RU2845591C1 - Пиразоло [1, 5-α]пиримидиновые производные, обладающие мультимодальной активностью против боли - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), где m равняется 1, 2, 3 или 4; n равняется 1 или 2; t равняется 0 или 1; X выбран из группы, состоящей из связи, –[CH₂]_p-, -[CH₂]_pNR_x[CH₂]_q-, -[CH₂]_pO[CH₂]_q-, -[CH₂]_pNR_xC(O)[CH₂]_q- и –[CH₂]_pNR_xCH(CH₃)-; где p равняется 0, 1, 2, 3 или 4; q равняется 0, 1, 2, 3 или 4; R_x выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного C_1-6алкила и C_1-6алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена; R₁ выбран из группы, представленной в формуле изобретения; R₆ выбран из группы радикалов, указанных в формуле изобретения; R₆' выбран из группы, состоящей из водорода и незамещенного C_1-6алкила; в качестве альтернативы R₆ и R₆', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют структуру, указанную в формуле изобретения, где указанный гетероциклил в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -R₁₄, -[CH₂]_rOR₁₄, =O, -[CH₂]_rNR₁₄R₁₄', S(O)₂R₁₄, –CN, -C(O)R₁₄ и -C(O)NR₁₄R₁₄'; где R₁₄ и R₁₄' независимо выбраны из водорода и незамещенного C_1-6алкила; R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_3-7циклоалкила, незамещенного C_1-6алкилC_3-7циклоалкила, галогена и -OR₇; R₇ выбран из группы, состоящей из водорода и незамещенного C_1-6алкила; R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и незамещенного C_1-6алкила; R₄ выбран из группы, состоящей из структур, указанных в формуле изобретения; где фенил в R₄ в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₄₁, -[CH₂]_rOR₄₁, –CN и галоген C_1-6алкила; где R₄₁ выбран из водорода и незамещенного C_1-6алкила; где гетероциклил в R₄ в случае замещения замещен одним галогенC_1-6алкилом; R₅ и R₅' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного C_1-6алкила и C_1-6алкила, замещенного одним заместителем -OH; где r равняется 0, 1, 2 или 3. Также изобретение относится к соединению формулы (I), где R₁ представляет собой группы, указанные в формуле изобретения; где R₁₁ и R₁₁' независимо выбраны из структур, указанных в формуле изобретения, где указанный гетероциклил является незамещенным или замещенным одним R₂₁ или -[CH₂]_rNR₂₁R₂₁', где R₂₁ и R₂₁' независимо выбраны из водорода и незамещенного C_1-6 алкила; где r равняется 0, 1, 2 или 3; и X, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', m, n и t являются такими, как определено в п. 1. Также изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), применению соединений формулы (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI) для получения соединений формулы (I) и фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), обладающей двунаправленной активностью связывания с субъединицей α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов и с рецептором сигма-1 (σ1). Технический результат – соединения, обладающие двунаправленной ингибирующей активностью в отношении α₂δ-1 субъединицы потенциал-зависимого кальциевого канала и σ1-рецептора для лечения боли. 7 н. и 10 з.п. ф-лы, 25 табл., 253 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим двунаправленной фармакологической активностью в отношении как субъединицы α₂δ потенциал-зависимых кальциевых каналов, так и рецептора сигма-1 (σ1). Более конкретно настоящее изобретение относится к пиразоло[1,5-а]пиримидиновым производным, обладающим данной фармакологической активностью, к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в терапии, в частности в лечении боли.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Достаточный контроль боли представляет собой важную задачу, поскольку доступные на данный момент виды лечения во многих случаях обеспечивают только незначительные улучшения, не освобождающие многих пациентов от боли (Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Lancet, 2011, 377, 2226-2235) От боли страдает значительная часть населения с предположительной частотой случаев 20%, и ее распространенность, в частности, в случае хронической боли, возрастает в связи со старением населения. Кроме того, боль, несомненно, связана с сопутствующими заболеваниями, такими как депрессия, тревожность и бессонница, что приводит к существенным потерям продуктивности и социально-экономической нагрузке (Goldberg DS, McGee SJ, ВМС Public Health, 2011, 11, 770). Существующие средства обезболивающей терапии включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), агонисты опиоидов, блокаторы кальциевых каналов и антидепрессанты, но они являются не совсем оптимальными вследствие своего коэффициента безопасности. Все из них демонстрируют ограниченную эффективность и ряд вторичных эффектов, которые мешают их применению, в особенности, в хронических условиях.

Потенциал-зависимые кальциевые каналы (VGCC) являются необходимыми для множества ключевых функций в организме. Были описаны различные подтипы потенциал-зависимых кальциевых каналов (Zamponi et al.; Pharmacol. Rev. 2015, 67, 821-70). VGCC собираются в результате взаимодействий различных субъединиц, а именно α₁ (Ca_vα₁), β (Ca_vβ) α₂δ (Ca_vα₂δ) и γ (Ca_vγ). Субъединицы α₁ являются ключевыми порообразующими единицами комплекса канала, ответственными за проведение Са²⁺ и обеспечение всасывания Са²⁺. Субъединицы α₂δ, β и γ являются вспомогательными, хотя они являются крайне важными для регуляции канала, поскольку они повышают экспрессию субъединиц α₁ в плазматической мембране, а также модулируют их функцию, что приводит к функциональному разнообразию в различных типах клеток. На основе их физиологических и фармакологических свойств VGCC можно разделить на активируемый низким напряжением Т-тип (Ca_v3.1, Ca_v3.2 и Ca_v3.3) и активируемые высоким напряжением L-тип (Ca_v1.1-Ca_v1.4), N-тип (Ca_v2.2), P/Q-тип (Ca_v2.1) и R-тип (Ca_v2.3), в зависимости от образующих канал субъединиц Ca_vα. Все из этих пяти подклассов обнаружены в центральной и периферической нервных системах. Регуляция внутриклеточного кальция путем активации данных VGCC играет незаменимую роль в 1) высвобождении нейротрансмиттера, 2) деполяризации и гиперполяризации мембраны, 3) активации и деактивации фермента и 4) регуляции генов (Perret and Luo, Neurotherapeutics 2009, 6, 679-92; Zamponi et al., 2015 supra; Neumaier et al., Prog. Neurobiol. 2015, 129, 1-36). Большой объем данных явно указывает на то, что VGCC вовлечены в опосредование различных болезненных состояний, в том числе в модуляцию боли. Были разработаны лекарственные средства, взаимодействующие с различными подтипами и субъединицами кальциевых каналов. Актуальные терапевтические средства включают лекарственные средства, нацеливающиеся на кальциевые каналы L-типа Ca_v1.2, в частности, 1,4-дигидропиридины, которые широко применяются в лечении гипертензии. Каналы Т-типа (Ca_v3) являются мишенью этосуксимида, широко применяемого при абсансной эпилепсии. Зиконотид, пептидный блокатор кальциевых каналов N-типа (Ca_v2.2) был одобрен в качестве средства лечения неустранимой боли. (Perret and Luo, 2009, supra; Vink and Alewood, Br. J. Pharmacol. 2012, 167, 970-89).

Подсемейства Ca_v1 и Ca_v2 содержат вспомогательную субъединицу α₂δ, которая является терапевтической мишенью габапентиноподобных лекарственных средств, применимых при некоторых видах эпилепсии и хронической нейропатической боли. На данный момент существуют четыре известные субъединицы α₂δ, каждая из которых кодируется отдельным геном, и все они предусматривают варианты сплайсинга. Каждый белок с α₂δ кодируется одной информационной РНК и посттрансляционно расщепляется и затем сшивается дисульфидными связями. В настоящее время были клонированы четыре гена, кодирующие субъединицы α₂δ. α₂δ-1 первоначально был клонирован из скелетных мышц и имеет довольно широкое распространение. Затем клонировали субъединицы α₂δ-2 и α₂δ-3 из головного мозга. Последняя идентифицированная субъединица α₂δ-4 преимущественно не является нейрональной. Белковая последовательность α₂δ-4 человека характеризуется 30, 32 и 61% идентичностью с субъединицами α₂δ-1, α₂δ-2 и α₂δ-3 человека соответственно. Генетическая структура всех субъединиц α₂δ является подобной. Все субъединицы α₂δ характеризуются несколькими вариантами сплайсинга (Davies et al., Trends Pharmacol Sci. 2007, 28, 220-8.; Dolphin AC, Nat Rev Neurosci. 2012, 13, 542-55, Biochim. Biophys. Acta 2013, 1828, 1541-9).

Субъединица Ca_vα₂δ-1 может играть важную роль в развитии нейропатической боли (Perret and Luo, 2009, supra; Vink and Alewood, 2012, supra). Биохимические данные указывали на значительную положительную регуляцию субъединицы Ca_vα₂δ-1, но не Ca_vα₂δ-2, в заднем роге спинного мозга и DRG (ганглии задних корешков) после повреждения нерва, которое коррелирует с развитием нейропатической боли. Кроме того, блокирование аксонального транспорта индуцированной повреждением субъединицы DRG Ca_vα₂δ-1 в центральные пресинаптические окончания уменьшает тактильную аллодинию у животных с поврежденными нервами, что указывает на то, что повышенное количество субъединицы Ca_vα₂δ-1 в DRG обуславливает нейропатическую аллодинию.

Субъединица Ca_vα₂δ-1 (и Ca_vα₂δ-2, но не субъединицы Ca_vα₂δ-3 и Ca_vα₂δ-4) является сайтом связывания габапентина, который имеет антиаллодиническое/гипералгезическое действие у пациентов и в животных моделях. Поскольку индуцированная повреждением экспрессия Ca_vα₂δ-1 коррелирует с нейропатической болью, ее развитием и сохранением, и известно, что различные кальциевые каналы обуславливают синаптическую нейропередачу в спинном мозге и возбудимость нейронов в DRG, индуцированная повреждением положительная регуляция субъединицы Ca_vα₂δ-1 может обуславливать инициацию и сохранение нейропатической боли путем изменения свойств и/или распределения VGCC в подгруппе нейронов в DRG и их центральных окончаниях и, следовательно, модулировать возбудимость и/или синаптическую пластичность в заднем роге. Интратекальное введение антисмысловых олигонуклеотидов в отношении субъединицы Ca_vα₂δ-1 может блокировать индуцированную повреждением нерва положительную регуляцию Ca_vα₂δ-1 и предотвращать возникновение аллодинии и купировать развившуюся аллодинию.

Как упоминалось выше, субъединицы α₂δ VGCC образуют сайт связывания габапентина и прегабалина, которые являются структурными производными ингибирующего нейротрансмиттера GABA, хотя они не связываются с GABAA, GABAB или бензодиазепиновыми рецепторами и не изменяют регуляцию GABA в препаратах головного мозга животных. Связывание габапентина и прегабалина с субъединицей Ca_vα₂δ приводит к снижению кальций-зависимого высвобождения многочисленных нейротрансмиттеров, что обеспечивает эффективность и переносимость при контроле нейропатической боли. Габапентиноподобные лекарственные средства также могут снижать возбудимость путем подавления синаптогенеза (Perret and Luo, 2009, supra; Vink and Alewood, 2012, supra, Zamponi et al., 2015, supra).

Рецептор сигма-1 (σ1) был открыт 40 лет назад и первоначально относился к новому подтипу семейства опиоидов. Этот рецептор экспрессируется как в эндоплазматическом ретикулуме, так и в плазматической мембране и играет важную роль в регуляции концентрации внутриклеточного кальция. Сигнальный путь, связанный с активацией σ1-рецептора, не был описан, хотя считается, что он выполняет амплифицирующую функцию активации внутриклеточных каскадов. В этом смысле σ1-рецептор регулирует и модулирует активность многочисленных потенциал-зависимых ионных каналов, включая Са2+-, K+-, Na+, Cl-, SK и NMDA-каналы и рецептор IP3.

Также известно, что σ1-рецептор связан с анальгезией, поскольку агонисты σ1-рецептора противодействуют опосредованной опиоидными рецепторами анальгезии, в то время как антагонисты σ1-рецептора, такие как галоперидол, потенцируют ее (Chien СС, Pasternak GW. Neurosci. Lett. 1995, 190, 137-9).

Многие дополнительные доклинические свидетельства указывают на четкую роль σ1-рецептора в лечении боли (Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Eur. J. Pharmacol, 2013, 716, 78-93). Создание нокаутных мышей по σ1-рецептору, которые не демонстрируют очевидный фенотип и нормально различают сенсорные стимулы, является ключевым моментом в данном направлении. В физиологических условиях было обнаружено, что реакции нокаутных мышей по σ1-рецептору на механические и тепловые стимулы являются неотличимыми от реакций мышей WT, но было показано, что они обладают более высокой устойчивостью к развитию болевого поведения, чем мыши WT, когда гиперчувствительность вступает в действие. Следовательно, у нокаутных мышей по σ1-рецептору капсаицин не вызывал механической гиперчувствительности, обе фазы индуцированной формалином боли были снижены, и гиперчувствительность к холоду и механическая гиперчувствительность были сильно ослаблены после частичного лигирования седалищного нерва или после лечения с помощью паклитаксела, что представляет собой модели нейропатической боли. Многие из данных действий были подтверждены путем применения антагонистов σ1-рецептора и привели к переходу одного соединения, S1RA, на клинические испытания лечения различных состояний боли. Соединение S1RA вызывало существенное снижение нейропатической боли и состояния ангедонии повреждения нерва (т.е. состояния нейропатической боли) и, как показано в оперантной модели самостоятельного введения, мыши с повреждением нерва, но не ложнооперированные мыши, приобретали оперантное поведение для его получения (в основном для облегчения боли), демонстрируя то, что антагонизм σ1-рецептора облегчает нейропатическую боль, а также влияет на некоторые из сопутствующих заболеваний (т.е. ангедонию, главный симптом в депрессии), связанные с состояниями боли (Romero et al. Br J Pharmacol. 2012, 166, 2289-306).

Полифармакология представляет собой явление, при котором лекарственное средство связывает множество мишеней вместо одной мишени со значительной аффинностью. Эффект полифармакологии в отношении терапии может быть положительным (эффективная терапия) и/или отрицательным (побочные эффекты). Положительные и/или отрицательные эффекты могут быть обусловлены связыванием с одной и той же или с различными подгруппами мишеней; связывание с некоторыми мишенями может не иметь эффекта. Многокомпонентные лекарственные средства или мультитаргетные лекарственные средства могут решить проблему токсичности и других побочных эффектов, связанную с высокими дозами одиночных лекарственных средств путем противодействия биологической компенсации, обеспечения сниженной дозы каждого соединения или доступа к специфическим в отношении окружения многоцелевым механизмам действия. Поскольку для многоцелевых механизмов действия требуется, чтобы их мишени были доступны для координированного действия, можно ожидать возникновения синергии в более узком диапазоне клеточных фенотипов, учитывая дифференциальную экспрессию мишеней лекарственного средства, по сравнению с параметрами активности отдельных средств. По сути, было экспериментально продемонстрировано, что синергетические комбинации лекарственных средств являются, как правило, более специфичными в отношении конкретных клеточных случаев, чем параметры активности отдельных средств, такая селективность достигается за счет дифференциальной экспрессии мишеней лекарственных средств в типах клеток, ассоциированных с терапевтическими, но не токсичными, эффектами (Lehar et al., Nat. Biotechnol. 2009, 27, 659-666).

В случае хронической боли, которая представляет собой многофакторное заболевание, мультитаргетные лекарственные средства могут обеспечивать согласованное фармакологическое воздействие на несколько мишеней и сигнальных путей, которые обеспечивают передачу болевого сигнала. Поскольку они фактически извлекают пользу из биологической сложности, подходы с мультитаргетными (или многокомпонентными) лекарственными средствами относятся к наиболее перспективным направлениям в лечении многофакторных заболеваний, таких как боль (Gilron et al., Lancet Neurol. 2013, 12, 1084-95). По сути, положительное синергетическое взаимодействие нескольких соединений, в том числе анальгетиков, уже было описано (Schröder et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 2011, 337, 312-20. Erratum in: J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012, 342, 232; Zhang et al., Cell Death Dis. 2014, 5:e1138; Gilron et al., 2013, supra).

Учитывая значительные отличия в фармакокинетике, метаболизме и биодоступности, изменение состава комбинаций лекарственных средств (многокомпонентных лекарственных средств) является трудным. Кроме того, два лекарственных средства, которые являются в общем безопасными при введении дозы по отдельности, нельзя считать безопасными в комбинации. В дополнение к возможности неблагоприятных взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство, если теория сетевой фармакологии указывает на то, что эффект в отношении фенотипа может быть вызван поражением множества мишеней, то такое объединенное фенотипическое возмущение может быть эффективным или вредным. Главным препятствием для обеих стратегий на основе комбинации лекарственных средств является нормативное требование доказательства того, что каждое отдельное лекарственное средство является безопасным как отдельное средство и в комбинации (Hopkins et al, Nat. Chem. Biol. 2008, 4, 682-90).

Альтернативная стратегия мультитаргетной терапии заключается в разработке отдельного соединения с селективной полифармакологией (мультитаргетное лекарственное средство). Было показано, что многие одобренные лекарственные средства действуют на множество мишеней. Введение дозы отдельного соединения может иметь преимущества по сравнению с комбинацией лекарственных средств в отношении соответствующих фармакокинетики и биораспределения. В самом деле, минимальные значения воздействия лекарственного средства вследствие несовместимой фармакокинетики между компонентами средства комбинированной терапии могут создать окно возможности при низкой дозе, в котором сниженное давление отбора может обуславливать устойчивость к лекарственному средству. Что касается регистрации лекарственного средства, получение разрешения на отдельное соединение, действующее на множество мишеней, сталкивается со значительно более низкими регулятивными препятствиями, чем получение разрешения на комбинацию новых лекарственных средств (Hopkins, 2008, supra).

Как описано выше, σ1-рецептор, а также субъединица α2δ1, модулируют концентрацию внутриклеточного кальция и активность потенциал-зависимых кальциевых каналов. Существуют также надежные клинические и доклинические данные, связывающие обе мишени с лечением хронической нейропатической боли. Таким образом, настоящая заявка также относится к преимуществам обладания двунаправленной активностью в отношении субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов и σ1-рецептора в одной и той же молекуле для лечения хронической боли.

Боль является мультимодальной по своей природе, поскольку практически во всех состояниях боли задействованы несколько медиаторов, сигнальных путей и молекулярных механизмов. Следовательно, мономодальные виды терапии могут быть дополнены двойным механизмом действия для обеспечения полного облегчения боли. В настоящее время объединение существующих препаратов является обычной клинической практикой, и многие усилия направлены на определение лучшей комбинации доступных лекарственных средств в клинических исследованиях (Мао J, Gold MS, Backonja M. J. Pain, 2011, 12, 157-166).

Соответственно, все еще существует необходимость поиска соединений, которые обладают альтернативной или улучшенной фармакологической активностью в лечении боли, являющихся как эффективными, так и демонстрирующими необходимую селективность, и обладающих надлежащими свойствами "применимости в качестве лекарственных средств", т.е. надлежащими фармацевтическими свойствами, связанными с введением, распределением, метаболизмом и выведением.

Авторы настоящего изобретения обнаружили ряд соединений, которые демонстрируют первичную фармакологическую активность в отношении субъединицы α₂δ, в частности субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимого кальциевого канала, или соединений, которые демонстрируют двунаправленную фармакологическую активность в отношении как субъединицы α₂δ, в частности субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимого кальциевого канала, так и σ1-рецептора, что приводит к инновационному, эффективному, комплементарному и альтернативному решению для лечения боли.

Принимая во внимание существующие результаты доступных на данный момент препаратов и клинических практик, в настоящем изобретении предлагают решение путем объединения в одно соединение, связывающееся с двумя различными мишенями, относящимися к лечению боли. Это достигалось главным образом путем обеспечения соединений в соответствии с настоящим изобретением, которые связываются, как с σ1-рецептором, так и с субъединицей α₂δ, в частности субъединицей α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала.

В документе WO 2018154133 раскрыты [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидиниловые производные, замещенные пиперидином, морфолином или пиперазином, в качестве ингибиторов O-GlcNAc-гидролазы, применимые для лечения болезни Альцгеймера, но в нем ничего не говорится о двунаправленной активности для лечения боли.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении идентифицировано семейство структурно различных пиразоло[1,5-а]пиримидиновых производных, охватываемых формулой (I), которые обладают фармакологической активностью в отношении как субъединицы α₂δ, в частности субъединицы α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала, так и σ1-рецептора, с решением таким образом вышеуказанной проблемы идентификации альтернативных или улучшенных методов лечения боли посредством предоставления таких соединений действия.

Главная цель настоящего изобретения направлена на соединение, обладающее двунаправленной активностью, связывающееся с α₂δ субъединицей, в частности субъединицей α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала и σ1-рецептором для применения в лечении боли.

В главном аспекте настоящее изобретение направлено на соединение общей формулы (I),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', X, m, n и t определены ниже в подобном описании.

Другая цель настоящего изобретения относится к различным способам получения соединений общей формулы (I).

Еще одна дополнительная цель настоящего изобретения относится к применению промежуточных соединений для получения соединений общей формулы (I).

Также целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I).

Наконец, целью настоящего изобретения является применение соединения в качестве лекарственного препарата и более конкретно для лечения боли и связанных с болью состояний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на семейство структурно различных пиразоло[1,5-а]пиримидиновых производных, которые обладают двунаправленной фармакологической активностью в отношении как субъединицы α₂δ, в частности субъединицы α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала, так и σ₁-рецептора.

Настоящее изобретение направлено на соединения, обладающие двунаправленной активностью, связывающиеся с субъединицей α₂δ, в частности субъединицей α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала и σ₁-рецептором для применения в лечении боли и связанных нарушений.

Поскольку настоящее изобретение направлено на обеспечение соединения или родственного с точки зрения химии ряда соединений, которые выполняют функцию лигандов двойного действия в отношении субъединицы α₂δ, в частности субъединицы α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала и σ₁-рецептора, предпочтительным является вариант осуществления, в котором соединение характеризуется связыванием с рецептором, выраженным как K_i, в соответствии со следующими шкалами:

K_i(σ₁) предпочтительно составляет <1000 нМ, более предпочтительно <500 нМ, еще более предпочтительно <100 нМ.

K_i(α₂δ-1) предпочтительно составляет <10000 нМ, более предпочтительно <5000 нМ, еще более предпочтительно <500 нМ или еще более предпочтительно <100 нМ.

Предпочтительно, если K_i (σ₁) >1000 нМ, была выбрана следующая шкала для представления связывания с σ1-рецептором:

+ K_i (σ₁) >1000 нМ или диапазоны ингибирования от 1% до 50%.

Предпочтительно, если K_i(α₂δ-1) >5000 нМ, была выбрана следующая шкала для представления связывания субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов:

+ K_i(α₂δ-1) >5000 нМ или диапазоны ингибирования от 1% до 50%.

Заявитель неожиданно обнаружил, что проблема обеспечения нового эффективного и альтернативного решения для лечения боли и связанных с болью нарушений, может быть решена с применением анальгетического подхода, объединяющего два типа активности в одном лекарственном средстве (т.е. лиганды двойного действия, которые являются бифункциональными и связываются с σ1-рецептором и с субъединицей α₂δ, в частности субъединицей α₂δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала).

Как описано выше, σ1-рецептор, а также субъединица α₂δ1 модулируют концентрацию внутриклеточного кальция и активность потенциал-зависимых кальциевых каналов. Существуют также надежные клинические и доклинические данные, связывающие обе мишени с лечением хронической нейропатической боли. Таким образом, настоящее изобретение также относится к преимуществам обладания двунаправленной активностью в отношении субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов и σ1-рецептора в одной и той же молекуле для лечения боли, т.е. связывающейся с двумя различными мишенями, связанными с лечением боли.

Соединение двойного действия, которое характеризуется связыванием как с σ₁-рецептором, так и с субъединицей α₂δ потенциал-зависимого кальциевого канала, демонстрирует чрезвычайно значимый терапевтический потенциал посредством достижения исключительной анальгезии.

Дополнительным преимуществом использования нескольких сконструированных лигандов является низкий риск взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство в сравнении со смесями лекарственных средств или многокомпонентными лекарственными средствами, тем самым обеспечивается более простая фармакокинетика и меньшая вариабельность среди пациентов. Кроме того, данный подход может улучшить соблюдение пациентом режима и схемы лечения и расширить терапевтическое применение в отношении лекарственных средств с одним механизмом действия путем обращения к более сложным этиологиям.

Однако следует отметить, что функции "антагонизм" и "агонизм" также подразделены из-за их эффекта на субфункции, такие как частичный агонизм или обратный агонизм. Соответственно, функциональные группы соединений следует рассматривать в пределах относительно широкого диапазона.

Антагонист блокирует или ослабляет опосредованные агонистом ответы. Известные функциональные подгруппы представляют собой нейтральные антагонисты или обратные агонисты.

Агонист увеличивает активность рецептора выше его исходного уровня. Известные функциональные подгруппы представляют собой полные агонисты или частичные агонисты.

В его более широком аспекте настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы (I),

где

m равняется 1, 2, 3 или 4;

n равняется 1 или 2;

t равняется 0 или 1;

X выбран из группы, состоящей из связи, -[CH₂]_р-, -[CH₂]_pNR_x[CH₂]_q-, -[CH₂]_pO[CH₂]_q-, -[CH₂]_pNR_xC(O)[CH₂]_q- и -[CH₂]_pNR_xCH(CH₃)-;

где

p равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

R_x выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -OR₆, -NR₆R₆', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила;

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогеналкила, галогеналкокси; замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила;

R₆' выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

в качестве альтернативы R₆ и R₆', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₈;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

R₅ и R₅' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогеналкила и галогеналкокси.

Такие соединения в соответствии с настоящим изобретением необязательно представлены в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом варианте осуществления такие соединения в соответствии с настоящим изобретением необязательно представлены в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или их соответствующей соли.

Обратите внимание, что "или их соответствующая соль" также означает "или их соответствующая фармацевтически приемлемая соль". Это касается всех нижеописанных вариантов осуществления и вариантов применения "соли", которая, таким образом, эквивалентна "фармацевтически приемлемой соли".

В конкретном варианте осуществления исключено следующее соединение:

В конкретном варианте осуществления гетероциклил в R₄ не представляет собой тиазол.

В конкретном варианте осуществления гетероциклил в R₄ представляет собой гетероциклил, не содержащий атома серы.

В конкретном варианте осуществления гетероциклил в R₄ представляет собой моноциклический гетероциклил, не содержащий атома серы.

