RU2845017C1

RU2845017C1 - Производные сульфона

Info

Publication number: RU2845017C1
Application number: RU2023100522A
Authority: RU
Inventors: Эндрю Саймон БЕЛЛ; Джереми БЕСНАРД; Энтони Ричард БРЭДЛИ; Люк Грин; Вольфганг Хаап; Бюлент Коцер; Андреас КУГЛЬСТАТТЕР; Хавьер ЛУКАС; Патрицио Маттей; Дмитрий МАЦУНИН; Клаус Ример; Виллем Паул ВАН ХОРН
Original assignee: Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2020-06-22
Filing date: 2021-06-21
Publication date: 2025-08-12

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами метионинаденозилтрансферазы 2А (Mat2A) человека и могут найти применение при лечении, предотвращении и/или задержке прогрессирования рака. В формуле I X¹ представляет собой или N, или С, X² представляет собой или N, или CR⁴, X³ представляет собой или N, или CR⁵, X⁴ представляет собой или N, или СН, при условии, что не более двух из X¹, X² и X³ представляют собой N; пунктирные линии представляют одинарную или двойную связь, чтобы обеспечить то, что шестичленные кольца являются ароматическими при условии, что, когда X¹ представляет собой N, и X² представляет собой С=O, тогда связь между X¹ и X², связь между X² и X³, связи а и с являются одинарными связями, а связь между X³ и CR⁷ и b являются двойными связями; и при условии, что, когда X¹ представляет собой N, и X² не является С=O, тогда связь между X¹ и X², связь между X³ и CR⁷, связи b и с являются одинарными связями, а связь между X² и X³ и связь а являются двойными связями; R¹ представляет собой -SO₂R^1a или -SOR^1b; R^1a выбран из (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₄)циклоалкила, (С₃-С₄)цикпоалкил-(С₁-С₃)алкила, галоген(С₁-С₃)алкила, гидрокси(С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкокси-(С₁-С₃)алкила, NR^1'aR^1'b и оксетанила, причем по меньшей мере один из R^1'а и R^1'b представляет собой (С₁-С₃)алкил, а другой представляет собой Н или (С₁-С₃)алкил; R^1b представляет собой (С₁-С₆)алкил; R^2' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси или галоген(С₁-С₆)алкил; R^2'' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси или галоген(С₁-С₆)алкил; R^3' представляет собой водород; R^3'' представляет собой водород, галоген или (С₁-С₃)алкил; R⁴ представляет собой циано, оксо, гидрокси, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, галоген(С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₃)алкокси-(С₁-С₃)алкил, (С₃-С₄)циклоалкил, -CO₂R^4a, -CONR^4bR^4c, -SO₂R^4d, -SOR^4e, -SR^4f или -SO(NR^4h)R^4g; R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила и оксетанила; R^4d, R^4e и R^4f независимо выбраны из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила и оксетанила; R^4h и R^4g независимо выбраны из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила и оксетанила; R⁵ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил или (С₁-С₆)алкокси; R⁶ представляет собой галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, циано, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкил, оксетанил или тиофенил, или -SO₂R^6a; R^6a представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил или галоген(С₁-С₆)алкил; R⁷ представляет собой водород, галоген или гидрокси. Изобретение относится также к конкретным соединениям и фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения. 3 н. и 47 з.п. ф-лы, 1 табл., 120 пр.

Description

Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые являются ингибиторами метионинаденозилтрансферазы 2А (Mat2A) человека, для применения в лечении, предотвращении и/или задержке прогрессирования рака.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где

X¹ представляет собой или N, или С,

X² представляет собой или N, или CR⁴,

X³ представляет собой или N, или CR⁵,

X⁴ представляет собой или N, или СН,

при условии, что не более двух из X¹, X² и X³ представляют собой N;

пунктирные линии представляет собой одинарную или двойную связь, чтобы обеспечить то, что шестичленные кольца являются ароматическими при условии, что, когда X¹ представляет собой N и X² представляет собой С=O, тогда связь между X¹ и X², связь между X² и X³, связи а и с представляют собой одинарные связи, а связь между X³ и CR⁷ и b представляют собой двойные связи; и при условии, что, когда X¹ представляет собой N и X² не представляет собой С=O, тогда связь между X¹ и X², связь между X³ и CR⁷, связи b и с представляет собой одинарные связи, а связь между X² и X³ и связь а представляют собой двойные связи;

R¹ представляет собой -SO₂R^1a или -SOR^1b;

R^1a и R^1b независимо выбраны из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкокси, гидрокси(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкила, NR^1'aR^1'b, оксетанила, фуранила и пиранила, причем по меньшей мере один из R^1'a и R^1'b представляет собой (С₁-С₆)алкил, а другой представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; или

R^2' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген(С₁-С₆)алкил или галоген(С₁-С₆)алкокси;

R^2'' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген(С₁-С₆)алкил или галоген(С₁-С₆)алкокси;

R^3' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген(С₁-С₆)алкил или галоген(С₁-С₆)алкокси;

R^3'' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген(С₁-С₆)алкил или галоген(С₁-С₆)алкокси;

R⁴ представляет собой водород, циано, оксо, гидрокси, галоген, -NH₂, (C₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, -CO₂R^4a, -CONR^4bR^4c, -SO₂R^4d, -SOR^4e, -SR^4f, -SO(NR^4h)R^4g или -SO₂(NR⁴ⁱ)R^4j;

R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила и оксетанила;

R^4d, R^4e и R^4f независимо выбраны из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила и оксетанила;

R^4h и R^4g независимо выбраны из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила и оксетанила;

R⁴ⁱ и R^4j независимо выбраны из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила и оксетанила;

R⁵ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген(С₁-С₆)алкил или галоген(С₁-С₆)алкокси;

R⁶ представляет собой галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, циано, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкил, оксетанил, или тиофенил, или -SO₂R^6a;

R^6a представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил или галоген(С₁-С₆)алкил;

R⁷ представляет собой водород, галоген, гидрокси, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген-(С₁-С₆)алкил, галоген-(С₁-С₆)алкокси или NR^7'aR^7'b, причем один из R^7'а и R^7'b представляет собой водород, а другой представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -(С₁-С₆)алкил-O-(С₁-С₆)алкил-NHCO-(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-O-(С₁-С₆)алкил-NH₂, -(С₁-С₆)алкил-NHCO-(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)алкил-NH₂;

или его фармацевтически приемлемые соли.

Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понимает обычный специалист в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в настоящем документе, могут быть использованы на практике или при тестировании настоящего изобретения, ниже описаны подходящие способы и материалы.

Все публикации, патентные заявки, патенты и другие ссылки, указанные в настоящем документе, включены ссылкой во всей своей полноте.

Номенклатура, используемая в настоящей заявке, основана на системной номенклатуре IUPAC, если не указано иное.

Любая свободная валентность, возникающая на атоме углерода, кислорода, серы или азота в структурах в настоящем документе, указывает на наличие водорода, если не указано иное.

«Гало» или «галоген» означает фтор, хлор, бром или йод, в частности хлор или фтор.

«Гидрокси» относится к ОН-группе.

«(С₁-С₆)алкил» относится к разветвленной или прямой углеводородной цепи из одного-шести атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.

«(С₁-С₆)алкокси» означает фрагмент формулы -OR^a, где R^a представляет собой (С₁-С₆)алкильный фрагмент, как определено в настоящем документе. Пример (С₁-С₆)алкокси-фрагментов включает, помимо прочего, метокси, этокси, изопропокси и пр.

Термин «(С₃-С₆)циклоалкил» означает насыщенную одновалентную моноциклическую углеводородную группу с 3-6 атомами углерода. Примерами для моноциклического (С₃-С₆)циклоалкила являются циклопропил, циклобутанил, циклопентил или циклогексил. Один конкретный пример (С₃-С₆)циклоалкила представляет собой циклопропил.

«(С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил» относится к (С₁-С₆)алкилу, как определено выше, замещенному одной или более (С₃-С₆)циклоалкильными группами, в частности одной (С₃-С₆)циклоалкильной группой. Более конкретно «(С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил» относится к или .

Термин «пергалоген(С₁-С₃)алкил» означает (С₁-С₃)алкильную группу, как определено выше, где все атомы водорода были замещены атомами галогена. Более конкретно «(С₁-С₃)пергалогеналкил» представляет собой (С₁-С₃)перфторалкил, наиболее предпочтительно трифторметил.

«Галоген-(С₁-С₆)алкил» относится к (С₁-С₆)алкилу, как определено выше, замещенному одним или более атомами галогена, в частности одним-тремя атомами галогена. Более конкретно галоген-(С₁-С₆)алкил представляет собой хлор- и фтор-(С₁-С₆)алкил. В некотором конкретном варианте осуществления галоген-(С₁-С₆)алкил относится к пергалоген(С₁-С₃)алкилу, как определено в настоящем документе. Более конкретно галоген-(С₁-С₆)алкил представляет собой трифторметил, дифторметил или фторметил.

«Галоген-(С₁-С₆)алкокси» относится к (С₁-С₆)алкокси, как определено выше, замещенному одним или более атомами галогена, в частности одним-тремя атомами галогена. Более конкретно галоген-(С₁-С₆)алкокси представляет собой хлор- и фтор-(С₁-С₆)алкокси. В некотором конкретном варианте осуществления галоген-(С₁-С₆)алкокси относится к пергалоген(С₁-С₃)алкокси, такому как трифторметокси или дифторметокси.

«Гидрокси-(С₁-С₆)алкил» относится (С₁-С₆)алкилу, как определено выше, замещенному одной или более гидроксигрупп, в частности одной гидроксигруппой. Более конкретно гидрокси-(С₁-С₆)алкил относится к метилгидроксиду или этилгидроксиду.

«(С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкил» относится к (С₁-С₆)алкилу, как определено выше, замещенному одной или более (С₁-С₆)алкоксигруппу, как определено в настоящем документе, в частности одной (С₁-С₆)алкоксигруппой. Более конкретно (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкил относится к -СН₂-O-СН₃ или -СН₂СН₂-O-СН₃.

«Галоген-(С₁-С₆)алкокси» относится к алкокси, как определено выше, замещенному одним или более атомами галогена, в частности одним-тремя атомами галогена. Более конкретно галоген-(С₁-С₆)алкокси представляет собой хлор- и фтор-(С₁-С₆)алкокси.

«Гетероарил» означает одновалентный моноциклический или бициклический фрагмент из 5-12 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее один, два или три кольцевых гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S (предпочтительно N или О), причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, с пониманием, что точка прикрепления гетероарильного фрагмента будет находиться на ароматическом кольце. Более конкретно термин гетероарил включает, помимо прочего, пиридинил, фуранил, тиенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, бензофуранил, тетрагидробензофуранил, изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил, бензоксазолил, хинолил, тетрагидрохинолинил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил или бензотиенил, имидазо[1,2-а]-пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил и их производные. «N-гетероарил», в частности, относится к гетероарилу, как определено ранее, содержащему по меньшей мере один атом азота. Точка прикрепления N-гетероарила к остатку молекулы может быть посредством азота или кольцевого атома углерода. Примеры N-гетероарила представляют собой пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил.

Термин «гетероциклоалкил» или «гетероциклический» означает одновалентную насыщенную или частично ненасыщенную монокольцевую систему из 4-9 кольцевых атомов, содержащую 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома, выбранных независимо из N, О и S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой углерод. Примеры гетероциклоалкила представляют собой пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиапиранил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксолан, 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ил, азепанил, диазепанил, гомопиперазинил или оксазепанил. Более конкретно гетероциклоалкил относится к дигидрофурилу, 1,3-диоксолилу, дигидропирил, дигидротиофил, дигидропиразолил, дигидроизоксазолил, тетрагидропиридил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-оксазинил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-тиазил, 1,2,3,4-тетрагидропиразил.

Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения или молекулы в соответствии с данным изобретением, которое при введении субъекту (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) ослабляет, облегчает или устраняет одно или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предотвращает или задерживает появление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, описанного в данном документе. Терапевтически эффективное количество будет варьироваться в зависимости от соединения, состояния заболевания, подлежащего лечению, тяжести заболевания, подлежащего лечению, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, пути и формы введения, заключения лечащего врача или ветеринарного врача, и других факторов.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может, но не обязательно, происходить, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит. Например, «арильная группа, необязательно замещенная алкильной группой» означает, что алкил может быть необязательно присутствующим, и описание включает ситуации, где арильная группа замещена алкильной группой, и ситуации, где арильная группа не замещена алкильной группой.

Термины «индивидуум» или «субъект» относятся к млекопитающему. Млекопитающие включают, но не ограничиваются этим, одомашненных животных (например, коров, овец, кошек, собак и лошадей), приматов (например, людей и отличных от человека приматов, таких как обезьяны), кроликов и грызунов (например, мышей и крыс). В определенных вариантах осуществления индивидуум или субъект представляет собой человека.

Термины «соединение(я) по настоящему изобретению» и «соединение(я) по данному изобретению» относятся к соединениям, как раскрыто в настоящем документе, и их стереоизомерам, таутомерам, сольватам и солям (например, фармацевтически приемлемым солям).

Когда соединения по настоящему изобретению являются твердыми веществами, специалистам в данной области понятно, что эти соединения и их сольваты и соли могут существовать в различных твердых формах, в частности различных кристаллических формах, все из которых предназначены для включения в объем настоящего изобретения и определенных формулах.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» обозначают соли, которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Фармацевтически приемлемые соли включают как соли присоединения кислот, так и соли присоединения оснований.

Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» обозначает фармацевтически приемлемые соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и органические кислоты, выбранные из алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и салициловая кислота.

Термин «фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» означает фармацевтически приемлемые соли, образованные органическим или неорганическим основанием. Примеры приемлемых неорганических оснований включают соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных амином, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперизин, пиперидин, N-этилпиперидин и полиаминную смолу.

Термин «активный фармацевтический ингредиент» (или «АФИ») означает соединение или молекулу в фармацевтической композиции, которая имеет определенную биологическую активность.

Термины «фармацевтическая композиция» и «фармацевтический состав» (или «состав») используются взаимозаменяемо и означают смесь или раствор, содержащий терапевтически эффективное количество активного фармацевтического ингредиента вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, для введения млекопитающему, например, человеку, нуждающемуся в этом.

Термины «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество», «фармацевтически приемлемый носитель» и «терапевтически инертное вспомогательное вещество» можно использовать взаимозаменяемо и включают любой фармацевтически приемлемый ингредиент в фармацевтической композиции, не имеющий терапевтической активности и являющийся нетоксичным для субъекта, которому его вводят, такой как разрыхлители, связующие, наполнители, растворители, буферы, средства регулирования тоничности, стабилизаторы, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, носители, разбавители или смазывающие вещества, используемые в составлении фармацевтических продуктов.

Термины «обработка» или «лечение» болезненного состояния включает ингибирование болезненного состояния, т.е. задержки развития болезненного состояния или его клинических симптомов, или облегчение болезненного состояния, т.е. вызывая временную или постоянную регрессию болезненного состояния или его клинических симптомов.

Соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называются «изомерами». Изомеры, отличающиеся расположением их атомов в пространстве, называются «стереоизомерами». Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются «диастереомерами», а те, которые являются несуперпозиционными зеркальными отображениями друг друга, называются «энантиомерами». Когда соединение имеет асимметричный центр, например, если атом углерода связан с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметричного центра и описан правилами R- и S-последовательности Кана, Ингольда и Прелога или способом, которым молекула вращается в плоскости поляризованного света и обозначается как правовращающие или левовращающие (т.е. как (+) или (-) -изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде отдельного энантиомера, либо в виде их смеси. Смесь, содержащая равные пропорции энантиомеров, называется «рацемической смесью».

Соединения формулы I могут иметь один или более центров или осей асимметрии. Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании и формуле изобретения предназначено включать как их отдельные энантиомеры, атропоизомеры и смеси, рацемические или другие, так и отдельные эпимеры, атропоизомеры и их смеси. Способы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (см. обсуждение в главе 4 «Advanced Organic Chemistry», 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).

Некоторые соединения могут характеризоваться таутомерией. Таутомерные соединения могут существовать в виде двух или более взаимопревращаемых частиц. Прототропные таутомеры получаются путем миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры, как правило, существуют в равновесии, и попытки выделения отдельных таутомеров обычно дают смесь, химические и физические свойства которой согласуются со смесью соединений. Положение равновесия зависит от химических признаков в молекуле. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, преобладает кетоформа, тогда как в фенолах преобладает енольная форма. Обычные прототропные таутомеры включают таутомеры кето/енол (-С(=O)-СН- ↔ -С(-ОН)=СН-), амид/имидиновая кислота (-C(=O)-NH- ↔ -C(-OH)=N-) и амидин (-C(=NR)-NH- ↔ -C(-NHR)=N-). Два последних являются особенно распространенными в гетероарильных и гетероциклических кольцах, и настоящее изобретение охватывает все таутомерные формы соединений.

Теперь обнаружили, что соединения формулы I по настоящему изобретению являются ингибиторами Mat2A, и как таковые могут иметь терапевтическое применение для лечения раковых заболеваний, включая аденокарциному легкого, меланому, аденокарциному поджелудочной железы, плоскоклеточноую карциному головы и шеи, плоскоклеточную карциному легкого, карциному пищевода, мультиформную глиобластому и мезотелиому.

Эти соединения являются сильными ингибиторами аденозилметионинсинтетазы II альфа человека (МАТ2А). МАТ2А и МАТ1А (метионинаденозилтрансфераза I альфа) являются двумя генами, которые кодируют активность метионинаденозилтрансферазы, при этом продуцируя S-аденозилметионин (SAM), главный донор метила в клетках. МАТ1А является специфичным для печени продуцирующим SAM ферментом, тогда как МАТ2А экспрессируется во многих местах, за исключением печени. МАТ2А обнаруживается в комплексе с МАТ2В (метионинаденозилтрансферазой II бета), аллостерическим регулятором МАТ2А, и МАТ2В действует как реостат для ферментативной активности МАТ2А. Когда МАТ2В связывается с МАТ2А, МАТ2А подвергается конформационному изменению, которое повышает ее аффинность в отношении метионина и SAM. Чистый эффект состоит в том, что МАТ2А, когда связывается с МАТ2В, является более активным при низких концентрациях метионина, но ингибируется при высоких концентрациях метионина.

Мутации с потерей функциональности в генах-супрессорах опухолей являются критическими в молекулярном патогенезе рака, однако, успешное нацеливание на гены-супрессоры опухолей было неясным, главным образом из-за того, что мутантные белки не могут прямо ингибироваться для терапевтической полезности, и восстановление мутантной функции (такой как восстановление функции мутанта р53) до сих пор было невозможным. Недавний клинический успех касательно ингибирования PARP у дефицитных по BRCA1/2 пациентов показал, что нацеливание на обусловленные синтетические летальности (ОСЛ), которая возникает из-за мутаций с потерей функций в генах-супрессорах опухолей, является клинически действенным подходом для лечения рака. Взаимосвязь ОСЛ является не только действенной для генов-супрессоров опухолей, но и может быть расширена на гены, которые находятся в той же генетической области гена-супрессора опухолей и теряются, когда эта область удаляется. Метилтиоаденозинфосфорилаза (МТАФ) является одним таким геном, который находится вблизи от гена-супрессора опухолей CDKN2A, и удаляется в ~15% всех случаев рака. МТАФ удаляется, помимо прочего, в ~53% мультиформной глиобластомы (МГБ), ~25% аденокарциномы поджелудочной железы (АКПЖ), ~25% меланомы, ~23% плоскоклеточной карциномы легкого, ~20% плоскоклеточной карциномы головы и шеи и ~15% аденокарциномы легкого. Конечно, эта делеция возникает при множестве показаний, многие из которых являются областями с сильно неудовлетворенной медицинской потребностью с ограниченными эффективными терапиями. При глиобластоме, где средняя выживаемость составляет 14 месяцев, одобрение новейших терапий значительно не превышало общее время выживания (ОВ), и стандарт по уходу (СпУ) остается одинаковым в течение более чем десятилетия. То же самое правдиво для большинства пациентов с АКПЖ, где ОВ составляет менее 1 года. Делеция МТАФ является основополагающим событием, которое происходит рано при развитии опухоли и будет поддерживаться при всем развитии опухоли, включая метастаз. Таким образом, ее потеря представляет изменение, на которое не влияет гетерогенность опухоли, наследственность или резистентность к любым одобренным средства в клиническом лечении. Взаимосвязь ОСЛ, определенная для дефицитности по МТАФ, будет представлять истинное слабое место для множества показаний для опухолей.

МТАФ расположен вблизи к гену-супрессору опухоли CDKN2A на хромосоме 9. Когда CDKN2A удаляется, МТАФ часто удаляется совместно. Ее потеря рассматривается побочным эффектом и фенотипически нейтральным. МТАФ является краеугольным камнем пути утилизации отходов метаболизма аденина и метионина в клетках. Путь утилизации отходов метаболизма метионина вводится в путь продуцирования SAM, и уровни SAM являются основным регулятором роста раковых клеток, который необходимо сильно регулировать, поскольку сильные изменения в концентрациях SAM, или повышения, или снижения, приводят к остановке клеточного цикла. Важность уровней SAM в раковом росте лежит в его центральной роли для белка, ДНК, и метилирования РНК, выступая в качестве контрольной точки для здоровья клетки, и может считываться как гипометилирование, когда SAM снижается, или гиперметилирование, когда SAM повышается. Клетки, у которых нет МТАФ, накапливают метилтиоаденозин (МТА) и декарбоксилированный SAM (dcSAM) без отрицательного воздействия на уровни любых отходов/продуктов метаболизма, включая SAM. Это накопление создает новый стресс для клетки, где МТА выступает в качестве конкурентного ингибитора зависящих от SAM реакций из-за их структурного подобия. Потеря МТАФ принуждает клетку адаптироваться к новой парадигме MTA/SAM без какой-либо потери жизнеспособности, с которой содержащая МТАФ клетка не должна была считаться, и эта адаптация создает устойчивую зависимость с метионинаденозилтрансферазой II альфа 2 (МАТ2А), одним из ферментов, которые продуцируют SAM, в дефицитных по МТАФ клетках. Эта взаимосвязь обусловленной синтетической летальности (ОСЛ) потери МТАФ и зависимости от МАТ2А была идентифицирована в трех крупномасштабных исследованиях кшРНК (Marjon Cell Reports 2016, Kryukov Science 2016 и Mavrakis Science 2016).

Нацеливание на MAT2A с помощью ингибирования небольших молекул будет приносить пользу генетически определенной популяции пациентов, представляющей многие области сильной неудовлетворенной медицинской потребности.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I, применение таких соединений для получения лекарственных средств для лечения, предотвращения и/или задержки прогрессирования рака, в частности аденокарциномы легкого, меланомы, аденокарциномы поджелудочной железы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, плоскоклеточной карциномы легкого, карциномы пищевода, мультиформной глиобластомы и мезотелиомы, более конкретно для лечения рака, включая аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, аденокарциному поджелудочной железы, мультиформную глиобластому и плоскоклеточной карциномы головы и шеи, их производство и лекарственные средства на основе соединения формулы I согласно настоящему изобретению.

Дополнительными объектами настоящего изобретения являются все формы оптически чистых энантиомеров, рацематы или диастереоизомерные смеси соединений формулы I.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы Ia

где

X¹ представляет собой или N, или С;

X³ представляет собой или N, или CR⁵,

пунктирная линия представляет двойную связь, чтобы обеспечить то, что шестичленные кольца являются ароматическими при условии, что, когда X¹ представляет собой N и R⁴ представляет собой оксо, тогда связь является одинарной связью;

R¹ представляет собой -SO₂R^1a или -SOR^1b;

R⁴ представляет собой водород, циано, оксо, гидрокси, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (C₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, -CO₂R^4a, -CONR^4bR^4c, -SO₂R^4d, -SOR^4e, -SR^4f, -SO(NR^4h)R^4g или -SO₂(NR⁴ⁱ)R^4j;

R⁷ представляет собой водород, галоген, гидрокси, (C₁-С₆)алкил, (C₁-С₆)алкокси, галоген-(С₁-С₆)алкил, галоген-(С₁-С₆)алкокси или NR^7'aR^7'b, причем один из R^7'а и R^7'b представляет собой водород, а другой представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (C₁-С₆)алкокси, -(C₁-С₆)алкил-O-(С₁-С₆)алкил-NHCO-(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-O-(С₁-С₆)алкил-NH₂, -(С₁-С₆)алкил-NHCO-(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)алкил-NH₂;

или его фармацевтически приемлемые соли.

