RU2845443C1

RU2845443C1 - Комбинации

Info

Publication number: RU2845443C1
Application number: RU2022118426A
Authority: RU
Inventors: Ахмед Абди САМАТАР; Цзяли ЛИ; Питер Циньхуа ХУАН; Брант Клейтон БОРЕН; Кевин Дуэйн БАНКЕР; Фернандо ДОНЕЙТ
Original assignee: РЕКЬЮРИУМ АйПи ХОЛДИНГС, ЛЛС
Priority date: 2019-12-20
Filing date: 2020-12-16
Publication date: 2025-08-19

Abstract

Изобретение относится к медицине. Предложен способ лечения рака молочной железы, включающий введение комбинации, причем комбинация включает эффективное количество соединения (А) и эффективное количество соединения (B) или их фармацевтически приемлемой соли, при этом соединение (А) имеет структуру, приведенную ниже, указанное соединение (В) выбрано из группы, состоящей из AZD9496, RAD1901, D-0502, GDC-9545, AZD9833, OP-1250. Изобретение обеспечивает улучшение эффективности комбинированной терапии рака молочной железы по сравнению с монотерапией. 24 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 1 пр.

Description

ВКЛЮЧЕНИЕ ПУТЕМ ССЫЛКИ НА ЛЮБЫЕ ПРИОРИТЕТНЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Все без исключения заявки, для которых определен иностранный или национальный приоритет, например в перечне данных о заявке или запросе, которые поданы с настоящей заявкой, включены в настоящий документ путем ссылки согласно статье 37 Свода федеральных правил, параграф 1.57, и правилам 4.18 и 20.6, включая предварительную заявку США №62/951 991, поданную 20 декабря 2019 г.

Область техники

[0002] Настоящая заявка относится к областям химии, биохимии и медицины. Более конкретно, в данном документе описаны комбинированные терапевтические средства и способы лечения заболеваний и/или состояний с использованием комбинированной терапии, описанной в данном документе.

Описание

[0003] Рак представляет собой семейство заболеваний, которые включают аномальный рост клеток, способные проникать или распространяться в другие части тела. В настоящее время лечение рака включает хирургическое вмешательство, гормональную терапию, излучение, химиотерапию, иммунотерапию, направленную терапию и их комбинации. Показатели выживаемости варьируют в зависимости от типа рака и стадии, на которой рак диагностирован. В 2019 году в Соединенных Штатах примерно у 1,8 миллиона человек диагностирован рак, и, по оценкам, 606880 человек умерли от рака. Таким образом, по-прежнему существует потребность в эффективных способах лечения рака.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к комбинации соединений, которые могут включать эффективное количество соединения (А) или его фармацевтически приемлемой соли и эффективное количество одного или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемой соли.

[0005] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению комбинации соединений для лечения заболевания или состояния, причем комбинация включает эффективное количество соединения (А) или его фармацевтически приемлемой соли и эффективное количество одного или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемой соли. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, относятся к применению комбинации соединений при производстве лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, причем комбинация включает эффективное количество соединения (А) или его фармацевтически приемлемой соли и эффективное количество одного или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемой соли.

[0006] В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние может представлять собой рак, описанный в данном документе.

ГРАФИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ

[0007] На Фиг. 1 представлены примеры ингибиторов селективного разрушителя эстрогенового рецептора (SERD).

[0008] На Фиг. 2 представлены примеры ингибиторов селективного модулятора эстрогенового рецептора (SERM).

[0009] На Фиг. 3 представлены примеры соединения (А).

[0010] На Фиг. 4 представлены результаты комбинированного исследования соединения (1А) с соединением 11 в модели опухоли ксенотрансплантата MCF-7.

[0011] На Фиг. 5 представлены результаты комбинированного исследования соединения (1А) с соединением 13 в модели опухоли ксенотрансплантата MCF-7.

[0012] На Фиг. 6 представлены результаты комбинированного исследования соединения (1А) с соединением 3 в модели опухоли ксенотрансплантата MCF-7.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Определения

[0013] Если не определено иное, все применяемые в настоящем документе технические и научные термины имеют общепринятое значение, понятное среднему специалисту в данной области. Если не указано иное, все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, на которые даны ссылки в настоящем документе, полностью включены в настоящий документ путем ссылки. Если не указано иное, при наличии множества определений для термина, представленного в настоящем документе, предпочтение отдается определениям, приведенным в данном разделе.

[0014] Если указано, что группа «необязательно замещена», эта группа может быть незамещенной или замещенной одним или более из указанных заместителей. Аналогично, если указано, что группа «не замещена или замещена», если она замещена, заместитель(-и) может (могут) быть выбран(-ы) из одного или более указанных соединений. Если заместители не указаны, это означает, что группа, указанная как «необязательно замещенная» или «замещенная», может быть замещена одной или более группой (группами), которые индивидуально и независимо выбраны из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила, арил(алкила), циклоалкил(алкила), гетероарил(алкила), гетероциклил(алкила), гидрокси, алкокси, ацил, циано, галогена, тиокарбонила, О-карбамила, N-карбамила, О-тиокарбамила, N-тиокарбамила, С-амидо, N-амидо, S-сульфонамидо, N-сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, нитро, сульфенила, сульфинила, сульфонила, галогеналкила, гидроксиалкила, галогеналкокси, амино, монозамещенной аминогруппы, дизамещенной аминогруппы и амин((C₁-С₆ алкила).

[0015] Используемые в настоящем документе термины «С_а-C_b», в которых «а» и «b» представляют собой целые числа, означают число атомов углерода в группе. Указанная группа может содержать от «а» до «b» атомов углерода включительно. Таким образом, например, группа «С₁-С₄ алкил» относится ко всем алкильным группам, имеющим от 1 до 4 атомов углерода, т.е. СН₃-, СН₃СН₂-, СН₃СН₂СН₂-, (СН₃)₂СН-, СН₃СН₂СН₂СН₂, СН₃СН₂СН(СН₃) и (СН₃)₃С-. Если обозначения «а» и «b» отсутствуют, предполагается самый широкий диапазон, описанный в данных определениях.

[0016] Если две группы «R» описаны как «взятые вместе», группы R с атомами, к которым они присоединены, могут формировать циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл. Например, без ограничений, если указано, что R^a и R^bиз группы NR^aR^b «взяты вместе», это означает, что они связаны друг с другом ковалентно с образованием кольца:

[0017] Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к полностью насыщенной алифатической углеводородной группе. Алкильная функциональная группа может быть разветвленной или может иметь линейную цепь. К примерам разветвленных алкильных групп относятся, без ограничений, изопропил, втор-бутил, трет-бутил и т.п. К примерам алкильных групп с линейной цепью относятся, без ограничений, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил и т.п. Алкильная группа может иметь от 1 до 30 атомов углерода (при упоминании в настоящем документе числовой диапазон, такой как «от 1 до 30», относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, «от 1 до 30 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода и т.п., до 30 атомов углерода включительно, хотя настоящее определение также охватывает упоминание термина «алкил», в котором не задан числовой диапазон). Алкильная группа может также представлять собой алкил среднего размера, имеющий от 1 до 12 атомов углерода. Алкильная группа может также быть низшим алкилом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0018] Используемый в настоящем документе термин «алкенил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до двадцати атомов углерода, который содержит двойную(-ые) углеродную(-ые) связь(-и), включая, без ограничений, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т.п. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0019] Используемый в настоящем документе термин «алкинил» относится к одновалентному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему от двух до двадцати атомов углерода, который содержит тройную(-ые) углеродную(-ые) связь(-и), включая, без ограничений, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и т.п. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0020] В контексте настоящего документа термин «циклоалкил» относится к полностью насыщенной (без двойных или тройных связей) моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. В контексте настоящего документа термин «конденсированный» относится к двум кольцам, у которых два атома и одна связь являются общими. В настоящем документе термин «мостиковый циклоалкил» относится к соединениям, в которых у циклоалкила есть связь между одним или более атомами, соединяющая несмежные атомы. В настоящем документе термин «спиро» относится к двум кольцам, имеющим один общий атом, и эти два кольца не соединены мостиком. Циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце(-ах), от 3 до 20 атомов в кольце(-ах), от 3 до 10 атомов в кольце(-ах), от 3 до 8 атомов в кольце(-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце(-ах). Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры моноциклоалкильных групп включают, без ограничений, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. К примерам конденсированных циклоалкильных групп относятся декагидронафталенил, додекагидро-1Н-феналенил и тетрадекагидроантраценил; примеры мостиковых циклоалкильных групп представляют собой бицикло[1.1.1]пентил, адамантанил и норборнанил; к примерам спироциклоалкильных групп относятся спиро[3.3]гептан и спиро[4.5]декан.

[0021] В контексте настоящего документа термин «циклоалкенил» относится к моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе, которая содержит одну или более двойных связей в по меньшей мере одном кольце; хотя при наличии более одной связи двойные связи не могут формировать полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам (в ином случае группа будет «арилом», как определено в настоящем документе). Циклоалкенильные группы могут содержать от 3 до 10 атомов в кольце(-ах), от 3 до 8 атомов в кольце(-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце(-ах). Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть соединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. Циклоалкенильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0022] Используемый в настоящем документе термин «карбоциклил» относится к неароматической моно- или мультициклической углеводородной кольцевой системе. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения, как описано в настоящем документе. Карбоциклильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце(-ах), от 3 до 20 атомов в кольце(-ах), от 3 до 10 атомов в кольце(-ах), от 3 до 8 атомов в кольце(-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце(-ах). Карбоциклильная группа может быть замещенной или незамещенной. Примеры карбоциклильных групп включают, без ограничений, циклоалкильные группы и циклоалкенильные группы, как определено в настоящем документе, и не ароматические части 1,2,3,4-тетрагидронафталина, 2,3-дигидро-1Н-индена, 5,6,7,8-тетрагидрохинолина и 6,7-дигидро-5Н-циклопента[b]пиридина.

[0023] В контексте настоящего документа термин «арил» относится к карбоциклической (все углероды) моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (включая конденсированные кольцевые системы, причем два карбоциклических кольца имеют общую химическую связь), которая имеет полностью делокализованную пи-электронную систему по всем кольцам. Число атомов углерода в арильной группе может различаться. Например, арильная группа может представлять собой С₆-С₁₄ арильную группу, С₆-С₁₀ арильную группу или С₆ арильную группу. Примеры арильных групп включают без ограничений бензол, нафталин и азулен. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0024] В настоящем документе термин «гетероарил» относится к моноциклической или мультициклической ароматической кольцевой системе (кольцевой системе с полностью делокализованной пи-электронной системой), которая содержит один или более гетероатомов (например, 1, 2 или 3 гетероатома), т.е. к элементу, отличному от углерода, включая, без ограничений, азот, кислород и серу. Число атомов в кольце(-ах) гетероарильной группы может различаться. Например, гетероарильная группа может содержать от 4 до 14 атомов в кольце(-ах), от 5 до 10 атомов в кольце(-ах) или от 5 до 6 атомов в кольце(-ах), например девять атомов углерода и один гетероатом; восемь атомов углерода и два гетероатома; семь атомов углерода и три гетероатома; восемь атомов углерода и один гетероатом; семь атомов углерода и два гетероатома; шесть атомов углерода и три гетероатома; пять атомов углерода и четыре гетероатома; пять атомов углерода и один гетероатом; четыре атома углерода и два гетероатома; три атома углерода и три гетероатома; четыре атома углерода и один гетероатом; три атома углерода и два гетероатома; или два атома углерода и три гетероатома. Более того, термин «гетероарил» включает конденсированные кольцевые системы, в которых два кольца, таких как по меньшей мере одно арильное кольцо и по меньшей мере одно гетероарильное кольцо или по меньшей мере два гетероарильных кольца, имеют по меньшей мере одну общую химическую связь. Примеры гетероарильных колец включают в себя, без ограничений, фуран, фуразан, тиофен, бензотиофен, фталазин, пиррол, оксазол, бензоксазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, тиазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,2,4-тиадиазол, бензотиазол, имидазол, бензимидазол, индол, индазол, пиразол, бензопиразол, изоксазол, бензоизоксазол, изотиазол, триазол, бензотриазол, тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пурин, птеридин, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин и триазин. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.

