 (м, 2H), 3,73-3,45 (м, 4H), 2,75-2,63 (м, 2H), 2,39 (с, 3H).
[0343] Пример 5-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0344] К раствору 183 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 5-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 24 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 44 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 580 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,11-8,00 (м, 2H), 7,51-7,45 (м, 1H), 7,28-7,17 (м, 2H), 7,02-6,96 (м, 1H), 5,29-5,10 (м, 2H), 4,18 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,05 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,70-3,40 (м, 4H), 2,77-2,57 (м, 2H).
[0345]
Пример 6-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0346] К раствору 163 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 6-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 28 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 1 мл воды. Реакционную смесь корректировали до pH 5,6 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 66 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 568 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,09-8,05 (м, 2H), 7,56-7,53 (м, 1H), 7,50 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,46-7,41 (м, 1H), 7,29-7,24 (м, 1H), 5,30-5,12 (м, 2H), 4,18-4,05 (м, 2H), 3,70-3,45 (м, 4H), 2,75-2,60 (м, 2H).
[0347] Пример 7-(b)
Получение (3S)-3-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0348] К раствору 130 мг метил-(3S)-3-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 7-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 21 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 1 мл воды. Реакционную смесь корректировали до pH 5,6 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 87 мг указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 618 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,09-8,05 (м, 2H), 8,01-7,98 (м, 2H), 7,81-7,78 (м, 1H), 7,52-7,49 (м, 1H), 5,35 (т, J=5,3 Гц, 1H), 5,30-5,12 (м, 1H), 4,16 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,07 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,70-3,45 (м, 4H), 2,78-2,63 (м, 2H).
[0349] Пример 8-(b)
Получение (3S)-3-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропановой кислоты
[0350] К раствору 150 мг метил-(3S)-3-(3-(1H-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 8-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 34 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 616 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,12-8,06 (м, 2H), 8,04-8,00 (м, 1H), 8,00-7,95 (м, 1H), 7,73 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,66-7,62 (м, 1H), 7,54 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,56-6,52 (м, 1H), 5,39-5,34 (м, 1H), 5,29-5,10 (м, 1H), 4,20-4,05 (м, 2H), 3,72-3,40 (м, 4H), 2,84-2,66 (м, 2H).
[0351] Пример 9-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0352] К суспензии 88 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 9-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 16 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,4 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 7,5 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 46 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 568 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,11 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,08-8,06 (м, 1H), 7,74-7,69 (м, 1H), 7,56-7,51 (м, 2H), 7,27-7,22 (м, 1H), 5,49 (т, J=5,2 Гц, 1H), 5,30-5,13 (м, 1H), 4,16 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,05 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,70-3,45 (м, 4H), 2,76-2,58 (м, 2H).
[0353] Пример 10-(b)
Получение (3S)-3-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0354] К суспензии 79 мг метил-(3S)-3-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 10-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 14 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,4 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 58 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 584 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,11 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,10-8,07 (м, 1H), 7,77-7,73 (м, 1H), 7,66-7,62 (м, 1H), 7,56 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 1H), 5,61 (т, J=5,1 Гц, 1H), 5,29-5,13 (м, 1H), 4,17-4,03 (м, 2H), 3,70-3,45 (м, 4H), 2,75-2,58 (м, 2H).
[0355]
Пример 11-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0356] К раствору 85 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 11-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 15 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 23 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 568 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,10-8,06 (м, 2H), 7,80-7,76 (м, 1H), 7,61-7,55 (м, 1H), 7,52 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,29-7,23 (м, 1H), 5,50 (т, J=5,4 Гц, 1H), 5,30-5,14 (м, 1H), 4,16 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,06 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,71-3,45 (м, 4H), 2,78-2,61 (м, 2H).
[0357] Пример 12-(b)
Получение (3S)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0358] К раствору 127 мг метил-(3S)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 12-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 22 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,3 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 58 мг указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 584 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,12-8,06 (м, 2H), 7,80 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,59-7,50 (м, 3H), 5,58 (т, J=5,3 Гц, 1H), 5,30-5,14 (м, 1H), 4,16 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,07 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,72-3,45 (м, 4H), 2,76-2,62 (м, 2H).
[0359] Пример 13-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0360] К раствору 114 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 1-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 20 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,3 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 62 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 568 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,10-8,05 (м, 2H), 7,72-7,64 (м, 2H), 7,51 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 5,31-5,14 (м, 2H), 4,17-4,02 (м, 2H), 3,73-3,46 (м, 4H), 2,73-2,60 (м, 2H).
[0361] Пример 14-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0362] К раствору 115 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 14-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 20 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,4 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 46 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 564 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,09-8,03 (м, 2H), 7,66-7,62 (м, 1H), 7,51-7,46 (м, 2H), 7,26 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,28-5,12 (м, 2H), 4,16 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,05 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,71-3,43 (м, 4H), 2,72-2,59 (м, 2H), 2,43-2,38 (м, 3H).
[0363] Пример 15-(b)
Получение (3S)-3-(3-хлор-4-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0364] К раствору 90 мг метил-(3S)-3-(3-хлор-4-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 15-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 15 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 1 мл воды, и фильтровали смесь. Фильтрат корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты. К нему добавляли 1 мл воды и 1 мл ацетонитрила, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 51 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 602 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,11-8,07 (м, 2H), 7,80 (дд, J=2,2, 6,6 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=2,2, 6,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=1,1 Гц, 1H), 5,30-5,16 (м, 2H), 4,17-4,02 (м, 2H), 3,73-3,46 (м, 4H), 2,74-2,60 (м, 2H).
[0365] Пример 16-(b)
Получение (3S)-3-(3-бром-4-метоксифенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0366] К раствору 110 мг метил-(3S)-3-(3-бром-4-метоксифенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 16-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 19 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,2 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 62 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 590, 592 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,06-8,01 (м, 2H), 7,55 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,29-5,11 (м, 2H), 4,16 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,05 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,67-3,42 (м, 4H), 2,70-2,57 (м, 2H).
[0367] Пример 17-(b)
Получение (3S)-3-(3,5-дихлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0368] К суспензии 120 мг метил-(3S)-3-(3,5-дихлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 17-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 22 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,3 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 76 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 550 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,08-8,05 (м, 2H), 7,51-7,47 (м, 1H), 7,37-7,34 (м, 2H), 7,25 (т, J=1,9 Гц, 1H), 5,30-5,13 (м, 2H), 4,17-4,05 (м, 2H), 3,71-3,44 (м, 4H), 2,70-2,57 (м, 2H).
[0369] Пример 18-(b)
Получение (3S)-3-(3-бром-5-хлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0370] К раствору 125 мг метил-(3S)-3-(3-бром-5-хлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 18-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 21 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 2 мл воды и 0,5 мл ацетонитрила, и фильтровали смесь. Фильтрат корректировали до pH 5,8 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 22 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 85 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 594, 596 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,08-8,05 (м, 2H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,41-7,38 (м, 2H), 5,30-5,13 (м, 2H), 4,17-4,05 (м, 2H), 3,71-3,45 (м, 4H), 2,70-2,56 (м, 2H).
[0371] Пример 19-(b)
Получение (3S)-3-(3,5-дибромфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0372] К суспензии 48 мг метил-(3S)-3-(3,5-дибромфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 19-(a), в ацетонитриле (0,5 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 13 мг моногидрата гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,9 добавлением 1 M хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 50°C с получением 34 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 640 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,10-8,07 (м, 2H), 7,56-7,53 (м, 3H), 7,52 (д, J=1,1 Гц, 1H), 5,31-5,10 (м, 2H), 4,18-4,03 (м, 2H), 3,71-3,45 (м, 4H), 2,71-2,54 (м, 2H).
[0373] Пример 20-(b)
Получение (3S)-3-(3-бром-5-йодфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0374] К суспензии 140 мг метил-(3S)-3-(3-бром-5-йодфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 20-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 21 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 88 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 686, 688 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,11-8,05 (м, 2H), 7,74-7,70 (м, 2H), 7,57-7,54 (м, 1H), 7,52 (д, J=1,1 Гц, 1H), 5,33-5,15 (м, 1H), 5,13 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,17-4,04 (м, 2H), 3,72-3,45 (м, 4H), 2,69-2,55 (м, 2H).
[0375] Пример 21-(b)
Получение (3S)-3-(3-хлор-5-йодфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0376] К суспензии 48 мг метил-(3S)-3-(3-хлор-5-йодфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 21-(a), в ацетонитриле (0,5 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 13 мг моногидрата гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,9 добавлением 1 M хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 50°C с получением 38 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 642 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,13-8,05 (м, 2H), 7,71-7,65 (м, 1H), 7,61-7,56 (м, 1H), 7,53 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,44-7,39 (м, 1H), 5,31-5,11 (м, 2H), 4,18-4,03 (м, 2H), 3,73-3,45 (м, 4H), 2,71-2,54 (м, 2H).