В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы 1б

,

где

X³ представляет собой или N, или CR⁵,

R¹ представляет собой -SO₂R^1'a или-SOR^1b;

R^1a и R^1b независимо выбраны из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкокси, гидрокси(С₁-С₆)алкила, (C₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкила, NR^1'aR^1'b, оксетанила, фуранила и пиранила, причем по меньшей мере один из R^1'a и R^1'b представляет собой (С₁-С₆)алкил, а другой представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; или

или его фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы Iв

где

R¹ представляет собой -SO₂R^1a или -SOR^1b;

R^3'' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген(С₁-С₆)алкил или галоген(C₁-С₆)алкокси;

R⁷ представляет собой водород, галоген, гидрокси, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген-(С₁-С₆)алкил, галоген-(С₁-С₆)алкокси или NR^7'aR^7'b, причем один из R^7'а и R^7'b представляет собой водород, а другой представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -(С₁-С₆)алкил-O-(С₁-С₆)алкил-NHCO-(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)алкил-O-(С₁-С₆)алкил-NH₂, -(C₁-С₆)алкил-NHCO-(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)алкил-NH₂; и

его фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы Iг

где

R¹ представляет собой -SO₂R^1a или -SOR^1b;

R^1a и R^1b независимо выбраны из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С1-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкокси, гидрокси(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкила, NR^1'aR^1'b, оксетанила, фуранила и пиранила, причем по меньшей мере один из R^1'a и R^1'b представляет собой (С₁-С₆)алкил, а другой представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил; или

R⁴ представляет собой водород, циано, оксо, гидрокси, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, -CO₂R^4a, -CONR^4bR^4c, -SO₂R^4d, -SOR^4e, -SR^4f, -SO(NR^4h)R^4g или -SO₂(NR⁴ⁱ)R^4j;

R⁷ представляет собой водород, галоген, гидрокси, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген-(С₁-С₆)алкил, галоген-(С₁-С₆)алкокси или NR^7'aR^7'b, причем один из R^7'а и R^7'b представляет собой водород, а другой представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -(С₁-С₆)алкил-O-(С₁-С₆)алкил-NHCO-(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)алкил-O-(С₁-С₆)алкил-NH₂, -(С₁-С₆)алкил-NHCO-(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)алкил-NH₂; и

его фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы Iд

,

где

R¹ представляет собой -SO₂R^1a или -SOR^1b;

R⁴ представляет собой водород, циано, оксо, гидрокси, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, -CO₂R^4a, -CONR^4bR^4c, -SO₂R^4d, -SR^4f, -SO(NR^4h)R^4g или -SO₂(NR⁴ⁱ)R^4j;

его фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, следует понимать, что каждый вариант осуществления, касающийся конкретных X¹, X², X³, X⁴, R¹, R^1a, R^1b, R^1'a, R^1'b, R^2', R^2'', R^3', R^3'', R⁴, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, R^4h, R^4g, R⁴ⁱ, R^4j, R⁵, R⁶, R^6a, R7, R^7'a и R^7'b, как раскрыто в настоящем документе, можно объединять с любым другим вариантом осуществления, касающимся других X¹, X², X³, R¹, R^1a, R^1b, R^1'a, R^1'b, R^2', R^2'', R^3', R^3'', R⁴, R^4a, R^4b, R^4c, R^4d, R^4e, R^4f, R^4h, R^4g, R⁴ⁱ, R^4j, R⁵, R⁶, R^6a; R⁷, R^7'a и R^7'b как раскрыто в настоящем документе.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где X⁴ представляет собой N.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где X¹ представляет собой N или С, X² представляет собой N или CR⁴, и X³ представляет собой N или CR⁵.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где X¹ представляет собой С.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где X² представляет собой CR⁴.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где X³ представляет собой N.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, где R¹ представляет собой -SO₂R^1a.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, где R^1a и R^1b независимо выбраны из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкокси, гидрокси(С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкила, NR^1'aR^1'b, оксетанила, фуранила и пиранила, где по меньшей мере один из R^1'a и R^1'b представляет собой (С₁-С₆)алкил, а другой представляет собой Н или (С₁-С₆)алкил, в частности, где R^1a выбран из (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₄)циклоалкила, (С₃-С₄)циклоалкил-(С₁-С₃)алкила, галоген(С₁-С₃)алкила, гидрокси(С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкокси-(С₁-С₃)алкила, NR^1'aR^1'b и оксетанила, причем по меньшей мере один из R^1'a и R^1'b представляет собой (С₁-С₃)алкил, а другой представляет собой Н или (С₁-С₃)алкил, более конкретно, где R^1a выбран из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, циклопропила, фторметила, дифторметила, фторэтила, дифторэтила, 1,2-дифторэтила, 1,1,2-трифторэтила, 1,2,2-трифторэтила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метоксиметила, метиламино (-NHCH₃), диметиламино (-N(СН₃)₂) и оксетанила, более конкретно, где R^1a выбран из этила, пропила, изопропила, изобутила, циклопропила, фторметила, дифторметила, фторэтила, дифторэтила, 1,2-дифторэтила, 1,1,2-трифторэтила и 1,2,2-трифторэтила, наиболее конкретно, где R^1a выбран из метила, этила, циклопропила и дифторметила.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Iа, Iб, Iв, Iг или Iд, где R^1b представляет собой (С₁-С₆)алкил, более конкретно представляет собой (С₁-С₃)алкил, наиболее конкретно метил.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Iа, Iб, Iв, Iг или Iд, если R^2' является отличным от водорода, как определено в настоящем документе, тогда R^3' представляет собой водород, R^2'' представляет собой водород, и R^3'' является таким, как определено в настоящем документе, и наоборот, если R^2'' является отличным от водорода, тогда R^3'' представляет собой водород, R^2' представляет собой водород, и R^3' является таким, как определено в настоящем документе.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, где один из R^2' и R^2'' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₂)алкил, (С₁-С₂)алкокси или галоген(С₁-С₂)алкил, тогда как другой представляет собой водород, в частности, где R^2' представляет собой водород, галоген, -NH₂, метил, этил, метокси, фторметил, дифторметил, фторэтил, дифторэтил или 1,2-дифторэтил, и R^2'' представляет собой водород, более конкретно R^2' представляет собой метил, этил, фторметил, дифторметил, фторэтил, дифторэтил, 1,2-дифторэтил, и R^2'' представляет собой водород, наиболее конкретно R^2' представляет собой метил или дифторметил, и R^2'' представляет собой водород.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, где один из R^3' и R^3'' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси или галоген(С₁-С₃)алкил, тогда как другой представляет собой водород, более конкретно R^3'' представляет собой водород, галоген или (С₁-С₃)алкил, и R^3' представляет собой водород, еще более конкретно R^3'' представляет собой водород или фтор, и R^3' представляет собой водород, наиболее конкретно оба из R^3' и R^3'' представляют собой водород.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Iа, Iб, Iг или Iд, где R⁴ представляет собой циано, оксо, гидрокси, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, галоген(С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₃)алкокси-(С₁-С₃)алкил, (С₃-С₄)циклоалкил, -CO₂R^4a, CONR^4bR^4c, -SO₂R^4d, -SOR^4e, -SR^4f, -SO(NR^4h)R^4g или -SO₂(NR⁴ⁱ)R^4j, в частности, где R⁴ представляет собой циано, оксо, гидрокси, (С₁-С₂)алкокси, галоген(С₁-С₂)алкил, галоген(С₁-С₂)алкокси, (С₁-С₂)алкокси-(С₁-С₂)алкил, циклопропил, -CO₂H, --CONR^4bR^4c, -SO₂R^4d, -SOR^4e, -SR^4f или -SO(NH)CH₃, в частности, где R⁴ представляет собой циано, оксо, гидрокси, метокси, -CF₃, -OCF₃, -метилметокси, циклопропил, -CO₂H, --CONR^4bR^4c, -SO₂R^4d, -SOR^4e или -SR^4f, наиболее конкретно R⁴ представляет собой циано, оксо, -CONHR^4c или -SO₂R^4d.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iг или Iд, где R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из водорода, (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₄)циклоалкила и оксетанила, в частности, где R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из водорода, (С₁-С₃)алкила, циклопропила и оксетанила, более конкретно R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из водорода, (С₁-С₃)алкила и циклопропила, наиболее конкретно R^4a и R^4b представляют собой водород, R^4c представляет собой водород или метил.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iг или Iд, где R^4d, R^4e и R^4f независимо выбраны из (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₄)циклоалкила и оксетанила, в частности, где R^4d, R^4e и R^4f независимо выбраны из (С₁-С₃)алкила, циклопропила и оксетанила, более конкретно, R^4d, R^4e и R^4f независимо выбраны из (С₁-С₃)алкила и циклопропила, наиболее конкретно R^4d представляет собой метил или циклопропил.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iг или Iд, где R^4h и R^4g независимо выбраны из водорода и (С₁-С₆)алкила, в частности водорода и (С₁-С₃)алкила, более конкретно, где R^4h представляет собой водород, и R^4g представляет собой (С₁-С₃)алкил, наиболее конкретно, где R^4h представляет собой водород, и R^4g представляет собой метил.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iг или Iд, где R⁴ⁱ и R^4j независимо выбраны из водорода и (С₁-С₆)алкила, в частности, из водорода и (С₁-С₃)алкила, более конкретно, где R⁴ⁱ представляет собой водород, и R^4j представляет собой (C₁-С₃)алкил, наиболее конкретно, где R⁴ⁱ представляет собой водород, и R^4j представляет собой метил.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iв или Iг, где R⁵ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси или (С₃-С₆)циклоалкил, в частности R⁵ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₂)алкил, (С₁-С₂)алкокси или (С₃-С₄)циклоалкил, более конкретно, R⁵ представляет собой водород, фтор, хлор, циклопропил, метил или метокси, наиболее конкретно R⁵ представляет собой водород.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, где R⁶ представляет собой галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, циано, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкил, тиофенил, оксетанил или SO₂R^6a, где R^6a представляет собой (С₁-С₆)алкил, в частности R⁶ представляет собой бром, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, циано, галоген(С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкокси, (С₃-С₄)циклоалкил, тиофенил, оксетанил или -SO₂R^6a, где R^6a представляет собой (С₁-С₆)алкил, в частности R⁶ представляет собой галоген(С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкокси или (С₃-С₄)циклоалкил, более конкретно R⁶ представляет собой трифторметил, трифторметокси, дифторметокси или циклопропил.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, где R^6a представляет собой (С₁-С₆)алкил, более конкретно R^6a представляет собой метил.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, где R⁷ представляет собой водород, галоген, гидрокси или (С₁-С₆)алкил, в частности R⁷ представляет собой водород, галоген или гидрокси, более конкретно R⁷ представляет собой водород.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, где один из R^7'а и R^7'b представляет собой водород, а другой представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, -(С₁-С₃)алкил-O-(С₁-С₃)алкил-NHCO-(С₁-С₃)алкил, -(С₁-С₃)алкил-O-(С₁-С₃)алкил-NH₂, -(С₁-С₃)алкил-NHCO-(С₁-С₃)алкил или -(С₁-С₃)алкил-NH₂, в частности, где один из R^7'а и R^7'b представляет собой водород, а другой представляет собой водород, (С₁-С₆)алкил или (С₁-С₆)алкокси, более конкретно, где один из R^7'а и R^7'b представляет собой водород, а другой представляет собой водород, (С₁-С₃)алкил или (С₁-С₃)алкокси.

Конкретные соединения формулы I настоящего изобретения являются такими, которые выбраны из группы, состоящей из:

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(3-метокси-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина; 3-циклопропил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

4-(3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)-N,N,2-триметилбензолсульфонамида;

3-циклопропил-5-метокси-4-(4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(4-(циклопропилсульфонил)-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

4-(3-хлор-4-(циклопропилсульфонил)фенил)-3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

2-хлор-4-(3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)-N,N-диметилбензолсульфонамида;

4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина;

4-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(3-(дифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(3-(фторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-бром-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(оксетан-3-илсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-метокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

5-(3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)-2-(метилсульфонил)анилина;

4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(метилсульфонил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила;

3-(1,1-дифторэтил)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-карбонитрила;

3-(дифторметил)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-изопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(4-этилсульфонил-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(2,5-диметил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина гидрохлорида;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-карбонитрила;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфинилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина гидрохлорида;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с] пиридин-7-ола;

4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-5-метокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина;

3-этокси-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-7-фтор-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-(дифторметокси)-4-(4-этилсульфонил-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

4-[4-(циклопропилметилсульфонил)-3-метилфенил]-3-(дифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-пропилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-(дифторметокси)-4-[3-(дифторметил)-4-метилсульфонилфенил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-(дифторметокси)-4-(4-изопропилсульфонил-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

4-[3-(дифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил]-N,2-диметилбензолсульфонамида;

3-метокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбонитрила;

3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбонитрила;

6-хлор-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-(дифторметокси)-4-[3-метил-4-(оксетан-3-илсульфонил)фенил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

2-[4-[3-(дифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил]-2-метилфенил]сульфонилэтанола;

3-циклопропил-6-метокси-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина 2,2,2-трифторуксусной кислоты;

3-(дифторметокси)-4-[3-метил-4-(1-метилциклопропил)сульфонилфенил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(трифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-циклопропил-N-метил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с1]пиридазина;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилтио)-1Н-индазола;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфинил)-1Н-индазола;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-1Н-индазола;

3-(дифторметокси)-4-[4-(метоксиметилсульфонил)-3-метилфенил]-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина муравьиной кислоты;

5-метокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина;

4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридина;

3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-она;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-(трифторметил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридина;

3-циклопропил-6-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-она;

3,6-дициклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-она;

3-циклопропил-5-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина;

3-циклопропил-N,N-диметил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-циклопропил-5-(метоксиметил)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-N-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3,5-дициклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина;

N,3-дициклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-циклопропил-6-фтор-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбонитрила;

3-циклопропил-4-(4-этилсульфонил-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила;

3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила;

4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)-1Н-индазола;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индол-5-карбонитрила;

3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-циклопропил-6-фтор-N-метил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбоксамида;

3-циклопропил-6-фтор-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбоксамида;

6-хлор-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-карбонитрила;

3-циклопропил-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила;

4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(трифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-она;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-она;

4-[3-(дифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил]-2-(дифторметил)-N,N-диметилбензолсульфонамида;

3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-1Н-индазола;

3-циклопропил-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила;

4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-3-(трифторметокси)-1Н-индазола;

3-циклопропил-4-[3-(дифторметил)-4-метилсульфонилфенил]-N-метил-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила;

3-(дифторметокси)-4-[5-(дифторметил)-2-метил-4-метилсульфинилфенил]-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила;

4-[3-(дифторметил)-4-метилсульфонилфенил]-5-метокси-3-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(3-(дифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-1Н-индазола;

3-(дифторметокси)-N-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилфенил)-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-5-метил сульфонил-1Н-индазола;

3-циклопропил-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-(дифторметокси)-4-(4-((дифторметил)сульфонил)-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила;

3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-N-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1H-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1H-индазола;

[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-ил]-иминометилоксосульфана;

[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-ил]-метилметилиминооксо-λ⁶-сульфана;

3-циклопропил-N,N-диметил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-сульфонамида;

3-циклопропил-N-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-сульфонамида;

4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-(дифторметокси)-4-(4-((дифторметил)сульфонил)-3-метилфенил)-5-(метилсульфонил)-1Н-индазола;

5-циклопропилсульфонил-3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазола;

3-(дифторметокси)-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-метилсульфонил-1H-индазола, или

4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида,

или их фармацевтически приемлемые соли.

3-циклопропил-4-[3-(дифторметил)-4-метилсульфонилфенил]-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида; или

3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида,

или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно формуле I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, как описано в настоящем документе, для применения в качестве терапевтически активного вещества.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение согласно формуле I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, как описано в настоящем документе, для лечения, предотвращения и/или задержки прогрессирования, более конкретно для лечения, рака, в частности аденокарциномы легкого, меланомы, аденокарциномы поджелудочной железы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, плоскоклеточной карциномы легкого, карциномы пищевода, мультиформной глиобластомы и мезотелиомы, более конкретно аденокарциномы легкого, плоскоклеточной карциномы легкого, аденокарциномы поджелудочной железы, мультиформной глиобластомы и плоскоклеточной карциномы головы и шеи.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения согласно формуле I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, как описано в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения, предовтращения и/или задержки прогрессирования, более конкретно для лечения, рака, в частности аденокарциномы легкого, меланомы, аденокарциномы поджелудочной железы, плоско клеточной карциномы головы и шеи, плоскоклеточной карциномы легкого, карциномы пищевода, мультиформной глиобластомы и мезотелиомы, более конкретно аденокарциномы легкого, плоскоклеточной карциномы легкого, аденокарциномы поджелудочной железы, мультиформной глиобластомы и плоскоклеточной карциномы головы и шеи.

В одном аспекте заявка обеспечивает способ лечения нарушения Mat2A у субъекта, имеющего связанные с Mat2A нарушения, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически активного количества любого из вышеуказанных соединений.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, предотвращения и/или задержки прогрессирования, более конкретно лечения, рака, в частности аденокарциномы легкого, меланомы, аденокарциномы поджелудочной железы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, плоскоклеточной карциномы легкого, карциномы пищевода, мультиформной глиобластомы и мезотелиомы, более конкретно аденокарциномы легкого, плоскоклеточной карциномы легкого, аденокарциномы поджелудочной железы, мультиформной глиобластомы и плоскоклеточной карциномы головы и шеи, который включает введение эффективного количества соединения согласно формуле I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, как описано в настоящем документе.

В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, предотвращения и/или задержки прогрессирования, более конкретно лечения, рака, в частности аденокарциномы легкого, меланомы, аденокарциномы поджелудочной железы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, плоскоклеточной карциномы легкого, карциномы пищевода, мультиформной глиобластомы и мезотелиомы, более конкретно аденокарциномы легкого, плоскоклеточной карциномы легкого, аденокарциномы поджелудочной железы, мультиформной глиобластомы и плоскоклеточной карциномы головы и шеи, который включает введение эффективного количества соединения согласно формуле I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, как описано в настоящем документе.

В частности, нарушения Mat2A или связанные с Mat2A заболевания представляют собой рак, в частности аденокарциному легкого, меланому, аденокарциному поджелудочной железы, плоскоклеточную карциному головы и шеи, плоскоклеточную карциному легкого, карциному пищевода, мультиформную глиобластому и мезотелиому, более конкретно аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, аденокарциному поджелудочной железы, мультиформную глиобластому и плоскоклеточную карциному головы и шеи.

В одном аспекте заявка обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по любому из вышеуказанных вариантах осуществления, смешанное по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, таким как вспомогательное вещество или разбавитель.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает применение соединения формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд в получении лекарственного средства для лечения, предотвращения и/или задержки прогрессирования, более конкретно для лечения, заболеваний, связанных с Mat2A.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает лекарственные средства, содержащие соединение формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, как определено в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ их получения, который включает приведение одного или более соединений формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд и/или фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты и, при необходимости, одного или более терапевтически ценных веществ в галеновой форме введения вместе с одним или более терапевтически инертными носителями.

Другой вариант осуществления обеспечивает фармацевтические композиции или лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, а также способы применения соединений по настоящему изобретению для получения таких композиций и лекарственных средств.

Композиции составляют, дозируют и вводят способом, соответствующим надлежащей медицинской практике. Факторы, которые необходимо учитывать в этом контексте, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретное млекопитающее, подлежащее лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, график введения и другие факторы, известные практикующим врачам. Как правило, такое количество может быть ниже количества, являющегося токсичным для нормальных клеток или млекопитающего в целом.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим способом, включая пероральное, местное (включая трансбуккальное и сублингвальное), ректальное, вагинальное, чрескожное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегочное, внутрикожное, интратекальное, и эпидуральное, и интраназальное, и, в случае необходимости локального лечения, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любой удобной форме для введения, например, в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, порошков, капсул (твердых и мягких желатиновых капсул), растворов (т.е. растворов для инъекций), дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей, глазных капель, ушных капель и пр. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные для фармацевтических препаратов, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и дополнительные активные средства.

Типичный состав готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества. Подходящие фармацевтически приемлемого носители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники и подробно описаны, например, в Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Фармацевтически приемлемые носители могут быть или твердыми, или жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним или более веществами, которые могут также действовать в качестве разбавителей, ароматизаторов, солюбилизаторов, смазывающих средств, суспендирующих средств, связующих, консервантов, разрыхлителей для таблеток или инкапсулирующего материала. В порошках носитель обычно представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое является смесью с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно смешивается с носителем, имеющим нужную связывающую способность, в подходящих пропорциях и прессуется с желаемой формой и размером. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от приблизительно одного (1) до приблизительно семидесяти (70) процентов активного соединения. Подходящие носители включают, помимо прочего, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, низкоплавкий воск, какао-масло и подобное.

Дозировка, в которой соединения по настоящему изобретению можно вводить, может варьировать в широком диапазоне и, конечно, ее следует подбирать в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения суточная дозировка от приблизительно 0,01 до 1000 мг на человека соединения формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд должна быть назначена, хотя выше верхнего передела может также превышаться при необходимости.

Примером подходящей пероральной лекарственной формы является таблетка, содержащая от приблизительно 100 мг до 500 мг соединения по настоящему изобретению, смешанного с от приблизительно 30 до 90 мг безводной лактозы, приблизительно 5 до 40 мг кроскармеллозы натрия, от приблизительно 5 до 30 мг поливинилпирролидона (ПВП) K30 и от приблизительно 1 до 10 мг стеарата магния. Порошкообразные ингредиенты сначала смешиваются вместе, а затем смешиваются с раствором ПВП. Полученную в результате композицию можно высушить, гранулировать, смешать со стеаратом магния и спрессовать в форме таблетки с использованием традиционного оборудования.

Пример аэрозольного состава может быть получен путем растворения соединения, например, 10-100 мг, по настоящему изобретению в подходящем буферном растворе, например, фосфатном буфере, добавления регулятора тоничности, т.е. соли, такой как хлорид натрия, при желании. Раствор может быть отфильтрован, например, с использованием 0,2 мкм фильтра для удаления примесей и загрязнений.

Вариант осуществления, таким образом, включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, описанному в настоящем документе, или его стереоизомер. Дополнительный вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, описанному в настоящем документе, или его стереоизомер вместе с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Соединения по настоящему изобретению можно использовать, или отдельно, или в комбинации с другими лекарственными средствами, для лечения, предотвращения и/или задержки прогрессирования связанных с Mat2A заболеваний, в частности рака, в частности аденокарциномы легкого, меланомы, аденокарциномы поджелудочной железы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, плоскоклеточной карциномы легкого, карциномы пищевода, мультиформной глиобластомы и мезотелиомы, более конкретно аденокарциномы легкого, плоскоклеточной карциномы легкого, аденокарциномы поджелудочной железы, мультиформной глиобластомы и плоскоклеточной карциномы головы и шеи.

Конкретный вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд или их фармацевтически приемлемые соли, как определено выше, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ для применения в лечении, предотвращении и/или задержке прогрессирования когнитивных нарушений, связанных с раком, в частности аденокарциномой легкого, меланомой, аденокарциномой поджелудочной железы, плоскоклеточной карциномой головы и шеи, плоскоклеточной карциномой легкого, карциномой пищевода, мультиформной глиобластомой и мезотелиомой, более конкретно аденокарциномой легкого, плоскоклеточной карциномой легкого, аденокарциномой поджелудочной железы, мультиформной глиобластомой и плоскоклеточной карциномой головы и шеи.

Другой вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, описанное в настоящем документе, для применения в лечении, предотвращении и/или задержке прогрессирования, более конкретно в лечении связанных с Mat2A заболеваний. Другой вариант осуществления включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, описанному в настоящем документе, для применения в лечении, предотвращении и/или задержке прогрессирования, более конкретно в лечении связанных с Mat2A заболеваний.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает производство соединений формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, как описано в настоящем документе.

Получение соединений формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд по настоящему изобретению можно проводить последовательными или сходящимися путями синтеза. Способы синтеза по настоящему изобретению проиллюстрированы на следующей общей схеме. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки получаемых в результате продуктов, известны специалиста в данной области техники. В случае получения смеси энантиомеров или диастереоизомеров в ходе реакции эти энантиомеры или диастереоизомеры можно разделять способами, описанными в настоящем документе или известными специалисту в данной области, такими как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно получать из коммерчески доступных исходных материалов или с помощью общих техник и процедур синтеза, которые известны специалистам в данной области. Ниже отмечены схемы реакции, подходящие для получения таких соединений. Заместители и индексы, используемые в нижеприведенном описании способов, имеют значение, указанное в данном документе. Дополнительную иллюстрацию можно найти в конкретных примерах, подробно раскрытых ниже.

Общий синтез

Более подробно соединения формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд и их промежуточные соединения можно получать с помощью схема 1-2 и с помощью описания конкретных примеров.

Подгруппа соединений формулы I, Ia, Iб, Iв, Iг или Iд, где X представляет собой галоген, X¹ представляет собой С, X⁴ представляет собой СН, R^2'' и R^3' представляют собой Н, и R⁷ представляет собой Н, и X², X³, R^1a, R^2', R^3'', R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено ранее, можно получать, как показано на схемах 1-2 ниже.

Схема 1

где X представляет собой галоген, R^b представляет собой Н или циклизирован в пинаколовый сложный эфир, и X², X³ и R⁶ являются такими, как определено ранее.

Дигалогенид А депротонировали сильными основаниями (например, H-BuLi, LDA, LiHDMS, TMPMgCl⋅LiCl) при пониженной температуре (-78°С) в ТГФ и затем приводили в реакцию или с альдегидами с получением спирта II (как описано в Synthesis, 1988, р. 803-805), или соответствующими сложными эфирами с получением непосредственно кетона III (как описано в Journal of Organic Chemistry, 2007 p. 2501-2507). Альтернативно, спирт II можно окислять в кетон III, используя обычные окисляющие средства (например, МnО₂, периодинан Десса-Мартина, TEMPO/ РhI(ОАс)₂) в дихлорэтане. Кетон III может затем реагировать с гидразином (водным или моногидратом) при температуре окружающей среды или пониженных температурах в ТГФ, диоксане или этаноле с получением пиразолов IV (как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 2019 p. 531-551). Альтернативно, кетон III можно сочетать с бороновым сложным эфиром или кислотами X в сочетании Сузуки-Миюра в смесях диоксана/воды при повышенных температурах (например, 80-120°С) при катализе на палладии (например, Pd(dppf)) в присутствии карбонатных оснований (например, K₂CO₃, Cs₂CO₃) с получением кетона VII, который вероятно циклизируется в пиразол VIII с гидразином. Альтернативно, пиразол IV может быть N-защищенным (например, SEM, ТНР или тритилом) при стандартных условиях, реагировать аналогично с бороновой кислотой или сложными эфирами X, а затем снимать защиту с помощью сильных кислот (например, 4 н HCl в диоксане или ТФК) с получением пиразола VIII.

Схема 2

где X представляет собой галоген, R^b представляет собой Н или циклизирован в пинаколовый сложный эфир.

Альтернативно, пиразоловое ядро III может быть сконструировано из анилинов А1, как описано в Journal of the American Chemical Society, 1954, 1176. Последующее галогенирование с галогенсукцинимидами в полярных растворителях (например, ДМФ) дает галогенпиразол IV. N-защита пиразола IV (например, SEM, ТНР или тритилом) при стандартных условиях затем обеспечивает последующую реакцию галогена (например, сочетание Сузуки) с получением пиразола VI. Галогенирование VI можно проводить с помощью галогенсукцинимидов, как и ранее, с получением пиразола VII, который затем сочетают с бороновыми сложными эфирами или кислотами, и снимают защиту, как описано на схеме 1.