[0025] Используемые в настоящем документе термины «гетероциклил» или «гетероалициклил» относятся к трех-, четырех-, пяти-, шести-, семи-, восьми-, девяти-, десяти- и вплоть до 18-членным моноциклическим, бициклическим и трициклическим кольцевым системам, в которых атомы углерода вместе с 1-5 гетероатомами составляют указанную кольцевую систему. Гетероцикл может необязательно содержать одну или более ненасыщенных связей, которые, однако, расположены таким образом, что полностью делокализованная пи-электронная система не распространяется на все кольца. Гетероатом(-ы) представляет(-ют) собой элемент(-ы), отличный(-ые) от углерода, включая, без ограничений, кислород, серу и азот. Гетероцикл может дополнительно содержать одну или более карбонильную или тиокарбонильную функциональные группы, так что в образование входит оксо-системы и тио-системы, такие как лактамы, лактоны, циклические имиды, циклические тиоимиды и циклические карбаматы. Если кольца состоят из двух и более колец, они могут быть объединены вместе посредством конденсации, мостика или спиросоединения. В контексте настоящего документа термин «конденсированный» относится к двум кольцам, у которых два атома и одна связь являются общими. В настоящем документе термин «мостиковый гетероциклил» или «мостиковый гетероалициклил» относится к соединениям, в которых гетероциклил или гетероалициклил содержит связь между одним или более атомами, соединяющую несмежные атомы. В настоящем документе термин «спиро» относится к двум кольцам, имеющим один общий атом, и эти два кольца не соединены мостиком. Гетероциклильные и гетероалициклильные группы могут содержать от 3 до 30 атомов в кольце(-ах), от 3 до 20 атомов в кольце(-ах), от 3 до 10 атомов в кольце(-ах), от 3 до 8 атомов в кольце(-ах) или от 3 до 6 атомов в кольце(-ах). Например, пять атомов углерода и один гетероатом; четыре атома углерода и два гетероатома; три атома углерода и три гетероатома; четыре атома углерода и один гетероатом; три атома углерода и два гетероатома; два атома углерода и три гетероатома; один атом углерода и четыре гетероатома; три атома углерода и один гетероатом; или два атома углерода и один гетероатом. Кроме того, любые азоты в гетероцикле могут быть кватернизированы. Гетероциклильные или гетероалициклические группы могут быть замещенными или незамещенными. Примеры таких гетероциклильных или гетероалициклильных групп включают, без ограничений, 1,3-диоксин, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, 1,2-диоксолан, 1,3-диоксолан, 1,4-диоксолан, 1,3-оксатиан, 1,4-оксатиин, 1,3-оксатиолан, 1,3-дитиол, 1,3-дитиолан, 1,4-оксатиан, тетрагидро-1,4-тиазин, 2Н-1,2-оксазин, малеимид, сукцинимид, барбитуровую кислоту, тиобарбитуровую кислоту, диоксопиперазин, гидантоин, дигидроурацил, триоксан, гексагидро-1,3,5-триазин, имидазолин, имидазолидин, изоксазолин, изоксазолидин, оксазолин, оксазолидин, оксазолидинон, тиазолин, тиазолидин, морфолин, оксиран, пиперидин N-оксид, пиперидин, пиперазин, пирролидин, азепан, пирролидон, пирролидион, 4-пиперидон, пиразолин, пиразолидин, 2-оксопирролидин, тетрагидропиран, 4Н-пиран, тетрагидротиопиран, тиаморфолин, сульфоксид тиаморфолина, сульфон тиаморфолина и их бензоконденсированные аналоги (например, бензимидазолидинон, тетрагидрохинолин и/или 3,4-метилендиоксифенил). К примерам спиро-гетероциклильных групп относятся 2-азаспиро[3.3]-гептан, 2-оксаспиро[3.3]гептан, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан, 2,6-диазаспиро-[3.3]гептан, 2-оксаспиро[3.4]октан и 2-азаспиро[3.4]октан.

[0026] Используемые в настоящем документе термины «аралкил» и «арил(алкил)» относятся к арильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и арильная группа аралкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают в себя без ограничений бензил, 2-фенилалкил, 3-фенилалкил и нафтилалкил.

[0027] Используемые в настоящем документе термины «гетероаралкил» и «гетероарил(алкил)» относятся к гетероарильной группе, присоединенной как заместитель посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая и гетероарильная группа гетероалкила могут быть замещенными или незамещенными. К примерам относятся, без ограничений, 2-тиенилалкил, 3-тиенилалкил, фурилалкил, тиенилалкил, пирролилалкил, пиридилалкил, изоксазолилалкил и имидазолилалкил и их бензоконденсированные аналоги.

[0028] «Гетероалициклил(алкил)» и «гетероциклил(алкил)» относятся к гетероциклической или гетероалициклической группе, присоединенной в качестве заместителя посредством низшей алкиленовой группы. Низшая алкиленовая группа и гетероциклил (гетероалициклил)алкила могут быть замещенными или незамещенными. Примеры включают в себя, без ограничений, тетрагидро-2Н-пиран-4-ил(метил), пиперидин-4-ил(этил), пиперидин-4-ил(пропил), тетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил(метил) и 1,3-тиазинан-4-ил(метил).

[0029] В настоящем документе термин «низшие алкиленовые группы» означает неразветвленные -СН₂- прикрепляющие группы, формирующие связи для присоединения молекулярных фрагментов посредством терминальных атомов углерода. Примеры включают в себя, без ограничений, метилен (-СН₂-), этилен (-СН₂СН₂-), пропилен (-СН₂СН₂СН₂-) и бутилен (-СН₂СН₂СН₂СН₂-). Низшая алкиленовая группа может быть замещенной в результате замены одного или более атомов водорода низшей алкиленовой группы и/или замены обоих атомов водорода у одного атома углерода с помощью циклоалкильной группы (например, ).

[0030] При использовании в настоящем документе термин «гидрокси» относится к группе -ОН.

[0031] В настоящем документе термин «алкокси» относится к формуле -OR, где R представляет собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Не имеющий ограничительного характера перечень алкокси представляет собой метокси, этокси, н-пропокси, 1-метилэтокси (изопропокси), н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, фенокси и бензокси. Алкокси может быть замещенным или незамещенным.

[0032] Используемый в настоящем документе термин «ацил» относится к водороду, алкилу, алкенилу, алкинилу, арилу, гетероарилу, гетероциклилу, арил(алкилу), гетероарил(алкилу) и гетероциклил(алкилу), соединенным в качестве заместителей посредством карбонильной группы. Примеры включают формил, ацетил, пропаноил, бензоил и акрил. Ацил может быть замещенным или незамещенным.

[0033] «Циано» группа относится к группе -CN.

[0034] В контексте настоящего документа термин «атом галогена» или «галоген» означает любой из радиостабильных атомов колонки 7 периодической таблицы элементов, такой как фтор, хлор, бром и йод.

[0035] «Тиокарбонильная» группа относится к группе -C(=S)R, в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Тиокарбонил может быть замещенным или незамещенным.

[0036] «О-карбамильная» группа относится к группе «-OC(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). О-карбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0037] «N-карбамильная» группа относится к группе «ROC(=O)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-карбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0038] «О-тиокарбамильная» группа относится к группе «-OC(=S)-N(R_AR_B)», где R_A и R_B могут представлять независимо собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). О-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0039] «N-тиокарбамильная» группа относится к группе «ROC(=S)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-тиокарбамил может быть замещенным или незамещенным.

[0040] «С-амидо» группа относится к группе «-C(=O)N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). С-амидо может быть замещенным или незамещенным.

[0041] «N-амидо» группа относится к группе «RC(=O)N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-амидо может быть замещенным или незамещенным.

[0042] «S-сульфонамидо» группа относится к группе «-SO₂N(R_AR_B)», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). S-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0043] «N-сульфонамидо» группа относится к группе «RSO₂N(R_A)-», в которой R и R_A могут независимо представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). N-сульфонамидо может быть замещенным или незамещенным.

[0044] «О-карбокси» группа относится к группе «RC(=O)O-», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. О-карбокси может быть замещенным или незамещенным.

[0045] Термины «сложный эфир» и «С-карбокси» относятся к группе «-C(=O)OR», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к О-карбокси. Сложный эфир и С-карбокси могут быть замещенными или незамещенными.

[0046] «Нитро» группой называется группа «-NO₂».

[0047] «Сульфенильная» группа относится к группе «-SR», в которой R может представлять собой водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил). Сульфенил может быть замещенным или незамещенным.

[0048] «Сульфинильная» группа относится к группе «-S(=O)-R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфинил может быть замещенным или незамещенным.

[0049] «Сульфонильная» группа относится к группе «SO₂R», в которой R может быть таким же, как определено по отношению к сульфенилу. Сульфонил может быть замещенным или незамещенным.

[0050] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкил» относится к алкильной группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкил, дигалогеналкил, тригалогеналкил и полигалогеналкил). Такие группы включают, без ограничений, хлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-хлор-2-фторметил, 2-фторизобутил и пентафторэтил. Галогеналкил может быть замещенным или незамещенным.

[0051] Используемый в настоящем документе термин «галогеналкокси» относится к алкокси-группе, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном (например, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси и тригалогеналкокси). Такие группы включают в себя, без ограничений, хлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-хлор-2-фторметокси и 2-фторизобутокси. Галогеналкокси может быть замещенным или незамещенным.

[0052] При использовании в настоящем документе термин «амино» относится к группе -NH₂.

[0053] «Монозамещенная амино» группа означает группу «-NHR_A», в которой R_A может представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. Группа R_A может быть замещенной или незамещенной. К примерам монозамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил), -NH(фенил) и т.п.

[0054] «Дизамещенная амино» группа означает группу « NRaRb», в которой R_A и R_B могут независимо представлять собой алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклил, циклоалкил(алкил), арил(алкил), гетероарил(алкил) или гетероциклил(алкил), как определено в настоящем документе. R_A и R_B могут независимо быть замещенными или незамещенными. К примерам дизамещенных аминогрупп относятся, без ограничений, -NH(метил)₂, -N(фенил)(метил), -N(этил)(метил) и т.п.

[0055] Используемый в настоящем документе термин «амино(алкило)» группа относится к радикалу (алкилен)-NR'R'', в котором R' и R'' независимо представляют собой водород или алкил, как определено в данном документе. Амин(алкил) может быть замещенным или незамещенным. Примеры амино(алкило) групп включают, без ограничений, -CH₂NH(метил), -CH₂NH(фенил), -CH₂CH₂NH(метил), -CH₂CH₂NH(фенил), -CH₂N(метил)₂, -CH₂N(фенил)(метил), -NCH₂(этил)(метил), -CH₂CH₂N(метил)₂, -CH₂CH₂N(фенил)(метил), -NCH₂CH₂(этил)(метил) и т.п.

[0056] Там, где число заместителей не указано (например, галогеналкил), может присутствовать один или более заместителей. Например, «галогеналкил» может включать один или более одинаковых или разных галогенов. В качестве другого примера «C₁-С₃ алкоксифенил» может включать одну или более одинаковых или разных алкоксигрупп, содержащих один, два или три атома.