[0377] Пример 22-(b)
Получение (3S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0378] К раствору 203 мг метил-(3S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 22-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 49 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования. К полученному твердому веществу добавляли ацетонитрил/метанол=1/9 (объемн./объемн.) (0,74 мл), и перемешивали смесь при 80°C. К смеси дополнительно добавляли ацетонитрил/метанол=1/9 (объемн./объемн.) (0,74 мл), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 46 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 534 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,09-8,04 (м, 2H), 7,51 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=2,7, 6,5 Гц, 1H), 7,22 (ддд, J=2,7, 4,3, 8,8 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,8, 9,9 Гц, 1H), 5,45-5,40 (м, 1H), 5,28-5,10 (м, 1H), 4,19-4,05 (м, 2H), 3,71-3,41 (м, 4H), 2,75-2,57 (м, 2H).
[0379] Пример 23-(b)
Получение (3S)-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0380] К раствору 145 мг метил-(3S)-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 23-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 48 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 578, 580 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,11-8,06 (м, 2H), 7,58 (дд, J=2,6, 6,7 Гц, 1H), 7,54 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,37 (ддд, J=2,6, 4,5, 8,7 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,7, 10,1 Гц, 1H), 5,45-5,40 (м, 1H), 5,30-5,11 (м, 1H), 4,18-4,05 (м, 2H), 3,73-3,43 (м, 4H), 2,76-2,57 (м, 2H).
[0381] Пример 24-(b)
Получение (3S)-3-(3-(дифторметокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0382] К раствору 118 мг метил-(3S)-3-(3-(дифторметокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 24-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 19 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 77 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 616 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,10-8,05 (м, 2H), 7,59-7,56 (м, 1H), 7,51 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,27-7,24 (м, 1H), 6,97 (т, J=73,5 Гц, 1H), 5,32-5,11 (м, 2H), 4,15 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,06 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,71-3,42 (м, 4H), 2,75-2,60 (м, 2H).
[0383] Пример 25-(b)
Получение (3S)-3-(3-хлор-5-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0384] К раствору 135 мг метил-(3S)-3-(3-хлор-5-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 25-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 23 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 55 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 582 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,11-8,06 (м, 2H), 7,51 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,14-7,10 (м, 1H), 7,06-7,04 (м, 1H), 6,90 (т, J=73,5 Гц, 1H), 5,32-5,13 (м, 2H), 4,15-4,06 (м, 2H), 3,74-3,45 (м, 4H), 2,78-2,70 (м, 2H).
[0385] Пример 26-(b)
Получение (3S)-3-(3-бром-5-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0386] К раствору 177 мг метил-(3S)-3-(3-бром-5-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 26-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 25 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 88 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 626, 628 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,11-8,05 (м, 2H), 7,52 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,20-7,14 (м, 2H), 6,90 (т, J=73,5 Гц, 1H), 5,32-5,15 (м, 2H), 4,16-4,04 (м, 2H), 3,73-3,44 (м, 4H), 2,76-2,61 (м, 2H).
[0387] Пример 27-(b)
Получение (3S)-3-(3-(дифторметокси)-4-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0388] К раствору 150 мг метил-(3S)-3-(3-(дифторметокси)-4-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 27-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 49 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 40 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,11-8,04 (м, 2H), 7,51 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=2,1, 7,4 Гц, 1H), 7,25 (ддд, J=2,1, 4,4, 8,6 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,6, 10,4 Гц, 1H), 6,86 (т, J=73,8 Гц, 1H), 5,30-5,14 (м, 2H), 4,14 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,04 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,73-3,42 (м, 4H), 2,72-2,58 (м, 2H).
[0389] Пример 28-(b)
Получение (3S)-3-(5-(дифторметокси)-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0390] К раствору 152 мг метил-(3S)-3-(5-(дифторметокси)-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 28-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 49 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 70 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,11-8,06 (м, 2H), 7,53 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=2,9, 6,1 Гц, 1H), 7,11-6,98 (м, 2H), 6,81 (т, J=74,3 Гц, 1H), 5,47-5,42 (м, 1H), 5,30-5,12 (м, 1H), 4,17-4,03 (м, 2H), 3,71-3,43 (м, 4H), 2,76-2,61 (м, 2H).
[0391] Пример 29-(b)
Получение (3S)-3-(3-(дифторметокси)-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0392] К раствору 162 мг метил-(3S)-3-(3-(дифторметокси)-5-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 29-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 48 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты. К нему добавляли 3 мл воды, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 65 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 614 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,38 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,11-8,06 (м, 2H), 7,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,62-7,59 (м, 1H), 7,55 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,46-7,43 (м, 1H), 7,13-7,10 (м, 1H), 6,95 (т, J=73,9 Гц, 1H), 6,53-6,49 (м, 1H), 5,30-5,10 (м, 2H), 4,17 (д, J=16,7 Гц, 1H), 4,08 (д, J=16,7 Гц, 1H), 3,70-3,40 (м, 4H), 2,81-2,64 (м, 2H).
[0393] Пример 30-(b)
Получение (3S)-3-(3,5-бис(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0394] К суспензии 51 мг метил-(3S)-3-(3,5-бис(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 30-(a), в ацетонитриле (0,5 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 15 мг моногидрата гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,9 добавлением 1 M хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 50°C с получением 44 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 614 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,10-8,03 (м, 2H), 7,54-7,48 (м, 1H), 7,06-7,00 (м, 2H), 6,90 (т, J=73,9 Гц, 2H), 6,77-6,74 (м, 1H), 5,30-5,12 (м, 2H), 4,19-3,99 (м, 2H), 3,72-3,43 (м, 4H), 2,71-2,57 (м, 2H).
[0395] Пример 31-(b)
Получение (3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0396] К суспензии 70 мг метил-(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 31-(a), в ацетонитриле (0,5 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 21 мг моногидрата гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,9 добавлением 1 M хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь в течение ночи при комнатной температуре. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 50°C с получением 52 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 600 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,13-8,05 (м, 2H), 7,52 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,29-7,25 (м, 1H), 7,21-7,18 (м, 1H), 5,34-5,13 (м, 2H), 4,17-4,05 (м, 2H), 3,78-3,45 (м, 4H), 2,77-2,65 (м, 2H).
[0397] Пример 32-(b)
Получение (3S)-3-(3-бром-5-(трифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0398] К раствору 321 мг метил-(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 32-(a), в ацетонитриле (2,5 мл) и воде (2,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 50 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3,5 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 2,5 мл воды. Реакционную смесь корректировали до pH 5,0 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 244 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 644, 646 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,12-8,06 (м, 2H), 7,61-7,58 (м, 1H), 7,51 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,36-7,33 (м, 1H), 7,33-7,30 (м, 1H), 5,33-5,16 (м, 2H), 4,16-4,05 (м, 2H), 3,73-3,49 (м, 4H), 2,76 (д, J=6,4 Гц, 2H).
[0399] Пример 33-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты
[0400] К раствору 270 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 33-(a), в ацетонитриле (2 мл) и воде (2 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 45 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,2 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты. К нему добавляли 4 мл воды, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 169 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 584 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,08-8,05 (м, 2H), 7,50-7,48 (м, 1H), 7,38-7,34 (м, 1H), 7,20-7,12 (м, 2H), 5,49-5,44 (м, 1H), 5,30-5,14 (м, 1H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,73-3,41 (м, 4H), 2,78-2,61 (м, 2H).
[0401] Пример 34-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты
[0402] К раствору 93 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметокси)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 34-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 16 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 1 мл воды, и фильтровали смесь. Фильтрат корректировали до pH 5,6 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 63 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 584 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,08 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,07-8,05 (м, 1H), 7,50 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,46-7,37 (м, 2H), 7,22 (дд, J=8,6, 10,1 Гц, 1H), 5,31-5,14 (м, 2H), 4,15 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,05 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,72-3,46 (м, 4H), 2,71-2,58 (м, 2H).
[0403] Пример 35-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0404] К раствору 142 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 35-(a), в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (1,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 26 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,4 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, и отгоняли ацетонитрил в условиях пониженного давления. Остаток перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 63 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 550 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,10-8,04 (м, 2H), 7,73-7,67 (м, 1H), 7,67-7,61 (м, 1H), 7,53-7,45 (м, 3H), 5,31 (т, J=5,5 Гц, 1H), 5,29-5,13 (м, 1H), 4,20-4,04 (м, 2H), 3,72-3,44 (м, 4H), 2,77-2,64 (м, 2H).
