RU2842946C2 - Производное бензимидазола или его соль, содержащее его средство для борьбы с филярозом собак и способ его применения - Google Patents
Производное бензимидазола или его соль, содержащее его средство для борьбы с филярозом собак и способ его применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2842946C2 RU2842946C2 RU2023134500A RU2023134500A RU2842946C2 RU 2842946 C2 RU2842946 C2 RU 2842946C2 RU 2023134500 A RU2023134500 A RU 2023134500A RU 2023134500 A RU2023134500 A RU 2023134500A RU 2842946 C2 RU2842946 C2 RU 2842946C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- alkyl group
- aryl
- carbon atoms
- halogen
- Prior art date
Links
Abstract
Группа изобретений относится к области органической химии и включает композицию для применения в лечении филяриатоза собак, содержащую эффективное количество производного бензимидазола формулы (1), способ применения средства для борьбы с филяриатозом собак и применение соединения формулы (1) в качестве средства для борьбы с филяриатозом собак. В формуле (1) R представляет собой атом водорода; (C1-C6) алкильную группу; галоген(C1-C6)алкильную группу; (С2-С6) алкенильную группу; (С2-С6) алкинильную группу; (C1-C6) алкокси (C1-C6) алкильную группу; (C1-C6) алкилтио (C1-C6) алкильную группу; (C1-C6) алкоксикарбонил (C1-C6) алкильную группу; (C1-C6)алкоксикарбонильную группу; арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода и нитрогруппу в качестве заместителя; арил (C1-C6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода; арил (C1-C6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода, содержащую 3 одинаковых или разных заместителя, выбранных из атома галогена, (C1-C6) алкильной группы, галоген (C1-C6) алкильной группы и (C1-C6)алкокси группы; арил(С2-С6)алкенильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода; арил (C1-C6) алкокси (С1-С6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода; R3R4N тиокарбонильную группу; R3R4N сульфонильную группу, где R3 и R4 представляют собой (С1-С6) алкильную группу; R1 представляет собой (С1-С6) алкильную группу; галоген(С1-С6) алкильную группу; (С3-С6) циклоалкильную группу; арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода и триметилсилильную группу в качестве заместителя; арил (С1-С6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода, содержащую галоген(С1-С6)алкильную группу в качестве заместителя; Y1, Y2 и Y3, все представляют собой атом водорода; Z1 и Z4 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода; атом галогена (С1-С6) алкильную группу; Z2 и Z3 являются одинаковыми или разными и представляют собой атом водорода; атом галогена; (C1-C6) алкильную группу; (C1-C6) алкокси группу; галоген(C1-C6)алкильную группу; галоген (C1-C6) алкокси группу; арилокси группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода; арилкарбонильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода; X представляет собой атом кислорода. Технический результат: разработано эффективное средство для борьбы с филяриатозом собак на основе производного бензимидазола формулы (1). 3 н.п. ф-лы, 5 табл., 9 пр.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к производному бензимидазола или его соли, средству борьбы с филяриатозом собак у животных, содержащему указанное соединение в качестве активного ингредиента, и способу его применения.
Предпосылки изобретения
[0002] Филяриатоз собак вызывается переносимыми комарами собачьими филяриями и встречается у многих видов животных и домашних животных. Механизм заключается в следующем. Когда комар проглатывает микрофилярии (неонатальная личиночная стадия), микрофилярии неоднократно линяют внутри тела комара, превращаясь в инфицированных личинок (L3). Когда комар кусает животное, зараженные личинки достигают кожи хозяина, проникают внутрь животного и начинают расти. Зараженные личинки линяют в течение 3-12 дней, переходят в четвертую стадию (L4) и остаются в подкожной клетчатке, животе и грудной клетке около 2 месяцев. Затем личинки L4 подвергаются окончательной линьке и становятся молодыми взрослыми особями, и взрослые особи достигают сердца и легочных артерий хозяина примерно через 70-120 дней после первоначального заражения.
[0003] Между тем, сообщалось, что производное бензимидазола, содержащее пиридильную группу в положении 2 и сульфонильную группу в положении 2, является эффективным в борьбе с эктопаразитами или эндопаразитами у животных (см., например, патентную литературу 1). Однако в литературе нет описаний производных бензимидазола, которые имеют пиридильную группу в положении 2 и могут иметь заместитель, такой как алкильная группа в положении 1, а также об инсектицидном воздействии этих соединений на собачьи филярии.
Список цитируемой литературы
Патентная литература
[0004] Патентная литература 1: WO 2019/225663
Сущность изобретения
Техническая задача
[0005] Дигидрохлорид меларсомина известен как обычный агент для борьбы с филяриатозом собак, и препарат эффективен как против зрелых (взрослых), так и против незрелых филярий собак. Филяриатоз собак также можно предотвратить с помощью профилактических препаратов-макролидов; рекомендуется круглогодичная профилактика, независимо от условий содержания животных. Есть опасения, что длительное применение этих препаратов у животных может вызвать развитие устойчивости к существующим препаратам. Таким образом, существует потребность в новых препаратах, которые активны против филяриатоза собак и могут быть использованы для лечения инфекций, вызванных филяриями.
Решение задачи
[0006] Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования по решению вышеуказанных проблем и в результате обнаружили, что производное бензимидазола, представленное общей формулой (1), в котором пиридильная группа присоединена в положении 2, и которое может иметь заместитель, такой как алкильная группа в положении 1, или его соль не только оказывает превосходное подавляющее действие на филяриатоз собак, но также может решить вышеуказанные проблемы, и создали настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему.
[1] Производное бензимидазола, представленное общей формулой (1)
[Формула 1]
где
R представляет собой
(a1) атом водорода;
(a2) (C1-C6)алкильную группу;
(a3) галоген(C1-C6)алкильную группу;
(a4) (C2-C6)алкенильную группу;
(a5) (C2-C6)алкинильную группу;
(a6) (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу;
(a7) (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкильную группу;
(a8) (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкильную группу;
(a9) (C1-C6)алкоксикарбонильную группу;
(a10) арильную группу;
(a11) арильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы;
(a12) арил(C1-C6)алкильную группу;
(a13) арил(C1-C6)алкильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы;
(a14) арил(C2-C6)алкенильную группу;
(a15) арил(C2-C6)алкенильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы;
(a16) арил(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу;
(a17) арил(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы;
(a18) R3R4N группу, где R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой (aa) атом водорода, (ab) (C1-C6)алкильную группу, (ac) (C1-C6)алкокси группу, (ad) (C1-C6)алкоксикарбонильную группу, (ae) (C1-C6)алкилсульфонильную группу, (af) галоген(C1-C6)алкилсульфонильную группу или (ag) фенильную группу;
(a19) R3R4N карбонильную группу, где R3 и R4 являются такими, как указано выше;
(a20) R3R4N тиокарбонильную группу, где R3 и R4 являются такими, как указано выше; или
(a21) R3R4N сульфонильную группу, где R3 и R4 являются такими, как указано выше;
R1 представляет собой
(b1) (C1-C6)алкильную группу;
(b2) галоген(C1-C6)алкильную группу;
(b3) (C3-C6)циклоалкильную группу;
(b4) арильную группу;
(b5) арильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы;
(b6) (C2-C6)алкенильную группу;
(b7) (C2-C6)алкинильную группу;
(b8) арил(C1-C6)алкильную группу; или
(b9) арил(C1-C6)алкильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы;
Y1, Y2 и Y3 являются одинаковыми или разными и представляют собой
(c1) атом водорода;
(c2) (C1-C6)алкильную группу; или
(c3) галоген(C1-C6)алкильную группу;
Z1 и Z4 являются одинаковыми или разными и представляют собой
(d1) атом водорода;
(d2) атом галогена; или
(d3) (C1-C6)алкильную группу;
Z2 и Z3 являются одинаковыми или разными и представляют собой
(e1) атом водорода;
(e2) атом галогена;
(e3) (C1-C6)алкильную группу;
(e4) (C1-C6)алкокси группу;
(e5) галоген(C1-C6)алкильную группу;
(e6) галоген(C1-C6)алкокси группу;
(e7) арилокси группу;
(e8) арилокси группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы;
(e9) арилкарбонильную группу; или
(e10) арилкарбонильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы; и
X представляет собой атом кислорода, атом серы или R3N, где R3 является таким, как указано выше;
или его соль,
при условии, что соединения, в которых R1 представляет собой 2,2,3,3,3-пентафторпропильную группу, R, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 и Z4 представляют собой атом водорода, и X представляет собой атом кислорода, исключены.
