RU2843632C1 - Method for normalizing metabolic and hormonal parameters in type 2 diabetes mellitus - Google Patents
Method for normalizing metabolic and hormonal parameters in type 2 diabetes mellitusInfo
- Publication number
- RU2843632C1 RU2843632C1 RU2024134526A RU2024134526A RU2843632C1 RU 2843632 C1 RU2843632 C1 RU 2843632C1 RU 2024134526 A RU2024134526 A RU 2024134526A RU 2024134526 A RU2024134526 A RU 2024134526A RU 2843632 C1 RU2843632 C1 RU 2843632C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- blood
- insulin
- semaglutide
- concentration
- ivi
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Область техникиField of technology
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтике, в частности предназначено для восстановления метаболических и гормональных показателей при сахарном диабете 2 типа (СД2).The invention relates to medicine, namely to pharmaceuticals, and in particular is intended to restore metabolic and hormonal parameters in type 2 diabetes mellitus (T2DM).
Уровень техникиState of the art
Разработан и описан способ интраназального введения инсулина в мозг (US 5624898 A; US 6180603 B1; US 6313093 B1; US 6342478 B1 от 16.08.1999, класс МПК A61K38/18; A61K38/28; A61K38/30; A61K9/00), включающий нанесение фармацевтической композиции, содержащей вызывающее целевой эффект количество инсулина, в носовую полость млекопитающего. Интраназально вводимый инсулин (ИВИ) всасывается через слизистую оболочку носа и, минуя гематоэнцефалический барьер, транспортируется в мозг млекопитающего по аксональным путям в количествах, которые необходимы для эффективной стимуляции роста и метаболизма нейронов головного мозга, для повышения их выживаемости, стимуляции их функциональной активности, а также для обеспечения нейропротекторного эффекта инсулина на нейроны и глиальные клетки головного мозга.A method for intranasal administration of insulin into the brain has been developed and described (US 5624898 A; US 6180603 B1; US 6313093 B1; US 6342478 B1 dated 16.08.1999, IPC class A61K38/18; A61K38/28; A61K38/30; A61K9/00), which includes applying a pharmaceutical composition containing an amount of insulin that causes the target effect to the nasal cavity of a mammal. Intranasally administered insulin (IVI) is absorbed through the nasal mucosa and, bypassing the blood-brain barrier, is transported to the mammalian brain via axonal pathways in quantities that are necessary for effective stimulation of the growth and metabolism of brain neurons, to increase their survival, stimulate their functional activity, and to ensure the neuroprotective effect of insulin on neurons and glial cells of the brain.
Недостатком технического решения является то, что оно предназначено для монотерапии ИВИ и направлено в основном на восстановление когнитивных функций у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями и на коррекцию когнитивного дефицита у пациентов с СД2, но мало эффективна для восстановления периферического глюкозного гомеостаза, метаболических, гормональных и эндокринных показателей, нарушенных при СД2, вследствие чего клиническое применение этого решения ограничено лечением нейродегенеративных заболеваний и диабетической энцефалопатии, которая развивается при длительно текущих тяжелых формах СД2 преимущественно в пожилом возрасте.The disadvantage of the technical solution is that it is intended for monotherapy with IVI and is aimed mainly at restoring cognitive functions in patients with neurodegenerative diseases and at correcting cognitive deficits in patients with type 2 diabetes, but is not very effective in restoring peripheral glucose homeostasis, metabolic, hormonal and endocrine parameters impaired in type 2 diabetes, as a result of which the clinical application of this solution is limited to the treatment of neurodegenerative diseases and diabetic encephalopathy, which develops in long-term severe forms of type 2 diabetes, mainly in old age.
Известна интраназальная фармацевтическая композиция на основе инсулина (RU 2619855C1 от 27.09.2016 класс МПК A61K 38/28, A61K 31/205, A61K 9/08, A61K 9/12, A61K 9/06, A61P 25/28), предназначенная для предотвращения и лечения болезни Альцгеймера, развивающейся, как правило, в пожилом возрасте. Фармацевтическая композиция содержит от 0.05 до 100 международных единиц (МЕ) инсулина и от 0.05 до 10% дихолина сукцината. Фармацевтическая композиция улучшает когнитивные функции у млекопитающих с экспериментальной моделью болезни Альцгеймера.An intranasal pharmaceutical composition based on insulin is known (RU 2619855C1 dated 27.09.2016 IPC class A61K 38/28, A61K 31/205, A61K 9/08, A61K 9/12, A61K 9/06, A61P 25/28), intended for the prevention and treatment of Alzheimer's disease, which usually develops in old age. The pharmaceutical composition contains from 0.05 to 100 international units (IU) of insulin and from 0.05 to 10% dicholine succinate. The pharmaceutical composition improves cognitive functions in mammals with an experimental model of Alzheimer's disease.
Недостатком этой фармацевтической композиции является то, что ее использование ограничено болезнью Альцгеймера, которая не является широко распространенным и социально значимым заболеванием, развивается в пожилом возрасте, как правило, у пациентов старше 80 лет. Ее использование для лечения и профилактики СД2 не рассматривается, отсутствуют данные о ее возможном влиянии на метаболические и гормональные показатели, отсутствуют сведения о возможности комбинированной терапии инсулином в составе этой интраназально вводимой (в виде спрея) композиции с другими фармакологическими препаратами, в том числе с антидиабетическими препаратами, включая агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1).The disadvantage of this pharmaceutical composition is that its use is limited to Alzheimer's disease, which is not a widespread and socially significant disease, develops in old age, usually in patients over 80 years old. Its use for the treatment and prevention of type 2 diabetes is not considered, there is no data on its possible effect on metabolic and hormonal parameters, there is no information on the possibility of combination therapy with insulin as part of this intranasally administered (in the form of a spray) composition with other pharmacological drugs, including antidiabetic drugs, including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists.
Известен фармацевтический препарат для назальной доставки инсулина мужчинам (WO 9422461 A1 от 13.10.1994, класс МПК A61K38/28; A61K47/40; A61K9/00), содержащий природный гормон инсулин или его синтетический аналог и в качестве добавки метилированный β-циклодекстрин со степенью замещения от 0.5 до 3.0 и представляющий собой твердый порошок или полутвердую субстанцию.A pharmaceutical preparation for nasal delivery of insulin to men is known (WO 9422461 A1 dated 13.10.1994, IPC class A61K38/28; A61K47/40; A61K9/00), containing the natural hormone insulin or its synthetic analogue and, as an additive, methylated β-cyclodextrin with a degree of substitution from 0.5 to 3.0 and representing a solid powder or semi-solid substance.
Недостатком указанной фармацевтической композиции для назальной доставки инсулина является то, что для нее не представлен спектр ее возможного клинического применения, а также отсутствуют какие-либо сведения о возможности ее использования и потенциальной эффективности при восстановлении метаболических и гормональных показателей у пациентов с СД2. Кроме того, отсутствуют какие-либо данные о возможности применения этой композиции с другими антидиабетическими препаратами.The disadvantage of the said pharmaceutical composition for nasal delivery of insulin is that the spectrum of its possible clinical use is not presented for it, and there is no information on the possibility of its use and potential effectiveness in restoring metabolic and hormonal parameters in patients with type 2 diabetes. In addition, there is no data on the possibility of using this composition with other antidiabetic drugs.
Известно устройство для назальной доставки лекарств (WO 2020142206 A1; US 2019066921 W от 17.12.2019, класс МПК A61M11/02; A61M15/00; A61M15/08), которое технически представляет собой генератор струи, включающей интраназально вводимое целевое лекарственное соединение и вещество-носитель. Лекарственное соединение находится в виде порошка, суспензии, диспергированной субстанции или жидкости. Интраназально вводимый лекарственный препарат откладывается в верхней части полости носа, конкретно, в обонятельной области. Далее он доставляется к структурам мозга, минуя гематоэнцефалический барьер. Носитель, который представляет собой производное гидрофторалканов, из баллончика под давлением направляется в диффузор и канал, содержащий интраназально вводимый лекарственный препарат, в результате чего тот переходит в форму аэрозоля. В форме аэрозоля интраназально вводимый лекарственный препарат проходит через сопло, что обеспечивает доставку содержащей его струи в верхнюю часть носовой полости пользователя.A device for nasal drug delivery is known (WO 2020142206 A1; US 2019066921 W dated 12/17/2019, IPC class A61M11/02; A61M15/00; A61M15/08), which technically is a jet generator including an intranasally administered target drug compound and a carrier substance. The drug compound is in the form of a powder, suspension, dispersed substance or liquid. The intranasally administered drug is deposited in the upper part of the nasal cavity, specifically in the olfactory region. It is then delivered to the brain structures, bypassing the blood-brain barrier. The carrier, which is a hydrofluoroalkanes derivative, is directed from a canister under pressure into a diffuser and a channel containing the intranasally administered drug, as a result of which it goes into an aerosol form. In the form of an aerosol, the intranasally administered drug passes through a nozzle, which ensures that the spray containing it is delivered to the upper part of the nasal cavity of the user.
Недостатком способа доставки с использованием разработанного авторами устройства является наличие только общих сведений в отношении интраназального введения различных лекарственных препаратов, отсутствие сведений о применении этого устройства для интраназального способа доставки инсулина, в том числе при СД2, а также отсутствие каких-либо данных о возможном влиянии инсулина при его доставке с помощью разработанного авторами устройства для назальной доставки лекарств на метаболические и гормональные показатели при СД2. Кроме того, отсутствуют сведения о возможности совместного применения этого способа доставки инсулина с терапией другими антидиабетическими препаратами.The disadvantage of the delivery method using the device developed by the authors is the presence of only general information regarding the intranasal administration of various drugs, the lack of information on the use of this device for the intranasal method of insulin delivery, including in type 2 diabetes, as well as the lack of any data on the possible effect of insulin when delivered using the device developed by the authors for nasal drug delivery on metabolic and hormonal parameters in type 2 diabetes. In addition, there is no information on the possibility of combined use of this method of insulin delivery with therapy with other antidiabetic drugs.
Известен способ применения семаглутида, агониста рецептора ГПП-1, для лечения сахарного диабета 2 типа, который включает введение семаглутида в терапевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, при этом указанный субъект имеет клиническое подтверждение сердечно-сосудистого заболевания и/или его преклиническое подтверждение («Семаглутид при сердечно-сосудистых заболеваниях», патенты RU 2018140900 A и RU 2768283 C2, оба 2017 год). Установлено, что при этом способе применения семаглутид задерживает наступление или уменьшает число случаев серьезного нежелательного сердечно-сосудистого явления (МАСЕ), причем МАСЕ уменьшается по меньшей мере на 10% по сравнению с плацебо. Способ включает введение фармацевтической композиции, содержащей семаглутид в терапевтически эффективном количестве, один раз в неделю субъекту, нуждающемуся в этом.A method for using semaglutide, a GLP-1 receptor agonist, for treating type 2 diabetes mellitus is known, which comprises administering semaglutide in a therapeutically effective amount to a subject in need thereof, wherein said subject has clinical confirmation of a cardiovascular disease and/or its preclinical confirmation ("Semaglutide for Cardiovascular Diseases", patents RU 2018140900 A and RU 2768283 C2, both 2017). It has been established that with this method of use, semaglutide delays the onset or reduces the incidence of serious adverse cardiovascular events (MACE), wherein MACE is reduced by at least 10% compared to placebo. The method comprises administering a pharmaceutical composition containing semaglutide in a therapeutically effective amount once a week to a subject in need thereof.
Недостатком предложенного способа является то, что в нем описана монотерапия семаглутидом диабетических пациентов, и не используется комбинированная терапия, которая способна усилить терапевтические эффекты этого препарата. Наряду с этим отсутствуют данные о влиянии предложенной терапии семаглутидом на показатели эндокринной системы, уровни гормонов, что обусловлено фокусом исследования на показатели сердечно-сосудистой системы. The disadvantage of the proposed method is that it describes monotherapy with semaglutide for diabetic patients and does not use combination therapy, which can enhance the therapeutic effects of this drug. Along with this, there is no data on the effect of the proposed semaglutide therapy on endocrine system parameters, hormone levels, which is due to the focus of the study on cardiovascular system parameters.