[0405] Пример 36-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты
[0406] К раствору 104 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметокси)фенил)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 36-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 18 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,2 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, и отгоняли ацетонитрил в условиях пониженного давления. Остаток перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,08 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,06-8,04 (м, 1H), 7,48 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,41-7,36 (м, 2H), 7,32-7,28 (м, 1H), 7,15-7,09 (м, 1H), 5,33-5,14 (м, 2H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,71-3,45 (м, 4H), 2,78-2,66 (м, 2H).
[0407] Пример 37-(b)
Получение (3S)-3-(3-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0408] К раствору 110 мг метил-(3S)-3-(3-(дифторметокси)-фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 37-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 20 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты. Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, и отгоняли ацетонитрил в условиях пониженного давления. Остаток перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 548 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,10-8,03 (м, 2H), 7,50 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,26-7,21 (м, 1H), 7,18-7,15 (м, 1H), 6,98-6,93 (м, 1H), 6,83 (т, J=74,3 Гц, 1H), 5,29-5,12 (м, 2H), 4,19-4,02 (м, 2H), 3,70-3,43 (м, 4H), 2,72-2,60 (м, 2H).
[0409] Пример 38-(b)
Получение (3S)-3-(3-(дифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0410] К раствору 150 мг метил-(3S)-3-(3-(дифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 38-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 28 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,3 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 60 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 532 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,06 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,05-8,02 (м, 1H), 7,57-7,51 (м, 2H), 7,47 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,42-7,35 (м, 2H), 6,71 (т, J=56,2 Гц, 1H), 5,30-5,11 (м, 2H), 4,17 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,06 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,68-3,41 (м, 4H), 2,75-2,63 (м, 2H).
[0411] Пример 39-(b)
Получение (3S)-3-(3-циклопропилфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0412] К раствору 149 мг метил-(3S)-3-(3-циклопропилфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 39-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 25 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 66 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 522 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,06 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=1,0, 1,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,14-7,07 (м, 3H), 6,89-6,85 (м, 1H), 5,27-5,11 (м, 2H), 4,19 (д, J=16,7 Гц, 1H), 4,03 (д, J=16,7 Гц, 1H), 3,70-3,38 (м, 4H), 2,71-2,58 (м, 2H), 1,88-1,79 (м, 1H), 0,93-0,83 (м, 2H), 0,70-0,59 (м, 2H).
[0413] Пример 40-(b)
Получение (3S)-3-(3-циклопропоксифенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0414] К раствору 155 мг метил-(3S)-3-(3-циклопропоксифенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 40-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 25 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 51 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 538 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,06 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=0,9, 1,1 Гц, 1H), 7,45 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=7,7, 7,8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=1,9, 2,1 Гц, 1H), 6,98-6,94 (м, 1H), 6,87 (дд, J=2,1, 7,8 Гц, 1H), 5,27-5,11 (м, 2H), 4,19 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,04 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,73 (тт, J=3,0, 6,0 Гц, 1H), 3,68-3,40 (м, 4H), 2,72-2,60 (м, 2H), 0,79-0,55 (м, 4H).
[0415] Пример 41-(b)
Получение (3S)-3-(3-хлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0416] К раствору 99 мг метил-(3S)-3-(3-хлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 41-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 19 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 1 мл воды, и фильтровали смесь. Фильтрат корректировали до pH 5,4 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 33 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 516 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,08 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,07-8,06 (м, 1H), 7,50 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,42-7,39 (м, 1H), 7,32-7,28 (м, 1H), 7,25 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,21-7,17 (м, 1H), 5,29-5,13 (м, 2H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,71-3,44 (м, 4H), 2,71-2,59 (м, 2H).
[0417] Пример 42-(b)
Получение (3S)-3-(3-бромфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0418] К суспензии 122 мг метил-(3S)-3-(3-бромфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 42-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 22 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 1 мл воды, и фильтровали смесь. Фильтрат корректировали до pH 5,3 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 66 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 560, 562 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,09-8,06 (м, 2H), 7,56 (т, J=1,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,36-7,32 (м, 2H), 7,22-7,17 (м, 1H), 5,30-5,14 (м, 2H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,71-3,45 (м, 4H), 2,70-2,57 (м, 2H).
[0419] Пример 43-(b)
Получение (3S)-3-(3-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0420] К раствору 123 мг метил-(3S)-3-(3-(1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 43-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 25 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор очищали на BondElut (элюирующий растворитель: вода:ацетонитрил:метанол) с получением 49 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 548 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,30 (дд, J=0,5, 2,5 Гц, 1H), 8,08 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,06 (дд, J=0,8, 1,3 Гц, 1H), 7,74-7,70 (м, 1H), 7,68-7,67 (м, 1H), 7,61-7,55 (м, 1H), 7,52 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,44-7,31 (м, 2H), 6,49 (дд, J=1,9, 2,5 Гц, 1H), 5,33-5,28 (м, 1H), 5,25-5,07 (м, 1H), 4,21-4,06 (м, 2H), 3,66-3,37 (м, 4H), 2,84-2,65 (м, 2H).
[0421] Пример 44-(b)
Получение (3S)-3-(3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0422] К раствору 120 мг метил-(3S)-3-(3-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 44-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 41 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,0 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
Реакционный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, и отгоняли ацетонитрил в условиях пониженного давления. К остатку добавляли 300 мкл ацетонитрила, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 35 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 576 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,03 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,00-7,98 (м, 1H), 7,47-7,39 (м, 4H), 7,29-7,22 (м, 1H), 6,00 (с, 1H), 5,33-5,28 (м, 1H), 5,26-5,08 (м, 1H), 4,17 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,06 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,66-3,38 (м, 4H), 2,82-2,60 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,19 (с, 3H).
[0423] Пример 45-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-морфолинофенил)пропановой кислоты
[0424] К раствору 78 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-морфолинофенил)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 45-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 27 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 19 часов. Реакционный раствор очищали на BondElut (элюирующий растворитель: вода:ацетонитрил:метанол) с получением 44 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 567 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,08 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=0,9, 1,1 Гц, 1H), 7,48 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,18-7,12 (м, 1H), 6,99-6,96 (м, 1H), 6,89-6,85 (м, 1H), 6,80-6,76 (м, 1H), 5,28-5,11 (м, 2H), 4,20 (д, J=16,7 Гц, 1H), 4,01 (д, J=16,7 Гц, 1H), 3,80-3,74 (м, 4H), 3,69-3,39 (м, 4H), 3,14-3,06 (м, 4H), 2,79-2,57 (м, 2H).
[0425] Пример 46-(b)
Получение (3S)-3-(4-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0426] К раствору 126 мг метил-(3S)-3-(4-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 46-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 23 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 1 мл воды, и фильтровали смесь. Фильтрат корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 17 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 69 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 548 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,09 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,06-8,04 (м, 1H), 7,50 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,42-7,38 (м, 2H), 7,06-7,02 (м, 2H), 6,73 (т, J=74,3 Гц, 1H), 5,28-5,13 (м, 2H), 4,19-4,01 (м, 2H), 3,70-3,42 (м, 4H), 2,71-2,59 (м, 2H).
[0427] Пример 47-(b)
Получение (3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0428] К раствору 125 мг метил-(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-(трифторметил)фенил)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 47-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 23 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 часов.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 1 мл воды, и фильтровали смесь. Фильтрат корректировали до pH 5,4 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 70 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 550 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,09 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,07-8,05 (м, 1H), 7,56 (с, 4H), 7,52 (д, J=1,1 Гц, 1H), 5,30-5,13 (м, 2H), 4,17 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,07 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,71-3,43 (м, 4H), 2,74-2,62 (м, 2H).
[0429] Пример 48-(b)
Получение (3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(3-фтор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0430] К раствору 65 мг метил-(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(3-фтор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 48-(a), в ацетонитриле (0,8 мл) и воде (0,8 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 10 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем, к смеси при комнатной температуре дополнительно добавляли 10 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,6 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты. К нему добавляли 1,6 мл воды, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 38 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 602 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,01-7,94 (м, 1H), 7,70-7,61 (м, 2H), 7,55-7,49 (м, 1H), 7,46-7,41 (м, 1H), 5,31-5,08 (м, 2H), 4,18-4,03 (м, 2H), 3,70-3,41 (м, 4H), 2,79-2,56 (м, 2H).