[2] Производное бензимидазола в соответствии с пунктом [1] или его соль, где R представляет собой
(a1) атом водорода;
(a2) (C1-C6)алкильную группу;
(a3) галоген(C1-C6)алкильную группу;
(a4) (C2-C6)алкенильную группу;
(a5) (C2-C6)алкинильную группу;
(a6) (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу;
(a7) (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкильную группу;
(a8) (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкильную группу;
(a9) (C1-C6)алкоксикарбонильную группу;
(a11) арильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы;
(a12) арил(C1-C6)алкильную группу;
(a13) арил(C1-C6)алкильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы;
(a14) арил(C2-C6)алкенильную группу;
(a16) арил(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу;
(a20) R3R4N тиокарбонильную группу, где R3 и R4 являются такими, как указано выше; или
(a21) R3R4N сульфонильную группу, где R3 и R4 являются такими, как указано выше;
R1 представляет собой
(b1) (C1-C6)алкильную группу;
(b2) галоген(C1-C6)алкильную группу;
(b3) (C3-C6)циклоалкильную группу;
(b5) арильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы; или
(b9) арил(C1-C6)алкильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы;
Y1, Y2 и Y3, все представляют собой (c1) атом водорода;
Z1 и Z4 являются одинаковыми или разными и представляют собой
(d1) атом водорода;
(d2) атом галогена; или
(d3) (C1-C6)алкильную группу;
Z2 и Z3 являются одинаковыми или разными и представляют собой
(e1) атом водорода;
(e2) атом галогена;
(e3) (C1-C6)алкильную группу;
(e4) (C1-C6)алкокси группу;
(e5) галоген(C1-C6)алкильную группу;
(e6) галоген(C1-C6)алкокси группу;
(e7) арилокси группу; или
(e9) арилкарбонильную группу; и
X представляет собой атом кислорода.
[3] Средство для борьбы с филяриатозом собак у животных, содержащее в качестве активного ингредиента производное бензимидазола или его соль по любому из пунктов [1]-[2].
[4] Способ применения средства для борьбы с филяриатозом собак у животного, включающий введение животному эффективного количества производного бензимидазола или его соли по любому из пунктов [1] или [2].
Положительный эффект изобретения
[0007] Производное бензимидазола, в котором пиридильная группа присоединена в положении 2 и которое может иметь N-алкильную группу или тому подобное, или его соль по настоящему изобретению обладают превосходными эффектами в качестве средства борьбы с филяриатозом собак.
Описание вариантов осуществления изобретения
[0008] В определении формулы (1) производного бензимидазола, в котором пиридильная группа присоединена в положении 2, и которое может иметь N-алкильную группу или тому подобное, или его соли по настоящему изобретению «галоген» означает «атом галогена» и представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
[0009] Термин «(C1-C6)алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метильная группа, этильная группа, нормальная пропильная группа, изопропильная группа, нормальная бутильная группа, изобутильная группа, вторичная бутильная группа, третичная бутильная группа, нормальная пентильная группа, изопентильная группа, третичная пентильная группа, неопентильная группа, 2,3-диметилпропильная группа, 1-этилпропильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, нормальная гексильная группа, изогексильная группа, 2-гексильная группа, 3-гексильная группа, 2-метилпентильная группа, 3-метилпентильная группа, 1,1,2-триметилпропильная группа или 3,3-диметилбутильная группа. Термин «(C2-C6)алкенильная группа» относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, такой как винильная группа, аллильная группа, изопропенильная группа, 1-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, 1-метил-2-пропенильная группа, 2-метил-1-пропенильная группа, пентенильная группа, 1-гексенильная группа или 3,3-диметил-1-бутенильная группа. Термин «(C2-C6)алкинильная группа» относится к линейной или разветвленной алкенильной группе, содержащей от 2 до 8 атомов углерода, такой как этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, 1-бутинильная группа, 2-бутинильная группа, 3-бутинильная группа, 3-метил-1-пропинильная группа, 2-метил-3-пропинильная группа, пентинильная группа, 1-гексинильная группа, 3-метил-1-бутинильная группа или 3,3-диметил-1-бутинильная группа.
[0010] Термин «(C3-C6)циклоалкильная группа» относится к циклической алкильной группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа или циклогексильная группа. Термин «(C1-C6)алкокси группа» относится к прямой или разветвленной алкокси группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метокси группа, этокси группа, нормальная пропокси группа, изопропокси группа, нормальная бутокси группа, вторичная бутокси группа, третичная бутокси группа, нормальная пентилокси группа, изопентилокси группа, третичная пентилокси группа, неопентилокси группа, 2,3-диметилпропилокси группа, 1-этилпропилокси группа, 1-метилбутилокси группа, нормальная гексилокси группа, изогексилокси группа, или 1,1,2-триметилпропилокси группа.
[0011] Термин «(C1-C6)алкилтио группа» относится к прямой или разветвленной алкилтио группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метилтио группа, этилтио группа, нормальная пропилтио группа, изопропилтио группа, нормальная бутилтио группа, вторичная бутилтио группа, третичная бутилтио группа, нормальная пентилтио группа, изопентилтио группа, третичная пентилтио группа, неопентилтио группа, 2,3-диметилпропилтио группа, 1-этилпропилтио группа, 1-метилбутилтио группа, нормальная гексилтио группа, изогексилтио группа, или 1,1,2-триметил пропилтио группа. Термин «(C1-C6)алкилсульфинильная группа» относится к прямой или разветвленной алкилсульфинильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метилсульфинильная группа, этилсульфинильная группа, нормальная пропилсульфинильная группа, изопропилсульфинильная группа, нормальная бутилсульфинильная группа, вторичная бутилсульфинильная группа, третичная бутилсульфинильная группа, нормальная пентилсульфинильная группа, изопентилсульфинильная группа, третичная пентилсульфинильная группа, неопентилсульфинильная группа, 2,3-диметилпропилсульфинильная группа, 1-этилпропилсульфинильная группа, 1-метилбутилсульфинильные группы, нормальная гексил с ульфинильная группа, изогексилсульфинильная группа или 1,1,2-триметилпропилсульфинильная группа. Термин «(C1-C6)алкилсульфонильная группа» относится к прямой или разветвленной алкилсульфонильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа, нормальная пропилсульфонильная группа, изопропилсульфонильная группа, нормальная бутилсульфонильная группа, вторичная бутилсульфонильная группа, третичная бутилсульфонильная группа, нормальная пентилсульфонильная группа, изопентилсульфонильная группа, третичная пентилсульфонильная группа, неопентилсульфонильная группа, 2,3-диметилпропилсульфонильная группа, 1-этилпропилсульфонильная группа, 1-метилбутилсульфонильная группа, нормальная гексилсульфонильная группа, изогексилсульфонильная группа или 1,1,2-триметилпропилсульфонильная группа.
[0012] В замещаемых положениях «(C1-C6)алкильной группы», «(C2-C6)алкенильной группы», «(C2-C6)алкинильной группы», «(C3-C6)циклоалкильной группы», «(C1-C6)алкокси группы», «(C1-C6)алкилтио группы», «(C1-C6)алкилсульфинильной группы» или «(C1-C6)алкилсульфонильной группы», описанных выше, один или два или более атомов галогена могут быть замещены. Когда два или более атомов галогена замещены, атомы галогена являются одинаковыми или разными. Заместители, соответственно, называются «галоген(C1-C6)алкильная группа», «галоген(C2-C6)алкенильная группа», «галоген(C2-C6)алкинильная группа», «галоген(C3-C6)циклоалкильная группа», «галоген(C1-C6)алкокси группа», «галоген(C1-C6)алкилтио группа», «галоген(C1-C6)алкилсульфинильная группа» или «галоген(C1-C6)алкилсульфонильная группа».
[0013] Такие выражения, как «(C1-C6)», «(C2-C6)» и «(C3-C6)» указывают диапазон атомов углерода различных заместителей. Кроме того, приведенные выше определения можно применять к группам, в которых имеются указанные выше заместители. Например, «(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильная группа» означает, что прямая или разветвленная алкоксигруппа, содержащая от 1 до 6 атомов углерода, присоединена к прямой или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.
[0014] Термин «(C1-C6)алкоксикарбонильная группа» относится к алкоксикарбонильной группе, состоящей из карбонильной группы и прямой или разветвленной алкокси группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, нормальная пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, нормальная бутоксикарбонильная группа, вторичная бутоксикарбонильная группа, третичная бутоксикарбонильная группа, нормальная пентилоксикарбонильная группа, изопентилоксикарбонильная группа, третичная пентилоксикарбонильная группа, неопентилоксикарбонильная группа, 2,3-диметилпропилоксикарбонильная группа, 1-этилпропилоксикарбонильная группа, 1-метилбутилоксикарбонильная группа, нормальная гексилоксикарбонильная группа, изогексилоксикарбонильная группа или 1,1,2-триметилпропилоксикарбонильная группа.
[0015] Термин «арильная группа» относится к ароматической углеводородной группе, содержащей от 6 до 10 атомов углерода, такой как фенильная группа, 1-нафтильная группа или 2-нафтильная группа.
[0016] Примеры солей производного бензимидазола, представленного общей формулой (1) по настоящему изобретению, включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат; соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, оксалат, метансульфонат, бензолсульфонат, пара-толуолсульфонат; и соли с неорганическими или органическими основаниями, такими как ион натрия, ион калия, ион кальция и триметиламмония.
[0017] Производное бензимидазола, представленное общей формулой (1), или его соль по настоящему изобретению может иметь один асимметричный центр в структурной формуле, и настоящее изобретение охватывает все соответствующие оптические изомеры и смеси, в которых они содержатся в любой пропорции. Производное бензимидазола, представленное общей формулой (1), или его соль по настоящему изобретению могут иметь один асимметричный центр в структурной формуле, и настоящее изобретение также охватывает все соответствующие геометрические изомеры и смеси, в которых они содержатся в любой пропорции. Кроме того, производное бензимидазола, представленное общей формулой (1), или его соль по настоящему изобретению может иметь таутомеры в структурной формуле, и настоящее изобретение также охватывает все соответствующие таутомеры и смеси, в которых они содержатся в любой пропорции.