Подгруппу соединений формулы I или Ia, где X представляет собой галоген, X¹ представляет собой N, X² представляет собой С=O, X³ представляет собой СН, R^2'' и R^3' представляют собой Н, и R⁷ представляет собой Н, и X⁴, R^1a, R^2', R^3'', R⁴, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено ранее, можно получать, как указано на схеме 3 ниже.

Схема 3

Пиридоновые структуры получают путем сперва введения защиты азота пиразола или пиррола А2 с помощью подходящих защитных групп (например, ТНР, SEM, тритил) при стандартных условиях с получением II. Дериватизация галогена X (например, с помощью сочетания Сузуки) дает III, который можно превращать в пиридон путем обработки при сильно кислых условиях (например, соляная кислота в диоксане), что в некоторых случаях вызывает удаление защитной группы (ЗГ), что делает необходимым ее повторное введение с получением IV. Сочетание Чана-Лама бороновых кислот V при катализе с ацетатом меди (II) со смесью пиридина и триэтиламина дает производное VI, которое после стандартного удаления защитной группы (например, 4 н HCl в диоксане, ТФК) дает конечные соединения VII.

Общие процедуры

Схема 4

где X представляет собой галоген, а X², X³ и R⁶ являются такими, как определено ранее.

Общая процедура А: Функционализация арила/гетероарила

В охлажденный до -78°С раствор арил- или гетероарилдигалогенида (экв.: 1) в безводном ТГФ (0,1 М) в атмосфере Ar добавляли по каплям диизопропиламин лития или н-BuLi (экв.: 1,1-1,5). После перемешивания в течение соответствующего периода времени (от 10 минут до 1 часа) необходимый электрофил (альдегид, сложный эфир или хлорформиат экв.: 1,5-2) добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного периода времени (от 10 минут до 1 часа) при той же температуре. После этого времени реакцию гасили при -78°С путем добавления водного насыщенного хлорида аммония, реакцию доводили до комнатной температуры, разводили этилацетатом, органическое вещество промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенные продукты можно использовать непосредственно на следующем шаге или очищать колоночной флэш-хроматографией.

Схема 5

где X представляет собой галоген, и X², X³ и R⁶ являются такими, как определено ранее.

Общая процедура Б1: Окисление бензилового спирта с помощью периодинана Десса-Мартина

В раствор бензилового спирта (экв.: 1) в дихлорметане (0,1 М) добавляли периодинан Десса-Мартина (экв.: 1,3) и реакционную смесь перемешивали до завершения реакции (1 час). Реакционную смесь разводили дихлорметаном, промывали насыщенным водным NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией.

Общая процедура Б2: Окисление бензилового спирта с помощью TEMPO

В раствор бензилового спирта (экв.: 1) в дихлорметане (0,1 М) добавляли TEMPO (экв.: 0,1) с последующим (диацетоксийод)бензол (экв.: 1,1) и реакционную смесь перемешивали до завершения реакции (3 часа). Реакционную смесь разводили дихлорметаном, промывали насыщенным водным NaHCO₃, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией.

Схема 6

Общая процедура В: Циклизация пиразола

В раствор кетона или сложного эфира (экв.: 1), растворенного в ТГФ, диоксане или этаноле (0,1 М) при температуре окружающей среды или с охлаждением, добавляли гидразин (экв.: 2-5) в присутствии/в отсутствие дополнительного основания (Et₃N экв. 1,5) и реакционную смесь перемешивали до завершения реакции (1 часа). Реакционную смесь разводили этилацетатом, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией.

Общая процедура Г: Сочетание Сузуки

В раствор галогенида (экв.: 1), растворенного в диоксане:воде (0,1 М, 4:1-10:1), добавляли карбонат калия (экв.: 3-6), требуемую бороновую кислоту или сложный эфир (экв.: 1-6) и смесь дегазировали с помощью ультразвука, в то же время барботируя Ar через смесь. Аддукт 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) дихлорида и дихлорметана добавляли (экв.: обычно 0,05, и для сложных случаев 0,5) и смесь нагревали в атмосфере Ar до 100-120°С, пока исходные материалы не израсходуются (0,5-16 часов). Реакционную смесь разводили этилацетатом, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Альтерантивно, реакционную смесь можно абсорбировать непосредственно на силикагеле и концентрировать. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией.

Общая процедура Д1: SEM-защита

В раствор пиразола (экв.: 1), растворенного в безводном ДМФ или ТГФ (0,1 М) в атмосфере Ar добавляли гидрид натрия (60% дисперсию в минеральном масле, экв.: 2), реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут перед добавлением SEM-Cl (экв.: 1,8) и реакционную смесь перемешивали по полного расходования исходного материала (1 час). Реакцию затем разводили этилацетатом, экстрагировали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией.

Общая процедура Д2: SEM-защита

В раствор пиразола (экв.: 1), растворенного в дихлорметане (0,1 М) в атмосфере Ar, добавляли ДИПЭА (экв.: 1,2) и SEM-C1 (экв.: 1,2) и реакционную смесь перемешивали по полного расходования исходного материала (1 час). Реакционную смесь затем концентрируют и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией.

Схема 7

где X представляет собой галоген, и R¹ R^2', R^2'', R^3' и R^3'' являются такими, как определено ранее.

Общая процедура Е: Превращение арилгалогенидов в боронаты

В раствор арилгалогенида (экв.: 1), растворенного в диоксане (0,1 М), добавляли бис(пинаколато)дибор (экв.: 1,1), ацетат калия (экв.: 3), и смесь дегазировали путем барботирования Ar при обработке ультразвуком. Аддукт [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпаладия (II) (экв.: 0,1) добавляли и реауционную смесь нагревали (80-100°С) по завершения превращения. Реакционную смесь затем разводили этилацетатом, промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией.

Общая процедура Ж: Окисление сульфидов

В ледяной раствор сульфида (экв.: 1) в дихлорметане (0,1 М) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (экв.: 1-2,5, в зависимости от того, требуется ли сульфоксид или сульфон), ледяную баню удаляли и реакции позволяли проходить при комнатной температуре. Перемешивание продолжали до полного превращения, после чего реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали 1 н NaOH, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией.

Общая процедура И: Снятие тритильной защиты

Защищенное тритилом соединение (экв.: 1) растворяли в трифторуксусной кислоте (0,1 М) и триэтилсилан добавляли (экв.: 1,5) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды до завершения. Смесь затем осторожно выливали в насыщенный водный гидрокарбонат натрия, экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией или обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.

Общая процедура К1: Снятие защиты ТНР

Защищенное ТНР соединение (экв.: 1) растворяли в дихлорметане (0,1 М), трифторуксусную кислоту (экв.: 10) добавляли и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды до завершения. Смесь затем разводили дихлорметаном, промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией или обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.

Общая процедура К2: Снятие защиты ТНР

Защищенное ТНР соединение (экв.: 1) растворяли в 4 н HCl в диоксане (0,1 М) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды до завершения. Смесь затем разводили этилацетатом, промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией или обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.

Общая процедура Л: Снятие защиты SEM/MOM

Защищенное SEM/MOM соединение (экв.: 1) растворяли в трифторуксусной кислоте (0,1 М) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды до завершения. Испарение трифторуксусной кислоты с последующим повторным растворением реакционной смеси в дихлорметане или диоксане (0,1 М), и добавление этилендиамина (экв.: 10) завершало снятие защиты. Смесь затем концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией или обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.

Общая процедура Л2: Снятие защиты SEM

Защищенное SEM соединение (экв.: 1) растворяли в 1 М растворе TBAF в ТГФ (экв.: 10) и реакцию нагревали до 50°С до завершения. Реакционную смесь разводили этилацетатом, промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией или обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ.

Конкретный вариант осуществления по настоящему изобретению относится к способу получения соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, как определено согласно настоящему изобретению, включающему снятие защиты с соединения формулы (Ia), где X¹, X², X³, X⁴, R¹, R^2', R^2'', R^3', R^3'', R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено в настоящем документе, в частности в присутствии органической кислоты (например, ТФК) или неорганической кислоты (например, водной HCl), как показано на схеме 8.

Схема 8

Соединения исследовали в соответствии с тестом, приведенным в данном документе далее.

Определение активности Mat2A

Измерение ингибирования Mat2A проводили в 384-луночном формате анализа на основе поглощения.

Рекомбинантный Mat2a человека (12,5 нМ) и серийно разведенные соединения в ДМСО (диапазон концентраций от 10 мкМ до 508 пМ) или контроли (ДМСО) инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре (к.т.) в буфере для анализа, содержащем 50 мМ HEPES рН 7,5, 50 мМ KCl, 50 мМ MgCl₂, 0,01% твин 20 и 10 мМ DTT. Реакцию начинали путем добавления объединенных субстратов АТФ и метионина, каждый в конечной концентрации 100 мкМ. Конечное условие анализа представляет 12,5 нМ Mat2A, субстраты 100 мкМ АТФ и метионина и 2% ДМСО. Через 120 минут инкубации при к.т., реакцию останавливали добавлением Biomol Green. Сигнал поглощения измеряли при λ=635 нм с помощью ридера для нескольких планшетов (ридер BMG Pherastar или эквивалент) через 30 минут уравновешивания при к.т.

Таблица ниже показывает данные для выбранных соединений:

Экспериментальная часть

Следующие примеры представлены для иллюстрации изобретения. Их не следует рассматривать, как ограничивающие объем изобретения, а только как его иллюстрацию.

Общее

Аналитические методы

ВЭЖХ (метод ЖХМС быстрый градиент)

колонка: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, Rapid Resolution HT, 2,1×30 мм, 1,8 мкм, № по каталогу 959731-902

Растворитель А: Вода 0,01% муравьиная кислота; Растворитель Б: ацетонитрил (MeCN)

Градиенты:

Сокращения

Следующие сокращения использовались в экспериментальной части: Ar=аргон; н-BuLi=н-бутиллитий; ДХМ=дихлорметан; ДИПЭА=диизопропилэтиламин; ДМСО=диметилсульфоксид; ДМФ=диметилформамид; EtOH=этанол; № пр.=номер примера; HCl=соляная кислота; ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография; ДАЛ=диизопропиламид лития;

LiHMDS=бис(триметилсилил)амид лития; мХПБК=метахлорпербензойная кислота; мол.=молекулярный; MOM=метоксиметил; NMP=N-метил-2-пирролидон; преп.=препарат; SEM=[2-(триметилсилил)этокси)метил]ацеталь; TBTU=2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметиламиния тетрафторборат; ТГФ=тетрагидрофуран; TEMPO=2,2,6,6-тетраметилпиперидинилоксил; TBAF=тетра-н-бутиламмония фторид; ТСХ=тонкослойная хроматография

Исходные материалы

Основные химические вещества и растворители закупали и использовали, как есть, без дополнительной очистки. Некоторые промежуточные соединения являются коммерчески доступными, или их можно синтезировать с помощью способов, известных в данной области.

Промежуточные соединения

Промежуточное соединение 1: 4-хлор-3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Указанное в заголовке соединение ([М+Н, Cl]⁺ 194,1) получали, как описано в WO 2010/106333 А1.

Промежуточное соединение 2: 4-бром-3-циклопропил-5-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

Шаг 1: 3-йод-5-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло [3,4- с] пиридин

3-йод-5-метокси-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин (76006-07-0: WO 2015/25025 А1) превращали в указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 406,2), используя общую процедуру Д1 (в сопровождении 20% региоизомера).

Шаг 2: 3-циклопропил-5-метокси- 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

3-йод-5-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин (шаг 1) реагировал с циклопропилбороновой кислотой (6 экв.), карбонатом калия (3 экв.) при катализе с аддуктом дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия (II) и дихлорметана (0,1 экв.) в течение 4 часов согласно общей процедуре Г с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н]⁺ 320,3).

Шаг 3: 4-бром-3-циклопропил-5-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

В раствор 3-циклопропил-5-метокси-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина (шаг 2, 20 мг, 63 мкмоль) в ДХМ (1 мл) добавляли N-бромсукцинимид (12 мг, 70 мкмоль) и реакцию перемешивали в течение 4 часов. Реакцию затем абсорбировали на силикагеле и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 4:1) давала указанное в заголовке соединение (18 мг, 65%) в виде коричневого масла ([М+Н, Br]⁺ 400,2).

Промежуточное соединение 3: 4-хлор-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: 4-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

2,4-Дихлорпиридин депротонировали с помощью H-BuLi (1,3 экв.) в течение 30 минут и приводили в реакцию с этил-2,2,2-трифторацетатом (2 экв.) согласно общей процедуре А с получением 1-(2,4-дихлорпиридин-3-ил)-2,2,2-трифторэтан-1-она, который приводили в реакцию непосредственно с гидратом гидразина (5 экв.) в ТГФ изначально при -40°С и повышали до температуры окружающей среды в течение 16 часов согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Cl]⁺ 220,0).

Шаг 2: 4-хлор-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин

Указанное в заголовке соединение ([М+Н, Cl]⁺ 352,2) получали из 4-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (шаг 1), используя общую процедуру Д2.

Промежуточное соединение 4: 4-хлор-3-циклопропил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин

Шаг 1: 3-бром-4-хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин

3-бром-4-хлор-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин превращали в указанное в заголовке соединение ([М+Н, Br, Cl]⁺ 361,1), используя общую процедуру Д1.

Шаг 2: 4-хлор-3-циклопропил- 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин

3-бром-4-хлор-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин (шаг 1) приводили в реакцию с циклопропилбороновой кислотой (6 экв.), карбонатом калия (6 экв.), при катализе с аддуктом дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) и дихлорметана (0,15 экв.) в течение 1 часа при 100°С согласно общей процедуре Г с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Cl]⁺ 323,2).

Промежуточное соединение 5: 4-бром-3-циклопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил

Шаг 1: 3-бром-4-(циклопропанкарбонил)-5-фторпиколинонитрил

3-Бром-5-фторпиколинонитрил обрабатывали с помощью ДАЛ (2 экв.) в течение 10 минут перед добавлением циклопропанкарбальдегида согласно общей процедуре А с получением неочищенного 3-бром-4-(циклопропил(гидрокси)метил)-5-фторпиколинонитрила, который затем окисляли до указанного в заголовке соединения ([М-Н, Br]^- 265,3), используя общую процедуру Д2.

Шаг 3: 4-бром-3-циклопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил

3-Бром-4-(циклопропанкарбонил)-5-фторпиколинонитрил (шаг 2) приводили в реакцию с гидратом гидразина (2 экв.) в EtOH изначально при 0°С и повышали до температуры окружающей среды в течение 1 часа согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Br]⁺ 263,1).

Промежуточное соединение 6: 4-хлор-3-(1,1-дифторэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: 1-(2-хлор-4-фторпиридин-3-ил)-2,2-дифторпропан-1-он

2-хлор-4-фторпиридин депротонировали с помощью H-BuLi (1,3 экв.) в течение 1 часа и приводили в реакцию с этил-2,2-дифторпропаноатом (1,3 экв.) согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Cl]⁺ 224,1).

Шаг 2: 4-хлор-3-(1,1-дифторэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

1-(2-Хлор-4-фторпиридин-3-ил)-2,2-дифторпропан-1-он (шаг 1) приводили в реакцию с гидратом гидразина (5 экв.) в ТГФ при температуре окружающей среды в течение 15 минут согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Cl]⁺ 218,1).

Промежуточное соединение 7: 2-[[4-хлор-3-(дифторметил)пиразоло[4,3-с]пиридин-1-ил]метокси]этилтриметилсилан

Шаг 1: 1-(2-хлор-4-фторпиридин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-он

2-хлор-4-фторпиридин депротонировали с помощью ДАЛ (2 экв.) в течение 3 часов и приводили в реакцию с этил-2,2-дифторацетатом (1,3 экв.) в течение 3 часов согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения ([М-Н, Cl]^- 206,1).

Шаг 2: 4-хлор-3-(дифторметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин 1-(2-Хлор-4-фторпиридин-3-ил)-2,2-дифторэтан-1-он (шаг 1) приводили в реакцию с гидратом гидразина (5 экв.) в ТГФ при -40°С в течение 1 часа согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Cl]⁺ 204,0).

Шаг 3: 4-хлор-3-(1,1-дифторэтил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

4-хлор-3-(дифторметил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение ([М+Н, Cl]⁺ 324,1), используя общую процедуру Д2, в сопровождении его региоизомера.

Промежуточное соединение 8: 4-хлор-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: 4-хлор-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ол

В раствор метил-2-хлор-4-фторпиридин-3-карбоксилата (950 мг, 5,0 ммоль) в диоксане (9,5 мл) добавляли моногидрат гидразина (325 мг, 6,5 ммоль) и триэтиламин (1,4 мл, 10,0 ммоль) и смесь нагревали до 70°С в течение 16 часов. Реакцию разводили 2-метокси-2-метилпропаном (5 мл) и осадок выделяли фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (900 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,36-9,59 (m, 2Н), 8,01-7,85 (m, 1H), 7,38-7,03 (m, 1H).

Шаг 2: 4-хлор-1-тритилпиразоло[4,3-с]пиридин-3-ол

В раствор 4-хлор-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ола (шаг 1) (700 мг, 3,7 ммоль), трифенилметилхлорида (1035 мг, 3,7 ммоль) в ДМФ (100 мл) в атмосфере Ar добавляли триэтиламин (1,55 мл, 11,5 ммоль) и реакцию перемешивали при 30°С в течение 4 часов, после чего ее разводили водой и экстрагировали повторно этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 1:6-3:1) давала указанное в заголовке соединение (620 мг, 41%) в виде желтого твердого вещества 1H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,77 (d, J=6,1 Гц, 1H), 7,33-7,27 (s, 15Н), 6,13 (d, J=6,1 Гц, 1Н).

Шаг 3: 4-хлор-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[4,3-с]пиридин

Суспензию 4-хлор-1-тритилпиразоло[4,3-с]пиридин-3-ола (шаг 2) (100 мг, 0,2 ммоль), карбоната цезия (158 мг, 0,5 ммоль) и 2-хлор-2,2-дифторацетил)оксинатрия (74 мг, 0,45 ммоль) в ацетонитриле нагревали до 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровывали и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества, используемого без дополнительной очистки. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,79-7,74 (d, 1H), 7,33-7,28 (m, 9Н), 7,22-6,85 (m, 6Н), 7,28-6,85 (t, 1H), 5,99-5,94 (m, 1H).

Промежуточное соединение 9: 4-хлор-3-(оксетан-3-ил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: (2,4-дихлор-3-пиридил)-(оксетан-3-ил)метанол

2,4-дихлорпиридин депротонировали с помощью ДАЛ (1,2 экв.) в течение 0,5 часа и приводили в реакцию с оксетан-3-карбальдегидом (1,5 экв.) в течение 1 часа согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Cl]⁺ 233,8).

Шаг 2: (2,4-дихлор-3-пиридил)-(оксетан-3-ил)метанон

(2,4-Дихлор-3-пиридил)-(оксетан-3-ил)метанол (шаг 1) окисляли с помощью общей процедуры Б1 с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н, Cl]⁺ 231,7).

Шаг 3: 4-хлор-3-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

(2,4-Дихлор-3-пиридил)-(оксетан-3-ил)метанон (шаг 2) приводили в реакцию с моногидратом гидразина (1,5 экв.) и триэтиламином (1,5 экв.) в диоксане при 60°С в течение 1 часа согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Cl]⁺ 209,8).

Шаг 4: 4-хлор-3-(оксетан-3-ил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин

Раствор 4-хлор-3-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (шаг 3) (200,0 мг, 0,95 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (18,2 мг, 0,1 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (0,44 мл, 4,77 ммоль) в ТГФ (20 мл) нагревали до 60°С в течение 16 часов. Реакцию нейтрализовали путем добавления триэтиламина (0,2 мл) и концентрировали досуха. Очистка препаративной ТСХ (н-гептан: этилацетат 1:1) давала указанное в заголовке соединение (150 мг, 53%) в виде светло-желтого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,08 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 5,63 (dd, J=2,7, 9,0 Гц, 1H), 5,16-5,10 (m, 1Н), 5,09-4,98 (m, 3Н), 4,89-4,77 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,72-3,63 (m, 1Н), 2,54-2,39 (m, 1Н), 2,17-1,98 (m, 2Н), 1,83-1,63 (m, 3Н).

Промежуточное соединение 10: 4,6-дихлор-3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: циклопропил(2,4,6-трихлорпиридин-3-ил)метанон

2,4,6-трихлорпиридин (300 мг, 1,64 ммоль, экв.: 1) депротонировали с помощью ДАЛ (0,9 экв.) в течение 1 часа и приводили в реакцию с циклопропанкарбальдегидом (1,5 экв.) в течение 1,5 часа согласно общей процедуре А с получением неочищенного циклопропил(2,4,6-трихлорпиридин-3-ил)метанола, который прямо окисляли с помощью общей процедуры В1 с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н, 2Cl]⁺ 250,1). Шаг 2: 4,6-дихлор-3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин Циклопропил(2,4,6-трихлорпиридин-3-ил)метанон (шаг 2) приводили в реакцию с моногидратом гидразина (5 экв.) в ТГФ при 0°С в течение 2 часов, а затем 2 часов при температуре окружающей среды согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, 2Cl]⁺ 228,1).

Промежуточное соединение 11: 4-бром-5-метокси-3-(трифторметил)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

Шаг 1: 3-йод-5-метокси-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

3-Йод-5-метокси-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин (WO 2015/25025 A1) превращали в указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 406,2), используя общую процедуру Д1, в сопровождении его региоизомера.

Шаг 2: 5-метокси-3-(трифторметил)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

В суспензию 3-йод-5-метокси-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридина (шаг 1) (70 мг, 0,17 ммоль), йодида меди (I) (164 мг, 0,86 ммоль) и фторида калия (50 мг, 0,17 ммоль) в NMP (1 мл) добавляли (трифторметил)триметилсилан (0,13 мл, 0,86 ммоль) и смесь нагревали в атмосфере Ar до 50°С в течение 1 часа. Реакцию затем разводили водой, фильтровали через Celite®, экстрагировали этилацетатом и органическое вещество сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 1:4) давала указанное в заголовке соединение (32 мг, 53%) в виде желтого вязкого масла ([М+Н]⁺ 348,3).

Шаг 3: 4-бром-5-метокси-3-(трифторметил)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

5-Метокси-3-(трифторметил)-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин (шаг 2) (32 мг, 0,9 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл), добавляли N-бромсукцинамид (18 мг, 1,0 ммоль) и смесь нагревали до 70°С в течение 2 часов. Реакцию концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат:н-гептан 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 51%) в виде желтого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 428,3).

Промежуточное соединение 12: 4-хлор-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин

Шаг 1: 4-хлор-3-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин

4-Хлор-3-йод-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин (CAS: 1190313-39-3) (100 мг, 0,4 ммоль) и дифенил(трифторметил)сульфония трифторметансульфонат (436 мг, 1,1 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл) и медь (138 мг, 2,2 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в герметичной пробирке в атмосфере Ar в течение 6 часов при 60°С. Реакцию разводили этилацетатом, органическое вещество промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 0:1-6:1) давала указанное в заголовке соединение (18 мг, 22%) в виде белого твердого вещества ([М+Н, Cl]⁺ 221,0).

Шаг 2: 4-хлор-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин

4-Хлор-3-(трифторметил)-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин превращали в указанное в заголовке соединение ([М+Н,Cl]⁺ 351,2), используя общую процедуру Д1.

Промежуточное соединение 13: 4-бром-3-циклопропил-5-(метоксиметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

Шаг 1: 4-бром-3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновая кислота

4-Бром-3-циклопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил (промежуточное соединение 5) (500 мг, 1,9 ммоль) суспендировали в воде (15 мл) и гидроксид натрия (380 мг, 9,5 ммоль) добавляли и реакцию нагревали до 100°С в течение 15 часов. Реакцию затем подкисляли с помощью конц. HCl и полученное твердое вещество выделяли фильтрацией, что давало указанное в заголовке соединение (435 мг, 77%) в виде светло-коричневого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 282,1).

Шаг 2: метил-4-бром-3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксилат

4-Бром-3-циклопропил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновую кислоту (шаг 1) (300 мг, 1,1 ммоль) суспендировали в дихлорметане (2 мл) и 3,4-дигидро-2Н-пиран (0,5 мл, 5,3 моль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (20 мг, 0,1 ммоль) добавляли. Реакцию перемешивали в течение 4 часов, после чего ее разводили этилацетатом, промывали с помощью 1 н HCl, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Неочищенный 4-бром-3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновую кислоту (389 мг, 1,1 ммоль) растворяли в смеси ДХМ/МеОН (6 мл/3 мл) и добавляли триметилсилилдиазометан (5,3 мл, 2М в гексанах, 10,6 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 15 часов, после чего ее концентрировали досуха. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 4:6) давала указанное в заголовке соединение (320 мг, 90%) в виде бесцветной смолы ([М+Н, Br]⁺ 380,2).

Шаг 3: (4-бром-3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)метанол

Метил-4-бром-3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксилат (шаг 2) (320 мг, 0,8 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и охлаждали до -78°С перед добавлением гидрида диизобутилалюминия (3,37 мл, 1 M в ТГФ, 3,4 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 90 минут перед добавлением второй порции гидрида диизобутилалюминия (3,37 мл, 1 M в ТГФ, 3,4 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 3 часов. Реакцию гасили добавлением новых капель воды, подкисляли добавлением 1 н HCl, экстрагировали этилацетатом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 3:7) давала указанное в заголовке соединение (60 мг, 19%) в виде светло-серого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 354,2).

Шаг 4: 4-бром-3-циклопропил-5-(метоксиметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

(4-Бром-3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-ил)метанол (шаг 3) (60 мг, 0,17 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл), триэтиламин (49 мкл, 0,3 ммоль) добавляли с последующим метансульфонилхлоридом (16 мкл, 0,2 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 30 минут. Вторую порцию триэтиламина (49 мкл, 0,3 ммоль) добавляли с последующим добавлением метансульфонилхлорида (16 мкл, 0,2 ммоль) и реакцию перемешивали в течение еще 3 часов. Реакцию концентрировали досуха, повторно растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли метоксид натрия (2,0 г, 9,3 ммоль). Через 1 час реакцию разводили насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, экстрагировали с помощью ДХМ и объединенные органические вещества сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 1:1) давала указанное в заголовке соединение (40 мг, 64%) в виде бесцветного твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 368,2).