[0057] Используемый в настоящем документе термин «радикал» означает соединение с одним неспаренным электроном с обеспечением возможности ковалентной связи соединений, содержащих радикал, с другими соединениями. Таким образом, в данном контексте «радикал» не обязательно является свободным радикалом. Вместо этого «радикал» означает конкретную часть более крупной молекулы. Термин «радикал» можно использовать взаимозаменяемо с термином «группа».

[0058] Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которая не вызывает значимого раздражения в организме, в который ее вводят, и не подавляет биологическое действие и свойства соединения. В некоторых вариантах осуществления соль представляет собой соль присоединения кислоты соединения. Фармацевтические соли можно получать в результате взаимодействия соединения с неорганическими кислотами, такими как галоген-водородные кислоты (например, хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота), серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота (такая как 2,3-дигидроксипропилдигидрофосфат). Фармацевтические соли можно также получать в результате взаимодействия соединения с органической кислотой, например алифатической или ароматической карбоновой или сульфоновой кислотой, например муравьиной, уксусной, янтарной, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, никотиновой, метансульфоновой, этансульфоновой, п-толуолсульфоновой, трифторуксусной (TFA), бензойной, салициловой, 2-оксопентандиоевой или нафталинсульфоновой кислотой. Фармацевтические соли можно также получать в результате взаимодействия соединения с основанием с образованием соли, такой как соль аммония, соль щелочного металла, например натриевая соль, калиевая соль или литиевая соль, соль щелочноземельного металла, например кальциевая или магниевая соль, карбонатная соль, бикарбонатная соль, соль органических оснований, такая как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, С₁-С₇ алкиламин, циклогексиламин, триэтаноламин, этилендиамин, и солей аминокислот, таких как аргинин и лизин. Специалистам в данной области будет понятно, что при образовании соли посредством протонирования азотсодержащей группы (например, NH₂) азотсодержащая группа может быть соотнесена с положительным зарядом (например, NH₂ может стать NH₃ ⁺), а положительный заряд может быть уравновешен отрицательно заряженным противоионом (таким как Cl^-).

[0059] Следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем один или более хиральных центров, каждый центр может независимо иметь R-конфигурацию, или S-конфигурацию, или их смесь, если абсолютная стехиометрия не указана явным образом. Следовательно, предложенные в настоящем документе соединения могут быть энантиомерно чистыми, энантиомерно обогащенными, могут представлять собой рацемическую смесь, могут быть диастереоизомерно чистыми, диастереоизомерно обогащенными или могут представлять собой стереоизомерическую смесь. Кроме того, следует понимать, что в любом описанном в настоящем документе соединении, имеющем одну или более двойных связей, создающих геометрические изомеры, которые могут быть обозначены как E или Z, каждая двойная связь может независимо представлять собой E или Z или их смесь. Аналогично следует понимать, что в любом описанном соединении также предполагается включение всех таутомерных форм.

[0060] Следует понимать, что при наличии незаполненных валентностей в описанных в настоящем документе соединениях эти валентности следует заполнять атомами водорода или его изотопами, например, водородом-1 (протием) и водородом-2 (дейтерием).

[0061] Следует понимать, что соединения, описанные в настоящем документе, могут быть изотопно-мечеными. Замена изотопами, такими как дейтерий, может обеспечивать определенные преимущества при лечении благодаря большей метаболической стабильности, такие как, например, повышенный период полужизни in vivo или потребность в меньшей дозе. Каждый химический элемент, представленный в структуре соединения, может включать любой изотоп указанного элемента. Например, в структуре соединения может быть явно описан атом водорода или его присутствие в структуре соединения может подразумеваться. В любом месте соединения, в котором может присутствовать атом водорода, атом водорода может представлять собой любой изотоп водорода, включая, без ограничений, водород-1 (протий) и водород-2 (дейтерий). Следовательно, в настоящем документе ссылка на соединение охватывает все потенциальные изотопные формы, если из контекста явным образом не следует иное.

[0062] Следует понимать, что способы и комбинации, описанные в настоящем документе, включают кристаллические формы (также известные как полиморфы, к которым относятся различные кристаллические способы упаковки одного и того же элементного состава соединения), аморфные фазы, соли, сольваты и гидраты. В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в сольватированных формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. В других вариантах осуществления соединения, описанные в настоящем документе, существуют в несольватированной форме. Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол или т.п. Гидраты образуются, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются, когда растворителем является спирт. Кроме того, предложенные в настоящем документе соединения могут существовать в несольватированных и сольватированных формах. В целом сольватированные формы для целей предложенных соединений и способов считаются эквивалентными несольватированным формам.

[0063] Если предложен диапазон значений, следует понимать, что в варианты осуществления включены верхний и нижний пределы, а также любое промежуточное значение между верхним и нижним пределами.

[0064] Использованные в настоящей заявке термины и фразы, а также их вариации, в особенности в прилагаемой формуле изобретения, если явным образом не указано иное, следует считать не ограничивающими, а не имеющими ограничительного характера. В качестве примеров вышеупомянутого термин «включающий» следует считать «включающим, без ограничений», «включающим, но не ограниченным» или т.п.; при использовании в настоящем документе термин «содержащий» представляет собой синоним терминов «включая», «включающий» или «характеризуется» и является включающим или не имеющим ограничительного характера, и не исключает дополнительные неуказанные элементы или стадии способа; термин «имеющий» следует интерпретировать как «имеющий по меньшей мере»; термин «включает» следует интерпретировать как «включает, без ограничений»; термин «пример» используют для предоставления примеров реализации элемента описания, но не исчерпывающего или ограничивающего их перечня; и использование таких терминов, как «предпочтительно», «предпочтительный», «желаемый» или «желательный», а также аналогичных по смыслу слов не следует понимать как предположение о том, что определенные признаки критичны, существенны или даже важны для структуры или функции, но предполагается, что они подчеркивают альтернативные или дополнительные признаки, которые можно использовать или не использовать в конкретном варианте осуществления. Кроме того, термин «содержащий» следует интерпретировать как синоним фраз «имеющий по меньшей мере» или «включающий по меньшей мере». В контексте соединения, композиции или устройства термин «содержащий» означает, что соединение, композиция или устройство включает по меньшей мере перечисленные признаки или компоненты, но может включать дополнительные признаки или компоненты.

[0065] В отношении применения по существу любых вариантов множественного и/или единственного числа для терминов в настоящем документе специалисты в данной области могут изменять множественное число на единственное и/или единственное число на множественное в соответствии с требованиями контекста и/или применения. В настоящем документе различные комбинации единственного/множественного числа для ясности могут быть указаны явным образом. Употребление единственного числа не исключает множественности. Простой факт указания определенных показателей во взаимно отличающихся зависимых пунктах формулы изобретения не обозначает, что нельзя при необходимости комбинировать эти показатели. Любые ссылочные обозначения в формуле изобретения не должны считаться ограничивающими объем.

Соединения

[0066] Некоторые варианты осуществления, раскрытые в данном документе, относятся к применению комбинации соединений для лечения заболевания или состояния, причем комбинация может включать эффективное количество соединения (А) или его фармацевтически приемлемой соли и эффективное количество одного или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемой соли, причем соединение (А) имеет следующую структуру:

где: R¹ может быть выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного C₁-С₆ алкила; кольцо А может быть выбрано из замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила; кольцо В может быть выбрано из замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила и замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила; R² может быть выбран из , и ; m может быть равно 0, 1, 2 или 3; R³ может быть выбран из галогена и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила; X может быть выбран из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного 4-6-членного моноциклического гетероциклила, замещенного или незамещенного амин(C₁-С₆ алкила), замещенного или незамещенного -NH-(СН₂)_1-6-амина, монозамещенного амина, дизамещенного амина, амино, замещенного или незамещенного C₁-С₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆ алкокси, замещенного или незамещенного С₃-С₆ циклоалкокси, замещенного или незамещенного (C₁-С₆ алкил)ацила, замещенного или незамещенного С-амидо, замещенного или незамещенного N-амидо, замещенного или незамещенного С-карбокси, замещенного или незамещенного О-карбокси, замещенного или незамещенного О-карбамила и замещенного или незамещенного N-карбамила; Y может представлять собой СН или N; Y¹ может представлять собой CR^4A или N; Y² может представлять собой CR^4B или N; кольцо С может быть выбрано из замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-10-членного гетероарила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила, замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила и замещенного или незамещенного 7-10-членного бициклического гетероциклила; R^4A и R^4B могут быть независимо выбраны из водорода, галогена и незамещенного С_1-4 алкила; и R⁵ может представлять собой замещенный или незамещенный 5-7-членный моноциклический гетероциклил; и одно или более соединений (В) могут быть выбраны из соединения SERD и соединения SERM или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных.

[0067] В некоторых вариантах R¹ может быть выбран из водорода, галогена и замещенного или незамещенного C₁-С₆ алкила; В некоторых вариантах осуществления кольцо А может быть выбрано из замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила. В некоторых вариантах осуществления кольцо В может быть выбрано из замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила и замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления R² может быть выбран из и . В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах R³ может быть выбран из галогена и замещенного или незамещенного C₁-С₆ алкила; В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного 4-6-членного моноциклического гетероциклила, замещенного или незамещенного амин(С₁-С₆ алкила), замещенного или незамещенного -NH-(СН₂)_1-6-амина, монозамещенного амина, дизамещенного амина, амино, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила, замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкокси, замещенного или незамещенного С₃-С₆ циклоалкокси, замещенного или незамещенного (C₁-С₆ алкил)ацила, замещенного или незамещенного С-амидо, замещенного или незамещенного N-амидо, замещенного или незамещенного С-карбокси, замещенного или незамещенного О-карбокси, замещенного или незамещенного О-карбамила и замещенного или незамещенного N-карбамила; В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой СН или N. В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой CR^4A-a или N. В некоторых вариантах осуществления Y² может представлять собой CR^4B или N. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может быть выбрано из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С₆-С₁₀ арила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-10-членного гетероарила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила, замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила и замещенного или незамещенного 7-10-членного бициклического гетероциклила. В некоторых вариантах осуществления R^4A и R^4B независимо выбраны из водорода, галогена и незамещенного C_1-4 алкила.

[0068] В некоторых вариантах осуществления R¹ может быть выбран из водорода, галогена и C₁-С₆ алкила. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой водород. В других вариантах осуществления R¹ может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой фтор. В некоторых других вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный C₁-С₆ алкил (такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (линейный или разветвленный) или гексил (линейный или разветвленный). В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный метил. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой замещенный C₁-С₆ алкил, такой как алкилы, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления R¹ может представлять собой незамещенный C₁-C₆ галогеналкил (такой как C₁-C₆ фторалкил, C₁-C₆ хлоралкил или C₁-С₆ хлорфторалкил). В некоторых вариантах осуществления R1 может представлять собой -CHF₂, -CF₃, -CF₂CH₃ или -CH₂CF₃.

[0069] В некоторых вариантах осуществления кольцо А может быть выбрано из замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного 5-6-членного моноциклического гетероарила.

[0070] В некоторых вариантах осуществления кольцо А может представлять собой замещенный фенил. В других вариантах осуществления кольцо А может представлять собой незамещенный фенил.

[0071] В некоторых вариантах осуществления кольцо А может представлять собой замещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо А может представлять собой незамещенный 5-6-членный моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо А может быть выбрано из замещенного или незамещенного пиррола, замещенного или незамещенного фурана, замещенного или незамещенного тиофена, замещенного или незамещенного имидазола, замещенного или незамещенного пиразола, замещенного или незамещенного оксазола, замещенного или незамещенного тиазола, замещенного или незамещенного пиридина, замещенного или незамещенного пиразина, замещенного или незамещенного пиримидина и замещенного или незамещенного пиридазина.