Известны различные комбинации семаглутида, агониста рецептора ГПП-1, с другими препаратами, различающимися по фармакологическому профилю, мишеням и механизмам действия. Некоторые из этих комбинаций используются для коррекции метаболических расстройств, в том числе для лечения СД2 и ассоциированного с ним ожирения. Так в клинике семаглутид используется в комбинации с метформином, препаратом первой линии выбора при СД2 и метаболическом синдроме, что приводит к улучшению гликемического контроля и более выраженной нормализации массы тела у пациентов с СД2 и ожирением (Yang W., Zhou X., Miao Y., Wang L., Zhao Y., Ke T., Ban L. Real world study of GLP-1 receptor agonists in overweight or obese type 2 diabetes by using repeated measurement analysis of variance. Medicine (Baltimore). 2024; 103 (32): e38879. doi: 10.1097/MD.0000000000038879). Совместное применение семаглутида с гипогликемическим препаратом эмпаглифлозином, ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа, является эффективным при лечении диабетической нефропатии у пациентов с СД2 и ренальной патологией (Gullaksen S., Vernstrøm L., Sørensen S.S., Ringgaard S., Laustsen C., Funck K.L., Poulsen P.L., Laugesen E. Separate and combined effects of semaglutide and empagliflozin on kidney oxygenation and perfusion in people with type 2 diabetes: a randomised trial. Diabetologia. 2023; 66 (5): 813-825. doi: 10.1007/s00125-023-05876-w; Vernstrøm L., Gullaksen S., Sørensen S.S., Ringgaard S., Laustsen C., Birn H., Funck K.L., Laugesen E., Poulsen P.L. Effects of semaglutide, empagliflozin and their combination on renal diffusion-weighted MRI and total kidney volume in patients with type 2 diabetes: a post hoc analysis from a 32 week randomised trial. Diabetologia. 2024 Jul 30. doi: 10.1007/s00125-024-06228-y). На модели СД2 у крыс Zucker diabetic Sprague Dawley показана высокая эффективность комбинации семаглутида и KBP-336, агониста рецепторов амилина и кальцитонина, как в отношении нормализации гликемического гомеостаза и массы тела (Larsen A.T., Mohamed K.E., Melander S.A., Karsdal M.A., Henriksen K. The enduring metabolic improvement of combining dual amylin and calcitonin receptor agonist and semaglutide treatments in a rat model of obesity and diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2024; 327 (2): E145-E154. doi: 10.1152/ajpendo.00092.2024).Various combinations of semaglutide, a GLP-1 receptor agonist, with other drugs that differ in pharmacological profile, targets, and mechanisms of action are known. Some of these combinations are used to correct metabolic disorders, including the treatment of type 2 diabetes and associated obesity. Thus, in the clinic, semaglutide is used in combination with metformin, the first-line drug of choice for type 2 diabetes and metabolic syndrome, which leads to improved glycemic control and more pronounced normalization of body weight in patients with type 2 diabetes and obesity (Yang W., Zhou X., Miao Y., Wang L., Zhao Y., Ke T., Ban L. Real world study of GLP-1 receptor agonists in overweight or obese type 2 diabetes by using repeated measurement analysis of variance. Medicine (Baltimore). 2024; 103 (32): e38879. doi: 10.1097/MD.0000000000038879). The combined use of semaglutide with the hypoglycemic drug empagliflozin, an inhibitor of sodium-dependent glucose transporter type 2, is effective in the treatment of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes and renal pathology (Gullaksen S., Vernstrøm L., Sørensen S.S., Ringgaard S., Laustsen C., Funck K.L., Poulsen P.L., Laugesen E. Separate and combined effects of semaglutide and empagliflozin on kidney oxygenation and perfusion in people with type 2 diabetes: a randomised trial. Diabetologia. 2023; 66 (5): 813-825. doi: 10.1007/s00125-023-05876-w; Vernstrøm L., Gullaksen S., Sørensen S.S., Ringgaard S., Laustsen C., Birn H., Funck K.L., Laugesen E., Poulsen P.L. Effects of semaglutide, empagliflozin and their combination on renal diffusion-weighted MRI and total kidney volume in patients with type 2 diabetes: a post hoc analysis from a 32 week randomized trial. Diabetologia. 2024 Jul 30. doi: 10.1007/s00125-024-06228-y). In a model of T2DM in Zucker diabetic Sprague Dawley rats, a combination of semaglutide and KBP-336, an amylin and calcitonin receptor agonist, was shown to be highly effective in normalizing glycemic homeostasis and body weight (Larsen A.T., Mohamed K.E., Melander S.A., Karsdal M.A., Henriksen K. The enduring metabolic improvement of combining dual amylin and calcitonin receptor agonist and semaglutide treatments in a rat model of obesity and diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2024; 327 (2): E145-E154. doi: 10.1152/ajpendo.00092.2024).
Однако в представленных комбинациях отсутствуют комбинации семаглутида с препаратами инсулина.However, the presented combinations do not include combinations of semaglutide with insulin preparations.
Имеется много работ, в том числе клинических исследований, по применению комбинаций семаглутида с инъекционно вводимым инсулином для лечения СД2. Показано, что комбинация инъекционно вводимого инсулина (минимум 0.25 МЕ/кг/день и/или 20 МЕ/день инсулина гларгина, инсулина детемира, инсулина деглудека и/или нейтрального протаминового инсулина Хагедорна) с семаглутидом приводило к более значительному снижению уровня гликированного гемоглобина и массы тела у пациентов с неконтролируемым СД2 в сравнении с монотерапией инсулином (Rodbard H.W., Lingvay I., Reed J., de la Rosa R., Rose L., Sugimoto D., Araki E., Chu P.L., Wijayasinghe N., Norwood P. Semaglutide Added to Basal Insulin in Type 2 Diabetes (SUSTAIN 5): A Randomized, Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (6): 2291-2301. doi: 10.1210/jc.2018-00070). Имеются и другие работы, в которых показана эффективность комбинации семаглутида с инъекционно вводимым инсулином при лечении пациентов с СД2 и ожирением (Zinman B., Aroda V.R., Buse J.B., Cariou B., Harris S.B., Hoff S.T., Pedersen K.B., Tarp-Johansen M.J., Araki E.; PIONEER 8 Investigators. Efficacy, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide Versus Placebo Added to Insulin With or Without Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: The PIONEER 8 Trial. Diabetes Care. 2019; 42 (12): 2262-2271. doi: 10.2337/dc19-0898; Wright E.E. Jr., Aroda V.R. Clinical review of the efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes considered for injectable GLP-1 receptor agonist therapy or currently on insulin therapy. Postgrad Med. 2020; 132 (sup2): 26-36. doi: 10.1080/00325481.2020.1798127; Nauck M.A., Quast D.R., Wefers J., Meier J.J. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art. Mol Metab. 2021; 46: 101102. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101102).There are many studies, including clinical trials, on the use of combinations of semaglutide with injectable insulin for the treatment of type 2 diabetes. The combination of injectable insulin (at least 0.25 IU/kg/day and/or 20 IU/day of insulin glargine, insulin detemir, insulin degludec, and/or neutral protamine insulin Hagedorn) with semaglutide was shown to result in greater reductions in glycated hemoglobin levels and body weight in patients with uncontrolled T2DM compared to insulin monotherapy (Rodbard HW, Lingvay I, Reed J, de la Rosa R, Rose L, Sugimoto D, Araki E, Chu PL, Wijayasinghe N, Norwood P. Semaglutide Added to Basal Insulin in Type 2 Diabetes (SUSTAIN 5): A Randomized, Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (6): 2291-2301. doi: 10.1210/jc.2018-00070). There are also other studies that have shown the efficacy of the combination of semaglutide with injectable insulin in the treatment of patients with type 2 diabetes and obesity (Zinman B., Aroda V.R., Buse J.B., Cariou B., Harris S.B., Hoff S.T., Pedersen K.B., Tarp-Johansen M.J., Araki E.; PIONEER 8 Investigators. Efficacy, Safety, and Tolerability of Oral Semaglutide Versus Placebo Added to Insulin With or Without Metformin in Patients With Type 2 Diabetes: The PIONEER 8 Trial. Diabetes Care. 2019; 42 (12): 2262-2271. doi: 10.2337/dc19-0898; Wright E.E. Jr., Aroda V.R. Clinical review of the efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes considered for injectable GLP-1 receptor agonist therapy or currently on insulin therapy. Postgrad Med. 2020; 132 (sup2): 26-36. doi: 10.1080/00325481.2020.1798127; Nauck M.A., Quast D.R., Wefers J., Meier J.J. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes - state-of-the-art. Mol Metab. 2021; 46: 101102. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101102).
Однако применяемый в представленных комбинациях инсулин вводился в виде инъекций (подкожно, внутривенно, внутримышечно), но инъекционный инсулин по механизмам и мишеням действия принципиально отличается от ИВИ, поскольку в основном он воздействует на инсулиновые рецепторы, локализованные в периферических тканях, контролируя захват ими глюкозы и метаболические процессы в этих тканях, в то время как ИВИ воздействует преимущественно на инсулиновые рецепторы в тканях мозга, контролируя функциональное состояние нейронов головного мозга и активность гипоталамических звеньев нейроэндокринной системы, а также осуществляя центральную регуляцию энергетического обмена и инсулиновой чувствительности. Наряду с этим, недостатком совместного применения семаглутида с инъекционно вводимым инсулином является значимый риск развития гипогликемических эпизодов, представляющих опасность для жизни пациентов с СД2.However, the insulin used in the presented combinations was administered by injection (subcutaneously, intravenously, intramuscularly), but injectable insulin is fundamentally different from IVI in its mechanisms and targets of action, since it mainly acts on insulin receptors localized in peripheral tissues, controlling their glucose uptake and metabolic processes in these tissues, while IVI acts primarily on insulin receptors in brain tissues, controlling the functional state of brain neurons and the activity of the hypothalamic links of the neuroendocrine system, as well as implementing central regulation of energy metabolism and insulin sensitivity. Along with this, the disadvantage of the combined use of semaglutide with injectable insulin is the significant risk of developing hypoglycemic episodes that are life-threatening for patients with type 2 diabetes.
Имеются две статьи, в которых описано совместное применение ИВИ с агонистами рецептора ГПП-1 - с дилаглутидом (действующее вещество лираглутид) и семаглутидом для коррекции когнитивного дефицита у престарелых пациентов с метаболическим синдромом и старческой деменцией. Первая статья по совместному применению ИВИ с дилаглутидом (Davidy T., Yore I., Cukierman-Yaffe T., Ravona-Springer R., Livny A., Lesman-Segev O.H., Azuri Y., Carmichael O., Kapogiannis D., Zetterberg H., Lin H., Sano M., Beeri M.S. A feasibility study of the combination of intranasal insulin with dulaglutide for cognition in older adults with metabolic syndrome at high dementia risk - Study rationale and design. Mech Ageing Dev. 2023 Jul; 213: 111825. doi: 10.1016/j.mad.2023.111825) в дальнейшем была авторами отозвана (Retraction in: Mech Ageing Dev. 2024 Jun;219:111937. doi: 10.1016/j.mad.2024.111937). Во второй статье описывается и обосновывается дизайн стартовавшего исследования (которое продлится в течение 12 месяцев) по совместному применению ИВИ и перорально вводимого семаглутида для коррекции когнитивных расстройств у пожилых (старще 60 лет) пациентов с метаболическим синдромом, характеризующимся сердечно-сосудистыми дисфункциями, и с мягким когнитивным дефицитом с целью сочетанного улучшения как функций сердечно-сосудистой системы, так и когнитивных функций (Davidy T., Yore I., Cukierman-Yaffe T., Ravona-Springer R., Livny A., Lesman-Segev O.H., Azuri Y., Carmichael O., Kapogiannis D., Zetterberg H., Lin H., Sano M., Beeri M.S. A feasibility study of the combination of intranasal insulin with oral semaglutide for cognition in older adults with metabolic syndrome at high dementia risk- Study rationale and design. Mech Ageing Dev. 2024; 218: 111898. doi: 10.1016/j.mad.2023.111898).There are two articles that describe the combined use of IVI with GLP-1 receptor agonists - with dilaglutide (active ingredient liraglutide) and semaglutide for the correction of cognitive deficit in elderly patients with metabolic syndrome and senile dementia. The first article on the combined use of IVI with dilaglutide (Davidy T., Yore I., Cukierman-Yaffe T., Ravona-Springer R., Livny A., Lesman-Segev O.H., Azuri Y., Carmichael O., Kapogiannis D., Zetterberg H., Lin H., Sano M., Beeri M.S. A feasibility study of the combination of intranasal insulin with dulaglutide for cognition in older adults with metabolic syndrome at high dementia risk - Study rationale and design. Mech Ageing Dev. 2023 Jul; 213: 111825. doi: 10.1016/j.mad.2023.111825) was subsequently retracted by the authors (Retraction in: Mech Ageing Dev. 2024 Jun; 219:111937. doi: 10.1016/j.mad.2024.111937). The second article describes and justifies the design of the ongoing study (which will last for 12 months) on the combined use of intranasal insulin and orally administered semaglutide for the correction of cognitive impairment in elderly (over 60 years old) patients with metabolic syndrome, characterized by cardiovascular dysfunction, and with mild cognitive impairment with the aim of combined improvement of both cardiovascular function and cognitive function (Davidy T., Yore I., Cukierman-Yaffe T., Ravona-Springer R., Livny A., Lesman-Segev O.H., Azuri Y., Carmichael O., Kapogiannis D., Zetterberg H., Lin H., Sano M., Beeri M.S. A feasibility study of the combination of intranasal insulin with oral semaglutide for cognition in older adults with metabolic syndrome at high dementia risk- Study rationale and design. Mech Ageing Dev. 2024; 218: 111898. doi: 10.1016/j.mad.2023.111898).