В конкретном варианте осуществления гетероциклил в R₄ представляет собой моноциклический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, изотиазола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, морфолина, тиоморфолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, пиррола, пиразина, оксопирролидина и пиримидина.

В конкретном варианте осуществления R₁ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -OR₆, -NR₆R₆', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила.

В конкретном варианте осуществления R₂ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного ал кил циклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇;

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением представляет собой соединение общей формулы (I),

где

m равняется 1, 2, 3 или 4;

n равняется 1 или 2;

t равняется 0 или 1;

X выбран из группы, состоящей из связи, -[CH₂]_р-, -[CH₂]_pNR_x[CH₂]_q-, -[CH₂]_pO[CH₂]_q-, -[CH₂]_pNR_xC(O)[CH₂]_q- и -[CH₂]_pNR_xCH(CH₃)-;

где

p равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

R_x выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

где алкил, алкенил или алкинил в R_X в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -CN, галогеналкила и галогеналкокси;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -OR₆, -NR₆R₆', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила;

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогеналкила, галогеналкокси; замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила;

R₆' выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

в качестве альтернативы R₆ и R₆', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил;

где алкил, алкенил или алкинил в R₁ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₁₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₁R₁₁';

где указанные циклоалкил, арил или гетероциклил в R₁, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₁₁, -[CH₂]_rOR₁₁, =O, -NO₂, -[CH₂]_rNR₁₁R₁₁', -NR₁₁C(O)R₁₁', -NR₁₁S(O)₂R₁₁', -S(O)₂NR₁₁R₁₁', -NR₁₁C(O)NR₁₁'R₁₁'', -SR₁₁, -S(O)R₁₁, -S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)R₁₁, -C(O)OR₁₁, -C(O)NR₁₁R₁₁', -OCH₂CH₂OR₁₁, -NR₁₁S(O)₂NR₁₁'R₁₁'' и -C(CH₃)₂OR₁₁;

где R₁₁, R₁₁' и R₁₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

где алкил, алкенил или алкинил в R₂ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₂₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₂₁R₂₁';

где указанный циклоалкил в R₂, также в алкилциклоалкиле, в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₂₁, -[CH₂]_rOR₂₁, =O, -NO₂, -[CH₂]_rNR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)R₂₁', -NR₂₁S(O)₂R₂₁', -S(O)₂NR₂₁R₂₁', -NR₂₁C(O)NR₂₁'R₂₁'', -SR₂₁, -S(O)R₂₁, -S(O)₂R₂₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)R₂₁, -C(O)OR₂₁, -C(O)NR₂₁R₂₁', -OCH₂CH₂OR₂₁, -NR₂₁S(O)₂NR₂₁'R₂₁'' и -C(CH₃)₂OR₂₁;

где R₂₁ и R₂₁' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₈;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

где алкил, алкенил или алкинил в R₃ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из OR₃₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₃₁R₃₁';

где R₃₁ и R₃₁' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

где алкил, алкенил или алкинил в R₄ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₄₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -NR₄₁R₄₁';

где указанный циклоалкил, арил или гетероциклил в R4 в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₄₁, -[CH₂]_rOR₄₁, =O, -NO₂, -[CH₂]_rNR₄₁R₄₁', -NR₄₁C(O)R₄₁', -NR₄₁S(O)₂R₄₁', -S(O)₂NR₄₁R₄₁', -NR₄₁C(O)NR₄₁'R₄₁'', -SR₄₁, -S(O)R₄₁, -S(O)₂R₄₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)R₄₁, -C(O)OR₄₁, -C(O)NR₄₁R₄₁', -OCH₂CH₂OR₄₁, -NR₄₁S(O)₂NR₄₁'R₄₁'' и -C(CH₃)₂OR₄₁;

где R₄₁, R₄₁' и R₄₁'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; R₅ и R₅' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогеналкила и галогеналкокси;

где алкил, алкенил или алкинил в R₅ и R₅' в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₅₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -NR₅₁R₅₁';

где R₅₁ и R₅₁' независимо выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

алкил, алкенил или алкинил, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₁₃, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₃R₁₃';

где R₁₃ и R₁₃' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила и незамещенного С_2-6алкинила;

арил, гетероциклил или циклоалкил, также в алкилциклоалкиле, алкилариле и алкилгетероциклиле, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₁₄, -[CH₂]_rOR₁₄, =O, -NO₂, -[CH₂]_rNR₁₄R₁₄', -NR₁₄C(O)R₁₄', -NR₁₄S(O)₂R₁₄', -S(O)₂NR₁₄R₁₄', - NR₁₄C(O)NR₁₄'R₁₄'', -SR₁₄, -S(O)R₁₄, S(O)₂R₁₄, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)R₁₄, -C(O)OR₁₄, -C(O)NR₁₄R₁₄', -OCH₂CH₂OR₁₄, -NR₁₄S(O)₂NR₁₄'R₁₄'' и -C(CH₃)₂OR₁₄;

где R₁₄, R₁₄' и R₁₄'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила, незамещенного С_2-6алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила; где г равняется 0, 1, 2 или 3;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (I),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', Х и m определены ниже в подробном описании;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (I²'),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R_x, m, n, t, p и q определены ниже в подробном описании;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (I²'),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R_x, m, n, p и q определены ниже в подробном описании;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (I³'),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', m, n, t и p определены ниже в подробном описании;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение общей формулы (I³'),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', m, n, и p определены ниже в подробном описании;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

Для разъяснения целей: все группы и определения, описанные в данном описании и ссылающиеся на соединения общей формулы (I), также применимы в отношении соединений общих формул Маркуша (I'), (I²'), (I^2a'), (I³') или (I^3a') (где применимо) и в отношении всех промежуточных соединений синтеза, если эти группы присутствуют в указанной общей формуле Маркуша, поскольку соединения общих формул Маркуша (I'), (I²'), (I^2a'), (I³') или (I^3a') включены в пределы объема более широкого определения общей формулы Маркуша (I).

Для разъяснения целей: выражение, например, "цикл в R₈ - R₈'", означает цикл, образующийся, когда R₈ и R₈' образуют цикл вместе с атомом(атомами), к которому(которым) они присоединены. Данный цикл затем может быть замещенным или незамещенным. Данное определение также в целом применимо и может быть также применимо в качестве определения любого другого цикла (предпочтительно циклоалкилов, гетероциклилов или арилов), образованного из двух разных функциональных групп, как, например, "цикл в R_i - R_i'" означает цикл, образующийся, когда R_i и R_i' образуют цикл вместе с атомом(атомами), к которому(которым) они присоединены. Данный цикл затем может быть замещенным или незамещенным.

В контексте настоящего изобретения "алкил" следует понимать как означающий насыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает, например, -СН₃ и -CH₂-СН₃. В данных радикалах C_1-2-алкил представляет собой С1- или С2-алкил, C_1-3-алкил представляет собой С1-, С2- или С3-алкил, C_1-4-алкил представляет собой С1-, С2-, С3- или С4-алкил, C_1-5-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4- или С5-алкил, C_1-6-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5- или С6-алкил, C_1-7-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6- или С7-алкил, C_1-8-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7- или С8-алкил, C_1-10-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, С8-, С9- или С10-алкил и C_1-18-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, С8-, С9-, С10-, С11-, С12-, С13-, С14-, С15-, С16-, С17- или С18-алкил. Алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, если замещенный также CHF₂, CF₃ или СН₂ОН и т.д. Предпочтительно "алкил" следует понимать в контексте настоящего изобретения как С_1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно "алкил" представляет собой C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно представляет собой С_1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил.

"Алкенил" следует понимать как означающий ненасыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает группы, такие как, например, -СН=СН-СН₃. Алкенильные радикалы предпочтительно представляют собой винил (этенил), аллил (2-пропенил). Предпочтительно в контексте настоящего изобретения алкенил представляет собой С_2-10-алкенил или С_2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; или представляет собой С_2-6-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; или представляет собой С_2-4-алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилен.

"Алкинил" следует понимать как означающий ненасыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Он охватывает группы, такие как, например, -С=С-СН₃ (1-пропинил). Предпочтительно алкинил в контексте настоящего изобретения представляет собой С_2-10-алкинил или С_2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; или представляет собой С_2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; или представляет собой С_2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин.

По отношению к алкилу (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенилу, алкинилу и О-алкилу, если не указано иное, термин "замещенный" в контексте настоящего изобретения следует понимать как означающий замену по меньшей мере одного радикала, представляющего собой водород, на атоме углерода галогеном (F, Cl, Br, I), -NR_kR_k', -SR_k, -S(O)R_k, -S(O)₂R_k, -OR_k, -C(O)R_k, -C(O)OR_k, -CN, -C(O)NR_kR_k', галогеналкилом, галогеналкокси, при этом R_k представляет собой R₁₁, R₁₃, R₂₁, R₃₁, R₄₁ или R₅₁ (при этом R_k' представляет собой R₁₁', R₁₃', R₂₁', R₃₁', R₄₁' или R₅₁'); где R₁ - R₅₁' определены в описании, и при этом если разные радикалы R₁ - R₅₁' или если m, n, t или r присутствуют одновременно в формуле I, то они могут быть идентичными или различными.

Наиболее предпочтительно по отношению к алкилу (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенилу, алкинилу или О-алкилу термин "замещенный" следует понимать в контексте настоящего изобретения, как любой алкил (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенил, алкинил или О-алкил, который замещен одним или несколькими атомами галогена (F, Cl, Br, I), -NR_kR_k', -OR_k, -CN, -SR_k, галогеналкилом, галогеналкокси, при этом R_k представляет собой R₁₁, R₁₃, R₂₁, R₃₁, R₄₁ или R₅₁ (при этом R_k' представляет собой R₁₁', R₁₃', R₂₁', R₃₁', R₄₁' или R₅₁'); где R₁ - R₅₁' определены в описании, и при этом если разные радикалы R₁ - R₅₁' или если m, n, t или r присутствуют одновременно в формуле I, то они могут быть идентичными или различными.

Возможной является более чем одна замена на одной и той же молекуле, а также при одном и том же атоме углерода одними и теми же или различными заместителями. Это включает, например, 3 атома водорода, замещенные при одном и том же атоме С, как в случае CF₃, или по различным положениям одной и той же молекулы, как в случае, например, -СН(ОН)-СН=СН-CHCl₂.

В контексте настоящего изобретения "галогеналкил" следует понимать как означающий алкил, замещенный один или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -CH₂Cl, -CH₂F, -CHCl₂, -CHF₂, -CCl₃, -CF₃ и -CH₂-CHCI₂. Предпочтительно "галогеналкил" следует понимать в контексте настоящего изобретения как замещенный атомом галогена С_1-4алкил, представляющий собой замещенный атомом галогена С1-, С2-, С3- или С4-алкил. Таким образом, замещенные атомом галогена алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил и бутил. Предпочтительные примеры включают -CH₂Cl, -CH₂F, -CHCl₂, -CHF₂ и -CF₃.

В контексте настоящего изобретения "галогеналкокси" следует понимать как означающий -О-алкил, замещенный один или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCHCl₂, -OCHF₂, -OCCl₃, -OCF₃ и -OCH₂-CHCI₂. Предпочтительно галогеналкил следует понимать в контексте настоящего изобретения как замещенный атомом галогена -OC_1-4-алкил, представляющий собой замещенный атомом галогена С1-, С2-, С3- или С4-алкокси. Таким образом, замещенные атомом галогена алкильные радикалы предпочтительно представляют собой О-метил, О-этил, О-пропил и О-бутил. Предпочтительные примеры включают -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCHCl₂, -OCHF₂ и -OCF₃.

В контексте настоящего изобретения "циклоалкил" следует понимать как означающий насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические) циклические углеводороды (без гетероатома в кольце), которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Более того, С_3-4-циклоалкил представляет собой С3- или С4-циклоалкил, С_3-5-циклоалкил представляет собой С3-, С4- или С5-циклоалкил, С_3-6циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5- или С6-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5-, С6- или С7-циклоалкил, С_3-8-циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5-, С6-, С7- или С8-циклоалкил, С_4-5-циклоалкил представляет собой С4- или С5-циклоалкил, С_4-6-циклоалкил представляет собой С4-, С5- или С6-циклоалкил, С_4-7-циклоалкил представляет собой С4-, С5-, С6- или С7-циклоалкил, С_5-6-циклоалкил представляет собой С5- или С6-циклоалкил и С_5-7-циклоалкил представляет собой С5-, С6- или С7-циклоалкил. Примерами являются циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также адамантил. Предпочтительно в контексте настоящего изобретения циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; или представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; или представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в особенности, циклопентил или циклогексил.

Арил следует понимать как означающий 5-18-членные моно- или полициклические кольцевые системы с по меньшей мере одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов даже исключительно в одном из колец. Примерами являются фенил, нафтил, флуорантенил, флуоренил, тетралинил или инданил, 9Н-флуоренил или радикалы антраценила, которые могут быть незамещенными или замещенными один или несколько раз. Наиболее предпочтительно "арил" следует понимать в контексте настоящего изобретения как фенил, нафтил или антраценил, предпочтительно "арил" представляет собой фенил.

Гетероциклильный радикал или группу (также называемые гетероциклил далее в данном документе) следует понимать как означающие 5-18-членные моно- или полициклические гетероциклические кольцевые системы с по меньшей мере одним насыщенным или ненасыщенным кольцом, которое содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце. Гетероциклическая группа также может быть замещена один или несколько раз.

Подгруппы внутри гетероциклилов, как следует понимать в данном документе, включают гетероарилы и неароматические гетероциклилы:

- гетероарил (эквивалентный гетероароматическим радикалам или ароматическим гетероциклилам) представляет собой ароматическую 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими кольцами, из которых по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую ароматическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя кольцами, из которых по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбранных из фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, пиримидина, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензотиазола, индола, бензотриазола, карбазола, хиназолина, тиазола, имидазола, пиразола, оксазола, тиофена и бензимидазола;

- неароматический гетероциклил представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо, при этом данное (или данные) кольцо (кольца) не является (не являются) в этом случае ароматическим (ароматическими), содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя кольцами, из которых одно или оба кольца, при этом данные одно или два кольца не являются в этом случае ароматическими, содержит/содержат один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, морфолина, индолина, оксопирролидина, бензодиоксана, в особенности бензодиоксана, морфолина, тетрагидропирана, пиперидина, оксопирролидина и пирролидина. Предпочтительно в контексте настоящего изобретения гетероциклил определен как 5-18-членная моно- или полициклическая гетероциклическая кольцевая система с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы. Предпочтительно он представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы.

Предпочтительные примеры гетероциклилов включают оксазепан, пирролидин, имидазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, бензофуран, бензимидазол, индазол, бензодиазол, тиазол, бензотиазол, тетрагидропиран, морфолин, индолин, фуран, триазол, изоксазол, пиразол, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиразин, пирроло[2,3b]пиридин, хинолин, изохинолин, тетрагидроизохинолин, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазол, индол, бензотриазол, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол и хиназолин, в особенности пиридин, пиразин, индазол, бензодиоксан, тиазол, бензотиазол, морфолин, тетрагидропиран, пиразол, имидазол, пиперидин, тиофен, индол, бензимидазол, пирроло[2,3b]пиридин, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин, оксазепан, азетидин и пирролидин.

В контексте настоящего изобретения оксопирролидин следует понимать как означающий пирролидин-2-он.

N-содержащий гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит азот и необязательно один или несколько дополнительных гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит азот и необязательно один или несколько дополнительных гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; более предпочтительно выбранных из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, морфолина, индолина, триазола, изоксазола, пиразола, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, хинолона, изохинолина, тетрагидротиенопиридина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазолоксопирролидина, карбазола или тиазола.

В контексте настоящего изобретения, циклический амид определен как подгруппа гетероциклила (определенного выше), образованная посредством циклизации углеродной последовательности, содержащей по меньшей мере последовательность

, образующую часть цикла. Указанный циклический амид может необязательно быть конденсирован с кольцевой системой. Предпочтительно циклический амид представляет собой "индолин-2-он". Циклический амид может быть замещенным или незамещенным, как определено для гетероциклила выше.

В контексте настоящего изобретения, циклическая мочевина определена как подгруппа гетероциклила (как определено выше), образованная посредством циклизации углеродной последовательности, содержащая по меньшей мере последовательность

, образующую часть цикла. Указанная циклическая мочевина может необязательно быть конденсирована с кольцевой системой. Предпочтительно циклическая мочевина представляет собой "1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он". Циклическая мочевина может быть замещенной или незамещенной, как определено для гетероциклила выше.

По отношению к ароматическим гетероциклилам (гетероарилам), неароматическим гетероциклилам, арилам и циклоалкилам, когда кольцевая система одновременно находится в пределах двух или более из вышеуказанных определений цикла, то кольцевую систему определяют вначале как ароматический гетероциклил (гетероарил), если по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит гетероатом. Если отсутствует ароматическое кольцо, содержащее гетероатом, то кольцевую систему определяют как неароматический гетероциклил, если по меньшей мере одно неароматическое кольцо содержит гетероатом. Если отсутствует неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, то кольцевую систему определяют как арил, если она содержит по меньшей мере один арильный цикл. Если отсутствует арил, то кольцевую систему определяют как циклоалкил, если присутствует по меньшей мере один неароматический циклический углеводород.

В контексте настоящего изобретения алкиларил понимают как означающий арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством C_1-6-алкила (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Предпочтительно алкиларил следует понимать как означающий арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 групп (-CH₂-). Наиболее предпочтительно алкиларил представляет собой бензил (т.е. -CH₂-фенил). Более предпочтительно "алкил" в алкилариле представляет собой незамещенный алкил.

В контексте настоящего изобретения алкилгетероциклил понимают как означающий гетероциклильную группу, соединенную с другим атомом посредством C_1-6-алкила (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Предпочтительно алкилгетероциклил следует понимать как означающий гетероциклильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 групп (-CH₂-). Наиболее предпочтительно алкилгетероциклил представляет собой -CH₂-пиридин. Более предпочтительно "алкил" в алкил гетеро цикл иле представляет собой незамещенный алкил.

В контексте настоящего изобретения алкилциклоалкил понимают как означающий циклоалкильную группу, соединенную с другим атомом посредством C_1-6-алкила (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и незамещенным или замещенным один или несколько раз. Предпочтительно алкилциклоалкил следует понимать как означающий циклоалкильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 групп (-CH₂-). Наиболее предпочтительно алкилциклоалкил представляет собой -CH₂-циклопропил. Более предпочтительно "алкил" в алкилциклоалкиле представляет собой незамещенный алкил.

Предпочтительно арил представляет собой моноциклический арил. Более предпочтительно арил представляет собой 5-, 6- или 7-членный моноциклический арил. Еще более предпочтительно арил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический арил.

Предпочтительно гетероарил представляет собой моноциклический гетероарил. Более предпочтительно гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероарил. Еще более предпочтительно гетероарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил.

Предпочтительно неароматический гетероциклил представляет собой моноциклический неароматический гетероциклил. Более предпочтительно неароматический гетероциклил представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический неароматический гетероциклил. Еще более предпочтительно неароматический гетероциклил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический неароматический гетероциклил.

Предпочтительно циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил. Более предпочтительно циклоалкил представляет собой 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный моноциклический циклоалкил. Еще более предпочтительно циклоалкил представляет собой или 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический циклоалкил.

Гетероциклил представляет собой кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными и/или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой кольцевую систему с одним насыщенным и/или ненасыщенным кольцом, содержащим один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, или кольцевую систему с двумя насыщенными и/или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, фурана, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, изотиазола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, морфолина, тиоморфолина, индолина, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, хинолона, изохинолина, тетрагидроизохинолина, тетрагидротиенопиридина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола оксопирролидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирроло-пиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина.

В целом такой гетероциклил может содержать от 3 до 32 атомов в кольцах (предпочтительно от 4 до 20 атомов в кольцах или наиболее предпочтительно от 5 до 18 атомов в кольцах). Таким образом, гетероциклил может содержать от 3 до 12 атомов в кольце (предпочтительно от 4 до 10 атомов в кольце, или от 5 до 8 атомов в кольце, или от 5 до 6 атомов в кольце) в случае гетероциклила с одним кольцом. Такой гетероциклил может также содержать от 5 до 22 атомов в обоих кольцах вместе (предпочтительно от 6 до 16 атомов в обоих кольцах вместе, или от 7 до 12 атомов в обоих кольцах вместе, или от 8 до 10 атомов в обоих кольцах вместе) в случае гетероциклила с двумя кольцами. Такой гетероциклил может также содержать от 7 до 32 атомов в 3 кольцах вместе (предпочтительно от 10 до 22 атомов в трех кольцах вместе, или от 12 до 20 атомов в трех кольцах вместе, или от 10 до 18 атомов в трех кольцах вместе) в случае гетероциклила с тремя кольцами. Каждое кольцо в кольцевой системе независимо друг от друга может быть насыщенным или ненасыщенным.

Для разъяснения целей: общая формула Маркуша (I) эквивалентна (IZ),

где в скобки включен только -C(R₅R₅')-, и m означает количество повторений -C(R₅R₅')-. То же самое применимо, когда это применимо, к общим формулам Маркуша (I), (I'), (I²'), (I^2a'), (I³') или (I^3a') и ко всем промежуточным соединениям синтеза.

Кроме того и для разъяснения целей: следует также понимать, что, естественно, если t равняется 0, то пиразолопиримидиновое ядро и пиперидиновое кольцо все еще присутствуют, когда это применимо, в общих формулах Маркуша (I), (I'), (I²'), (I^2a'), (I³') или (I^3a'), а также во всех промежуточных соединениях синтеза.

Для разъяснения целей: делается ссылка на следующие утверждения ниже в определениях вариантов замещения алкила и т.д. или арила и т.д. о том, что "если разные радикалы R₁ - R₅₁' или если m, n, t или r присутствуют одновременно в формуле I, они могут быть идентичными или различными". Данное утверждение отражено в приведенной ниже общей формуле (I^d), которая является производной от общей формулы (I),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', X, m, n и t определены в описании. Кроме того, добавлены R₅'' и R5'''. Как указано выше, данное утверждение, таким образом, отражается в том, что R5'' и R5''' являются отличными или могут отличаться от R₅ и R₅' или нет.

То же самое применимо с соответствующими изменениями к общим формулам, таким как общая формула (I), а также к другим общим формулам (I'), (I²'), (I^2a'), (I³') или (I^3a') и ко всем промежуточным соединениям синтеза.

По отношению к арилу (включая алкил-арил), циклоалкилу (включая алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включая алкил-гетероциклил) "замещенный" следует понимать, если не указано иное, как означающий замещение кольцевой системы арила или алкил-арила, циклоалкила или алкил-циклоалкила; гетероциклила или алкил-гетероциклила одним или несколькими из атомов галогена (F, Cl, Br, I), -R_k, -OR_k, -[CH₂]_rOR_k, -CN, -NO₂, -NR_kR_k', -[CH₂]_rNR_kR_k', -C(O)OR_k, -C(O)R_k, -NR_kC(O)R_k', -C(O)NR_kR_k', -NR_kS(O)₂R_k', =O, -OCH₂CH₂OH, -NR_kC(O)NR_k'R_k'', -S(O)₂NR_kR_k', -NR_kS(O)₂NR_k'R_k'', галогеналкила, галогеналкокси, -SR_k, -S(O)R_k, -S(O)₂R_k, или -С(CH₃)OR_k, или замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила, замещенного или незамещенного алкил гетероциклила, при этом R_k, R_k' и R_k'' независимо представляют собой либо Н, либо насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный -O-C_1-6-алкил (алкокси); насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный S-C_1-6-алкил; насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную -C(O)-C_1-6-алкильную группу; насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную -С(O)-O-С_1-6-алкильную группу; замещенный или незамещенный арил или алкил-арил; замещенный или незамещенный циклоалкил или алкил-циклоалкил; замещенный или незамещенный гетероциклил или алкил-гетероциклил, при этом R_k представляет собой один из R₁₁, R₁₄, R₂₁ или R₄₁ (при этом R_k' представляет собой один из R₁₁', R₁₄', R₂₁' или R₄₁', при этом R_k'' представляет собой один из R₁₁'', R₁₄'', R₂₁'' или R₄₁''); где R₁ - R₅₁' определены в описании, и при этом если разные радикалы R₁ - R₅₁' или если m, n, t или r присутствуют одновременно в формуле I, они могут быть идентичными или разными.

Наиболее предпочтительно по отношению к арилу (включая алкил-арил), циклоалкилу (включая алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включая алкил-гетероциклил) "замещенный" следует понимать в контексте настоящего изобретения так, что любой арил, циклоалкил и гетероциклил, который замещен, является замещенным (также в алкилариле, алкилциклоалкиле или алкилгетероциклиле) одним или несколькими из атомов галогена (F, Cl, Br, I), -R_k, -OR_k, -[CH₂]_rOR_k, -CN, -NO₂, -NR_kR_k''', -[CH₂]_rNR_kR_k', -C(O)R_k, NR_kC(O)R_k', -NR_kS(O)₂R_k', =O, -S(O)₂NR_kR_k', -NR_kC(O)NR_k'R_k'', галогеналкила, галогеналкокси, -SR_k, -S(O)R_k, или -S(O)₂R_k, или замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила, замещенного или незамещенного алкилгетероциклила, при этом R_k представляет собой один из R₁₁, R₁₄, R₂₁ или R₄₁ (при этом R_k' представляет собой один из R₁₁', R₁₄', R₂₁' или R₄₁'; при этом R_k'' представляет собой один из R₁₁'', R₁₄'', R₂₁'' или R₄₁''); где R₁ - R₅₁' определены в описании, и при этом если разные радикалы R₁ - R₅₁' или если m, n, t или r присутствуют одновременно в формуле I, они могут быть идентичными или различными.

По отношению к циклоалкилу (включающему алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включающему алкилгетероциклил), а именно неароматическому гетероциклилу (включающему неароматический алкил-гетероциклил), "замещенный" следует также понимать, если не указано иное, как означающий замещение кольцевой системы циклоалкила или алкил-циклоалкила, неароматического гетероциклила или неароматического алкил-гетероциклила с помощью (что приводит к образованию спиро-структуры) и/или с помощью =O.

Более того, по отношению к циклоалкилу (включая алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), а именно неароматическому гетероциклилу (включая неароматический алкил-гетероциклил) "замещенный" следует также понимать, если не указано иное, как означающий замещение кольцевой системы циклоалкила или алкил-цикло алкила, неароматического гетероциклила или неароматического алкил-гетероциклила, обеспечивающее спирозамещение и/или замещение с помощью =O.