[0072] В случае замещения кольцо А может быть замещено одним или более заместителями, выбранными из галогена, незамещенного С₁-С₄ галогеналкила и незамещенного С₁-С₄ алкила. В некоторых вариантах осуществления кольцо А монозамещено галогеном (например, фтором).

[0073] В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из: и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена. В некоторых вариантах осуществления может представлять собой замещенный или незамещенный . В некоторых вариантах осуществления может быть замещенным или незамещенным , в котором кольцо А является незамещенным. В других вариантах осуществления может быть выбран из замещенного или незамещенного , замещенного или незамещенного и замещенного или незамещенного . Как описано в настоящем документе, часть кольца А в и может быть незамещенной.

[0074] В некоторых вариантах осуществления кольцо В может быть выбрано из замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила и замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила.

[0075] В некоторых вариантах осуществления кольцо В может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 5-7-членный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо В может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 5-членный карбоциклил. В других вариантах осуществления кольцо В может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 6-членный карбоциклил. Тем не менее в других вариантах осуществления кольцо В может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 7-членный карбоциклил.

[0076] В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из: и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена.

[0077] В некоторых вариантах осуществления кольцо В может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 5-7-членный гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо В может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 5 членный гетероциклил. В других вариантах осуществления кольцо В может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 6-членный гетероциклил. Тем не менее в других вариантах осуществления кольцо В может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 7 членный гетероциклил.

[0078] В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из: и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0079] В некоторых вариантах осуществления кольцо В может быть выбрано из и , причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH. В некоторых вариантах осуществления кольцо В может представлять собой замещенный или незамещенный

[0080] В некоторых вариантах осуществления, когда кольцо В замещено, кольцо В может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, незамещенного N-связанного амидо (например, -NHC(O) C₁-С₆ алкила), незамещенного C₁-С₆ галогеналкила (такого, как описаны в настоящем документе) и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления, когда кольцо В замещено, кольцо В может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, амино, незамещенного N-связанного амидо (например, -NHC(O) C₁-C₆ алкила) и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления кольцо В может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси, амино, незамещенного -NHC(O) C₁-C₆ алкила, незамещенного C₁-C₆ галогеналкила (такого, как описаны в настоящем документе) и незамещенного C₁-С₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления кольцо В может быть замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси, -CF₃, -CHF₂, -CF₂CH₃, незамещенного метила, незамещенного этила и -NHC(O)CH₃.

[0081] В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из: и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу NH.

[0082] В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из: и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена. В некоторых вариантах осуществления может быть выбран из: и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена. В некоторых вариантах осуществления может представлять собой замещенный или незамещенный В некоторых вариантах осуществления может представлять собой замещенный или

[0083] И кольцо А, и кольцо В могут быть замещенными или незамещенными. В некоторых вариантах осуществления кольцо А и кольцо В в могут быть независимо замещенными или незамещенными. В некоторых вариантах осуществления и кольцо А, и кольцо В в могут быть незамещенными. В некоторых вариантах осуществления и кольцо А, и кольцо В в могут быть независимо замещенными. В некоторых вариантах осуществления кольцо А в может быть замещенным, а кольцо В в может быть незамещенным. В некоторых вариантах осуществления кольцо А в может быть незамещенным, а кольцо В в может быть замещенным. В некоторых вариантах осуществления кольцо А в может быть незамещенным, а кольцо В в может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси и замещенного или незамещенного C₁-C₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления кольцо А в может быть незамещенным, а кольцо В в может быть замещено 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси, амино, незамещенного N-связанного амидо (например, -NHC(O)C₁-C₆ алкила), незамещенного галогеналкила C₁-С₆ (такого, как описанные в настоящем документе) и незамещенного C₁-С₆ алкила (такого, как описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления кольцо А в может быть незамещенным, а кольцо В в может быть замещено 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора, гидрокси, амино, -CF₃, -CHF₂, -CF₂CH₃, незамещенного метила, незамещенного этила и -NHC(O)CH₃.

[0084] В некоторых вариантах осуществления R² может быть выбран из и . В некоторых вариантах осуществления R² может представлять собой . В некоторых вариантах осуществления R² может представлять собой .

[0085] В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой СН или N (азот). В некоторых вариантах осуществления Y может представлять собой СН. В некоторых вариантах осуществления Υ может представлять собой N (азот).

[0086] В некоторых вариантах осуществления R³ может быть выбран из галогена и замещенного или незамещенного C₁-С₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой замещенный C₁-С₆ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления R³ может представлять собой незамещенный C₁-С₆ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе).

[0087] В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 0, 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 0. В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 1. В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 2. В некоторых вариантах осуществления m может быть равно 3. Когда m равно 2 или 3, группы R³ могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

[0088] В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из водорода, галогена, гидрокси, циано, замещенного или незамещенного 4-6-членного моноциклического гетероциклила, замещенного или незамещенного амин(C₁-С₆ алкила), замещенного или незамещенного -NH-(CH₂)_1-6-амина, монозамещенного амина, дизамещенного амина, амино, замещенного или незамещенного C₁-С₆ алкила (такого, как описаны в настоящем документе), замещенного или незамещенного C₁-С₆ алкокси (такого как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси (линейный или разветвленный) или гексокси (линейный или разветвленный), замещенного или незамещенного C₃-С₆ циклоалкокси (такого как циклопропокси, циклобутокси, циклопентокси или циклогексокси), замещенного или незамещенного (C₁-С₆ алкил)ацила, замещенного или незамещенного С-амидо, замещенного или незамещенного N-амидо, замещенного или незамещенного С-карбокси, замещенного или незамещенного О-карбокси, замещенного или незамещенного О-карбамила и замещенного или незамещенного N-карбамила.

[0089] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой водород. В других вариантах осуществления X может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой фтор. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой хлор. Тем не менее в других вариантах осуществления X может представлять собой гидрокси. В других вариантах осуществления X может представлять собой циано. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой амино.

[0090] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-С₆ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный метил, незамещенный этил или незамещенный изопропил. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный C₁-С₆ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-С₆ галогеналкил (такой как C₁-С₆фторалкил, C₁-С₆ хлоралкил или C₁-С₆ хлорфторалкил). В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из -CHF₂, -CF₃, -CF₂CH₃ и -CH₂CF₃. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-С₆гидроксиалкил (такой как C₁-С₆ моногидроксиалкил или C₁-С₆ дигидроксиалкил). В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -СН(ОН)СН₃ и С(ОН)(СН₃)₂. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-С₆ цианоалкил (такой как C₁-С₆ моноцианоалкил или C₁-С₆ дицианоалкил). В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из и . В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-С₆ алкоксиалкил (такой как C₁-С₆ моноалкоксиалкил или C₁-С₆ диалкоксиалкил). В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из и . В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный C₁-С₆ алкил, выбранный из и .

[0091] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₁-С₆ алкокси (такой, как описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный метокси, незамещенный этокси или незамещенный изопропокси. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный C₁-С₆ алкокси (такой, как описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой C₁-С₆ алкокси, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, амино, монозамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе) и дизамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой C₁-С₆ алкокси, замещенный 1 заместителем, выбранным из галогена, амино, монозамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе) и дизамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе).

[0092] В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из и

[0093] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный C₃-С₆ циклоалкокси (такой как описаны в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный C₃-С₆ циклоалкокси (такой как описаны в настоящем документе).

[0094] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный (C₁-С₆ алкил)ацил, такой как замещенный -(СО)-СН₃. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный (C₁-С₆ алкил)ацил, такой как незамещенный -(СО)-СН₃.

[0095] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из азетидина, оксетана, диазетидина, азаоксетана, пирролидина, тетрагидрофурана, имидазолина, пиразолидина, пиперидина, тетрагидропирана, пиперазина, морфолина и диоксана; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH. В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0096] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой 4-6-членный моноциклический гетероциклил (такой как описаны в настоящем документе), замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогена, замещенного или незамещенного C₁-С₆ алкила (такого как описаны в настоящем документе), монозамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе), дизамещенного амина (такого как описаны в настоящем документе), амино, замещенного или незамещенного амин(C₁-С₆ алкила) и замещенного или незамещенного (C₁-С₆ алкил)ацила. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой 4-6-членный моноциклический гетероциклил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из фтора, незамещенного метила, незамещенного этила, незамещенного изопропила, -СН₂ОН и -N(CH₃)₂. В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из и

[0097] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный амин(C₁-С₆ алкил). В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный амин(C₁-С₆ алкил). В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0098] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный -NH-(СН₂)_1-6-амин. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой незамещенный -NH-(СН₂)_1-6-амин. В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из и ; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0099] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой монозамещенный амин. В некоторых вариантах осуществления заместитель монозамещенного амина представляет собой незамещенный C₁-С₆ алкил (такой как описаны в настоящем документе) или незамещенный C₃-С₆ циклоалкил (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил).

[0100] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой дизамещенный амин. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере два заместителя дизамещенного амина независимо выбраны из незамещенного C₁-С₆ алкила (такого, как описанные в настоящем документе) и незамещенного C₃-С₆ циклоалкила (такого, как описанные в настоящем документе).

[0101] В некоторых вариантах осуществления X может быть выбран из и

[0102] В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный С-амидо. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный N-амидо. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный С-карбокси. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный О-карбокси. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный О-карбамил. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой замещенный или незамещенный N-карбамил. В некоторых вариантах осуществления X может быть монозамещен незамещенным C₁-С₆ гидроксиалкилом (таким как описаны в настоящем документе).

[0103] В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой CR^4A или N (азот). В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой CR^4A. В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой N (азот).

[0104] В некоторых вариантах осуществления Y² может представлять собой CR^4B или N (азот). В некоторых вариантах осуществления Y² может представлять собой CR^4B. В некоторых вариантах осуществления Y² может представлять собой N (азот).

[0105] В некоторых вариантах осуществления каждый из Y¹ и Y² может представлять собой N (азот). В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой CR^4A a Y² может представлять собой CR^4B. В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой CR^4A, a Y² может представлять собой N (азот). В некоторых вариантах осуществления Y¹ может представлять собой N (азот), а Y² может представлять собой CR^4B.

[0106] В некоторых вариантах осуществления R^4A может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^4A может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R^4A может представлять собой незамещенный C₁-С₄ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе).

[0107] В некоторых вариантах осуществления R^4B может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления R^4B может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R^4B может представлять собой незамещенный C₁-С₄ алкил (такой как алкилы, описанные в настоящем документе).

[0108] В некоторых вариантах осуществления каждый из R^4A и R^4B может представлять собой водород. В некоторых вариантах осуществления каждый из R^4A и R^4B может представлять собой галоген (при этом галогены могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга). В некоторых вариантах осуществления каждый из R^4A и R^4B может представлять собой незамещенный C₁-С₄ алкил (такой, как описанные в настоящем документе, и при этом C₁-С₄ алкилы могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга). В некоторых вариантах осуществления один из R^4A и R^4B может представлять собой водород, а другой из R^4A и R^4B может представлять собой галоген. В некоторых вариантах осуществления один из R^4A и R^4B может представлять собой водород, а другой из R^4A и R^4B может представлять собой незамещенный C₁-С₄ алкил (такой, как описанные в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления один из R^4A и R^4Bможет представлять собой галоген, а другой из R^4A и R^4B может представлять собой незамещенный C₁-С₄ алкил (такой, как описанные в настоящем документе).