[0431] Пример 49-(b)
Получение (3S)-3-(2-(3-хлор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0432] К раствору 54 мг метил-(3S)-3-(2-(3-хлор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 49-(a), в ацетонитриле (0,5 мл) и воде (0,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 10 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, к реакционной смеси добавляли 1 мл воды. Реакционную смесь корректировали до pH 5,6 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 22 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 36 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 618 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,14 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,69-7,67 (м, 1H), 7,65-7,62 (м, 1H), 7,56 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,54-7,51 (м, 1H), 5,27-5,10 (м, 2H), 4,17-4,04 (м, 2H), 3,68-3,44 (м, 4H), 2,73-2,59 (м, 2H).
[0433] Пример 50-(b)
Получение (3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0434] К раствору 115 мг метил-(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 50-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 20 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,6 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 72 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 582 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,16 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,06-8,04 (м, 1H), 7,70-7,67 (м, 1H), 7,66-7,63 (м, 1H), 7,53-7,51 (м, 1H), 7,50 (д, J=1,1 Гц, 1H), 5,26 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,24 (квинт, J=3,1 Гц, 1H), 4,18-4,05 (м, 2H), 3,49-3,38 (м, 2H), 3,36-3,29 (м, 2H), 2,74-2,60 (м, 2H).
[0435] Пример 51-(b)
Получение (S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0436] К суспензии 117 мг метил-(S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 51-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 21 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,6 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 47 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 566 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,12 (д, J=1,0 Гц, 1H), 8,04-8,02 (м, 1H), 7,71-7,68 (м, 1H), 7,67-7,64 (м, 1H), 7,54-7,51 (м, 1H), 7,49 (д, J=1,1 Гц, 1H), 5,26 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,16 (д, J=16,8 Гц, 1H), 4,06 (д, J=16,8 Гц, 1H), 3,40-3,26 (м, 4H), 2,75-2,59 (м, 2H), 2,00-1,90 (м, 2H).
[0437] Пример 52-(b)
Получение (3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0438] К суспензии 152 мг метил-(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 52-(a), в ацетонитриле (2 мл) и воде (2 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 26 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,8 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 86 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 584 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,48-8,45 (м, 1H), 7,71-7,68 (м, 1H), 7,66-7,64 (м, 1H), 7,62 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,61-7,58 (м, 1H), 7,54-7,51 (м, 1H), 5,29-5,12 (м, 2H), 4,19-4,10 (м, 2H), 3,72-3,46 (м, 4H), 2,72-2,59 (м, 2H).
[0439] Пример 53-(b)
Получение (3S)-3-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты
[0440] К раствору 192 мг метил-(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)-ацетамидо)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 53-(a), в ацетонитриле (3 мл) и воде (3 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 30 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,8 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 84 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 628, 630 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6+D2O) δ: 8,35-8,31 (м, 1H), 7,86-7,83 (м, 1H), 7,79-7,67 (м, 2H), 7,54-7,49 (м, 1H), 7,44-7,40 (м, 1H), 5,32-5,06 (м, 2H), 4,07-3,89 (м, 2H), 3,60-3,29 (м, 4H), 2,62-2,40 (м, 2H).
[0441] Пример 54-(b)
Получение (3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(3-йод-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0442] К раствору 85 мг метил-(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-йод-5-(трифторметил)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 54-(a), в ацетонитриле (1 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 13 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор корректировали до pH 5,4 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и фильтровали смесь. Фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления, и отгоняли ацетонитрил в условиях пониженного давления. Остаток перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 38 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 676 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,48-8,47 (м, 1H), 8,03-8,01 (м, 1H), 7,84-7,82 (м, 1H), 7,72-7,69 (м, 1H), 7,62 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,60-7,58 (м, 1H), 5,27-5,12 (м, 2H), 4,20-4,08 (м, 2H), 3,72-3,46 (м, 4H), 2,71-2,57 (м, 2H).
[0443] Пример 55-(b)
Получение (3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0444] К суспензии 142 мг метил-(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 55-(a), в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (1,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 25 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1,5 часов.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,5 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 77 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 568 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,45-8,43 (м, 1H), 7,73-7,64 (м, 2H), 7,62-7,59 (м, 2H), 7,27-7,20 (м, 1H), 5,28-5,13 (м, 2H), 4,20-4,08 (м, 2H), 3,72-3,46 (м, 4H), 2,71-2,57 (м, 2H).
[0445] Пример 56-(b)
Получение (3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)-ацетамидо)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты
[0446] К суспензии 161 мг метил-(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропаноата трифторацетата, синтезированного в Примере 56-(a), в ацетонитриле (1,5 мл) и воде (1,5 мл) при комнатной температуре под струей аргона добавляли 28 мг гидроксида лития, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа.
После завершения реакции, реакционный раствор фильтровали. Фильтрат корректировали до pH 5,8 добавлением 1 N хлористоводородной кислоты, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой, а затем сушили в условиях пониженного давления при 60°C с получением 96 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Масс-спектр (ESI, m/z): 550 [M+H]+.
Спектр 1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,45-8,43 (м, 1H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,67-7,63 (м, 1H), 7,62 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,60-7,58 (м, 1H), 7,50-7,46 (м, 2H), 5,32-5,27 (м, 1H), 5,27-5,11 (м, 1H), 4,21-4,09 (м, 2H), 3,71-3,46 (м, 4H), 2,73-2,60 (м, 2H).
[0447] Тестовый пример 1 - Тест на ингибирование адгезии клеток αvβ1
Тестовый пример 1 осуществляли путем частичной модификации способа, предложенного Reed et al. (Sci Transl Med., 7 (288), 288ra79, 2015).
Фибронектин человека (производства Sigma-Aldrich Co. LLC, F0895) приготавливали в концентрации 1,25 мкг/мл в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS), вносили в количестве 100 мкл на лунку в 96-луночный планшет, и оставляли отстаиваться в течение ночи. Планшет промывали сбалансированным солевым раствором Хенкса (HBSS), затем подвергали блокирующей обработке средой Игла, модифицированной по Дульбекко (DMEM), содержащей 1% альбумина, полученного из бычьей сыворотки (BSA) (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corp., для клеточных культур, 017-22231), и использовали в качестве планшета с покрытием в тесте на адгезию.
[0448] Для получения суспензии клеток, αv-трансфицированные клетки (клетки CHO, дефицитные по гену α5 и трансфицированные геном αv), которые культивировали в среде Хэма F-12 (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corp., 087-08335), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS), 1% пенициллина/стрептомицина/амфотерицина В (производства Thermo Fisher Scientific, Inc., 15240), 1 мМ GlutaMAX Supplement (производства Thermo Fisher Scientific, Inc., 35050) и 400 мкг/мл гигромицина B (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corp., 080-07683), извлекали и суспендировали в DMEM, содержащей 1 мМ MnCl2 (производства Sigma-Aldrich Co. LLC, M1787). К суспензии добавляли тестируемое соединение, растворенное в DMSO.
[0449] Суспензию клеток в концентрации 1 × 106 клеток/мл, содержащую тестируемое соединение, добавляли в количестве 100 мкл на лунку в планшет с покрытием, и оставляли отстаиваться в течение 1 часа в инкубаторе с 5% CO2 (37°C). Спустя час супернатант удаляли, и промывали планшет HBSS. Клетки, которые адгезировали в каждой лунке планшета, окрашивали кристаллическим фиолетовым, и лизировали клетки с последующим измерением оптической плотности. Ингибирование без покрытия субстратом принимали за 100% ингибирования, а ингибирование, когда вместо тестируемого соединения добавляли DMSO, принимали за 0% ингибирования. Степень ингибирования адгезии клеток тестируемым соединением рассчитывали в соответствии со следующим выражением.
Степень ингибирования адгезии клеток (%)=[1 - {(Оптическая плотность в случае добавления тестируемого соединения) - (Оптическая плотность без покрытия субстратом)} / {( Оптическая плотность в случае добавления DMSO) - (Оптическая плотность без покрытия субстратом)}] × 100
[0450] Значение IC50 рассчитывали из степени ингибирования адгезии клеток тестируемым соединением. Результаты для каждого тестируемого соединения в указанном тесте представлены ниже в Таблице 18. A: IC50<3 нМ, B: 3 нМ≤IC50<10 нМ, C: 10 нМ≤IC50<30 нМ, D: 30 нМ≤IC50<100 нМ, или E: IC50≥100 нМ.