Более того, по отношению к циклоалкилу (включающему алкил-циклоалкил) или гетероциклилу (включающему алкилгетероциклил), а именно неароматическому гетероциклилу (включающему неароматический алкил-гетероциклил), "замещенный" следует также понимать, если не указано иное, как означающий замещение кольцевой системы циклоалкила или алкил-циклоалкила, неароматического гетероциклила или неароматического алкил-гетероциклила с помощью =O.

Кольцевая система представляет собой органическую систему, состоящую из по меньшей мере одного кольца из соединенных атомов, но включающую также системы, в которых связаны два или более колец из соединенных атомов, при этом "связаны" означает, что соответствующие кольца имеют один (подобно спиро-структуре), два или более общих атомов, являющихся членом или членами обоих связанных колец.

Термин "полициклическая кольцевая система" означает, что кольцевая система образована двумя или более кольцами, связанными посредством по меньшей мере одного общего атома.

Любое соединение, которое представляет собой N-оксид соединения согласно настоящему изобретению, такое как соединение в соответствии с общей формулой I, определенной выше, следует понимать как такое, которое также охвачено объемом настоящего изобретения.

Термин "уходящая группа" означает молекулярный фрагмент, который удаляется с парой электронов при гетеролитическом расщеплении связи. Уходящие группы могут представлять собой анионы или нейтральные молекулы. Обычные анионные уходящие группы представляют собой галогениды, такие как Cl-, Br- и I-, и сложные эфиры сульфокислот, такие как тозилат (TsO-) или мезилат.

Термин "соль" следует понимать как означающий любую форму активного соединения, применяемого согласно настоящему изобретению, в которой оно принимает ионную форму, или является заряженным и сопряженным с противоионом (катионом или анионом), или находится в растворе. Под этим также следует понимать комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности комплексы, образованные посредством ионных взаимодействий.

Термин "физиологически приемлемая соль" означает в контексте настоящего изобретения любую соль, которая является физиологически переносимой (подразумевается, что большую часть времени она не является токсичной, в особенности, не вызывается противоионом), при использовании должным образом для лечения, в особенности, при применении в отношении людей и/или млекопитающих или введении им.

Данные физиологически приемлемые соли могут быть образованы с помощью катионов или оснований, и в контексте настоящего изобретения их следует понимать как означающие соли по меньшей мере одного из соединений, применяемых согласно настоящему изобретению, обычно (депротонированной) кислоты, в качестве аниона по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, который является физиологически переносимым, в особенности, при применении в отношении и/или млекопитающих. Соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов являются особенно предпочтительными, а также соли с NH₄, а в частности - соли (моно)- или (ди)натрия, (моно)- или (ди)калия, магния или кальция.

Физиологически приемлемые соли также могут быть образованы с помощью анионов или кислот, и в контексте настоящего изобретения их следует понимать как означающие соли по меньшей мере одного из соединений, применяемых согласно настоящему изобретению в качестве катиона, по меньшей мере с одним анионом, который является физиологически переносимым, в особенности, при применении в отношении людей и/или млекопитающих. Под этим следует понимать, в частности, в контексте настоящего изобретения, соль, образованную с помощью физиологически переносимой кислоты, то есть соли особенно активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые являются физиологически переносимыми, в особенности, при применении в отношении людей и/или млекопитающих. Примерами физиологически переносимых солей конкретных кислот являются соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты или лимонной кислоты.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в кристаллической форме или в виде свободных соединений, таких как свободное основание или кислота.

Любое соединение, которое представляет собой сольват соединения согласно настоящему изобретению, такое как соединение в соответствии с общей формулой I, определенной выше, следует понимать как такое, которое также охвачено объемом настоящего изобретения. Способы сольватации в общем известны из уровня техники. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты. Термин "сольват" согласно настоящему изобретению следует понимать как означающий любую форму активного соединения согласно настоящему изобретению, в которой данное соединение было присоединено посредством нековалентного связывания с другой молекулой (как правило, полярного растворителя). Особенно предпочтительные примеры включают гидраты и алкоголяты, такие как метанолаты или этанолаты.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство на основе соединения согласно настоящему изобретению, такое как соединение в соответствии с общей формулой (I), определенной выше, следует понимать как такое, которое также охвачено объемом настоящего изобретения. Термин "пролекарство" используется в своем самом широком смысле и охватывает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения по настоящему изобретению. Такие производные будут очевидны специалистам в данной области техники и включают в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле, и без ограничения следующие производные соединений согласно настоящему изобретению: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, сложные эфиры фосфорной кислоты, соли металлов и сложных эфиров сульфокислот, карбаматы и амиды. Примеры общеизвестных способов получения пролекарства определенного действующего соединения известны специалистам в данной области техники и могут быть найдены, например, в Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drag design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002).

Любое соединение, которое представляет собой N-оксид соединения согласно настоящему изобретению, такое как соединение в соответствии с общей формулой I, определенной выше, следует понимать как такое, которое также охвачено объемом настоящего изобретения.

Если не указано иное, подразумевают, что соединения по настоящему изобретению также включают соединения, которые отличаются лишь присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие данные структуры, за исключением замещения атома водорода дейтерием или тритием или замещения атома углерода углеродом, обогащенным ¹³С или ¹⁴С, или атома азота азотом, обогащенным ¹⁵N, находятся в пределах объема настоящего изобретения. В частности, это относится к описанным выше условиям таким образом, что любое упоминание водорода или любого "Н" в формуле также будет охватывать дейтерий или тритий.

Соединения формулы (I), а также их соли, или сольваты соединений находятся предпочтительно в фармацевтически приемлемой или практически чистой форме. Под фармацевтически приемлемой подразумевают, среди прочего, форму, имеющую фармацевтически приемлемый уровень чистоты без учета обычных фармацевтических добавок, таких как разбавители и носители, и не содержащую веществ, которые считаются токсичными при обычных уровнях дозировки. Уровни чистоты для лекарственного вещества составляют предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте осуществления у соединения формулы (I) или его солей он составляет выше 95%. Это касается также его сольватов или пролекарств на его основе.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

m равняется 1, 2 или 3;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

n равняется 1;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

p равняется 0, 1, 2 или 3;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R_x выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

r равняется 0 или 1;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

t равняется 0 или 1;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

t равняется 0;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -OR₆, -NR₆R₆', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -OR₆, -NR₆R₆', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_1-6алкила, галогена, галогеналкила, -OR₆, -NR₆R₆', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -OR₆, -NR₆R₆', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, галогена, галогеналкила, -OR₆, -NR₆R₆', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила и галогеналкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из галогена, галогеналкокси, -OR₆ и -CN;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из циклоалкила, арила и гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁ представляет собой -NR₆R₆';

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, галогена и -OR₇;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата. В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, галогена и -OR₇;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₈;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6алкил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₅ и R₅' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, галогеналкила и галогеналкокси;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₅ и R₅' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, галогеналкила, галогеналкокси; замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, галогеналкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₆ и R₆', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₆' выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁₃ и R_13' независимо выбраны из водорода и незамещенного C_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода и незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₂₁ и R_21' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₃₁ и R_31' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₄₁, R_41' и R_41'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₅₁ и R_51' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₅₁ и R_51' одновременно представляют собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

алкил, алкенил или алкинил в R₁ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₁₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₁R_11';

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

циклоалкил, арил или гетероциклил в R₁ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₁₁, -[CH₂]_rOR₁₁, =O, -NO₂, -[CH₂]_rNR₁₁R_11', -NR₁₁C(O)R_11', -NR₁₁S(O)₂R_11', -S(O)₂NR₁₁R_11', -NR₁₁C(O)NR_11'R_11'', -SR₁₁, -S(O)R₁₁, -S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)R₁₁, -C(O)OR₁₁, -C(O)NR₁₁R_11', -OCH₂CH₂OR₁₁, -NR₁₁S(O)₂NR_11'R_11'' и -C(CH₃)₂OR₁₁; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

циклоалкил, арил или гетероциклил в R₁ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₁₁, -[CH₂]_rOR₁₁,=O, -[CH₂]_rNR₁₁R_11', -S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, -C(O)R₁₁ и -C(O)NR₁₁R_11'; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

алкил, алкенил или алкинил в R₂ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₂₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₂₁R_21';

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

циклоалкил в R₂, также в алкилциклоалкиле, в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₂₁, -[СН₂]_rOR₂₁, =O, -NO₂, -[CH₂]_rNR₂₁R_21', -NR₂₁C(O)R_21', -NR₂₁S(O)₂R_21', -S(O)₂NR₂₁R_21', -NR₂₁C(O)NR_21'R_21'', -SR₂₁, -S(O)R₂₁, -S(O)₂R₂₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)R₂₁, -C(O)OR₂₁, -C(O)NR₂₁R_21', -OCH₂CH₂OR₂₁, -NR₂₁S(O)₂NR_21'R_21'' и -C(CH₃)₂OR₂₁;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

алкил, алкенил или алкинил в R₃ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₃₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₃₁R_31';

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

алкил, алкенил или алкинил в R₄ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₄₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -NR₄₁R_41';

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

циклоалкил, арил или гетероциклил в R₄ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₄₁, -[CH₂]_rOR₄₁, =O, -NO₂, -[CH₂]_rNR₄₁R_41', -NR₄₁C(O)R_41', -NR₄₁S(O)₂R_41', -S(O)₂NR₄₁R_41', -NR₄₁C(O)NR_41'R_41'', -SR₄₁, -S(O)R₄₁, -S(O)₂R₄₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)R₄₁, -C(O)OR₄₁, -C(O)NR₄₁R_41', -OCH₂CH₂OR₄₁, -NR₄₁S(O)₂NR_41'R_41'' и -C(CH₃)₂OR₄₁;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

циклоалкил, арил или гетероциклил в R₄ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₄₁, -[CH₂]_rOR₄₁, -CN и галогеналкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

алкил, алкенил или алкинил в R₅ и R₅₍в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₅₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -NR₅₁R_51';

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

алкил, алкенил или алкинил в R₅ и R_5' в случае замещения замещены одним или несколькими -OR₅₁;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

алкил, алкенил или алкинил, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₁₃, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₃R_13';

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

арил, гетероциклил или циклоалкил, также в алкилциклоалкиле, алкилариле и алкилгетероциклиле, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₁₄, -[CH₂]_rOR₁₄, =O, -NO₂, -[CH₂]_rNR₁₄R_14', -NR₁₄C(O)R_14', -NR₁₄S(O)₂R_14', -S(O)₂NR₁₄R_14', - NR₁₄C(O)NR_14'R_14'', -SR₁₄, -S(O)R₁₄, S(O)₂R₁₄, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)R₁₄, -C(O)OR₁₄, C(O)NR₁₄R_14', -OCH₂CH₂OR₁₄, -NR₁₄S(O)₂NR_14'R_14'' и -C(CH₃)₂OR₁₄;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

арил, гетероциклил или циклоалкил, также в алкилциклоалкиле, алкилариле и алкилгетероциклиле, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями выбранными из -R₁₄ и -[CH₂]_rNR₁₄R_14';

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

m равняется 1, 2, 3 или 4;

и/или

n равняется 1 или 2; и/или

t равняется 0 или 1; и/или

r равняется 0, 1, 2 или 3; и/или

X выбран из группы, состоящей из связи, -[СН₂]_р-, -[CH₂]_pNR_x[CH₂]_q-, -[CH₂]_pO[CH₂]_q-, -[CH₂]_pNR_xC(O)[CH₂]_q- и -[CH₂]_pNR_xCH(CH₃)-; и/или

р равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и/или

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и/или

R_x выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -OR₆, -NR₆R_6', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила;

и/или

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇;

и/или

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₈;

и/или

R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

и/или

R₅ и R_5' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогеналкила и галогеналкокси;

и/или

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогеналкила, галогеналкокси; замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила;

и/или

R₆₍выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₆ и R_6', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил;

и/или

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного ал кил циклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила;

и/или

R₁₃ и R_13' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила и незамещенного С_2-6алкинила; и/или

R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила, незамещенного С_2-6алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила;

и/или

R₂₁ и R_21' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₃₁ и R_31' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₄₁, R_41' и R_41'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

и/или

R₅₁ и R_51' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

m равняется 1, 2 или 3;

и/или

n равняется 1; и/или

t равняется 0 или 1; и/или

r равняется 0 или 1; и/или

X выбран из группы, состоящей из связи, [СН₂]_р-, -[CH₂]_pNR_x[CH₂]_q-, -[CH₂]_pO[CH₂]_q-, -[CH₂]_pNR_xC(O)[CH₂]_q- и -[CH₂]_pNR_xCH(CH₃)-; и/или

р равняется 0, 1, 2 или 3; и/или

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и/или

R_x выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила; и/или

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, галогена, галогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила;

и/или

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, галогена и -OR₇;

и/или

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

и/или

R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

и/или

R₅ и R_5' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

и/или

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, галогеналкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила;

и/или

R_6' выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила; и/или

R₆ и R_6', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил; и/или

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; и/или

R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила;

и/или

R₁₃ и R_13' независимо выбраны из водорода и незамещенного C_1-6алкила;

и/или

R₁₄ и R_14' и R_14''независимо выбраны из водорода и незамещенного C_1-6алкила;

R₄₁, R_41' и R_41'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила;

и/или

R₅₁ и R₅₁₍одновременно представляют собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₁, определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой С_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил; более предпочтительно алкил представляет собой метил; и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил, этил, изопропил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, про пина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой циклопропил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, фурана, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, изотиазола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, морфолина, тиоморфолина, индолина, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,ЗЬ]пиридина, хинолина, хинолона, изохинолина, тетрагидроизохинолина, тетрагидротие но пиридина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола оксопирролидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирроло-пиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина; предпочтительно гетероциклил представляет собой пиридин, пиперидин, пирролидин, пиперазин, пиразол, пиримидин, изоксазол, изотиазол, имидазол, морфолин, тиоморфолин, тетрагидропиран, тетрагидрофуран и тиофен;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₂, определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в алкилциклоалкиле, галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой С_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно C_1-6алкил представляет собой метил или этил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С₂-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, про пина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой циклопропил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₃, определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой С_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно C_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

C_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₄, определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно C_1-6алкил представляет собой метил, этил, изопропил или изобутил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил; и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, фурана, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, изотиазола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, морфолина, тиоморфолина, индолина, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, хинолона, изохинолина, тетрагидроизохинолина, тетрагидротиенопиридина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола оксопирролидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирроло-пиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина; предпочтительно гетероциклил представляет собой тетрагидропиран или пиридин; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₅ и R_5', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно C_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₆ и R_6', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

алкил в алкилариле, алкилгетероциклиле, алкилциклоалкиле, галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил; более предпочтительно алкил представляет собой метил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно C_1-6алкил представляет собой метил, этил или изопропил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С₂-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой циклопропил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, фурана, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, изотиазола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, морфолина, тиоморфолина, индолина, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, хинолона, изохинолина, тетрагидроизохинолина, тетрагидротиенопиридина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола оксопирролидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирроло-пиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина; предпочтительно гетероциклил представляет собой пиперидин, тетрагидропиран, морфолин, тиоморфолин, пирролидин или пиперазин; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₇, определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно C_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₈, определенном в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил; и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

C_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₁₁, R_11' и R_11'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения, алкил в алкилариле, алкилгетероциклиле, алкилциклоалкиле, галогеналкиле или галогеналкокси представляет собой C_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, изопропил или 2-метилпропил; более предпочтительно алкил представляет собой метил;

и/или

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила, предпочтительно C_1-6алкил представляет собой метил или этил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена; и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина; и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой циклопропил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил; более предпочтительно арил представляет собой фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, фурана, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, изотиазола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, морфолина, тиоморфолина, индолина, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, хинолона, изохинолина, тетрагидроизохинолина, тетрагидротиенопиридина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола оксопирролидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирроло-пиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина; предпочтительно гетероциклил представляет собой триазол, оксадиазол или пиридин; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₁₃ и R_13', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно C_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₁₄, R_14' и R_14'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно C_1-6алкил представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина, гексина, изопропина и изобутина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно представляет собой С_3-ециклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно представляет собой нафтил и фенил; и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или несколькими насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему с одним или двумя насыщенными или ненасыщенными кольцами, из которых по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, более предпочтительно выбран из оксазепана, пирролидина, имидазола, оксадиазола, тетразола, азетидина, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, фурана, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, изотиазола, тетрагидропирана, тетрагидрофурана, морфолина, тиоморфолина, индолина, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, хинолона, изохинолина, тетрагидроизохинолина, тетрагидротиенопиридина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола оксопирролидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола, октагидро-этанопирроло-пиридина, оксаспиродекана, оксадиазаспироундекана, индолин-2-она и хиназолина, необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₂₁, R_21' и R_21'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₃₁, R_31' и R_31'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₄₁, R_41' и R_41'', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения, C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6алкил представляет собой метил; и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина, гексина, изопропина и изобутина; необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где в R₅₁ и R_51', определенных в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения,

C_1-6алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила или 2-метилпропила;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена, гексилена, изопропилена и изобутилена;

и/или

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

m равняется 1, 2, 3 или 4; предпочтительно m равняется 1, 2 или 3;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

n равняется 1 или 2; предпочтительно n равняется 1;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

r равняется 0 или 1;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

r равняется 0, 1, 2 или 3; предпочтительно г равняется 0 или 1;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

X выбран из группы, состоящей из связи, -[CH₂]_р-, -[CH₂]_pNR_x[CH₂]_q-, -[CH₂]_pO[CH₂]_q-, -[CH₂]_pNR_xC(O)[CH₂]_q- и -[CH₂]_pNR_xCH(CH₃)-; предпочтительно X выбран из группы, состоящей из связи, -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂О-, -СН₂ОСН₂-, -NHC(O)CH₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂NHCH₂-, -CH₂NH(CH₂)₂-, -CH₂NH(CH₂)₃-, -CH₂NH(CH₂)₄-, -CH₂N(метил)СН₂-, -CH₂N(iPr)CH₂-, -CH₂N(CH₂CF₃)CH₂-, -C₂NHCH(метил)-, -CH₂N(метил)СН₂СН₂-, -N(метил)-, -N(метил)СН₂-, -N(метил)СН₂СН₂- и CH₂N_' изопропил)СН₂-;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

р равняется 0, 1, 2, 3 или 4; предпочтительно р равняется 0, 1, 2 или 3;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R_x выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R_x выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила; более предпочтительно R_x представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, изопропила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -OR₆, -NR₆R_6', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила; предпочтительно R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, галогена, галогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила; более предпочтительно R₁ представляет собой водород, бром, хлор, -CN или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, изопропила, -CF₃, -ОН, метокси, -О-изопропила, -NH₂, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, -N(СН₃)(СН₂-циклопропил), -N(СН₃)(бензил), -N(СН₃)(пиперидин), -N(CH₂CF₃)(CH₂-тетрагидропиран), циклопропила, фенила, пиридина, пиперидина, пирролидина, пиперазина, пиримидина, пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, морфолина, тиоморфолина, тетрагидропирана, тетрагидрофурана и тиофена;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇; предпочтительно R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇; более предпочтительно R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, галогена и -OR₇; еще более предпочтительно R₂ представляет собой водород, бром, хлор или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, циклопропила, -ОН и метокси;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₈; предпочтительно R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₈; более предпочтительно R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; еще более предпочтительно R₃ представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила; предпочтительно R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила; более предпочтительно R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила; еще более предпочтительно R₄ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, изопропила, изобутила, фенила, пиридина и тетрагидропирана;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₅ и R_5' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогеналкила и галогеналкокси; предпочтительно R₅ и R_5' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, галогеналкила и галогеналкокси; более предпочтительно R₅ и R_5' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила; еще более предпочтительно R₅ и R_5' независимо выбраны из водорода или замещенной или незамещенной группы, выбранной из метила и метил-ОН;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогеналкила, галогеналкокси; замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкил циклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила; предпочтительно R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкилгалогеналкила, галогеналкокси; замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкил циклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкил гетероциклила; более предпочтительно R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкилгалогеналкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила; еще более предпочтительно R₆ представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, изопропила, бензила, пиперидина, -СН₂-циклопропила и -СН₂-тетрагидропирана;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₆₍выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₆₍выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; более предпочтительно R₆₍представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила и -CH₂CF₃;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₇ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; более предпочтительно R₇ представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного ал кил гетероциклила; предпочтительно R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила; более предпочтительно R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила; еще более предпочтительно R₁₁, R_11' и R_11'' представляют собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, -СН₂-циклопропила, фенила, пиридина, триазола и оксадиазола;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В дополнительном варианте осуществления соединение в соответствии с настоящим изобретением общей формулы (I) представляет собой соединение, где

R₁₃ и R_13' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила и незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₁₃ и R_13' независимо выбраны из водорода и незамещенного С_1-6алкила; более предпочтительно R₁₃ и R_13' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и незамещенного метила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила, незамещенного С_2-6алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила; предпочтительно R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила; более предпочтительно R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода и незамещенного C_1-6алкила; еще более предпочтительно R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода и незамещенного метила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₂₁ и R_21' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₂₁ и R_21' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₃₁ и R_31' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного C_1-6алкинила; предпочтительно R₃₁ и R_31' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

R₄₁, R_41' и R_41'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₄₁, R_41' и R_41'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; более предпочтительно R₄₁, R_41' и R_41'' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного метила;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой _' I) представляет собой соединение, где

R₅₁ и R_51' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₅₁ и R_51' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; более предпочтительно R₅₁ и R_51' одновременно представляют собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой _' I) представляет собой соединение, где

циклоалкил, арил или гетероциклил в R₁ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₁₁, -[CH₂]_rOR₁₁, =О, -NO₂, -[CH₂]_rNR₁₁R_11', -NR₁₁C(O)R_11', -NR₁₁S(O)₂R_11', -S(O)₂NR₁₁R_11', -NR₁₁C(O)NR_11'R_11'', -SR₁₁, -S(O)R₁₁, -S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)R₁₁, -C(O)OR₁₁, -C(O)NR₁₁R_11', -OCH₂CH₂OR₁₁, -NR₁₁S(O)₂NR_11'R_11'' и -C(CH₃)₂OR₁₁; предпочтительно циклоалкил, арил или гетероциклил в R₁ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₁₁, -[CH₂]_rOR₁₁,=О, -[CH₂]_rNR₁₁R_11', -S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, -C(O)R₁₁ и -C(O)NR₁₁R_11'; более предпочтительно циклоалкил, арил или гетероциклил в R₁ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила, этила, -CF₃, -CN, -СН₂ОН, -СН₂ОСН₃, -ОН-ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -ОСН₂-циклопропила, =O,-CH₂NHCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -С(O)СН₃, -C(O)NH₂, -C(O)N(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, триазола, оксадиазола, фенила и пиридина;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой _' I) представляет собой соединение, где

циклоалкил, арил или гетероциклил в R₄, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₄₁, -[СН₂]_rOR₄₁, =О, -NO₂, -[CH₂]_rNR₄₁R_41', -NR₄₁C(O)R_41', -NR₄₁S(O)₂R_41', -S(O)₂NR₄₁R_41', -NR₄₁C(O)NR_41'R_41'', -SR₄₁, -S(O)R₄₁, -S(O)₂R₄₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)R₄₁, -C(O)OR₄₁, -C(O)NR₄₁R_41', -OCH₂CH₂OR₄₁, -NR₄₁S(O)₂NR_41'R_41'' и -C_' CH₃)₂OR₄₁; предпочтительно циклоалкил, арил или гетероциклил в R₄ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₄₁, -[СН₂]_rOR₄₁, -CN и галогеналкила; более предпочтительно циклоалкил, арил или гетероциклил в R₄, в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, -СН₃, -CF₃, -CN, -ОН и -ОСН₃;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

алкил, алкенил или алкинил в R₅ и R_5' в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₅₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -NR₅₁R_51'; предпочтительно алкил, алкенил или алкинил в R₅ и R_5' в случае замещения замещены одним или несколькими -OR₅₁; более предпочтительно алкил, алкенил или алкинил в R₅ и R_5' в случае замещения замещены одним или несколькими -ОН;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой _' I) представляет собой соединение, где

алкил, алкенил или алкинил, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₁₃, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₃R_13'; предпочтительно алкил, алкенил или алкинил, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OR₁₃ и -NR₁₃R_13'; более предпочтительно алкил, алкенил или алкинил, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -ОН, -ОСН₃ и -NHCH₃;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой _' I) представляет собой соединение, где

арил, гетероциклил или циклоалкил, также в алкилциклоалкиле, алкилариле и алкилгетероциклиле, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₁₄, -[CH₂]_rOR₁₄, =O, -NO₂, -[CH₂]_rNR₁₄R_14', -NR₁₄C(O)R_14', -NR₁₄S(O)₂R_14', -S(O)₂NR₁₄R_14', -NR₁₄C(O)NR_14'R_14'', -SR₁₄, -S(O)R₁₄, S(O)₂R₁₄, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)R₁₄, -C(O)OR₁₄, -C(O)NR₁₄R_14', -OCH₂CH₂OR₁₄, -NR₁₄S(O)₂NR_14'R_14'' и -C(CH₃)₂OR₁₄; предпочтительно арил, гетероциклил или циклоалкил, также в алкилциклоалкиле, алкилариле и ал килгетер оцикл иле, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -R₁₄ и -[CH₂]_rNR₁₄R_14'; более предпочтительно арил, гетероциклил или циклоалкил, также в алкилциклоалкиле, алкилариле и алкил гетер оцикл иле, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из метила и CH₂NHCH₃;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение в соответствии с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

m равняется 1, 2, 3 или 4; предпочтительно m равняется 1, 2 или 3;

и/или

n равняется 1 или 2; предпочтительно n равняется 1;

и/или

t равняется 0 или 1; и/или

р равняется 0, 1, 2, 3 или 4; предпочтительно р равняется 0,1,2 или 3;

и/или

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и/или

r равняется 0, 1, 2 или 3; предпочтительно г равняется 0 или 1;

и/или

X выбран из группы, состоящей из связи, -[СН₂]_р-, -[CH₂]_pNR_x[CH₂]_q-, -[CH₂]_pO[CH₂]_q-, -[CH₂]_pNR_xC(O)[CH₂]_q- и -[CH₂]_pNR_xCH(CH₃)-; предпочтительно X выбран из группы, состоящей из связи, -CH₂-, -СН₂СН₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -СН₂О-, -CH₂OCH₂-, -NHC(O)CH₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂NHCH₂-, -CH₂NH(CH₂)₂-, -CH₂NH(CH₂)₃-, -CH₂NH(CH₂)₄-, -CH₂N(метил)СН₂-, -CH₂N(iPr)CH₂-, -CH₂N(CH₂CF₃)CH₂-, -CH₂NHCH(метил)-, -СН₂М(метил)СН₂СН₂-, -N(метил)-, -N(метил)СН₂-, -N(метил)СН₂СН₂- и CH₂N(изопропил)CH₂-;