[0109] В некоторых вариантах осуществления R² может представлять собой . Например, R² может представлять собой . Если R² представляет собой , в некоторых вариантах осуществления R⁵ может представлять собой замещенный 5-7-членный моноциклический гетероциклил. В других вариантах осуществления R⁵ может представлять собой незамещенный 5-7-членный моноциклический гетероциклил. Примеры групп R⁵ включают замещенный или незамещенный пиперидинил, замещенный или незамещенный пирролидинил и замещенный или незамещенный азепанил. При замещении группы R⁵ возможные заместители включают незамещенный C₁-С₄ алкил, галоген, гидрокси и незамещенный C₁-С₄ галогеналкил.

[0110] В некоторых вариантах осуществления кольцо С может быть выбрано из замещенного или незамещенного C₆-С₁₀ арила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-10-членного гетероарила, замещенного или незамещенного моноциклического 5-7-членного карбоциклила, замещенного или незамещенного 5-7-членного моноциклического гетероциклила и замещенного или незамещенного 7-10-членного бициклического гетероциклила.

[0111] В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный С₆-С₁₀ арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой незамещенный С₆-С₁₀ арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный С₆ арил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой незамещенный С₆ арил.

[0112] В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой незамещенный 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой незамещенный 5-6-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может быть выбрано из фурана, тиофена, пиррола, оксазола, тиазола, имидазола, бензимидазола, индола, пиразола, изоксазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, пурина, хинолина, изохинолина, хиназолина и хиноксалина; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0113] В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 5-членный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 6-членный карбоциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный или незамещенный моноциклический 7-членный карбоциклил.

[0114] В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять кольцо С может представлять собой замещенный или незамещенный 5-членный моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный или незамещенный 6-членный моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный или незамещенный 7-членный моноциклический гетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может быть выбрано из имидазолина, имидазолидина, изоксазолина, изоксазолидина, оксазолина, оксазолидина, оксазолидинона, тиазолина, тиазолидина, морфолина, пиперидина, пиперазина, пирролидина, пирролидона, 4-пиперидона, пиразолина, пиразолидина, тетрагидропирана, азепина, оксепина и диазепина; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0115] В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный или незамещенный 7-членный бициклический гетероциклил (конденсированный, мостиковый или спирогетероциклил). В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный или незамещенный 8-членный бициклический гетероциклил, такой как конденсированный, мостиковый или спирогетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный или незамещенный 9-членный бициклический гетероциклил (конденсированный, мостиковый или спирогетероциклил). В некоторых вариантах осуществления кольцо С может представлять собой замещенный или незамещенный 10-членный бициклический гетероциклил, такой как конденсированный, мостиковый или спирогетероциклил. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может быть выбрано из пирролизидина, индолина, 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, 2-азаспиро[3,3] гептана, 2-оксаспиро[3,3]гептана, 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептана, 2,6-диазаспиро[3,3]гептана, 2-оксаспиро[3,4]октана и 2-азаспиро[3,4]октана; причем каждая из указанных выше групп замещена или не замещена, включая любую группу -NH.

[0116] В некоторых вариантах осуществления кольцо С может быть замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из незамещенного C₁-С₆ алкила (как описано в настоящем документе) и незамещенного (C₁-С₆ алкил)ацила. В некоторых вариантах осуществления кольцо С может быть замещено одним заместителем, выбранным из незамещенного C₁-С₆ алкила (как описано в настоящем документе) и незамещенного (C₁-C₆ алкил)ацила.

[0117] В некоторых вариантах осуществления R² может быть выбран из: и ; причем каждая из вышеуказанных групп может быть замещенной или незамещенной.

В некоторых вариантах осуществления соединение (А) или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в комбинации с ингибитором SERD или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах осуществления соединение (А) или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в комбинации с ингибитором SERM или его фармацевтически приемлемой солью. В некоторых вариантах осуществления соединение (А) или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в комбинации с соединением формулы (В1), причем соединение формулы (В1) имеет следующую структуру:

[0118] причем b¹ может представлять собой N или Cb⁸, причем b⁸ может представлять собой Н, галоген или ОСН₃; b² может представлять собой N или Cb⁹, причем b⁹ может представлять собой H или галоген; b⁴ может представлять собой N или Cb¹⁰, причем b¹⁰ может представлять собой H или галоген; b⁵ может представлять собой N или причем b¹¹ может представлять собой Н, галоген или ОСН₃; b⁶ может представлять собой Н, F или ОН; b⁷ может быть незамещенным низшим алкилом; и b⁸ может представлять собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил; и b³ может представлять собой , -O-(CH₂)₂-N(a¹)[(CH₂)_m-F], или , причем m может быть равно 2 или 3; n1, n2, n3 или n4 могут быть независимо равны 1 или 2; и а¹ может представлять собой Η или СН₃; и при условии, что соединение формулы (В1) не может представлять собой соединение, где b¹ и b⁵ представляют собой CF, b² и b⁴, каждый, представляют собой СН, b⁶ представляет собой Н, b⁷ представляет собой СН₃, b⁸ представляет собой и b³ представляет собой , или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления b⁸ может представлять собой замещенный C_1-6 алкил. В других вариантах осуществления b⁸ может представлять собой незамещенный C_1-6 алкил. В других вариантах осуществления b⁸ может представлять собой замещенный циклоалкил. В дополнительных других вариантах осуществления b⁸ может представлять собой незамещенный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил может представлять собой моноциклический циклоалкил, такой как моноциклический С_3-8 циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления b⁸ может представлять собой замещенный арил. В других вариантах осуществления b⁸ может представлять собой незамещенный арил. Примером подходящего арила является фенил. В некоторых вариантах осуществления b¹ может представлять собой Cb⁸; b² может быть Cb⁹; b⁴ может быть Cb¹⁰; и b⁵ может быть Cb¹¹. В других вариантах осуществления по крайней мере один из b¹, b², b⁴ и b⁵ может представлять собой N. В некоторых вариантах осуществления b³ может представлять собой . В других вариантах осуществления изобретения b³ может представлять собой -O-(CH₂)₂-N(a¹)[(CH₂)_m-F]. В других вариантах осуществления b³ может представлять собой . В дополнительных других вариантах осуществления Ь³ может представлять собой . В некоторых вариантах осуществления b³ может представлять собой

[0119] Неограничивающий список ингибиторов SERD и SERM описан в настоящем документе и включает ингибиторы, представленные на Фиг. 1 и 2. Дополнительные ингибиторы SERD и/или SERM представлены в WO 95/12383, WO 96/19997, WO 97/21440, WO 97/37653, WO 97/40823, WO 98/11902, WO 2004/058682, WO 2012/037410, WO 2014/130310, WO 2014/191726, WO 2016/097071, WO 2016/097072, WO 2016/196337, WO 2016/19634, WO 2016/202161, WO 2017/059139, WO 2017/080338, WO 2017/100712, WO 2017/100715, WO 2017/107754, WO 2017/136688, WO 2017/172957, WO 2017/182493, WO 2017/182495, WO 2017/216279, WO 2017/216280, WO 2018/001232, WO 2018/019793, WO 2018/077260, WO 2018/081168, WO 2018/091153, WO 2018/102725, WO 2018/130123, WO 2018/130124, WO 2018/138303, WO 2018/148576, WO 2019/066692, WO 2019/223715, WO 2017/059139, U.S. 2020/0017516, US 2018/0072711 и WO 2020/014440, каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки для ограниченной цели их раскрытия соединений, которые являются ингибиторами SERD и/или SERM.

[0120] Примеры соединения (А) включают следующие:

и или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных.

[0121] Соединение (А) вместе с его фармацевтически приемлемыми солями можно получить в соответствии с описанием в настоящем документе и в WO 2019/173082, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Как описано в WO 2019/173082, соединение (А) представляет собой ингибитор WEE1.

[0122] Варианты комбинаций соединения (А) и соединения (В), включая фармацевтически приемлемые соли любого из вышеперечисленных, представлены в таблице 1. Цифры в таблице 1 представляют соединения, показанные на Фиг. 13. Например, в таблице 1 комбинация, представленная как 1:5А, соответствует комбинации фулвестранта и включая фармацевтически приемлемые соли любого из вышеперечисленных.

[0123] Порядок введения соединений в описанной в данном документе комбинации может варьировать. В некоторых вариантах осуществления соединение (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, можно вводить перед введением всего соединения (В) или его фармацевтически приемлемой соли. В других вариантах осуществления соединение (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, можно вводить до введения по меньшей мере одного соединения (В) или его фармацевтически приемлемой соли. В других вариантах осуществления соединение (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, можно вводить одновременно с соединением (В) или его фармацевтически приемлемой солью. В следующих вариантах осуществления соединение (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, можно вводить после введения по меньшей мере одного соединения (В) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления соединение (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, можно вводить после введения всего соединения (В) или его фармацевтически приемлемой соли.

[0124] Применение комбинации описанных в данном документе соединений может иметь несколько преимуществ. Например, комбинирование соединений, которые воздействуют на несколько путей одновременно, может быть более эффективным при лечении рака, такого как рак, описанный в настоящем документе, по сравнению с применением комбинированных соединений в качестве монотерапии.

[0125] В некоторых вариантах осуществления комбинация, описанная в настоящем документе для соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и одно или более соединений (В), или их фармацевтически приемлемых солей, могут уменьшать количество и/или тяжесть побочных эффектов, которые могут быть связаны с соединением, описанным в данном документе, таким как соединение (В) или его фармацевтически приемлемой солью.

[0126] Использование комбинации соединений, описанных в настоящем документе, может приводить к аддитивному, синергетическому или значительному синергическому эффекту. Комбинация соединений, описанных в настоящем документе, может приводить к эффекту, который не является антагонистическим.

[0127] В некоторых вариантах осуществления комбинация, описанная в настоящем документе для соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и одно или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемых солей могут приводить к аддитивному эффекту. В некоторых вариантах осуществления комбинация, описанная в настоящем документе для соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и одно или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемых солей могут приводить к синергическому эффекту. В некоторых вариантах осуществления комбинация, описанная в настоящем документе для соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и одно или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемых солей могут приводить к значительному синергическому эффекту. В некоторых вариантах осуществления комбинация, описанная в настоящем документе для соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и одно или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемых солей, не являются антагонистическими.

[0128] Используемый в настоящем документе термин «антагонистический» означает, что активность комбинации соединений меньше суммы активности соединений в комбинации, когда активность каждого соединения определяется индивидуально (т.е. в виде единственного соединения). Используемый в настоящем документе термин «синергетический эффект» означает, что активность комбинации соединений превышает сумму отдельных активности соединений в комбинации, когда активность каждого соединения определяется индивидуально. Используемый в настоящем документе термин «аддитивный эффект» означает, что активность комбинации соединений приблизительно равна сумме отдельных активности соединений в комбинации, когда активность каждого соединения определяется индивидуально.

[0129] Потенциальное преимущество использования комбинации, описанной в настоящем документе, может заключаться в уменьшении требуемого количества(количеств) соединения(-ий), которое является эффективным при лечении болезненного состояния, раскрытого в настоящем документе, по сравнению со случаями, когда каждое соединение вводят в виде монотерапии. Например, количество соединения (В) или его фармацевтически приемлемой соли, используемого в комбинации, описанной в настоящем документе, может быть меньше по сравнению с количеством соединения (В) или его фармацевтически приемлемой соли, необходимого для достижения того же снижения маркера заболевания (например, размера опухоли) при введении в виде монотерапии. Другим потенциальным преимуществом использования комбинации, описанной в настоящем документе, является то, что применение двух или более соединений, имеющих различные механизмы действия, может создать более высокий барьер для развития сопротивления по сравнению со случаями, когда соединения вводят в виде монотерапии. Дополнительные преимущества использования комбинации, описанной в данном документе, могут включать в себя практически полное отсутствие перекрестной устойчивости между соединениями комбинации, описанной в настоящем документе; различные способы удаления соединений из комбинации, описанной в настоящем документе; и/или практически не перекрывающаяся токсичность между соединениями комбинации, описанной в настоящем документе.