Таблица 18. Результаты теста на ингибирование адгезии клеток αvβ1 для соединений Примеров
| Пример № | IC50 | Пример № | IC50 | Пример № | IC50 |
| 1-(b) | A | 21-(b) | A | 41-(b) | B |
| 2-(b) | B | 22-(b) | C | 42-(b) | B |
| 3-(b) | B | 23-(b) | A | 43-(b) | B |
| 4-(b) | B | 24-(b) | A | 44-(b) | A |
| 5-(b) | A | 25-(b) | A | 45-(b) | A |
| 6-(b) | A | 26-(b) | A | 46-(b) | B |
| 7-(b) | A | 27-(b) | A | 47-(b) | B |
| 8-(b) | A | 28-(b) | A | 48-(b) | B |
| 9-(b) | B | 29-(b) | A | 49-(b) | A |
| 10-(b) | E | 30-(b) | A | 50-(b) | C |
| 11-(b) | B | 31-(b) | B | 51-(b) | D |
| 12-(b) | B | 32-(b) | A | 52-(b) | A |
| 13-(b) | A | 33-(b) | A | 53-(b) | A |
| 14-(b) | A | 34-(b) | A | 54-(b) | A |
| 15-(b) | A | 35-(b) | B | 55-(b) | A |
| 16-(b) | A | 36-(b) | B | 56-(b) | B |
| 17-(b) | A | 37-(b) | B | ||
| 18-(b) | A | 38-(b) | A | ||
| 19-(b) | A | 39-(b) | A | ||
| 20-(b) | A | 40-(b) | A |
[0451] Тестовый пример 2 - Тест на ингибирование адгезии клеток αvβ6
Тестовый пример 2 осуществляли путем частичной модификации способа, предложенного Henderson et al. (Nat Med., 19 (12), 1617-24, 2013). Если не указано особо, то в Тестовом примере 2 использовали те же реагенты, что и в Тестовом примере 1.
Рекомбинантный белок LAP человека (производства R&D Systems, Inc., 246-LP-025) приготавливали в концентрации 0,2 мкг/мл в PBS, вносили в количестве 100 мкл на лунку в 96-луночный планшет, и оставляли отстаиваться в течение ночи. Планшет промывали HBSS, затем подвергали блокирующей обработке DMEM, содержащей 1% BSA, и использовали в качестве планшета с покрытием в тесте на адгезию.
[0452] Для получения суспензии клеток, клетки HT-29, которые культивировали в среде Мак-Коя 5A (производства Thermo Fisher Scientific, Inc., 16600), содержащей 10% FBS и 1% пенициллина/стрептомицина/амфотерицина В, извлекали и суспендировали в DMEM, содержащей 0,1% BSA и 200 мкМ MnCl2. К суспензии добавляли тестируемое соединение.
[0453] Суспензию клеток в концентрации 5 × 105 клеток/мл, содержащую тестируемое соединение, добавляли в количестве 100 мкл на лунку в планшет с покрытием, и оставляли отстаиваться в течение 1 часа в инкубаторе с 5% CO2 (37°C). Спустя час супернатант удаляли, и промывали планшет HBSS, содержащим 200 мкМ MnCl2. Клетки, которые адгезировали в каждой лунке планшета, окрашивали кристаллическим фиолетовым, и лизировали клетки с последующим измерением оптической плотности. Ингибирование без покрытия субстратом принимали за 100% ингибирования, и ингибирование, когда вместо тестируемого соединения добавляли DMSO, принимали за 0% ингибирования. Степень ингибирования адгезии клеток тестируемым соединением рассчитывали в соответствии со следующим выражением.
Степень ингибирования адгезии клеток (%)=[1 - {(Оптическая плотность в случае добавления тестируемого соединения) - (Оптическая плотность без покрытия субстратом)} / {( Оптическая плотность в случае добавления DMSO) - (Оптическая плотность без покрытия субстратом)}] × 100
[0454] Значение IC50 рассчитывали из степени ингибирования адгезии клеток тестируемым соединением. Результаты для каждого тестируемого соединения в указанном тесте представлены ниже в Таблице 19. A: IC50<3 нМ, B: 3 нМ≤IC50<10 нМ, C: 10 нМ≤IC50<30 нМ, D: 30 нМ≤IC50<100 нМ, или E: IC50≥100 нМ.
Таблица 19. Результаты теста на ингибирование адгезии клеток αvβ6 для соединений Примеров
| Пример № | IC50 | Пример № | IC50 | Пример № | IC50 |
| 1-(b) | A | 21-(b) | A | 41-(b) | A |
| 2-(b) | A | 22-(b) | B | 42-(b) | A |
| 3-(b) | A | 23-(b) | B | 43-(b) | A |
| 4-(b) | A | 24-(b) | A | 44-(b) | A |
| 5-(b) | A | 25-(b) | A | 45-(b) | B |
| 6-(b) | B | 26-(b) | A | 46-(b) | B |
| 7-(b) | A | 27-(b) | B | 47-(b) | B |
| 8-(b) | A | 28-(b) | A | 48-(b) | A |
| 9-(b) | A | 29-(b) | A | 49-(b) | A |
| 10-(b) | E | 30-(b) | A | 50-(b) | C |
| 11-(b) | A | 31-(b) | A | 51-(b) | C |
| 12-(b) | B | 32-(b) | A | 52-(b) | A |
| 13-(b) | A | 33-(b) | A | 53-(b) | A |
| 14-(b) | A | 34-(b) | A | 54-(b) | A |
| 15-(b) | A | 35-(b) | A | 55-(b) | A |
| 16-(b) | A | 36-(b) | A | 56-(b) | B |
| 17-(b) | B | 37-(b) | A | ||
| 18-(b) | A | 38-(b) | A | ||
| 19-(b) | A | 39-(b) | A | ||
| 20-(b) | A | 40-(b) | A |
[0455] Тестовый пример 3 - Тест на ингибирование активации TGF-β
В Тестовом примере 3 ингибирование активации TGF-β соединением определяли по ингибированию фосфорилирования SMAD3 в качестве показателя. Если не указано особо, то в Тестовом примере 3 использовали те же реагенты, что и в Тестовом примере 1.
Фибронектин человека приготавливали в концентрации 14 мкг/мл в PBS, а затем вносили в количестве 50 мкл на лунку в 96-луночный планшет. Планшет оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 1 часа и более, с последующим удалением раствора фибронектина. Планшет промывали PBS и использовали в качестве планшета с покрытием.
[0456] Для получения среды, содержащей тестируемое соединение в концентрации, двукратно превышающей конечную концентрацию, растворенное в DMSO тестируемое соединение добавляли в среду RPMI 1640 (производства Thermo Fisher Scientific, Inc., 11875), содержащую 1% FBS и 1% пенициллина/стерптомицина/амфотерицина В. Полученную среду добавляли в количестве 100 мкл на лунку в планшет с покрытием. Для получения суспензии клеток в концентрации 1 × 106 клеток/мл, клетки TFK-1 (Cell Resource Center for Biomedical Research, Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University) культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 1% FBS и 1% пенициллина/стерптомицина/амфотерицина В. Затем добавляли готовую суспензию клеток в количестве 100 мкл на лунку, и культивировали в течение 2 суток в инкубаторе с 5% CO2 (37°C).
[0457] Фосфорилированный SMAD3 в клетках, культивированных таким образом в течение 2 суток, измеряли с использованием клеточного набора Phospho-SMAD3 (Ser423/425) (производства cisbio, 63ADK025), и вычисляли значение DeltaF в соответствии с расчетной формулой набора. Ингибирование в том случае, когда вместо тестируемого соединения добавляли 10 мкМ LY364947 (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corp., 123-05981), принимали за 100% ингибирования, и ингибирование, когда вместо соединения добавляли DMSO, принимали за 0% ингибирования. Степень ингибирования фосфорилированного SMAD3 тестируемым соединением рассчитывали в соответствии со следующим выражением.
Степень ингибирования фосфорилированного SMAD3 (%)=[1 - {(Значение DeltaF в случае добавления тестируемого соединения) - (Значение DeltaF в случае добавления 10 мкМ LY364947)} / {(Значение DeltaF в случае добавления DMSO) - (Значение DeltaF в случае добавления 10 мкМ LY364947)}] × 100
[0458] Значение IC50 рассчитывали из степени ингибирования фосфорилированного SMAD3 тестируемым соединением. Результаты для каждого тестируемого соединения в указанном тесте представлены ниже в Таблице 20. A: IC50<10 нМ, B: 10 нМ≤IC50<50 нМ, C: 50 нМ≤IC50<100 нМ, или D: IC50≥100 нМ.