Недостатком заявленного в статье исследования является то, что авторы используют комбинацию ИВИ и перорально вводимого семаглутида для коррекции функциональных нарушений при метаболическом синдроме, а не для лечения СД2, а также то, что они ограничивают свое исследование оценкой возможного влияния только на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и когнитивные функции, не ставя задачей исследовать влияние указанной комбинации на метаболические и эндокринные показатели. Другим важным недостатком является то, что исследование только стартует и в статье отсутствуют какие-то конкретные результаты, свидетельствующие об эффективности такой комбинации. Кроме того, авторы используют только пероральный способ введения семаглутида, Этот способ, несмотря на его удобство, требует применения семаглутида ежедневно и натощак, в то время как инъекции семаглутида при подкожном введении осуществляются один раз в неделю (в связи с пролонгированным его действием), не зависят от приема пищи и вызывают меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (подробнее см. Gallwitz B., Giorgino F. Clinical Perspectives on the Use of Subcutaneous and Oral Formulations of Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 645507. doi: 10.3389/fendo.2021.645507). Тем самым, клинические исследования по совместному применению ИВИ и семаглутида при сахарном диабете отсутствуют, а комбинация ИВИ с подкожно вводимым семаглутидом не исследована при всех вариантах патологии.A disadvantage of the study stated in the article is that the authors use a combination of IVI and orally administered semaglutide to correct functional disorders in metabolic syndrome, and not to treat type 2 diabetes, and that they limit their study to assessing the possible impact only on the functional state of the cardiovascular system and cognitive functions, without setting the task of investigating the effect of this combination on metabolic and endocrine parameters. Another important disadvantage is that the study is just starting and the article does not contain any specific results indicating the effectiveness of such a combination. In addition, the authors use only the oral route of semaglutide administration. This method, despite its convenience, requires the use of semaglutide daily and on an empty stomach, while subcutaneous semaglutide injections are carried out once a week (due to its prolonged action), do not depend on food intake and cause fewer side effects from the gastrointestinal tract (for more details, see Gallwitz B., Giorgino F. Clinical Perspectives on the Use of Subcutaneous and Oral Formulations of Semaglutide. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 645507. doi: 10.3389/fendo.2021.645507). Thus, there are no clinical studies on the combined use of IVI and semaglutide in diabetes mellitus, and the combination of IVI with subcutaneously administered semaglutide has not been studied in all variants of the pathology.
Имеется одна экспериментальная статья по совместному интраназальному применению инсулина и эксенатида, агониста рецептора ГПП-1, отличного от семаглутида, для коррекции нейродегенеративных изменений у мышей с экспериментальной моделью болезни Альцгеймера, и продемонстрирован значимый восстанавливающий эффект комбинации интраназально вводимых инсулина и эксенатида на когнитивные функции у животных (Robinson A., Lubitz I., Atrakchi-Baranes D., Licht-Murava A., Katsel P., Leroith D., Liraz-Zaltsman S., Haroutunian V., Beeri M.S. Combination of Insulin with a GLP1 Agonist Is Associated with Better Memory and Normal Expression of Insulin Receptor Pathway Genes in a Mouse Model of Alzheimer's Disease. J Mol Neurosci. 2019 Apr; 67 (4): 504-510. doi: 10.1007/s12031-019-1257-9. Epub 2019 Jan 11. PMID: 30635783; PMCID: PMC6549496).There is one experimental article on the combined intranasal administration of insulin and exenatide, a GLP-1 receptor agonist other than semaglutide, to correct neurodegenerative changes in mice with an experimental model of Alzheimer's disease, and a significant restorative effect of the combination of intranasal insulin and exenatide on cognitive functions in animals was demonstrated (Robinson A., Lubitz I., Atrakchi-Baranes D., Licht-Murava A., Katsel P., Leroith D., Liraz-Zaltsman S., Haroutunian V., Beeri M.S. Combination of Insulin with a GLP1 Agonist Is Associated with Better Memory and Normal Expression of Insulin Receptor Pathway Genes in a Mouse Model of Alzheimer's Disease. J Mol Neurosci. 2019 Apr; 67 (4): 504-510. doi:10.1007/s12031-019-1257-9. Epub 2019 Jan 11. PMID: 30635783; PMCID: PMC6549496).
Недостатками исследования являются то, что (1) авторы ограничились изучением эффекта тестируемой ими комбинации препаратов только в отношении генетической модели болезни Альцгеймера на мышах, не исследуя СД2, который является основным показанием для применения агонистов рецептора ГПП-1, (2) авторы изучали исключительно когнитивные функции и маркеры нейродегенерации, не исследуя метаболические и гормональные показатели, и (3) авторы оба препарата вводили интраназально и в экстремально низких дозах (раствор для комбинированного интраназального введения препаратов включал 0.43x10-3 МЕ инсулина, 0.075 мкг эксенатида и 5 мкг бычьего сывороточного альбумина). Кроме того, в качестве агониста рецептора ГПП-1 был выбран эксенатид, который структурно и о ряду фармакологических характеристик существенно отличается от семаглутида и его аналогов.The limitations of the study are that (1) the authors limited themselves to studying the effect of the drug combination they tested only in relation to the genetic model of Alzheimer's disease in mice, without examining T2DM, which is the main indication for the use of GLP-1 receptor agonists, (2) the authors studied exclusively cognitive functions and markers of neurodegeneration, without examining metabolic and hormonal parameters, and (3) the authors administered both drugs intranasally and in extremely low doses (the solution for combined intranasal administration of the drugs included 0.43x10 -3 IU of insulin, 0.075 μg of exenatide, and 5 μg of bovine serum albumin). In addition, exenatide was chosen as a GLP-1 receptor agonist, which differs significantly from semaglutide and its analogues structurally and in a number of pharmacological characteristics.
Имеются исследования по совместному применению ИВИ с другими, в том числе антидиабетическими, препаратами. Так имеется статья по изучению эффективности комбинации ИВИ и метформина при лечении самцов крыс с экспериментальной моделью СД2 (Деркач К.В., Бондарева В.М., Басова Н.Е., Кузнецова Л.А., Шпаков А.О. Совместное применение метформина и интраназального инсулина нормализует чувствительность к глюкозе и гормональный статус у крыс с диабетом 2 типа // Интегративная физиология. 2021. Т. 2. №4. С. 399-411. doi: 10.33910/2687-1270-2021-2-4-399-411), в которой использовали обработку диабетических животных совместно ИВИ (0.5 МЕ/крысу/сутки, один раз в сутки) и перорально вводимым метформином (100 мг/кг/сутки) в течение 4 недель. Модель СД2 вызывали высококалорийной диетой, включавшей потребление насыщенных жиров (ежедневная добавка 5-6 г маргарина/крысу к стандартному сухому корму) и 30%-ного раствора сахарозы (вместо питьевой воды). Крыс переводили на диету в возрасте 26 дней, после окончания грудного вскармливания, а через 10 недель после начала диеты животным вводили стрептозотоцин (15 мг/кг, в/б). Через 15 недель высокожировой диеты и верификации СД2, крыс распределяли на группы и начинали лечить комбинацией ИВИ и метформина. Были получены данные об эффективности комбинации ИВИ и метформина для нормализации чувствительности тканей к инсулину и лептину и улучшения метаболических показателей, что указывало на перспективность такой терапии для восстановления некоторых метаболических, гормональных и эндокринных показателей при СД2. There are studies on the combined use of IVI with other drugs, including antidiabetic ones. Thus, there is an article studying the effectiveness of a combination of IVI and metformin in the treatment of male rats with an experimental model of T2DM (Derkach K.V., Bondareva V.M., Basova N.E., Kuznetsova L.A., Shpakov A.O. Combined use of metformin and intranasal insulin normalizes glucose sensitivity and hormonal status in rats with type 2 diabetes // Integrative physiology. 2021. Vol. 2. No. 4. Pp. 399-411. doi: 10.33910/2687-1270-2021-2-4-399-411), in which diabetic animals were treated with a combination of IVI (0.5 IU/rat/day, once a day) and orally administered metformin (100 mg/kg/day) for 4 weeks. The T2DM model was induced by a high-calorie diet, including the consumption of saturated fats (daily addition of 5-6 g of margarine/rat to standard dry food) and 30% sucrose solution (instead of drinking water). Rats were transferred to the diet at the age of 26 days, after the end of breastfeeding, and 10 weeks after the start of the diet, the animals were administered streptozotocin (15 mg/kg, i.p.). After 15 weeks of a high-fat diet and verification of T2DM, the rats were divided into groups and started to be treated with a combination of IVI and metformin. Data were obtained on the effectiveness of the IVI and metformin combination for normalizing tissue sensitivity to insulin and leptin and improving metabolic parameters, which indicated the promise of such therapy for restoring some metabolic, hormonal and endocrine parameters in T2DM.
Недостатком данной статьи является выбранный способ индукции СД2, так как высококалорийная диета была начата с 26-го дня постнатального развития крысят, что моделирует ранние формы диабетической патологии, в то время как в основе технического решения настоящего патента лежит разработка способа лечения СД2, который развивается во взрослом возрасте. Другим недостатком является применение только одной, сравнительно низкой дозы ИВИ (0.5 МЕ/крысу/сутки), которая по ряду показателей менее эффективна для коррекции метаболических и гормональных нарушений. Кроме того, в данной статье исследовалась комбинация ИВИ с метформином, но не с агонистами рецептора ГПП-1, включая семаглутид.The disadvantage of this article is the chosen method of inducing T2DM, since the high-calorie diet was started from the 26th day of postnatal development of rats, which models early forms of diabetic pathology, while the technical solution of this patent is based on the development of a method for treating T2DM, which develops in adulthood. Another disadvantage is the use of only one, relatively low dose of IVI (0.5 IU / rat / day), which in a number of respects is less effective for the correction of metabolic and hormonal disorders. In addition, this article studied the combination of IVI with metformin, but not with GLP-1 receptor agonists, including semaglutide.
Имеется патент по совместному применению ИВИ при коррекции метаболических и гормональных показателей у крыс с СД2 (в диапазоне доз от 1.5 до 15 МЕ/кг/сутки для ИВИ и в дозе 100 мг/кг/сутки для перорально вводимого метформина) с метаболическим синдромом (в диапазоне доз от 1.0 до 12 МЕ/кг/сутки для ИВИ и в дозе 85 мг/кг/сутки для перорально вводимого метформина) (Шпаков А.О., Деркач К.В. Способ совместного применения интраназально вводимого инсулина и перорально вводимого метформина для восстановления метаболических и гормональных показателей при СД2 и метаболическом синдроме // Патент на изобретение RU 2824275 C1. Заявка №2023117910. Дата подачи заявки 06.07.2023 г. Дата регистрации 07.08.2024 г. Опубл. 07.08.2024 г.).There is a patent for the combined use of IVI in the correction of metabolic and hormonal parameters in rats with T2DM (in the dose range from 1.5 to 15 IU/kg/day for IVI and at a dose of 100 mg/kg/day for orally administered metformin) with metabolic syndrome (in the dose range from 1.0 to 12 IU/kg/day for IVI and at a dose of 85 mg/kg/day for orally administered metformin) (Shpakov A.O., Derkach K.V. Method for the combined use of intranasally administered insulin and orally administered metformin to restore metabolic and hormonal parameters in T2DM and metabolic syndrome // Patent for invention RU 2824275 C1. Application No. 2023117910. Application filing date 06.07.2023. Registration date 08/07/2024 Publ. 08/07/2024).