[0018] В производном бензимидазола, представленном общей формулой (1), или его соли, которые являются активным ингредиентом средства борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению,
R, предпочтительно, представляет собой (a1) атом водорода; (a2) (C1-C6)алкильную группу; (a3) галоген(C1-C6)алкильную группу; (a4) (C2-C6)алкенильную группу; (a5) (C2-C6)алкинильную группу; (a6) (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу; (a7) (C1-C6)алкилтио(C1-C6)алкильную группу; (a8) (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкильную группу; (a9) (C1-C6)алкоксикарбонильную группу; (a11) арильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы; (a12) арил(C1-C6)алкильную группу; (a13) арил(C1-C6)алкильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы; (a14) арил(C2-C6)алкенильную группу; (a16) арил(C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу; (a20) R3R4N тиокарбонильную группу, где R3 и R4 являются такими, как указано выше; или (a21) R3R4N сульфонильную группу, где R3 и R4 являются такими, как указано выше;
R1, предпочтительно, представляет собой (b1) (C1-C6)алкильную группу; (b2) галоген(C1-C6)алкильную группу; (b3) (C3-C6)циклоалкильную группу; (b5) арильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (a) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы; или (b9) арил(C1-C6)алкильную группу, содержащую от 1 до 5 одинаковых или разных заместителей, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-C6)алкильной группы, (c) галоген(C1-C6)алкильной группы, (d) (C1-C6)алкокси группы, (e) галоген(C1-C6)алкокси группы, (f) (C1-C6)алкилтио группы, (g) галоген(C1-C6)алкилтио группы, (h) (C1-C6)алкилсульфинильной группы, (i) галоген(C1-C6)алкилсульфинильной группы, (j) (C1-C6)алкилсульфонильной группы, (k) галоген(C1-C6)алкилсульфонильной группы, (l) нитро группы и (m) триметилсилильной группы;
Y1, Y2 и Y3, все, предпочтительно, представляют собой (c1) атом водорода;
Z1 и Z4 являются одинаковыми или разными и, предпочтительно, представляют собой (d1) атом водорода; (d2) атом галогена или (d3) (C1-C6)алкильную группу;
Z2 и Z3 являются одинаковыми или разными и, предпочтительно, представляют собой (e1) атом водорода; (e2) атом галогена; (e3) (C1-C6)алкильную группу; (e4) (C1-C6)алкокси группу; (e5) галоген(C1-C6)алкильную группу; (e6) галоген(C1-C6)алкокси группу; (e7) арилокси группу; или (e9) арилкарбонильную группу; и
X, предпочтительно, представляет собой атом кислорода.
[0019] Производные бензимидазола, представленное общими формулами (1) и (1-1), или его соли, которые являются активными ингредиентами средства борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению, могут быть получены, например, следующими способами. Однако настоящее изобретение этим не ограничивается.
[0020] Способ получения 1
[Формула 2]
где R, R1, X, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 и Z4 являются такими, как указано выше, hal представляет собой атом галогена и L представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена.
[0021] Способ получения на стадии [A]
Производное нитрила, представленное общей формулой (2-2), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного общей формулой (2-3), с соединением, представленным общей формулой (4), в присутствии основания и инертного растворителя.
[0022] Примеры основания, используемого в этой реакции, включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; ацетаты, такие как ацетат натрия и ацетат калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид калия, метоксид натрия и этоксид натрия; третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, и азотсодержащие ароматические соединения, такие как пиридин и диметиламинопиридин. Количество используемого основания обычно находится в диапазоне от 1-кратного до 10-кратных молей соединения, представленного общей формулой (4).
[0023] Инертный растворитель, используемый в этой реакции, может представлять собой любой инертный растворитель, который существенно не ингибирует протекание этой реакции, и примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; галогенированные ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и дихлорбензол; линейные или циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; сложные эфиры, такие как этилацетат; амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; и полярные растворители, такие как диметилсульфоксид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и N-метилпирролидон. Эти инертные растворители можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более.
[0024] Поскольку эта реакция является эквимолярной реакцией, каждый реагент можно использовать в эквимолярном виде, но любой реагент также можно использовать в избытке. Температура реакции может находиться в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого инертного растворителя. Время реакции может варьироваться в зависимости от масштаба реакции и температуры реакции, но может находиться в диапазоне от нескольких минут до 48 часов.
[0025] После завершения реакции целевое соединение можно выделить из реакционной системы, содержащей целевое соединение, обычными способами, и целевое соединение может быть получено с помощью очистки, при необходимости, путем перекристаллизации, колоночной хроматографии или тому подобного. Следующая стадия может быть проведена без выделения промежуточного продукта из реакционной системы.
[0026] Способ получения на стадии [B]
Производное карбоновой кислоты, представленное общей формулой (2-1), может быть получено путем взаимодействия производного нитрила, представленного общей формулой (2-2), в присутствии основания и инертного растворителя.
[0027] Примеры основания, используемого в этой реакции, включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; и ацетаты, такие как ацетат натрия и ацетат калия. Количество используемого основания обычно находится в диапазоне от 1-кратного до 10-кратных молей соединения, представленного общей формулой (2-2).
[0028] Инертный растворитель, используемый в этой реакции, может представлять собой любой инертный растворитель, который существенно не ингибирует протекание этой реакции, и его примеры включают спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и изопропанол; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и дихлорбензол; линейные или циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; и полярные растворители, такие как диметилсульфоксид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и N-метилпирролидон; и воду. Эти инертные растворители можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более.
[0029] После завершения реакции целевое соединение можно выделить из реакционной системы, содержащей целевое соединение, обычными способами, и целевое соединение может быть получено с помощью очистки, при необходимости, путем перекристаллизации, колоночной хроматографии или тому подобного.
[0030] Способ получения на стадии [C]
Производное амида, представленное общей формулой (2), может быть получено путем взаимодействия производного карбоновой кислоты, представленного общей формулой (2-1), с диамино соединением, представленным общей формулой (3), в присутствии конденсирующего агента, основания и инертного растворителя.
[0031] Примеры конденсирующего агента, используемого в этой реакции, включают диэтилцианофосфат (DEPC), карбонилдиимидазол (CDI), 1,3-дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (EDC∙HCl), сложные эфиры хлоркарбоната и йодид 2-хлор-1-метилпиридиния. Количество используемого конденсирующего агента может быть соответствующим образом выбрано из диапазона от 1-кратного моля до 1,5-кратного моля соединения, представленного общей формулой (2-1).
[0032] Примеры основания, используемого в этой реакции, включают неорганические основания, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; ацетаты, такие как ацетат натрия и ацетат калия; алкоксиды щелочных металлов, такие как трет-бутоксид калия, метоксид натрия и этоксид натрия; третичные амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен; азотсодержащие ароматические соединения, такие как пиридин и диметиламинопиридин. Количество используемого основания обычно находится в диапазоне от 1-кратного до 10-кратных молей соединения, представленного общей формулой (2-1).
[0033] Инертный растворитель, используемый в этой реакции, может представлять собой любой инертный растворитель, который существенно не ингибирует протекание этой реакции, и примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; галогенированные ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и дихлорбензол; линейные или циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; сложные эфиры, такие как этилацетат; амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; полярные растворители, такие как диметилсульфоксид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и N-метилпирролидон; и азотсодержащие ароматические соединения, такие как пиридин. Эти инертные растворители можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более.
[0034] Поскольку эта реакция является эквимолярной реакцией, каждый реагент можно использовать в эквимолярном виде, но любой реагент также можно использовать в избытке. Температура реакции может находиться в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемого инертного растворителя. Время реакции может варьироваться в зависимости от масштаба реакции и температуры реакции, но может находиться в диапазоне от нескольких минут до 48 часов.
[0035] После завершения реакции целевое соединение можно выделить из реакционной системы, содержащей целевое соединение, обычными способами, и целевое соединение может быть получено с помощью очистки, при необходимости, путем перекристаллизации, колоночной хроматографии или тому подобного. Следующая стадия может быть проведена без выделения промежуточного продукта из реакционной системы.
[0036] Способ получения на стадии [D]
Производное бензимидазола, представленное общей формулой (1-1), может быть получено путем взаимодействия производного амида, представленного общей формулой (2), в присутствии или в отсутствие кислоты и инертного растворителя.
[0037] Примеры кислот, используемых в этой реакции, включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота и бензойная кислота; сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и пара-толуолсульфоновая кислота; и фосфорные кислоты. Количество используемой кислоты может быть соответствующим образом выбрано из диапазона от 0,01-кратного до 50-кратного молей амидного соединения, представленного общей формулой (2).
[0038] Инертный растворитель, используемый в этой реакции, может представлять собой любой инертный растворитель, который существенно не ингибирует протекание этой реакции, и примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; галогенированные ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и дихлорбензол; линейные или циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран; сложные эфиры, такие как этилацетат; амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид; кетоны, такие как ацетон и метилэтилкетон; и полярные растворители, такие как диметилсульфоксид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон и N-метилпирролидон. Эти инертные растворители можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более.
[0039] После завершения реакции целевое соединение можно выделить из реакционной системы, содержащей целевое соединение, обычными способами, и целевое соединение может быть получено с помощью очистки, при необходимости, путем перекристаллизации, колоночной хроматографии или тому подобного.
[0040] Способ получения на стадии [E]
Производное бензимидазола, представленное общей формулой (1), может быть получено путем взаимодействия производного бензимидазола, представленного общей формулой (1-1), с соединением, представленным RL, где L представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена, в присутствии инертного растворителя и основания.