Таблица 20. Результаты теста на ингибирование активации TGF-β соединениями Примеров
| Пример № | IC50 | Пример № | IC50 | Пример № | IC50 |
| 1-(b) | A | 21-(b) | A | 41-(b) | A |
| 2-(b) | A | 22-(b) | B | 42-(b) | B |
| 3-(b) | A | 23-(b) | B | 43-(b) | A |
| 4-(b) | A | 24-(b) | A | 44-(b) | A |
| 5-(b) | B | 25-(b) | A | 45-(b) | B |
| 6-(b) | B | 26-(b) | A | 46-(b) | C |
| 7-(b) | A | 27-(b) | A | 47-(b) | B |
| 8-(b) | A | 28-(b) | B | 48-(b) | A |
| 9-(b) | C | 29-(b) | A | 49-(b) | A |
| 10-(b) | D | 30-(b) | A | 50-(b) | D |
| 11-(b) | A | 31-(b) | A | 51-(b) | C |
| 12-(b) | D | 32-(b) | A | 52-(b) | A |
| 13-(b) | B | 33-(b) | A | 53-(b) | A |
| 14-(b) | A | 34-(b) | A | 54-(b) | A |
| 15-(b) | A | 35-(b) | B | 55-(b) | A |
| 16-(b) | B | 36-(b) | B | 56-(b) | A |
| 17-(b) | A | 37-(b) | A | ||
| 18-(b) | B | 38-(b) | C | ||
| 19-(b) | A | 39-(b) | A | ||
| 20-(b) | A | 40-(b) | B |
[0459] Тестовый пример 4 - Тест на дедифференцировку активных липоцитов печени человека
Для получения суспензии клеток в концентрации 0,5 × 105 клеток/мл, которые рассматривались как клетки в начале дифференцировки, липоциты печени человека (ScienCell Research Laboratories, Inc., 5300) суспендировали в DMEM, содержащей 10% FBS и 1% пенициллина/стрептомицина/амфотерицина В. Клетки в начале дифференцировки вносили в количестве 1 мл на лунку в 12-луночный планшет, и культивировали для дифференцировки в течение 3 суток в инкубаторе с 5% CO2 (37°C).
Из каждой лунки удаляли культуральный раствор, и добавляли DMEM, содержащую 10% FBS и 1% пенициллина/стрептомицина/амфотерицина В, с добавлением тестируемого соединения, растворенного в DMSO (конечная концентрация DMSO: 0,1%), в количестве 1 мл на лунку. Полученную суспензию дополнительно культивировали в течение 2 суток в инкубаторе с 5% CO2 (37°C). Если не указано особо, то в Тестовом примере 4 использовали те же реагенты, что и в Тестовом примере 1.
[0460] РНК из культивируемых клеток экстрагировали с использованием NucleoSpin(R) RNA (производства Takara Bio Inc., U0955C), кДНК дополнительно синтезировали из экстрагированной РНК с использованием набора реагентов Prime Script(TM) RT с gDNA Eraser (производства Takara Bio Inc., RR047A). ПЦР в режиме реального времени проводили с использованием синтезированной кДНК, различных праймеров и TB Green(R) Premix Ex Taq(TM) II (производства Takara Bio Inc., RR820A) и с использованием PCR Thermal Cycler Dice Real Time (производства Takara Bio Inc., System Code TP910, Model Code TP900). Используемые праймеры представляли собой праймер гладкомышечного актина альфа 2 (ACTA2) (производства Takara Bio Inc., HA136273) и праймер глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH) (производства Bio Inc., HA067812).
[0461] Кривую амплификации ПЦР анализировали сравнительным способом Ct. Уровень экспрессии мРНК ACTA2 корректировали по уровню экспрессии мРНК GAPDH. Уровень экспрессии мРНК ACTA2, когда вместо тестируемого соединения добавляли DMSO, принимали за 100%, и уровень экспрессии мРНК ACTA2 в клетках в начале дифференцировки принимали за 0%. Степень снижения экспрессии мРНК ACTA2 тестируемым соединением рассчитывали в соответствии со следующим выражением.
Степень снижения экспрессии мРНК ACTA2 (%)=[1 - {(Уровень экспрессии мРНК ACTA2 в случае добавления тестируемого соединения) - (Уровень экспрессии мРНК ACTA2 в клетках в начале дифференцировки)} / {(Уровень экспрессии мРНК ACTA2 в случае добавления DMSO) - (Уровень экспрессии мРНК ACTA2 в клетках в начале дифференцировки)}] × 100
[0462] Значение IC50 рассчитывали из степени снижения экспрессии ACTA2 mRNA тестируемым соединением. Результаты для каждого тестируемого соединения в указанном тесте представлены ниже в Таблице 21. A: IC50<10 нМ, B: 10 нМ≤IC50<50 нМ, C: 50 нМ≤IC50<100 нМ, или D: IC50≥100 нМ.
Таблица 21. Результаты теста на утрату способности к дифференцировки активными звездчатыми клетками печени человека при воздействии соединениями Примеров
| Пример № | IC50 | Пример № | IC50 | Пример № | IC50 |
| 1-(b) | A | 21-(b) | B | 41-(b) | B |
| 2-(b) | B | 42-(b) | B | ||
| 3-(b) | B | 43-(b) | B | ||
| 4-(b) | B | 24-(b) | A | ||
| 5-(b) | A | 25-(b) | A | ||
| 6-(b) | B | 26-(b) | A | ||
| 7-(b) | A | ||||
| 8-(b) | C | 28-(b) | B | 48-(b) | A |
| 9-(b) | B | 49-(b) | A | ||
| 10-(b) | D | 30-(b) | A | ||
| 11-(b) | A | 31-(b) | A | ||
| 12-(b) | B | 32-(b) | B | 52-(b) | B |
| 13-(b) | B | 33-(b) | B | 53-(b) | B |
| 14-(b) | A | 34-(b) | B | 54-(b) | B |
| 15-(b) | A | 35-(b) | A | 55-(b) | A |
| 16-(b) | A | 36-(b) | B | 56-(b) | A |
| 17-(b) | B | 37-(b) | B | ||
| 18-(b) | A | 38-(b) | A | ||
| 19-(b) | A | 39-(b) | A | ||
| 20-(b) | A | 40-(b) | B |
[0463] Тестовый пример 5 - Тест на супрессию печеночного фиброза в модели печеночного фиброза (неалкогольный стеатогепатит: NASH)
Тестовый пример 5 осуществляли путем частичной модификации способа, предложенного Matsumoto et al. (Int J Exp Pathol., 94 (2), 93-103 (2013)).
Мышей C57BL/6J (самцы, Japan SLC, Inc.) кормили CDAHFD (диета с дефицитом холина, ограничением аминокислот и избытком жиров, дополненная 0,1% метионином, 60 ккал% жира, производства Research Diets Inc., A06071302) в течение 8 недель для получения модели печеночного фиброза. Начало кормления CDAHFD принимали за неделю 0. Тестируемое соединение или основу вводили однократно в сутки в течение периода времени с недели 0 по неделю 8. Группу, получавшую тестируемое соединение, использовали в качестве группы с введением тестируемого соединения, и группу, получавшую несущую среду, использовали в качестве группы с введением несущей среды.
Мышей, которых кормили CE-2 (CLEA Japan, Inc.) вместо CDAHFD, использовали в качестве группы без фиброза. Восемь недель спустя каждую мышь умерщвляли посредством кровопускания из брюшной полости в условиях ингаляционной анестезии изофлураном, и извлекали печень.
С использованием части печени количественно оценивали гидроксипролин (HYP), и рассчитывали уровень HYP в печени на единицу массы. Суммарный прирост уровня HYP в печени на единицу массы в группе с введением несущей среды, в сравнении с уровнем HYP в печени в группе без фиброза, принимали за 100%. Рассчитывали степень супрессии прироста HYP в группе с введением тестируемого соединения.
В результате тестирования соединений Примеров определено, что соединения Примеров супрессировали прирост HYP.
[0464] Тестовый Пример 6 - Тест на трансцеллюлярный транспорт с использованием клеток Caco2
Клетки Caco2 (приобретенные у ATCC) культивировали в среде DMEM (Thermo Fisher Scientific, Inc., 11965), содержащей 10% FBS (Thermo Fisher Scientific, Inc., 10082) и 1% пенициллина/стрептомицина/амфотерицина B (Thermo Fisher Scientific, Inc., 15240). Тест на трансцеллюлярный транспорт проводили в 96-луночной системе в соответствии с MultiScreen Caco2 Drug Transport Assembly (указание по применению AN1727EN, система анализа MultiScreen Caco-2, Merck) посредством частичной ее модификации. Клетки Caco2 инокулировали при плотности клеток 4 × 104 клеток на лунку в поликарбонатную вкладку с микропорами 96-луночного планшета (Merck, культуральный планшет Millcell-96 со вкладкой с размером пор 0,4 мкм, площадь мембраны лунки=0,11 см2, PSHT004S5) и культивировали в течение 20-22 суток, и использовали полученный монослой в тесте на трансцеллюлярный транспорт. Среду в инокулированных клетках заменяли более свежей каждые 3-4 суток.