Недостатком данного патента является то, что в нем исследовалась комбинация ИВИ с метформином, а не с семаглутидом или другим агонистом рецептора ГПП-1. При этом по химической структуре, фармакологическому профилю, по механизму и мишеням действия метформин принципиально отличается от семаглутида, хотя оба препарата применяются для лечения СД2.The disadvantage of this patent is that it studied the combination of IVI with metformin, and not with semaglutide or another GLP-1 receptor agonist. At the same time, in terms of chemical structure, pharmacological profile, mechanism and targets of action, metformin is fundamentally different from semaglutide, although both drugs are used to treat T2DM.
Имеется патент по курсовому применению интраназально вводимого инсулина в течение 6 недель в диапазоне доз от 3 до 15 МЕ/кг/сутки для восстановления метаболических, гормональных и эндокринных показателей при СД2, вызванном высокожировой диетой и однократной обработкой низкой дозой стрептозотоцина (Шпаков А.О., Деркач К.В. Способ коррекции комплекса метаболических и гормональных показателей при сахарном диабете 2-го типа с помощью интраназально вводимого инсулина // Патент на изобретение RU 2827354 C1. Заявка №2023119753. Дата подачи заявки 26.07.2023 г. Дата регистрации 24.09.2024 г. Опубл. 24.09.2014 г.). Указанный патент взят за прототип.There is a patent for the course use of intranasally administered insulin for 6 weeks in the dose range from 3 to 15 IU/kg/day to restore metabolic, hormonal and endocrine parameters in type 2 diabetes caused by a high-fat diet and a single treatment with a low dose of streptozotocin (Shpakov A.O., Derkach K.V. Method for correcting a complex of metabolic and hormonal parameters in type 2 diabetes mellitus using intranasally administered insulin // Patent for invention RU 2827354 C1. Application No. 2023119753. Application filing date 07/26/2023. Registration date 09/24/2024. Published 09/24/2014). The specified patent is taken as a prototype.
В прототипе исследовалась монотерапия крыс с СД2 с помощью ИВИ, но не изучалось применение комбинации ИВИ и подкожно вводимого семаглутида, агониста рецептора ГПП-1.The prototype studied monotherapy with IVI in rats with T2DM, but did not study the use of a combination of IVI and subcutaneously administered semaglutide, a GLP-1 receptor agonist.
Задача заявляемого технического решения состоит в разработке способа совместного применения ИВИ и подкожно вводимого семаглутида, агониста рецептора ГПП-1, при котором обеспечивается комплексность центральной и периферической регуляции периферического метаболизма, глюкозного гомеостаза, инсулиновой чувствительности и эндокринной системы, что позволяет более эффективно, чем при монотерапии ИВИ, восстановить метаболические и гормональные показатели при СД2.The objective of the claimed technical solution is to develop a method for the combined use of IVI and subcutaneously administered semaglutide, a GLP-1 receptor agonist, which ensures the complexity of central and peripheral regulation of peripheral metabolism, glucose homeostasis, insulin sensitivity and the endocrine system, which allows for a more effective restoration of metabolic and hormonal parameters in type 2 diabetes than with IVI monotherapy.
Раскрытие сущности технического решенияDisclosure of the essence of the technical solution
Техническое решение вышеприведенной задачи решается за счет разработки способа совместного применения, включающего использование комбинации двух препаратов - интраназально вводимого инсулина и подкожно вводимого семаглутида в течение четырех недель, которые при совместном применении дополняют и усиливают действие друг друга, и отличающийся тем, что указанные препараты применяются для восстановления 8 (восьми) метаболических показателей, таких как таких как масса тела (снижение в среднем не менее чем на 15%), масса жировой ткани (снижение в среднем не менее чем на 50%), базовый уровень глюкозы в крови (снижение в среднем не менее чем на 30%), постпрандиальный уровень глюкозы в крови (снижение в среднем не менее чем на 35%), содержание гликированного гемоглобина в крови (снижение в среднем не менее чем на 30%), интегрированная площадь под кривой «концентрация глюкозы, мМ - время, мин» в течение 120 мин в тесте с глюкозной нагрузкой (AUC0-120) (снижение в среднем не менее чем на 35%), уровень общего холестерина в крови (снижение не менее чем на 20%), уровень общих триглицеридов в крови (снижение в среднем не менее чем на 25%), а также 11 (одиннадцати) гормональных показателей, таких как базовая концентрация инсулина в крови (снижение в среднем не менее чем на 25%), стимулированная глюкозной нагрузкой концентрация инсулина в крови (снижение в среднем не менее чем на 50%), индекс инсулиновой резистентности (снижение в среднем не менее чем на 55%), базовая концентрация лептина в крови (снижение в среднем не менее чем на 45%), стимулированная глюкозной нагрузкой концентрация лептина в крови (снижение в среднем не менее чем на 55%), концентрация тестостерона в крови (повышение в среднем не менее чем на 55%), соотношение концентраций тестостерона и лютеинизирующего гормона в крови (повышение в среднем не менее чем на 45%), соотношение концентраций тестостерона и эстрадиола в крови (повышение в среднем не менее чем на 160%), концентрация свободного тироксина в крови (повышение в среднем не менее чем на 50%), концентрация свободного трийодтиронина в крови (повышение в среднем не менее чем на 15%), концентрация общего трийодтиронина в крови (повышение в среднем не менее чем на 30%), при сахарном диабете 2 типа в диапазоне суточных доз от 1.5 до 15 МЕ/кг для интраназально вводимого инсулина и в суточной дозе 25 мкг/кг для подкожно вводимого семаглутида.The technical solution to the above problem is solved by developing a method for combined use, including the use of a combination of two drugs - intranasally administered insulin and subcutaneously administered semaglutide for four weeks, which, when used together, complement and enhance each other's action, and characterized in that the said drugs are used to restore 8 (eight) metabolic parameters, such as body weight (an average decrease of at least 15%), adipose tissue mass (an average decrease of at least 50%), basal blood glucose levels (an average decrease of at least 30%), postprandial blood glucose levels (an average decrease of at least 35%), glycated hemoglobin content in the blood (an average decrease of at least 30%), integrated area under the curve "glucose concentration, mM - time, min" for 120 min in a glucose load test (AUC0-120) (an average decrease of at least 35%), total cholesterol level in the blood (an average decrease of at least 20%), total triglyceride level in the blood (an average decrease of at least 25%), as well as 11 (eleven) hormonal parameters, such as basal insulin concentration in the blood (an average decrease of at least 25%), glucose load-stimulated insulin concentration in the blood (an average decrease of at least 50%), insulin resistance index (an average decrease of at least 55%), basal leptin concentration in the blood (an average decrease of at least 45%), glucose load-stimulated leptin concentration in the blood (an average decrease of at least 55%), testosterone concentration in the blood (an average increase of at least 55%), the ratio of testosterone and luteinizing hormone concentrations in the blood (an average increase of at least 45%), the ratio of testosterone and estradiol concentrations in the blood (an average increase of at least 160%), the concentration of free thyroxine in the blood (an average increase of at least 50%), the concentration of free triiodothyronine in the blood (an average increase of at least 15%), the concentration of total triiodothyronine in the blood (an average increase of at least 30%), in type 2 diabetes mellitus in the range of daily doses from 1.5 to 15 IU/kg for intranasally administered insulin and in a daily dose of 25 mcg/kg for subcutaneously administered semaglutide.
Краткий перечень чертежейBrief list of drawings
Фиг. 1 - показано влияние четырехнедельной обработки с помощью ИВИ и семаглутида на массу тела и жировой ткани у самцов крыс с СД2, индуцированным 15-недельной высокожировой диетой и однократной обработкой низкой дозой стрептозотоцина (15 мг/кг, в/б, через 10 недель после начала высокожировой диеты).Fig. 1 - shows the effect of four weeks of treatment with IVI and semaglutide on body weight and adipose tissue in male rats with T2DM induced by 15 weeks of high-fat diet and a single treatment with low dose streptozotocin (15 mg/kg, i.p., 10 weeks after initiation of high-fat diet).
К - контрольные крысы, Д - крысы с СД2 без обработки препаратами; Д/С - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг; Д/И(1.5), Д/И(6) и Д/И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно; Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой совместно семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг и ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно. a - различия между контрольной и диабетическими группами статистически значимы при p<0.05; b - различия между группой Д и диабетическими группами с обработкой препаратами статистически значимы при p<0.05; с - различия между группой Д/С и группами Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) статистически значимы при p<0.05. K - control rats, D - rats with T2DM without drug treatment; D/S - diabetic rats treated with semaglutide for four weeks at a daily dose of 25 μg/kg; D/I(1.5), D/I(6), and D/I(15) - diabetic rats treated with IVI for four weeks at daily doses of 1.5, 6.0, and 15.0 IU/kg, respectively; D/C+I(1.5), D/C+I(6), and D/C+I(15) - diabetic rats treated with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg and IVI at daily doses of 1.5, 6.0, and 15.0 IU/kg, respectively, for four weeks. a - differences between the control and diabetic groups are statistically significant at p <0.05; b - differences between group D and diabetic groups treated with drugs are statistically significant at p <0.05; c - differences between group D/S and groups D/S+I(1.5), D/S+I(6) and D/S+I(15) are statistically significant at p < 0.05.
Фиг. 2 - показано влияние четырехнедельной обработки с помощью ИВИ и семаглутида на уровни тощаковой и постпрандиальной глюкозы в крови, на содержание гликированного гемоглобина (HbA1C) в крови и на динамику изменения уровни глюкозы в крови при проведении интраперитонеального глюкозотолерантного теста (ИГТТ) (на основе рассчитанного значения AUC0-120) у самцов крыс с СД2, индуцированным 15-недельной высокожировой диетой и однократной обработкой низкой дозой стрептозотоцина (15 мг/кг, в/б, через 10 недель после начала высокожировой диеты).Fig. 2 - shows the effect of a four-week treatment with IVI and semaglutide on fasting and postprandial blood glucose levels, glycated hemoglobin (HbA1C) in the blood, and the dynamics of changes in blood glucose levels during the intraperitoneal glucose tolerance test (IGTT) (based on the calculated AUC 0-120 value) in male rats with T2DM induced by a 15-week high-fat diet and a single treatment with a low dose of streptozotocin (15 mg/kg, i.p., 10 weeks after the start of the high-fat diet).
К - контрольные крысы, Д -крысы с СД2 без обработки препаратами; Д/С - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг; Д/И(1.5), Д/И(6) и Д/И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно; Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой совместно семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг и ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно. a - различия между контрольной и диабетическими группами статистически значимы при p<0.05; b - различия между группой Д и диабетическими группами с обработкой препаратами статистически значимы при p<0.05; с - различия между группой Д/С и группами Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) статистически значимы при p<0.05.K - control rats, D - rats with T2DM without drug treatment; D/S - diabetic rats with four-week treatment with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg; D/I(1.5), D/I(6) and D/I(15) - diabetic rats with four-week treatment with IVI at daily doses of 1.5, 6.0 and 15.0 IU/kg, respectively; D/C+I(1.5), D/C+I(6) and D/C+I(15) - diabetic rats with four-week treatment with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg and IVI at daily doses of 1.5, 6.0 and 15.0 IU/kg, respectively. a - differences between the control and diabetic groups are statistically significant at p <0.05; b - differences between group D and diabetic groups treated with drugs are statistically significant at p <0.05; c - differences between group D/S and groups D/S+I(1.5), D/S+I(6) and D/S+I(15) are statistically significant at p < 0.05.
Значения AUC0-120 - интегрированная площадь под кривой «концентрация глюкозы (мМ) - время (мин)» при проведении ИГТТ, включающая временной промежуток продолжительностью 120 мин от инъекции животным глюкозы (2 г/кг, в/б) с пятью измерениями уровня глюкозы в крови (до инъекции и через 15, 30, 60 и 120 мин после введения глюкозы). AUC 0-120 values are the integrated area under the curve "glucose concentration (mM) - time (min)" during the IHT, which includes a time interval of 120 min from the injection of glucose (2 g/kg, i.p.) into animals with five measurements of blood glucose levels (before the injection and 15, 30, 60 and 120 min after the administration of glucose).