[0041] Примеры основания, используемого в этой реакции, включают неорганические основания, такие как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия и бикарбонат калия; и ацетаты, такие как ацетат натрия и ацетат калия. Количество используемого основания обычно находится в диапазоне от 1-кратного до 10-кратных молей соединения, представленного общей формулой (1-1).
[0042] Количество используемого соединения, представленного RL, обычно находится в диапазоне от 1-кратного моля до 10-кратных молей соединения, представленного общей формулой (1-1).
[0043] Инертный растворитель, используемый в этой реакции, может представлять собой любой инертный растворитель, который существенно не ингибирует эту реакцию, и примеры включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и четыреххлористый углерод; галогенированные ароматические углеводороды, такие как хлорбензол и дихлорбензол; и линейные или циклические простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) и диоксан. Эти инертные растворители также можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или более.
[0044] Реакционная температура для этой реакции обычно может находиться в диапазоне от около 0°C до температуры кипения используемого растворителя Время реакции может варьироваться в зависимости от масштаба реакции, температуры реакции или тому подобного и не может быть постоянным, но может быть соответствующим образом выбрано в диапазоне от нескольких минут до 48 часов.
[0045] После завершения реакции целевое соединение можно выделить обычными способами, а также целевое соединение может быть получено путем очистки, при необходимости, путем перекристаллизации, перегонки или тому подобного.
[0046] Далее ниже показаны конкретные примеры соединений настоящего изобретения и их промежуточных соединений. В таблице ниже Me представляет собой метильную группу, Et представляет собой этильную группу, n-Pro представляет собой нормальную пропильную группу, n-Bu представляет собой нормальную бутильную группу, n-Hex представляет собой нормальную гексильную группу, c-Pen представляет собой циклопентильную группу, Ph представляет собой фенильную группу, Bn представляет собой бензильную группу и TMS представляет собой триметилсилильную группу.
[0047] Физические свойства означают температуру плавления (°C) или 1H-ЯМР. Данные 1H-ЯМР приведены в таблицах 4 и 5.
[0048] [Формула 3]
[0049] [Таблица 1]
Таблица 1
| Соединение № | R1 | Z1 | Z2 | Z3 | Z4 | Физические свойства |
| 1-1 | CF3CF2CH2 | H | H | H | H | 234-239 |
| 1-2 | CF3CF2CH2 | H | H | Cl | H | 175-179 |
| 1-3 | CF3CF2CH2 | H | H | Br | H | 192-193 |
| 1-4 | CF3CF2CH2 | H | Cl | Cl | H | 198-201 |
| 1-5 | CF3CF2CH2 | H | Br | Br | H | 218-220 |
| 1-6 | CF3CF2CH2 | H | Me | Me | H | 163-165 |
| 1-7 | CF3CH2 | Br | H | Br | H | 94-95 |
| 1-8 | CF3CH2 | H | OCF3 | H | H | 73-74 |
X представляет собой атом кислорода и Y
1
, Y
2
и Y
3
представляют собой атом водорода.
[0050] [Формула 4]
[0051] [Таблица 2]
Таблица 2
| Соединение № | R1 | Z1 | Z2 | Z3 | Z4 | R | Физические свойства |
| 2-1 | CF3CF2CH2 | H | H | F | H | H | 206-207 |
| 2-2 | CF3CF2CH2 | H | H | I | H | H | 199-200 |
| 2-3 | CF3CF2CH2 | H | H | Me | H | H | 192-193 |
| 2-4 | CF3CF2CH2 | H | H | OMe | H | H | 196-197 |
| 2-5 | CF3CF2CH2 | H | H | CF3 | H | H | ЯМР |
| 2-6 | CF3CF2CH2 | H | H | OCF3 | H | H | 124-125 |
| 2-7 | CF3CF2CH2 | H | H | COPh | H | H | 187-189 |
| 2-8 | CF3CF2CH2 | H | H | H | Me | H | 181-182 |
| 2-9 | CF3CF2CH2 | H | F | F | H | H | 202-203 |
| 2-10 | CF3CF2CH2 | H | Cl | Me | H | H | 199-200 |
| 2-11 | CF3CF2CH2 | H | F | H | F | H | 176-178 |
| 2-12 | CF3CF2CH2 | H | Br | H | Br | H | 200-202 |
| 2-13 | CF3CF2CH2 | H | F | H | Br | H | 193-195 |
| 2-14 | CF3CF2CH2 | H | Br | H | Me | H | 155-157 |
| 2-15 | CF3CF2CH2 | H | F | F | F | H | 150-151 |
| 2-16 | CF3CF2CH2 | H | H | Me | Me | H | 203-205 |
| 2-17 | CF3CF2CH2 | H | H | OPh | Cl | H | 217-218 |
| 2-18 | CF3CH2 | H | Br | Br | H | H | 233-235 |
| 2-19 | CHF2CF2CH2 | H | Br | Br | H | H | 205-206 |
| 2-20 | n-Hex | H | Br | Br | H | H | 255-257 |
| 2-21 | c-Pen | H | Br | Br | H | H | 248-250 |
| 2-22 | 4-TMSPh | H | Br | Br | H | H | 278-279 |
| 2-23 | 4-CF3Bn | H | Br | Br | H | H | 179-181 |
| 2-24 | CF3CH2 | H | H | CF3 | H | H | 211-212 |
| 2-25 | CF3CH2 | Br | H | CF3 | H | H | 178-179 |
| 2-26 | CF3CH2 | H | H | H | H | Me | ЯМР |
| 2-27 | CF3CH2 | H | H | H | H | Et | ЯМР |
| 2-28 | CF3CH2 | H | H | H | H | n-Pro | ЯМР |
| 2-29 | CF3CH2 | H | H | H | H | n-Bu | ЯМР |
X представляет собой атом кислорода и Y 1 , Y 2 и Y 3 представляют собой атом водорода.
[0052] [Таблица 3]
Таблица 3
| Соединение № | R1 | Z1 | Z2 | Z3 | Z4 | R | Физические свойства |
| 2-30 | CF3CH2 | H | H | H | H | пропаргил | ЯМР |
| 2-31 | CF3CH2 | H | H | H | H | аллил | ЯМР |
| 2-32 | CF3CH2 | H | H | H | H | циннамил | ЯМР |
| 2-33 | CF3CH2 | H | H | H | H | Bn | ЯМР |
| 2-34 | CF3CH2 | H | H | H | H | 4-NO2Ph | 162-165 |
| 2-35 | CF3CH2 | H | H | H | H | 4-MeOBn | ЯМР |
| 2-36 | CF3CH2 | H | H | H | H | 2,6-Me2Bn | ЯМР |
| 2-37 | CF3CH2 | H | H | H | H | 2,4,6-Me3Bn | ЯМР |
| 2-38 | CF3CH2 | H | H | H | H | 4-CF3Bn | ЯМР |
| 2-39 | CF3CH2 | H | H | H | H | 3,5-F2Bn | ЯМР |
| 2-40 | CF3CH2 | H | H | H | H | CH2OCH3 | 112-114 |
| 2-41 | CF3CH2 | H | H | H | H | CH2OCH2CH3 | ЯМР |
| 2-42 | CF3CH2 | H | H | H | H | CH2OBn | ЯМР |
| 2-43 | CF3CH2 | H | H | H | H | CH2SCH3 | ЯМР |
| 2-44 | CF3CH2 | H | H | H | H | CH2CF2CF3 | 116-119 |
| 2-45 | CF3CH2 | H | H | H | H | CH2CO2CH3 | ЯМР |
| 2-46 | CF3CH2 | H | H | H | H | CO2Et | ЯМР |
| 2-47 | CF3CH2 | H | H | H | H | CSNMe2 | ЯМР |
| 2-48 | CF3CH2 | H | H | H | H | SO2NMe2 | ЯМР |
| 2-49 | CF3CH2 | H | Br | Br | H | Me | 152-153 |
| 2-50 | CF3CH2 | H | Br | Br | H | аллил | 171-172 |
| 2-51 | CF3CH2 | H | Br | Br | H | Bn | 181-182 |
| 2-52 | CF3CH2 | H | Br | Br | H | 4-CF3Bn | 148-150 |
| 2-53 | CF3CH2 | H | Br | Br | H | 3,5-F2Bn | 162-163 |
| 2-54 | CF3CH2 | H | Br | Br | H | CH2OCH2CH3 | 147-148 |
| 2-55 | CF3CH2 | H | Br | Br | H | CH2OBn | 141-142 |
| 2-56 | CF3CH2 | H | Br | Br | H | CH2CF3 | 187-189 |
| 2-57 | CF3CH2 | H | Br | Br | H | CH2CO2CH3 | 181-182 |
| 2-58 | CF3CF2CH2 | H | Br | Br | H | Me | 153-154 |
| 2-59 | CF3CH2 | H | Br | Br | H | SO2NMe2 | 197-198 |
X представляет собой атом кислорода и Y1, Y2 и Y3 представляют собой атом водорода.