[0465] Апикально-базолатеральный (A-to-B) транспорт в мембране монослоя клеток Caco2 осуществляли с использованием среды HBSS (Thermo Fisher Scientific, Inc., 14025) (pH=7,4), содержащей 20 мМ HEPES (Thermo Fisher Scientific, Inc., 15630), путем добавления HEPES-содержащей среды HBSS, содержащей 10 мкМ соединения (10 мМ раствор соединения в DMSO добавляли в 1000-кратном разведении; конечная концентрация DMSO: 0,1%), в количестве 75 мкл на лунку на апикальную поверхность, и добавления HEPES-содержащей среды HBSS без добавления соединения в количестве 250 мкл на лунку на базолатеральную поверхность, с последующим культивированием при 37°C в течение 90 минут. После культивирования, с базолатеральной стороны собирали аликвоту объемом 100 мкл, и измеряли концентрацию проникшего соединения методом LC-MS/MS в условиях измерения, упомянутых ниже. Papp (эффективную проницаемость; см/сек) рассчитывали по определенной концентрации. Papp определяли в соответствии с выражением, приведенным ниже путем определения наклона (dA/dt; нмоль/сек) прямой линии, соединяющей две точки - 0 минут и нулевое количество соединения - на графике зависимости количества соединения в растворе на стороне проникновения по оси ординат от времени анализа (90 мин) по оси абсцисс. Что касается аналитической концентрации, то концентрацию соединения в HEPES-содержащей среде HBSS, содержащей добавленное соединение, измеряли методом UV-HPLC в условиях измерения, упомянутых ниже.
Papp (см/сек)=C0 × S × (dA/dt)
C0: аналитическая концентрация, S: площадь мембраны планшета=0,11 см2
[0466] Условия измерений при анализе методом LC-MS/MS
LC: HPLC-система LC20 или LC30 производства Shimadzu Corp.
Колонка: Phenomenex Kinetex C18 (50 мм × 2,1 мм, 2,6 мкм)
Температура колонки: 40°C
Скорость потока: 0,3 мл/мин
Подвижная фаза A: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты
Подвижная фаза B: 0,1% муравьиная кислота, 50% раствор ацетонитрила в метаноле
Градиент: 0-2 мин; A/B=90/10-10/90, 2-3 мин; A/B=10/90, 3-3,01 мин; A/B=10/90-90/10
MS: Q-Trap3200 производства AB Sciex Pte. Ltd.
Ионизация: ESI
Режим: положительный
[0467] Условия измерений при анализе методом UV-HPLC
LC: HPLC-система LC20 или LC30 производства Shimadzu Corp.
Колонка: Phenomenex Kinetex C18 (100 мм × 2,1 мм, 2,6 мкм)
Температура колонки: 40°C
Скорость потока: 0,25 мл/мин
Подвижная фаза A: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты
Подвижная фаза B: 0,1% муравьиная кислота, 50% раствор ацетонитрила в метаноле
Градиент: 0-3 мин; A/B=90/10, 3-11 мин; A/B=90/10-5/95, 11-15 мин; A/B=5/95, 15-15,1 мин; A/B=5/95-90/10
УФ-детектор: диодно-матричный детектор
[0468] Результаты для каждого тестируемого соединения в указанном тесте представлены ниже в Таблице 22. A: Papp > 1 × 10-6 (см/с), B: 1 × 10-6 (см/с)≥Papp > 5 × 10-7 (см/с), C: 5 × 10-7 (см/с)≥Papp > 1 × 10-7 (см/с), или D: Papp≤1 × 10-7 (см/с).
Таблица 22. Результаты теста на трансцеллюлярный транспорт использованием клеток Caco2 при воздействии соединениями Примеров
| Пример № | Papp | Пример № | Papp | Пример № | Papp |
| 1-(b) | A | 21-(b) | A | 41-(b) | A |
| 2-(b) | B | 22-(b) | A | 42-(b) | A |
| 3-(b) | A | 23-(b) | A | 43-(b) | A |
| 4-(b) | A | 24-(b) | B | 44-(b) | B |
| 5-(b) | B | 25-(b) | A | 45-(b) | B |
| 6-(b) | A | 26-(b) | A | 46-(b) | A |
| 7-(b) | B | 27-(b) | A | 47-(b) | A |
| 8-(b) | B | 28-(b) | A | 48-(b) | A |
| 9-(b) | A | 29-(b) | C | 49-(b) | B |
| 10-(b) | A | 30-(b) | B | 50-(b) | A |
| 11-(b) | A | 31-(b) | A | 51-(b) | A |
| 12-(b) | A | 32-(b) | A | 52-(b) | C |
| 13-(b) | A | 33-(b) | A | 53-(b) | C |
| 14-(b) | A | 34-(b) | A | 54-(b) | C |
| 15-(b) | A | 35-(b) | A | 55-(b) | C |
| 16-(b) | A | 36-(b) | A | 56-(b) | C |
| 17-(b) | A | 37-(b) | A | ||
| 18-(b) | A | 38-(b) | A | ||
| 19-(b) | A | 39-(b) | A | ||
| 20-(b) | A | 40-(b) | A |
[0469] Тестовый Пример 7 - Метод анализа захвата дансилглутатиона (dGSH)
Среди метаболитов, получаемых из тестируемого соединения в результате метаболизма в микросомах печени, определяли и количественно оценивали метаболит, который вступает во взаимодействие с дансилглутатионом (dGSH), и может быть использован в качестве способа обнаружения реактивного метаболита. Концентрацию конъюгата метаболит-dGSH определяли с использованием UPLC-системы с флуоресцентным детектором (производства Shimadzu Corp.).
В результате тестирования соединений Примеров показано, что соединения Примеров не формировали аддукты dGSH или формировали их в незначительном количестве. Это продемонстрировало, что соединение, представленное общей формулой (I) или (II) согласно настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой превосходное соединение с точки зрения безопасности, которое не образует реактивных метаболитов или образует их в незначительном количестве.
[0470] Тестовый пример 8 - Тест на супрессию печеночного фиброза в модели печеночного фиброза, индуцированного тетрахлорметаном
Для получения модели печеного фиброза, индуцированного тетрахлорметаном, разбавленный в 2 раза оливковым маслом тетрахлорметан вводили подкожно в количестве 2 мл/кг дважды в неделю, вплоть до окончания теста, в спинку C57BL/6J мышей (самки, Charles River Laboratories Japan, Inc.) в условиях ингаляционной анестезии изофлураном. Тестируемое соединение вводили перорально один раз в сутки в течение 56 суток с начала подготовки модели. Затем печень извлекали, и количественно оценивали HYP в левой доле печени.
В результате тестирования соединений Примеров определено, что соединения Примеров супрессировали увеличение HYP.
[0471] Тестовый пример 9 - Тест на супрессию легочного фиброза в модели идиопатического легочного фиброза, индуцированного блеомицином
Для получения модели идиопатического легочного фиброза, индуцированного блеомицином, разбавленный физиологическим солевым раствором блеомицин (производства Nippon Kayaku Co., Ltd.) однократно вводили транстрахеально в количестве 3,8 мг/кг (50 мкл на животное) мышам C57BL/6J (самки, Japan SLC, Inc.) в условиях тройной анестезии (медетомидина гидрохлорид/мидазолам/буторфанола тартрат) с использованием Microsprayer (производства Penn-Century, Inc.). Тестируемое соединение вводили животным в течение 14 суток спустя 7 суток после введения блеомицина. Затем легкие извлекали, и количественно оценивали HYP в левой доле легких.
В результате тестирования соединений Примеров определено, что соединения Примеров супрессировали увеличение HYP.
[0472] Тестовый Пример 10 - Тест на супрессию почечного фиброза в модели односторонней обструкции мочеточника с почечным фиброзом
Тестовый пример 10 проводили, руководствуясь способом, описанным Swaney et al. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 336 (3): 693-700 (2011)). Для получения модели односторонней обструкции мочеточника с почечным фиброзом, левый мочеточник мышей C57BL/6J (самцы, Japan SLC, Inc.) лигировали путем наложения шовного материала в условиях ингаляционной анестезии изофлураном. Тестируемое соединение вводили животным в течение 10 суток после подготовки модели. Затем левую почку извлекали, и количественно оценивали HYP.