Фиг. 3 - показано влияние четырехнедельной обработки с помощью ИВИ и семаглутида на базовые и стимулированные глюкозой концентрации инсулина и лептина в крови и на индекс ИР, по которому оценивается чувствительность к инсулину, у самцов крыс с СД2, индуцированным 15-недельной высокожировой диетой и однократной обработкой низкой дозой стрептозотоцина (15 мг/кг, в/б, через 10 недель после начала высокожировой диеты).Fig. 3 - shows the effect of 4 weeks of treatment with IVI and semaglutide on basal and glucose-stimulated blood insulin and leptin concentrations and on the IR index, which assesses insulin sensitivity, in male rats with T2DM induced by 15 weeks of high-fat diet and a single treatment with low dose streptozotocin (15 mg/kg, i.p., 10 weeks after the start of high-fat diet).
К - контрольные крысы, Д -крысы с СД2 без обработки препаратами; Д/С - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг; Д/И(1.5), Д/И(6) и Д/И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно; Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой совместно семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг и ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно. a - различия между контрольной и диабетическими группами статистически значимы при p<0.05; b - различия между группой Д и диабетическими группами с обработкой препаратами статистически значимы при p<0.05; с - различия между группой Д/С и группами Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) статистически значимы при p<0.05.K - control rats, D - rats with T2DM without drug treatment; D/S - diabetic rats with four-week treatment with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg; D/I(1.5), D/I(6) and D/I(15) - diabetic rats with four-week treatment with IVI at daily doses of 1.5, 6.0 and 15.0 IU/kg, respectively; D/C+I(1.5), D/C+I(6) and D/C+I(15) - diabetic rats with four-week treatment with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg and IVI at daily doses of 1.5, 6.0 and 15.0 IU/kg, respectively. a - differences between the control and diabetic groups are statistically significant at p <0.05; b - differences between group D and diabetic groups treated with drugs are statistically significant at p <0.05; c - differences between group D/S and groups D/S+I(1.5), D/S+I(6) and D/S+I(15) are statistically significant at p < 0.05.
Стимулированные глюкозой уровни инсулина и лептина оценивали через 120 мин после инъекции глюкозы животным при проведении ИГТТ. Индекс инсулиновой резистентности (ИР) рассчитывали, как произведение концентраций инсулина и глюкозы в крови натощак. Glucose-stimulated insulin and leptin levels were assessed 120 min after glucose injection into animals during IHT. The insulin resistance index (IR) was calculated as the product of fasting blood insulin and glucose concentrations.
Фиг. 4 - показано влияние четырехнедельной обработки с помощью ИВИ и семаглутида на уровни общего холестерина и общих триглицеридов в крови самцов крыс с СД2, индуцированным 15-недельной высокожировой диетой и однократной обработкой низкой дозой стрептозотоцина (15 мг/кг, в/б, через 10 недель после начала высокожировой диеты). Fig. 4 - shows the effect of four weeks of treatment with IVI and semaglutide on the levels of total cholesterol and total triglycerides in the blood of male rats with T2DM induced by 15 weeks of high-fat diet and a single treatment with low dose streptozotocin (15 mg/kg, i.p., 10 weeks after the start of high-fat diet).
К - контрольные крысы, Д -крысы с СД2 без обработки препаратами; Д/С - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг; Д/И(1.5), Д/И(6) и Д/И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно; Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой совместно семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг и ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно. a - различия между контрольной и диабетическими группами статистически значимы при p<0.05; b - различия между группой Д и диабетическими группами с обработкой препаратами статистически значимы при p<0.05; с - различия между группой Д/С и группами Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) статистически значимы при p<0.05.K - control rats, D - rats with T2DM without drug treatment; D/S - diabetic rats with four-week treatment with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg; D/I(1.5), D/I(6) and D/I(15) - diabetic rats with four-week treatment with IVI at daily doses of 1.5, 6.0 and 15.0 IU/kg, respectively; D/C+I(1.5), D/C+I(6) and D/C+I(15) - diabetic rats with four-week treatment with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg and IVI at daily doses of 1.5, 6.0 and 15.0 IU/kg, respectively. a - differences between the control and diabetic groups are statistically significant at p <0.05; b - differences between group D and diabetic groups treated with drugs are statistically significant at p <0.05; c - differences between group D/S and groups D/S+I(1.5), D/S+I(6) and D/S+I(15) are statistically significant at p < 0.05.
Фиг. 5 - показано влияние четырехнедельной обработки с помощью ИВИ и семаглутида на концентрацию тестостерона и на соотношения тестостерона с ЛГ и эстрадиолом в крови самцов крыс с СД2, индуцированным 15-недельной высокожировой диетой и однократной обработкой низкой дозой стрептозотоцина (15 мг/кг, в/б, через 10 недель после начала высокожировой диеты).Fig. 5 - shows the effect of four weeks of treatment with IVI and semaglutide on testosterone concentrations and testosterone-LH and estradiol ratios in the blood of male rats with T2DM induced by a 15-week high-fat diet and a single treatment with a low dose of streptozotocin (15 mg/kg, i.p., 10 weeks after the start of the high-fat diet).
К - контрольные крысы, Д - крысы с СД2 без обработки препаратами; Д/С - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг; Д/И(1.5), Д/И(6) и Д/И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно; Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой совместно семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг и ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно. a - различия между контрольной и диабетическими группами статистически значимы при p<0.05; b - различия между группой Д и диабетическими группами с обработкой препаратами статистически значимы при p<0.05; с - различия между группой Д/С и группами Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) статистически значимы при p<0.05.K - control rats, D - rats with T2DM without drug treatment; D/S - diabetic rats treated with semaglutide for four weeks at a daily dose of 25 μg/kg; D/I(1.5), D/I(6), and D/I(15) - diabetic rats treated with IVI for four weeks at daily doses of 1.5, 6.0, and 15.0 IU/kg, respectively; D/C+I(1.5), D/C+I(6), and D/C+I(15) - diabetic rats treated with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg and IVI at daily doses of 1.5, 6.0, and 15.0 IU/kg, respectively, for four weeks. a - differences between the control and diabetic groups are statistically significant at p <0.05; b - differences between group D and diabetic groups treated with drugs are statistically significant at p <0.05; c - differences between group D/S and groups D/S+I(1.5), D/S+I(6) and D/S+I(15) are statistically significant at p < 0.05.
Фиг. 6 - показано влияние четырехнедельной обработки с помощью ИВИ и семаглутида на концентрации свободного тироксина (FT4) и свободного (FT3) и общего (TT3) трийодтиронина в крови самцов крыс с СД2, индуцированным 15-недельной высокожировой диетой и однократной обработкой низкой дозой стрептозотоцина (15 мг/кг, в/б, через 10 недель после начала высокожировой диеты).Fig. 6 - shows the effect of four weeks of treatment with IVI and semaglutide on the concentrations of free thyroxine (FT4) and free (FT3) and total (TT3) triiodothyronine in the blood of male rats with T2DM induced by 15 weeks of high-fat diet and a single treatment with a low dose of streptozotocin (15 mg/kg, i.p., 10 weeks after the start of high-fat diet).
К - контрольные крысы, Д -крысы с СД2 без обработки препаратами; Д/С - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг; Д/И(1.5), Д/И(6) и Д/И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно; Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) - диабетические крысы с четырехнедельной обработкой совместно семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг и ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг, соответственно. a - различия между контрольной и диабетическими группами статистически значимы при p<0.05; b - различия между группой Д и диабетическими группами с обработкой препаратами статистически значимы при p<0.05; с - различия между группой Д/С и группами Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15) статистически значимы при p<0.05.K - control rats, D - rats with T2DM without drug treatment; D/S - diabetic rats with four-week treatment with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg; D/I(1.5), D/I(6) and D/I(15) - diabetic rats with four-week treatment with IVI at daily doses of 1.5, 6.0 and 15.0 IU/kg, respectively; D/C+I(1.5), D/C+I(6) and D/C+I(15) - diabetic rats with four-week treatment with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg and IVI at daily doses of 1.5, 6.0 and 15.0 IU/kg, respectively. a - differences between the control and diabetic groups are statistically significant at p <0.05; b - differences between group D and diabetic groups treated with drugs are statistically significant at p <0.05; c - differences between group D/S and groups D/S+I(1.5), D/S+I(6) and D/S+I(15) are statistically significant at p < 0.05.
Осуществление технического решенияImplementation of a technical solution
В техническом решении под используемыми терминами понимаются следующие понятия:In the technical solution, the following concepts are understood under the terms used:
Интраназально вводимый инсулин (ИВИ) (intranasally administered insulin) - инсулин, доставляемый в организм с помощью интраназального способа введения путем закапывания в нос, ингаляций или спрея, принятые синонимы - интраназальный инсулин (intranasal insulin), назальный инсулин (nasal insulin).Intranasally administered insulin (IVI) is insulin delivered to the body using the intranasal route of administration by instillation into the nose, inhalation or spray; accepted synonyms are intranasal insulin, nasal insulin.
Семаглутид (semaglutide) - синтетический аналог глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) человека, имеющий 94% гомологии первичной структуры с таковой эндогенного ГПП-1; действует как селективный агонист рецептора ГПП-1, более устойчив к расщеплению протеазами, в том числе дипептидилпептидазой-4, в сравнении с эндогенным ГПП-1, применяется при лечении пациентов с СД2 и ожирением, стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и подавляет секрецию глюкагона, функционального антагониста инсулина, нормализует глюкозный гомеостаз, снижает аппетит, положительно влияет на нарушенные при диабете функции сердечно-сосудистой системы; используется как подкожно, так и перорально, в РФ производится под торговыми названиями «Семавик» и «Квинсента».Semaglutide is a synthetic analogue of human glucagon-like peptide-1 (GLP-1), which has 94% homology of the primary structure with that of endogenous GLP-1; acts as a selective agonist of the GLP-1 receptor, is more resistant to cleavage by proteases, including dipeptidyl peptidase-4, compared to endogenous GLP-1, is used in the treatment of patients with type 2 diabetes and obesity, stimulates insulin secretion by pancreatic beta cells and suppresses the secretion of glucagon, a functional antagonist of insulin, normalizes glucose homeostasis, reduces appetite, has a positive effect on the functions of the cardiovascular system impaired in diabetes; is used both subcutaneously and orally, in the Russian Federation it is produced under the trade names "Semavik" and "Kvincenta".
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) (инсулинрезистентный или инсулиннезависимый диабет) - хроническое эндокринное заболевание, при котором организм не может эффективно использовать инсулин, вырабатываемый в достаточных количествах бета-клетками поджелудочной железы, что обусловлено развитием ИР; основным симптомом СД2 является гипергликемия, он часто ассоциирован с ожирением, дислипидемией и артериальной гипертензией. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) (insulin-resistant or non-insulin-dependent diabetes) is a chronic endocrine disease in which the body cannot effectively use insulin produced in sufficient quantities by the beta cells of the pancreas, which is caused by the development of IR; the main symptom of T2DM is hyperglycemia, it is often associated with obesity, dyslipidemia and arterial hypertension.
Гипергликемия - повышение уровня глюкозы в сыворотке крови по сравнению с нормой (для человека и крысы - 3.3-5.5 мМ), является основной характеристикой сахарного диабета.Hyperglycemia - an increase in the level of glucose in the blood serum compared to the norm (for humans and rats - 3.3-5.5 mM), is the main characteristic of diabetes mellitus.
Гиперинсулинемия - повышение уровня инсулина в крови по сравнению с нормальным уровнем гормона, избыточный уровень инсулина в крови по сравнению с уровнем глюкозы; гиперинсулинемия тесно связана с ИР и непереносимостью глюкозы и является одним из характерных признаков СД2.Hyperinsulinemia is an increase in the level of insulin in the blood compared to the normal level of the hormone, an excess level of insulin in the blood compared to the glucose level; hyperinsulinemia is closely associated with IR and glucose intolerance and is one of the characteristic signs of type 2 diabetes.
Гиперлептинемия - повышение уровня лептина в крови по сравнению с нормальным уровнем этого адипокина, тесно связана с лептиновой резистентностью, является одним из характерных признаков СД2 и особенно выражена при СД2 с ожирением.Hyperleptinemia - an increase in the level of leptin in the blood compared to the normal level of this adipokine, is closely associated with leptin resistance, is one of the characteristic signs of type 2 diabetes and is especially pronounced in type 2 diabetes with obesity.
Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось (ГГГ ось) - эндокринный комплекс, включающий в себя гипоталамус, гипофиз и семенники (у мужчин) и яичники (у женщин), регулирует репродуктивную и иммунную системы, контролирует развитие организма и размножение, в качестве эффекторного гормона включает тестостерон (у мужчин) и эстрогены и прогестерон (у женщин).The hypothalamic-pituitary-gonadal axis (HPG axis) is an endocrine complex that includes the hypothalamus, pituitary gland and testes (in men) and ovaries (in women), regulates the reproductive and immune systems, controls the development of the body and reproduction, and includes testosterone (in men) and estrogens and progesterone (in women) as effector hormones.
Гипоталамо-гипофизарно-тиреоидная ось (ГГТ ось) - эндокринный комплекс, включающий в себя гипоталамус, гипофиз и щитовидную железу, регулирует метаболизм и ответ на стрессовые воздействия, в качестве эффекторного гормона включает трийодтиронин, который образуется из тироксина путем его конверсии дейодиназами.The hypothalamic-pituitary-thyroid axis (GGT axis) is an endocrine complex that includes the hypothalamus, pituitary gland and thyroid gland. It regulates metabolism and response to stress. As an effector hormone, it includes triiodothyronine, which is formed from thyroxine by its conversion by deiodinases.
Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) - полипептидный гормон из семейства инкретинов, вырабатывается L-клетками тонкой кишки в ответ на приём пищи, регулирует секрецию инсулина и другие биохимические процессы в организме, агонисты ГПП-1 используются для лечения СД2 и ожирения.Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a polypeptide hormone from the incretin family, produced by L-cells of the small intestine in response to food intake, regulates insulin secretion and other biochemical processes in the body, GLP-1 agonists are used to treat type 2 diabetes and obesity.
Глюкоза натощак и постпрандиальная - уровни глюкозы в крови после ограничения приема пищи (натощак) и после приема пищи (обычно через 2 ч, постпрандиальная).Fasting and postprandial glucose - blood glucose levels after food restriction (fasting) and after a meal (usually 2 hours later, postprandial).
Дислипидемия (гиперлипидемия) - аномально повышенный уровень липидов в крови.Dyslipidemia (hyperlipidemia) is an abnormally elevated level of lipids in the blood.
Инсулин - полипептидный гормон, секретируемый бета-клетками поджелудочной железы, основное его действие - регуляция углеводного обмена, в том числе путем повышения утилизации глюкозы клетками, применяется для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа (с абсолютной инсулиновой недостаточностью) и СД2 (с относительной инсулиновой недостаточностью и(или) ИР).Insulin is a polypeptide hormone secreted by beta cells of the pancreas. Its main action is the regulation of carbohydrate metabolism, including by increasing the utilization of glucose by cells. It is used to treat patients with type 1 diabetes mellitus (with absolute insulin deficiency) and type 2 diabetes (with relative insulin deficiency and/or IR).
Инсулиновая резистентность (ИР) - снижение чувствительности тканей-мишеней к инсулину, являющееся характерным признаком СД2, оценивается с помощью индекса ИР, рассчитываемого как произведение концентраций инсулина и глюкозы в крови с соответствующим пересчетным коэффициентом.Insulin resistance (IR) is a decrease in the sensitivity of target tissues to insulin, which is a characteristic feature of type 2 diabetes, and is assessed using the IR index, calculated as the product of insulin and glucose concentrations in the blood with the appropriate conversion factor.
Интраперитонеальный глюкозотолерантный тест (ИГТТ) - лабораторный тест для диагностики нарушения толерантности к глюкозе (преддиабет, метаболический синдром) и СД2, включает нагрузку глюкозой (внутрибрюшинное введение раствора глюкозы) с последующим мониторингом уровня глюкозы в крови (у крыс обычно в течение 120 мин).Intraperitoneal glucose tolerance test (IGTT) is a laboratory test for the diagnosis of impaired glucose tolerance (prediabetes, metabolic syndrome) and type 2 diabetes, which includes a glucose load (intraperitoneal administration of a glucose solution) followed by monitoring of blood glucose levels (in rats, usually for 120 min).
Лептин - полипептидный гормон, вырабатываемый адипоцитами белой жировой ткани, регулирующий пищевое поведение и энергетический обмен как через гипоталамические механизмы, так и при непосредственном воздействии на периферические ткани.Leptin is a polypeptide hormone produced by adipocytes of white adipose tissue, regulating eating behavior and energy metabolism both through hypothalamic mechanisms and by direct action on peripheral tissues.
Липидный обмен - процесс деградации липидов в клетке, включающий расщепление и накопление жиров для получения энергии, а также синтез структурных и функциональных липидов для построения мембранных структур клетки; в значительной степени нарушается при СД2 и ассоциированном с ним ожирении.Lipid metabolism is the process of lipid degradation in the cell, including the breakdown and accumulation of fats for energy, as well as the synthesis of structural and functional lipids for the construction of cell membrane structures; it is significantly impaired in T2DM and associated obesity.
Лираглютид - ацилированный генно-инженерный аналог ГПП-1 человека, имеющий 97% гомологии аминокислотной последовательности с таковой эндогенного ГПП-1 человека, связывается и активирует рецептор ГПП-1, устойчив к расщеплению протеазами, в том числе к дипептидилпептидазе-4 и нейтральной эндопептидазе, применяется для лечения СД2 и ожирения.Liraglutide is an acylated genetically engineered analogue of human GLP-1, which has 97% amino acid sequence homology with that of endogenous human GLP-1, binds to and activates the GLP-1 receptor, is resistant to cleavage by proteases, including dipeptidyl peptidase-4 and neutral endopeptidase, and is used to treat type 2 diabetes and obesity.
Лютеинизирующий гормон (ЛГ) - это гликопротеиновый гормон, вырабатываемый гонадотрофами аденогипофиза после их стимуляции гонадолиберином, при действии на репродуктивные ткани стимулирует синтез и секрецию половых стероидных гормонов (андрогенов, эстрогенов и прогестерона). У мужчин ЛГ воздействует на клетки Лейдига семенников, активируя в них синтез тестостерона и контролируя сперматогенез, у женщин - на фолликулярные клетки яичников и на желтое тело, стимулируя овуляцию и активируя синтез эстрогенов и прогестерона в клетках фолликула.Luteinizing hormone (LH) is a glycoprotein hormone produced by the gonadotrophs of the adenohypophysis after their stimulation by gonadotropin-releasing hormone; when acting on reproductive tissues, it stimulates the synthesis and secretion of sex steroid hormones (androgens, estrogens, and progesterone). In men, LH acts on the Leydig cells of the testes, activating the synthesis of testosterone in them and controlling spermatogenesis; in women, it acts on the follicular cells of the ovaries and the corpus luteum, stimulating ovulation and activating the synthesis of estrogens and progesterone in the follicle cells.
Нарушенная толерантность к глюкозе - состояние, характеризующееся нормальным уровнем глюкозы натощак, ее отсутствием в моче, но повышенным уровнем глюкозы в крови при глюкозной нагрузке или потреблении высокоуглеводной пищи (оценивается в оральном глюкозотолерантном тесте или в ИГТТ).Impaired glucose tolerance is a condition characterized by normal fasting glucose levels, its absence in urine, but elevated blood glucose levels during a glucose load or consumption of high-carbohydrate foods (assessed in an oral glucose tolerance test or IGTT).
Потенцирование - усиление действия препаратов при их совместном применении, оценивается как превышение эффекта препаратов при их совместном применении над суммой таковых при раздельном их применении.Potentiation is an increase in the effect of drugs when they are used together, and is assessed as the excess of the effect of drugs when they are used together over the sum of those when they are used separately.
Тестостерон - основной мужской половой стероидный гормон (класс - андрогены), синтезируется из холестерина в клетках Лейдига семенников под воздействием ЛГ, вырабатываемого аденогипофизом; отвечает за развитие первичных и вторичных половых признаков у мужчин, регулирует сперматогенез, вовлечен в контроль метаболических и анаболических процессов.Testosterone is the main male sex steroid hormone (androgen class), synthesized from cholesterol in the Leydig cells of the testes under the influence of LH produced by the adenohypophysis; it is responsible for the development of primary and secondary sexual characteristics in men, regulates spermatogenesis, and is involved in the control of metabolic and anabolic processes.
Тиреоидные гормоны - йодированные производные аминокислоты тирозина - тироксин (тетрайодтиронин) и трийодтиронин, обладающие сходными физиологическими свойствами и вырабатываемые тироцитами (фолликулярными клетками) щитовидной железы из тиреоглобулина под воздействием ТТГ, вырабатываемого аденогипофизом. В крови тиреоидные гормоны существуют в свободной и в связанной с белками плазмы форме, в соответствии с чем выделяют свободный (FT4) и общий (TT4) тироксин и свободный (FT3) и общий (TT3) трийодтиронин.Thyroid hormones are iodinated derivatives of the amino acid tyrosine - thyroxine (tetraiodothyronine) and triiodothyronine, which have similar physiological properties and are produced by thyrocytes (follicular cells) of the thyroid gland from thyroglobulin under the influence of TSH produced by the adenohypophysis. In the blood, thyroid hormones exist in free and plasma protein-bound forms, according to which free (FT4) and total (TT4) thyroxine and free (FT3) and total (TT3) triiodothyronine are distinguished.
Тиреотропный гормон (ТТГ) - это гликопротеиновый гормон, вырабатываемый тиреотрофами аденогипофиза после их стимуляции тиролиберином, воздействует на специфические рецепторы, расположенные на поверхности эпителиальных клеток щитовидной железы, стимулируя выработку ими тироксина и его конверсию в трийодтиронин.Thyroid-stimulating hormone (TSH) is a glycoprotein hormone produced by the thyrotrophs of the adenohypophysis after their stimulation by thyroliberin, it acts on specific receptors located on the surface of the epithelial cells of the thyroid gland, stimulating their production of thyroxine and its conversion to triiodothyronine.
Углеводный обмен - процесс, в ходе которого поступающие с пищей углеводы превращаются в глюкозу, нарушается при СД2.Carbohydrate metabolism, the process by which carbohydrates from food are converted into glucose, is disrupted in type 2 diabetes.
Центральная нервная система - основная часть нервной системы у человека и позвоночных животных, состоящая из нейронов, их отростков и вспомогательной глии, основной функцией которой является реализация простых и сложных рефлексов, когнитивная деятельность, регуляция взаимосвязи и взаимодействий организма, как единого целого, с внешней средой.The central nervous system is the main part of the nervous system in humans and vertebrates, consisting of neurons, their processes and auxiliary glia, the main function of which is the implementation of simple and complex reflexes, cognitive activity, regulation of the relationship and interaction of the organism, as a whole, with the external environment.
Эксенатид - синтетический аналог ГПП-1, является гипогликемическим средством и применяется для лечения СД2 и ожирения.Exenatide is a synthetic analogue of GLP-1, a hypoglycemic agent and is used to treat type 2 diabetes and obesity.
Эстрадиол - основной и наиболее активный стероидный гормон из группы эстрогенов, важен как для женщин, так и для мужчин, получается при конверсии ароматазой из андрогенов.Estradiol is the main and most active steroid hormone from the estrogen group, important for both women and men, obtained by conversion of aromatase from androgens.
AUC0-120 - интегрированная площадь под кривой «концентрация глюкозы (мМ) - время (мин)», является интегративным показателем изменений уровня глюкозы в крови в течение 120 мин в тесте с глюкозной нагрузкой, представляется в условных единицах.AUC 0-120 - integrated area under the curve "glucose concentration (mM) - time (min)", is an integrated indicator of changes in blood glucose levels over 120 minutes in a glucose load test, presented in arbitrary units.
Известно, что при изучении влияния комбинации ИВИ и семаглутида на метаболические и гормональные показатели самцов крыс с СД2, индуцированным высокожировой диетой (продолжительность 15 недель) и низкой дозой стрептозотоцина (15 мг/кг, в/б, через 10 недель после начала высокожировой диеты), исследовали продолжительность лечения 4 недели, а также следующие суточные дозы препаратов: для ИВИ от 1.5 до 15 МЕ/кг, для семаглутида 25 мкг/кг.It is known that when studying the effect of the combination of IVI and semaglutide on the metabolic and hormonal parameters of male rats with T2DM induced by a high-fat diet (duration 15 weeks) and a low dose of streptozotocin (15 mg/kg, i.p., 10 weeks after the start of the high-fat diet), a treatment duration of 4 weeks was studied, as well as the following daily doses of the drugs: for IVI from 1.5 to 15 IU/kg, for semaglutide 25 mcg/kg.