[0053] [Таблица 4]
Таблица 4. Данные ЯМР 1
| Соединение № | Данные 1H-ЯМР (CDCl3) |
| 2-5 | 8,79 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 7,98-7,92 (шир. с, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,55 (дд, 1H), 7,03 (д, 1H), 4,92 (т, 2H) |
| 2-26 | 8,55 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,84-7,81 (м, 1H), 7,43-7,41 (м, 1H), 7,37-7,33 (м, 2H), 7,05 (дд, 1H), 4,85 (кв, 2H), 3,89 (с, 3H) |
| 2-27 | 8,52-8,51 (м, 1H), 8,07 (дд, 1H), 7,84-7,82 (м, 1H), 7,45-7,43 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,04 (дд, 1H), 4,85 (кв, 2H), 4,29 (кв, 2H), 1,51 (т, 3H) |
| 2-28 | 8,50-8,49 (м, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,84-7,81 (м, 1H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,05 (дд, 1H), 4,85 (кв, 2H), 4,19 (т, 2H), 1,87 (секст, 2H), 0,91 (т, 3H) |
| 2-29 | 8,50-8,49 (м, 1H), 8,04 (дд, 1H), 7,83-7,81 (м, 1H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,36-7,30 (м, 2H), 7,05 (дд, 1H), 4,85 (кв, 2H), 4,22 (т, 2H), 1,82 (квинт, 2H), 1,31 (секст, 2H), 0,91 (т, 3H) |
| 2-30 | 8,67-8,66 (м, 1H), 8,17 (дд, 1H), 7,85-7,83 (м, 1H), 7,56-7,54 (м, 1H), 7,41-7,35 (м, 2H), 7,05 (дд, 1H), 4,92 (д, 2H), 4,87 (кв, 2H), 2,45 (т, 1H) |
| 2-31 | 8,55-8,54 (м, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,84-7,83 (м, 1H), 7,36-7,26 (м, 3H), 7,02 (дд, 1H), 6,14-6,07 (м, 1H), 5,36-5,31 (м, 1H), 5,10-5,05 (м, 1H), 4,87-4,81 (м, 4H) |
| 2-32 | 8,58-8,56 (м, 1H), 8,12 (дд, 1H), 7,88-7,86 (м,1H), 7,44-7,42 (м, 1H), 7,38-7,30 (м, 9H), 7,02 (дд, 1H), 6,43-6,41 (м, 2H), 5,07-5,05 (м, 2H), 4,83 (кв, 2H) |
| 2-33 | 8,44 (дд, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,86 (тд, 1H), 7,35-7,22 (м, 6H), 7,10-7,08 (м, 2H), 6,95 (дд, 1H), 5,45 (с, 2H), 4,79 (кв, 2H) |
| 2-35 | 8,44 (дд, 1H), 7,99 (дд, 1H), 7,86 (тд, 1H), 7,33-7,31 (м,1H), 7,27-7,26 (м, 2H), 7,00 (д, 2H), 6,97 (дд, 1H), 6,86(д,2H), 5,39 (с, 2H), 4,80 (кв,2H), 3,79 (с, 3H) |
| 2-36 | 8,52-8,50 (м, 1H), 7,96 (дд, 1H), 7,78-7,76 (м,1H), 7,22 (тд, 1H), 7,12 (т, 1H), 7,06 (тд, 1H), 7,00-6,98 (м, 3H), 6,78-6,75 (м, 1H), 5,47 (с, 2H), 4,84 (кв, 2H), 2,09 (с, 6H) |
| 2-37 | 8,52-8,50 (м, 1H), 7,98 (дд, 1H), 7,78-7,76 (м,1H), 7,22 (тд, 1H), 7,08 (тд, 1H), 6,98 (дд, 1H), 6,80-6,77 (м, 3H), 5,43 (с, 2H), 4,84 (кв, 2H), 2,20 (с, 3H), 2,05 (с, 6H) |
| 2-38 | 8,39-8,38 (м, 1H), 7,97 (дд, 1H), 7,90-7,88 (м,1H), 7,62 (д, 2H), 7,36 (тд, 1H), 7,29 (тд, 1H), 7,22-7,18 (м, 3H), 6,98 (дд, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,80 (кв, 2H) |
| 2-39 | 8,39-8,37 (м, 1H), 8,00 (дд, 1H), 7,90-7,87 (м,1H), 7,37-7,31 (м, 2H), 7,22-7,20 (м, 1H), 7,00 (дд, 1H), 6,78-6,74 (м, 1H), 6,64-6,60 (м, 2H), 5,41 (с, 2H), 4,81 (кв, 2H) |
[0054] [Таблица 5]
Таблица 5. Данные ЯМР 2
| Соединение № | Данные 1H-ЯМР (CDCl3) |
| 2-41 | 8,79-8,78 (м, 1H), 8,28 (дд, 1H), 7,85-7,83 (м,1H), 7,54-7,48 (м, 2H), 7,36-7,31 (м, 2H), 7,04 (дд, 1H), 5,51 (с, 2H), 4,85 (кв, 2H), 3,67 (кв, 2H), 1,28 (т, 3H) |
| 2-42 | 8,77-8,75 (м, 1H), 8,25 (дд, 1H), 7,84-7,83 (м,1H), 7,46-7,42 (м, 1H), 7,39-7,29 (м, 7H), 6,99 (дд, 1H), 5,57 (с, 2H), 4,85 (кв, 2H), 4,67 (с, 2H) |
| 2-43 | 8,64-8,63 (м, 1H), 8,16 (дд, 1H), 7,83-7,82 (м, 1H), 7,55-7,53 (м, 1H), 7,37-7,33 (м, 2H), 7,06 (дд, 1H), 5,27 (с, 2H), 4,85 (кв, 2H), 2,05 (с, 3H) |
| 2-45 | 8,49-8,48 (м, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,87-7,81 (м,1H), 7,36-7,35 (м, 2H), 7,33-7,28 (м, 1H), 7,02 (дд, 1H), 4,90 (с, 2H), 4,84 (кв, 2H), 3,81 (с, 3H) |
| 2-46 | 8,49 (дд, 1H), 8,04-8,02 (м, 1H), 7,95(дд,1H), 7,82-7,78 (м, 1H), 7,45-7,39 (м, 2H), 6,96 (дд, 1H), 4,84 (кв, 2H), 4,45 (кв, 2H), 1,36 (т, 3H) |
| 2-47 | 8,72 (дд, 1H), 8,29 (дд, 1H), 7,83-7,81 (м,1H), 7,53-7,52 (м, 1H), 7,38-7,36 (м, 2H), 6,99 (дд, 1H), 4,83 (кв, 2H), 3,55 (с, 6H) |
| 2-48 | 8,54 (дд, 1H), 8,06-8,04 (м, 2H), 7,82-7,80 (м,1H), 7,43-7,41 (м, 2H), 6,98 (дд, 1H), 4,84 (кв, 2H), 2,60 (с, 6H) |
[0055] Средство для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента производное бензимидазола, представленное общей формулой (1), или соль этого соединения.
Неограничивающие примеры животных, к которым применяют или вводят средство борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению, включают домашних животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, кролики и птицы; и домашних животных, таких как собаки, кролики и кошки (в дальнейшем они в общем называются «животным-субъектом», где животное-субъект исключает человека). Животное-субъект, предпочтительно, выбирают из собак. Однако животное-субъект не ограничивается указанными выше. Как используется в настоящем документе, термин «борьба» относится к профилактике и лечению и их включает.
[0056] Известно, что филяриатоз собак вызывается филяриями Spirurida. Неограничивающие подробные примеры филярий включают (а) филярии Onchocercidae, такие как Brugia spp., включая Brugia malayi, Brugia pahangi и Brugia patei; Dipetalonema spp., включая Dipetalonema reconditum; Dirofilaria spp., включая Dirofilaria immitis; Filaria spp., включая Filaria oculi; Onchocerca spp., включая Onchocerca cervicalis, Onchocerca gibsoni и Onchocerca gutturosa; (b) филярии Setariidae, такие как Setaria spp., включая Setaria digitata, Setaria equina, Setaria labiatopapillosa и Setaria marshalli; Wuchereria spp., включая Wuchereria bancrofti; (c) филярии Filariidae, такие как Parafilaria spp., включая Parafilaria multipapillosa; Stephanofilaria spp., включая Stephanofilaria assamensis, Stephanofilaria dedoesi, Stephanofilaria kaeli, Stephanofilaria okinawaensis и Stephanofilaria stilesi.
[0057] При использовании средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению производное бензимидазола можно использовать в неизмененном виде без добавления каких-либо других компонентов. Однако, как правило, производное бензимидазола или соль соединения, предпочтительно, комбинируют с эксципиентом, таким как твердый носитель или жидкий носитель, и вводят в состав препаратов, таких как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, водорастворимые порошки, жидкости, смачиваемые порошки (диспергируемые в воде порошки) и суспензии, перед использованием в соответствии с общепринятой методикой (такой как методика, описанная в «Textbook of Pharmaceutics», edited by OTSUKA, Akinobu et al., 1995, Nankodo Co., Ltd.). Неограничивающие примеры эксципиентов в виде твердых носителей включают лактозу, сахарозу, глюкозу, кукурузный крахмал, желатин, казеин, крахмал, гуммиарабик, производные целлюлозы и альгиновую кислоту. Неограничивающие примеры эксципиентов в виде жидких носителей включают воду, глицерин, растительные масла, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот и сорбит.