Фармацевтические композиции

[0130] Соединение (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, может быть предоставлено в виде фармацевтической композиции. Аналогично, соединение (В), включая его фармацевтически приемлемые соли, может быть предоставлено в виде фармацевтической композиции.

[0131] Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более описанных в настоящем документе соединений и/или солей с другими химическими компонентами, такими как разбавители, носители и/или вспомогательные вещества. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм. Фармацевтические композиции можно также получать в результате взаимодействия соединений с неорганическими или органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота. Фармацевтические композиции можно по существу оптимизировать для конкретного предназначенного для них способа введения.

[0132] Используемый в настоящем документе термин «носитель» относится к соединению, которое облегчает включение соединения в клетки или ткани. Например, без ограничений, диметилсульфоксид (ДМСО) представляет собой широко используемый носитель, который облегчает захват многих органических соединений клетками или тканями субъекта.

[0133] Используемый в настоящем документе термин «разбавитель» относится к ингредиенту в фармацевтической композиции, который не имеет значительной фармакологической активности, но может быть фармакологически необходимым или желательным. Например, разбавитель можно использовать для увеличения объема мощного лекарственного средства, масса которого слишком мала для производства и/или введения. Кроме того, это может быть жидкость для растворения лекарственного средства для введения посредством инъекции, проглатывания или ингаляции. Общеупотребительная форма разбавителя в данной области представлена в виде буферизованного водного раствора, такого как, без ограничений, фосфатно-солевой буфер, который имитирует рН и изотоничность человеческой крови.

[0134] Используемый в настоящем документе термин «эксципиент» относится по существу к инертному веществу, которое добавляют к фармацевтической композиции для обеспечения, без ограничений, объема, консистенции, стабильности, связывающей способности, смазывания, дезинтеграционной способности и т.д. композиции. Например, эксципиентами являются стабилизаторы, такие как антиоксиданты и металло-хелатирующие агенты. В варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит антиоксидант и/или металло-хелатирующий агент.«Разбавитель» представляет собой тип эксципиента.

[0135] В некоторых вариантах осуществления соединения (В) вместе с их фармацевтически приемлемыми солями могут быть представлены в виде фармацевтической композиции, которая включает соединение (А), в том числе его фармацевтически приемлемые соли. В других вариантах осуществления соединение (В) вместе с его фармацевтически приемлемыми солями можно вводить в составе фармацевтической композиции, которая является отдельной от фармацевтической композиции, содержащей соединение (А), в том числе его фармацевтически приемлемые соли.

[0136] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно вводить пациенту-человеку per se или в фармацевтических композициях, в которых они смешаны с другими активными ингредиентами, как при комбинированной терапии, или носителями, разбавителями, эксципиентами или их комбинациями. Надлежащий состав зависит от выбранного способа введения. Специалисту в данной области известны методики составления и введения описанных в настоящем документе соединений.

[0137] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции можно производить способом, который сам по себе известен, например посредством общеупотребительных процессов смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, растирания, эмульгирования, инкапсуляции, включения или таблетирования. Кроме того, активные ингредиенты содержатся в количестве, эффективном для достижения предусмотренного для них назначения. Многие из соединений, применяемых в описанных в настоящем документе фармацевтических комбинациях, могут быть обеспечены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами.

[0138] В данной области техники существует множество способов введения соединения, соли и/или композиции, включая, без ограничений, пероральное, ректальное, легочное, местное, аэрозольное, инъекционное, инфузионное и парентеральное введения, включая внутримышечные, подкожные, внутривенные, интрамедуллярные инъекции, интратекальные, прямые интравнотрикулярные, внутрибрюшинные, интраназальные и внутриглазные инъекции. В некоторых вариантах осуществления соединение (А) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены перорально. В некоторых вариантах осуществления соединение (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, можно вводить субъекту тем же путем введения, что и соединение (В) вместе с его фармацевтически приемлемыми солями. В других вариантах осуществления соединение (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, можно вводить субъекту путем введения, отличным от пути введения соединения (В), вместе с его фармацевтически приемлемыми солями.

[0139] Можно также вводить соединение, соль и/или композицию местным, а не системным способом, например посредством инъекции или имплантации соединения непосредственно в пораженный участок, часто в виде депо или композиции с замедленным высвобождением. Более того, соединение можно вводить в системе нацеленной доставки лекарственного средства, например в липосоме, покрытой тканеспецифичным антителом. Орган будет целевой мишенью липосом и будет избирательно поглощать их. Например, может быть желательной интраназальная или легочная доставка для лечения респираторного заболевания или состояния.

[0140] Композиции могут при необходимости присутствовать в упаковочном или дозирующем устройстве, которое может содержать одну или более дозированных форм, содержащих активный ингредиент. Упаковка может, например, содержать металлическую фольгу или полимерную пленку, такую как блистерная упаковка. Упаковочное или дозирующее устройство может сопровождаться инструкцией по введению. Упаковочное устройство или диспенсер может также сопровождаться добавленным к контейнеру уведомлением в форме, предписанной правительственным органом, который регулирует производство, применение или продажу фармацевтических препаратов, причем уведомление содержит разрешение органа на применение данной формы лекарственного средства для введения человеку или для ветеринарного применения. Например, такое уведомление может представлять собой маркировку, утвержденную Управлением по надзору за качеством продуктов питания и медикаментов США для лекарственных средств, отпускаемых по рецепту, или утвержденный листок-вкладыш. Композиции, которые могут включать соединение и/или соль, описанные в настоящем документе, составляющие совместимый фармацевтический носитель, могут также быть получены, помещены в подходящий контейнер и маркированы как применимые для лечения указанного состояния.

Применение и способы лечения

[0141] Как предусмотрено в настоящем документе, в некоторых вариантах осуществления комбинацию соединений, которая включает эффективное количество соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и эффективное количество одного или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемой соли, можно применять для лечения болезни или состояния.

[0142] В некоторых вариантах осуществления заболевание или состояние может быть выбрано из следующих: рак молочной железы, рак шейки матки, рак яичников, рак матки, рак влагалища, рак вульвы, рак головного мозга, рак шейно-мозгового канала, рак пищевода, рак щитовидной железы, мелко клеточный рак, немелкоклеточный рак, рак легкого, рак желудка, рак желчного пузыря/желчных протоков, рак печени, рак поджелудочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, хориокарцинома, рак тела матки, рак шейки матки, рак почечной лоханки/мочеточника, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, рак полового члена, рак яичка, рак плода, рак Вильмса, рак кожи, злокачественная меланома, нейробластома, остеосаркома, опухоль Юинга, саркома мягких тканей, острый лейкоз, хронический лимфатический лейкоз, хронический миелолейкоз, истинная полицитемия, злокачественная лимфома, множественная миелома, лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома. В других вариантах осуществления заболевание или состояние можно выбрать из рака молочной железы, рака шейки матки, рака яичника, рака матки, рака влагалища и рака вульвы.

[0143] Используемый в настоящем документе термин «субъект» относится к животному, которое является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. К «животным» относятся холоднокровные и теплокровные позвоночные и беспозвоночные, такие как рыбы, моллюски, рептилии, и, в частности, млекопитающие. К «млекопитающим» относятся, без ограничений, мыши, крысы, кролики, морские свинки, собаки, кошки, овцы, козы, коровы, лошади, приматы, такие как обезьяны, шимпанзе и человекообразные обезьяны, и, в частности, люди. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой человека. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой ребенка и/или младенца, например ребенка или младенца с лихорадкой. В других вариантах осуществления субъект может представлять собой взрослого человека.

[0144] Используемые в настоящем документе термины «лечить», «лечащий», «лечение», «терапевтический» и «терапия» не обязательно означают полное излечение или устранение заболевания или состояния. Любое облегчение любых нежелательных признаков и симптомов заболевания или состояния в любой степени можно рассматривать в качестве лечения и/или терапии. Более того, лечение может включать действия, из-за которых общее самочувствие или внешний вид субъекта могут стать хуже.

[0145] Термин «эффективное количество» используют для обозначения количества активного соединения или фармацевтического агента, вызывающего указанный биологический или медицинский ответ. Например, эффективное количество соединения, соли или композиции может представлять собой количество, необходимое для предотвращения, ослабления или облегчения симптомов заболевания или состояния, или продления жизни пациента, получающего лечение. Такая реакция может происходить в ткани, системе, животном или человеке и включает ослабление признаков или симптомов подлежащего лечению заболевания или состояния. Определение эффективного количества хорошо известно специалистам в данной области в свете представленного в настоящем документе описания. Эффективное количество соединений, описанных в настоящем документе, которое требуется в качестве дозы, будет зависеть от способа введения, вида подвергающегося лечению животного, включая человека, и физических характеристик конкретного рассматриваемого животного. Дозу можно оптимизировать для достижения желательного эффекта, но эта процедура будет зависеть от таких факторов, как вес тела, режим питания, одновременно принимаемые лекарственные препараты и другие факторы, которые будут очевидны специалистам в данной области.

[0146] Например, эффективное количество соединения или облучения представляет собой количество, с помощью которого: (а) уменьшают, облегчают или устраняют один или более симптомов, вызванных раком, (b) уменьшают размер опухоли, (с) уничтожают опухоль и/или (d) долгосрочно стабилизируют заболевание (прекращают рост опухоли).

[0147] Известны различные типы рака молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы может представлять собой ER-позитивный рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы может представлять собой ER-позитивный, HER2-негативный рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы может представлять собой локальный рак молочной железы (при использовании в данном документе, термин «"локальный" рак молочной железы» означает, что рак не распространяется на другие области организма). В других вариантах осуществления рак молочной железы может представлять собой метастатический рак молочной железы. Субъект может иметь рак молочной железы, который ранее не подвергался лечению.

[0148] В некоторых случаях после лечения рака молочной железы у субъекта может возникнуть рецидив или повторное появление рака молочной железы. В настоящем документе термины «рецидив» и «повторное появление» используются в своем обычном смысле, понимаемом специалистами в данной области. Таким образом, рак молочной железы может представлять собой рецидивирующий рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления рецидив возникает у субъекта после предыдущего лечения рака молочной железы. Например, у субъекта возникает рецидив после получения одного или более лечения с помощью SERM, SERD и/или ингибитора ароматазы, такого как описанные в данном документе.

[0149] Были идентифицированы несколько мутаций аминокислот, кодируемых ESR1. Предполагается, что мутации в ESR1 влияют на резистентность. Существует несколько терапий для ингибирования эстрогеновых рецепторов, включая селективные модуляторы ER (SERM), селективные разрушители ER (SERD) и ингибиторы ароматаз. Одной из проблем, которая может возникнуть в результате вышеупомянутых способов лечения рака, является развитие резистентности к терапии рака. Приобретенная резистентность к терапии рака, такой как эндокринная терапия, была отмечена почти у одной трети женщин, получавших тамоксифен и другие виды эндокринной терапии. См. публикацию Alluri et al., «Estrogen receptor mutations and their role in breast cancer progression» Breast Cancer Research (2014) 16:494. Исследователи подозревали, что одной из причин приобретенной резистентности к терапии рака, такой как эндокринная терапия, стали мутации в эстрогеновом рецепторе. Таким образом, существует потребность в соединениях, которыми можно лечить рак молочной железы, причем рак имеет одну или более мутаций в гене ESR1.