и/или

R_x выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R_x выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; более предпочтительно R_x представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, изопропила;

и/или

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, -OR₆, -NR₆R_6', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила; предпочтительно R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, галогена, галогеналкила, -OR₆, -NR₆R_6', -CN, циклоалкила, арила и гетероциклила; более предпочтительно R₁ представляет собой водород, бром, хлор, -CN или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, изопропила, -CF₃, -ОН, метокси, -О-изопропила, -NH₂, -NHCH₃, -N(СН₃)₂, -N(СН₃)(СН₂-циклопропил), -N(СН₃)(бензил), -N(СН₃)(пиперидин), -N(CH₂CF₃)(CH₂-тетрагидропиран), циклопропила, фенила, пиридина, пиперидина, пирролидина, пиперазина, пиримидина, пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, морфолина, тиоморфолина, тетрагидропирана, тетрагидрофурана и тиофена;

и/или

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇; предпочтительно R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₇; более предпочтительно R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, галогена и -OR₇; еще более предпочтительно R₂ представляет собой водород, бром, хлор или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, циклопропила, -ОН и метокси; и/или

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₈; предпочтительно R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного d_-6алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкокси и -OR₈; более предпочтительно R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; еще более предпочтительно R₃ представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил;

и/или

R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила; предпочтительно R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила; более предпочтительно R₄ выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила; еще более предпочтительно R₄ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, изопропила, изобутила, фенила, пиридина, тетрагидропирана;

и/или

R₅ и R_5' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогеналкила и галогеналкокси; предпочтительно R₅ и R_5' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, галогеналкила и галогеналкокси; более предпочтительно R₅ и R_5' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила; еще более предпочтительно R₅ и R_5' независимо выбраны из водорода или замещенной или незамещенной группы, выбранной из метила и метил-ОН;

и/или

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, галогеналкила, галогеналкокси; замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила; предпочтительно R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкилгалогеналкила, галогеналкокси; замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила; более предпочтительно R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкилгалогеналкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила; еще более предпочтительно R₆ представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, изопропила, бензила, пиперидина, -СН₂-циклопропила, -СН₂-тетрагидропирана;

и/или

R_6' выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R_6' выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6алкила; более предпочтительно R_6' представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила и -CH₂CF₃;

и/или

R6 и R_6', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолина, тиоморфолина, пирролидина и пиперазина;

и/или

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₇ выбран из группы, состоящей из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; более предпочтительно R₇ представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил; и/или

R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного ал кил циклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного ал кил гетероциклила; предпочтительно R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного алкилциклоалкила, замещенного или незамещенного алкиларила и замещенного или незамещенного алкилгетероциклила; более предпочтительно R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6алкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного алкилциклоалкила; еще более предпочтительно R₁₁, R_11' и R_11'' представляют собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, -СН₂-циклопропила, фенила, пиридина, триазола и оксадиазола;

и/или

R₁₃ и R_13' независимо выбраны из водорода, незамещенного О_-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила и незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₁₃ и R_13' независимо выбраны из водорода и незамещенного С_1-6алкила; более предпочтительно R₁₃ и R_13' независимо выбраны из водорода и незамещенного метила;

и/или

R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного С_2-6алкенила, незамещенного С_2-6алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила; предпочтительно R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила; более предпочтительно R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода и незамещенного С_1-6алкила; еще более предпочтительно R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода и незамещенного метила;

и/или

R₄₁, R_41' и R_41'' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₄₁, R_41' и R_41'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; более предпочтительно R₄₁, R_41' и R_41'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного метила;

и/или

R₅₁ и R_51' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6алкила, замещенного или незамещенного С_2-6алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6алкинила; предпочтительно R₅₁ и R_51' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного C_1-6алкила; более предпочтительно R₅₁ и R_51' одновременно представляют собой водород;

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

В предпочтительном варианте осуществления m равняется 1, 2 или 3.

В предпочтительном варианте осуществления n равняется 1.

В предпочтительном варианте осуществления t равняется 0 или 1.

В предпочтительном варианте осуществления t равняется 0.

В предпочтительном варианте осуществления р равняется 0, 1, 2 или 3.

В предпочтительном варианте осуществления q равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

В предпочтительном варианте осуществления r равняется 0 или 1.

В предпочтительном варианте осуществления X выбран из группы, состоящей из связи, -CH₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂О-, -СН₂ОСН₂-, -NHC(O)CH₂-, -NHCH₂CH₂-, -CH₂NHCH₂-, -CH₂NH(CH₂)₂-, -CH₂NH(CH₂)₃-, -CH₂NH(CH₂)₄-, -CH₂N(метил)СН₂-, -CH₂N(iPr)CH₂-, -CH₂N(CH₂CF₃)CH₂-, CH₂NHCH(метил)-, -CH₂N(метил)СН₂СН₂-, -N(метил)-, -N(метил)СН₂-, -N(метил)СН₂СН₂-и -CH₂N(изопропил)СН₂-.

В предпочтительном варианте осуществления X выбран из группы, состоящей из -СН₂-, -СН₂СН₂- и -СН₂СН₂СН₂-.

В предпочтительном варианте осуществления X выбран из группы, состоящей из -NHCH₂CH₂-, -CH₂NHCH₂-, -CH₂NH(CH₂)₂-, -CH₂NH(CH₂)₃-, -CH₂NH(CH₂)4-, -CH₂N(метил)СН₂-, -CH₂N(iPr)CH₂-, -CH₂N(CH₂CF₃)CH₂-, -CH₂NHCH(метил)-, -CH₂N(метил)СН₂СН₂-, -N(метил)-, -N(метил)СН₂-, -N(метил)СН₂СН₂-и -CH₂N(изопропил)СН₂-.

В предпочтительном варианте осуществления R_x представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, изопропила.

В предпочтительном варианте осуществления R₁ представляет собой водород, бром, хлор, -CN или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, изопропила, -CF₃, -ОН, метокси, -О-изопропил, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(СН₃)(СН₂-циклопропил), -N(СН₃)(бензил), -N(СН₃)(пиперидин), -N(CH₂CF₃)(СН₂-тетрагидропиран), циклопропила, фенила, пиридина, пиперидина, пирролидина, пиперазина, пиримидина, пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, морфолина, тиоморфолина, тетрагидропирана, тетрагидрофурана и тиофена.

В предпочтительном варианте осуществления R₂ представляет собой водород, бром, хлор или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, циклопропила, -ОН и метокси.

В предпочтительном варианте осуществления R₃ представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления R₄ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, изопропила, изобутила, фенила, пиридина и тетрагидропирана.

В предпочтительном варианте осуществления R₅ и R_5' независимо выбраны из водорода или замещенной или незамещенной группы, выбранной из метила и метил-ОН.

В предпочтительном варианте осуществления R₅ выбран из водорода, метила и метил-ОН.

В предпочтительном варианте осуществления R_5' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления R₅ выбран из водорода, метила и метил-ОН, при этом R_5' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, изопропила, бензила, пиперидина, -СН₂-циклопропила, -CH₂-тетрагидропирана.

В предпочтительном варианте осуществления R_6' представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила и -CH₂CF₃.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, изопропила, бензила, пиперидина, -СН₂-циклопропила, -CH₂-тетрагидропирана, при этом R_6' представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила и -CH₂CF₃.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой замещенный или незамещенный изопропил.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой замещенный или незамещенный метил, при этом R_6' представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой замещенный или незамещенный метил, при этом R_6' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ и R_6' одновременно представляют собой замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ и R_6' одновременно представляют собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой замещенный или незамещенный бензил, при этом R₆' представляет собой замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой замещенный или незамещенный -CH₂-циклопропил, при этом R₆' представляет собой замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ представляет собой замещенный или незамещенный -CH₂-тетрагидропиран, при этом R₆' представляет собой замещенный или незамещенный -CH₂CF₃.

В предпочтительном варианте осуществления R₆ и R₆', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из морфолина, тиоморфолина, пирролидина и пиперазина.

В предпочтительном варианте осуществления R₇ представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₁, R₁₁' и R₁₁'' представляют собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, -CH₂-циклопропила, фенила, пиридина, триазола и оксадиазола.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₁ представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, -CH₂-циклопропила, фенила, пиридина, триазола и оксадиазола.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₁' представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₁ представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, -CH₂-циклопропила, фенила, пиридина, триазола и оксадиазола, при этом R₁₁' представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₁ представляет собой замещенный или незамещенный метил, при этом R₁₁' представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления

R₁₁ представляет собой замещенный или незамещенный метил, при этом R₁₁' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₁ и R₁₁'одновременно представляют собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₁ и R₁₁' одновременно представляют собой замещенный или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₃ и R₁₃' независимо выбраны из водорода и незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₃ выбран из водорода и незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₃' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₃ представляет собой водород или незамещенный метил, при этом R₁₃' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₄, R₁₄' и R₁₄'' независимо выбраны из водорода и незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₄ представляет собой незамещенный метил.

В предпочтительном варианте осуществления R₁₄ представляет собой незамещенный метил, при этом R₁₄' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления R₄₁, R₄₁' и R₄₁'' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления R₄₁ выбран из водорода и замещенного или незамещенного метила.

В предпочтительном варианте осуществления R₅₁ представляет собой водород.

В предпочтительном варианте осуществления циклоалкил, арил или гетероциклил в R₁ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, метила, этила, -CF₃, -CN, -СН₂ОН, -СН₂ОСН₃, -ОН-ОСН₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂-циклопропила,=O,-CH₂NHCH₃, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -С(O)СН₃, -C(O)NH₂, -C(O)N(CH₃)₂, -S(O)₂CH₃, триазола, оксадиазола, фенила и пиридина.

В предпочтительном варианте осуществления циклоалкил, арил или гетероциклил в R₄ в случае замещения замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, -СН₃, -CF₃, -CN, -ОН и -ОСН₃.

В предпочтительном варианте осуществления алкил, алкенил или алкинил в R₅ и R₅' в случае замещения замещены одним или несколькими -ОН.

В предпочтительном варианте осуществления алкил, алкенил или алкинил, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -OH, -ОСН₃ и -NHCH₃.

В предпочтительном варианте осуществления арил, гетероциклил или циклоалкил, также в алкилциклоалкиле, алкилариле и алкилгетероциклиле, если они замещены и не определены иным образом, замещены одним или несколькими заместителями выбранными из метила и CH₂NHCH₃.

В предпочтительном варианте осуществления галогеналкил представляет собой -CF₃.

В предпочтительном варианте осуществления галогеналкокси представляет собой OCF₃.

В предпочтительном варианте осуществления соединения выбраны из соединений, которые действуют как лиганды двойного действия в отношении субъединицы α2δ, в частности субъединицы α2δ-1, потенциал-зависимого кальциевого канала и σ₁-рецептора:

необязательно в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси по меньшей мере из двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении, или его соответствующей соли, или его соответствующего сольвата.

Ниже по тексту применяют фразу "соединение по настоящему изобретению". Ее следует понимать как любое соединение в соответствии с настоящим изобретением, описанное выше в соответствии с общей формулой (I), (I'), (I²'), (I^2a'), (I³') или (I^3a').

Соединения согласно настоящему изобретению, представленные вышеописанной формулой (I), могут включать энантиомеры, в зависимости от присутствия хиральных центров, или изомеры, в зависимости от присутствия нескольких связей (например, Z, Е). Отдельные изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Для ясности выражение "соединение в соответствии с формулой (I), где, например, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', X, m, n и t определены ниже в подробном описании" будет (точно так же, что и выражение "соединение формулы (I), определенное в любом из пунктов формулы изобретения, например, 1-8", встречающееся в пунктах формулы изобретения) относиться к "соединению формулы (I)", где применены определения соответствующих заместителей R₁ и т.д. (также из приведенной формулы изобретения). Хотя, кроме того, данное будет также означать (особенно в отношении пунктов формулы изобретения), что также один или несколько положений или условий, определенных в описании (или применяемых в любом из приведенных пунктов формулы изобретения, как, например, пункт 1) могут применяться для определения соответствующего соединения. Таким образом, предупреждение или оговорка, содержащиеся, например, в пункте 1 формулы изобретения, будут также использоваться для определения соединения "формулы (I), определенного в любом из соответствующих связанных пунктов формулы, например, 1-8".

В общем, в экспериментальной части ниже описаны способы. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения соединения в соответствии с формулой (I), где, если не указано иное, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', X, m, n и t имеют значения, определенные в описании.

В конкретном варианте осуществления представлен способ получения соединения в соответствии с формулой (I), причем указанный способ включает обработку соединения формулы (VI), в котором А представляет собой -(CR₅R₅')_m-R₄, и Y представляет собой атом галогена,

подходящей бороновой кислотой (или сложным эфиром бороновой кислоты) формулы (VII),

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', X, m, n и t имеют значения, определенные в описании.

Реакцию можно осуществлять в присутствии подходящего катализатора, содержащего Pd, такого как Pd(PPh₃)₄, с подходящим основанием, таким как K₂CO₃ или Na₂CO₃, в подходящем растворителе, таком как смеси диметоксиэтана и воды или смеси толуола, этанола и воды, при подходящей температуре, предпочтительно с нагреванием. В качестве альтернативы реакции можно осуществлять при нагревании микроволнами.

В другом конкретном варианте осуществления представлен способ получения соединения в соответствии с формулой (I), причем указанный способ включает алкилирование соединения формулы (Ia), в котором А представляет собой водород,

подходящим алкилирующим реагентом формулы XI,

где Т представляет собой -(CR₅R₅')_m-R₄, и Z представляет собой уходящую группу, такую как йод, бром, хлор;

или в качестве альтернативы посредством реакции восстановительного аминирования с использованием подходящего альдегида формулы (XI), где Z представляет собой =O; где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', X, m, n и t имеют значения, определенные в описании. В конкретном варианте осуществления представлен способ получения соединения в соответствии с формулой (I), где R₁ представляет собой -CH₂NR₆R₆', причем указанный способ включает осуществление реакции соединения формулы (VI), в котором А представляет собой -(CR₅R₅')_m-R₄, и Y представляет собой кислотную функциональную группу,

с подходящим амином формулы (IX),

где и R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', m, n и t имеют значения, определенные в описании.

Реакцию можно осуществлять в присутствии подходящего средства для реакции сочетания, такого как N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при подходящей температуре, предпочтительно комнатной температуре; с последующим восстановлением с применением подходящего восстановителя, такого как AlH₃, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, предпочтительно от 0°С до комнатной температуры.

В конкретном варианте осуществления представлен способ получения соединения в соответствии с формулой (I), где R₁ представляет собой -CH₂NR₆R₆', причем указанный способ включает осуществление реакции соединения формулы (VI), в котором А представляет собой -(CR₅R₅')_m-R₄, и Y представляет собой атом галогена,

с подходящей солью в виде аминометилтрифторбората калия формулы (X),

где R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', m, n и t имеют значения, определенные в описании.

Реакцию можно осуществлять в присутствии подходящего катализатора, содержащего Pd, такого как димер хлорида аллилпалладия(II), с подходящим основанием, таким как K₃PO₄, и подходящим фосфиновым лигандом, таким как дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин, в подходящем растворителе, таком как смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, предпочтительно 100°С.

В конкретном варианте осуществления представлен способ получения соединения в соответствии с формулой (I), где R₁ представляет собой -CH₂NR₆R₆', причем указанный способ включает осуществление реакции соединения формулы (VIII), в котором А представляет собой (CR₅R₅')_m-R₄,

с подходящим амином формулы (IX),

где R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', m, n и t имеют значения, определенные в описании.

Реакцию можно осуществлять в присутствии восстанавливающего реагента, такого как триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или метанол, необязательно в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты, при подходящей температуре, предпочтительно комнатной температуре. В качестве альтернативы реакции можно осуществлять при нагревании микроволнами.

В конкретном варианте осуществления представлен способ получения соединения в соответствии с формулой (I), где R₁ представляет собой -CH₂NR₆R₆', причем указанный способ включает алкилирование производного формулы (Ib), в котором А представляет собой водород,

подходящим алкилирующим реагентом формулы (XI),

где Т представляет собой -(CR₅R₅')_m-R₄, и Z представляет собой уходящую группу, такую как йод, бром, хлор;

или в качестве альтернативы посредством реакции восстановительного аминирования с использованием подходящего альдегида формулы XI, где Z представляет собой =O;

где R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', m, n и t имеют значения, определенные в описании.

В конкретном варианте осуществления представлен способ получения соединения в соответствии с формулой (I), причем указанный способ включает обработку соединения формулы (VI), в котором А представляет собой -(CR₅R₅')_m-R₄, и Y представляет собой атом галогена,

подходящей бороновой кислотой (или сложным эфиром бороновой кислоты) формулы (VII),

или

указанный способ включает алкилирование соединения формулы (Ia), в котором А представляет собой водород,

подходящим алкилирующим реагентом формулы (XI),

где Т представляет собой -(CR₅R₅')_m-R₄, и Z представляет собой уходящую группу, такую как йод, бром, хлор;

или в качестве альтернативы посредством реакции восстановительного аминирования с использованием подходящего альдегида формулы XI, где Z представляет собой =O;

и где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', X, m, n и t имеют значения, определенные в описании.

В конкретном варианте осуществления представлен способ получения соединения в соответствии с формулой (I), где R₁ представляет собой -CH₂NR₆R₆', причем указанный способ включает:

осуществление реакции соединения формулы (VI), в котором А представляет собой -(CR₅R₅')_m-R₄, и Y представляет собой кислотную функциональную группу,

с подходящим амином формулы (IX),

или

осуществление реакции соединения формулы (VI), в котором А представляет собой -(CR₅R₅')_m-R₄, и Y представляет собой атом галогена,

с подходящей солью в виде аминометилтрифторбората калия формулы (X),

или

осуществление реакции соединения формулы (VIII), в котором А представляет собой -(CR₅R₅')_m-R₄,

с подходящим амином формулы (IX),

или

алкилирование производного формулы (Ib), в котором А представляет собой водород,

подходящим алкилирующим реагентом формулы (XI),

где Т представляет собой -(CR₅R₅')_m-R₄, и Z представляет собой уходящую группу, такую как йод, бром, хлор;

или в качестве альтернативы посредством реакции восстановительного аминирования с использованием подходящего альдегида формулы (XI), где Z представляет собой =O;

где R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', m, n и t имеют значения, определенные в описании.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (Ia),

где R₁, R₂, R₃, X, n и t имеют значения, определенные в описании, и А представляет собой либо водород, либо защитную группу для аминофункциональной группы (PG, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил), для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (Ib),

где R₂, R₃, R₆, R₆', n и t имеют значения, определенные в описании, и А представляет собой либо водород, либо защитную группу для аминофункциональной группы (PG, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил), для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (IIa),

где R₃, n и t имеют значения, определенные в описании, и А представляет собой либо водород, либо защитную группу для аминофункциональной группы (PG, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил), для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (IIb),

где n и t имеют значения, определенные в описании, и А представляет собой либо водород, либо защитную группу для аминофункциональной группы (PG, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил) для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (IIIa),

где R представляет собой алкильную группу, для получения соединений формулы (I). Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (IIIb),

где R₃ имеет значение, определенное в описании, и R представляет собой алкильную группу, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (IV),

где R₃ имеет значение, определенное в описании, и А представляет собой либо водород, либо защитную группу для аминофункциональной группы (PG, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил), для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (V),

где R₂ имеет значение, определенное в описании, и Y представляет собой водород, атом галогена или кислотную функциональную группу, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (VI),

где R₂, R₃, n и t имеют значения, определенные в описании, Y представляет собой водород, атом галогена или кислотную функциональную группу, и А представляет собой либо водород, либо защитную группу для аминофункциональной группы (PG, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил), для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (VII),

где R₁ имеет значение, определенное в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (VIII),

где R₂, R₃, n и t имеют значения, определенные в описании, и А представляет собой либо водород, либо защитную группу для аминофункциональной группы (PG, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил), для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (IX),

где R₆ и R₆' имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (X),

где R₆ и R₆' имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (XI),

где Т представляет собой -C(R₅R₅')_mR₄, и Z представляет собой галоген или атом кислорода, и где R₄, R₅, R₅' и m имеют значения, определенные в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединений формул (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI),

причем R представляет собой алкильную группу, Y представляет собой водород, атом галогена или кислотную функциональную группу, А представляет собой любое из водорода, -C(R₅R₅')_mR₄ или защитной группы для функциональной аминогруппы (PG, такой как бензил или трет-бутоксикарбонил), Т представляет собой группу -C(R₅R₅')_mR₄, и Z представляет собой галоген или атом кислорода, и где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', X, m, n и t имеют значение, определенное в описании, для получения соединений формулы (I).

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединений формул (Ia), (Ib), (VI) или (VIII),

причем Y представляет собой водород, атом галогена или кислотную функциональную группу, А представляет собой любое из водорода, -C(R₅R₅')_mR₄ или защитной группы для функциональной аминогруппы (такой как бензил или трет-бутоксикарбонил), и где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', X, m, n и t имеют значение, определенное в описании, для получения соединений формулы (I).

При необходимости, полученные продукты реакции можно очищать с помощью традиционных способов, таких как кристаллизация и хроматография. Если вышеописанные способы получения соединений согласно настоящему изобретению способствуют получению смесей стереоизомеров, данные изомеры можно разделять с помощью традиционных методик, таких как препаративная хроматография. Если присутствуют хиральные центры, то соединения могут быть получены в рацемической форме, или отдельные энантиомеры могут быть получены либо посредством энантиоспецифического синтеза, либо путем разделения.

Одна предпочтительная фармацевтически приемлемая форма соединения согласно настоящему изобретению представляет собой кристаллическую форму, в том числе такую форму в фармацевтической композиции. В случае солей, а также сольватов соединений согласно настоящему изобретению дополнительные ионные фрагменты и фрагменты, представляющие собой растворитель, также должны быть нетоксичными. Соединения согласно настоящему изобретению могут присутствовать в различных полиморфных формах, предполагается, что настоящее изобретение охватывает все такие формы.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение согласно настоящему изобретению, описанному выше в соответствии с общей формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер и фармацевтически приемлемые носитель, вспомогательное средство или среду-носитель. Таким образом, в настоящем изобретении предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомеры вместе с фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным средством или средой-носителем, для введения пациенту.

Примеры фармацевтических композиций включают любую твердую (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкую (растворы, суспензии или эмульсии) композицию для перорального, местного или парентерального введения.

В предпочтительном варианте осуществления фармацевтические композиции представлены в форме для перорального применения либо твердой, либо жидкой. Подходящие лекарственные формы для перорального введения могут представлять собой таблетки, капсулы, сиропы или растворы и могут содержать традиционные вспомогательные средства, известные из уровня техники, такие как связующие средства, например, сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие вещества для таблетирования, например, стеарат магния; разрыхлители, например, крахмал, поливинилпирролидон, крахмалгликолят натрия или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые смачивающие средства, такие как лаурилсульфат натрия.

Твердые композиции для перорального применения могут быть получены с помощью традиционных способов смешивания, заполнения или таблетирования. Повторяемые операции смешивания можно применять для распределения активного средства по данным композициям с использованием больших количеств наполнителей. Такие операции являются традиционными в данной области техники. Например, таблетки можно получать посредством влажного или сухого гранулирования и необязательно покрывать в соответствии со способами, общеизвестными в обычной фармацевтической практике, в частности, энтеросолюбильным покрытием.

Фармацевтические композиции также могут быть приспособлены для парентерального введения, как, например, стерильные растворы, суспензии или лиофилизированные продукты в приемлемой стандартной лекарственной форме. Можно применять приемлемые вспомогательные средства, такие как объемообразующие средства, буферные средства или поверхностно-активные средства.

Упомянутые составы будут получены с применением стандартных способов, таких как способы, описанные в фармакопеях Испании и США и в подобных ссылочных источниках или относящиеся к ним.

Введение соединений или композиций согласно настоящему изобретению можно осуществлять любым подходящим способом, таким как внутривенная инфузия, прием лекарственных препаратов для перорального применения, а также внутрибрюшинное и внутривенное введение. Пероральное введение является предпочтительным вследствие удобства для пациента и хронического характера заболеваний, подлежащих лечению.

Как правило, эффективное вводимое количество соединения согласно настоящему изобретению будет зависеть от относительной эффективности выбранного соединения, тяжести нарушения, подлежащего лечению, и веса больного. Однако, активные соединения, как правило, будут вводить один или несколько раз в сутки, например, 1, 2, 3 или 4 раза в сутки, с типичными суммарными суточными дозами в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг/сутки.

Соединения и композиции согласно настоящему изобретению можно применять с другими лекарственными средствами для обеспечения комбинированной терапии. Другие лекарственные средства могут составлять часть одной и той же композиции или быть представлены в виде отдельной композиции для введения в одно и то же время или в разное время.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли или изомера в производстве лекарственного препарата.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению согласно настоящему изобретению в соответствии с описанной выше общей формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру для применения в качестве лекарственного препарата для лечения боли. Предпочтительно боль представляет собой боль от средней до тяжелой степени, висцеральную боль, хроническую боль, боль при раке, мигрень, боль при воспалении, острую боль или нейропатическую боль, аллодинию или гипералгезию. Она может включать механическую аллодинию или термическую гипералгезию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного препарата для лечения или профилактики боли.

В предпочтительном варианте осуществления боль выбрана из боли от средней до тяжелой степени, висцеральной боли, хронической боли, боли при раке, мигрени, боли при воспалении, острой боли или нейропатической боли, аллодинии или гипералгезии, также предпочтительно включающих механическую аллодинию или термическую гипералгезию.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения боли, при этом способ включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества определенного выше соединения или фармацевтической композиции на его основе. Среди болевых синдромов, которые можно лечить, представлены боль от средней до тяжелой степени, висцеральная боль, хроническая боль, боль при раке, мигрень, боль при воспалении, острая боль или нейропатическая боль, аллодиния или гипералгезия, при этом в этом случае также могут включаться механическая аллодиния или термическая гипералгезия.

Настоящее изобретение проиллюстрировано ниже с помощью примеров. Данные иллюстрации приведены только в качестве примера и не ограничивают общий объем настоящего изобретения.