В результате тестирования соединений Примеров определено, что соединения Примеров супрессировали увеличение HYP.
Claims (96)
1. Соединение, представленное следующей общей формулой (I) или (II), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
А представляет собой фенильную группу, где 1-3 атома водорода фенильной группы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, C1 алкильной группы, C1 галогеналкильной группы, C1 алкоксигруппы, C1 галогеналкоксигруппы, С3 циклоалкильной группы, С3 циклоалкоксигруппы, 6-членной гетероциклильной группы, содержащей 2 гетероатома, выбранные из атома азота и атома кислорода, и 5-членной гетероарильной группы, содержащей 2 гетероатома азота, необязательно замещенной C1 алкильной группой, R представляет собой атом водорода или C1 алкильную группу, R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, и Y представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу.
2. Соединение, представленное следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
А представляет собой фенильную группу, где 1-3 атома водорода фенильной группы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, C1 алкильной группы, С1 галогеналкильной группы, C1 алкоксигруппы, C1 галогеналкоксигруппы, С3 циклоалкильной группы, С3 циклоалкоксигруппы, 6-членной гетероциклильной группы, содержащей 2 гетероатома, выбранные из атома азота и атома кислорода, и 5-членной гетероарильной группы, содержащей 2 гетероатома азота, необязательно замещенной C1 алкильной группой, R представляет собой атом водорода или C1 алкильную группу, R1 представляет собой атом водорода или атом галогена, и
Y представляет собой атом водорода, атом фтора или гидроксигруппу.
3. Соединение, представленное следующей общей формулой (II), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
А представляет собой фенильную группу, где 1-2 атома водорода фенильной группы необязательно замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена и C1 галогеналкильной группы,
R представляет собой атом водорода или C1 алкильную группу,
R1 представляет собой атом водорода, и
Y представляет собой атом фтора.
4. Соединение по любому из пп. 1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой атом фтора.
5. Соединение по любому из пп. 1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой группу, представленную следующей формулой (i):
где
R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1 алкильную группу, C1 галогеналкильную группу, C1 алкоксигруппу, C1 галогеналкоксигруппу, С3 циклоалкильную группу, С3 циклоалкоксигруппу, 6-членную гетероциклильную группу, содержащую 2 гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, или 5-членную гетероарильную группу, содержащую 2 гетероатома азота, необязательно замещенную С1 алкильной группой,
R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1 алкильную группу, C1 галогеналкильную группу, C1 алкоксигруппу или C1 галогеналкоксигруппу,
R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1 алкильную группу, C1 галогеналкильную группу, C1 алкоксигруппу, C1 галогеналкоксигруппу или 5-членную гетероарильную группу, содержащую 2 гетероатома азота, необязательно замещенную C1 алкильной группой, и
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена.
6. Соединение по п. 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R2 представляет собой атом водорода,
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1 алкильную группу, C1 галогеналкильную группу, C1 алкоксигруппу, C1 галогеналкоксигруппу или 5-членную гетероарильную группу, содержащую 2 гетероатома азота, необязательно замещенную C1 алкильной группой,
R4 представляет собой атом водорода или атом галогена,
R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, C1 алкильную группу, C1 галогеналкильную группу, C1 алкоксигруппу или C1 галогеналкоксигруппу, и
R6 представляет собой атом водорода или атом галогена.
7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-йод-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(1Н-пиразол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-4-фтор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-4-метоксифенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3,5-дихлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-хлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3,5-дибромфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-йодфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-йодфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(5-хлор-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)-4-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(5-(дифторметокси)-2-фторфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)-5-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3,5-бис(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-5-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметокси)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(дифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-циклопропилфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-циклопропоксифенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлорфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бромфенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-морфолинофенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(4-(дифторметокси)фенил)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4 -(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(3-фтор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(3-хлор-4-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1H-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((5-гидрокси-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(4-((1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-6-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(3-бром-5-(трифторметил)фенил)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-йод-5-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты,
(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты и
(3S)-3-(2-(6-((5-фтор-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-ил)амино)-1Н-индазол-4-карбоксамидо)ацетамидо)-3-(3-(трифторметил)фенил)пропановой кислоты.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении интегрина αv, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8 для предупреждения, облегчения и/или лечения заболевания, связанного с интегрином αv, или заболевания, динамика которого улучшается посредством ингибирования интегрина αv.
10. Фармацевтическая композиция по п. 8 или 9 для излечения фиброза.
11. Способ предупреждения заболевания, связанного с интегрином αv, или заболевания, динамика которого улучшается посредством ингибирования интегрина αv, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ облегчения заболевания, связанного с интегрином αv, или заболевания, динамика которого улучшается посредством ингибирования интегрина αv, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ лечения заболевания, связанного с интегрином αv, или заболевания, динамика которого улучшается посредством ингибирования интегрина αv, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ лечения ингибированием адгезии клеток, экспрессирующих αvβ, путем ингибирования интегрина αv, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для применения с целью предупреждения, облегчения и/или излечения заболевания, связанного с интегрином αv, или заболевания, динамика которого улучшается посредством ингибирования интегрина αv.
16. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль для применения с целью излечения фиброза.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020-085420 | 2020-05-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2845863C1 true RU2845863C1 (ru) | 2025-08-26 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2196769C2 (ru) * | 1995-08-30 | 2003-01-20 | Джи. Ди. Сирл Энд Ко. | Производные аминобензойной кислоты, фармацевтическая композиция |
| RU2215746C2 (ru) * | 1998-04-10 | 2003-11-10 | Дж. Д. Серл Энд Ко. | Гетероциклические производные глицил-бета-аланина в качестве антагонистов витронектина |
| WO2004060376A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Pharmacia Corpration | The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
| WO2014015054A1 (en) * | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Saint Louis University | Beta amino acid derivatives as integrin antagonists |
| WO2017117538A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Saint Louis University | Meta-azacyclic amino benzoic acid derivatives as pan integrin antagonists |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2196769C2 (ru) * | 1995-08-30 | 2003-01-20 | Джи. Ди. Сирл Энд Ко. | Производные аминобензойной кислоты, фармацевтическая композиция |
| RU2215746C2 (ru) * | 1998-04-10 | 2003-11-10 | Дж. Д. Серл Энд Ко. | Гетероциклические производные глицил-бета-аланина в качестве антагонистов витронектина |
| WO2004060376A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Pharmacia Corpration | The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives |
| WO2014015054A1 (en) * | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Saint Louis University | Beta amino acid derivatives as integrin antagonists |
| WO2017117538A1 (en) * | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Saint Louis University | Meta-azacyclic amino benzoic acid derivatives as pan integrin antagonists |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7767492B2 (ja) | Ｇｌｐ－１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| US9738632B2 (en) | Phenyl and benzodioxinyl substituted indazoles derivatives | |
| RS65398B1 (sr) | Derivat pirazolopiridina koji ima dejstvo agonista glp-1 receptora | |
| RS52903B (sr) | Derivati benzofuranila za upotrebu kao inhibitori glukokinaze | |
| PT1024138E (pt) | Derivados de pirazole | |
| EA020139B1 (ru) | Полициклические антагонисты рецепторов лизофосфатидной кислоты | |
| US11096931B2 (en) | Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases | |
| EP2520566A1 (en) | New Pharmaceutical Compounds | |
| JP7661969B2 (ja) | １，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－２－アミン誘導体 | |
| US20250049806A1 (en) | Pharmaceutical composition for providing treatment for or preventing alport syndrome | |
| CN107849018B (zh) | 哌嗪衍生物 | |
| WO2021097117A2 (en) | Novel functionalized lactones as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use | |
| RU2845863C1 (ru) | Производное 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-амина | |
| KR20130141554A (ko) | 신규한 항암제 | |
| WO2014180544A1 (en) | Hydantoine derivatives as cd38 inhibitors | |
| CN114585603B (zh) | 前列腺素ep4受体拮抗剂化合物 | |
| US9598381B2 (en) | SMYD2 inhibitors | |
| JPWO2011024468A1 (ja) | 新規なスルホンアミド誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| US11834430B2 (en) | Compounds useful as inhibitors of isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase | |
| CA2700936A1 (en) | Production method for pyrazol-3-yl-benzamide derivative | |
| US9856250B2 (en) | Substituted tropane derivatives | |
| AU2003221394B2 (en) | Novel pyridone derivative | |
| CA3223869A1 (en) | Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis | |
| US20230286948A1 (en) | Haloalkylpyridyl triazole mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor | |
| CA2583302A1 (en) | Novel oxadiazinone derivatives and use thereof as ppar-alpha modulators |