[0150] Некоторые раскрытые в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению комбинации соединений, которая включает эффективное количество соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и эффективное количество одного или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемую соль, в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, при этом рак молочной железы имеет по меньшей мере одну точечную мутацию в эстрогеновом рецепторе 1 (ESR1), которая кодирует эстрогеновый рецептор альфа (ERα). Другие варианты осуществления, относящиеся к настоящему документу, направлены на применение комбинации соединений, которая включает эффективное количество соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и эффективное количество одного или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемой соли, для лечения рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, при этом рак молочной железы имеет по меньшей мере одну точечную мутацию в эстрогеновом рецепторе 1 (ESR1), которая кодирует эстрогеновый рецептор альфа (ERα). Другие варианты осуществления, раскрытые в настоящем документе, относятся к способу лечения рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, с использованием комбинации соединений, которая включает эффективное количество соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и эффективное количество одного или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемой соли, причем рак молочной железы имеет по меньшей мере одну точечную мутацию в эстрогеновом рецепторе 1 (ESR1), которая кодирует эстрогеновый рецептор альфа (ERα).

[0151] В некоторых вариантах осуществления мутация может находиться в лиганд-связывающем домене (LBD)ESR1. В некоторых вариантах осуществления одна или более мутаций могут соответствовать аминокислоте, выбранной из: А593, S576, G557, R555, L549, А546, Е542, L540, D538, Y537, L536, Р535, V534, V533, N532, K531, С530, Н524, Е523, М522, R503, L497, K481, V478, R477, Е471, S463, F461, S432, G420, V418, D411, L466, S463, L453, G442, М437, М421, М396, V392, М388, Е380, G344, S338, L370, S329, K303, А283, S282, Е279, G274, K252, R233, Р222, G160, N156, Р147, G145, F97, N69, А65, А58 и S47. В некоторых вариантах осуществления одна или более мутаций могут соответствовать аминокислоте, выбранной из: D538, Y537, L536, Р535, V534, S463, V392 и Е380. В некоторых вариантах осуществления одна или более мутаций могут соответствовать аминокислоте, выбранной из: D538 и Y537.

[0152] В некоторых вариантах осуществления одна или более мутаций могут быть выбраны из: K303R, D538G, Y537S, E380Q, Y537C, Y537N, A283V, A546D, А546Т, А58Т, A593D, A65V, C530L, D411H, E279V, E471D, E471V, E523Q, E542G, F461V, F97L, G145D, G160D, G274R, G344D, G420D, G442R, G557R, H524L, K252N, K481N, K531E, L370F, L453F, L466Q, L497R, L536H, L536P, L536Q, L536R, L540Q, L549P, M388L, M396V, M421V, M437I, M522I, N156T, N532K, N69K, P147Q, P222S, Р535Н, R233G, R477Q, R503W, R555H, S282C, S329Y, S338G, S432L, S463P, S47T, S576L, V392I, V418E, V478L, V533M, V534E, Y537D и Y537H.

[0153] Некоторые раскрытые в настоящем документе варианты осуществления относятся к применению комбинации соединений, которая включает эффективное количество соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и эффективное количество одного или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемую соль, в производстве лекарственного средства для лечения рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, при этом рак молочной железы не включают по меньшей мере одну точечную мутацию (например, точечную мутацию в эстрогеновом рецепторе 1 (ESR1), которая кодирует эстрогеновый рецептор альфа (ERα)). Другие варианты осуществления, относящиеся к настоящему документу, направлены на применение комбинации соединений, которая включает эффективное количество соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и эффективное количество одного или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемой соли, для лечения рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, при этом рак молочной железы не включает по меньшей мере одну точечную мутацию, такую как в эстрогеновом рецепторе 1(ESR1), которая кодирует эстрогеновый рецептор альфа (ERα). Другие варианты осуществления, раскрытые в настоящем документе, относятся к способу лечения рака молочной железы у субъекта, нуждающегося в этом, с использованием комбинации соединений, которая включает эффективное количество соединения (А), включая его фармацевтически приемлемые соли, и эффективное количество одного или более соединений (В) или их фармацевтически приемлемой соли, причем рак молочной железы не включает по меньшей мере одну точечную мутацию в эстрогеновом рецепторе 1 (ESR1), которая кодирует эстрогеновый рецептор альфа (ERα) (например, точечную мутацию в эстрогеновом рецепторе 1 (ESR1), которая кодирует эстрогеновый рецептор альфа (ERα)).

[0154] Как показано в настоящем документе, в нескольких работах сказано, что потенциальная причина резистентности к ER-позитивному раку молочной железы обусловлена приобретенными мутациями в ESR1 вследствие эндокринной терапии. В некоторых вариантах осуществления субъект ранее получал лечение одним или более селективными модуляторами ER. Например, субъект ранее получал лечение одним или более селективными модуляторами ER, выбранными из тамоксифена, ралоксифена, оспемифена, базедоксифена, торемифена и лазофоксифена, или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных. В некоторых вариантах осуществления субъект ранее получал лечение одним или более селективных разрушителей ER, такими как фулвестрант, (E)-3-[3,5-дифтор-4-[(1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-b]индол-1-ил]фенил]проп-2-еновая кислота (AZD9496), (R)-6-(2-(этил(4-(2-(этиламино)этил)бензил)амино)-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ол (elacestrant, RAD1901), (Е)-3-(4-((Е)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1Н-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловая кислота (Brilanestrant, ARN-810, GDC-0810), (Е)-3-(4-((2-(2-(1,1-дифторэтил)-4-фторфенил)-6-гидроксибензо[b]тиофен-3-ил)окси)фенил)акриловая кислота (LSZ102), (Е)-N,N-диметил-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-трифтор-1-(3-фтор-1Н-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)окси)этил)амино)бут-2-енамид (Н3В-6545), (Е)-3-(4-((2-(4-фтор-2,6-диметилбензоил)-6-гидроксибензо[b]тиофен-3-ил)окси)фенил)акриловая кислота (rintodestrant, G1T48), D-0502, SHR9549, ARV-471, 3-((1R,3R)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2Н-пиридо[3,4-b]индол-2-ил)-2,2-дифторпропан-1-ол (giredestrant, GDC-9545), (S)-8-(2,4-дихлорфенил)-9-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-6,7-дигидро-5Н-бензо[7]аннулен-3-карбоновая кислота (SAR439859), N-[1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил]-6-[(6S,8R)-8-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-3Н-пиразоло[4,3-f]изохинолин-6-ил]пиридин-3-амин (AZD9833), ОР-1250 и LY3484356, или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных. В некоторых вариантах осуществления субъект ранее получал лечение одним или более ингибиторами ароматаз. Ингибиторы ароматаз могут представлять собой ингибитор ароматазы стероидов или ингибитор ароматазы нестероидов. Например, один или более ингибиторов ароматаз могут быть выбраны из экземестана (ингибитор ароматазы стероидов), тестолактона (ингибитор ароматазы стероидов); анастрозол (нестероидный ингибитор ароматазы) и летрозол (нестероидный ингибитор ароматазы), включая фармацевтически приемлемые соли любого из вышеперечисленных.

[0155] В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы может присутствовать у субъекта, причем субъект может представлять собой женщину. По мере достижения женщиной среднего возраста она может достигать периода менопаузы. В некоторых вариантах осуществления субъект может представлять собой женщину в период пременопаузы. В других вариантах осуществления субъект может представлять собой женщину в период перименопаузы. В некоторых других вариантах осуществления субъект может представлять собой женщину в период менопаузы. В прочих других вариантах осуществления субъект может представлять собой женщину в период постменопаузы. В других вариантах осуществления рак молочной железы может присутствовать у субъекта, причем субъект может представлять собой мужчину. Сывороточный уровень эстрадиола у субъекта может варьироваться. В некоторых вариантах осуществления сывороточный уровень эстрадиола (Е2) у субъекта может находиться в диапазоне от>15 пг/мл до 350 пг/мл. В других вариантах осуществления сывороточный уровень эстрадиола (Е2) у субъекта может составлять ≤15 пг/мл. В других вариантах осуществления сывороточный уровень эстрадиола (Е2) у субъекта может составлять ≤10 пг/мл.

[0156] Количество соединения, соли и/или композиции, необходимое для лечения, зависит не только от конкретного выбранного соединения или соли, но также от пути введения, природы и/или симптомов заболевания или состояния, подвергаемого лечению, и возраста и состояния пациента, и в конечном итоге остается на усмотрение лечащего врача или клинициста. При введении фармацевтически приемлемой соли дозы можно рассчитывать по свободному основанию. Специалистам в данной области будет понятно, что в определенных ситуациях может потребоваться введение соединений, описанных в настоящем документе, в количествах, которые превышают или даже значительно превышают диапазоны доз, описанных в настоящем документе, для эффективного и агрессивного лечения определенных заболеваний или состояний.

[0157] Специалисту в данной области будет очевидно, что используемая in vivo доза, которую следует вводить, и конкретный способ введения будут различаться в зависимости от возраста, веса, тяжести поражения, вида подвергаемого лечению млекопитающего, конкретных используемых соединений и конкретного варианта применения, в соответствии с которым используют эти соединения. Определение эффективных уровней дозы, т.е. уровней дозы, необходимых для достижения желаемого результата, может быть выполнено специалистом в данной области с применением стандартных способов, например клинических испытаний на людях, in vivo и in vitro исследований. Например, подходящие дозировки соединений (А) и/или (В) или фармацевтически приемлемых солей любого из вышеперечисленных можно определить посредством сравнения их активности in vitro и активности in vivo на животных моделях. Такое сравнение можно осуществить путем сравнения с установленным лекарственным средством, таким как цисплатин и/или гемцитабин).

[0158] Количество и интервал дозы можно корректировать индивидуально для получения уровней активного функционального фрагмента в плазме, которых достаточно для поддержания модуляторных эффектов или минимальной эффективной концентрации (МЭК). МЭК будет варьироваться для каждого соединения, но ее можно оценить по данным in vivo и/или in vitro. Дозы, необходимые для достижения МЭК, будут зависеть от индивидуальных характеристик и способа введения. Однако для определения концентраций в плазме можно применять анализы ВЭЖХ или биоанализы. Интервалы доз можно также определять с применением значения МЭК. Композиции следует вводить с применением режима, при котором уровни в плазме поддерживают выше МЭК в течение 10-90% времени, предпочтительно 30-90%, а наиболее предпочтительно 50-90%. При местном введении или избирательном поглощении эффективная местная концентрация лекарственного средства может не быть связана с концентрацией в плазме.

[0159] Следует отметить, что лечащий врач будет понимать, каким образом и когда следует завершить, прервать или скорректировать введение из-за токсичности или функциональной недостаточности органов. Лечащий врач будет также понимать, каким образом скорректировать лечение в обратном порядке (до более высоких уровней) при несоответствующем клиническом ответе (предотвращение токсичности). Амплитуда дозы введения для контроля интересующего расстройства будет различаться в зависимости от степени тяжести подлежащего лечению заболевания или состояния и способа введения. Тяжесть заболевания или состояния можно, например, частично оценивать посредством стандартных прогностических способов оценки. Дополнительно доза и, возможно, частота введения дозы будут также различаться в зависимости от возраста, веса тела и ответа у отдельного пациента. Программу, сравнимую с описанной выше, можно применять в ветеринарной медицине.

[0160] Эффективность и токсичность описанных в настоящем документе соединений, солей и композиций можно оценивать с применением известных способов. Например, токсикологию конкретного соединения или подмножества соединений, имеющих определенные химические фрагменты, можно устанавливать посредством определения токсичности in vitro по отношению к клеточной линии, такой как клеточная линия млекопитающего, и предпочтительно человеческой клеточной линии. Результаты таких исследований зачастую позволяют спрогнозировать токсичность у животных, например млекопитающих, или более конкретно у человека. В альтернативном варианте осуществления токсичность конкретных соединений на животной модели, например мышах, крысах, кроликах, собаках или обезьянах, можно определять с помощью известных способов. Эффективность конкретного соединения можно устанавливать с применением нескольких общепризнанных способов, например способов in vitro, животных моделей или клинических исследований с участием человека. При выборе модели для определения эффективности специалист в данной области будет руководствоваться последними достижениями в данной области для выбора соответствующей модели, дозы, способа введения и/или режима.