Общая экспериментальная часть ОПИСАНИЕ СИНТЕЗА

Соединения формулы I может быть получено посредством способа, описанного на схеме 1,

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅-5', R₆-6', X, m, n и t имеют значения, определенные в описании, R представляет собой алкильную группу, Y представляет собой водород, атом галогена или кислотную функциональную группу, А представляет собой либо водород, либо защитную группу для аминофункциональной группы (PG, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил) или Т, где Т представляет собой группу C(R₅R₅')_mR₄, и Z представляет собой галоген или атом кислорода.

Способ можно осуществлять как описано ниже.

Стадия 1. Соединение формулы IV может быть получено посредством обработки карбонильного производного формулы IIa подходящим алкокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиаминовым производным формулы IIIa (стадия 1а) или посредством обработки карбонильного производного формулы IIb подходящим 1,1-диалкокси-1-N,N-диметилалкиламиновым производным формулы IIIb (стадия 1b) при подходящей температуре, предпочтительно в диапазоне от 80°С до 100°С.

Стадия 2. Соединение формулы VI может быть получено посредством обработки соединения формулы IV подходящим 3-аминопиразольным производным формулы V в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, при подходящей температуре, предпочтительно в диапазоне от 50°С до температуры образования флегмы.

Стадия 3. Соединение формулы Ia может быть получено посредством обработки соединения формулы VI, в котором Y представляет собой атом галогена, подходящей бороновой кислотой (или сложным эфиром бороновой кислоты) формулы VII в присутствии подходящего катализатора, содержащего Pd, такого как Pd(PPh₃)₄, с использованием подходящего основания, такого как K₂CO₃ или Na₂CO₃, в подходящем растворителе, таком как смеси диметоксиэтана и воды или смеси толуола, этанола и воды, при подходящей температуре, предпочтительно при нагревании. В качестве альтернативы реакции можно осуществлять при нагревании микроволнами.

Стадия 4. Соединение формулы VIII может быть получено посредством обработки соединения формулы VI, в котором Y представляет собой атом водорода, с использованием POCl₃ в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при подходящей температуре, предпочтительно при 0°С. В качестве альтернативы соединение формулы VIII может быть получено посредством обработки соединения формулы VI, в котором Y представляет собой атом галогена, (E)-4,4,5,5-тетраметил-2-стирил-1,3,2-диоксабороланом в присутствии подходящего катализатора, содержащего Pd, такого как Pd(dppf)Cl₂, с использованием подходящего основания, такого как Na₂CO₃, в подходящем растворителе, таком как смеси толуола, этилацетата и воды, при подходящей температуре, предпочтительно 90°С; с последующей обработкой подходящим окисляющим средством, таким как NaIO₄, в присутствии подходящего катализатора, такого как OsO₄, в подходящем растворителе, таком как смеси ацетона и воды, при подходящей температуре, предпочтительно комнатной температуры.

Стадия 5. Соединение формулы Ib может быть получено посредством обработки соединения формулы VIII подходящим амином формулы IX в присутствии восстанавливающего реагента, такого как триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или метанол, необязательно в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты, при подходящей температуре, предпочтительно комнатной температуре. В качестве альтернативы реакции можно осуществлять при нагревании микроволнами.

Стадия 6. В качестве альтернативы соединение формулы Ib может быть получено посредством осуществления реакции соединения формулы VI, в котором Y представляет собой кислотную функциональную группу, с подходящим амином формулы IX в присутствии подходящего средства для реакции сочетания, такого как N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при подходящей температуре, предпочтительно комнатной температуре; с последующим восстановлением с применением подходящего восстановителя, такого как AlH₃, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, предпочтительно в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.

Стадия 7. В качестве альтернативы соединение формулы Ib может быть получено посредством осуществления реакции соединения формулы VI, в котором Y представляет собой атом галогена, с подходящей солью в виде аминометилтрифторбората калия формулы X в присутствии подходящего катализатора, содержащего Pd, такого как димер хлорида аллилпалладия(II), с использованием подходящего основания, такого как K₃PO₄, и подходящего фосфинового лиганда, такого как дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин, в подходящем растворителе, таком как смесь диоксана и воды, при подходящей температуре, предпочтительно 100°С.

Кроме того, группа C(R₅R₅')_mR₄ (Т) может быть включена на любой стадии синтеза посредством превращения производного, где А представляет собой защитную группу, PG, в производное, где А представляет собой Н, с последующей реакцией замещения (см. схему 1). Удаление защитной группы PG может быть осуществлено следующим образом:

если защитная группа представляет собой бензил, удаление защитной группы может быть осуществлено в присутствии подходящего катализатора, содержащего Pd, такого как 10% Pd/C, с использованием подходящего источника водорода, такого как формиат аммония, в подходящем растворителе, таком как этанол, при подходящей температуре такой как 85°С;

если защитная группа представляет собой Boc (трет-бутоксикарбонил), удаление защитной группы может быть осуществлено путем добавления раствора сильной кислоты, такой как HCl, в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан или метанол, или с помощью трифторуксусной кислоты в дихлорметане.

Группа Т затем может быть введена посредством любой подходящей реакции, такой как:

реакция алкилирования подходящим алкилирующим реагентом формулы XI, как показано на схеме 1, где Z представляет собой уходящую группу, такую как йод, бром, хлор, или в качестве альтернативы происходит раскрытие эпоксидного цикла; в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан или диметилацетамид; в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или неорганической кислоты Льюиса, такой как LiClO₄; при подходящей температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры образования флегмы, или в качестве альтернативы реакции могут быть осуществлены при нагревании микроволнами.

реакция восстановительного аминирования с использованием подходящего альдегида формулы XI, где Z представляет собой =O, с применением условий, описанных выше на стадии 5. Кроме того, определенные соединения согласно настоящему изобретению можно также получать посредством взаимного превращения функциональных групп между соединениями формулы Ia, Ib или любого из промежуточных соединений, показанных на схеме 1. Следующие превращения являются примерами преобразований, которые можно проводить.

Атом галогена может быть введен с применением подходящего галогенирующего средства, такого как NBS или NIS, в присутствии бензоилпероксида, в подходящем растворителе, таком как тетрахлорметан, при подходящей температуре, предпочтительно 70°С.

Атом галогена может быть превращен в гидроксильную группу с применением подходящего борилирующего средства, такого как бис(пинаколато)дибор, в присутствии подходящего катализатора, содержащего Pd, такого как Pd(dppf)FeCl₂, с использованием подходящего основания, такого как KOAc, в подходящем растворителе, таком как диоксан, при подходящей температуре, предпочтительно при 115°С; с последующим окислением с применением подходящего окисляющего средства, такого как пероксид водорода, в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, при подходящей температуре, предпочтительно в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.

Атом галогена может быть превращен в алкиламиногруппу с применением подходящего алкиламина в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd₂dba₃ или CuI, необязательно в присутствии (S)-пролина, с использованием подходящего основания, такого как KO^tBu или K₂CO₃, в подходящем растворителе, таком как толуол или диметилсульфоксид, при подходящей температуре, предпочтительно 100°С. В качестве альтернативы реакции можно осуществлять при нагревании микроволнами.

- Атом галогена может быть превращен в CN-группу с применением подходящего источника цианида, такого как K₄[Fe(CN)₆]⋅2H₂O, в присутствии подходящего катализатора, содержащего Pd, такого как Pd(OAc)₂, и подходящего лиганда, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, с использованием подходящего основания, такого как Na2CO₃, в подходящем растворителе, таком как N-метилпирролидон, при подходящей температуре, предпочтительно 120°С. В качестве альтернативы реакции можно осуществлять при нагревании микроволнами.

- Атом галогена может быть превращен в пиримидиновое кольцо с применением подходящего станнанового реагента, такого как трибутил(1-этоксивинил)станнан, в присутствии подходящего катализатора, содержащего Pd, такого как PdCl₂(PPh₃)₂, в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, предпочтительно при 80°С; с последующим применением условий, описанных на стадии 1а и посредством обработки подходящим источником формимидамида, таким как ацетат формимидамида, при подходящей температуре, предпочтительно 130°С.

- Гидроксил или аминогруппа могут быть алкилированы с применением подходящего алкилирующего средства, такого как алкилгалогенид или алкилтрифторметансульфонат, в присутствии основания, такого как триэтиламин или NaH, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, при подходящей температуре, предпочтительно в диапазоне от комнатной температуры до 85°С.

- Гидроксильная группа может быть арилирована с применением подходящего арильного спирта с использованием подходящего средства для реакции сочетания, такого как диизопропилазодикарбоксилат, с использованием подходящего фосфина, такого как трифенилфосфин, в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре, предпочтительно 100°С.

- Двойная связь может быть восстановлена с применением подходящего источника водорода, такого как атмосфера газообразного водорода, с использованием подходящего катализатора, содержащего Pd, такого как Pd(OH)₂, в подходящем растворителе, таком как метанол, при подходящей температуре, предпочтительно комнатной температуре.

- Карбонильная группа может быть восстановлена до спирта с применением подходящего восстановителя, такого как боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, предпочтительно в диапазоне от 0°С до комнатной температуры.

- Карбонильная группа может быть превращена в нитроэтильную группу с применением нитрометана с подходящим основанием, таким как метиламин, в подходящем растворителе, таком как метанол при подходящей температуре, предпочтительно при 60°С; с последующим восстановлением с применением подходящего восстановителя, такого как боргидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как метанол, при подходящей температуре, предпочтительно комнатной температуре.

- Нитрогруппа может быть восстановлена до аминогруппы с применением подходящего восстановителя, такого как Zn или смесь водород-никель Ренея, необязательно в присутствии CaCl₂, в подходящем растворителе, таком как метанол или смеси этанола и воды, при подходящей температуре, предпочтительно в диапазоне от 40°С до 80°С.

В некоторых из способов, описанных выше, может быть необходимым обеспечить защиту присутствующим реакционно-способным или лабильным группам с использованием подходящих защитных групп, таких как, например, ацетил, аллил, Alloc (аллилоксикарбонил), Boc (трет-бутоксикарбонил) или бензил для обеспечения защиты аминогрупп и обычные силильные защитные группы для обеспечения защиты гидроксильной группы. Процедуры введения и удаления таких защитных групп являются общеизвестными в данной области техники, и в литературе можно найти их подробное описание.

Кроме того, соединение формулы I может быть получено в энантиочистой форме посредством разделения рацемической смеси либо с помощью хиральной препаративной HPLC, либо с помощью кристаллизации диастереомерной соли или сокристалла. В качестве альтернативы стадию разделения можно проводить на предыдущем этапе с применением любого подходящего промежуточного соединения.

Соединения формул IIa, IIb, IIIa, IIIb, V, VII, IX, X и XI, применяемые в способах, раскрытых выше, являются коммерчески доступными или могут быть синтезированы согласно традиционным процедурам, описанным в литературе и проиллюстрированным в синтезе некоторых промежуточных соединений.

Примеры

В примерах использовали следующие сокращения.

АсОН: уксусная кислота

ACN: ацетонитрил

безводн.: безводный

водн.: водный

Boc₂O: ди-трет-бутилдикарбонат

Chx: циклогексан

Конц.: концентрированный

DCM: дихлорметан

DEA: диэтиламин

DIAD: диизопропилазодикарбоксилат

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин

DMA: N,N-диметилацетамид

DME: диметоксиэтан

DMF: диметилформамид

DMAP: диметиламинопиридин

DMSO: диметилсульфоксид

EDC.HCl: N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид

Et₂O: диэтиловый эфир

EtOAc: этилацетат

EtOH: этанол

ч: час(ы)

HOBt: 1-гидроксибензотриазол

HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматография

iPrOH: изопропанол

LDA: диизопропиламид лития

МеОН: метанол

MS: масс-спектрометрия

мин: минуты

MW: обработка микроволнами

NBS: N-бромсукцинимид

NIS: N-йодсукцинимид

NMP: N-метил-2-пирролидон

колич.: количественный

Rt: время удерживания

Rf: показатель удерживания

к. т.: комнатная температура

насыщ.: насыщенный

раств.: раствор

TEA: триэтиламин

TFA: трифторуксусная кислота

THF: тетрагидрофуран

TLC: тонкослойная хроматография

XPhos: 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

Wt: вес

Для определения спектров HPLC-MS применяли следующие способы.

СПОСОБ А

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм; скорость потока 0,61 мл/мин; А: NH₄HCO₃ 10 мМ; В: ACN; градиент: 0,3 мин в 98% А, от 98% А до 5% А за 2,52 мин, изократическое элюирование 1,02 мин в 5% А.

СПОСОБ В

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 X 50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,60 мл/мин; А: 10 мМ NH₄HCO₃, В: ACN; градиент: 0,3 мин 90% А, от 90% А до 5% А за 2,7 мин, изократическое элюирование 0,7 мин 5% А.

СПОСОБ С

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,61 мл/мин; А: 10 мМ NH₄HCO₃, В: ACN; градиент 0,3 мин 98% А, от 98% А до 0% А за 2,7 мин; изократическое элюирование 2 мин 0% А.

СПОСОБ D

Колонка XBridge® Shield RP18 4,6 × 50 мм, 3,5 мкм, скорость потока 1,6 мл/мин при 50°С; А: 10 мМ NH₄HCO₃/25% вес./вес. NH₄OH (99,8:0,12) рН 9, В: ACN; градиент 0,5 мин 95% А, от 95% до 0% А за 3,5 мин; изократическое элюирование 1,5 мин 0% А.

СПОСОБ Е

Колонка XBridge® Shield RP18, 4,6 × 50 мм, 3,5 мкм, скорость потока 1,5 мл/мин при 30°С; А: 10 мМ NH₄HCO₃/25% вес/вес. NH₄OH (99,8:0,12) рН 9, В: ACN; градиент 0,5 мин 95% А, от 95% до 0% А за 4,5 мин; изократическое элюирование 1,5 мин 0% А.

СПОСОБ F

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,61 мл/мин; А: 10 мМ NH₄HCO₃, В: ACN, С: МеОН + 0,1% муравьиная кислота; градиент 0,3 мин 98% А, от 98% А до 0:95:5 А:В:С за 2,7 мин; 0:95:5 А:В:С до 100% В за 0,1 мин; изократическое элюирование 2 мин 100% В.

СПОСОБ G

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 × 50 мм, 1,7 м, скорость потока 0,6 мл/мин; H₂O + 0,2% об./об. NH₃, В: ACN; градиент от 95% А до 5% А за 4 мин, от 5% А до 0% А за 0,2 мин, изократическое элюирование 0,48 мин 0% А.

СПОСОБ Н

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,61 мл/мин; А: 10 мМ NH₄HCO₃, В: ACN; градиент 0,3 мин 98% А, от 98% А до 100% В за 2,65 мин; изократическое элюирование 2,05 мин 100% В.

СПОСОБ I

Колонка XBridge® Shield RP18, 4,6 × 50 мм, 3,5 мкм, скорость потока 1,5 мл/мин при 30°С; А: 10 мМ NH₄HCO₃/25% вес/вес. NH₄OH (99,8:0,12) рН 9, В: ACN; градиент 0,5 мин 50% А, от 50% до 5% А за 4,5 мин; изократическое элюирование 1,5 мин 5% А.

СПОСОБ J

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,6 мл/мин; H₂O + 0,1% об./об. TFA, В: ACN; градиент от 95% А до 5% А за 4 мин, от 5% А до 0% А за 0,2 мин, изократическое элюирование 0,48 мин 0% А.

СПОСОБ K

Аналитическая колонка CHIRALPACK® IG-3. 4,6 × 150 мм, 3 мкм, скорость потока 1,0 мл/мин при 25°С; А: 20 мМ NH₄HCO₃/ водн. рН 9 (с помощью DEA), В: ACN; изократическое элюирование 15 мин:а) (20% А); b) (25% А); с) (30% A); d) (35% А); е) (40% A); f) (55% A); g) (60% А).

СПОСОБ L

Аналитическая колонка CHIRALPACK® IC-3. 4,6 × 150 мм, 3 мкм, скорость потока 1,0 мл/мин при 25°С; А: 20 мМ NH₄HCO₃/ водн. рН 9 (с помощью DEA), В: ACN; изократическое элюирование 15 мин 30% А.

СПОСОБ М

Аналитическая колонка CHIRALCEL® OJ-3R. 4,6 × 150 мм, 3 мкм, скорость потока 1,0 мл/мин при 25°С; А: 20 мМ NH₄HCO₃/ водн. рН 9 (с помощью DEA), В: ACN; изократическое элюирование 15 мин 70% А.

СПОСОБ N

Колонка Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1 × 50 мм, 1,7 мкм, скорость потока 0,61 мл/мин; А: 10 мМ NH₄HCO₃, рН 10,6, В: ACN; градиент 0,3 мин 98% А, от 98% А до 0% А за 2,7 мин; изократическое элюирование 2 мин 0% А.

Синтез примеров

Пример 1. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин

Стадия а. 1-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-он

1-(1-Бензилпиперидин-3-ил)этанон (1,67 г, 7,7 ммоль) и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин (1,47 г, 8,5 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и выпаривали до сухого состояния под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,96 г, выход: 94%).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 1,44 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 273,2 (М+1).

Стадия b. Указанное в заголовке соединение

5-Бром-1H-пиразол-3-амин (535 мг, 3,3 ммоль) добавляли в раствор соединения, полученного на стадии а (900 мг, 3,3 ммоль), в АсОН (10 мл) и раствор перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали и растворитель выпаривали под вакуумом. Добавляли 10% водн. раствор NaOH и продукт экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения (612 мг, выход: 50%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 2,32 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 371 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примеров 2-9 с использованием подходящих исходных материалов.

Пример 10. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-бром-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин

NBS (697 мг, 3,9 ммоль) и бензоилпероксид (94 мг, 0,4 ммоль) добавляли в раствор соединения, полученного в примере 3 (1,0 г, 3,3 ммоль), в CCU (150 мл) и полученную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. После завершения смесь охлаждали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток быстро фильтровали через слой диоксида кремния с использованием Chx:EtOAc (95:5) и концентрировали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, Chx:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (670 мг, выход: 53%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 2,39 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 385,1 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примера 11 с использованием подходящих исходных материалов:

Пример 12. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-фенилпиразоло[1,5-а]пиримидин

Пробирку для обработки микроволнами заполняли соединением, полученным в примере 1 (200 мг, 0,54 ммоль), фенилбороновой кислотой (99 мг, 0,8 ммоль), K₂CO₃ (223 мг, 1,6 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (12 мг, 0,01 ммоль) и DME:H₂O (1:1) (6 мл) и дегазировали посредством барботирования аргоном в течение 5 мин Реакционную смесь нагревали при облучении микроволнами при 130°С в течение 20 мин Суспензию разбавляли с помощью ЕЮ Ас и промывали с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения (158 мг, выход: 80%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 2,56 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 369,3 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примеров 13-60 с использованием подходящих исходных материалов.

Пример 61. 1-(1-(3-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N-метилметанамин

Стадия а. трет-Бутил-((1-(3-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)(метил)карбамат

TEA (0,92 мл, 6,6 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбонат (450 мг, 2,1 ммоль) добавляли по частям в раствор 1-(1-(3-бромфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N-метилметанамина гидрохлорида (500 мг, 1,6 ммоль) в DCM (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную смесь промывали с помощью водн. насыщ. раствора NaHCO₃, воды и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (735 мг, выход: колич.).

HPLC-MS (Способ А): Rt: 2,11 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 367,1 (М+1).

Стадия b. (3-(4-(((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)метил)- 1Н- 1,2,3-триазол-1-ил)фенил)бороновая кислота

В раствор соединения, полученного на стадии а (580 мг, 1,6 ммоль), бис(пинаколато)дибора (802 мг, 3,2 ммоль) и KOAc (465 мг, 4,7 ммоль) в безводн. DMSO (25 мл) добавляли Pd(dppf)FeCl₂ (115 мг, 0,16 ммоль) в атмосфере аргона и смесь нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь растворяли с помощью смеси EtOAc:Et₂O (1:1) и промывали с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, Chx:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (690 мг, выход: колич.).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 1,52 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 333,1 (М+1).

Стадия с. трет-Бутил-((1-(3-(7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)метил)(метил)карбамат

Начиная с соединения, полученного в примере 10 (70 мг, 0,18 ммоль), и соединения, полученного на стадии b (90 мг, 0,27 ммоль), и согласно процедуре, описанной в примере 12, получали указанное в заголовке соединение (58 мг, выход: 44%).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 2,71 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 593,5 (М+1).

Стадия d. Указанное в заголовке соединение

TFA (0,5 мл) добавляли в раствор соединения, полученного на стадии с (58 мг, 0,08 ммоль), в DCM (5 мл) и смесь перемешивали при к. т. в течение 16 ч. Повышали основность реакционной смеси с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, выход: 57%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 2,06 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 493,3 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примера 62 с использованием подходящих исходных материалов:

Пример 63. 7-(1-(2-Фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин

Стадия а. 2-Метил-7-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин

В пробирку Редли (Radley tube) загружали соединение, полученное в примере 3 (100 мг, 0,32 ммоль), формиат аммония (72 мг, 1,1 ммоль), 10% Pd/C (34 мг, 0,03 ммоль) и EtOH (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Суспензию фильтровали через целит и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход: 99%).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 0,92 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 217,1 (М+1).

Стадия b. Указанное в заголовке соединение

Пробирку для обработки микроволнами заполняли соединением, полученным на стадии а (75 мг, 0,35 ммоль), 2-фторбензальдегидом (47 мг, 0,38 ммоль), NaBH₃CN (65 мг, 1 ммоль) и МеОН (3 мл) и смесь нагревали при облучении микроволнами при 120°С в течение 20 мин Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, выход: 36%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 2,06 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 325,2 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примеров 64-77 с использованием подходящих исходных материалов.

Пример 78. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а] пиримидин

В колбу Шленка загружали соединение, полученное в примере 1 (125 мг, 0,33 ммоль), пирролидин (0,05 мл, 0,67 ммоль), XPhos (16 мг, 0,034 ммоль), Pd₂dba₃ (15 мг, 0,0044 ммоль) и KO^tBu (113 мг, 1 ммоль) и ее вакуумировали и заполняли аргоном. Добавляли толуол (4 мл), дегазированный барботированием аргоном в течение 5 мин, и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, Chx:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, выход: 13%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 2,42 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 362,3 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примера 79 с использованием подходящих исходных материалов:

Пример 80. N¹-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-N¹-метилэтан-1,2-диамин

Стадия а. трет-Бутил-(2-((7-(1-бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)(метил)амино)этил)карбамат

Начиная с соединения, полученного в примере 1 (350 мг, 0,94 ммоль), и трет-бутил-(2-(метиламино)этил)карбамата (197 мг, 1,13 ммоль) и согласно процедуре, описанной в примере 78, получали указанное в заголовке соединение (77 мг, выход: 17%).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 2,36 минуты; ESI+- масса/заряд: 465,2 (М+1).

Стадия b. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии а (89 мг, 0,2 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 61, получали указанное в заголовке соединение (72 мг, выход: 98%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 1,68 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 356,3 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примеров 81-83 с использованием подходящих исходных материалов.

Примеры 84, 85, 86 и 87. (R)-1-(7-((R)-1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амин, (S)-1-(7-((S)-1-бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амин, (S)-1-(7-((R)-1-бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амин и (R)-1-(7-((S)-1-бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амин

Начиная с 1-(7-(1-бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амина, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 80, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralpak IA 20 × 250 мм, 5 мкм; температура: к. т.; элюент: н-гептан/DCM/EtOH/Et₂NH 70/28/2/0.1 об./об./об./об.; скорость потока: 13 мл/мин; Rt1: 11,9 мин; Rt2: 13,2 мин; Rt3: 13,7 мин; Rt4: 13,9 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Пример 88. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин

Стадия а. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-йодпиразоло[1,5-а]пиримидин

Начиная с 4-йод-1H-пиразол-3-амина (153 мг, 0,73 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии b примера 1, получали указанное в заголовке соединение (170 мг, выход: 55%).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 2,35 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 419,0 (М+1).

Стадия b. Указанное в заголовке соединение

Пробирку для обработки микроволнами заполняли соединением, полученным на стадии а (80 мг, 0,19 ммоль), пирролидином (0,06 мл, 0,76 ммоль), CuI (14 мг, 0,077 ммоль), (S)-пролином (8 мг, 0,077 ммоль), K₂CO₃ (53 мг, 0,38 ммоль) и DMSO (2 мл) и смесь дегазировали посредством барботирования аргоном в течение 5 мин и нагревания при облучении микроволнами при 100°С в течение 3 ч. Смесь растворяли с использованием смеси EtOAc:Et₂O (1:1) и промывали с помощью нас. водн. раствора NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, Chx:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход: 14%).

HPLC-MS (Способ В): Rt, 2,81 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 362,4 [М+H]⁺.

Пример 89. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин

Стадия а. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-йод-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин Начиная с соединения, полученного в примере 3 (415 мг, 1,35 ммоль), и NIS (426 мг, 1,9 ммоль) и согласно процедуре, описанной в примере 10, получали указанное в заголовке соединение (434 мг, выход: 74%).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 2,46 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 433,1 (M+1).

Стадия b. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии а (243 мг, 0,56 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии b примера 88, получали указанное в заголовке соединение (10 мг, выход: 5%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 1,59 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 406,4 [М+Н]⁺.

Пример 90. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амин

Раствор соединения, полученного в примере 8, в конц. HCl (3 мл) перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и повышали ее основность с помощью 10% водн. нас. раствора NaHCO₃ и смесь экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, выход: 40%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 2,94 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 320,4 [М+H]⁺.

Пример 91. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонитрил

В колбу Шленка загружали соединение, полученное в примере 1 (90 мг, 0,24 ммоль), K₄[Fe(CN)₆]⋅2H₂O (24 мг, 0,06 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (28 мг, 0,05 ммоль), Pd(OAc)₂ (2 мг, 0,006 ммоль) и Na2CO₃ (26 мг, 0,24 ммоль) и ее вакуумировали и заполняли аргоном. Добавляли NMP (2 мл), дегазированный барботированием аргона в течение 5 мин, и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, Chx:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, выход: 10%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 2,16 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 318,2 [М+H]⁺.

Пример 92. 1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N,N-диметилметанамин

Стадия а. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоновая кислота

Начиная с 3-амино-1H-пиразол-5-карбоновой кислоты (93 мг, 0,73 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии b примера 1, получали указанное в заголовке соединение (94 мг, выход: 38%).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 1,19 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 337,2 (М+1).