[0058] Средство для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению может дополнительно содержать любые другие компоненты, примером которых, помимо прочего, являются органические минералы, такие как пептид-цинк и пептид-железо; неорганические минералы, такие как карбонат цинка, карбонат марганца, сульфат железа и карбонат магния; витамины, такие как витамин А, витамин В, витамин С, витамин D, витамин Е, витамин К, фолиевая кислота, пантотеновая кислота и никотиновая кислота; люцерновый шрот; и кукурузные хлопья. Для повышения вкусовой привлекательности одновременно можно давать, например, ароматизатор. При необходимости, средство борьбы с филяриатозом собак может дополнительно содержать любые обычные добавки, такие как антибактериальные средства, противогрибковые средства, антигельминтные средства, антиоксиданты, красители, ароматизаторы, вкусовые вещества и ферменты. Средство для борьбы с филяриатозом собак, предпочтительно, используется после изготовления препаратов, таких как порошки, гранулы, жидкости и таблетки, по общепринятой методике. Каждый из этих препаратов может содержать в качестве активного ингредиента производное бензимидазола или соль этого соединения обычно в количестве от около 0,01 до около 95 процентов по массе (массовое соотношение).
[0059] Средство для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению, которое составлено вышеописанным способом, можно использовать в неизмененном виде или после разбавления, обычно водой. В дополнение или альтернативно, в сочетании со средством для борьбы с филяриатозом собак могут быть использованы другие вещества, либо одновременно, либо не одновременно со средством для борьбы с филяриатозом собак. Неограничивающие примеры других веществ включают обычные добавки, такие как антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, антигельминтные средства, антиоксиданты, красители, ароматизаторы, вкусовые вещества и ферменты.
[0060] Способ введения средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению животному-субъекту не ограничен и может представлять собой известный способ, такой как разбрасывание или смешивание с кормом, как описано ниже. Доза представляет собой эффективное количество для успешной борьбы с филяриатозом собак у животного-субъекта, а именно такое количество, при котором введение средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению увеличивает эффективность борьбы с филяриатозом собак у животного-субъекта по сравнению со случаем, когда средство для борьбы с филяриатозом собак не вводится, при условии, что другие условия идентичны.
[0061] Неограничивающим примером способа введения является способ смешивания или желирования активного ингредиента средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению, предназначенного для введения животному-субъекту, и предоставление животному-испытуемому возможности свободно принимать смешанное или желированное вещество. Этот способ можно реализовать в любом инкубаторе или на ферме. Способ также можно применять во время транспортировки животного из инкубатория на ферму.
[0062] Другим неограничивающим примером способа введения, осуществляемого согласно настоящему документу, является способ добавления заранее определенного количества водорастворимого полисахаридного порошка к активному ингредиенту средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению для получения желеобразного препарата, разбавление препарата водой с получением желеобразного твердого вещества при использовании, как правило, в инкубаторе или на ферме, и введение желеобразного твердого вещества животному-субъекту (а именно, свободная подкормка или прямое введение в корм).
[0063] Разработанное средство для борьбы с филяриозом собак обычно используется отдельно, но может быть использовано в виде разбавленного препарата после разбавления водой (а именно, введение путем разведения в питьевой воде). Разбавленный препарат содержит активный ингредиент(ы) в концентрации обычно, предпочтительно, от около 10 до 10000 частей на миллион, и, более предпочтительно, от около 35 до 5000 частей на миллион. Разбавленный препарат обычно можно подготовить для введения путем растворения от около 0,01 до около 500 г средства для борьбы с филяриатозом собак в 1 л воды и разделения раствора на дозы, подлежащие введению. Предпочтительно, перед введением от около 0,035 до около 350 г средства борьбы с филяриатозом собак растворяют в 1 л воды.
[0064] Разбавленный препарат, приготовленный описанным выше способом, можно вводить животному, обычно используя устройство для добавления разбавленного препарата в питьевую воду. Количество введенного (количество жидкости) разбавленного препарата обычно может определяться соответствующим образом в соответствии с размером, периодом выращивания и степени вскармливания животного-субъекта, а также способа введения, но обычно, предпочтительно, составляет от около 300 до около 2000 литров на 10000 субъектов.
[0065] В случае яйцекладущих птиц и мясных животных средство для борьбы с филяриозом собак по настоящему изобретению может вводиться непрерывно в течение всего периода выращивания животного-субъекта и, предпочтительно, вводиться на стадии цыпленка (например, цыпленку от 0 до 5 недель после вылупления) или животному в возрасте от 0 до 5 недель после рождения.
[0066] Доза средства для борьбы с филяриатозом собак может быть определена соответствующим образом в соответствии с типом и размером животного, но, предпочтительно, составляет от 0,005 до 2 г и, более предпочтительно, от 0,005 до 1 г в пересчете на общую дозу.
[0067] Композицию средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению готовят путем добавления средства для борьбы с филяриатозом собак обычно в корм, питьевую воду или физиологический раствор электролитов для животных. Количество добавляемого средства для борьбы с филяриатозом собак, предпочтительно, составляет от около 0,005 до около 10,0 массовых процентов от общей массы композиции средства для борьбы с филяриатозом собак.
[0068] Кормовая или питьевая вода или физиологический раствор электролита для животного-субъекта для использования в композиции средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению может быть любой, которая обычно используется, и не ограничивается этим. Неограничивающие примеры включают корма, приготовленные путем соответствующего смешивания компонентов. Неограничивающие примеры компонентов включают кукурузу (кукурузу), рис, пшеницу или ячмень, майло, соевый жмых, пшеничные отруби, обезжиренные рисовые отруби, рыбную муку, сухое обезжиренное молоко, сухую сыворотку, жиры и масла, муку из люцерны, муку из белой рыбы, соевое масло, порошкообразный очищенный говяжий жир, пшеничную муку, рапсовое масло, мясокостную муку (перьевую муку), животные жиры и масла, фосфат кальция, кукурузную клейковину, патоку (сироп), муку из зародышей кукурузы, карбонат кальция, трикальцийфосфат, хлорид натрия, холин хлорид, витамины (такие как витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин D, витамин Е, пантотенат кальция, никотинамид и фолиевая кислота), аминокислоты (такие как лизин и метионин), следы неорганических солей (такие как сульфат магния, сульфат железа, сульфат меди, сульфат цинка, йодид калия и сульфат кобальта) и аттенуированные вакцины.
[0069] Композиция средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению может дополнительно содержать любые другие компоненты. Неограничивающие примеры таких других компонентов включают органические минералы, такие как пептид-цинк и пептид-железо; неорганические минералы, такие как карбонат цинка, карбонат марганца, сульфат железа и карбонат магния; витамины, такие как витамин А, витамин В, витамин С, витамин D, витамин Е, витамин К, фолиевая кислота, пантотеновая кислота и никотиновая кислота; люцерновый шрот; и кукурузные хлопья. Для повышения вкусовой привлекательности одновременно можно давать, например, ароматизатор.
[0070] Способ введения композиции средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению животному-субъекту не ограничен и может представлять собой подходящий способ введения или кормления с использованием такого способа, как разбрасывание или смешивание с кормом, как описано далее. Доза композиции средства для борьбы с филяриатозом собак коротко говоря, представляет собой эффективное количество для успешной борьбы с филяриатозом собак у животного-субъекта, а именно, такое количество, при котором введение композиции средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению увеличивает эффективность борьбы с филяриатозом собак у животного-субъекта по сравнению со случаем, когда композицию средства для борьбы с филяриатозом собак не вводят, при условии, что другие условия идентичны.
[0071] В случае яйцекладущих птиц и мясных животных композиция средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению может вводиться непрерывно в течение всего периода выращивания и степени вскармливания животного-субъекта, и, предпочтительно, вводится на стадии цыпленка (например, цыпленку в возрасте от 0 до 5 недель после вылупления) или животному в возрасте от 0 до 5 недель после рождения и, более предпочтительно, вводится непрерывно от 0 до 21 дня после вылупления или от 0 до 21 дня после рождения.
[0072] При включении в корм животного-субъекта композиция средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению может быть использована в таком количестве, чтобы производное бензимидазола или соль этого соединения присутствовали в пропорции от около 0,0005 до около 5 массовых процентов и, предпочтительно, от около 0,05 до около 2 массовых процентов. При добавлении перед применением в питьевую воду или физиологический раствор электролита композиция средства для борьбы с филяриатозом собак может быть использована в таком количестве, чтобы производное бензимидазола или соль этого соединения присутствовали в пропорции от около 0,035 до около 3,5 массовых процентов и, предпочтительно, от около 0,035 до около 1,4 массовых процентов.
[0073] Способ борьбы согласно варианту осуществления настоящего изобретения включает стадию введения животному-субъекту эффективного количества средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению или композиции средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению. В этом способе состав средства для борьбы с филяриатозом собак можно вводить или скармливать животному обычным способом. Эффективное количество варьируется в зависимости от условий, таких как тип каждого препарата, животное-субъект и период времени приема, может быть выбрано соответствующим образом независимо от диапазонов и может быть выше или ниже вышеупомянутых диапазонов.