Промежуточное соединение 14: 4-бром-5-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

Шаг 1: 1-(2-бром-6-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2,2,2-трифторэтан-1-он

(2-Бром-4-фторфенил)(метил)сульфан депротонировали с помощью ДАЛ (1,3 экв.) в течение 30 минут и приводили в реакцию с этил-2,2,2-трифторацетатом (2 экв.) согласно общей процедуре А с получением неочищенного 1-(2-бром-6-фтор-3-(метилтио)фенил)-2,2,2-трифторэтан-1-она, используемого непосредственно.

Неочищенный 1-(2-бром-6-фтор-3-(метилтио)фенил)-2,2,2-трифторэтан-1-он (1,8 г, 5,1 ммоль) растворяли в дихлорметане (25 мл) и охлаждали до 0°С. мСРВА (3,5 г, 11.2 ммоль) добавляли в смесь, доведенную до температуры окружающей среды, и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию разводили дихлорметаном, промывали повторно с помощью 1 н NaOH, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 7:3) давала указанное в заголовке соединение (1,0 г, 56%) в виде желтого масла.

Шаг 2: 4-бром-5-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)-1Н-индазол

1-(2-Бром-6-фтор-3-(метилсульфонил)фенил)-2,2,2-трифторэтан- 1-он (шаг 1) приводили в реакцию с моногидратом гидразина (5 экв.) в ТГФ в течение 1 часа при температуре окружающей среды согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Br]⁺ 343,1).

Шаг 3: 4-бром-5-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индазол

4-Бром-5-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)-1Н-индазол (шаг 3) превращали в указанное в заголовке соединение ([М+Н, Cl]⁺ 351,2), используя общую процедуру Д2. ¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 8,37 (d, 1H, 3=9,1 Гц), 7,83 (d, 1H, J=9,l Гц), 5,85 (s, 2Н), 3,5-3,7 (m, 2Н), 3,41 (s, 3Н), 0,8-1,0 (m, 2Н), 0,00 (s, 8Н).

Промежуточное соединение 15: 4-бром-3-циклопропил-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

В раствор 4-бром-3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 13, шаг 1) (3000 мг, 10,6 ммоль), гидрохлорида метиламина (1070 мг, 15,8 ммоль) и диизопропилэтиламин (4 мл, 42,2 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляли TBTU (4068 мг, 12,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакцию затем разводили этилацетатом и промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Обращенно-фазовая препаративная ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (1,6 г, 51%) в виде белого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 296,0).

Промежуточное соединение 16: 4-бром-3-(дифторметокси)-5-(метилсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол

Шаг 1: этил-2-бром-6-фтор-3-(метилтио)бензоат

(2-Бром-4-фторфенил)(метил)сульфан депротонировали с помощью ДАЛ (1,1 экв.) в течение 30 минут и приводили в реакцию с этилхлорформиатом (1,2 экв.) согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Br]⁺ 292,3).

Шаг 2: этил-2-бром-6-фтор-3-(метилсульфонил)бензоат

В раствор этил-2-бром-6-фтор-3-(метилтио)бензоата (шаг 1) (100 мг, 0,3 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли мХПБК (153 мг, 0,7 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакцию затем разводили с помощью ДХМ, промывали с помощью 1 н NaOH, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (111 мг, колич.) в виде светло-желтого масла ([М+Н, Br]⁺ 325,0).

Шаг 3: 4-бром-5-(метилсульфонил)-1,2-дигидро-3Н-индазол-3-он

В ледяной раствор этил-2-бром-6-фтор-3-(метилсульфонил)бензоата (шаг 2) (1050 мг, 3,2 ммоль) в этаноле (13 мл) добавляли моногидрат гидразина (157 мкл, 3,2 ммоль) с последующим триэтиламином (0,45 мл, 0,8 ммоль) и реакцию доводили до температуры окружающей среды. Ее затем нагревали до 80°С в течение 2 часов, после чего охлаждали до температуры окружающей среды, требуемый продукт высаживался, и его выделяли фильтрацией. Указанное в заголовке соединение (192 мг, 70%) получали в виде светло-желтого твердого вещества. ([М+Н, Br]⁺ 290,9).

Шаг 4: 4-бром-5-(метилсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ол

В ледяной раствор 4-бром-5-(метилсульфонил)-1,2-дигидро-3Н-индазол-3-она (шаг 3) (540 мг, 1,9 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли тритилхлорид (517 мг, 1,9 ммоль) с последующим гидридом натрия (89 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 2,2 ммоль), охлаждающую баню удаляли и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакцию затем разводили этилацетатом, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 1:9-1:0) давала указанное в заголовке соединение (460 мг, 43%) в виде бесцветного твердого вещества. ([М-Н, Br]^- 533,3).

Шаг 5: 4-бром-3-(дифторметокси)-5-(метилсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол

В раствор 4-бром-5-(метилсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ола (шаг 4) (250 мг, 0,5 ммоль) в ДМФ (7,5 мл) добавляли хлордифторацетат натрия (143 мг, 0,9 ммоль) и карбонат калия (194 мг, 1,4 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 30 минут. Реакцию затем разводили этилацетатом, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 5:95-1:0) давала указанное в заголовке соединение (192 мг, 70%) в виде светло-желтого твердого вещества. ([М+H-Tr, Br]⁺ 339,1).

Промежуточное соединение 17: 4-бром-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил

Шаг 1: этил-3-бром-2-циано-5-фторпиридин-4-карбоксилат

3-Бром-5-фторпиколинонитрил депротонировали с помощью раствора комплекса хлорида 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилмагния и хлорида лития (2,5 экв.) в ТГФ при -78°С в течение 1 часа, а затем приведения в реакцию с этилцианоформиатом согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,6 (s, 1H), 4,60-4,44 (m, 2Н), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

Шаг 2: 4-бром-3-оксо-1,2-дигидропиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил

В раствор этил-3-бром-2-циано-5-фторпиридин-4-карбоксилата (шаг 1) (5,0 г, 18,3 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли моногидрат гидразина (1,9 мл, 36,6 ммоль) и реакцию нагревали до 70°С в течение 2 часов. Реакцию концентрировали досуха и остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 80%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=13,15 (s, 1Н), 11,74 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).

Шаг 3: 4-бром-3-гидрокси-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил

В раствор 4-бром-3-оксо-1,2-дигидропиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила (шаг 2) (3500 мг, 14,6 ммоль) в ДМФ (200 мл) добавляли трифенилметилхлорид (4286 мг, 15,4 ммоль) и триэтиламин (6,1 мл, 43,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 12 часов. Реакцию концентрировали досуха и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат:н-гептан 1:9-1:3) давала указанное в заголовке соединение (400 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества. ([М-Н, Br]^- 533,3). ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,48 (s, 1H), 7,44 (t, 1Н), 7,39-7,35 (m, 9H), 7,21-7,17 (m, 6H).

Шаг 4: 4-бром-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил

В раствор 4-бром-3-гидрокси-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила (шаг 3) (50 мг, 0,1 ммоль) в ацетонитриле (1,5 мл) добавляли (2-хлор-2,2-дифторацетил)оксинатрий (32 мг, 0,2 ммоль) и карбонат цезия (68 мг, 0,2 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 2 часов. Реакцию разводили этилацетатом, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 91%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,49 (s, 1Н), 7,45-7,16 (m, 16Н).

Промежуточное соединение 18: 2-(4-(циклопропилсульфонил)-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: (4-бром-2-метилфенил)(циклопропил)сульфан

4-Бром-2-метилбензолтиол (600 мг, 3,0 ммоль) растворяли в ДМФ (12 мл), раствор барботировали Ar при обработке ультразвуком перед добавлением трет-бутоксид калия (398 мг, 3,6 ммоль) и циклопропилбромид (0,5 мл, 5,9 ммоль) и смесь нагревали до 100°С в течение 26 часов. Реакцию разводили этилацетатом, промывали повторно водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (737 мг, 59%) в виде светло-коричневого масла. 1Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 7,4-7,4 (m, 1Н), 7,3-7,3 (m, 1Н), 7,2-7,3 (m, 1Н), 2,2-2,2 (m, 3Н), 2,0-2,1 (m, 1Н), 1,1-1,1 (m, 2Н), 0,6-0,7 (m, 2Н)

Шаг 2: 4-бром-1-(циклопропилсульфонил)-2-метилбензол

(4-Бром-2-метилфенил)(циклопропил)сульфан (шаг 1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. 1Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 7,7-7,8 (m, 1H), 7,5-7,5 (m, 2Н), 2,7-2,7 (m, 3Н), 2,5-2,6 (m, 1Н), 1,3-1,4 (m, 2Н), 1,0-1,1 (m, 2Н).

Шаг 3: 2-(4-(циклопропилсульфонил)-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

4-Бром-1-(циклопропилсульфонил)-2-метилбензол (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е. ([М+Н]⁺ 323,2).

Промежуточное соединение 19: 2-(4-(циклопропилсульфонил)-3-хлорфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

4-Бром-1-(циклопропилсульфонил)-2-метилбензол (CAS: 1310947-51-3, US 2011/237791 А1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е. ([М+Н]⁺ 343,2).

Промежуточное соединение 20: 2-хлор-N,N-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид

Шаг 1: 4-бром-2-хлор-N,N-диметилбензолсульфонамид

В раствор гидрохлорида диметиламина (2,1 г, 25,9 ммоль) и диизопропилэтиламина (6,5 мл, 17,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли 4-бром-2-хлорбензолсульфонилхлорид (5,0 г, 17,2 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакцию затем промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,3 г, 84%) в виде светло-коричневого твердого вещества ([М+Н, Br, Cl]⁺ 299,9).

Шаг 2: 2-хлор-N,N-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид

4-Бром-2-хлор-N,N-диметилбензолсульфонамид (шаг 1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е. ([М+Н]⁺ 346,1).

Промежуточное соединение 21: 2-(3-(дифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: (2-(дифторметил)фенил)(метил)сульфан

В дегазированный раствор бром-2-(дифторметил)бензола (400 мг, 1,9 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли тиометоксид натрия (271 мг, 3,9 ммоль) и смесь нагревали до 100°С в течение 3 часов. Ее затем разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,22 г, 44%) в виде желтого масла. ¹Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 8,0-8,0 (m, 1Н), 7,61 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 2Н), 7,3-7,3 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 2,5-2,5 (m, 3Н)

Шаг 2: 4-бром-2-(дифторметил)фенил)(метил)сульфан

В ледяной раствор 2-(дифторметил)фенил)(метил)сульфана (шаг 1, 224 мг, 1,3 ммоль) в ДХМ (4,5 мл) добавляли бром (93 мкл, 1,8 ммоль) и реакцию нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 дней. Реакцию разводили с помощью ДХМ, промывали водным тиосульфатом натрия, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (0,29 г, 67%) в виде желтого масла. ¹Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 7,74 (br d, 1Н, J=2,2 Гц), 7,55 (tdd, 1H, J=1,0, 2,2, 8,5 Гц), 7,2-7,3 (m, 2Н), 6,95 (t, 1H, J=1,0 Гц), 2,48 (s, 3Н)

Шаг 3: 4-бром-2-(дифторметил)-1-(метилсульфонил)бензол

4-Бром-2-(дифторметил)фенил)(метил)сульфан (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 8,0-8,1 (m, 1Н), 8,0-8,0 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,4-7,8 (m, 1H), 3,1-3,1 (m, 3H)

Шаг 4: 2-(3-(дифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

4-Бром-2-(дифторметил)-1-(метилсульфонил)бензол (шаг 3) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е. ([M+H-C₆H₁₂]⁺ 500,2).

Промежуточное соединение 22: 2-(3-(дифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Шаг1: 4-бром-2-(фторметил)-1-(метилсульфонил)бензол

В раствор (5-бром-2-(метилсульфонил)фенил)метанола (CAS: 773134-43-3, WO 2011/138751 А2) (780 мг, 2,9 ммоль), охлажденный до -78°С, добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,5 мл, 3,5 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 1 часа перед повышением температуры до 0°С в течение 2 часов. Реакцию затем промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 3:7) давала указанное в заголовке соединение (400 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества. ([М-Н, Br]^- 533,3). с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г, 75%) в виде белого твердого вещества. ¹Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 7,9-8,0 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 2Н), 5,64 (s, 1H), 4,9-4,9 (m, 2Н), 3,25 (s, 3Н)

Шаг 2: 2-(3-(дифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

4-Бром-2-(фторметил)-1-(метилсульфонил)бензол (шаг 1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е. ¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 7,90-8,10 (m, 3Н), 5,70-6,00 (m, 2Н), 3,14 (s, 3Н), 1,37 (s, 12Н)

Промежуточное соединение 23: 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метил-4-(оксетан-3-илсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: 3-((4-бром-2-метилфенил)тио)оксетан

Дегазированный раствор 4-бром-2-метилбензолтиола (200 мг, 0,9 ммоль) и оксетан-3-ил-4-метилбензолсульфоната (CAS: 26272-83-3, WO 2012/138678 А1) (275 мг, 1,1 ммоль) нагревали до 85°С в течение 1 часа. Реакцию затем разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 3:7) давала указанное в заголовке соединение (185 мг, 71%) в виде бесцветного масла ([М+Н, Br]⁺ 261,0).

Шаг 2: 3-((4-бром-2-метилфенил)сульфонил)оксетан

3-((4-Бром-2-метилфенил)тио)оксетан (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ([М+Н+MeCN, Br]⁺ 334,1).

Шаг 4: 4,4,5,5-тетрметил-2-(3-метил-4-(оксетан-3-илсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан

3-((4-Бром-2-метилфенил)сульфонил)оксетан превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е. ([М+Н+MeCN]⁺ 380,3).

Промежуточное соединение 24: 2-(4-этилсульфонил-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: 4-бром-1-этилсульфанил-2-метилбензол

В раствор 1-этилсульфанил-2-метилбензола (CAS: 3695-36-1) (30,0 г, 197,0 ммоль) в дихлорметане (300 мл) при 0°С добавляли бром (40,0 г, 256,0 ммоль) и реакцию затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (40,0 г, 87%) в виде желтого масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 1,23 (t, J=7,34 Гц, 3Н), 2,23 (s, 3Н), 2,93 (q, J=7,34 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=8,31 Гц, 1Н), 7,31-7,41 (m, 2Н)

Шаг 2: 4-бром-1-этилсульфонил-2-метилбензол

4-Бром-1-этилсульфанил-2-метилбензол (шаг 1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,89-7,82 (m, 1Н), 7,55-7,50 (m, 2Н), 3,17-3,11 (m, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 1,27 (t, 3Н) шаг 3: 2-(4-этилсульфонил-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

4-Бром-1-этилсульфонил-2-метилбензол (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е. ([М+Н]⁺ 229,1)

Промежуточное соединение 25: 2-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: 1-бром-2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилбензол

1-Бром-2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилбензол (CAS: 1351167-83-3, WO 2011/146335 А1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ([М+Н+MeCN, Br]⁺ 267,0).

Шаг 2: 2-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

1-Бром-2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилбензол (шаг 1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 70°С. ([M+H-C₆H₁₂]⁺ 233,1).

Промежуточное соединение 26: 2-(2,5-диметил-4-метилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: 1-бром-2,5-диметил-4-метилсульфонилбензол

В смесь 1,4-дибром-2,5-диметилбензол (2,0 г, 7,6 ммоль), L-пролина (0,7 г, 6,1 ммоль) и йодида меди (1) (1,2 г, 6,1 ммоль) в ДМСО (20 мл) добавляли гидроксид натрия (0,2 г, 6,1 ммоль) и метансульфинат натрия (1,0 г, 9,9 ммоль). Смесь перемешивали при 120°С в течение 20 часов в атмосфере азота, после чего ее разводили водой и повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенное органическое вещество промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 1:4) давала указанное в заголовке соединение (627 мг, 13%) в виде желтого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 263,0).

Шаг 2: 2-(2,5-диметил-4-метилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

1-Бром-2,5-диметил-4-метилсульфонилбензол (шаг 1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 95°С. ([М+Н]⁺ 311,2).

Промежуточное соединение 27: 2-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: 4-бром-1-(дифторметилсульфанил)-2-метилбензол

В раствор 1-(дифторметилсульфанил)-2-метилбензола (CAS: 1450743-54-0, Organic Letters, 2013, 5036-5039) (15,0 г, 86,1 ммоль) в гептане (162 мл) добавляли бром (15,1 г, 94,7 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов, после чего реакцию разводили этилацетатом, промывали насыщенным бисульфитом натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (15,0 г, 69%) в виде желтой жидкости. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,50 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 2Н), 6,97-6,61 (m, 1H), 2,50 (s, 3Н)

Шаг 2: 4-бром-1-(дифторметилсульфонил)-2-метилбензол

4-Бром-1-(дифторметилсульфанил)-2-метилбензол (шаг 1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,89 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,64-7,58 (m, 2Н), 6,37-6,05 (m, 1H), 2,71 (s, 3Н)

Этап 3: 2-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

4-Бром-1-(дифторметилсульфонил)-2-метилбензол (шаг 1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 80°С. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,99 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,86-7,79 (m, 2Н), 6,38-5,97 (m, 1H), 2,71 (s, 3Н), 1,36 (s, 12Н)

Промежуточное соединение 28: 2-[4-(циклопропилметилсульфонил)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: 1-(циклопропилметилсульфанил)-2-метилбензол

В раствор о-тиокрезола (2,0 г, 16,1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли карбонат калия (4,4 г, 32,2 ммоль) и (бромметил)циклопропан (1,6 мл, 16,1 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Реакцию затем разводили этилацетатом, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, колич.) в виде желтой жидкости. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,24-0,30 (m, 2Н) 0,56-0,63 (m, 2Н) 1,01-1,15 (m, 1Н) 2,40 (s, 3Н) 2,84 (d, J=7,00 Гц, 2Н) 7,05-7,12 (m, 1Н) 7,12-7,20 (m, 2Н) 7,27-7,33 (m, 1Н)

Шаг 2: 4-бром-1-(циклопропилметилсульфанил)-2-метилбензол

В раствор 1-(циклопропилметилсульфанил)-2-метилбензола (шаг 1) (3,0 г, 16,8 ммоль) в гексане (35 мл) добавляли бром (2,7 г, 16,9 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, после чего реакцию разводили этилацетатом, промывали насыщенным бисульфитом натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, 86%) в виде желтой жидкости. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,01-0,07 (m, 2Н) 0,34-0,42 (m, 2Н) 0,76-0,90 (m, 1Н) 2,14 (s, 3Н) 2,16-2,19 (m, 1Н) 2,17-2,18 (m, 1Н) 2,59 (d, J=7,00 Гц, 2Н) 2,62 (d, J=7,00 Гц, 1Н) 6,93 (d, J=8,25 Гц, 1Н) 6,91-6,94 (m, 1Н) 7,03-7,06 (m, 1Н) 7,08-7,10 (m, 1Н) 7,09 (d, J=2,25 Гц, 1Н)

Шаг 3: 4-бром-1-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилбензол

4-Бром-1-(циклопропилметилсульфанил)-2-метилбензол (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,13-0,18 (m, 2H) 0,53-0,58 (m, 2H) 0,90-1,03 (m, 1H) 2,65 (s, 3H) 3,04 (d, J=7,25 Гц, 2H) 7,49-7,54 (m, 2H) 7,88 (d, J=8,25 Гц, 1H)

Шаг 4: 2-[4-(циклопропилметилсульфонил)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

4-Бром-1-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилбензол (шаг 3) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 70°С. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,12 (q, J=5,13 Гц, 2Н) 0,47-0,56 (m, 2Н) 0,95 (quint, J=7,65, 7,65, 7,65, 7,65, 4,85, 4,85 Гц, 1Н) 1,36 (s, 12Н) 2,68 (s, 3Н) 3,05 (d, J=7,13 Гц, 2Н) 7,74 (s, 1Н) 7,77 (d, J=7,88 Гц, 1Н) 8,01 (d, J=7,88 Гц, 1Н)

Промежуточное соединение 29: 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метил-4-пропмлсульфонилфенил)-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: 1-метил-2-пропилсульфанилбензол

В раствор о-тиокрезола (2,0 г, 16,1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли карбонат калия (4,4 г, 32,2 ммоль) и 1-йодпропан (4,3 мл, 29,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 12 часов. Реакцию затем разводили этилацетатом, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 94%) в виде желтой жидкости. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,30-7,26 (m, 1Н), 7,19-7,14 (m, 2Н), 7,12-7,07 (m, 1Н), 2,90 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 1,71 (m, 2Н), 1,06 (t, J=7,4 Гц, 3Н)

Шаг 2: 4-бром-2-метил-1-пропилсульфанилбензол

В раствор 1-метил-2-пропилсульфанилбензола (шаг 1) (2,5 г, 15,0 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли бром (2,6 г, 16,5 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, после чего реакцию разводили дихлорметаном, промывали насыщенным бисульфитом натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 98%) в виде желтой жидкости. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ ppm 0,01-0,07 (m, 2Н) 0,34-0,42 (m, 2Н) 0,76-0,90 (m, 1Н) 2,14 (s, 3Н) 2,16-2,19 (m, 1Н) 2,17-2,18 (m, 1Н) 2,59 (d, J=7,00 Гц, 2Н) 2,62 (d, J=7,00 Гц, 1Н) 6,93 (d, J=8,25 Гц, 1Н) 6,91-6,94 (m, 1Н) 7,03-7,06 (m, 1Н) 7,08-7,10 (m, 1Н) 7,09 (d, J=2,25 Гц, 1Н)

Шаг 3: 4-бром-2-метил-1-пропилсульфонилбензол4-бром-2-метил-1-пропилсульфанилбензол (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,87-7,83 (m, 1Н), 7,54-7,50 (m, 2Н), 3,11-3,07 (m, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 1,77-1,69 (m, 2Н), 1,01 (t, J=7,5 Гц, 3Н)

Шаг 4: 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метил-4-пропилсульфонилфенил)-1,3,2-диоксаборолан4-бром-1-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилбензол (шаг 3) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 90°С. ([М+Н]⁺ 311,2).

Промежуточное соединение 30: 2-(4-изопропилсульфонил-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: 1-изопропилсульфанил-2-метилбензол

В раствор о-тиокрезола (2,0 г, 16,1 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли карбонат калия (4,4 г, 32,2 ммоль) и 2-бромпропан (3,1 мл, 29,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Реакцию затем разводили этилацетатом, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 94%) в виде желтой жидкости. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,40-7,36 (m, 1Н), 7,22-7,19 (m, 1Н), 7,19-7,18 (m, 1Н), 7,18-7,12 (m, 2Н), 3,38 (td, J=6,7, 13,3 Hz, 1H), 2,42 (s, 3Н), 1,33 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н)

Шаг 2: 4-бром-2-метил-1-пропилсульфанилбензол В раствор 1-изопропилсульфанил-2-метилбензола (шаг 1) (2,5 г, 15,0 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли бром (2,6 г, 16,5 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, после чего реакцию разводили дихлорметаном, промывали насыщенным бисульфитом натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, 98%) в виде желтой жидкости. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,35 (d, J=2,0 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 3,33 (td, J=6,7, 13,3 Гц, 1H), 2,38 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н), 1,29 (s, 3Н)

Шаг 3: 4-бром-1-изопропилсульфонил-2-метилбензол

4-Бром-2-метил-1-пропилсульфанилбензол (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,83 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7,54-7,49 (m, 2Н), 3,24 (d, J=6,8 Гц, 1H), 2,66 (s, 3Н), 1,31 (s, 3Н), 1,29 (s, 3Н)

Шаг 4: 2-(4-изопропилсульфонил-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан4-бром-1-(циклопропилметилсульфонил)-2-метилбензол (шаг 3) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 90°С. ([М+H]⁺ 325,1).

Промежуточное соединение 31: N,2-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид

Шаг 1: 4-бром-N,2-диметилбензолсульфонамид

В раствор гидрохлорида метиламина (0,6 г, 8,9 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли триэтиламин (2,5 мл, 17,8 ммоль) и 4-бром-2-метилбензол-1-сульфонилхлорид (2,0 г, 7,4 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакцию разводили дихлорметаном, промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,9 г, 92%) в виде белого твердого вещества. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,82 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,51-7,45 (m, 2Н), 4,68 (br s, 1H), 2,64 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н)

Шаг 2: N,2-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид4-бром-N,2-диметилбензолсульфонамид (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 90°С. ([М+Н]⁺ 312,1).

Промежуточное соединение 32: трет-бутилдиметил-[2-[2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил] сульфонилэтокси]силан

Шаг 1: трет-бутилдиметил-[2-(о-толилсульфанил)этокси]силан

В раствор о-тиокрезола (2,0 г, 16,1 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли карбонат калия (4,4 г, 32,2 ммоль) и (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (6,0 мл, 29,0 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. Реакцию затем разводили этилацетатом, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (7,5 г, 82%) в виде бесцветной жидкости. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,32 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,18-7,14 (m, 2Н), 7,12-7,07 (m, 1Н), 3,81 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3,06 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 0,90 (s, 9Н), 0,06 (s, 6Н)

Шаг 2: 2-(4-бром-2-метилфенил)сульфанилэтокси-трет-бутилдиметилсилан В раствор трет-бутилдиметил-[2-(о-толилсульфанил)этокси]силана (шаг 1) (7,5 г, 13,3 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли бром (2,3 г, 14,6 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, после чего реакцию разводили дихлорметаном, промывали насыщенным бисульфитом натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9,0 г, 65%) в виде желтой жидкости, используемой непосредственно на следующем шаге.

Шаг 3: 2-(4-бром-2-метилфенил)сульфонилэтокси-трет-бутилдиметилсилан

2-(4-Бром-2-метилфенил)сульфанилэтокси-трет-бутилдиметилсилан (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ([М+Н]⁺ 393,0).