Стадия b. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-N,N-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-2-карбоксамид

Диметиламинагидрохлорид (170 мг, 2,1 ммоль), ТЕА(0,58 мл, 4,1 ммоль), EDC⋅HCI (398 мг, 2,1 ммоль), DMAP (13 мг, 0,1 ммоль) и HOBt (281 мг, 2,1 ммоль) добавляли в раствор соединения, полученного на стадии а (350 мг, 0,77 ммоль), в DMF (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Смесь растворяли с помощью смеси EtOAc:Et₂O (1:1) и промывали водн. нас. раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, выход: 74%).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 1,78 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 364,1 (М+1).

Стадия с. Указанное в заголовке соединение

В 1 М раствор AlH₃ в THF (4,4 мл, 4,4 ммоль) при 0°С добавляли раствор соединения, полученного на стадии b (320 мг, 0,88 ммоль), в THF (4 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 90 мин После этого по каплям добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, выход: 10%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 1,80 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 350,2 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примеров 93 и 94 с использованием подходящих исходных материалов.

Пример 95. (7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метанол

Стадия а. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбальдегид

В раствор соединения, полученного в примере 3 (50 мг, 0,16 ммоль), в DMF (2 мл), добавляли POCl₃ (46 мкл, 0,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и избыток POCl₃ гасили посредством добавления льда. Полученный раствор нейтрализовали с использованием 1 М водн. раствора NaOH, разбавляли водой и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, выход: колич.).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 2,00 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 335,1 (М+1).

Стадия b. Указанное в заголовке соединение

NaBH₄ (7 мг, 0,2 ммоль) добавляли в раствор соединения, полученного на стадии а (63 мг, 0,19 ммоль), в THF (4 мл) и смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли воду. Остаток экстрагировали с помощью DCM, органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, Chx:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, выход: 19%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 1,68 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 337,2 [М+H]⁺.

Пример 96. 1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-метилметанамин

Начиная с соединения, полученного на стадии а примера 95 (80 мг, 0,24 ммоль) в 2 М растворе метиламина в THF (0,7 мл, 1,4 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии b примера 63, получали указанное в заголовке соединение (41 мг, выход: 49%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 1,46 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 350,1 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примеров 97-99 с использованием подходящих исходных материалов.

Пример 100. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиперазин-1-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин

Стадия а. трет-Бутил-4-((7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии а примера 95 (100 мг, 0,3 ммоль), и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (278 мг, 1,5 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии b примера 63, получали указанное в заголовке соединение (123 мг, выход: 81%).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 2,47 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 505,3 (М+1).

Стадия b. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии а (123 мг, 0,24 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 61, получали указанное в заголовке соединение (59 мг, выход: 60%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 1,55 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 405,3 [М+Н]⁺.

Пример 101. 3-((Бензилокси)метил)-7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а] пиримидин

NaH (60% в минеральном масле) (13 мг, 0,33 ммоль) добавляли в раствор соединения, полученного в примере 95 (45 мг, 0,13 ммоль), в DMF (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин Затем добавляли бензилбромид (32 мкл, 0,27 ммоль) и смесь перемешивали 16 ч при 85°С. Смесь растворяли с помощью смеси EtOAc:Et₂O (1:1) и промывали с помощью солевого раствора. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, Chx:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, выход: 38%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 2,53 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 427,2 [М+H]⁺.

Пример 102. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(феноксиметил)пиразоло[1,5-а]пиримидин

DIAD (60 мкл, 0,31 ммоль) добавляли в раствор соединения, полученного в примере 95 (80 мг, 0,24 ммоль), фенола (29 мг, 0,31 ммоль) и PPh₃ (81 мг, 0,31 ммоль) в толуоле (10 мл) и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой, разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью солевого раствора. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, выход: 21%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 2,18 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 413,3 [М+H]⁺.

Пример 103. 3-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)пропан-1-амин

Стадия а. трет-Бутил-(3-(7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)аллил)карбамат

В колбу Шленка загружали соединение, полученное в примере 10 (360 мг, 0,93 ммоль), трет-бутил-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)аллил)карбамат (291 мг, 1 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (108 мг, 0,09 ммоль) и Na2CO₃ (198 мг, 1,9 ммоль) и затем ее вакуумировали и заполняли аргоном. Добавляли смесь толуол:EtOH:H₂O (3:1:1) (4 мл), дегазированную барботированием аргоном в течение 5 мин, и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Суспензию разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃ и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, Chx:ацетон, с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, выход: 13%).

HPLC-MS (Способ A): Rt: 2,46 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 462,2 (М+1).

Стадия b. трет-Бутил-(3-(7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пропил)карбамат

Pd(OH)₂ (27 мг, 0,2 ммоль) добавляли в раствор соединения, полученного на стадии а (90 мг, 0,2 ммоль), в МеОН (4 мл) и раствор перемешивали в атмосфере Н₂ в течение 16 ч. Суспензию фильтровали через целит и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, выход: 28%).

HPLC-MS (Способ В): Rt: 2,89 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 464,3 (М+1).

Стадия с. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии b (25 мг, 0,05 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 61, получали указанное в заголовке соединение (3 мг, выход: 11%).

HPLC-MS (Способ A): Rt, 1,56 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 364,2 [М+H)⁺.

Примеры 104 и 105. 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ол

Стадия а. (7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)бороновая кислота

В раствор соединения, полученного в примере 1 (50 мг, 0,13 ммоль), бис(пинаколато)дибора (51 мг, 0,2 ммоль) и KOAc (39 мг, 0,4 ммоль) в безводн. диоксане (5 мл) в атмосфере аргона добавляли Pd(dppf)Fe.Cl₂ (6 мг, 0,008 ммоль) и смесь нагревали при 115°С в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили солевым раствором, разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью солевого раствора. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, выход: колич.).

HPLC-MS (Способ С): Rt: 1,56 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 337,2 (М+1).

Стадия b. Указанное в заголовке соединение

В раствор соединения полученного на стадии а (50 мг, 0,15 ммоль), в АсОН (3 мл) при 0°С добавляли Н₂О₂ (9 мкл, 0,33 ммоль). Раствор перемешивали при данной температуре в течение 30 мин и обеспечивали нагревание до к.т. в течение более 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, выход: 22%).

HPLC-MS (Способ С): Rt, 1,43 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 309,2 [М+H]⁺.

Данный способ также применяли для получения примера 105.

Примеры 106, 107, 108 и 109. (S)-2-((R)-3-(2-Метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанол, (S)-2-((S)-3-(2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанол, (R)-2-((S)-3-(2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанол и (R)-2-((R)-3-(2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанол

Стадия а. 2-Метил-7-(пиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин

Начиная с соединения, полученного в примере 42 (154 мг, 0,4 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии а примера 63, получали указанное в заголовке соединение (120 мг, выход: колич.).

HPLC-MS (Способ С): Rt: 1,12 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 294,1 (М+1).

Стадия b. 2-(3-(2-Метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанол

В раствор 2-фенилоксирана (45 мг, 0,37 ммоль) в ACN (2 мл) добавляли LiC104 (79 мг, 0,75 ммоль) и суспензию перемешивали до полного растворения солей. Затем добавляли раствор соединения, полученного на стадии а (45 мг, 0,37 ммоль), в ACN (0,5 мл) и раствор перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Суспензию разбавляли с помощью EtOAc и промывали с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃ и солевого раствора. Органический слой высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, Chx:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, выход: 23%).

HPLC-MS (Способ С): Rt: 1,95 минуты; ESI+-MS масса/заряд: 414,3 (М+1).

Стадия с. Указанные в заголовке соединения

Начиная с соединения, полученного на стадии b, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка LUX С3 21,2 × 250 мм, 5 мкм; температура: 40°С; элюент: MeOH/EtOH/NH₃ 70/30/0,1 об./об./об.; скорость потока: 50 мл/мин; Rt1: 2,02 мин; Rt2: 2,15 мин; Rt3: 2,84; Rt4: 3,83 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Пример 110. 2-Бром-7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин

Стадия а. трет-Бутил-3-ацетилпиперидин-1-карбоксилат

В охлажденный до 0°С раствор 1-(трет-бутил)-3-этил-пиперидин-1,3-дикарбоксилата (5 г, 19,43 ммоль) и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (2,27 г, 23,32 ммоль) в безводн. THF (69 мл) и в атмосфере аргона по каплям добавляли хлорид метилмагния (3 М в THF, 35,6 мл, 107 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до температуры не более к. т.в течение 16 ч. Затем раствор гасили с помощью водн. нас. раствора NH₄Cl при 0°С. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла (4,19 г, выход: 95%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,33 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 254,0 [М+H]⁺.

Стадия b. трет-Бутил-(E)-3-(3-(диметиламино)акрилоил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор соединения, полученного на стадии а (4,15 г, 18,28 ммоль), и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамина (3,82 мл, 21,93 ммоль) смешивали в герметизированном реакторе в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (5,50 г). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,63 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 283,3 [М+H]⁺.

Стадия с. трет-Бутил-3-(2-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор соединения, полученного на стадии b (3,2 г, 11,33 ммоль), в ледяной АсОН (48 мл) добавляли 5-бром-1H-пиразол-3-амин (2,01 мг, 12,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 9 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, гексан/EtOAc в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (2,85 г, выход: 66%).

HPLC-MS (Способ D): Rt: 2,98 минуты; ESI+MS: масса/заряд 381,1 [М+H]⁺.

Стадия d. 2-Бром-7-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидина гидрохлорид

Соединение, полученное на стадии с (1,04 г, 2,73 ммоль), обрабатывали с помощью HCl (4 M в диоксане, 13,64 мл, 54,6 ммоль). Сразу после добавления появлялся желтый осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (960 мг), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,25 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 281,0 [М+Н]⁺.

Стадия е. Указанное в заголовке соединение

В раствор соединения, полученного на стадии d (80 мг, 0,25 ммоль), в безводн. МеОН (2 мл) добавляли TEA (0,07 мл, 0,50 ммоль) и раствор перемешивали в течение 5 мин 4-Хлорбензальдегид (53,1 мг, 0,38 ммоль) и АсОН (0,012 мл, 0,2 ммоль) добавляли в раствор с последующим добавлением цианотригидробората натрия (31,7 мг, 0,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Затем растворитель выпаривали и реакционную смесь растворяли с помощью DCM и выливали в водн. нас. раствор NaHCO₃, органический слой отделяли, а водн. слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (81 мг, выход: 78%).

HPLC-MS (Способ D): Rt: 3,43 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 405,0 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примеров 111-113 с использованием подходящих исходных материалов.

Примеры 114 и 115. 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин и 3-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол

Стадия а. трет-Бутил-3-(2-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В герметизированную пробирку загружали соединение, полученное на стадии с примера 110 (1,67 г, 4,38 ммоль), (2-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (1,00 г, 6,57 ммоль), K₂CO₃ (1,81 г, 13,14 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (500 мг, 0,44 ммоль) и DME:H₂O (3:1, 26 мл). Реакционную смесь дегазировали с помощью аргона в течение 5 мин и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Суспензию разбавляли с помощью EtOAc и органический слой отделяли, промывали с помощью водн. нас. раствора Na2CO₃, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (1,28 г, выход: 71%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,83 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 410,2 [М+H]⁺.

Стадия b. 2-(2-Метоксипиридин-3-ил)-7-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидина гидрохлорид и 3-(7-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ола гидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии а (790 мг, 1,92 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, указанные в заголовке соединения получали в виде смеси 1:1 (400 мг). Данную смесь применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ D): Rt.: 1,45 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 296,1 [М+Н]⁺ и Rt: 2,03 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 310,1 [М+H]⁺ соответственно.

Стадия с. Указанные в заголовке соединения

В раствор смеси соединений, полученных на стадии b (200 мг, 0,57 ммоль), в безводн. DMA (3 мл) добавляли TEA (0,24 мл, 1,73 ммоль) и раствор перемешивали в течение 5 мин Добавляли 1-хлор-4-(хлорметил)бензол (93,1 мг, 0,57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Обеспечивали охлаждение реакционной смеси до к.т. и ее выливали в водн. нас. раствор NaHCO₃ и DCM, органический слой отделяли и водн. слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH в качестве элюентов, с получением указанных в заголовке соединений в виде желтых твердых веществ (69 мг, выход: 26%, и 52 мг, выход: 20%, соответственно).

HPLC-MS (Способ D): Rt.: 3,60 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 434,1 [М+Н]⁺ и Rt: 2,73 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 420,1 [М+H]⁺ соответственно.

Данный способ применяли для получения примеров 116-119 с использованием подходящих исходных материалов.

Пример 120. 1-(2-Бром-7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин

Стадия а. 2-Бром-7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбальдегид

В раствор соединения полученного в примере 110 (175 мг, 0,43 ммоль) в DMF (1,1 мл), добавляли POCl₃ (0,11 мл, 1,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до 0°С и осторожно добавляли ледяную воду, повышали основность смеси с помощью 2 н. NaOH до рН 11. Полученную суспензию экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (175 мг, выход: 75%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,82 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 433,0 [М+H]⁺.

Стадия b. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии а (175 мг, 0,40 ммоль), и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (116 мг, 1,0 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (60 мг, выход: 27%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,02 мин; ESI+ MS: масса/заряд 532,1 [М+H]⁺.

Пример 121. 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин

Стадия а. трет-Бутил-3-(3-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии b примера 110 (2 г, 7,08 ммоль), и 4-бром-5-метил-1H-пиразол-3-амина (1,37 г, 7,79 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии с примера 110, получали указанное в заголовке соединение в виде коричневой пены (2,04 г, выход: 73%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,75 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 395,1 [М+H]⁺.

Стадия b. трет-Бутил-3-(2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии а (1,2 г, 3,04 ммоль), и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,93 г, 4,55 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии а примеров 114 и 115, получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого твердого вещества (1,78 г, выход: 58%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,37 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 394,2 [М+Н]⁺.

Стадия с. 2-Метил-7-(пиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидина дигидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии b (0,70 г, 1,78 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (650 мг).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,17 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 294,1 [М+H]⁺.

Стадия d. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии с (80 мг, 0,21 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (61,8 мг, выход: 65%).

HPLC-MS (Способ D): Rt: 3,30 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 418,1 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примеров 122-133 с использованием подходящих исходных материалов.

Пример 134. (4-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил)метанол

Стадия а. 4-Бром-2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин

К перемешиваемому раствору (4-бромпиридин-2-ил)метанола (400 мг, 2,13 ммоль) в DMF (8 мл) добавляли имидазол (290 мг, 4,25 ммоль) и трет-бутилдиметилхлорсилан (321 мг, 2,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к. т.в течение 16 ч. Затем смесь разбавляли с помощью EtOAc и органический слой промывали с помощью воды и солевого раствора, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, гексан:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (514 мг, выход: 80%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,15 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 302,0 [М+H]⁺.

Стадия b. 2-(((трет-Бутилдиметилсилил)окси)метил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин

В раствор соединения, полученного на стадии а (514 мг, 1,7 ммоль), в диоксане (10 мл) добавляли 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (518 мг, 2,04 ммоль), аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (139 мг, 0,17 ммоль) и ацетат калия (501 мг, 5,10 ммоль). Реакционную смесь дегазировали с помощью аргона в течение 5 мин и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтровали двойной бумажный фильтр, черное твердое вещество на фильтре промывали с помощью EtOAc. Фильтрат концентрировали под вакуумом и остаток растирали в порошок и подвергали воздействию ультразвука в гексане в течение 30 мин Черную суспензию фильтровали снова над двойным бумажным фильтром и черное твердое вещество на фильтре промывали с помощью гексана. Фильтрат концентрировали с получением 830 мг коричневого масла, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,23 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 268 [М+H]⁺.

Стадия с. трет-Бутил-3-(3-(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-4-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии b (200 мг, 0,5 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии а примера 114, получали указанное в заголовке соединение (125 мг, выход: 46%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,78 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 539,1 [М+H]⁺.

Стадия d. (4-(2-Метил-7-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил)метанола дигидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии с (110 мг, 0,20 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, получали указанное в заголовке соединение (76 мг, выход: 94%) после выпаривания растворителя, растирания и воздействия ультразвука на твердое вещество в гексане, фильтрации и высушивания под вакуумом.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,13 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 324,1 [М+H]⁺.

Стадия е. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии d (75 мг, 0,18 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (28 мг, выход: 32%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,53 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 448,1 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примера 135 с использованием подходящих исходных материалов:

Данный способ (стадий b-е) применяли для получения примеров 136-138 с применением подходящих исходных материалов.

Пример 139. 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а] пиримидин

Стадия а. трет-Бутил-3-(3-ацетил-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор соединения, полученного на стадии а примера 121 (1 г, 2,53 ммоль), в толуоле (3 мл) добавляли трибутил(1-этоксивинил)станнан (1,70 мл, 5,06 ммоль) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (178 мг, 0,253 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. После этого растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, гексан:EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (721 мг, выход: 80%).

HPLC-MS (Способ E): Rt.: 3,43 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 359,2 [M+H]⁺.

Стадия b. трет-Бутил(E)-3-(3-(3-(диметиламино)акрилоил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Соединение, полученное на стадии а (721 мг, 2,01 ммоль), и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин (2 мл, 9,69 ммоль) перемешивали при 100°С в герметизированном реакторе в атмосфере аргона в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (832 мг, выход: колич.).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,00 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 414,2 [М+H]⁺.

Стадия с. трет-Бутил-3-(2-метил-3-(пиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Соединение, полученное на стадии b (397 мг, 0,96 ммоль), и формимидамида ацетат (198 мг, 1,92 ммоль) перемешивали при 130°С в герметизированном реакторе в атмосфере аргона в течение 2 ч. После этого реакционную смесь очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневой пены (100 мг, выход: 26%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,55 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 395,2 [М+H]⁺.

Стадия d. 2-Метил-7-(пиперидин-3-ил)-3-(пиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидина гидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии с (100 мг, 0,25 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, получали указанное в заголовке соединение (93 мг). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,28 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 295,1 [М+H]⁺.

Стадия е. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии d (93 мг, 0,25 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (39 мг, выход: 33%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,22 минуты; ESI+MS: масса/заряд 419,1 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примера 140 с использованием подходящих исходных материалов:

Пример 141. 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-N,N,2-триметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амин

Стадия а. N-(5-Метил-1H-пиразол-3-ил)ацетамид

5-Метил-1H-пиразол-3-амин (2,69 г, 27,7 ммоль) растворяли в воде (24 мл) с последующим медленным добавлением бикарбоната натрия (6,98 г, 83,0 ммоль), в который по каплям добавляли уксусный ангидрид (5 мл, 53,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Суспензию охлаждали, фильтровали и полученное твердое вещество промывали водой. Было обнаружено, что конечное соединение частично растворимо в воде, водную фазу также концентрировали и оба твердых вещества объединяли и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,89 г, выход: 49%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 1,10 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 140,0 [М+H]⁺.

Стадия b. N-(5-Метил-4-нитро-1H-пиразол-3-ил)ацетамид

Серную кислоту (9,7 мл, 180 ммоль) охлаждали до 0°С и медленно добавляли соединение, полученное на стадии а (1,0 г, 7,19 ммоль). Затем по каплям добавляли азотную кислоту (0,48 мл, 10,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин Раствор выливали в лед и осаждали твердое вещество. Твердое вещество фильтровали через воронку из спеченного стекла и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (1,89 г, выход: 49%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 1,42 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 185,0 [М+H]⁺.

Стадия с. 5-Метил-4-нитро-1H-пиразол-3-амина гидрохлорид

Соединение, полученное на стадии b (1,03 г, 5,59 ммоль), и 6 М HCl (6 мл, 36 ммоль) нагревали при 100°С в течение 2 ч. После этого выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (793 мг). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 1,38 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 143,1 [M+H]⁺.

Стадия d. трет-Бутил-3-(2-метил-3-нитропиразоло[1,5-d]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии с (793 мг, 5,59 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии с примера 110, получали указанное в заголовке соединение (1,89 г, выход: 94%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,23 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 362,1 [M+H]⁺.

Стадия е. трет-Бутил-3-(3-амино-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор соединения, полученного на стадии d (1,89 г, 5,23 ммоль), в EtOH (31 мл) добавляли цинк (10,26 г, 157 ммоль) и хлорид кальция (0,29 г, 2,61 ммоль), растворенный в минимальном количестве воды. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После этого суспензию фильтровали через слой целита и твердое вещество промывали горячим EtOH. Фильтрат концентрировали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, EtOAc:MeOH:NH₃, с получением указанного в заголовке соединения (864 мг, выход: 50%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,65 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 332,2 [М+H]⁺.

Стадия f. трет-Бутил-3-(3-(диметиламино)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии е (576 мг, 1,74 ммоль), и 37% водн. формальдегида (0,39 мл, 5,21 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (1,89 г, выход: 94%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,35 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 360,2 [М+H]⁺.

Стадия g. N,N,2-Триметил-7-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амина гидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии f (674 мг, 1,87 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, получали указанное в заголовке соединение (623 мг). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 1,83 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 260,1 [M+H]⁺.

Стадия h. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии g (242 мг, 0,93 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (225 мг, выход: 62%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,97 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 384,1 [M+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примера 142 с использованием подходящих исходных материалов:

Пример 143. N-Бензил-7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-N,2-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амин

Стадия а. трет-Бутил-3-(3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор соединения, полученного на стадии е примера 141 (288 мг, 0,86 ммоль), в DCM (5 мл) добавляли TEA (0,18 мл, 1,30 ммоль) и Boc₂O (284 мг, 1.30 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли с помощью нас. водн. раствора NaHCO₃. Органический слой отделяли и промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (375 мг).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,47 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 432,2 [M+H]⁺.

Стадия b. трет-Бутил-3-(3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

В охлажденный до 0°С раствор соединения, полученного на стадии а (390 мг, 0,90 ммоль), в DMF (3 мл) добавляли гидрид натрия (60 вес. % в минеральном масле, 54 мг, 1,35 ммоль) в атмосфере аргона и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин С последующим добавлением йодметана (0,11 мл, 1,80 ммоль), реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч. По истечении этого времени все еще оставался исходный материал, снова добавляли реагенты при 0°С и обеспечивали перемешивание реакционной смеси при к.т. в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток обрабатывали с помощью EtOAc и водн. нас. раствора NaHCO₃. Органический слой отделяли и промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (330 мг).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,73 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 446,2 [M+H]⁺.

Стадия с. N,2-Диметил-7-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амина гидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии b (330 мг, 0,74 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, получали указанное в заголовке соединение (623 мг).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 1,85 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 246,1 [M+H]⁺.

Стадия d. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии с (236 мг, 0,74 ммоль), и бензальдегида (0,22 мл, 2,22 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (24 мг, выход: 7%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,45 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 426,2 [M+H]⁺.

Пример 144. N-Бензил-1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метанамин

Стадия а. трет-Бутил-3-(2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии b примера 110 (2,0 г, 7,08 ммоль), и 5-метил-1H-пиразол-3-амина (0,75 г, 7,79 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии с примера 110, получали указанное в заголовке соединение (2,1 г, выход: 93%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,22 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 317,1 [M+H]⁺.

Стадия b. 2-Метил-7-(пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидина гидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии а (600 мг, 1,89 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, получали указанное в заголовке соединение (403 мг). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 1,98 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 217,1 [М+H]⁺.

Стадия с. 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин

Начиная с соединения, полученного на стадии b (403 мг, 1,60 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (379 мг, выход: 68%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,78 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 341,1 [M+H]⁺.

Стадия d. 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбальдегид

Начиная с соединения, полученного на стадии с (409 мг, 1,09 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии а примера 120, получали указанное в заголовке соединение (379 мг, выход: 98%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,72 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 389,1 [M+H]⁺.

Стадия е. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии d (200 мг, 0,54 ммоль), и фенилметанамина (0,17 мл, 1,62 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (63 мг, выход: 25%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,23 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 460,2 [M+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примеров 145-192 с использованием подходящих исходных материалов.

Примеры 193 и 194. (S)-1-(4-((((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он и (R)-1-(4-((((7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он

Начиная с 1-(4-((((7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло [1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-она, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 144, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralpak AD-H 20 х 250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: г-гептан/EtOH/Et₂NH 70/30/0,1 об./об./об., скорость потока 14 мл/мин; Rt1: 21,1 мин; Rt2: 24,0 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 195, 196, 197 и 198. (R)-N-((7-((R)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)-1-фенилэтан-1-амин, (R)-N-((7-((S)-1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)-1-фенилэтан-1-амин, (S)-N-((7-((R)-1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-1-фенилэтан-1-амин и (S)-N-((7-((S)-1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-1-фенилэтан-1-амин

Начиная с N-((7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)-1-фенилэтанамина, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 144, два раза осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralpak AD-H, 20 х 250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: н-гептан/EtOH/Et₂NH 95/5/0,02 об./об./об.; скорость потока: 20 мл/мин; Rt1: 6,9 мин: Rt2: 8,2 мин, и колонка Chiralpak AD-H, 20 х 250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: н-гептан/EtOH/Et₂NH 90/10/0,03 об./об./об.; скорость потока: 20 мл/мин; Rt1: 7,2 мин: Rt2: 9,3 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 199 и 200. (S)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин и (R)-1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин

Начиная с 1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамина, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 144, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Reprosil AMS, 20 х 250 мм, 5 мкм; температура: 40°С; элюент: МеОН/CO₂/NH₃ 20/80/0,2 об./об./об./; скорость потока: 50 мл/мин; Rt1: 3,19; Rt2: 3,65] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 201, 202 и 203. (+/-)-1-(7-((R/S)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-(((S/R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)метанамин, 1-(7-((R)-1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)метанамин и 1-(7-((S)-1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-(((15)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)метанамин

Начиная с 1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидрофуран-3-ил)метил)метанамина, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 144, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка LUX С3, 21,1 х 250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: ACN/NH₃ 100/0,2 об./об.; скорость потока: 13 мл/мин; Rt1: 3,9 мин; Rt2: 4,65 мин; Rt3: 5,38 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 204 и 205. (S)-1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин и (R)-1-(7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин

Начиная с 1-(7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамина, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 144, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralpak AD-H, 20 х 250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: H-гептан/EtOH/Et₂NH 85/15/0,05 об./об./об.; скорость потока: 12 мл/мин; Rt1: 11,7; Rt2: 13,8 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 206 и 207. (S)-1-(7-(1-(4-Фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин и (R)-1-(7-(1-(4-фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин

Начиная с 1-(7-(1-(4-фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамина, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 144, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralpak AD-H, 20 х 250 мм, 5 мкм; температура: к.т.; элюент: H-гептан/EtOH/Et₂NH 95/5/0,4 об./об./об.; скорость потока: 14 мл/мин; Rt1: 32,5 мин; Rt2: 36,1 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 208 и 209. (S)-3-((3-(2-Метил-3-((((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил и (R)-3-((3-(2-метил-3-((((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил

Начиная с 3-((3-(2-метил-3-((((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)метил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрила, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 144, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralpak AD-H, 20 х 250 мм, 5 мкм: температура: к.т.; элюент: H-гептан/EtOH/Et₂NH 70/30/0,1, об./об./об.; скорость потока: 12 мл/мин; Rt1: 15,1 мин; Rt2: 17,6 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 210 и 211. (S)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилметанамин и (R)-1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло [1,5-а]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилметанамин

Начиная с 1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилметанамина, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 144, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralcel OJ, 20 х 250 мм; 5 мкм; температура: к.т.; элюент: H-гептан/EtOH/Et₂NH 90/10/0,03 об./об./об.; скорость потока: 15 мл/мин; Rt1: 6,1 мин; Rt2: 7,5 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 212 и 213. (R)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-метилметанамин и (S)-1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-метилметанамин

Начиная с 1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-метилметанамина, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 144, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка LUX С3, 21,2 Х 250, 5 мкм; температура: к.т.; элюент МеОН/NH₃ 100/0,2 об./об.; скорость потока: 21 мл/мин; Rt1: 2,7 мин; Rt2: 2,98 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 214 и 215. ((S)-1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин и ((-R)-1-(7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин

Начиная с 1-(7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамина, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 144, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralpak AD-H, 20 х 250 мм; 5 мкм; температура: к.т.; элюент H-гептан/EtOH/Et₂NH 80/20/0,1 об./об./об.; скорость потока: 11 мл/мин; Rt1: 13,23 мин; Rt2: 16,2 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 216 и 217. (S)-1-(4-((((7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он и (R)-1-(4-((((7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он

Начиная с 1-(4-((((7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этанона, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 144, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralpak AD-H, 20 х 250 мм; 5 мкм; температура: к.т.; элюент H-гептан/EtOH/Et₂NH 80/20/0,1 об./об./об.; скорость потока: 12 мл/мин; Rt1: 15,8 мин; Rt2: 18,4 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Пример 218. 4-((((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксамид

Стадия а. трет-Бутил-((1-(тозилкарбамоил)пиперидин-4-ил)метил)карбамат

В охлажденный до 0°С раствор трет-бутил-(пиперидин-4-илметил)карбамата (500 мг, 2,33 ммоль) в безводн. DCM (16 мл) по каплям добавляли 4-метилбензолсульфонилизоцианат (0,5 мл, 3,29 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли достигать к.т. и перемешивали в течение 16 ч. Затем реакционную смесь гасили с помощью буферного раствора ацетат натрия/АсОН с рН 5 и солевого раствора. Води. слой экстрагировали с помощью DCM и объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (461 мг, выход: 48%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,05 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 410,1 [M+H]⁺.