[0074] В частности, например, средство для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению разбавляют водой до концентрации, подходящей для введения животному-субъекту, и разбавленный агент вводят животному-субъекту. Степень разбавления может быть определена в соответствии с обычными способами разбавления питьевой водой и, предпочтительно, составляет от около 5 до около 10 раз, чтобы получить разбавленное средство. Альтернативно, животному можно вводить желеобразное твердое вещество. Желеобразное твердое вещество получают следующим образом. Средство для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению разбавляют водой до заданной концентрации, смешивают с водорастворимым полисахаридом при перемешивании с получением гомогенного раствора, и раствор выдерживают при комнатной температуре или хранят в холодном месте (таком как холодильник) для получения желеобразного твердого вещества. Альтернативно, желеобразное твердое вещество можно получить с использованием желирующего агента, который плавится при высокой температуре и затвердевает при низкой температуре (например, агара или желатина). В этом случае желирующий агент предварительно добавляют в среду для приготовления средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению. После стерилизации паром под высоким давлением среду охлаждают и выдерживают при комнатной температуре или хранят в холодном месте (таком как холодильник) для получения желеобразного твердого вещества. При желеобразовании прочность желе соответственно составляет от около 200 до около 2000 г/см2. Предположим, что в качестве желирующего агента используется агар. В этом случае прочность желе в этом диапазоне соответствует концентрации агара от около 0,5% до около 3,0%, хотя концентрация агара может варьироваться в зависимости от типа используемого агара.
[0075] Неограничивающие примеры полисахарида, используемого для желирования средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению в водной среде, включают агар, каррагинан, карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, маннан, желатин, альгинат натрия, аравийскую камедь, камедь плодов рожкового дерева, ксантановую камедь, хитозан, гуаровую камедь, пектин, сложный эфир пропилальгината гликоля, арабиногалактан, камедь гхатти, камедь семян тамаринда, пуллулан, соли морфолина и жирных кислот, курдлан и гуммитрагант (трагакантовую камедь). Из этих полисахаридов особенно предпочтительно использовать агар, крахмал, маннан или желатин ввиду их дешевизны и легкой доступности.
[0076] Например, когда желеобразное твердое вещество вводят домашней птице, желеобразное твердое вещество можно вводить домашней птице в возрасте примерно от 0 до 7 дней, которая потребляет небольшие количества питьевой воды и корма. Этот способ позволяет скармливать птице необходимое количество средства для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению в течение короткого времени трудосберегающим способом, поскольку птица имеет генетическую программу (привычку) клевать твердые вещества на полу. Согласно этому способу вместе со средством для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению также можно эффективно вводить домашней птице продукт, который трудно вводить таким молодым домашним цыплятам, описанным выше. Это можно сделать путем смешивания продукта со средством для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению и желирования смеси водорастворимым полисахаридом. Неограничивающие примеры продукта включают аттенуированные вакцины, вакцины, лекарства и питательные вещества. На стадии цыплят (молодых цыплят) скармливание воды и питательных веществ существенно влияет на последующую продуктивность. Когда питательные вещества вводят одновременно со средством для борьбы с филяриатозом собак, неограничивающие примеры питательных веществ включают углеводы, примерами которых являются сахариды, такие как глюкоза, манноза, фруктоза и другие моносахариды и их олигомеры, а также сахароза и другие дисахариды; белки, такие как обезжиренное молоко; и липиды; а также витамины и минералы.
[0077] Средство для борьбы с филяриатозом собак по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с любым из существующих средств для борьбы с филяриатозом собак, чтобы усилить или дополнить его эффекты или эффективность. При таком комбинированном применении два или более активных ингредиента могут быть смешаны и составлены в единый препарат перед введением, или два или более различных препарата могут быть приготовлены и введены отдельно.
Примеры
[0078] Настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно со ссылкой на примеры получения, пример состава и пример исследования, приведенные ниже. Однако следует отметить, что примеры никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
[0079] Ссылочный пример 1. Способ получения 5-циано-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)пиридина
[Формула 5]
2-Хлор-5-цианопиридин (4,16 г, 30 ммоль) растворяли в NMP (60 мл) и добавляли 2,2,3,3,3-пентафторпропанол (6,77 г, 1,5 экв.) и карбонат калия (12,4 г, 3,0 экв.) и затем смесь нагревали при температуре 100ºC и подвергали взаимодействию в течение 2 часов. После охлаждения полученного продукта до комнатной температуры добавляли воду и этилацетат для разделения жидкостей. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток очищали колоночной хроматографией с получением целевого соединения (7,03 г, 93%-ный выход).
[0080] Ссылочный пример 2. Способ получения 6-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)никотиновой кислоты
[Формула 6]
5-Циано-2-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)пиридин (6,02 г, 24 ммоль), полученный на стадии выше, растворяли в этaноле (30 мл) и добавляли воду (30 мл) и гидроксид натрия (9,60 г, 10 экв.) и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения полученного продукта до комнатной температуры на ледяной бане добавляли по каплям 10%-ную соляную кислоту для нейтрализации и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением смеси (6,40 г), преимущественно содержащей целевое соединение.
[0081] Пример получения 1. Способ получения 5,6-дибром-2-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)пиридин-3-ил)бензимидазола (соединение № 1-5)
[Формула 7]
6-(2,2,3,3,3-Пентафторпропилокси)никотиновую кислоту (1,47 г, 5,4 ммоль) растворяли в пиридине (10 мл) и добавляли 4,5-дибромфенилендиамин (1,72 г, 1,2 экв.), DMAP (0,13 г, 0,2 экв.), и EDC∙HCl (1,54 г, 1,5 экв.) и затем смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду и этилацетат для разделения жидкостей, и органический слой промывали последовательно 10%-ной соляной кислотой, водным раствором карбоната калия и насыщенным солевым раствором и затем сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли. Остаток растворяли в уксусной кислоте (10 мл) и смесь подвергали взаимодействию при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Полученный продукт охлаждали до комнатной температуры, затем нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель отгоняли и затем остаток очищали колоночной хроматографией с получением целевого соединения (0,43 г, точка плавления: 218-220ºC, 16%-ный выход (из предыдущей стадии)).
[0082] Пример получения 2. Способ получения 5,6-дибром-2-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)пиридин-3-ил)-1-метилбензимидазола (соединение № 2-58)
[Формула 8]
5,6-Дибром-2-(6-(2,2,3,3,3-пентафторпропилокси)пиридин-3-ил)бензимидазол (0,10 г, 0,20 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл) и затем при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (12 мг, 1,5 экв.). Смесь подвергали взаимодействию в течение 5 минут и затем при комнатной температуре добавляли метилйодид (43 мг, 1,5 экв.). Смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 3 часов и затем добавляли воду для прекращения реакции. Смесь экстрагировали этилацетатом и затем органический слой сушили над сульфатом магния и далее отгоняли растворитель. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией с получением целевого соединения (0,12 г, точка плавления: 153-154ºC, 58%-ный выход).
[0083] Пример состава 1: Порошок
В ступке равномерно смешивают 25 частей производного бензимидазола и 25 частей лактозы, смесь тщательно перемешивают и получают порошок.
[0084] Пример состава 2: Гранулы
25 частей производного бензимидазола объединяют с 25 частями лактозы с последующим тщательным перемешиванием и смешиванием. Затем смесь соединяют с соответствующим количеством воды, дополнительно перемешивают, формируют гранулы с помощью гранулятора, сушат принудительной сушкой на воздухе и получают гранулы.
[0085] Пример состава 3: Смачиваемый порошок
Смачиваемый порошок получают путем равномерного смешивания 25 частей производного бензимидазола, 65 частей диатомовой земли, 5 частей эфира серной кислоты высшего спирта и 5 частей соли алкилнафталинсульфоновой кислоты и тонкого измельчения смеси.
[0086] Пример исследования 1
Исследование для оценки воздействия на подвижность личинок филярий собачьих (Dirofilaria immitis)
Пятьсот личинок собачьих филярий на стадии L-1, разведенных в заранее определенном приготовленном растворе, инокулировали в каждую лунку 96-луночного планшета, разбавленного в ДМСО раствора производного бензимидазола, представленного общей формулой (1) по настоящему изобретению, или его соли до конечной концентрации 50 частей на миллион. Затем личинкам давали постоять в течение 3 дней и исследовали их подвижность. Степень нарушения моторики на каждом участке обработки корректировали и рассчитывали на основе эффективности препятствия только раствором ДМСО, а эффективность воздействия оценивали в соответствии с критериями, показанными ниже.
[0087] Критерии
A: скорректированная степень нарушения моторики составляет 100%
B: скорректированная степень нарушения моторики составляет от 99% до 90%
C: скорректированная степень нарушения моторики составляет от 89% до 80%
D: скорректированная степень нарушения моторики составляет от 79% до 50%
[0088] По результатам полученных данных соединения 1-1, 1-3, 1-4, 1-5, и 2-58 по настоящему изобретению показали уровень активности, оцененный как A.
[0089] Пример исследования 2. Исследование по оценке воздействия на рост собачьих филярий (Dirofilaria immitis)
В каждую лунку 24-луночного планшета добавляли заранее определенный приготовленный раствор, от 8 до 20 личинок собачьих филярий на стадии L-3 и разбавленный ДМСО раствор производного бензимидазола по настоящему изобретению чтобы получить конечную концентрацию 50 частей на миллион. Через семь дней личинки, выросшие до стадии L-4, подсчитывались для расчета скорости подавления роста от личинок стадии L3 до личинок стадии L4.
[0090] По результатам полученных данных из соединений, представленных общей формулой (1) по настоящему изобретению, соединения №№ 1-5, 2-5, 2-7, 2-18, 2-20, 2-22 и 2-25 показали степень подавления роста на 50% и более.
Промышленная применимость
[0091] Настоящее изобретение относится к средству для борьбы с филяриатозом собак у животного-субъекта, которое вводят животному-субъекту для оказания превосходного эффекта, и способу применения средства борьбы с филяриатозом собак у животного с его использованием.