ПРИМЕРЫ

[0161] В следующих примерах более подробно описаны дополнительные варианты осуществления, причем примеры не предназначены для ограничения объема формулы изобретения.

Модель ксенотрансплантата опухоли

[0162] Опухолевые клетки рака молочной железы MCF-7 культивировали in vitro в среде DMEM с добавлением 15% эмбриональной бычьей сыворотки при 37°С в атмосфере с 5% СО₂ в воздухе. Клетки, растущие в фазе экспоненциального роста, собирали и подсчитывали для инокуляции опухоли. Безтимусным мышам BALB/c подкожно имплантировали опухолевые клетки MCF-7 (1,5×107) в 100 мкл DMEM: Matrigel (1:1) во 2^-ю правую жировую ткань молочной железы. Когда опухоли достигали приблизительно 184 мм³, животных случайным образом распределяли на группы лечения по 8 животных в каждой и ежедневно перорально вводили носитель. Соединение (1А) в дозе 80 мг/кг, соединение 3 в дозе 30 мг/кг, соединение 11 в дозе 1 мг/кг и соединение 13 в дозе 5 мг/кг для групп лечения одним средством. В группах комбинированного лечения соединение (1А) вводили в дозе 80 мг/кг с соединением 3 в дозе 30 мг/кг, или соединением 11 в дозе 1 мг/кг, или соединением 13 в дозе 5 мг/кг в течение времени, показанного на Фиг. 4-6. Кроме того, инъекции бензоата эстрадиола осуществляли подкожно (40 мкг/20 мкл, дважды в неделю). Кроме того, инъекции бензоата эстрадиола осуществляли подкожно (40 мкг/20 мкл, дважды в неделю). Объемы опухолей оценивали дважды в неделю, вычисляя изменение объема опухоли с течением времени, и мышей взвешивали дважды в неделю в качестве суррогатного маркера признаков токсичности. Ингибирование роста опухоли (TGI) рассчитывали с использованием следующего уравнения: TGI=(1-(Td-Т0)/(Cd-С0))×100%. Td и Cd представляют собой средние объемы опухолей обработанных и контрольных животных, а Т0 и С0 представляют собой средние объемы опухолей обработанных и контрольных животных в начале эксперимента.

[0163] Как показано на Фиг. 4, соединение (1А) в дозе 80 мг/кг и соединение 11 проявляли противоопухолевую активность со значениями TGI 152,5% и 133,5%, соответственно. На Фиг. 4 верхняя линия (кружки) представляет данные для носителя, а вторая снизу линия (кружки) представляет данные для соединения (1А) (80 мг/кг). Соединение (1А) в дозе 80 мг/кг в комбинации с соединением 11 в дозе 1 мг/кг показало значительную противоопухолевую активность с TGI 174%.

[0164] Как показано на Фиг. 5, соединение (1А) в дозе 80 мг/кг и соединение 13 проявляли противоопухолевую активность со значениями TGI 152,5% и 133%, соответственно. На Фиг. 5 верхняя линия (кружки) представляет данные для носителя, а вторая снизу линия (кружки) представляет данные для соединения (1А) (80 мг/кг). Соединение (1А) в дозе 80 мг/кг в комбинации с соединением 13 в дозе 5 мг/кг показало значительную противоопухолевую активность с TGI 169,5%.

[0165] Как показано на Фиг. 6, соединение (1А) в дозе 80 мг/кг и соединение 3 проявляли противоопухолевую активность со значениями TGI 152,5% и 120,5%, соответственно. На Фиг. 5 верхняя линия (кружки) представляет данные для носителя, а вторая снизу линия (кружки) представляет данные для соединения (1А) (80 мг/кг). Соединение (1А) в дозе 80 мг/кг в комбинации с соединением 3 в дозе 30 мг/кг показало значительную противоопухолевую активность с TGI 169%. Данные, представленные в настоящем документе, демонстрируют, что комбинацию ингибитора WEE1 и ингибитора SERD/SERM, описанных в настоящем документе, можно применять для лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе. В таблице 2 представлена противоопухолевая активность различных групп лечения в день 28.

[0166] Более того, хотя вышеизложенное было описано более подробно в качестве иллюстрации и примеров для ясности понимания, специалистам в данной области техники будет очевидно, что многочисленные и различные изменения могут быть реализованы без отклонения от сущности или объема настоящего описания. Таким образом, следует ясно понимать, что формы, описанные в настоящем документе, носят лишь иллюстративный характер, и предполагается, что они не должны ограничивать объем настоящего изобретения, а, напротив, охватывают все модификации и альтернативы в рамках истинного объема и сущности изобретения.

Claims

1. Способ лечения рака молочной железы, включающий введение комбинации, причем комбинация включает эффективное количество соединения (А) и эффективное количество соединения (B) или их фармацевтически приемлемой соли, при этом соединение (А) имеет следующую структуру:

указанное соединение (В) выбрано из группы, состоящей из (E)-3-[3,5-дифтор-4-[(1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-b]индол-1-ил]фенил]проп-2-еновой кислоты (AZD9496), (R)-6-(2-(этил(4-(2-(этиламино)этил)бензил)амино)-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола (elacestrant, RAD1901), (E)-3-[3,5-дихлор-4-[(1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-b]индол-1-ил]фенил]проп-2-еновой кислоты (D-0502), 3-((1R,3R)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил)-2,2-дифторпропан-1-ола (giredestrant, GDC-9545), N-[1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил]-6-[(6S,8R)-8-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-3H-пиразоло[4,3-f]изохинолин-6-ил]пиридин-3-амина (AZD9833) и (1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)оксифенил]-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-b]индола (OP-1250) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных.

2. Способ по п. 1, в котором соединение (В) выбрано из группы, состоящей из (R)-6-(2-(этил(4-(2-(этиламино)этил)бензил)амино)-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола (elacestrant, RAD1901), 3-((1R,3R)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил)-2,2-дифторпропан-1-ола (giredestrant, GDC-9545) и N-[1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил]-6-[(6S,8R)-8-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-3H-пиразоло[4,3-f]изохинолин-6-ил]пиридин-3-амина (AZD9833) или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, в котором соединение (А) или его фармацевтически приемлемую соль вводят до соединения (B) или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Способ по любому из пп. 1, 2, в котором соединение (А) или его фармацевтически приемлемую соль вводят одновременно с соединением (B) или его фармацевтически приемлемой солью.

5. Способ по любому из пп. 1, 2, в котором соединение (А) или его фармацевтически приемлемую соль вводят после соединения (B) или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ по любому из пп. 1, 2 или 4, в котором соединение (А) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение (B) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в одной фармацевтической композиции.

7. Способ по любому из пп. 1-5, в котором соединение (А) или его фармацевтически приемлемую соль и соединение (B) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в отдельных фармацевтических композициях.

8. Способ по любому из пп. 1-7, причем рак молочной железы не включает каких-либо точечных мутаций эстрогенового рецептора (ER).

9. Способ по любому из пп. 1-7, причем рак молочной железы имеет по меньшей мере одну точечную мутацию в эстрогеновом рецепторе 1 (ESR1), которая кодирует эстрогеновый рецептор альфа (ERα), при этом мутация выбрана из группы, состоящей из: K303R, D538G, Y537S, E380Q, Y537C, Y537N, A283V, A546D, A546T, A58T, A593D, A65V, C530L, D411H, E279V, E471D, E471V, E523Q, E542G, F461V, F97L, G145D, G160D, G274R, G344D, G420D, G442R, G557R, H524L, K252N, K481N, K531E, L370F, L453F, L466Q, L497R, L536H, L536P, L536Q, L536R, L540Q, L549P, M388L, M396V, M421V, M437I, M522I, N156T, N532K, N69K, P147Q, P222S, P535H, R233G, R477Q, R503W, R555H, S282C, S329Y, S338G, S432L, S463P, S47T, S576L, V392I, V418E, V478L, V533M, V534E, Y537D и Y537H.

10. Способ по любому из пп. 1-7, причем рак молочной железы представляет собой ER-позитивный рак молочной железы.

11. Способ по любому из пп. 1-7, причем рак молочной железы представляет собой ER-позитивный/HER2-негативный рак молочной железы.

12. Способ по любому из пп. 1-11, причем рак молочной железы представляет собой локальный рак молочной железы.

13. Способ по любому из пп. 1-11, причем рак молочной железы представляет собой метастатический рак молочной железы.

14. Способ по любому из пп. 1-13, причем рак молочной железы представляет собой рецидивирующий рак молочной железы.

15. Способ по любому из пп. 1-14, причем субъект ранее получал лечение эндокринной терапией.

16. Способ по п. 15, причем лечение было основано на использовании селективного модулятора ER (SERM).

17. Способ по п. 16, причем селективный модулятор ER выбран из группы, состоящей из тамоксифена, ралоксифена, оспемифена, базедоксифена, торемифена и лазофоксифена или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных.

18. Способ по п. 15, причем лечение было основано на использовании селективного разрушителя ER (SERD).

19. Способ по п. 18, причем селективный разрушитель ER выбран из группы, состоящей из фулвестранта, (E)-3-[3,5-дифтор-4-[(1R,3R)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-b]индол-1-ил]фенил]проп-2-еновой кислоты (AZD9496), (R)-6-(2-(этил(4-(2-(этиламино)этил)бензил)амино)-4-метоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ола (elacestrant, RAD1901), (E)-3-(4-((E)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(1H-индазол-5-ил)бут-1-ен-1-ил)фенил)акриловой кислоты (Brilanestrant, ARN-810, GDC-0810), (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-дифторэтил)-4-фторфенил)-6-гидроксибензо[b]тиофен-3-ил)окси)фенил)акриловой кислоты (LSZ102), (E)-N,N-диметил-4-((2-((5-((Z)-4,4,4-трифтор-1-(3-фтор-1H-индазол-5-ил)-2-фенилбут-1-ен-1-ил)пиридин-2-ил)окси)этил)амино)бут-2-енамида (H3B-6545), (E)-3-(4-((2-(4-фтор-2,6-диметилбензоил)-6-гидроксибензо[b]тиофен-3-ил)окси)фенил)акриловой кислоты (rintodestrant, G1T48), D-0502, SHR9549, ARV-471, 3-((1R,3R)-1-(2,6-дифтор-4-((1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил)амино)фенил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-2H-пиридо[3,4-b]индол-2-ил)-2,2-дифторпропан-1-ола (giredestrant, GDC-9545), (S)-8-(2,4-дихлорфенил)-9-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоновой кислоты (SAR439859), N-[1-(3-фторпропил)азетидин-3-ил]-6-[(6S,8R)-8-метил-7-(2,2,2-трифторэтил)-6,7,8,9-тетрагидро-3H-пиразоло[4,3-f]изохинолин-6-ил]пиридин-3-амина (AZD9833), OP-1250 и LY3484356 или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных.

20. Способ по п. 15, причем лечение было основано на использовании ингибитора ароматазы.

21. Способ по п. 20, причем ингибитор ароматазы представляет собой стероидный ингибитор ароматазы.

22. Способ по п. 21, причем стероидный ингибитор ароматазы выбран из группы, состоящей из экземестана и тестолактона или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных.

23. Способ по п. 20, причем ингибитор ароматазы представляет собой нестероидный ингибитор ароматазы.

24. Способ по п. 23, причем нестероидный ингибитор ароматазы выбран из группы, состоящей из анастазола и летразола или фармацевтически приемлемой соли любого из вышеперечисленных.

25. Способ по любому из пп. 1-13, причем рак молочной железы ранее не подвергался лечению.