Стадия b. трет-Бутил-((1-карбамоилпиперидин-4-ил)метил)карбамат

Натрий (155 мг, 6,74 ммоль) и нафталин (860 мг, 6,71 ммоль) в безводн. THF (67 мл) перемешивали в атмосфере аргона в течение 2 ч до получения темно-зеленого раствора, затем этот раствор охлаждали до -78°С и по каплям добавляли (добавление 30 мин) соединение, полученное на стадии а (460 мг, 1,18 ммоль) в безводном THF (22 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1,5 ч и затем обеспечивали достижение к.т. и перемешивание в течение дополнительных 1,5 ч при данной температуре. После этого реакционную смесь охлаждали до -78°С и осторожно гасили с помощью МеОН. Затем обеспечивали достижение раствором к.т. и растворитель выпаривали. Данный остаток разделяли между DCM и водн. нас. раствором NaHCO₃ и водн. слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (150 мг, выход: 52%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,10 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 258,1 [M+H]⁺.

Стадия с. 4-(Аминометил)пиперидин-1-карбоксамида гидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии b (150 мг, 0,58 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, получали указанное в заголовке соединение (113 мг).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 0,92 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 158,1 [M+H]⁺.

Стадия d. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии с (113 мг, 0,58 ммоль), и соединения, полученного на стадии d примера 144 (128 мг, 0,35 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (14 мг, выход: 8%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,82 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 510,2 [М+H]⁺.

Пример 219. (7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метанамин

Стадия а. N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)проп-2-ен-1-амин

Начиная с соединения, полученного на стадии d примера 144 (1,08 г, 2,93 ммоль), и проп-2-ен-1-амина (0,44 мл, 5,86 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (863 мг, выход: 71%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,20 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 410,2 [M+H]⁺.

Стадия b. Указанное в заголовке соединение

В раствор соединения, полученного на стадии а (863 мг, 2,10 ммоль), в безводн. DCM (50 мл) добавляли Pd(OAc)₂ (47 мг, 0,20 ммоль), PPh₃ (165 мг, 0,62 ммоль) и 1,3-диметилпиримидин-2,4,6(1H,3Н,5H)-трион (888 мг, 5,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере аргона в течение 16 ч. Затем реакционную смесь гасили с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃ и водн. слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH:NH₃, с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (517 мг, выход: 63%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,43 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 370,1 [M+H]⁺.

Пример 220. 1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-(((2R,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин

Стадия а. (2R,6S)-4-(Метоксиметилен)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран

В охлажденный до 0°С раствор LDA (2 М в THF, 4,4 мл, 8,80 ммоль) добавляли раствор (метоксиметил)дифенилфосфиноксида (1,92 г, 7,80 ммоль) в безводн. THF (30 мл). Полученный красный раствор охлаждали до -40°С и добавляли другой раствор (2R,6S)-1,6-диметилтетрагидро-4H-пиран-4-она (250 мг, 1,95 ммоль) в безводн. THF (10 мл). Полученную коричневую суспензию перемешивали при -40°С в течение 30 мин и затем нагревали до температуры не более 40°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь охлаждали до к.т. и гасили с помощью воды. Затем к данному раствору добавляли солевой раствор и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, гексан/EtOAc, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (141 мг, выход: 46%).

Стадия b. (2R,6S)-2,6-Диметилтетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид

В раствор соединения полученного на стадии а (140 мг, 0,89 ммоль), в ACN (1 мл) добавляли 2 М HCl (1,4 мл, 2,80 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 2 М HCl и водн. слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при низком давлении и низкой температуре во избежание дистилляции продукта, поскольку он, по-видимому, имел низкую температуру кипения.

Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (120 мг), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия с. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии b (43 мг, 0,3 ммоль), и (7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метанамина (полученного согласно процедуре, описанной в примере 219) (150 мг, 0,44 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (118 мг, выход: 85%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,50 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 462,3 [M+H]⁺.

Примеры 221, 222 и 223. (+/-)-1-(7-((R/S)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-(((R/S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин, (1-(7-((R)-1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-(((S)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)метанамин и (1-(7-((S)-1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-(((R)-2,2-диметилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)метанамин

Начиная с 1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамина, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 220, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка LUX А1, 21,2 х 250 мм; 5 мкм; температура: к.т.; элюент н-гептан/iPrOH/NH₃ 80/20/0,5 об./об./об.; скорость потока: 21 мл/мин; Rt1: 5,64 мин; Rt2: 6,35; Rt3: 7,37 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 224, 225 и 226. (+/-)-(R/S)-N-((7-((R/S)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этан-1-амин, (S)-N-((7-((R)-1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этан-1-амин и (R)-N-((7-((S)-1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этан-1-амин

Начиная с N-((7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамина, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 220, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка LUX С4, 21,2 х 250 мм; 5 мкм; температура: к.т.; элюент ACN/Et₂NH 100/1 об./об.; скорость потока: 21 мл/мин; Rt1: 7,58 мин; Rt2: 8,39; Rt3: 12,03 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 227 и 228. (R)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-(циклопропилметил)-N-метилметанамин и (S)-1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(циклопропилметил)-N-метилметанамин

Стадия а. 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-(циклопропилметил)-N-метилметанамин

Начиная с соединения, полученного в примере 157 (685 мг, 1,6 ммоль), и параформальдегида (976 мг, 32,5 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (314 мг, выход: 43%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 5,15 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 438,0 [M+H]⁺.

Стадия b. Указанные в заголовке соединения

Начиная с соединения, полученного на стадии а, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralcel OJ, 20 х 250 мм; 5 мкм; температура: к.т.; элюент H-гептан/EtOH/Et₂NH 98/2/0,01 об./об./об.; скорость потока: 19 мл/мин; Rt1: 7,6 мин; Rt2: 11,1 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Данный способ (стадию а) применяли для получения примеров 229-234 с применением подходящих исходных материалов:

Пример 235. N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)-2,2,2-трифтор-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)этан-1-амин

В раствор 1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамина (полученного согласно процедуре, описанной в примере 144) (60 мг, 0,12 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли TEA (0,04 мл; 0,28 ммоль) и 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (0,14 мл, 1,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при к.т. в течение 4 дней. Реакционную смесь выливали в воду и води. слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (58,6 мг, выход: 74%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,52 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 550,2 [М+H]⁺.

Пример 236. 2-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилэтан-1-амин

Стадия а. (E)-7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(2-нитровинил)пиразоло[1,5-а]пиримидин

В раствор соединения, полученного на стадии d примера 144 (500 мг, 1,35 ммоль), в МеОН (10 мл), добавляли ацетат калия (532 мг, 5,42 ммоль), метиламина гидрохлорид (252 мг, 3,73 ммоль) и нитрометан (0,08 мл, 1,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона атмосфера при к.т. в течение 60 ч. Затем ее выливали в воду и твердое вещество осаждали. Твердое вещество фильтровали, промывали с помощью воды и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (392 мг, выход: 70%). Данное твердое вещество применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,40 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 412,2 [M+H]⁺.

Стадия b. 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(2-нитроэтил)пиразоло[1,5-а]пиримидин

В раствор соединения, полученного на стадии а (343 мг, 0,83 ммоль), в МеОН (10 мл) медленно порциями добавляли боргидрид натрия (98 мг, 2,58 ммоль) в раствор при к.т. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 45 мин Растворитель выпаривали и остаток разбавляли с помощью смеси EtOAc, водн. нас. раствора NaHCO₃ и солевого раствора. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические экстракты высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (328 мг, выход: 95%). Данное твердое вещество применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,93 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 414,2 [М+H]⁺.

Стадия с. 2-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)этан-1-амин

В раствор соединения, полученного на стадии b (328 мг, 0,79 ммоль), в МеОН (10 мл) добавляли никель Ренея (46,5 мг, 0,79 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 40°С в течение 16 ч. Затем ее фильтровали через слой целита и растворитель выпаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (298 мг, выход: 98%). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 5,06 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 384,1 [M+H]⁺.

Стадия d. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии с (135 мг, 0,35 ммоль), и согласно процедуре, описанной в примерах 227 и 228, получали указанное в заголовке соединение (72 мг, выход: 49%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,27 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 412,2 [М+H]⁺.

Пример 237. 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2,6-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин

Стадия а. трет-Бутил-3-пропионилпиперидин-1-карбоксилат

К перемешиваемому при 0°С раствору 1-(трет-бутил)-3-этилпиперидин-1,3-дикарбоксилата (2,06 г, 8,0 ммоль) и N,О-диметилгидроксиламина гидрохлорида (273 мг, 8,95 ммоль) в сухом THF (21 мл) и в атмосфере аргона по каплям добавляли хлорид этилмагния (2 М в THF, 23,0 мл, 46,0 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до температуры не более к.т. в течение 3 ч. Затем раствор гасили с помощью водн. нас. раствора NH₄Cl при 0°С. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г, выход: 98%) в виде светло-коричневого масло.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,17 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 242,0 [M+H]⁺.

Стадия b. трет-Бутил-(Z)-3-(3-(диметиламино)-2-метилакрилоил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии а (600 мг, 2,48 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии b примера 110, получали указанное в заголовке соединение (735 мг).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,87 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 297,1 [M+H]⁺.

Стадия с. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии b (735 мг, 2,48 ммоль), и согласно процедуре, описанной в примере 144, получали указанное в заголовке соединение (29 мг, выход: 29% по 5 стадиям).

HPLC-MS (Способ I): Rt.: 2,50 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 482,2 [М+H]⁺.

Пример 238. 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин

Стадия а. трет-Бутил-(E)-3-(3-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии а примера 110 (250 мг, 1,10 ммоль), и 1,1-диметокси-N,N-диметилэтан-1-амина (176 мг, 1,32 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии b примера 110, получали указанное в заголовке соединение (308 мг).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,87 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 297,1 [М+H]⁺.

Стадия b. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии а (308 мг, 1,03 ммоль), и согласно процедуре, описанной в примере 144, получали указанное в заголовке соединение (80 мг, выход: 14% по 6 стадиям).

HPLC-MS (Способ I): Rt.: 2,97 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 482,2 [М+H]⁺.

Пример 239. (S)-1-(7-(1-(2-Фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин

Стадия а. трет-Бутил-(S)-3-ацетилпиперидин-1-карбоксилат

В перемешиваемый при 0°С раствор 1-(трет-бутил)-3-этил-(S)-пиперидин-1,3-дикарбоксилата (5 г, 19,43 ммоль) и N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорида (2,27 г, 23,32 ммоль) в сухом THF (40 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли хлорид метилмагния (3 М в THF, 35,6 мл, 107 ммоль). Обеспечивали перемешивание реакционной смеси при 0°С в течение 1 ч. Затем раствор гасили с помощью водн. нас. раствора NH₄Cl при 0°С. Водн. слой экстрагировали с помощью EtOAc и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводн. MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,18 г, выход: 95%) в виде светло-желтого масла.

HPLC-MS (Способ K (f)): Rt.: 3,83 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 228,0 [M+H]⁺.

Стадия b. трет-Бутил-(S,E)-3-(3-(диметиламино)акрилоил)пиперидин-1-карбоксилат Соединение, полученное на стадии а (2,01 г, 8,84 ммоль), и 1-трет-бутокси-N,N,N',N'-тетраметилметандиамин (1,83 мл, 8,84 ммоль) смешивали в герметизированном реакторе в атмосфере аргона и смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин После этого реакционную смесь непосредственно охлаждали до 0°С в течение 15 мин и затем концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (2,49 г).

HPLC-MS (Способ K (f)): Rt.: 4,98 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 283,3 [М+H]⁺.

Стадия с. трет-Бутил-(S)-3-(2-бромпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор соединения, полученного на стадии b (2,50 г, 8,84 ммоль), растворяли в ледяной АсОН (15 мл) и добавляли 5-бром-1Н-пиразол-3-амин (1,56 г, 8,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 7 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, гексан/EtOAc в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого клейкого твердого вещества (2,45 г, выход: 70%).

HPLC-MS (Способ L): Rt.: 7,68 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 396,1 [М+H]⁺.

Стадия d. трет-Бутил-(S,Е)-3-(2-метил-3-стирилпиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Раствор соединения, полученного на стадии с (2,49 г, 6,30 ммоль), (E)-4,4,5,5-тетраметил-2-стирил-1,3,2-диоксаборолана (2,90 г, 12,60 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (140 мг, 0,17 ммоль) и водн. раствор карбоната натрия (2 М, 10,7 мл, 21,42 ммоль) в смеси толуол/EtOAc (2:1, 21 мл) дегазировали посредством барботирования аргоном и перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, органический слой промывали водн. нас. раствором Na₂CO₃, солевым раствором, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (647 мг, выход: 24%).

HPLC-MS (Способ K (b)): Rt.: 7,07 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 419,1 [М+H]⁺.

Стадия е. (S,E)-2-Метил-7-(пиперидин-3-ил)-3-стирилпиразоло[1,5-а]пиримидина гидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии d (647 мг, 1,54 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, получали указанное в заголовке соединение (549 мг). Данное соединение применяли наследующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия f. (S,Е)-7-(1-(2-Фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-стирилпиразоло[1,5-а]пиримидин

Соединение, полученное на стадии е (175 мг, 0,49 ммоль), растворяли в сухом DCM (8 мл) и добавляли TEA (0,2 мл, 1,48 ммоль) при к.т. В данный раствор добавляли 2-фторбензальдегид (0,1 мл, 0,99 ммоль) и АсОН (0,003 мл, 0,49 ммоль), после 5 мин встряхивания в раствор добавляли триацетоксигидроборат натрия (218 мг, 1 ммоль) и реакционную смесь выдерживали при к.т. в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью DCM, органический слой промывали с помощью водн. нас. раствора Na₂CO₃, затем высушивали над безводн. Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (150 мг, выход: 67% по 2 стадиям).

HPLC-MS (Способ K (a)): Rt.: 7,78 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 427,1 [M+H]⁺.

Стадия g. (S)-7-(1-(2-Фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбальдегид

В раствор соединения, полученного на стадии f (145 мг, 0,4 ммоль), в смеси ацетон/вода (6:1, 7 мл) последовательно при к.т. добавляли NaIO₄ (218 мг, 1,02 ммоль) и OsO₄ (10 мг, 0,04 ммоль). После добавления OsO₄ желтый раствор становился черным и осаждалось светло-коричневое твердое вещество. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 2 ч, затем ее фильтровали через воронку из фриттованого стекла, серое твердое вещество промывали с помощью EtOAc. Затем органическую фазу промывали с помощью водн. нас. раствора Na₂CO₃, солевого раствора и высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (55 мг, выход: 45%). Данное желтое твердое вещество осаждали в минимальном количестве МеОН, затем фильтровали, твердое вещество промывали минимальным количеством МеОН, затем гексаном и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения с энантиомерным избытком > 90%.

HPLC-MS (Способ K (d)): Rt.: 5,53 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 353,1 [М+H]⁺.

Стадия h. Указанное в заголовке соединение

В раствор соединения, полученного на стадии g (50 мг, 0,14 ммоль), в сухом МеОН (2 мл) добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-илметанамин (24,0 мг, 0,21 ммоль) и капли АсОН. Обеспечивали встряхивание реакционной смеси при к.т. в течение 15 мин, добавляли цианотригидроборат натрия (9,0 мг, 0,14 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем растворитель выпаривали и реакционную смесь растворяли с помощью DCM и выливали в води. нас. раствор NaHCO₃, органический слой отделяли и водн. слой экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, выход: 79%).

HPLC-MS (Способ М): Rt.: 12,77 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 452,2 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примеров 240-242 с использованием подходящих исходных материалов.

Примеры 243 и 244. (R)-4-((((7-((S)-1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)-1-метилпиперидин-2-он, (S)-4-((((7-((S)-1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)-1-метилпиперидин-2-он

Начиная с 4-((((7-((S)-1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)-1-метилпиперидин-2-она, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 239, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralpak AD-H, 20 х 250 мм; 5 мкм; температура: к.т.; элюент H-гептан/EtOH/Et₂NH 70/30/0,1 об./об./об.; скорость потока: 12 мл/мин; Rt1: 13,7 мин; Rt2: 17,2 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Примеры 245 и 246. (R)-5-((((7-((S)-1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-2-он и (S)-5-((((7-((S)-1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-2-он

Начиная с 5-((((7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-2-она, полученного согласно процедуре, аналогичной процедуре, описанной в примере 239, осуществляли хиральную препаративную HPLC [колонка Chiralpak IB, 20 х 250 мм; 5 мкм; температура: к.т.; элюент н-гептан/EtOH/Et₂NH 80/20/0,1 об./об./об.; скорость потока: 12 мл/мин; Rt1: 19,8 мин; Rt2: 27,3 мин] с получением указанных в заголовке соединений.

Пример 247. (S)-1-(4-((((7-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он

Способ 1:

Стадия а. Этил-(S)-1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-3-карбоксилат

В раствор этил-(S)-пиперидин-3-карбоксилата (6,10 г, 38,80 ммоль) в сухом DCM (130 мл), охлажденном при 0°С, добавляли по каплям DIPEA (10,13 мл, 58,2 ммоль) в атмосфере аргона с последующим добавлением 4-(бромметил)-1,2-дифторбензола (4,96 мл, 38,80 ммоль). Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 16 ч. Органический слой промывали с помощью водн. нас. раствора Na₂CO₃ и солевого раствора. Затем ее высушивали над безводн. Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, гексан:EtOAc в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (9,65 г, выход: 83%).

HPLC-MS (Способ K (b)): Rt.: 4,58 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 284,0 [М+Н]⁺.

Стадия b. (S)-1-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)этан-1-он

Начиная с соединения, полученного на стадии а (5,20 г, 18,35 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии а примера 239, получали указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого масла (4,61 г). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ K (g)): Rt.: 13,03 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 254,0 [М+Н]⁺.

Стадия с. (S,Е)-1-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-3-(диметиламино)проп-2-ен-1-он

Начиная с соединения, полученного на стадии b (3,39 г, 13,38 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии b примера 239, получали указанное в заголовке соединение в виде коричневого масла (4,10 г). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ K (е)): Rt.: 5,28 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 309,0 [М+H]⁺.

Стадия d. (S)-3-Бром-7-(1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин

Начиная с соединения, полученного на стадии с (4,10 г, 13,30 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии с примера 239, получали указанное в заголовке соединение в виде густого коричневого масла (3,20 г, выход: 55% по 3 стадиям).

HPLC-MS (Способ K (с)): Rt.: 5,57 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 421,0 [М+H]⁺.

Стадия е. (S,Е)-7-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-стирилпиразоло[1,5-а]пиримидин

Начиная с соединения, полученного на стадии d (2,16 г, 5,13 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 239, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого клейкого твердого вещества (1,94 г, выход: 80%).

HPLC-MS (Способ K (а)): Rt.: 7,02 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 445,1 [М+H]⁺.

Стадия f. (S)-7-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбальдегид

Начиная с соединения, полученного на стадии е (1,94 г, 4,36 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии g примера 239, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (500 мг, выход: 31%).

HPLC-MS (Способ K(d)): Rt.: 5,60 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 3715,1 [M+H]⁺.

Стадия g. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии f (500 мг, 1,35 ммоль), и 1-(4-аминометил)пиперидин-1-ил)этан-1-она и согласно процедуре, описанной на стадии h примера 239, получали указанное в заголовке соединение в виде клейкого коричневого твердого вещества (434 мг, выход: 62%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,10 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 511,2 [М+H]⁺.

Способ 2:

Стадия а. Пиперидин-4-илметанолгидрохлорид

Начиная с трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 4,64 ммоль) и согласно процедуре со стадии d примера 110 получали указанное в заголовке соединение (704 мг). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия b. 1-(4-(Гидроксиметил)пиперидин-1-ил)этан-1-он

В раствор соединения, полученного на стадии а (704 мг, 4,64 ммоль), в ацетоне (16 мл) добавляли K₂CO₃ (1,6 г, 11,6 ммоль) с последующим добавлением по каплям уксусного ангидрида (0,52 мл, 5,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем ее фильтровали через слой целита и полученное белое твердое вещество промывали ацетоном несколько раз. Объединенные фильтраты затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (600 мг, выход: 82%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 1,00 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 158,0 [M+H]⁺.

Стадия с. 1-Ацетилпиперидин-4-карбальдегид

В охлажденный до 0°С раствор соединения, полученного на стадии b (600 мг, 3,82 ммоль), в хлороформе (13 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (1,78 г, 4,20 ммоль) в атмосфере аргона и обеспечивали нагревание реакционной смеси до температуры, не превышающей к.т. и перемешивали в течение 2 ч. Затем полученную суспензию фильтровали через слой целита и полученное белое твердое вещество промывали хлороформом несколько раз. Объединенные фильтраты затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в DCM, и к раствору добавляли МР-карбонатную смолу (нагрузка 3,5 ммоль/г, 3,2 г, 11,46 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем ее фильтровали через воронку из фриттованого стекла и полученный фильтрат концентрировали под вакуумом с получением необходимого указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (238 мг, выход: 40%). Данное соединение должно храниться в морозильной камере в атмосфере аргона в течение короткого времени, поскольку оно является нестабильным соединением.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 0,87 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 156,0 [М+H]⁺.

Стадия d. трет-Бутил-(S)-((7-(1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метил)карбамат

В раствор соединения, полученного на стадии d (способ 1) из примера 247 (839 мг, 1,99 ммоль), в смеси диоксан/вода (5:1,5, 12 мл) добавляли (((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)трифторборат калия (944 мг, 3,98 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (327 мг, 0,8 ммоль), K₃PO₄ (3,38 г, 15,93 ммоль) и димер хлорида аллилпалладия(II) (61 мг, 0,17 ммоль), полученную смесь дегазировали аргоном в течение 5 мин и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Затем ее охлаждали до к.т. и фильтровали через двойной бумажный фильтр, полученное твердое вещество промывали с помощью EtOAc несколько раз и объединенные фильтраты концентрировали до сухого состояния под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле, DCM:MeOH в качестве элюентов, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (556 мг, выход: 59%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,92 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 472,1 [M+H]⁺.

Стадия е. (S)-(7-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил)метанаминадигидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии d (455 мг, 0,96 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, получали указанное в заголовке соединение (358 мг). Данное соединение применяли наследующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 4,40 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 372,0 [M+H]⁺.

Стадия f. Указанное в заголовке соединение

В раствор соединения, полученного на стадии е (398 мг, 1,07 ммоль), в сухом МеОН (14 мл) добавляли TEA (0,37 мл, 2,68 ммоль) с последующим добавлением по каплям альдегида, полученного на стадии с (145 мг, 0,91 ммоль), в сухом МеОН (1 мл) и несколько капель АсОН. После энергичного перемешивания в течение 10 мин добавляли цианотригидроборат натрия (67,30 мг, 1,07 ммоль) в атмосфере аргона, реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Затем при пониженном давлении выпаривали растворитель, полученный осадок разделяли между DCM (30 мл) и водн. нас. раствором NaHCO₃. Органический слой отделяли, промывали с помощью водн. нас. раствора NaHCO₃, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством препаративной HPLC (колонка XBridge C₁₈ и 10 мМ NH₄HCO₃/ 25% вес./вес. NH₄OH (99,8:0,12):ACN в качестве элюентов) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (180 мг, выход: 32%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,10 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 511,2 [M+H]⁺.

Данный способ (2) применяли для получения примера 248 с применением подходящих исходных материалов:

Пример 249. 7-((1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин

Стадия а. трет-Бутил-3-(2-(метокси(метил)амино)-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил)уксусной кислоты (2 г, 8,22 ммоль) в DCM (60 мл); охлажденный при 0°С, последовательно добавляли N,O-диметилгидроксиламин (653 мг, 10,69 ммоль), EDC.HCl (2,36 г, 12,33 ммоль), HOBt (1,89 г, 12,33 ммоль) и TEA (4,6 мл, 32,9 ммоль) и обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 16 ч. Затем ее разделяли между DCM и 2 н. HCl. Органический слой отделяли, промывали с помощью 2 н. HCl, 1 н. NaOH, солевого раствора, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла (1,70 г, выход: 72%). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,83 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 287,1 [M+H]⁺.