Шаг 4: трет-бутилдиметил-[2-[2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонилэтокси]силан

2-(4-Бром-2-метилфенил)сульфонилэтокси-трет-бутилдиметилсилан (шаг 3) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 90°С. ([М+Н]⁺ 441,1).

Промежуточное соединение 33: 4,4,5,5-тетраметил-2-[3-метил-4-(1-метилциклопропил)сульфонилфенил]-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: 4-бром-2-метил-1-(1-метилциклопропил)сульфонилбензол

В раствор 4-бром-1-циклопропилсульфонил-2-метилбензола (промежуточное соединение 18, шаг 2) (500 мг, 1,8 ммоль) в ТГФ (23 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли LiHMDS (2,18 мл, 1 M в ТГФ, 2,18 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа перед добавлением йодметана (515 мг, 3,6 ммоль) и смесь нагревали до 20°С и перемешивали в течение еще 15 часов. Смесь разводили этилацетатом, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка препаративной ТСХ (петролейный эфир:этилацетат 5:1) давала указанное в заголовке соединение (0,45 г, 86%) в виде бесцветной смолы. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,84-7,80 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 2Н), 3,48 (s, 1H), 2,66 (s, 3Н), 1,63-1,60 (m, 2Н), 1,29 (s, 3Н), 0,88-0,84 (m, 2Н)

Шаг 2: 4,4,5,5-тетраметил-2-[3-метил-4-(1-метилциклопропил)сульфонилфенил]-1,3,2-диоксаборолан

4-Бром-2-метил-1-(1-метилциклопропил)сульфонилбензол (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 80°С. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,98 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,81-7,76 (m, 2Н), 2,72 (s, 3Н), 1,66 (br d, J=2,0 Гц, 2Н), 1,42-1,37 (m, 15Н), 0,89-0,84 (m, 2Н)

Промежуточное соединение 34: 2-[4-(метоксиметилсульфонил)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: 4-бром-1-(метоксиметилсульфанил)-2-метилбензол

В раствор хлорметилметилового эфира (0,28 мл, 3,7 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли карбонат калия (680 мг, 4,9 ммоль) и 4-бром-2-метилбензолтиол (500 мг, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 12 часов. Реакцию затем разводили этилацетатом, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (н-гептан) давала указанное в заголовке соединение (220 мг, 36%) в виде светло-желтого масла. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,34-7,30 (m, 1Н), 7,25 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,22-7,18 (m, 1Н), 4,87-4,83 (m, 2Н), 3,35 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н)

Шаг 2: 4-бром-1-(метоксиметилсульфонил)-2-метилбензол

4-Бром-1-(метоксиметилсульфанил)-2-метилбензол (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,86 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56-7,49 (m, 2Н), 4,54 (s, 2Н), 3,64 (s, 3Н), 2,67 (s, 3Н)

Шаг 3: 2-[4-(метоксиметилсульфонил)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

4-Бром-1-(метоксиметилсульфонил)-2-метилбензол (шаг 3) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 70°С, и использовали неочищенным на следующем шаге.

Промежуточное соединение 35: 2-[5-(дифторметил)-2-метил-4-метилсульфинилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Шаг 1: 2-бром-1-(дифторметил)-4-метилбензол

В раствор 2-бром-4-метилбензальдегида (5,0 г, 25,1 ммоль) в дихлорметане (75 мл) медленно добавляли трифторид диэтиламиносеры (6,1 г, 37,7 ммоль) за 0,5 часа и реакцию перемешивали в течение 16 часов. Реакцию разводили дихлорметаном, осторожно промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (н-гептан) давала указанное в заголовке соединение (3,6 г, 65%) в виде желтой жидкости. ¹H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,53 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (s, 1Н), 7,21 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,04-6,72 (m, 1Н), 2,47-2,29 (m, 3Н)

Шаг 2: 1-(дифторметил)-4-метил-2-метилсульфанилбензол

В охлажденный (-78°С) раствор 2-бром-1-(дифторметил)-4-метилбензола (шаг 1) (3,6 г, 16,3 ммоль) в ТГФ (67 мл) в атмосфере азота добавляли н-бутиллитий (7,2 мл, 2,5 М в гексанах, 18 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа перед добавлением (метилдисульфанил)метана (2,0 г, 21,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Насыщенный хлорид аммония затем добавляли и реакцию доводили до температуры окружающей среды и экстрагировали повторно этилацетатом. Объединенное органическое вещество концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 82%) в виде желтой жидкости. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,50 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,21 (s, 1H), 7,16-6,84 (m, 2Н), 2,48 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н)

Шаг 3: 1-бром-5-(дифторметил)-2-метил-4-метилсульфанилбензол

В раствор 1-(дифторметил)-4-метил-2-метилсульфанилбензола (шаг 2) (100 мг, 0,5 ммоль) в н-гептане (1 мл) добавляли бром (93 мг, 0,6 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов, после чего реакцию разводили дихлорметаном, промывали насыщенным бисульфитом натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 63%) в виде желтой жидкости. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,75 (s, 1Н), 7,25 (s, 1H), 7,11-6,77 (m, 1Н), 2,47 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н)

Шаг 4: 1-бром-5-(дифторметил)-2-метил-4-метилсульфинилбензол

В раствор 1-бром-5-(дифторметил)-2-метил-4-метилсульфанилбензола (шаг 3) (1,0 г, 3,7 ммоль) в дихлорметане (20 мл), охлажденный до 0°С, добавляли 3-хлорбензолкарбопероксоевую кислоту (0,6 г, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа, после чего реакцию разводили дихлорметаном, промывали насыщенным бисульфитом натрия, насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 3:7) давала указанное в заголовке соединение (800 мг, 57%) в виде белого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 282,0).

Шаг 5: 2-[5-(дифторметил)-2-метил-4-метилсульфинилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

1-Бром-5-(дифторметил)-2-метил-4-метилсульфинилбензол (шаг 4)

превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 80°С. ([М+Н]⁺ 331,2).

Промежуточное соединение 36: 4-бром-3-(дифторметокси)-5-метилсульфонил-1-тритилиндазол

Шаг 1: этил-2-бром-6-фтор-3-метилсульфанилбензоат

2-Бром-4-фтор-1-метилсульфанилбензол депротонировали с помощью ДАЛ (1,2 экв.) в течение 0,5 часа и приводили в реакцию с этилхлороформиатом (1,5 экв.) в течение 1 часа согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,21-7,17 (m, 1Н), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,46 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 2,48 (s, 3Н), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3Н)

Шаг 2: этил-2-бром-6-фтор-3-метилсульфонилбензоат

Этил-2-бром-6-фтор-3-метилсульфанилбензоат превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ([М+Н, Br]⁺ 326,9).

Шаг 3: 4-бром-5-метилсульфонил-1,2-дигидроиндазол-3-он

В раствор этил-2-бром-6-фтор-3-метилсульфонилбензоата (шаг 2) (10,8 г, 33,2 ммоль) в этаноле (120 мл) добавляли гидрат гидразина (2,2 г, 44,4 ммоль) и триэтиламин (4,6 мл, 33,2 ммоль) при 0°С и реакцию затем нагревали до 80°С в течение 4 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды указанное в заголовке соединение выделяли фильтрацией (5,0 г, 52%) в виде желтоватого твердого вещества. ([M+Na, Br]⁺ 314,8).

Шаг 4: 4-бром-5-метилсульфонил-1-тритилиндазол-3-ол

В раствор 4-бром-5-метилсульфонил-1,2-дигидроиндазол-3-она (шаг 3) (200 мг, 0,7 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли гидрид натрия (41 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 1,0 ммоль) и трифенилметилхлорид (211 мг, 0,8 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Охлаждающую баню удаляли и реакцию перемешивали в течение 2 часов до достижения температуры окружающей среды. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония, повторно экстрагировали с помощью этилацетата и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 1:1) давала указанное в заголовке соединение (150 мг, 41%) в виде белого твердого вещества. ([M+Na, Br]⁺ 556,9).

Шаг 5: 4-бром-3-(дифторметокси)-5-метилсульфонил- 1-тритилиндазол В раствор 4-бром-5-метилсульфонил-1-тритилиндазол-3-ола (шаг 4) (1,0 г, 1,9 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли хлордифторацетат натрия (0,6 г, 3,8 ммоль) и карбонат калия (0,8 г, 5,6 ммоль) и реакцию нагревали до 80°С в течение 30 минут. Реакцию фильтровали и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 1:3) давала указанное в заголовке соединение (0,9 г, 71%) в виде белого твердого вещества. ([М+Na, Br]⁺ 605,0).

Промежуточное соединение 37: 4-Хлор-3-циклопропил-2-триметилсилил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)индол-5-карбонитрил

Шаг 1: 4-бром-3-хлор-2-йоданилин получали, как описано в WO 2013/33228 А1.

Шаг 2: 5-бром-4-хлор-3-циклопропил-2-(триметилсилил)-1Н-индол

Смесь 4-бром-3-хлор-2-йоданилина (шаг 1) (441 мг, 1,3 ммоль), (циклопропилэтинил)триметилсилана (159 мкл, 1,5 ммоль), хлорида лития (56 мг, 1,33 ммоль) и карбоната натрия (281 мг, 2,7 ммоль) в ДМФ (5 мл) барботировали арогоном, затем добавляли аддукт дихлорида [1,1'-1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (Ii) и дихлорметана (49 мг, 66 мкмоль). Реакцию нагревали в запаянной пробирке до 100°С в течение 16 часов, после чего реакцию разводили этилацетатом, промывали водным тиосульфатом натрия, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 4:1) давала указанное в заголовке соединение (185 мг, 39%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н, С1, Br]⁺ 342,2).

Шаг 3: 5-бром-4-хлор-3-циклопропил-2-(триметилсилил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол

5-Бром-4-хлор-3-циклопропил-2-(триметилсилил)-1Н-индол превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Д1, в ТГФ. ¹Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 7,44 (d, 1Н, J=8,7 Гц), 7,22 (d, 1Н, J=8,9 Гц), 5,4-5,5 (m, 2Н), 3,7-3,8 (m, 1Н), 3,6-3,8 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 2Н), 2,12 (tt, 1Н, J=5,2, 8,3 Гц),1,1-1,2 (m, 2Н), 0,7-0,8 (m, 2Н), 0,5-0,6 (m, 9Н), 0,1-0,1 (m, 9Н)

Шаг 4: 4-хлор-3-циклопропил-2-триметилсилил-1-(2-триметилсилилэтоксиметил)индол-5-карбонитрил

5-Бром-4-хлор-3-циклопропил-2-(триметилсилил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол (шаг 3) (170 мг, 0,3 ммоль) и цианидцинка (34 мг, 0,3 ммоль) суспендировали в ДМФ (3 мл). Реакционную смесь барботировали аргоном и реакцию нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 30 минут. Реакцию разводили водой и повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 4:1) давала указанное в заголовке соединение (57 мг, 46%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н, Cl]⁺ 301,2).

Промежуточное соединение 38: 2-(дифторметил)-N,N-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид

Шаг 1: 1-бензилсульфанил-4-бром-2-(дифторметил)бензол

В ледяной раствор бензилмеркаптана (2,4 г, 19,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли гидрид натрия (0,8 г, 60% дисперсию в минеральном масле, 20 ммоль), через 0,5 часа 4-бром-2-(дифторметил)-1-фторбензол (3,0 г, 13,3 ммоль) добавляли и реакцию перемешивали в течение еще 0,5 ч. Реакцию разводили этилацетатом, промывали насыщенным водным хлоридом аммония, солевым раствором и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : гептан 0:1-5:95) давала указанное в заголовке соединение (3,8 г, 83%) в виде бесцветного масла. ¹Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=7,77 (d, J=2,1 Гц, 1Н), 7,49 (td, J=1,1, 8,3 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (m, 2Н), 7,27-7,22 (m, 2Н), 7,18-7,15 (m, 2Н), 7,07-6,75 (m, 1Н), 4,03 (s, 2Н)

Шаг 2: 4-бром-2-(дифторметил)бензолсульфонилхлорид

В ледяной раствор 1-бензилсульфанил-4-бром-2-(дифторметил)бензола (200 мг, 0,6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли уксусную кислоту (182 мг, 3,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : гептан 1:10) давала указанное в заголовке соединение (150 мг, 65%) в виде бесцветного масла. ¹Н-ЯМР (400 Мгц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=8,16-8,12 (m, 1H), 8,03 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,93-7,86 (m, 1Н), 7,67-7,38 (m, 1Н)

Шаг 3: 4-бром-2-(дифторметил)-N,N-диметилбензолсульфонамид

В ледяной раствор 4-бром-2-(дифторметил)бензолсульфонилхлорида (шаг 2) (2,6 г, 6,8 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли гидрохлорид диметиламина (1,7 г, 20,4 ммоль), а затем пиридин (1,65 мл, 20,4 ммоль), и смесь перемешивали в течение 0,5 часа. Реакцию разводили этилацетатом, промывали с помощью 1 н HCl, солевого раствора и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 1:5) давала указанное в заголовке соединение (1,6, 71%) в виде белого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 315,9).

Шаг 4: 2-(дифторметил)-N,N-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид

4-Бром-2-(дифторметил)-N,N-диметилбензолсульфонамид (шаг 3)

превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е при 80°С. ([М+Н]⁺ 362,2).

Примеры

Пример 56: 3-бром-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

4-Хлор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин (CAS: 1416713-66-0, US 2014/128374 А1) приводили в реакцию с (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислотой (1,1 экв.) при 100°С, используя общую процедуру Г. ([М+Н]⁺ 372,2).

Шаг 2: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

4-(3-Метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (шаг 1) (40 мг, 0,1 ммоль) растворяли в диоксане/ДХМ (2,0/0,5 мл) и добавляли HCl (50 мкл, 4 н в диоксане, 0,2 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 16 часов, после чего ее промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 67%) в виде желтоватого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 288,1).

Шаг 3: 3-бром-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

4-(3-Метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (шаг 2) (23 мг, 0,1 ммоль) суспендировали в ДХМ (1,5 мл) и добавляли N-бромсукцинимид (14 мг, 0,1 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 2 часов, после чего ее концентрировали досуха. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 4:6-1:0) давала указанное в заголовке соединение (185 мг, 71%) в виде белого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 366,1).

Примеры 57 и 58: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин и 3-метокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: 4-хлор-1,2-дигидро-3Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-он

Этил-2-хлор-4-фторникотинат приводили в реакцию с гидратом гидразина (1 экв.) и триэтиламином (1 экв.) в этаноле при 80°С согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н, Cl]⁺ 170,0).

Шаг 2: 4-хлор-1-тритил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ол

4-Хлор-1,2-дигидро-3H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-он (20 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли гидрид натрия (6 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, ОД ммоль) и трифенилметилхлорид (33 мг, 0,1 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Охлаждающую баню удаляли и реакцию перемешивали в течение 2 часов до достижения температуры окружающей среды. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония, повторно экстрагировали с помощью этилацетата и объединенные органические экстракты промывали солевым раствором и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 1:1) давала указанное в заголовке соединение (19 мг, 37%) в виде светло-желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 412,3).

Шаг 3: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ол

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 546,2) получали сочетанием Сузуки из 4-хлор-1-тритил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ола (шаг 2) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 4: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)- 1-тритил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин и 3-метокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин

В смесь 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ола (шаг 3) (51 мг, 0,1 ммоль) и карбоната калия (39 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) добавляли метил-2-хлор-2,2-дифторацетат (20 мкл, 0,2 ммоль). Реакцию перемешивали в запаянной пробирке при 80°С в течение 30 минут. Реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 0:1-1:4) давала указанные в заголовке соединения в виде смеси (4:1) (27 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 596,3 и 560,3).

Шаг 5: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин и 3-метокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин

Со смеси 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина и 3-метокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (шаг 4) снимали защитные группы, используя общую процедуру И с получением указанных в заголовке соединений, разделяли препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. ([М+Н]⁺ 354,1 и 318,2).

Пример 59: 5-(3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)-2-(метилсульфонил) анилин

Шаг 1: 3-циклопропил-4-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 332,1) получали сочетанием Сузуки из 4-хлор-3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (промежуточное соединение 1) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом цезия при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 2: 5-(3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)-2-(метилсульфонил)анилин

В пробирку высокого давления добавляли 3-циклопропил-4-(3-фтор-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (шаг 1) (30 мг, 0,1 ммоль) конденсировали аммиак (прибл. 3 мл) при -78°С. Затем пробирку плотно закрывали и затем позволяли нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 8 дней. Выпаривание аммиака и колоночная флэш-хроматография (этилацетатом : н-гептан 1:1-1:0) давали указанное в заголовке соединение (6 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 329,1).

Пример 60: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(метилсульфонил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: 3-бром-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

В смесь 3-бром-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (продукт 56) (648 мг, 1,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (1,6 мл, 17,7 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (34 мг, 0,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 36 часов, после чего ее концентрировали под вакуумом. Остаток повторно растворяли с этилацетатом и промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (ДХМ:МеОН 1:0-9:1) давала указанное в заголовке соединение (689 мг, 78%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 452,1).

Шаг 2: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(метилтио)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин

3-Бром-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (шаг 1) (102 мг, 0,2 ммоль) растворяли в ДМСО (2,5 мл). 2-Метил-2-тиопсевдомочевины сульфат (63 мг, 0,2 ммоль) и карбонат цезия (295 мг, 0,9 ммоль) добавляли. Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 15 часов. Реакционной смеси позволяли остыть до к.т., затем добавляли силикагель. Суспензию концентрировали под высоким вакуумом. Неочищенную смесь очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат : н-гептан 0:1-1:0) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, выход 42%) в виде светло-желтой смолы. ([М+Н]⁺ 418,1).

Шаг 3: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(метилтио)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-c]пиридин

4-(3-Метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(метилтио)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (шаг 2) окисляли до указанного в заголовке соединения, используя общую процедуру Ж. ([М+Н]⁺ 450,2).

Шаг 4: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(метилсульфонил)-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин

С 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(метилтио)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (шаг 3) снимали защитные группы, используя общую процедуру I, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 366,0).

Пример 61: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-карбонитрил

Шаг 1: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-карбонитрил

3-Бром-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (промежуточное соединение 60, шаг 1) (40 мг, 0,1 ммоль), цианид цинка (10 мг, 0,1 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (15 мг, 0,01 ммоль) суспендировали в ДМФ (1 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 0,5 часа в микроволновом реакторе. Силикагель добавляли в реакционную смесь и концентрировали. Неочищенную смесь очищали колоночной флэш-хроматографией (этилацетат : н-гептан 0:1-1:0) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, выход 44%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 397,2).

Шаг 2: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-карбонитрил

С 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-карбонитрила (шаг 1) снимали защитные группы, используя общую процедуру I, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 313,1).

Пример 62: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновая кислота

3-Циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил (пример 16) (20 мг, 0,1 ммоль) суспендировали в водном растворе гидроксида натрия (0,5 мл, 6 М, 3,0 ммоль) и смесь нагревали до 100°С в течение 16 часов. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды, подкисляли с помощью 37% HCl и концентрировали. Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (8 мг, выход 36%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 372,2).

Пример 63: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-карбонитрил

Шаг 1: 2-бром-3-(циклопропил(гидрокси)метил)-4-фторбензонитрил

2-Бром-4-фторбензонитрил обрабатывали с помощью ДАЛ (1,3 экв.) в течение 10 минут перед добавлением циклопропанкарбальдегида (1,4 экв.) согласно общей процедуре А. ¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 7,62 (dd, 1H, J=5,2, 8,7 Гц), 7,1-7,2 (m, 1H), 4,4-4,6 (m, 1Н), 2,4-2,6 (m, 1H), 1,5-1,6 (m, 1Н), 0,7-0,8 (m, 1H), 0,5-0,6 (m, ЗН)

Шаг 2: 2-бром-3-(циклопропанкарбонил)-4-фторбензонитрил

2-Бром-3-(циклопропил(гидрокси)метил)-4-фторбензонитрил окисляли используя общую процедуру Б1, с получением указанного в заголовке соединения. 1Н-МР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 7,7-7,8 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 1Н), 2,24 (dtt, 1H, J=1,0, 4,5, 7,8 Гц), 1,4-1,5 (m, 2Н), 1,2-1,3 (m, 2Н)

Шаг 3: 3-(циклопропанкарбонил)-4-фтор-2-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)бензонитрил

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 358,2) получали сочетанием Сузуки из 2-бром-3-(циклопропанкарбонил)-4-фторбензонитрила (шаг 2) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия при 90°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 4: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-карбонитрил

3-(Циклопропанкарбонил)-4-фтор-2-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)бензонитрил (шаг 3) приводили в реакцию с гидратом гидразина (5 экв.) в ТГФ при температуре окружающей среды согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 352,3).

Пример 64: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ол

Шаг 1: 7-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Смесь N-бромсукцинимида (109 мг, 0,6 ммоль), 3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (пример 1) (100 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 часов. Реакционную смесь непосредственно очищали препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, что давало указанное в заголовке соединение (30 мг, 24%) в виде зеленого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 405,8).

Шаг 2: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ол

В смесь 7-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (шаг 3) (60 мг, 0,2 ммоль), гидроксида калия (33 мг, 0,6 ммоль), Pd2(dba)2 (5 мг, 0,03 ммоль), tBuXPhos (4 мг, 0,01 ммоль, 0,060 экв.) в диоксане (1,5 мл) и воде (1 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (6 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 343,9)

Пример 65: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

3-Бром-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (промежуточное соединение 60, шаг 1) приводили в реакцию с тиофен-3-бороновой кислотой, используя карбонат калия в качестве основания при 90°С согласно общей процедуре Г. ([М+Н]⁺ 454,2).

Шаг 2: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

С 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-(тиофен-3-ил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (шаг 1) снимали защитные группы, используя общую процедуру К2, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 370,2).

Пример 66: 3-этокси-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: 3-этокси-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тритилпиразоло[4,3-с]пиридин

В раствор 4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тритилпиразоло[4,3-с]пиридин-3-ола (пример 57, шаг 3) (100 мг, 0,2 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли карбонат цезия (120 мг, 0,4 ммоль) и йодэтан (0,04 мл, 0,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Реакцию фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ТСХ (гептан : этилацетат 3:1) давала указанное в заголовке соединение (60 мг, 54%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 574,3).

Шаг 2: 3-этокси-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

С 3-этокси-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тритилпиразоло[4,3-с]пиридина снимали защитные группы, используя общую процедуру И, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 332,1).

Пример 67: 3-циклопропил-7-фтор-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: 2-бром-4-хлор-5-фтор-3-пиридил)-циклопропилметанол

2-Бром-4-хлор-5-фторпиридин приводили в реакцию с ДАЛ (1,2 экв.) в течение 30 минут перед добавлением циклопропанкарбальдегидом (1,4 экв.) согласно общей процедуре А. ([М+Н, Br]⁺ 280,0)

Шаг 2: 2-бром-4-хлор-5-фтор-3-пиридил)-циклопропилметанон

2-Бром-4-хлор-5-фтор-3-пиридил)-циклопропилметангол окисляли, используя общую процедуру Б1, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Br]⁺ 278,0)

Шаг 3: [4-хлор-5-фтор-2-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-пиридил]-циклопропилметанон

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 368,1) получали сочетанием Сузуки 2-бром-4-хлор-5-фтор-3-пиридил)-циклопропилметанон (шаг 2) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 4: 3-циклопропил-7-фтор-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

4-Хлор-5-фтор-2-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-пиридил]-циклопропилметанон (шаг 3) приводили в реакцию с гидратом гидразина (5 экв.) в диоксане при 60°С согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 346,1).

Примеры 68 и 69: 3-метокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбонитрил и 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбонитрил

Шаг 1: этил-2-бром-3-циано-6-фторбензоат

2-Бром-4-фторбензонитрил депротонировали с помощью ДАЛ (1,2 экв.) в течение 0,5 часа и приводили в реакцию с этилхлорформиатом (1,2 экв.) в течение 0,5 часа согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения. ¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ ppm 8,21 (dd, J=8,86, 5,64 Гц, 1Н) 7,70 (t, J=8,76 Гц, 1Н) 4,44 (q, J=7,05 Гц, 2Н) 1,34 (t, J=7,05 Гц, 3Н).

Шаг 2: 4-бром-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-5-карбонитрил

Этил-2-бром-3-циано-6-фторбензоат (шаг 1) приводили в реакцию с гидратом гидразина (1 экв.) и триэтиламином (1 экв.) в этаноле при 80°С согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Br]⁺ 240,0).

Шаг 3: 4-бром-3-гидрокси-1-тритил-1Н-индазол-5-карбонитрил

4-Бром-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-индазол-5-карбонитрил (шаг 2) (180 мг, 0,8 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли гидрид натрия (36 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 0,9 ммоль) и трифенилметилхлорид (232 мг, 0,8 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Охлаждающую баню удаляли и реакцию перемешивали в течение 2 часов до достижения температуры окружающей среды. Реакцию разводили этилацетатом, промывали насыщенным водным хлоридом аммония, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 0:1-1:1) давала указанное в заголовке соединение (136 мг, 36%) в виде белого твердого вещества. ([M+Na]⁺ 502,1).

Шаг 4: 3-гидрокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение ([М-Н]^- 568,4) получали сочетанием Сузуки из 4-бром-3-гидрокси-1-тритил-1Н-индазол-5-карбонитрила (шаг 3) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом цезия при 100°С согласно общей процедуре Г. Шаг 5: 3-метокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбонитрил и 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбонитрил

В смесь 3-гидрокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-карбонитрила (шаг 3) (49 мг, 0,1 ммоль) и карбоната калия (48 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли метил-2-хлор-2,2-дифторацетат (20 мкл, 0,2 ммоль). Реакцию перемешивали в запаянной пробирке при 80°С в течение 50 минут.Реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-карбонитрил и 3-метокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-карбонитрил в виде неочищенной смеси, используемой непосредственно.

Со смеси 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-карбонитрила и 3-метокси-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-индазол-5-карбонитрила (шаг 4) снимали защитные группы, используя общую процедуру Н, с получением указанных в заголовке соединений, разделяли препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. ([М+Н]⁺ 342,2 и 378,2).