Инсулин интраназально вводили животным в объеме от 20 до 40 мкл в зависимости от дозы гормона, в 0.1 М натрий-цитратном буфере, pH 4.5, поочередно в каждую ноздрю, порциями по 5 мкл. Использовали инсулин человека или свиньи, как выделенные из биологических источников гормоны, так и рекомбинантные формы инсулина - все эти формы инсулина применяются в условиях клиники для лечения диабетической патологии. Семаглутид (раствор) вводили подкожно. Препараты вводили ежедневно, однократно.Insulin was administered intranasally to animals in a volume of 20 to 40 μl depending on the hormone dose, in 0.1 M sodium citrate buffer, pH 4.5, alternately into each nostril, in 5 μl portions. Human or porcine insulin was used, both hormones isolated from biological sources and recombinant forms of insulin - all these forms of insulin are used in clinical settings to treat diabetic pathology. Semaglutide (solution) was administered subcutaneously. The drugs were administered daily, once.
Лечение крыс с СД2, верифицированным по метаболическим и гормональным маркерам этого заболевания (повышенная масса тела, гипергликемия, гиперинсулинемия, гиперлептинемия, повышенный индекс ИР, дислипидемия), в течение четырех недель с помощью комбинации ИВИ, используемого в суточных дозах от 1.5 до 15 МЕ/кг, и семаглутида, используемого в суточной дозе 25 мкг/кг оказывало выраженный восстанавливающий эффект на ряд метаболических и гормональных показателей, измененных у диабетических животных. Комбинированная терапия крыс с СД2 с помощью ИВИ (суточные дозы 1.5, 6 и 15 МЕ/кг) и семаглутидом (25 мкг/кг) приводила к снижению повышенных при СД2 массы тела и жировой ткани, базального и постпрандиального уровней глюкозы и содержания гликированного гемоглобина (HbA1C, %) в крови, уровней общего холестерина и общих триглицеридов в крови, базовых и глюкоза-стимулированных уровней инсулина и лептина, частичному восстановлению толерантности к глюкозе, что иллюстрируется снижением значения AUC0-120 для глюкозных концентрационных кривых в ИГТТ. Наряду с этим такая комбинированная терапия восстанавливала сниженные при СД2 уровни тестостерона, свободного тироксина (FT4), общего (TT3) и свободного (FT3) трийодтиронина, нормализовало соотношения тестостерон/ЛГ и тестостерон/эстрадиол. В сравнении с монотерапией семаглутидом, при комбинированной терапии самцов крыс с СД2 с помощью подкожно вводимого семаглутида и ИВИ усиливались восстанавливающие эффекты семаглутида на повышенную при СД2 массу тела, нарушенные показатели глюкозного гомеостаза, сниженные при СД2 инсулиновую чувствительность и уровень тестостерона.Treatment of rats with type 2 diabetes, verified by metabolic and hormonal markers of this disease (increased body weight, hyperglycemia, hyperinsulinemia, hyperleptinemia, increased IR index, dyslipidemia), for four weeks with a combination of IVI used in daily doses of 1.5 to 15 IU/kg and semaglutide used in a daily dose of 25 mcg/kg had a pronounced restorative effect on a number of metabolic and hormonal parameters altered in diabetic animals. Combination therapy of rats with type 2 diabetes using IVI (daily doses of 1.5, 6 and 15 IU/kg) and semaglutide (25 μg/kg) resulted in a decrease in body weight and adipose tissue, basal and postprandial glucose levels and glycated hemoglobin (HbA1C, %) in the blood, total cholesterol and total triglycerides in the blood, basal and glucose-stimulated insulin and leptin levels, and a partial restoration of glucose tolerance, as illustrated by a decrease in the AUC 0-120 value for glucose concentration curves in the IGTT. Along with this, such combination therapy restored the levels of testosterone, free thyroxine (FT4), total (TT3) and free (FT3) triiodothyronine decreased in type 2 diabetes, and normalized the testosterone/LH and testosterone/estradiol ratios. Compared with semaglutide monotherapy, combination therapy of male rats with type 2 diabetes using subcutaneously administered semaglutide and IVI enhanced the restorative effects of semaglutide on increased body weight in type 2 diabetes, impaired glucose homeostasis parameters, decreased insulin sensitivity and testosterone levels in type 2 diabetes.
Вывод. Применение в течение четырех недель комбинации двух препаратов - ИВИ в диапазоне суточных доз от 1.5 до 15 МЕ/кг/сутки и подкожно вводимого семаглутида в суточной дозе 25 мкг/кг оказывало восстанавливающий эффект на массу тела, массу жировой ткани, базовый и постпрандиальный уровни глюкозы и содержание гликированного гемоглобина в крови, толерантность к глюкозе (оценивалась по значению AUC0-120), уровни общего холестерина и триглицеридов в крови, базовые и стимулированные глюкозой концентрации инсулина и лептина в крови, индекс ИР, концентрацию тестостерона в крови, соотношения тестостерон/ЛГ и тестостерон/эстрадиол в крови, концентрации свободного тироксина и свободного и общего трийодтиронина в крови у крыс с СД2, а также усиливало восстанавливающие эффекты препаратов в сравнении с раздельным их применением.Conclusion. The use of a combination of two drugs - IVI in the daily dose range from 1.5 to 15 IU/kg/day and subcutaneously administered semaglutide at a daily dose of 25 mcg/kg for four weeks had a restorative effect on body weight, fat mass, basal and postprandial glucose levels and glycated hemoglobin content in the blood, glucose tolerance (assessed by the AUC 0-120 value), total cholesterol and triglyceride levels in the blood, basal and glucose-stimulated concentrations of insulin and leptin in the blood, IR index, blood testosterone concentration, testosterone/LH and testosterone/estradiol ratios in the blood, concentrations of free thyroxine and free and total triiodothyronine in the blood in rats with type 2 diabetes, and also enhanced the restorative effects of the drugs in comparison with their separate use.
В качестве примера технического решения представлены данные по влиянию комбинации ИВИ в диапазоне суточных доз 1.5, 6 и 15 МЕ/кг/сутки и подкожно вводимого семаглутида в суточной дозе 25 мкг/кг при продолжительности лечения 4 недели на метаболические и гормональные показатели у крыс с СД2, индуцированным длительной высокожировой диетой и низкой дозой стрептозотоцина. Для индукции СД2 использовали 15-недельную высокожировую диету, включавшую потребление животными ежедневно по 5-7 г смеси, обогащенной насыщенными жирами, и их однократную обработку низкой дозой стрептозотоцина (15 мг/кг, внутрибрюшинно, через 10 недель после начала диеты). Развитие СД2 оценивали по метаболическим и гормональным маркерам этого заболевания, в том числе по повышению массы тела, развитию базовой и постпрандиальной гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлептинемии, повышенному индексу ИР, дислипидемии.As an example of a technical solution, data are presented on the effect of a combination of IVI in the range of daily doses of 1.5, 6 and 15 IU/kg/day and subcutaneously administered semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg with a treatment duration of 4 weeks on metabolic and hormonal parameters in rats with T2DM induced by a long-term high-fat diet and a low dose of streptozotocin. To induce T2DM, a 15-week high-fat diet was used, which included the daily consumption by animals of 5-7 g of a mixture enriched with saturated fats and their single treatment with a low dose of streptozotocin (15 mg/kg, intraperitoneally, 10 weeks after the start of the diet). The development of type 2 diabetes was assessed by metabolic and hormonal markers of this disease, including increased body weight, the development of baseline and postprandial hyperglycemia, hyperinsulinemia, hyperleptinemia, increased IR index, and dyslipidemia.
Для исследования случайным образом были сформированы девять групп самцов крыс Wistar, в том числе контрольная (недиабетическая) группа (К), группа с СД2 без обработки препаратами (Д), группы диабетических крыс с четырехнедельной обработкой ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг (Д/И(1.5), Д/И(6) и Д/И(15)); группа диабетических крыс с четырехнедельной обработкой семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг (Д/С); группы диабетических крыс с четырехнедельной обработкой совместно семаглутидом в суточной дозе 25 мкг/кг и ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг Д/C+И(1.5), Д/C+И(6) и Д/C+И(15). Число животных во всех группах составило 9. За три дня до окончания эксперимента животным делали ИГТТ, измеряя у них уровни гормонов (инсулина, лептина) до и через 120 мин после глюкозной нагрузки, а также оценивали значение AUC0-120, как интегрированную площадь под кривой «концентрация глюкозы (мМ) - время (мин)».For the study, nine groups of male Wistar rats were randomly formed, including a control (non-diabetic) group (C), a group with T2DM without drug treatment (D), groups of diabetic rats with four-week treatment with IVI at daily doses of 1.5, 6.0 and 15.0 IU/kg (D/I(1.5), D/I(6) and D/I(15)); a group of diabetic rats with four-week treatment with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg (D/S); groups of diabetic rats with four-week treatment together with semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg and IVI at daily doses of 1.5, 6.0 and 15.0 IU/kg D/S+I(1.5), D/S+I(6) and D/S+I(15). The number of animals in all groups was 9. Three days before the end of the experiment, the animals underwent IHT, measuring their hormone levels (insulin, leptin) before and 120 min after the glucose load, and also evaluating the AUC 0-120 value as the integrated area under the curve "glucose concentration (mM) - time (min)".
Четырехнедельное лечение самцов крыс с СД2 с помощью подкожно вводимого семаглутида в суточной дозе 25 мкг/кг снижало массу тела и жировой ткани, уровни тощаковой и постпрандиальной глюкозы, содержание гликированного гемоглобина (HbA1C), повышенные у крыс с СД2, а также восстанавливало толерантность к глюкозе, на что указывает значимое уменьшение значения AUC0-120 для глюкозной кривой в ИГТТ (фиг. 1, 2). Четырехнедельное лечение самцов крыс с СД2 с помощью ИВИ во всех изученных суточных дозах (1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг) восстанавливало показатели глюкозного гомеостаза, но значимо снижало массу тела и жировой ткани только при использовании суточной дозы ИВИ, равной 15.0 МЕ/кг (фиг. 1, 2). При совместном применении семаглутида и ИВИ в дозах 6.0 и 15.0 МЕ/кг отмечали более значимое снижение массы жировой ткани и в большей степени выраженное улучшение показателей гликемии (снижение уровня постпрандиальной глюкозы и содержания HbA1C в крови, восстановление толерантности к глюкозе в ИГТТ) по сравнению с монотерапией семаглутидом (фиг. 1, 2). Тем самым, четырехнедельное лечение СД2-крыс с помощью комбинации семаглутида в суточной дозе 25 мкг/кг и ИВИ в суточных дозах 6.0 и 15.0 МЕ/кг нормализует массу жировой ткани и показатели глюкозного гомеостаза более эффективно, чем монотерапия семаглутидом, что может иметь большое значение для контроля массы тела и гликемии у пациентов с СД2 и ожирением.Four-week treatment of male rats with type 2 diabetes mellitus with subcutaneous semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg reduced body weight and fat tissue, fasting and postprandial glucose levels, and glycated hemoglobin (HbA1C) levels, which were elevated in rats with type 2 diabetes mellitus, and restored glucose tolerance, as indicated by a significant decrease in the AUC 0-120 value for the glucose curve in the IGTT (Figs. 1, 2). Four-week treatment of male rats with type 2 diabetes mellitus with IVI at all studied daily doses (1.5, 6.0, and 15.0 IU/kg) restored glucose homeostasis parameters, but significantly reduced body weight and fat tissue only when using a daily IVI dose of 15.0 IU/kg (Figs. 1, 2). With the combined use of semaglutide and IVI at doses of 6.0 and 15.0 IU/kg, a more significant decrease in adipose tissue mass and a more pronounced improvement in glycemic parameters (a decrease in the level of postprandial glucose and HbA1C in the blood, restoration of glucose tolerance in the IGTT) were noted compared to semaglutide monotherapy (Fig. 1, 2). Thus, four-week treatment of T2DM rats with a combination of semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg and IVI at daily doses of 6.0 and 15.0 IU/kg normalizes adipose tissue mass and glucose homeostasis parameters more effectively than semaglutide monotherapy, which may be of great importance for controlling body weight and glycemia in patients with T2DM and obesity.