Стадия b. трет-Бутил-3-(2-оксопропил)пиперидин-1-карбоксилат

В перемешиваемый при 0°С раствор соединения, полученного на стадии а (1,7 г, 5,94 ммоль), в безводн. THF (15 мл) по каплям добавляли хлорид метилмагния (3 М в THF, 3,0 мл, 9 ммоль) в атмосфере аргона. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до к.т. и ее перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разделяли между Et₂O и 2 н. HCl. Органический слой отделяли, промывали с помощью солевого раствора, высушивали над безводн. Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,32 г, выход: 92%). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,00 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 242,1 [М+H]⁺.

Стадия с. трет-Бутил-(Е)-3-(4-(диметиламино)-2-оксобут-3-ен-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии b (1,32 г, 5,47 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии b примера 110, получали указанное в заголовке соединение (1,62 г). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,67 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 297,0 [М+H]⁺.

Стадия d. трет-Бутил-3-((3-бром-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии с (800 мг, 2,7 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии а примера 121, получали указанное в заголовке соединение (640 мг, выход: 57%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,73 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 409,1 [М+H]⁺.

Стадия е. трет-Бутил-3-((2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии d (220 мг, 0,53 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии а примера 114, получали указанное в заголовке соединение (123 мг, выход: 55%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,42 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 408,1 [М+H]⁺.

Стадия f. 2-Метил-7-(пиперидин-3-илметил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидина дигидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии е (123 мг, 0,30 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, получали указанное в заголовке соединение (104 мг). Данное соединение применяли наследующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,47 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 308,0 [М+H]⁺.

Стадия g. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии f (120 мг, 0,35 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (90 мг, выход: 59%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,98 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 432,1 [М+H]⁺.

Данный способ применяли для получения примера 250 с использованием подходящих исходных материалов:

Пример 251. 1-(7-((1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)метил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилметанамин

Стадия а. трет-Бутил-3-((2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Начиная с соединения, полученного на стадии с примера 249 (2,15 г, 7,25 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии а примера 144, получали указанное в заголовке соединение (1,5 г, выход: 60%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,20 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 331,0 [М+H]⁺.

Стадия b. 2-Метил-7-(пиперидин-3-илметил)пиразоло[1,5-а]пиримидина гидрохлорид

Начиная с соединения, полученного на стадии а (1,0 г, 3,03 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии d примера 110, получали указанное в заголовке соединение (807 мг). Данное соединение применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 2,12 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 231,0 [М+H]⁺.

Стадия с. 7-((1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)метил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин

Начиная с соединения, полученного на стадии b (420 мг, 1,57 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (245 мг, выход: 59%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,77 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 355,1 [М+H]⁺.

Стадия d. 7-((1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)метил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбальдегид

Начиная с соединения, полученного на стадии с (345 мг, 0,97 ммоль), и согласно процедуре, описанной на стадии а примера 120, получали указанное в заголовке соединение (290 мг, выход: 54%).

HPLC-MS (Способ Е): Rt.: 3,70 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 383,1 [M+H]⁺.

Стадия е. Указанное в заголовке соединение

Начиная с соединения, полученного на стадии d (290 мг, 0,75 ммоль), и диметиламина (0,94 мл, 1,89 ммоль) и согласно процедуре, описанной на стадии е примера 110, получали указанное в заголовке соединение (31 мг, выход: 8%).

HPLC-MS (Способ I): Rt.: 2,95 минуты; ESI+ MS: масса/заряд 412,2 [М+H]⁺.а

Данный способ применяли для получения примеров 252 и 253 с использованием подходящих исходных материалов.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Фармакологическое исследование

Анализ субъединицы α₂δ-1 кальциевых каналов человека Ca_v2.2

Мембраны, обогащенные α₂δ-1 человека (2,5 мкг) инкубировали с 15 нМ меченным радиоактивным изотопом [³H]-габапентином в буфере для анализа, содержащем 10 мМ Hepes-KOH, pH 7,4. NSB (неспецифическое связывание) измеряли посредством добавления 10 мкМ прегабалина. Связывание тестового соединения измеряли либо при одном значении концентрации (% ингибирование при 1 или 10 мкМ), либо при пяти разных значениях концентрации для определения значений аффинности (Ki). После инкубации в течение 60 мин при 27°С реакцию связывания завершали посредством фильтрования через Multiscreen GF/C (Millipore), предварительно пропитанный 0,5% полиэтиленимином, на Vacuum Manifold Station, с последующими 3-х кратными промываниями с помощью ледяного буфера для фильтрации, содержащего 50 мМ Tris-HCl, pH 7,4. Фильтровальные планшеты высушивали при 60°С в течение 1 ч. и в каждую лунку добавляли 30 мкл сцинтилляционной жидкости перед считыванием радиоактивности. Считывания проводили на устройстве для подсчета радиоактивности Trilux 1450 Microbeta (Perkin Elmer).

Анализ с применением радиолиганда в отношении oi-рецептора человека

Трансфицированные мембраны HEK-293 (7 мкг) инкубировали с 5 нМ [³H](+)-пентазоцина в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Tris-HCl при pH 8. NBS (неспецифическое связывание) измеряли посредством добавления 10 мкМ галоперидола. Связывание тестового соединения измеряли либо при одном значении концентрации (% ингибирование при 1 или 10 мкМ), либо при пяти разных значениях концентрации для определения значений аффинности (Ki). Планшеты инкубировали при 37°С в течение 120 минут. После периода инкубации реакционную смесь далее помещали на Multiscreen HTS, планшеты FC (Millipore), фильтровали и планшеты промывали 3 раза ледяным 10 мМ Tris-HCL (pH 7,4). Фильтры высушивали и проводили расчет при приблизительно 40% эффективности в сцинтилляционном счетчике MicroBeta (Perkm-Elmer) с использованием жидкой сцинтилляционной смеси EcoScint.

Результаты

Поскольку настоящее изобретение направлено на обеспечение соединений или химически-связанных видов соединений, которые действуют как лиганды двойного действия в отношении субъединицы α₂δ потенциал-зависимых кальциевых каналов и σ₁-рецептора, очень предпочтительным является вариант осуществления, в котором соединения выбраны из соединений, которые действуют как лиганды двойного действия в отношении субъединицы α₂δ потенциал-зависимых кальциевых каналов и σ₁-рецептора, и особенно соединения, которые характеризуется связыванием, выраженным в виде K_i в соответствии со следующими шкалами.

Κ_i(σ₁) предпочтительно составляет <1000 нМ, более предпочтительно <500 нМ, еще более предпочтительно <100 нМ.

Κ_i((α₂δ-1) предпочтительно составляет <10000 нМ, более предпочтительно <5000 нМ, или еще более предпочтительно <500 нМ.

Следующая шкала была выбрана для представления связывания с σ₁-рецептором, выраженного как K_i:

Предпочтительно, если K_i (σ₁) >1000 нМ, была выбрана следующая шкала для представления связывания с σ1-рецептором:

или диапазоны ингибирования от 1% до 50%.

Была выбрана следующая шкала для представления связывания с субъединицей α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов, выраженного как K_i:

Предпочтительно, если Κ_i(α₂δ-1)>5000 нМ, была выбрана следующая шкала для представления связывания субъединицы α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов:

или диапазоны ингибирования от 1% до 50%.

Таблица с примерами со связыванием с рецептором σ₁ и субъединицей α₂δ-1 потенциал-зависимого кальциевого канала

Все соединения, полученные в настоящей заявке, демонстрируют связывание с субъединицей α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов и с σ₁-рецептором, в частности, показали следующие результаты связывания.

Claims (95)

1. Соединение общей формулы (I),

где

m равняется 1, 2, 3 или 4;

n равняется 1 или 2;

t равняется 0 или 1;

X выбран из группы, состоящей из связи, –[CH₂]_p-, -[CH₂]_pNR_x[CH₂]_q-, -[CH₂]_pO[CH₂]_q-, -[CH₂]_pNR_xC(O)[CH₂]_q- и –[CH₂]_pNR_xCH(CH₃)-;

где

p равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

q равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

R_x выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного C_1-6алкила и C_1-6алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена;

R₁ выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного C_1-6алкила, галогена, галогенC_1-6алкила, -OR₆, -NR₆R₆', -CN, C_3-7циклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы;

R₆ выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного фенила, незамещенного C_1-6алкилC_3-7циклоалкила, замещенного или незамещенного C_1-6алкилфенила и замещенного или незамещенного C_1-6алкилгетероциклила, где гетероциклил представляет собой 5-6-членный гетероциклил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы;

где указанный C_1-6алкилфенил в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и -[CH₂]_rOR₁₄;

где указанный C_1-6алкилгетероциклил в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₁₄, =O, -S(O)₂R₁₄, -C(O)R₁₄ и -C(O)NR₁₄R_14’;

R₆' выбран из группы, состоящей из водорода и незамещенного C_1-6алкила;

в качестве альтернативы R₆ и R₆', взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют замещенный или незамещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, где указанный гетероциклил в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из -R₁₄, -[CH₂]_rOR₁₄, =O, -[CH₂]_rNR₁₄R_14’, S(O)₂R₁₄, –CN, -C(O)R₁₄ и -C(O)NR₁₄R_14’;

где R₁₄ и R_14’ независимо выбраны из водорода и незамещенного C_1-6алкила;

R₂ выбран из группы, состоящей из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_3-7циклоалкила, незамещенного C_1-6алкилC_3-7циклоалкила, галогена и -OR₇;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода и незамещенного C_1-6алкила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и незамещенного C_1-6алкила;

R₄ выбран из группы, состоящей из незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_3-7циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего один гетероатом азота или один гетероатом кислорода;

где фенил в R₄ в случае замещения замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -R₄₁, -[CH₂]_rOR₄₁, –CN и галогенC_1-6алкила;

где R₄₁ выбран из водорода и незамещенного C_1-6алкила;

где гетероциклил в R₄ в случае замещения замещен одним галогенC_1-6алкилом;

R₅ и R₅' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, незамещенного C_1-6алкила и C_1-6алкила, замещенного одним заместителем -OH;

где r равняется 0, 1, 2 или 3;

или стереоизомер или его соответствующая соль;

где следующее соединение исключено:

2. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I'),

3. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I²'),

4. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I³'),

5. Соединение по любому из пп. 1, 3 и 4, где t равняется 0, и n равняется 1.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где R₄ представляет собой замещенный или незамещенный фенил.

7. Соединение формулы (I), определенной в п. 1, где R₁ представляет собой водород, бром, хлор, -CN, метил, этил, изопропил, -CF₃, -OH, метокси, -O-изопропил, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)(CH₂-циклопропил), -N(CH₃)(бензил), -N(CH₃)(пиперидин), -N(CH₂CF₃)(CH₂-тетрагидропиран), циклопропил, или замещенную или незамещенную группу, выбранную из фенила, пиридина, пиперидина, пирролидина, пиперазина, пиримидина, пиразола, изоксазола, изотиазола, имидазола, морфолина, тиоморфолина, тетрагидропирана, тетрагидрофурана и тиофена;

где указанная группа в случае замещения замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R₁₁, -[CH₂]_rOR₁₁, =O, -[CH₂]_rNR₁₁R_11’, -S(O)₂R₁₁, –CN, галогенC_1-6алкила, -C(O)R₁₁, -C(O)NR₁₁R_11’;

где R₁₁ и R_11’ независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6алкила, незамещенного C_1-6алкилC_3-7циклоалкила, незамещенного C_3-7циклоалкила и 5-6-членного гетероциклила, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы, где указанный гетероциклил является незамещенным или замещенным одним R₂₁ или -[CH₂]_rNR₂₁R_21’, где R₂₁ и R_21’ независимо выбраны из водорода и незамещенного C_1-6 алкила;

где r равняется 0, 1, 2 или 3;

и X, R₂, R₃, R₄, R₅, R_5’, m, n и t являются такими как определено в п. 1,

где следующие соединения исключены:

и.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, выбранное из следующих:

1 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин 2 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 3 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 4 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-этилпиразоло[1,5-a]пиримидин 5 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин 6 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-бром-2,6-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин 7 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-бром-6-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 8 N-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)ацетамид 9 N-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)ацетамид 10 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-бром-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 11 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-бром-2-этилпиразоло[1,5-a]пиримидин 12 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-фенилпиразоло[1,5-a]пиримидин 13 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(4-этоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 14 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(2-фторфенил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 15 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(4-хлорфенил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 16 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 17 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 18 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 19 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(тиофен-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 20 4-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)изотиазол 21 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 22 4-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N,N-диметиланилин 23 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 24 5-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 25 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 26 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(пиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 27 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 28 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 29 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(2-метоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 30 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(6-метоксипиридин-2-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 31 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(5-метоксипиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 32 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 33 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(3-метоксипиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 34 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(4-метоксипиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 35 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-фенилпиразоло[1,5-a]пиримидин 36 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 37 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(пиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 38 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(2-метоксипиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 39 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(4-этоксифенил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 40 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 41 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-6-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 42 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 43 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 44 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-фенилпиразоло[1,5-a]пиримидин 45 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(4-этоксифенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 46 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(2-метоксипиридин-4-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 47 4-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диметиланилин 48 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(2-фторфенил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 49 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(3-метилпиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 50 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(2-фторпиридин-4-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 51 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(2-метилпиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 52 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(3-фторпиридин-4-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 53 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 54 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(2-этилпиридин-4-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 55 3-(3-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол 56 2-(3-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол 57 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(3-метоксипиридин-4-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 58 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2,6-диметил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 59 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2,5-диметил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 60 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-этил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 61 1-(1-(3-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)фенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-N-метилметанамин 62 1-(4-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил)-N-метилметанамин 63 7-(1-(2-Фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 64 7-(1-Бутилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 65 7-(1-(2,6-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 66 2-Метил-7-(1-(пиридин-2-илметил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 67 2-Метил-7-(1-фенэтилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 68 3-((3-(2-Метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)метил)фенол 69 7-(1-Этилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 70 2-Метил-7-(1-пропилпиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 71 7-(1-Изобутилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 72 2-Метил-7-(1-(пиридин-2-илметил)пиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 73 6-Метил-7-(1-фенэтилпиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 74 6-Метил-7-(1-(пиридин-2-илметил)пиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 75 2-Метил-7-(1-(2-метилбензил)пиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 76 2-Метил-7-(1-(4-метилбензил)пиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 77 2-Метил-7-(1-(3-метилбензил)пиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 78 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 79 2-((7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)(метил)амино)этанол 80 N ¹-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N ¹-метилэтан-1,2-диамин 81 N ¹-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N ¹,N ²-диметилэтан-1,2-диамин 82 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-N-метил-N-(пиперидин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-амин 83 N ¹-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N ²-метилэтан-1,2-диамин 84 (R)-1-(7-((R)-1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амин 85 (S)-1-(7-((S)-1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амин 86 (S)-1-(7-((R)-1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амин 87 (R)-1-(7-((S)-1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N-метилпирролидин-3-амин 88 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 89 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пирролидин-1-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 90 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амин 91 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-карбонитрил 92 1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N,N-диметилметанамин 93 1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)-N-метилметанамин 94 N-Бензил-1-(7-(1-бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанамин 95 (7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метанол 96 1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-метилметанамин 97 N-((7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-2-фенилэтанамин 98 N-Бензил-1-(7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метанамин 99 (7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метанамин 100 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиперазин-1-илметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 101 3-((Бензилокси)метил)-7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 102 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(феноксиметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 103 3-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)пропан-1-амин 104 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ол 105 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-3-бромпиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ол 106 (S)-2-((R)-3-(2-Метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанол 107 (S)-2-((S)-3-(2-Метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанол 108 (R)-2-((S)-3-(2-Метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанол 109 (R)-2-((R)-3-(2-Метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)-2-фенилэтанол 110 2-Бром-7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 111 2-Бром-7-(1-(3-хлорбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 112 2-Бром-7-(1-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 113 2-Бром-7-(1-(3,4-дифторбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 114 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 115 3-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол 116 7-(1-(3-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 117 3-(7-(1-(3-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол 118 7-(1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 119 7-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-(2-метоксипиридин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 120 1-(2-Бром-7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 121 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 122 7-(1-(3-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 123 7-(1-(3,4-Дихлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 124 7-(1-(2,4-Дихлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 125 7-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 126 2-Метил-3-(пиридин-4-ил)-7-(1-(4-(трифторметил)бензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 127 7-(1-Изопентилпиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 128 3-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилбензамид 129 4-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)бензамид 130 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиримидин-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 131 5-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)пиримидин-2-амин 132 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 133 4-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3,5-диметилизоксазол 134 (4-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил)метанол 135 (5-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)пиридин-2-ил)метанол 136 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-3-(2-этоксипиридин-4-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 137 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-3-(2-(циклопропилметокси)пиридин-4-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 138 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 139 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 140 4-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)пиримидин-2-амин 141 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-N,N,2-триметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амин 142 7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-N,N,2-триметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амин 143 N-Бензил-7-(1-бензилпиперидин-3-ил)-N,2-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-амин 144 N-Бензил-1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метанамин 145 N-Бензил-1-(7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-метилметанамин 146 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(4-фторбензил)метанамин 147 (4-((((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)фенил)метанол 148 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(пиридин-4-илметил)метанамин 149 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(тиофен-2-илметил)метанамин 150 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((5-метилтиофен-2-ил)метил)метанамин 151 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((1-метил-1H-пиразол-3-ил)метил)метанамин 152 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)метил)метанамин 153 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-2-фенилэтан-1-амин 154 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-2-(4-метоксифенил)этан-1-амин 155 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)этанамин 156 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-2,2,2-трифторэтан-1-амин 157 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(циклопропилметил)метанамин 158 2-(((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)этан-1-ол 159 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)пропан-2-амин 160 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-2-метилпропан-1-амин 161 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-3-метилбутан-1-амин 162 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-2-изопропоксиэтан-1-амин 163 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-4-метоксибутан-1-амин 164 (2S,6R)-4-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-2,6-диметилморфолин 165 4-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)морфолин 166 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-2-морфолинoэтан-1-амин 167 4-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)тиоморфолин 168 4-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)тиоморфолин-1,1-диоксид 169 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-(пиперидин-1-илметил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 170 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-3-((4-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)метил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин 171 1-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)пиперидин-4-карбоксамид 172 1-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)пиперидин-4-карбонитрил 173 4-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)пиперазин-2-он 174 1-(4-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)этан-1-он 175 7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метил-3-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 176 1-(3-(((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)пропил)пирролидин-2-он 177 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 178 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этан-1-амин 179 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)метанамин 180 1-(4-((((7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он 181 1-(7-(1-(3-Фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 182 1-(7-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 183 4-((3-(2-Метил-3-((((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)метил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил 184 1-(2-Метил-7-(1-((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 185 1-(2-Метил-7-(1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 186 1-(7-(1-(2,4-Дихлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилметанамин 187 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-этилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 188 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-циклопропилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 189 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 190 1-(2-Хлор-7-(1-(4-хлорбензил)пиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 191 1-(2-Хлор-7-(1-изопентилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 192 1-(4-((((2-Хлор-7-(1-изопентилпиперидин-3-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он 193 (S)-1-(4-((((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он 194 (R)-1-(4-((((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он 195 (R)-N-((7-((R)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-1-фенилэтан-1-амин 196 (R)-N-((7-((S)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-1-фенилэтан-1-амин 197 (S)-N-((7-((R)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-1-фенилэтан-1-амин 198 (S)-N-((7-((S)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-1-фенилэтан-1-амин 199 (S)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 200 (R)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 201 (+/-)-1-(7-((R/S)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(((S/R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)метанамин 202 1-(7-((R)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(((R)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)метанамин 203 1-(7-((S)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(((S)-тетрагидрофуран-3-ил)метил)метанамин 204 (S)-1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 205 (R)-1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 206 (S)-1-(7-(1-(4-Фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 207 (R)-1-(7-(1-(4-Фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 208 (S)-3-((3-(2-Метил-3-((((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)метил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил 209 (R)-3-((3-(2-Метил-3-((((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)метил)пиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)пиперидин-1-ил)метил)бензонитрил 210 (S)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилметанамин 211 (R)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилметанамин 212 (R)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-метилметанамин 213 (S)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-метилметанамин 214 ((S)-1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 215 ((R)-1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 216 (S)-1-(4-((((7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он 217 (R)-1-(4-((((7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-хлорпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он 218 4-((((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-карбоксамид 219 (7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метанамин 220 1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(((2R,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 221 (+/-)-1-(7-((R/S)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(((R/S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 222 (1-(7-((R)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(((S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 223 (1-(7-((S)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(((R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 224 (+/-)-(R/S)-N-((7-((R/S)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этан-1-амин 225 (S)-N-((7-((R)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этан-1-амин 226 (R)-N-((7-((S)-1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этан-1-амин 227 (R)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(циклопропилметил)-N-метилметанамин 228 (S)-1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(циклопропилметил)-N-метилметанамин 229 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(2,6-дифторбензил)-N-метилметанамин 230 (4-((((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)(метил)амино)метил)фенил)метанол 231 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-метил-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 232 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пропан-2-амин 233 N-((7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-N-(((2R,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)пропан-2-амин 234 1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-(циклопропилметил)-N-метилметанамин 235 N-((7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)-2,2,2-трифтор-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)этан-1-амин 236 2-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилэтан-1-амин 237 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2,6-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 238 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)-2,5-диметилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 239 (S)-1-(7-(1-(2-Фторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 240 (S)-1-(7-(1-(2,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 241 (S)-1-(7-(1-(3,5-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 242 1-(7-(1-(4-Метоксибензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 243 (R)-4-((((7-((S)-1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)-1-метилпиперидин-2-он 244 (S)-4-((((7-((S)-1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)-1-метилпиперидин-2-он 245 (R)-5-((((7-((S)-1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-2-он 246 (S)-5-((((7-((S)-1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-2-он 247 (S)-1-(4-((((7-(1-(3,4-Дифторбензил)пиперидин-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)метил)амино)метил)пиперидин-1-ил)этан-1-он 248 1-(7-(1-Бензилпиперидин-3-ил)-2-метоксипиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин 249 7-((1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 250 7-((1-(3-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)метил)-2-метил-3-(пиридин-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиримидин 251 1-(7-((1-(4-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)метил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилметанамин 252 1-(7-((1-(3-Хлорбензил)пиперидин-3-ил)метил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N,N-диметилметанамин 253 1-(7-(1-(4-Хлорбензил)азепан-3-ил)-2-метилпиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-N-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)метанамин.

9. Способ получения соединения в соответствии с формулой (I), причем указанный способ включает обработку соединения формулы VI, в котором A представляет собой –(CR₅R₅')_m-R₄, и Y представляет собой атом галогена,

подходящей бороновой кислотой (или сложным эфиром бороновой кислоты) формулы VII,

;

или

указанный способ включает алкилирование соединения формулы Ia, в котором A представляет собой водород,

,

подходящим алкилирующим реагентом формулы XI,

где T представляет собой –(CR₅R₅')_m-R₄, и Z представляет собой уходящую группу;

или в качестве альтернативы посредством реакции восстановительного аминирования с использованием подходящего альдегида формулы XI, где Z представляет собой =O;

и где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', X, m, n и t имеют значения, определенные в предыдущих пунктах.

10. Способ по п. 9, где Z представляет собой уходящую группу, представляющую собой йод, бром или хлор.

11. Способ получения соединения в соответствии с формулой (I), где R₁ представляет собой –CH₂NR₆R₆', причем указанный способ включает:

осуществление реакции соединения формулы VI, в котором A представляет собой –(CR₅R₅')_m-R₄, и Y представляет собой -COOH,

с подходящим амином формулы IX,

;

или

осуществление реакции соединения формулы VI, в котором A представляет собой –(CR₅R₅')_m-R₄, и Y представляет собой атом галогена,

с подходящей солью, представляющей собой аминометилтрифторборат калия, формулы X,

;

или

осуществление реакции соединения формулы VIII, в котором A представляет собой –(CR₅R₅')_m-R₄,

с подходящим амином формулы IX,

;

или

алкилирование производного формулы (Ib), в котором A представляет собой водород,

подходящим алкилирующим реагентом формулы XI,

где T представляет собой –(CR₅R₅')_m-R₄, и Z представляет собой уходящую группу;

или в качестве альтернативы посредством реакции восстановительного аминирования с использованием подходящего альдегида формулы XI, где Z представляет собой =O;

где R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', m, n и t имеют значения, определенные в предыдущих пунктах.

12. Способ по п. 10, где Z представляет собой уходящую группу, представляющую собой йод, бром или хлор.

13. Применение соединений формулы (Ia), (Ib), (IIa), (IIb), (IIIa), (IIIb), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) или (XI),

, , , ,, , , ,

, , , , ,

причем R представляет собой алкильную группу, Y представляет собой водород, атом галогена или -COOH, A представляет собой любое из водорода, -C(R₅R_5')_mR₄ или защитной группы для функциональной аминогруппы, которая представляет собой бензил или трет-бутоксикарбонил, T представляет собой группу -C(R₅R_5')_mR₄, и Z представляет собой галоген или атом кислорода, и где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', X, m, n и t имеют значение, определенное в предыдущих пунктах, для получения соединений формулы (I).

14. Применение соединений формулы (Ia), (Ib), (VI) или (VIII),

, ,

,,

где Y представляет собой водород, атом галогена или -COOH, A представляет собой любое из водорода, -C(R₅R_5')_mR₄ или защитной группы для функциональной аминогруппы, которая представляет собой бензил или трет-бутоксикарбонил, и где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', X, m, n и t имеют значение, определенное в предыдущих пунктах, для получения соединений формулы (I).

15. Фармацевтическая композиция, обладающая двунаправленной активностью связывания с субъединицей α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов и с рецептором сигма-1 (σ1), где фармацевтическая композиция содержит эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые носитель, вспомогательное средство или среду-носитель.

16. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-8 для применения в качестве лекарственного препарата, обладающего двунаправленной активностью связывания с субъединицей α₂δ-1 потенциал-зависимых кальциевых каналов и с рецептором σ1.

17. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-8 для применения в качестве лекарственного препарата, предпочтительно лекарственного препарата для лечения боли, в особенности боли от средней до тяжелой степени, висцеральной боли, хронической боли, боли при раке, мигрени, боли при воспалении, острой боли или нейропатической боли, аллодинии или гипералгезии.