Пример 70: 3-циклопропил-6-метокси-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

2,4,6-Трихлорпиридин депротонировали с помощью ДАЛ (0,9 экв.) в течение 1 часа и приводили в реакцию с циклопропанкарбальдегидом (1,2 экв.) в течение 1,5 часа согласно общей процедуре А с получением неочищенного циклопропил(2,4,6-трихлорпиридин-3-ил)метанола, который прямо окисляли, используя общую процедуру Б1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н, Cl]⁺ 250,1)

Шаг 2: 4,6-дихлор-3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Циклопропил(2,4,6-трихлорпиридин-3-ил)метанон (шаг1) приводили в реакцию с гидратом гидразина (5 экв.) в этаноле при температуре окружающей среды согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н, Cl]⁺ 228,1).

Шаг 3: 3-циклопропил-6-метокси-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло [4,3-с] пиридин

Указанное в заголовке соединение ([М+Н, Cl]⁺ 362,3) получали сочетанием Сузуки из 4,6-дихлор-3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (шаг 2) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 4: 6-хлор-3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

В 6-хлор-3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (шаг 3) (50 мг, 0,1 ммоль) вводили защитные SEM-protected группы, используя общую процедуру Д2. Неочищенный продукт растворяли в 2 М метоксида натрия в МеОН (2 мл) и реакцию нагревали в микроволновой печи до 130°С в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в трифторуксусной кислоте (1 мл), этилендиамин (0,1 мл, 1,4 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакцию концентрировали, остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 358,2).

Пример 71; 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(трифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

Шаг 1: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(трифторметокси)-1-тритил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

В смесь 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-тритил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-ола (пример 57, шаг 3) (45 мг, 0,1 ммоль) и карбоната калия (35 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (0,8 мл) добавляли 1-(трифторметил)-1λ3-бензо[d][1,2]йодаоксол-3(1Н)-он (40 мг, 0,3 ммоль). Реакцию при температуре окружающей среды в течение 16 часов, после чего вторую порцию карбоната калия (35 мг, 0,3 ммоль) и 1-(трифторметил)-1λ3-бензо[d][1,2]йодаоксол-3(1Н)-она (40 мг, 0,3 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение еще 16 часов. Реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 0:1-1:4) давала указанное в заголовке соединение (12 мг, 22%) в виде бесцветной смолы. ([М+Н]⁺ 614,4).

Шаг 2: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(трифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин

С 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-3-(трифторметокси)-1-тритил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин (шаг 1) снимали защитные группы, используя общую процедуру И, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 372,2).

Пример 72: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Шаг 1: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновая кислота

В раствор 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (пример 62) (147 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (73 мкл, 0,8 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,1 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 7 часов. Концентрирование реакции давало неочищенное указанное в заголовке соединение (181 мг, колич.) в виде коричневой пены. ([М+Н]⁺ 456,3).

Шаг 2: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

В 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновую кислоту (45 мг, 0,1 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли TBTU (48 мг, 0,2 ммоль), а затем триэтиламин (41 мкл, 0,3 ммоль). Через 0,5 часа гидроксид аммония (39 мкл, 1 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение 30 минут.Реакцию концентрировали, повторно растворяли в HCl (0,5 мл, 4 н в диоксане, 2 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 6 часов при 50°С, после чего реакцию снова концентрировали досуха. Очистка обращенно-фазовой ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (3 мг, 8%) в виде беловатого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 371,3).

Пример 73: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 385,3) получали по аналогии с примером 72 из 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (пример 72, шаг 1) и гидрохлорида метиламина.

Пример 74: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиридазин

Шаг 1: метил-3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилат

В раствор метил-3-циклопропил-1Н-пиразол-5-карбоксилата (300 мг, 1,8 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (197 мкл, 2,2 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (35 мг, 0,2 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 1 часа. Концентрирование реакции и колоночная флэш-хроматография (гепатан:этилацетат 3:7) давали указанное в заголовке соединение (374 мг, 82%) в виде бесцветного масла. ([М+Н]⁺ 251,1).

Шаг 2: (3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)метанол

В раствор метил-3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-карбоксилата (шаг 1) (1,1 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (34 мл), охлажденный до -78°С, в атмосфере аргона добавляли гидрид диизобутилалюминия (9,11 мл, 1Mb ТГФ, 9,1 ммоль) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут перед доведением до температуры окружающей среды. Реакцию охлаждали снова до -78°С и воду (0,3 мл) добавляли и реакцию снова возвращали до температуры окружающей среды, добавляли Na₂SO₄, последующие фильтрация и концентрирование давали указанное в заголовке соединение (670 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 223,2).

Шаг 3: 3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1Н-пиразол

В раствор (3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразол-5-ил)метанола (шаг 2) (300 мг, 1,4 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (136 мкл, 1,6 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (26 мг, 0,1 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 16 часов. Добавление нескольких капель триэтиламина, концентрирование реакционной смеси и колоночная флэш-хроматография (гептан : этилацетат 1:1) давали указанное в заголовке соединение (354 мг, 66%) в виде светло-желтого масла. ([М+Н]⁺ 307,1).

Шаг 4: 3-циклопропил-4-йод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1Н-пиразол

В раствор 3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1H-пиразола (шаг 3) (402 мг, 1,3 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляли N-йодсукцинимид (413 мг, 1,8 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Реакцию разводили дихлорметаном, промывали 10% водным тиосульфатом натрия, водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 1:3) давала указанное в заголовке соединение (400 мг, 68%) в виде светло-желтого масла. ([М+Н]⁺ 433,1).

Шаг 5: (3-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)- 1Н-пиразол-4-ил)(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)метанол

В ледяной раствор 3-циклопропил-4-йод-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1Н-пиразола (шаг 4) (50 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (0,2 мл) в атмосфере аргона добавляли комплекс хлорида изопропилмагния-хлорида лития (98 мкл, 1,3 М в ТГФ, 0,1 ммоль). Реакцию нагревали до температуры окружающей среды в течение 5 минут, а затем снова охлаждали до 0°С перед гашением раствором 3-метил-4-(метилсульфонил)бензальдегида (28 мг, 0,1 ммоль), растворенного в ТГФ (0,1 мл), и реакцию затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакцию разводили этилацетатом, промывали насыщенным хлоридом аммония, водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 1:9-4:1) давала указанное в заголовке соединение (40 мг, 62%) в виде беловатого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 505,4).

Шаг 6: (3-циклопропил-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)метанол

(3-Циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-5-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-1Н-пиразол-4-ил)(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)метанол (шаг 5) (41 мг, 0,1 ммоль) растворяли в HCl (1,0 мл, 4 и в диоксане, 4,1 ммоль) и добавляли воду (15 мкл, 0,1 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 45°С в течение 5 минут, после чего ее концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (40 мг, колич.) в виде светло-желтой смолы. ([М+Н]⁺ 337,2).

Шаг 7: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиридазин

В раствор (3-циклопропил-5-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-4-ил)(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)метанола (шаг 6) (30 мг, 0,1 ммоль) в дихлорметане (0,4 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (76 мг, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 минут. Моногидрат гидразина (48 мкл, 0,5 ммоль) затем добавляли и реакцию перемешивали в течение еще 16 часов. Реакционную смесь разводили дихлорметаном и промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (ДХМ:МеОН 1:0-1:9) давала указанное в заголовке соединение (3 мг, 9%) в виде светло-желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 329,2).

Пример 75: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилтио)-1Н-индазол

Шаг 1: (2-бром-6-фтор-3-(метилтио)фенил)(циклопропил)метанол

(2-Бром-4-фторфенил)(метил)сульфан приводили в реакцию с ДАЛ (1,1 экв.) в течение 1 часа перед добавлением циклопропанкарбальдегидом (1,2 экв.) согласно общей процедуре А. ¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМССМб) δ ppm 6,98-7,11 (m, 1Н), 6,91-6,98 (m, 1Н), 5,25 (d, J=4,63 Гц, 1Н), 4,15 (ddd, J=8,66, 4,53, 1,31 Гц, 1Н), 2,24 (s, 3Н), 1,16-1,35 (m, 1Н), 0,11-0,49 (m, 4Н)

Шаг 2: (2-бром-6-фтор-3-(метилтио)фенил)(циклопропил)метанон

(2-Бром-6-фтор-3-(метилтио)фенил)(циклопропил)метанол (шаг 1) окисляли, используя общую процедуру Б1, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Br]⁺ 291,0).

Шаг 3: циклопропил(3-фтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-6-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 379,2) получали сочетанием Сузуки из 4,6-дихлор-3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (шаг 2) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороноваой кислоты с карбонатом цезия при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 4: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилио)-1Н-индазол

Циклопропил(3-фтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-6-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метанон (шаг 2) приводили в реакцию с гидратом гидразина (15 экв.) в этаноле при 150°С (мироволновая обработка) согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 373,2).

Пример 76: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфинил)-1Н-индазол

В ледяной раствор 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилтио)-1H-индазола (пример 74) (23 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли раствор м-хлорпербензойной кислоты (124 мкл, 0,5 М в ДХМ, 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь разводили с помощью ДХМ и промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (ДХМ:МеОН 1:0-1:9) давала указанное в заголовке соединение (15 мг, 59%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 389,2).

Пример 77: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-1Н-индазол

В ледяной раствор 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилтио)-1H-индазола (пример 74) (26 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли раствор м-хлорпербензойной кислоты (263 мкл, 0,5 М в ДХМ, 0,1 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь разводили с помощью ДХМ и промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (ДХМ:МеОН 1:0-1:9) давала указанное в заголовке соединение (18 мг, 61%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 405,2).

Пример 78: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

Шаг 1: 3-йод-5-метокси-1-тритилпиразоло[4,3-b]пиридин

В ледяной раствор 3-йод-5-метокси-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (WO 2018/11628 А1) (1,0 г, 3,6 ммоль) в ДМФ (20 мл) в атмосфере аргона добавляли трифенилметилхлорид (12,2 г, 4,4 ммоль) и гидрид натрия (175 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 4,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 часов. Реакцию разводили этилацетатом, промывали насыщенным водным хлоридом аммония, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат : н-гептан 1:10) давала указанное в заголовке соединение (0,9, 46%) в виде белого твердого вещества. ([M+Na]⁺ 518,0).

Шаг 2: 5-метокси-1-тритилпиразоло[4,3-b]пиридин-3-ол

Смесь 3-йод-5-метокси-1-тритилпиразоло[4,3-b]пиридина (шаг 1) (50 мг, 0,1 ммоль), гидроксида калия (16 мг, 0,3 ммоль), трет-BuBrettPhos (8 мг, 0,02 ммоль), трет-BuBrettPhos Pd G3 (10 мг, 0,02 ммоль) в диоксане (2 мл) и воды (0,5 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (20 мг, 51%) в виде белого твердого вещества. ([M+Na]⁺ 408,1)

Шаг 3: 3-(дифторметокси)-5-метокси-1-тритилпиразоло[4,3-b]пиридин

Суспензию 5-метокси-1-тритилпиразоло[4,3-b]пиридин-3-ола (шаг 2) (400 мг, 1,0 ммоль), 2-хлор-2,2-дифторацетата натрия (224 мг, 1,5 ммоль), карбоната цезия (640 мг, 2,0 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали.

Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (400 мг, 89%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 458,1)

Шаг 4: 3-(дифторметокси)-1,3а,4,7а-тетрагидропиразоло[4,3-b]пиридин-5-он 3-(Дифторметокси)-5-метокси-1-тритилпиразоло[4,3-b]пиридин (шаг 3) (300 мг, 0,7 ммоль) растворяли в HCl (15 мл, 4 н в диоксане, 60 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (100 мг, 75%) в виде серого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 202,1)

Шаг 5: 3-(дифторметокси)-1-тетрагидропиран-2-ил-4Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

Смесь 3-(дифторметокси)-1,4-дигидропиразоло[4,3-b]пиридин-5-она (200 мг, 1,0 ммоль), 3,4-дигидро-2Н-пирана (0,14 мл, 1,5 ммоль), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (86 мг, 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 12 часов, после чего реакцию концентрировали. Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (150 мг, 52%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 286,0)

Шаг 6: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

В раствор 3-(дифторметокси)-1-тетрагидропиран-2-ил-4Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-она (шаг 5) (100 мг, 0,4 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли (3-метил-4-метилсульфонилфенил)бороновую кислоту (150 мг, 0,7 ммоль), пиридин (0,06 мл, 0,7 ммоль), триэтиламин (0,1 мл, 0,7 ммоль) и ацетат меди (II) (128 мг, 0,7 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды на воздухе. Через 12 часов дополнительную порцию (3-метил-4-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (150 мг, 0,7 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,7 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение еще 16 часов перед разведением реакции этилацетатом, промыванием водой, солевым раствором, сушкой (Na₂SO₄) и концентрированием. Препаративная обращенно-фазовая ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (70 мг, 44%) в виде коричневого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 454,1).

Шаг 5: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

С 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-5-она (шаг 4) снимали защитные группы, используя общую процедуру К1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 370,1).

Пример 79: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

Шаг 1: (3-бром-5-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(циклопропил)метанон

3-Бром-5-фтор-2-(трифторметил)пиридин приводили в реакцию с ДАЛ (1,1 экв.) в течение 1 часа перед добавлением циклопропанкарбальдегида (1,2 экв.) согласно общей процедуре А с получением неочищенного (3-бром-5-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(циклопропил)метанола, который прямо окисляли, используя общую процедуру Б1, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Br]⁺ 312,1).

Шаг 2: циклопропил(5-фтор-3-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 402,2) получали сочетанием Сузуки из (3-бром-5-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(циклопропил)метанона (шаг 1) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 3: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

3-Циклопропил(5-фтор-3-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)метанон (шаг 2) приводили в реакцию с гидратом гидразина (5 экв.) в ТГФ при температуре окружающей среды согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 396,2).

Пример 80: 3-циклопропил-6-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

Шаг 1: 3-йод-5-метокси-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин

В раствор 3-йод-5-метокси-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридина (WO 2018/11628 А1) (1,6 г, 5,8 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли 3,4-дигидро-2Н-пиран (3,0 г, 35,6 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (100,0 мг, 0,6 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Реакцию разводили с помощью ДХМ, промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (гептан:этилацетат 7:3) давала указанное в заголовке соединение (1,8 г, 82%) в виде коричневого вязкого масла. ([М+Н]⁺ 359,9).

Шаг 2: 3-циклопропил-5-метокси-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 274,0) получали сочетанием Сузуки из 3-йод-5-метокси-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридина (шаг 1) и циклопропилбороновой кислоты (8 экв.) с карбонатом калия (4 экв.) при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 3: 3-циклопропил-1-тетрагидропиран-2-ил-4Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

3-Циклопропил-5-метокси-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин (шаг 2) (270 мг, 1,0 ммоль) растворяли в HCl (30 мл, 4 и в диоксане, 120 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 15 часов. Смесь концентрировали и остаток повторно растворяли в ДХМ (9 мл) и ДМФ (3 мл). 3,4-Дигидро-2Н-пиран (80 мг, 1,0 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (50 мг, 0,3 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 16 часов. Вторую порцию 4-дигидро-2Н-пирана (80 мг, 1,0 ммоль) добавляли и реакцию перемешивали в течение еще 12 часов. Реакцию разводили с помощью ДХМ, промывали насыщенным водным гидрокарбонатом натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат) давала указанное в заголовке соединение (170 мг, 62%) в виде бесцветного вязкого масла. ([М+Н]⁺ 260,3).

Шаг 4: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

В раствор 3-(дифторметокси)-1-тетрагидропиран-2-ил-4Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-она (шаг 3) (100 мг, 0,4 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли (3-метил-4-метилсульфонилфенил)бороновую кислоту (150 мг, 0,7 ммоль), пиридин (0,06 мл, 0,7 ммоль), триэтиламин (0,1 мл, 0,7 ммоль) и ацетат меди (II) (128 мг, 0,7 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды на воздухе. Через 12 часов дополнительную порцию (3-метил-4-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (150 мг, 0,7 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,7 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение еще 16 часов перед добавлением дополнительной порции (3-метил-4-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (150 мг, 0,7 ммоль) и триэтиламина (0,1 мл, 0,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 16 часов, реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка препаративной ТСХ (этилацетат) давала указанное в заголовке соединение (90 мг, 50%) в виде коричневой смолы. ([М+Н]⁺ 428,1).

Шаг 5: 6-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

В раствор 3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-5-она (50 мг, 0,09 ммоль) (шаг 4) в ДМФ (2,5 мл) добавляли N-бромсукцинимид (33 мг, 0,2 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 24 часов, после чего реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка препаративной ТСХ (гептан:этилацетат 1:1) давала указанное в заголовке соединение (40 мг, 68%) в виде белого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 506,0).

Шаг 6: 3-циклопропил-6-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]+ 422,1) получали сочетанием Сузуки из 6-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-5-она (шаг 5) и триметилбороксина с карбонатом калия при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 7: 3-циклопропил-6-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

С 3-циклопропил-6-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-5-она (шаг 6) снимали защитные группы, используя общую процедуру К1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 358,1).

Пример 81: 3,6-дициклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

Шаг 1: 3,6-дициклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 468,1) получали сочетанием Сузуки из 6-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-5-она (пример 81, шаг 5) и циклопропилбороновой кислоты (10 экв.) с карбонатом калия (4 экв.) при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 2: 3-циклопропил-5-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

С 3,6-дициклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-b]пиридин-5-она снимали защитные группы, используя общую процедуру К1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 384,2).

Пример 82: 3-циклопропил-5-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

Шаг 1: (3-бром-2-(дифторметокси)-5-фторпиридин-4-ил)(циклопропил)метанол

3-Бром-2-(дифторметокси)-5-фторпиридин приводили в реакцию с ДАЛ (1,2 экв.) в течение 1 часа перед добавлением циклопропанкарбальдегида (3 экв.) согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Br]⁺ 312,1).

Шаг 2: (3-бром-2-(дифторметокси)-5-фторпиридин-4-ил)(циклопропил)метанон

(3-Бром-2-(дифторметокси)-5-фторпиридин-4-ил)(циклопропил)метанол (шаг 1) прямо окисляли, используя общую процедуру Б1, с получением указанного в заголовке соединения. ¹H-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 8,06 (s, 1Н), 7,61 (s, 0,25Н), 7,37 (s, 0,5Н), 7,13 (s, 0,25Н), 2,23 (tt, 1H, J=4,2, 7,9 Гц), 1,4-1,5 (m, 2Н), 1,24 (qd, 2Н, J=3,8, 7,7 Гц)

Шаг 3: циклопропил(2-(дифторметокси)-5-фтор-3-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-4-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 400,3) получали сочетанием Сузуки из (3-бром-2-(дифторметокси)-5-фторпиридин-4-ил)(циклопропил)метанона (шаг 2) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия при 90°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 4: 3-циклопропил-5-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин

Циклопропил(2-(дифторметокси)-5-фтор-3-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-4-ил)метанон (шаг 3) приводили в реакцию с гидратом гидразина (5 экв.) в ТГФ при температуре окружающей среды согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 394,4).

Пример 83: 3-циклопропил-N,N-диметил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 399,3) получали по аналогии с примером 72 из 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (пример 72, шаг 1) и гидрохлорида диметиламина.

Пример 84: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-N-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 425,4) получали по аналогии с примером 72 из 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (пример 72, шаг 1) и 3-оксетанамина.

Пример 85: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-N-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Шаг 1: 3-хлор-2-циклопропил-5-фторпиридин

2-Бром-3-хлор-5-фторпиридин (300 мг, 1,4 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (232 мг, 1,6 ммоль), ацетат палладия (II) (6 мг, 29 мкмоль) и бутилди-1-адамантилфосфин (31 мг, 86 мкмоль) и карбонат цезия (1,4 г, 4,3 ммоль) в смеси толуола (10 мл) и воды (1,5 мл) вакуумировали и барботировали аргоном. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при 80°С. Реакционную смесь прямо фильтровали через Dicalite^®, промывали этилацетатом и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 1:9) давала указанное в заголовке соединение (81 мг, 31%) в виде бесцветного масла. ([М+Н]⁺ 172,0).

Шаг 2: (3-хлор-2-циклопропил-5-фторпиридин-4-ил)(циклопропил)метанон

3-Хлор-2-циклопропил-5-фторпиридин приводили в реакцию с ДАЛ (1,1 экв.) в течение 1 часа перед добавлением циклопропанкарбальдегида (1,2 экв.) согласно общей процедуре А с получением неочищенного (3-бром-5-фтор-2-(трифторметил)пиридин-4-ил)(циклопропил)метанола, который прямо окисляли, используя общую процедуру Б1 с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н, Cl]⁺ 240,1)

Шаг 3: циклопропил(2-циклопропил-5-фтор-3-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-4-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 374,2) получали сочетанием Сузуки из (3-бром-2 (3-хлор-2-циклопропил-5-фторпиридин-4-ил)(циклопропил)метанона (шаг 2) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия при 120°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 4: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-N-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Циклопропил(2-циклопропил-5-фтор-3-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-4-ил)метанон (шаг 3) приводили в реакцию с гидратом гидразина (100 экв.) в ТГФ при 170°С (микроволновая обработка) согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 368,2).

Пример 86: N,3-дициклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 425,4) получали по аналогии с примером 72 из 3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (пример 72, шаг 1) и циклопропиламина.

Пример 87: 3-циклопропил-6-фтор-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбоксамид

Шаг 1: 6-хлор-2,4-дифтор-3-(триэтилсилил)бензонитрил

В раствор 2-хлор-4,6-дифторбензонитрила (100 мг, 0,6 ммоль), растворенного в ТГФ (2 мл) в атмосфере Ar и охлажденный до -78°С, добавляли ДАЛ (0,3 мл, 0,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 минут, после чего хлортриметилсилан (0,1 мл, 0,6 ммоль) добавляли и реакцию перемешивали в течение еще 30 минут. Реакцию гасили добавлением насыщенного водного хлорида аммония, позволяли достичь температуры окружающей среды, экстрагировали с помощью этилацетата, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (гептан) давала указанное в заголовке соединение (127 мг, 73%) в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 7,03 (dd, Ш, J=1,4, 8,1 Гц), 0,9-1,0 (m, 15Н)

Шаг 2: 2-хлор-3-(циклопропил(гидрокси)метил)-4,6-дифтор-5-(триэтилсилил)бензонитрил

6-Хлор-2,4-дифтор-3-(триэтилсилил)бензонитрил (шаг 1) приводили в реакцию с ДАЛ (1,2 экв.) в течение 0,25 часа перед добавлением циклопропанкарбальдегида (1,3 экв.) согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н, С1]⁺ 381,2).

Шаг 3: 2-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-4,6-дифтор-5-(триэтилсилил)бензонитрил

2-Хлор-3-(циклопропил(гидрокси)метил)-4,6-дифтор-5-(триэтилсилил)бензонитрил (шаг 2) окисляли, используя общую процедуру Б1, с получением указанного в заголовке соединения. 1Н-ЯМР (ХЛОРОФОРМ-d, 300 МГц) δ 2,22 (dtt, 1Н, J=1,3, 4,5, 7,8 Гц), 1,37 (t, 2Н, J=3,9 Гц), 1,1-1,2 (m, 2Н), 0,9-1,0 (т, 15Н)

Шаг 4: 6-(циклопропанкарбонил)-3,5-дифтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 376,4) получали сочетанием Сузуки из 2-хлор-3-(циклопропанкарбонил)-4,6-дифтор-5-(триэтилсилил)бензонитрила (шаг 3) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия при 120°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 5: 3-циклопропил-6-фтор-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбонил)-3,5-дифтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (шаг 4) приводили в реакцию с гидратом гидразина (2 экв.) в ТГФ при температуре окружающей среды согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 370,2).

Пример 88 и 89: 3-циклопропил-6-фтор-N-метил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбоксамид и 3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-N-метил-1H-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

3-Циклопропил-6-фтор-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-индазол-5-карбонитрил (пример 87) (20 мг, 54 мкмоль) суспендировали в гидроксиде натрия (3 мл, 3М в воде, 9 ммоль) и нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 4,5 часа. Реакцию подкисляли с помощью 6 н соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом, объединенное органическое вещество сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением неочищенной смеси (1:1) 3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида и 3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты. Реакция с гидрохлоридом метиламина, полученная по аналогии с примером 72, с последующей обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала два указанных в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 402,3 и 388,2).

Пример 90: 6-хлор-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-карбонитрил

Шаг 1: 2,6-дихлор-3-(циклопропил(гидрокси)метил)-4-фторбензонитрил

2,6-Дихлор-4-фторбензонитрил приводили в реакцию с ДАЛ (1,0 экв.) в течение 1 часа перед добавлением циклопропанкарбальдегида (1,2 экв.) согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения. ([М-Н₂О, 2Cl]⁺ 242,1).

Шаг 2: 2,6-дихлор-3-(циклопропанкарбонил)-4-фторбензонитрил

2,6-Дихлор-3-(циклопропил(гидрокси)метил)-4-фторбензонитрил (шаг 1) окисляли, используя общую процедуру Б1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н, 2Cl]⁺ 258,1).

Шаг 3: 3-хлор-6-(циклопропанкарбонил)-5-фтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение ([М+Н,Cl]⁺ 392,2) получали сочетанием Сузуки из 2,6-дихлор-3-(циклопропанкарбонил)-4-фторбензонитрила (шаг 2) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом цезия при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 4: 6-хлор-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-карбонитрил

3-Хлор-6-(циклопропанкарбонил)-5-фтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (шаг 3) приводили в реакцию с гидратом гидразина (15 экв.) в ТГФ при температуре окружающей среды согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н,Cl]⁺ 386,2).

Пример 91: 4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(трифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

Шаг 1: 5-метокси-3-(трифторметокси)-1-тритилпиразоло[4,3-b]пиридин

В раствор 5-метокси-1-тритилпиразоло[4,3-b]пиридин-3-ола (пример 78, шаг 2) (430 мг, 1,1 ммоль) в ДМФ (16 мл) добавляли карбонат калия (438 мг, 3,2 ммоль) и 1-трифторметил-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-он (1001 мг, 3,2 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 часов, после чего вторую порцию карбоната калия (438 мг, 3,2 ммоль) и 1-трифторметил-1,2-бензйодоксол-3-(1Н)-она (1001 мг, 3,2 ммоль) добавляли и реакцию перемешивали в течение еще 12 часов. Реакцию разводили водой и повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенное органическое вещество промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка препаративной ТСХ (гептан:этилацетат 1:10) давала указанное в заголовке соединение (110 мг, 21%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 476,1).