Четырехнедельное лечение самцов крыс с СД2 с помощью семаглутида снижало базовый и стимулированный глюкозой уровни инсулина и лептина в крови СД2-крыс и снижало у них индекс ИР, что указывает на повышение чувствительности тканей к инсулину (фиг. 3). ИВИ во всех исследуемых дозах снижал индекс ИР, но только в суточной дозе 15.0 МЕ/кг нормализовал как базовые, так и стимулированные глюкозой уровни инсулина и лептина, повышенные у СД2 крыс (фиг. 3). Совместное применение семаглутида и ИВИ во всех исследуемых дозах приводило к восстановлению как индекса ИР, так и концентраций инсулина и лептина в крови, за исключением отсутствия значимого эффекта на базовый уровень инсулина в группе Д/C+И(1.5) (фиг. 3). В группе Д/С+И(15) восстанавливающий эффект комбинации препаратов на индекс ИР значимо превосходил таковой в случае монотерапии семаглутидом. Тем самым, четырехнедельное лечение СД2-крыс с помощью комбинации семаглутида в суточной дозе 25 мкг/кг и ИВИ нормализует инсулиновую чувствительность и ослабляет как базовую, так и стимулированную глюкозой гиперинсулинемию и гиперлептинемию, причем комбинация семаглутида и ИВИ в дозе 15.0 МЕ/кг более эффективно нормализует индекс ИР в сравнении с монотерапией семаглутидом, что имеет большое значение при восстановлении инсулиновой чувствительности у пациентов с СД2.Four-week treatment of male T2DM rats with semaglutide reduced basal and glucose-stimulated levels of insulin and leptin in the blood of T2DM rats and decreased their IR index, indicating an increase in tissue sensitivity to insulin (Fig. 3). IVI at all studied doses decreased the IR index, but only at a daily dose of 15.0 IU/kg did it normalize both basal and glucose-stimulated levels of insulin and leptin, which were elevated in T2DM rats (Fig. 3). Combined use of semaglutide and IVI at all studied doses resulted in the restoration of both the IR index and the concentrations of insulin and leptin in the blood, with the exception of the absence of a significant effect on the basal insulin level in the D/S+I(1.5) group (Fig. 3). In the D/S+I(15) group, the restorative effect of the drug combination on the IR index significantly exceeded that of semaglutide monotherapy. Thus, four-week treatment of T2DM rats with a combination of semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg and IVI normalizes insulin sensitivity and attenuates both basal and glucose-stimulated hyperinsulinemia and hyperleptinemia, and the combination of semaglutide and IVI at a dose of 15.0 IU/kg more effectively normalizes the IR index compared to semaglutide monotherapy, which is of great importance in restoring insulin sensitivity in patients with T2DM.
Четырехнедельное лечение самцов крыс с СД2 с помощью семаглутида снижало повышенные при СД2 уровни общего холестерина и общих триглицеридов, в то время как монотерапия всеми исследуемыми дозами ИВИ была в этом отношении мало эффективна (фиг. 4). При совместном введении семаглутида и всех исследуемых доз ИВИ отмечали значимое снижение уровней общего холестерина и общих триглицеридов в крови СД2 крыс, но усиления восстанавливающего эффекта в сравнении с монотерапией семаглутидом в этом случае не наблюдали (фиг. 4). Тем самым, четырехнедельное лечение СД2-крыс с помощью комбинации семаглутида в суточной дозе 25 мкг/кг и ИВИ в суточных дозах 1.5, 6.0 и 15.0 МЕ/кг в значительной степени нормализует липидные показатели (уровни общего холестерина и общих триглицеридов в крови), повышенные у крыс с СД2, и это имеет большое значение для коррекции дислипидемии у пациентов с СД2 с помощью такой комбинированной терапии.Four-week treatment of male rats with T2DM with semaglutide reduced the elevated levels of total cholesterol and total triglycerides in T2DM, while monotherapy with all studied doses of IVI was ineffective in this regard (Fig. 4). With the combined administration of semaglutide and all studied doses of IVI, a significant decrease in the levels of total cholesterol and total triglycerides in the blood of T2DM rats was noted, but no enhancement of the restorative effect was observed in this case compared to semaglutide monotherapy (Fig. 4). Thus, four-week treatment of T2DM rats with a combination of semaglutide at a daily dose of 25 μg/kg and IVI at daily doses of 1.5, 6.0 and 15.0 IU/kg significantly normalizes lipid parameters (total cholesterol and total triglyceride levels in the blood) elevated in rats with T2DM, and this is of great importance for the correction of dyslipidemia in patients with T2DM using such combination therapy.
Четырехнедельное лечение самцов крыс с СД2 с помощью семаглутида восстанавливало уровень тестостерона в крови и его соотношение с ЛГ и эстрадиолом (фиг. 5), а также повышало до контрольных значений уровни всех исследуемых форм тиреоидных гормонов (FT4, FT3 и TT3) (фиг. 6). Монотерапия ИВИ была эффективна в отношении восстановления уровня тестостерона и соотношений тестостерон/ЛГ и тестостерон/эстрадиол при использовании в дозе 6.0 МЕ/кг (фиг. 5), а уровни тиреоидных гормонов наиболее эффективно восстанавливала в дозе 15.0 МЕ/кг (фиг. 6). При совместном введении семаглутида и всех исследуемых доз ИВИ отмечали значимое восстановление как андрогенного статуса (нормализация уровня тестостерона и соотношения тестостерон/эстрадиол), нормализацию чувствительности семенников к ЛГ, оцениваемую по восстановлению соотношения тестостерон/ЛГ (фиг. 5), а также восстановление уровня исследуемых форм тиреоидных гормонов (фиг. 6). В группе «Д/С+И(15)» отмечали более выраженное повышение уровня тестостерона, а в группах «Д/С+И(6)» и «Д/С+И(15)» более выраженное повышение соотношения тестостерон/эстрадиол в сравнении с монотерапией семаглутидом (фиг. 5). В группе «Д/С+И(6)» концентрация FT4 в крови не только повысилась до контрольных значений, но и значимо их превзошла (фиг. 6). Тем самым, комбинация семаглутида и ИВИ является эффективной для нормализации андрогенного и тиреоидного статуса при СД2, а по способности нормализовать продукцию тестостерона комбинированное применение семаглутида и ИВИ в дозе 15.0 МЕ/кг превосходит монотерапию семаглутидом.Four-week treatment of male T2DM rats with semaglutide restored blood testosterone levels and its ratio to LH and estradiol (Fig. 5) and increased levels of all tested thyroid hormone forms (FT4, FT3, and TT3) to control values (Fig. 6). IVI monotherapy was effective in restoring testosterone levels and the testosterone/LH and testosterone/estradiol ratios when used at a dose of 6.0 IU/kg (Fig. 5), and thyroid hormone levels were most effectively restored at a dose of 15.0 IU/kg (Fig. 6). With the combined administration of semaglutide and all the studied doses of IVI, significant restoration of androgen status (normalization of testosterone levels and testosterone/estradiol ratio), normalization of testicular sensitivity to LH, assessed by restoration of the testosterone/LH ratio (Fig. 5), and restoration of the level of the studied forms of thyroid hormones (Fig. 6) were noted. In the "D/S+I(15)" group, a more pronounced increase in testosterone levels was noted, and in the "D/S+I(6)" and "D/S+I(15)" groups, a more pronounced increase in the testosterone/estradiol ratio compared to semaglutide monotherapy (Fig. 5). In the "D/S+I(6)" group, the concentration of FT4 in the blood not only increased to the control values, but also significantly exceeded them (Fig. 6). Thus, the combination of semaglutide and IVI is effective for normalizing androgen and thyroid status in type 2 diabetes, and in terms of the ability to normalize testosterone production, the combined use of semaglutide and IVI at a dose of 15.0 IU/kg is superior to semaglutide monotherapy.
Claims (1)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2843632C1 true RU2843632C1 (en) | 2025-07-17 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2776369C1 (en) * | 2018-08-31 | 2022-07-19 | Пфайзер Инк. | Combinations for treating nash/nafld and associated diseases |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2776369C1 (en) * | 2018-08-31 | 2022-07-19 | Пфайзер Инк. | Combinations for treating nash/nafld and associated diseases |
| RU2824275C1 (en) * | 2023-07-06 | 2024-08-07 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Эволюционной Физиологии И Биохимии Им. И.М. Сеченова Российской Академии Наук | Method for combined use of intranasally administered insulin and orally administered metformin for recovery of metabolic and hormonal parameters in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome |
| RU2827354C1 (en) * | 2023-07-26 | 2024-09-24 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Эволюционной Физиологии И Биохимии Им. И.М. Сеченова Российской Академии Наук | Method for correcting complex of metabolic and hormonal parameters in type 2 diabetes mellitus using intranasally administered insulin |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ДЕРКАЧ К.В. и др. Совместное интраназальное введение инсулина и С-пептида проинсулина крысам с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа восстанавливает у них метаболические показатели. Успехи геронтологии. 2017; 30 (6): 851-858. * |
| ТЮРЕНКОВ И.Н. и др. Влияние препаратов с ГАМК-ергическим действием на массу тела, глюкозотолерантность и инсулинорезистентность у мышей с ожирением. Медицинский вестник северного Кавказа. 2022; 17 (4): 407-410. DERKACH K.V. et al. Efficacy of Metformin Course Application Combined with Intranasal Insulin in Treating Rats with Cafeteria Diet-Induced Obesity. Evol Biochem Phys. 2024; 60: 852-863. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5161412B2 (en) | Methods of using GLP-1 and GLP-2 peptides | |
| EP1523325B1 (en) | Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome | |
| AU2003205135A1 (en) | Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome | |
| US20040198642A1 (en) | Enhancement of GLP-2 activity | |
| Kaneko | Tirzepatide: a novel, once-weekly dual GIP and GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes | |
| US20180092965A1 (en) | Treatment Type 2 Diabetes Mellitus Patients | |
| Tsilingiris et al. | The fight against obesity escalates: new drugs on the horizon and metabolic implications | |
| Samson et al. | Prevention of type 2 diabetes mellitus: potential of pharmacological agents | |
| CN112055592A (en) | Compositions and methods for treating metabolic diseases | |
| Ahrén et al. | Effects of cholecystokinin (CCK)-8, CCK-33, and gastric inhibitory polypeptide (GIP) on basal and meal-stimulated pancreatic hormone secretion in man | |
| Odigwe et al. | Emerging role of GLP-1 agonists in cardio-metabolic therapy-Focus on Semaglutide | |
| Tilinca et al. | THE NEWEST THERAPEUTICALLY APPROACH OF" DIABESITY" USING GLP-1 RA MOLECULES: IMPACT OF THE ORAL FORMULATION. | |
| RU2843632C1 (en) | Method for normalizing metabolic and hormonal parameters in type 2 diabetes mellitus | |
| JP7724768B2 (en) | Treatment of Type 2 Diabetes | |
| WO2004078947A2 (en) | Use of thyroid-stimulating hormone to induce lipolysis | |
| RU2827354C1 (en) | Method for correcting complex of metabolic and hormonal parameters in type 2 diabetes mellitus using intranasally administered insulin | |
| Gebrye et al. | Hormones, peptides and neurotransmitters, effects on appetite regulation and their relationship to obesity: systematic review | |
| RU2824275C1 (en) | Method for combined use of intranasally administered insulin and orally administered metformin for recovery of metabolic and hormonal parameters in type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome | |
| RU2842562C1 (en) | Method for normalizing complex of metabolic and hormonal parameters in metabolic syndrome | |
| WO2008062420A2 (en) | Use of glucagon and insulin in methods and compositions for the treatment of acute brain injury and neurodegenerative disorders | |
| Król et al. | Benefits of administering GLP-1 analogs to patients with polycystic ovary syndrome, considering their effect on adipose tissue metabolism | |
| JPH06510753A (en) | Compositions containing insulin and amylin for treating insulin-deficient mammals | |
| Uriti | Systemic Effects of GLP-1 and Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonism in Obesity, Cardiovascular Health, and Neurodegeneration | |
| Nirmala | Chapter-3 Tirzepatide: A Brand New Medication | |
| Atuahene | Effect of Semaglutide on Gonadotropin-Releasing Hormone From GT1-7 Cells |