Шаг 2: 3-(трифторметокси)-1-тритил-4Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

Раствор 5-метокси-3-(трифторметокси)-1-тритилпиразоло[4,3-b]пиридина (шаг 1) (110 мг, 0,2 ммоль) в 4 М HCl в диоксане (20,0 мл, 80 ммоль) перемешивали при 80°С в течение 24 часов. Реакцию концентрировали, и очистка препаративной ТСХ (гептан:этилацетат 1:1) давала указанное в заголовке соединение (60 мг, 53%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 462,1).

Шаг 3: 4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(трифторметокси)-1-тритилпиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

В раствор 3-(трифторметокси)-1-тритил-4Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-она (шаг 2) (55 мг, 0,1 ммоль) в ДХМ (4 мл) добавляли (3-метил-4-метилсульфонилфенил)бороновую кислоту (51 мг, 0,2 ммоль), пиридин (0,02 мл, 0,2 ммоль), триэтиламин (0,03 мл, 0,2 ммоль) и ацетат меди (II) (43 мг, 0,2 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере кислорода (баллон). Через 12 часов добавляли дополнительную порцию (3-метил-4-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (51 мг, 0,2 ммоль), пиридина (0,02 мл, 0,2 ммоль), триэтиламина (0,03 мл, 0,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 12 часов перед разведением реакции этилацетатом и фильтрацией. Очистка препаративной ТСХ давала указанное в заголовке соединение (90 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 630,1).

Шаг 4: 4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(трифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он

С 4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-3-(трифторметокси)-1-тритилпиразоло[4,3-b]пиридин-5-она снимали защитные группы, используя общую процедуру К1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 388,1).

Пример 92: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-он

Шаг 1: 3-бром-5-метокси-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин

В раствор 5-метокси-1Н-пирроло[3,2-b]пиридина (1,0 г, 6,75 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (20 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,4 г, 7,1 ммоль) при 25°С и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакцию разводили водой и повторно экстрагировали этилацетатом. Объединенное органическое вещество промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан=0:1-1:8) давала указанное в заголовке соединение (1,2, 76%) в виде белого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 227,0).

Шаг 2: 2-[(3-бром-5-метоксипирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метокси]этилтриметилсилан

3-бром-5-метокси-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин (шаг 1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Д1 в ТГФ ([М+Н, Br]⁺ 357,1).

Шаг 3: 2-[(3-циклопропил-5-метоксипирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метокси]этилтриметилсилан

Указанное в заголовке соединение ([М+Н1]⁺ 319,2) получали сочетанием Сузуки из 2-[(3-бром-5-метоксипирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метокси]этилтриметилсилана (шаг 2) и циклопропилбороновой кислоты (10 экв.) с карбонатом калия (8 экв.) при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 4: 3-циклопропил-1-(метоксиметил)-4Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-он

Раствор 2-[(3-циклопропил-5-метоксипирроло[3,2-b]пиридин-1-ил)метокси]этилтриметилсилана (шаг 3) (320 мг, 1 ммоль) в 4М HCl в диоксане (20,0 мл, 80 ммоль) перемешивали при 90°С в течение 5 часов. Реакцию концентрировали, и очистка препаративной ТСХ (гептан:этилацетат 1:1) давала указанное в заголовке соединение (140 мг, 58%) в виде желтоватого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 219,1).

Шаг 5: 3-циклопропил-1-(метоксиметил)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)пирроло[3,2-b] пиридин-5-он

В раствор 3-циклопропил-1-(метоксиметил)-4Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-она (шаг 4) (140 мг, 0,6 ммоль) в дихлорметане (6 мл) добавляли (3-метил-4-метилсульфонилфенил)бороновую кислоту (250 мг, 1,2 ммоль), пиридин (0,09 мл, 1,2 ммоль), триэтиламин (0,16 мл, 1,2 ммоль) и ацетат меди (II) (212 мг, 1,2 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере кислорода (баллон). Через 2 часа дополнительную порцию (3-метил-4-метилсульфонилфенил)бороновой кислоты (250 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламина (0,16 мл, 1,2 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение еще 2 часов перед третьим идентичным повторным добавлением бороновой кислоты и триэтиламина, и реакцию перемешивали в течение еще 12 часов. Реакцию затем фильтровали и концентрировали. Очистка препаративной ТСХ (гептан:этилацетат 1:1) давала указанное в заголовке соединение (170 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 387,1).

Шаг 6: 3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-он

С 3-циклопропил- 1-(метоксиметил)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)пирроло[3,2-b]пиридин-5-она (шаг 5) снимали защитные группы, используя общую процедуру Л, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 343,2).

Пример 93; 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-3-(трифторметокси)-1Н-индазол

Шаг 1: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ол

Указанное в заголовке соединение ([М-Н]^- 621.5) получали сочетанием Сузуки из 4-бром-5-(метилсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ола (промежуточное соединение 16, шаг 4) и (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 2: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-3-(трифторметокси)-1-тритил-1Н-индазол

В раствор 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-1-тритил-1Н-индазол-3-ола (шаг 1) (206 мг, 0,3 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли карбонат калия (137 мг, 1,0 ммоль) и 1-(трифторметил)-1λ3-бензо[d][1,2]йодаоксол-3(1Н)-он (165 мг, 0,5 ммоль) и смесь перемешивали 18 часов при температуре окружающей среды. Реакцию концентрировали досуха, суспендировали в этилацетате, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (гептан:этилацетат 1:9-0:1) давала указанное в заголовке соединение (46 мг, 20%) в виде белого твердого вещества. ([M+NH₄ ⁺]⁺ 708,5)

Шаг 3: 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-3-(трифторметокси)-1Н-индазол

С 4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-3-(трифторметокси)-1-тритил-1Н-индазола (шаг 2) снимали защитные группы, используя общую процедуру К1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 449,2).

Пример 94: 3-циклопропил-4-(3-(дифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-1Н-индазол

Шаг 1: циклопропил(3'-(дифторметил)-3-фтор-4'-(метилсульфонил)-6-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 415,2) получали сочетанием Сузуки из (2-бром-6-фтор-3-(метилтио)фенил)(циклопропил)метанона (пример 75, шаг 2) и 2-(3-(дифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (промежуточное соединение 21) с карбонатом калия при 100°С согласно общей процедуре Г. Шаг 2: циклопропил(3'-(дифторметил)-3-фтор-4',6-бис(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метанон

Циклопропил(3'-(дифторметил)-3-фтор-4'-(метилсульфонил)-6-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метанон (шаг 1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ([М+Н]⁺ 447,3).

Шаг 3: 3-циклопропил-4-(3-(дифторметил)-4-(метилсульфонил)фенил)-5-(метилсульфонил)-1Н-индазол

Циклопропил(3'-(дифторметил)-3-фтор-4',6-бис(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метанон (шаг 2) приводили в реакцию с гидратом гидразина (2 экв.) в ТГФ при температуре окружающей среды согласно общей процедуре В с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 441,2).

Пример 95: 3-(дифторметокси)-N-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Шаг 1: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновая кислота

В раствор 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила (пример 52) (100 мг, 0,3 ммоль) в воде (4 мл) добавляли гидроксид натрия (1,0 мл, 6 н, 6 ммоль) и реакцию нагревали до 100°С в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли концентрированной водной HCl, экстрагировали повторно этилацетатом, объединенное органическое вещество сушили (Na₂SO₄) и концентрировали сполучением указанного в заголовке соединения

(100 мг, 95%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 398,0)

Шаг 2: 3-(дифторметокси)-N-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 411,1) получали по аналогии с примером 72 из 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбновой кислоты (шаг 4) и гидрохлорида метиламина.

Пример 96: 3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилфенил)-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Шаг 1: 1-бром-4-циклопропилсульфанил-2-фтор-5-метилбензол

В перемешанную суспензию трет-бутоксида калия (61 мг, 0,5 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли 4-бром-5-фтор-2-метилбензолтиол (CAS: 1208077-77-3) (100 мг, 0,5 ммоль) и циклопропилбромид (164 мг, 1,4 ммоль) и реакцию нагревали до 100°С в течение 12 часов. Реакцию экстрагировали повторно этилацетатом, объединенное органическое вещество сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка препаративной ТСХ (гептан) давала указанное в заголовке соединение (60 мг, 51%) в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ =7,29 (d, J=9,5 Гц, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 2,18 (s, 3Н), 2,13-2,06 (m, 1H), 1,19-1,13 (m, 2Н), 0,75-0,67 (m, 2Н)

Шаг 2: 1-бром-4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилбензол

1-Бром-4-циклопропилсульфанил-2-фтор-5-метилбензол (шаг 1) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Ж. ([М+Н]⁺ 293,0).

Шаг 3: 2-(4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

1-Бром-4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилбензол (шаг 2) превращали в указанное в заголовке соединение, используя общую процедуру Е. ([М+Н]⁺ 258,9).

Шаг 4: 3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 397,2) получали сочетанием Сузуки из 4-бром-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 17), 2-(4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (шаг 4) с карбонатом калия и аддуктом 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) дихлорида и дихлорметана (0,5 экв.) при 120°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 5: 3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновая кислота

Раствор 3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила (шаг 4) (20 мг, 0,1 ммоль) в воде (0,2 мл) добавляли гидроксид натрия (0,05 мл, 6 н, 0,3 ммоль) и реакцию нагревали до 100°С в течение 38 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли концентрированной водной НС1, экстрагировали повторно этилацетатом, объединенное органическое вещество сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 95%). ([М+Н]⁺ 416,1)

Шаг 6: 3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилфенил)-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 429,1) получали по аналогии с примером 72 из 3-циклопропил-4-(4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (шаг 5) и гидрохлорида метиламина.

Пример 97: 3-циклопропил-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Шаг 1: 3-циклопропил-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновая кислота

В суспензию 3-циклопропил-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила (пример 47) (50 мг, 0,1 ммоль) в воде (0,6 мл) добавляли гидроксид натрия (0,1 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли концентрированной водной НС1, экстрагировали повторно этилацетатом, объединенные органические вещества сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (20 мг, 34%) в виде серой пены. ([М+Н]⁺ 390,0)

Шаг 2: 3-циклопропил-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-М-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 403,1) получали по аналогии с примером 72 из 3-циклопропил-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (шаг 1) и гидрохлорида метиламина.

Пример 98: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

В раствор 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила (пример 52) (100 мг, 0,3 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляли гидроксид натрия (0,7 мл, 6 н, 0,3 ммоль) и реакцию нагревали до 100°С в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 397,1)

Пример_99: N-[2-[2-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]этокси]этил]ацетамид; соль муравьиной кислоты

Шаг 1: 7-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин

В раствор 7-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина (пример 64, шаг 1) (100 мг, 0,3 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (13 мг, 0,1 ммоль) и дигидропиран (0,07 мл, 0,7 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 12 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Очистка препаративной ТСХ (гептан:этилацетат 1:1) давала указанное в заголовке соединение (60 мг, 50%) в виде желтого масла ([М+Н, Br]⁺ 490,0).

Шаг 2: N-[2-[2-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]этокси]этил]ацетамид

В смесь 7-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридина (шаг 1) (100 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли карбонат цезия (332 мг, 1,0 ммоль), N-[2-(2-аминоэтокси)этил]ацетамид (179 мг, 1,2 ммоль), ксантфос (14 мг, 0,02 ммоль) и Pd(OAc)₂ (4,6 мг, 0,02 ммоль), перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (40 мг, 34%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 556,2)

Шаг 3: N-[2-[2-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]этокси]этил]ацетамид; соль муравьиной кислоты

С N-[2-[2-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]этокси]этил]ацетамида (шаг 2) снимали защитные группы, используя общую процедуру К1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 472,3).

Пример 100: N-[3-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]пропил]ацетамид; соль муравьиной кислоты

Шаг 1: N-[3-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло [4,3-с]пиридин-7-ил]амино]пропил]ацетамид

В смесь 7-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридина (пример 99, шаг 1) (100 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли карбонат цезия (332 мг, 1,0 ммоль), N-(3-аминопропил)ацетамид (118 мг, 1,0 ммоль), ксантфос (14 мг, 0,02 ммоль) и Pd(OAc)₂ (5 мг, 0,02 ммоль), перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (60 мг, 56%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 526,0)

Шаг 2: N-[3-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]пропил]ацетамид; соль муравьиной кислоты

С N-[3-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло [4,3-с]пиридин-7-ил]амино]пропил]ацетамида (шаг 1) снимали защитные группы, используя общую процедуру К1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 441,9).

Пример 101: N-[2-(2-аминоэтокси)этил]-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-амин; соль муравьиной кислоты

Шаг 1: трет-бутил-N-[2-[2-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]этокси]этил]карбамат

В смесь 7-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин (пример 99, шаг 1) (120 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли карбонат цезия (399 мг, 1,2 ммоль), N-Boc-2-(2-аминоэтокси)-этиламин (150 мг, 0,7 ммоль), ксантфос (17 мг, 0,03 ммоль) и Pd(OAc)₂ (5 мг, 0,02 ммоль), перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (98 мг, 62%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 614,2)

Шаг 2: N-[2-(2-аминоэтокси)этил]-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-амин; соль муравьиной кислоты

С трет-бутил-N-[2-[2-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]этокси]этил]карбамата (шаг 1) снимали защитные группы, используя общую процедуру К1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 430,1).

Пример 102: N'-[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]бутан-1,4-диамин

Шаг 1: трет-бутил-N-[4-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]бутил]карбамат

В смесь 7-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридина (пример 99, шаг 1) (130 мг, 0,3 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли карбонат цезия (432 мг, 1,3 ммоль), N-Boc-1,4-диаминобутан (150 мг, 0,8 ммоль), ксантфос (18 мг, 0,03 ммоль) и Pd(OAc)₂ (6 мг, 0,03 ммоль), перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (90 мг, 56%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 598,2)

Шаг 2: N'-[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]бутан-1,4-диамин

С трет-бутил-N-[4-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]бутил]карбамата (шаг 1) снимали защитные группы, используя общую процедуру К1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 414,1).

Пример 103: N-[4-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]бутил]ацетамид

Шаг 1: N-[4-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]бутил]ацетамид

В смесь 7-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридина (пример 99, шаг 1) (80 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли карбонат цезия (266 мг, 0,8 ммоль), N-(4-аминобутил)ацетамид (106 мг, 0,8 ммоль), ксантфос (11 мг, 0,02 ммоль) и Pd(OAc)₂ (4 мг, 0,02 ммоль), перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (60 мг, 68%) в виде желтого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 540,1)

Шаг 2: N-[4-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]бутил]ацетамид

С N-[4-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]бутил]ацетамида (шаг 1) снимали защитные группы, используя общую процедуру К1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 499,9).

Пример 104: N'-[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсутфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]пропан-1,3-диамин

Шаг 1: трет-бутил-N-[3-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]пропил]карбамат

В смесь 7-бром-3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридина (пример 99, шаг 1) (100 мг, 0,2 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли карбонат цезия (332 мг, 1,0 ммоль), N-Boc-1,3-диаминопропан (107 мг, 0,6 ммоль), ксантфос (14 мг, 0,02 ммоль) и Pd(OAc)₂ (5 мг, 0,02 ммоль), перемешивали при 80°С в течение 12 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (50 мг, 42%) в виде коричневого масла. ([М+Н]⁺ 584,4)

Шаг 2: N'-[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]пропан-1,3-диамин

С трет-бутил-N-[3-[[3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тетрагидропиран-2-илпиразоло[4,3-с]пиридин-7-ил]амино]пропил]карбамата (шаг 1) снимали защитные группы, используя общую процедуру К1, с получением указанного в заголовке соединения. ([М+Н]⁺ 399,9).

Пример 105: 3-(дифторметокси)-4-(4-((дифторметил)сульфонил)-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил

Шаг 1: 3-(дифторметокси)-4-(4-((дифторметил)сульфонил)-3-метилфенил)-1-тритил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение ([М+формиат]^- 701,3) получали сочетанием Сузуки из 4-бром-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 17), 2-(4-циклопропилсульфонил-2-фтор-5-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (шаг 4) с карбонатом калия и аддуктом 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) дихлорида и дихлорметана (0,05 экв.) при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 2: 3-(дифторметокси)-4-(4-((дифторметил)сульфонил)-3-метилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил

С 3-(дифторметокси)-4-(4-((дифторметил)сульфонил)-3-метилфенил)-1-тритил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила снимали защитные группы, используя общую процедуру И, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н]⁺ 415,2) после колоночной флэш-хроматографии.

Пример_106: 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Шаг 1: 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

В раствор 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила (пример 105, шаг 1) (295 мг, 0,45 ммоль) в диметилсульфоксиде (3,5 мл) добавляли карбонат калия (12,4 мг, 0,09 ммоль), а затем добавляли по каплям 35% водный пероксид водорода (153 _л, 10,23 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 16 часов, после чего ее разводили водой, что давало осаждение продукта. Суспензию состаривали, фильтровали, осадок на фильтре промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке продукционного соединения (325 мг, колич.) в виде желтоватого порошка. ([М+Н]⁺ 675,3)

Шаг 2: 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

С 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида снимали защитные группы, используя общую процедуру И, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н]⁺ 433,2) после колоночной флэш-хроматографии.

Пример 107: 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-N-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-карбоксамид

Шаг 1: 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-крбоновая кислота

3-(Дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид (150 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ацетонитриле (5 мл) и нагревали до 80°С. Трет-бутилнитрит (132 мкл, 1,11 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение 4 часов, после чего смесь выпаривали досуха с получением неочищенного указанного в заголовке продукта (208 мг) в виде оранжевой пены, использовали на следующем шаге без дополнительной очистки. ([М+Н]+ 434,2)

Шаг 2: 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-N-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 489,2) получали по аналогии с примером 72 из 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (шаг 1) и оксетан-3-иламина.

Пример 108: 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-N-(оксетан-3-ил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 447,1) получали по аналогии с примером 72 из 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (пример 107, шаг 1) и гидрохлорида метиламина.

Пример 109: 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-N-(2-метоксиэтил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 447,1) получали по аналогии с примером 72 из 3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (пример 107, шаг 1) и 2-метоксиэтиламина.

Пример 110: 3-(дифторметокси)-N-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Шаг 1: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновая кислота

В 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрил (пример 52) (238 мг, 0,6 ммоль) добавляли 6 н гидроксида натрия (2,5 мл) и реакцию нагревали до 100°С в течение 2,5 часа, после чего ее разводили водой (9 мл) и нагревание продолжали в течение 36 часов при 90°С.Реакцию охлаждали до 0°С и подкисляли 25% соляной кислотой и продукт выделяли фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (92 мг, 30%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 398,2)

Указанное в заголовке соединение ([М+Н]⁺ 411.3) получали по аналогии с примером 72 из 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (шаг 1) и гидрохлорида метиламина.

Пример 111: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1Н-индазол

Шаг 1: 3-(2-бром-4-фторфенил)сульфанилоксетан

В перемешанную суспензию 3-йодоксетана (10,4 г, 56,5 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли 2-бром-4-фтортиофенол (3,9 г, 18,8 ммоль) и трет-бутоксид калия (2,5 г, 22,6 ммоль) и реакцию нагревали до 100°С в течение 5 часов. Реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 1:10-1:3) давала указанное в заголовке соединение (4,1 г, 83%) в виде желтого масла. 1H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 7,37 (dd, J=2,7, 8,1 Гц, 1Н), 7,12-7,07 (m, 1Н), 7,05-6,98 m, 1H), 5,06 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 4,68 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,49-4,41 (m, 1Н)

Шаг 2: этил-2-бром-6-фтор-3-(оксетан-3-илсульфанил)бензоат

3-(2-Бром-4-фторфенил)сульфанилоксетан (шаг 1) депротонировали с помощью ДАЛ (1,1 экв.) в течение 30 минут и приводили в реакцию с этилхлорформиатом (1,2 экв.) согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 7,12-7,05 (m, 2Н), 5,07 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 4,67 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 4,50-4,42 (m, 3Н), 1,42 (t, J=7,1 Гц, 3Н)

Шаг 3: этил-2-бром-6-фтор-3-(оксетан-3-илсульфонил)бензоат

В раствор этил-2-бром-6-фтор-3-(оксетан-3-илсульфанил)бензоата (шаг 2) (4,1 г, 12,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли мХПБК (6,2 г, 30,6 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакцию затем разводили с помощью ДХМ, промывали с помощью 1 водн. насыщ. раствора гидрокарбоната натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 3:1-1:1) давала указанное в заголовке соединение (4,6 г, 87%) в виде желтого твердого вещества. 1Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 8,31 (dd, J=5,6, 8,9 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=7,6, 8,9 Гц, 1Н), 5,03-4,96 (m, 3Н), 4,89-4,83 (m, 2Н), 4,49 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 1,42 (t, J=7,2 Гц,3Н)

Шаг 4: 4-бром-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1,2-дигидроиндазол-3-он

В ледяной раствор этил-2-бром-6-фтор-3-(оксетан-3-илсульфонил)бензоата (шаг 3) (4,6 г, 12,5 ммоль) в этаноле (40 мл) добавляли моногидрат гидразина (689 мкл, 13,9 ммоль), а затем триэтиламин (2,1 мл, 15,0 ммоль) и реакцию доводили до температуры окружающей среды. Ее нагревали до 80°С в течение 2 часов, после чего реакцию концентрировали досуха. Обращенно-фазовая препаративная ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (2,8 г, 67%), которое получали в виде светло-желтого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 335,0).

Шаг 5: 4-бром-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1-тритилиндазол-3-ол

В ледяной раствор 4-бром-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1,2-дигидроиндазол-3-она (шаг 4) (2,7 г, 8,1 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли тритилхлорид (2,5 г, 8,9 ммоль), а затем гидрид натрия (389 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 9,7 ммоль), охлаждающую баню удаляли и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию затем разводили этилацетатом, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 1:3-1:0) давала указанное в заголовке соединение (4,1 г, 65%) в виде бесцветного твердого вещества. ([M+Na+, Br]⁺ 599,1).

Шаг 6: 4-бром-3-(дифторметокси)-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1-тритилиндазол

Смесь 4-бром-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1-тритилиндазол-3-ола (шаг 5) (4,0 г, 5,21 ммоль) в ДМФ (40 мл) добавляли хлорфторацетат натрия (1,6 г, 10,4 ммоль) и карбонат калия (2,1 г, 15,6 ммоль) нагревали до 80°С в течение 0,5 часа. Реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 1:3-1:0) давала указанное в заголовке соединение (2,8 г, 86%) в виде белого твердого вещества. ([M+Na]⁺ 649,1).

Шаг 7: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1-тритилиндазол

Указанное в заголовке соединение ([M+Na⁺]⁺ 737,4) получали сочетанием Сузуки из 4-бром-3-(дифторметокси)-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1-тритилиндазола (шаг 6), (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия и аддуктом дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) и дихлорметана (0,1 экв.) при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 8: 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1Н-индазол

С 3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1-тритилиндазола (шаг 7) снимали защитные группы, используя общую процедуру И, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н]⁺ 495,2) после колоночной флэш-хроматографии.

Пример 112; [3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-ил]-иминометилоксосульфан

Шаг 1: (6-(циклопропанкарбонил)-5-фтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)(имино)(метил)-λ6-сульфанон

В раствор циклопропил(3-фтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-6-(метилтио)-[1,1'-бифенил]-2-ил)метанона (пример 75, шаг 3) (250 мг, 661 мкмоль) в МеОН (3 мл) добавляли карбонат аммония (95 мг, 991 мкмоль) и (диацетоксийод)бензол (532 мг, 1,65 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (дихлорметан:МеОН 1:0-9:1) давала указанное в заголовке соединение (199 мг, 72%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 410,2).

Шаг 2: [3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-ил]-иминометилоксосульфан

В раствор (6-(циклопропанкарбонил)-5-фтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)(имино)(метил)-λ6-сульфанон (шаг 1) (15 мг, 36,6 мкмоль) в метаноле (1 мл) добавляли моногидрат гидразина (28 мкл, 366 мкмоль) и реакцию нагревали до 65°С в течение 16 часов, после чего реакцию концентрировали досуха. Колоночная флэш-хроматография (дихлорметан:МеОН 9:1) давала указанное в заголовке соединение (10 мг, 67%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 404,1).

Пример 113: [3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-ил]-метилметилиминооксо-λ⁶-сульфан

Шаг 1: (6-(циклопропанкарбонил)-5-фтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)(метил)(метилимино)-λ6-сульфанон

В раствор (6-(циклопропанкарбонил)-5-фтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)(имино)(метил)-λ6-сульфанон (50 мг, 122 мкмоль) в ДМФ (1 мл) добавляли гидрид натрия (7,3 мг, 183 мкмоль) и йодметан (10 мкл, 159 мкмоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. Реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Обращенно-фазовая препаративная ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (22 мг, 37%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 424,2).

Шаг 2: [3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-ил]-метилметилиминооксо-λ⁶-сульфан

В раствор (6-(циклопропанкарбонил)-5-фтор-3'-метил-4'-(метилсульфонил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)(метил)(метилимино)-λ6-сульфанон (шаг 1) (22 мг, 52,7 мкмоль) в этаноле (0,4 мл) добавляли моногидрат гидразина (156 мкл, 316 мкмоль), а затем триэтиламин (11 мкл, 79 мкмоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов, после чего реакцию концентрировали досуха. Колоночная флэш-хроматография (дихлорметан: МеОН 9:1) давала указанное в заголовке соединение (19 мг, 85%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 418,2).

Пример 114: 3-циклопропил-N,N-диметил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-сульфонамид

Шаг 1: 2-бром-4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамид

В раствор 2-бром-4-фторбензолсульфонилхлорид (2,0 г, 7,31 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли диизопропилэтиламин (2,8 мл, 21,9 ммоль) и гидрохлорид диметиламина (1,1 г, 14,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Реакцию разводили этилацетатом, промывали с помощью 1М НС1 и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 1:10-3:1) давала указанное в заголовке соединение (1,8 г, 83%) в виде белого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 282,0).

Шаг 2: 2-бром-3-[циклопропил(гидрокси)метил]-4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамид

2-Бром-4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамид (шаг 1) депротонировали с помощью ДАЛ (1,2 экв.) в течение 0,5 часа и приводили в реакцию с циклопропанкарбоксальдегид (1,5 экв.) в течение 1 часа согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н (-ОН), Br]⁺ 334,0.

Шаг 3: 2-бром-3-(циклопропанкарбонил)-4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамид

2-Бром-3-[циклопропил(гидрокси)метил]-4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамид (шаг 2) окисляли, используя общую процедуру Б2, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Br]⁺ 350,0.

Шаг 4: 4-бром-3-циклопропил-N,N-диметил-1Н-индазол-5-сульфонамид

В раствор 2-бром-3-(циклопропанкарбонил)-4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамида (шаг 3) (60 мг, 170 мкмоль) в этаноле (2 мл) добавляли моногидрат гидразина (170 мкл, 316 мкмоль), а затем триэтиламин (30 мкл, 210 мкмоль) и реакцию нагревали до 80°С в течение 16 часов, после чего реакцию концентрировали досуха. Обращенно-фазовая препаративная ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (40 мг, 67%) в виде светло-желтого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 346,1).

Шаг 5: 3-циклопропил-N,N-диметил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение ([M+Na⁺]⁺ 434,2) получали сочетанием Сузуки из 4-бром-3-циклопропил-N,N-диметил-1Н-индазол-5-сульфонамида (шаг 4), (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия и аддуктом дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) и дихлорметана (0,1 экв.) при 100°С согласно общей процедуре Г.

Пример 115: 3-циклопропил-N-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-сульфонамид

Шаг 1: 2-бром-4-фтор-N-[(4-метоксифенил)метил]-N-метилбензолсульфонамид

В раствор 2-бром-4-фторбензолсульфонилхлорида (2,0 г, 7,31 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,6 мл, 14,6 ммоль) и 4-метокси-N-метилбензиламин (1,7 г, 11,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Реакцию разводили этилацетатом, промывали с помощью 1М HCl и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография давала указанное в заголовке соединение (2,6 г, 92%) в виде белого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 412,1).

Шаг 2: 2-бром-3-[циклопропил(гидрокси)метил]-4-фтор-N-[(4-метоксифенил)метил]-N-метилбензолсульфонамид

2-Бром-4-фтор-N-[(4-метоксифенил)метил]-N-метилбензолсульфонамид (шаг 1) депротонировали с помощью ДАЛ (1,2 экв.) в течение 0,5 часа и приводили в реакцию с циклопропанкарбоксальдегидом (1,5 экв.) в течение 1 часа согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения ([M+Na, Br]⁺ 482,1).

Шаг 3: 2-бром-3-(циклопропанкарбонил)-4-фтор-N-[(4-метоксифенил)метил]-N-метилбензолсульфонамид

2-Бром-3-[циклопропил(гидрокси)метил]-4-фтор-N,N-диметилбензолсульфонамид (шаг 2) окисляли, используя общую процедуру Б2, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н, Br]⁺ 480,2).

Шаг 4: 4-бром-3-циклопропил-N-[(4-метоксифенил)метил]-N-метил-1Н-индазол-5-сульфонамид

В раствор 2-бром-3-(циклопропанкарбонил)-4-фтор-N-[(4-метоксифенил)метил]-N-метилбензолсульфонамида (шаг 3) (200 мг, 440 мкмоль) в этаноле (4 мл) добавляли моногидрат гидразина (44 мкл, 880 мкмоль), а затем триэтиламин (70 мкл, 530 мкмоль), и реакцию нагревали до 80°С в течение 2 часов, после чего реакцию концентрировали досуха. Обращенно-фазовая препаративная ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (200 мг, колич.) в виде белого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 450,0).

Шаг 5: 3-циклопропил-N-[(4-метоксифенил)метил]-N-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонил-фенил)-1Н-индазол-5-сульфонамид

Указанное в заголовке соединение ([M+Na⁺]⁺ 540,2) получали сочетанием Сузуки из 4-бром-3-циклопропил-N-[(4-метоксифенил)метил]-N-метил-1Н-индазол-5-сульфонамида (шаг 4), (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия и аддуктом дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) и дихлорметана (0,1 экв.) при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 6: 3-циклопропил-N-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-сульфонамид

С 3-циклопропил-N-[(4-метоксифенил)метил]-N-метил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол-5-сульфонамида (шаг 5) снимали защитные группы, используя общую процедуру И, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н]+ 420,0) после колоночной флэш-хроматографии.

Пример 116: 4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение ([M+Na]⁺ 669,3) получали сочетанием Сузуки из 4-бром-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила (промежуточное соединение 17) и 2-(4-(циклопропилсульфонил)-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (промежуточное соединение 8) с карбонатом калия и аддуктом дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) и дихлорметана (0,05 экв.) при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 2: 4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

В раствор 4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбонитрила (шаг 1) (220,0 мг, 0,34 ммоль) в этаноле (5 мл) добавляли 2 н водн. NaOH (0,85 мл, 1,7 ммоль) и реакцию нагревали до 100°С в течение 6 часов. Реакцию подкисляли добавлением 1 н HCl, экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Препаративная ТСХ (этилацетат:н-гептан 1:2) давала указанное в заголовке соединение (150 мг, 66%) в виде желтого твердого вещества.

Шаг 3: 4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

С 4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида (шаг 2) снимали защитные группы, используя общую процедуру И, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н]+ 423,2) после колоночной флэш-хроматографии.

Пример 117: 3-(дифторметокси)-4-(4-((дифторметил)сульфонил)-3-метилфенил)-5-(метилсульфонил)-1Н-индазол

Указанное в заголовке соединение ([M+Na]⁺ 465,1) можно получать по аналогии с примером 49 сочетанием Сузуки из 4-бром-3-(дифторметокси)-5-(метилсульфонил)-1-тритил-1Н-индазола (промежуточное соединение 6) и 2-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (промежуточное соединение 27) с последующим снятием защитных групп, используя общую процедуру И.

Пример 118: 5-циклопропилсульфонил-3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол

Шаг 1: 2-бром-1-циклопропилсульфанил-4-фторбензол

В перемешанную суспензию циклопропилбромида (6,1 г, 50,71 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли 2-бром-4-фтортиофенол (3,5 г, 16,9 ммоль) и трет-бутоксид калия (2,2 г, 20,3 ммоль) и реакцию нагревали до 100°С в течение 12 часов. Реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (н-гептан) давала указанное в заголовке соединение (1,7 г, 41%) в виде бесцветного масла. 1Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 7,50 (dd, J=5,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,30 (dd, J=2,0, 8,1 Гц, 1H), 7,06 (dt, J=1,9, 8,4 Гц, 1Н), 2,20-2,11 (m, 1Н), 1,16-1,10 (m, 2Н), 0,79-0,71 (m, 2Н)

Шаг 2: этил-2-бром-3-циклопропилсульфанил-6-фторбензоат

2-Бром-1-циклопропилсульфанил-4-фторбензол (шаг 1) депротонировали с помощью ДАЛ (1,1 экв.) в течение 30 минут и приводили в реакцию с этилхлорформиатом (1,2 экв.) согласно общей процедуре А с получением указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ = 7,56 (dd, J=5,5, 8,9 Гц, 1H), 7,12 (t, J=8,6 Гц, 1Н), 4,45 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,14 (tt, J=4,4, 7,3 Гц, 1Н), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,18-1,13 (m, 2Н), 0,77-0,71 (m, 2Н)

Шаг 3: этил-2-бром-3-циклопропилсульфанил-6-фторбензоат В раствор этил-2-бром-3-циклопропилсульфанил-6-фторбензоата (шаг 2) (1,9 г, 5,95 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавляли мХПБК (3,6 г, 17,9 ммоль) и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакцию затем разводили с помощью ДХМ, промывали 1 водн. насыщ. раствором гидрокарбоната натрия, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат: н-гептан 1:5-1:3) давала указанное в заголовке соединение (2,0 г, 84%) в виде белого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 353,0).

Шаг 4: 4-бром-5-циклопропилсульфонил-1,2-дигидроиндазол-3-он

В ледяной раствор этил-2-бром-3-циклопропилсульфонил-6-фторбензоат (шаг 3) (2,0 г, 5,69 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли моногидрат гидразина (ИЗО мкл, 22,6 ммоль), а затем триэтиламин (0,79 мл, 5,69 ммоль) и реакцию доводили до температуры окружающей среды. Ее нагревали до 80°С в течение 2 часов, после чего реакцию концентрировали досуха. Обращенно-фазовая препаративная ВЭЖХ давала указанное в заголовке соединение (1,1 г, 58%), которое получали в виде беловатого твердого вещества ([М+Н, Br]⁺ 316,8).

Шаг 5: 4-бром-5-циклопропилсульфонил-1-тритилиндазол-3-ол

В ледяной раствор 4-бром-5-циклопропилсульфонил-1,2-дигидроиндазол-3-она (шаг 4) (1,0 г, 3,15 ммоль) в ДМФ (20 мл) добавляли тритилхлорид (0,97 г, 3,47 ммоль), а затем гидрид натрия (151 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 3,78 ммоль), охлаждающую баню удаляли и реакцию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакцию затем разводили этилацетатом, промывали водой, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 1:3-1:1) давала указанное в заголовке соединение (1,1 г, 52%) в виде желтого твердого вещества. ([M+Na, Br]⁺ 583,1).

Шаг 6: 4-бром-5-циклопропилсульфонил-3-(дифторметокси)-1-тритилиндазол

Смесь 4-бром-5-циклопропилсульфонил-1-тритилиндазол-3-ола (шаг 5) (1,2 г, 2,06 ммоль) в ДМФ (30 мл) добавляли хлорфторацетат натрия (0,63 г, 4,11 ммоль) и карбонат калия (0,85 г, 6,17 ммоль) нагревали до 80°С в течение 0,5 часа. Реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография (этилацетат:н-гептан 1:5-1:3) давала указанное в заголовке соединение (1,1 г, 83%) в виде светло-желтого твердого вещества. ([M+Na]⁺ 633,0).

Шаг 7: 5-циклопропилсульфонил-3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тритилиндазол

Указанное в заголовке соединение ([M+Na⁺]⁺ 721,1) получали сочетанием Сузуки из 4-бром-5-циклопропилсульфонил-3-(дифторметокси)-1-тритилиндазола (шаг 6), (3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)бороновой кислоты с карбонатом калия и аддуктом дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) и дихлорметана (0,1 экв.) при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 8: 5-циклопропилсульфонил-3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-индазол

С 5-циклопропилсульфонил-3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1-тритилиндазола (шаг 7) снимали защитные группы, используя общую процедуру И, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н]+ 457,2) после колоночной флэш-хроматографии.

Пример 119: 3-(дифторметокси)-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-метилсульфонил-1Н-индазол

Шаг 1: 3-(дифторметокси)-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-метилсульфонил-1-тритилиндазол

Указанное в заголовке соединение ([M+Na+]⁺ 713,2) получали сочетанием Сузуки из 4-бром-3-(дифторметокси)-5-метилсульфонил-1-тритилиндазола (промежуточное соединение 36), (2-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (промежуточное соединение 25) с карбонатом калия и SPhos Pd G3 (0,1 экв.) при 100°С согласно общей процедуре Г.

Шаг 2: 3-(дифторметокси)-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-метилсульфонил-1H-индазол

С 3-(дифторметокси)-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-метилсульфонил-1-тритилиндазола (шаг 1) снимали защитные группы, используя общую процедуру И, с получением указанного в заголовке соединения ([М+Н]+ 448,0) после колоночной флэш-хроматографии.

Пример 120: 4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

Шаг 1: 4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамид

В раствор 4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-1-тритилпиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида (пример 116, шаг 2) (150,0 мг, 0,23 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли NaH (5,4 мг, 0,23 ммоль) при 0°С и реакции позволяли достичь температуры окружающей среды, после чего йодметан (32 мг, 0,23 ммоль) добавляли и смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Реакцию разводили этилацетатом, промывали водой, солевым раствором, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Препаративная ТСХ (этилацетат:н-гептан 1:3) давала указанное в заголовке соединение (110 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. ([М+Н]⁺ 679,2).

Claims

1. Соединение формулы I

где

X¹ представляет собой или N, или С,

X² представляет собой или N, или CR⁴,

X³ представляет собой или N, или CR⁵,

X⁴ представляет собой или N, или СН,

пунктирные линии представляют одинарную или двойную связь, чтобы обеспечить то, что шестичленные кольца являются ароматическими при условии, что, когда X¹ представляет собой N, и X² представляет собой С=O, тогда связь между X¹ и X², связь между X² и X³, связи а и с являются одинарными связями, а связь между X³ и CR⁷ и b являются двойными связями; и при условии, что, когда X¹ представляет собой N, и X² не является С=O, тогда связь между X¹ и X², связь между X³ и CR⁷, связи b и с являются одинарными связями, а связь между X² и X³ и связь а являются двойными связями;

R¹ представляет собой -SO₂R^1a или -SOR^1b;

R^1a выбран из (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₄)циклоалкила, (С₃-С₄)циклоалкил-(С₁-С₃)алкила, галоген(С₁-С₃)алкила, гидрокси(С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкокси-(С₁-С₃)алкила, NR^1'aR^1'b и оксетанила, причем по меньшей мере один из R^1'а и R¹ ^' ^b представляет собой (С₁-С₃)алкил, а другой представляет собой Н или (С₁-С₃)алкил;

R^1b представляет собой (С₁-С₆)алкил;

R^2' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси или галоген(С₁-С₆)алкил;

R^2'' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси или галоген(С₁-С₆)алкил;

R^3' представляет собой водород;

R^3'' представляет собой водород, галоген или (С₁-С₃)алкил;

R⁴ представляет собой циано, оксо, гидрокси, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, галоген(С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₁-С₃)алкокси-(С₁-С₃)алкил, (С₃-С₄)циклоалкил, -CO₂R^4a, -CONR^4bR^4c, -SO₂R^4d, -SOR^4e, -SR^4f или -SO(NR^4h)R^4g;

R⁵ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил или (С₁-С₆)алкокси;

R⁶ представляет собой галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, циано, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкил, оксетанил или тиофенил, или -SO₂R^6a;

R⁷ представляет собой водород, галоген или гидрокси;

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1, где указанное соединение имеет формулу Ia

где

X¹ представляет собой или N, или С;

X³ представляет собой или N, или CR⁵,

R¹ представляет собой -SO₂R^1a или -SOR^1b;

R^1a выбран из (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₄)циклоалкила, (С₃-С₄)циклоалкил-(С₁-С₃)алкила, галоген(С₁-С₃)алкила, гидрокси(С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкокси-(С₁-С₃)алкила, NR^1'aR^1'b и оксетанила, причем по меньшей мере один из R^1'а и R^1'b представляет собой (С₁-С₃)алкил, а другой представляет собой Н или (С₁-С₃)алкил;

R^1b представляет собой (С₁-С₆)алкил;

R^3' представляет собой водород;

R^3'' представляет собой водород, галоген или (С₁-С₆)алкил;

R^4h и R^4g независимо выбраны из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-C₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила и оксетанила;

и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по п. 1, где указанное соединение имеет формулу Iб

где

X³ представляет собой или N, или CR⁵,

R¹ представляет собой -SO₂R^1a или -SOR^1b;

R^1a выбран из (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₄)циклоалкила, (С₃-С₄)циклоалкил-(С₁-С₃)алкила, галоген(С₁-С₃)алкила, гидрокси(С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкокси-(С₁-С₃)алкила, NR^1'aR^1'b и оксетанила, причем по меньшей мере один из R^1'a и R^1'b представляет собой (C₁-С₃)алкил, а другой представляет собой Н или (С₁-С₃)алкил;

R^1b представляет собой (С₁-С₆)алкил;

R^3' представляет собой водород;

R^4h и R^4g независимо выбраны из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₁-С₆)циклоалкил-(С₁-С₆)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила и оксетанила;

и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по п. 1, где указанное соединение имеет формулу Iв

где

R¹ представляет собой -SO₂R^1a или -SOR^1b;

R^1a выбран из (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₄)циклоалкила, (С₃-С₄)циклоалкил-(С₁-С₃)алкила, галоген(С₁-С₃)алкила, гидрокси(С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкокси-(С₁-С₃)алкила, NR^1'aR^1'b и оксетанила, причем по меньшей мере один из R^1'a и R^1'b представляет собой (С₁-С₃)алкил, а другой представляет собой Н или (С₁-С₃)алкил;

R^1b представляет собой (С₁-С₆)алкил;

R^3' представляет собой водород;

и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы Iг

,

где

R¹ представляет собой -SO₂R^1a или -SOR^1b;

R^1a выбран из (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₄)циклоалкила, (С₃-С₄)циклоалкил-(С₁-С₃)алкила, галоген(С₁-С₃)алкила, гидрокси(С₁-С₃)алкила, (С₁-С₃)алкокси-(С₁-С₃)алкила, NR^1'aR^1'bи оксетанила, причем по меньшей мере один из R^1'a и R^1'b представляет собой (C₁-С₃)алкил, а другой представляет собой Н или (С₁-С₃)алкил;

R^1b представляет собой (С₁-С₆)алкил;

R^3' представляет собой водород;

R^4d, R^4e и R^4f независимо выбраны из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₆)циклоалкила, (С₃-С₆)циклоалкил-(С₁-С₈)алкила, галоген(С₁-С₆)алкила и оксетанила;

R⁶ представляет собой галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, циано, галоген(С₁-С₈)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкил, оксетанил или тиофенил, или -SO₂R^6a;

R^6a представляет собой (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил или галоген(С₁-С₈)алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы Iд

где

R¹ представляет собой -SO₂R^1а или -SOR^1b;

R^1b представляет собой (С₁-С₆)алкил;

R^3' представляет собой водород;

и его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п. 1, где X⁴ представляет собой N.

8. Соединение по п. 1, где X¹ представляет собой N или С, X² представляет собой N или CR⁴ и X³ представляет собой N или CR⁵.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R¹ представляет собой -SO₂R^1a.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где R^1a выбран из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, циклопропила, фторметила, дифторметила, фторэтила, дифторэтила, 1,2-дифторэтила, 1,1,2-трифторэтила, 1,2,2-трифторэтила, гидроксиметила, гидроксиэтила, метоксиметила, метиламинил (-NHCH₃), диметиламинил (-N(CH₃)₂) и оксетанила.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, где R^1a выбран из этила, пропила, изопропила, изобутила, циклопропила, фторметила, дифторметила, фторэтила, дифторэтила, 1,2-дифторэтила, 1,1,2-трифторэтила и 1,2,2-трифторэтила.

12. Соединение по любому из пп. 1-11, где R^1a выбран из метила, этила, циклопропила и дифторметила.

13. Соединение по любому из пп. 1-12, где R^1b представляет собой (С₁-С₃)алкил, более конкретно метил.

14. Соединение по любому из пп. 1-12, где, если R^2' отличается от водорода, как определено по любому из пп. 1-6, тогда R^3' представляет собой водород, R^2'' представляет собой водород и R^3'' является таким, как определено по любому из пп. 1-6.

15. Соединение по любому из пп. 1-13, где один из R^2' и R^2'' представляет собой водород, галоген, -NH₂, (С₁-С₂)алкил, (С₁-С₂)алкокси или галоген(С₁-С₂)алкил, тогда как другой представляет собой водород.

16. Соединение по любому из пп. 1-15, где R^2' представляет собой водород, галоген, -NH₂, метил, этил, метокси, фторметил, дифторметил, фторэтил, дифторэтил или 1,2-дифторэтил и R^2'' представляет собой водород.

17. Соединение по любому из пп. 1-16, где R^2' представляет собой метил, этил, фторметил, дифторметил, фторэтил, дифторэтил, 1,2-дифторэтил и R^2''представляет собой водород.

18. Соединение по любому из пп. 1-17, где R^2' представляет собой метил или дифторметил и R^2'' представляет собой водород.

19. Соединение по любому из пп. 1-18, где R^3'' представляет собой водород или фтор и R^3' представляет собой водород.

20. Соединение по любому из пп. 1-19, где оба из R^3' и R^3'' представляют собой водород.

21. Соединение по любому из пп. 1-20, где R⁴ представляет собой циано, оксо, гидрокси, (С₁-С₂)алкокси, галоген(С₁-С₂)алкил, галоген(С₁-С₂)алкокси, (С₁-С₂)алкокси-(С₁-С₂)алкил, циклопропил, -CO₂H, -CONR^4bR^4c, -SO₂R^4d, -SOR^4e, -SR^4f, -SO(NH)СН₃ или -SO₂(NH)CH₃.

22. Соединение по любому из пп. 1-21, где R⁴ представляет собой циано, оксо, гидрокси, метокси, -CF₃, -OCF₃, метилметокси, циклопропил, -CO₂H, -CONR^4bR^4c, -SO₂R^4d, -SOR^4e или -SR^4f.

23. Соединение по любому из пп. 1-22, где R⁴ представляет собой циано, оксо, -CONHR^4c или -SO₂R^4d.

24. Соединение по любому из пп. 1-23, где R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из водорода, (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₄)циклоалкила и оксетанила.

25. Соединение по любому из пп. 1-24, где R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из водорода, (С₁-С₃)алкила, циклопропила и оксетанила.

26. Соединение по любому из пп. 1-25, где R^4a, R^4b и R^4c независимо выбраны из водорода, (С₁-С₃)алкила и циклопропила.

27. Соединение по любому из пп. 1-26, где R^4a представляет собой водород.

28. Соединение по любому из пп. 1-27, где R^4b представляет собой водород и R^4c представляет собой водород или метил.

29. Соединение по любому из пп. 1-23, где R^4d, R^4e и R^4f независимо выбраны из (С₁-С₃)алкила, (С₃-С₄)циклоалкила и оксетанила.

30. Соединение по любому из пп. 1-23, где R^4d, R^4e и R^4f независимо выбраны из (С₁-С₃)алкила, циклопропила и оксетанила.

31. Соединение по любому из пп. 1-23, где R^4d, R^4e и R^4f независимо выбраны из (С₁-С₃)алкила и циклопропила, наиболее конкретно R^4d представляет собой метил или циклопропил.

32. Соединение по любому из пп. 1-23, где R^4d представляет собой метил или циклопропил.

33. Соединение по любому из пп. 1-32, где R^4d представляет собой метил.

34. Соединение по любому из пп. 1-20, где R^4h и R^4g независимо выбраны из водорода и (С₁-С₆)алкила.

35. Соединение по любому из пп. 1-20, где R^4h и R^4g независимо выбраны из водорода и (С₁-С₃)алкила.

36. Соединение по любому из пп. 1-20, где R^4h представляет собой водород и R^4g представляет собой (С₁-С₃)алкил.

37. Соединение по любому из пп. 1-20, где R^4h представляет собой водород и R^4g представляет собой метил.

38. Соединение по любому из пп. 1-37, где R⁵ представляет собой водород, галоген, (С₁-С₂)алкил, (С₁-С₂)алкокси или (С₃-С₄)циклоалкил.

39. Соединение по любому из пп. 1-38, где R⁵ представляет собой водород, фтор, хлор, циклопропил, метил или метокси.

40. Соединение по любому из пп. 1-39, где R⁵ представляет собой водород.

41. Соединение по любому из пп. 1-40, где R⁶ представляет собой галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, циано, галоген(С₁-С₆)алкил, галоген(С₁-С₆)алкокси, (С₃-С₆)циклоалкил, тиофенил, оксетанил или -SO₂R^6a.

42. Соединение по любому из пп. 1-41, где R⁶ представляет собой бром, (С₁-С₃)алкил, (С₁-С₃)алкокси, циано, галоген(С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкокси, (С₃-С₄)циклоалкил, тиофенил, оксетанил или -SO₂R^6a.

43. Соединение по любому из пп. 1-42, где R⁶ представляет собой галоген(С₁-С₃)алкил, галоген(С₁-С₃)алкокси или (С₃-С₄)циклоалкил.

44. Соединение по любому из пп. 1-42, где R⁶ представляет собой трифторметил, трифторметокси, дифторметокси или циклопропил.

45. Соединение по любому из пп. 1-44, где R^6a представляет собой (С₁-С₆)алкил.

46. Соединение по любому из пп. 1-45, где R^6a представляет собой метил.

47. Соединение по любому из пп. 1-46, где R⁷ представляет собой водород.

48. Соединение формулы I, выбранное из группы, состоящей из:

4-(3-хлор-4-(метилсульфонил)фенил)-3-циклопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(4-(метилсульфонил)-3-(трифторметил)фенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

2-хлор-4-(3-цикпопропил-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-4-ил)-N,N-диметилбензолсульфонамида;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-7-ола;

4-(4-цикпопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

4-[4-(цикпопропилметилсульфонил)-3-метилфенил]-3-(дифторметокси)-1Н-пиразоло[4,3-с]пиридина;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиридазина;

3-циклопропил-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридина;

3-циклопропил-N,N-диметил-4-(3-метил-4-(метилсульфонил)фенил)-1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-5-карбоксамида;

3-циклопропил-4-(4-цикпопропилсульфонил-3-метилфенил)-N-метил-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

4-(4-циклопропилсульфонил-3-метилфенил)-3-(дифторметокси)-5-метилсульфонил-1Н-индазола;

3-(дифторметокси)-4-[4-(дифторметилсульфонил)-3-метилфенил]-N-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида;

3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-(оксетан-3-илсульфонил)-1Н-индазола;

3-(дифторметокси)-4-(2-фтор-5-метил-4-метилсульфонилфенил)-5-метилсульфонил-1Н-индазола или

и его фармацевтически приемлемые соли.

49. Соединение по любому из пп. 1-48, выбранное из группы, состоящей из:

3-(дифторметокси)-4-(3-метил-4-метилсульфонилфенил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-5-карбоксамида или

и его фармацевтически приемлемые соли.

50. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении метионинаденозилтрансферазы 2А (Mat2A), содержащая эффективное количество соединения формулы I по любому из пп. 1-49 или их фармацевтически приемлемые соли и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.