Claims (125)
1. Композиция для применения в лечении филяриатоза собак, включающая эффективное количество производного бензимидазола, представленного общей формулой (1)
где
R представляет собой
(a1) атом водорода;
(а2) (C1-C6) алкильную группу;
(а3) галоген(C1-C6)алкильную группу;
(а4) (С2-С6) алкенильную группу;
(а5) (С2-С6) алкинильную группу;
(а6) (C1-C6) алкокси (C1-C6) алкильную группу;
(а7) (C1-C6) алкилтио (C1-C6) алкильную группу;
(а8) (C1-C6) алкоксикарбонил (C1-C6) алкильную группу;
(а9) (C1-C6)алкоксикарбонильную группу;
(a11) арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода и нитрогруппу в качестве заместителя;
(а12) арил (C1-C6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода;
(а13) арил (C1-C6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода, содержащую 3 одинаковых или разных заместителя, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-C6) алкильной группы, (с) галоген (C1-C6) алкильной группы и (d) (C1-C6)алкокси группы;
(а14) арил(С2-С6)алкенильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода;
(а16) арил (C1-C6) алкокси (С1-С6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода;
(а20) R3R4N тиокарбонильную группу, где R3 и R4 представляют собой (С1-С6) алкильную группу; или
(а21) R3R4N сульфонильную группу, где R3 и R4 представляют собой (С1-С6) алкильную группу;
R1 представляет собой
(b1) (С1-С6) алкильную группу;
(b2) галоген(С1-С6) алкильную группу;
(b3) (С3-С6) циклоалкильную группу;
(b5) арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода и триметилсилильную группу в качестве заместителя; или
(b9) арил (С1-С6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода, содержащую (с) галоген(С1-С6)алкильную группу в качестве заместителя;
Y1, Y2 и Y3, все представляют собой (c1) атом водорода;
Z1 и Z4 являются одинаковыми или разными и представляют собой
(d1) атом водорода;
(d2) атом галогена или
(d3) (С1-С6) алкильную группу;
Z2 и Z3 являются одинаковыми или разными и представляют собой
(e1) атом водорода;
(е2) атом галогена;
(е3) (C1-C6) алкильную группу;
(е4) (C1-C6) алкокси группу;
(е5) галоген(C1-C6)алкильную группу;
(е6) галоген (C1-C6) алкокси группу;
(е7) арилокси группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода; или
(е9) арилкарбонильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода; и
X представляет собой атом кислорода,
в качестве активного ингредиента, и эксципиент, такой как твердый носитель или жидкий носитель.
2. Способ применения средства для борьбы с филяриатозом собак, включающий введение животному эффективного количества производного бензимидазола, представленного общей формулой (1)
где
R представляет собой
(a1) атом водорода;
(а2) (С1-С6) алкильную группу;
(а3) галоген(С1-С6) алкильную группу;
(а4) (С2-С6)алкенильную группу;
(а5) (С2-С6)алкинильную группу;
(аб) (С1-С6) алкокси(С1-С6) алкильную группу;
(а7) (С1-С6) алкилтио(С1-С6) алкильную группу;
(а8) (С1-С6) алкоксикарбонил(С1-С6) алкильную группу;
(а9) (С1-С6) алкоксикарбонильную группу;
(a11) арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода и нитрогруппу в качестве заместителя;
(а12) арил(C1-C6)алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода;
(а13) арил(C1-С6)алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода, содержащую 3 одинаковых или разных заместителя, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-С6)алкильной группы, (с) галоген (C1-C6) алкильной группы и (d) (C1-С6)алкокси группы;
(а14) арил(С2-С6) алкенильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода;
(а16) арил (C1-C6) алкокси (C1-C6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода;
(а20) R3R4N тиокарбонильную группу, где R3 и R4 представляют собой (C1-С6) алкильную группу; или
(а21) R3R4N сульфонильную группу, где R3 и R4 представляют собой (C1-С6) алкильную группу;
R1 представляет собой
(b1) (С1-С6) алкильную группу;
(b2) галоген (C1-С6) алкильную группу;
(b3) (С3-С6) циклоалкильную группу;
(b5) арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода и триметилсилильную группу в качестве заместителя; или
(b9) арил (С1-С6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода, содержащую (с) галоген (С1-С6)алкильную группу в качестве заместителя;
Y1, Y2 и Y3, все представляют собой (c1) атом водорода;
Z1 и Z4 являются одинаковыми или разными и представляют собой
(d1) атом водорода;
(d.2) атом галогена или
(d.3) (C1-C6) алкильную группу;
Z2 и Z3 являются одинаковыми или разными и представляют собой
(e1) атом водорода;
(е2) атом галогена;
(е3) (C1-С6) алкильную группу;
(е4) (С1-С6) алкокси группу;
(е5) галоген(С1-С6)алкильную группу;
(е6) галоген (С1-С6) алкокси группу;
(е7) арилокси группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода; или
(е9) арилкарбонильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода; и
X представляет собой атом кислорода.
3. Применение производного бензимидазола, представленного общей формулой (1)
где
R представляет собой
(a1) атом водорода;
(а2) (C1-C6) алкильную группу;
(а3) галоген(C1-C6)алкильную группу;
(а4) (С2-С6) алкенильную группу;
(а5) (С2-С6) алкинильную группу;
(аб) (C1-C6) алкокси (C1-C6) алкильную группу;
(а7) (C1-C6) алкилтио (C1-C6) алкильную группу;
(а8) (C1-С6) алкоксикарбонил (С1-С6) алкильную группу;
(а9) (C1-Cg)алкоксикарбонильную группу;
(a11) арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода и нитрогруппу в качестве заместителя;
(а12) арил(C1-C6)алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода;
(а13) арил (С1-С6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода, содержащую 3 одинаковых или разных заместителя, выбранных из (а) атома галогена, (b) (C1-С6)алкильной группы, (с) галоген(С1-С6) алкильной группы и (d) (C1-С6)алкокси группы;
(а14) арил(С2-С6) алкенильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода;
(а16) арил (С1-С6) алкокси (С1-С6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода;
(а20) R3R4N тиокарбонильную группу, где R3 и R4 представляют собой (C1-С6) алкильную группу; или
(а21) R3R4N сульфонильную группу, где R3 и R4 представляют собой (C1-С6) алкильную группу;
R1 представляет собой
(b1) (C1-С6) алкильную группу;
(b2) галоген(C1-C6)алкильную группу;
(b3) (С3-С6) циклоалкильную группу;
(b5) арильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода и триметилсилильную группу в качестве заместителя; или
(b9) арил (C1-C6) алкильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода, содержащую (с) галоген(C1-C6)алкильную группу в качестве заместителя;
Y1, Y2 и Y3, все представляют собой (c1) атом водорода;
Z1 и Z4 являются одинаковыми или разными и представляют собой
(d1) атом водорода;
(d2) атом галогена или
(d3) (C1-C6) алкильную группу;
Z2 и Z3 являются одинаковыми или разными и представляют собой
(e1) атом водорода;
(е2) атом галогена;
(е3) (C1-C6)алкильную группу;
(е4) (C1-C6)алкокси группу;
(е5) галоген (C1-C6)алкильную группу;
(еб) галоген (C1-C6)алкокси группу;
(е7) арилокси группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода; или
(е9) арилкарбонильную группу, где арильная группа содержит от 6 до 10 атомов углерода; и
X представляет собой атом кислорода,
в качестве средства для борьбы с филяриатозом собак.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2021-092795 | 2021-06-02 | ||
| JP2022-021145 | 2022-02-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2023134500A RU2023134500A (ru) | 2024-01-17 |
| RU2842946C2 true RU2842946C2 (ru) | 2025-07-04 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008128968A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Novartis Ag | Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| WO2015038503A1 (en) * | 2013-09-13 | 2015-03-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocycle-substituted bicyclic azole pesticides |
| CN108440396A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-08-24 | 吉林奥来德光电材料股份有限公司 | 一种有机发光材料及其制备方法和应用 |
| RU2017121896A (ru) * | 2011-09-14 | 2019-01-29 | Селджин Корпорейшн | Препараты { 2-[(1s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-4-ил} амида циклопропанкарбоновой кислоты |
| WO2019049061A1 (en) * | 2017-09-07 | 2019-03-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 5- (1H-BENZO [D] IMIDAZO-2-YL) -PYRIDIN-2-AMINE AND 5- (3H-IMIDAZO [4,5-B] PYRIDIN-6-YL) -PYRIDIN-2- DERIVATIVES AMINE AS HISTONE ACETYLTRANSFERASE INHIBITORS OF C-MYC AND P300 / CBP FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| WO2019225663A1 (ja) * | 2018-05-22 | 2019-11-28 | 日本農薬株式会社 | ベンゾイミダゾール化合物又はその塩類及び該化合物を含有する農園芸用殺虫殺ダニ剤並びにその使用方法 |
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008128968A1 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Novartis Ag | Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| RU2017121896A (ru) * | 2011-09-14 | 2019-01-29 | Селджин Корпорейшн | Препараты { 2-[(1s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-4-ил} амида циклопропанкарбоновой кислоты |
| WO2015038503A1 (en) * | 2013-09-13 | 2015-03-19 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocycle-substituted bicyclic azole pesticides |
| WO2019049061A1 (en) * | 2017-09-07 | 2019-03-14 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 5- (1H-BENZO [D] IMIDAZO-2-YL) -PYRIDIN-2-AMINE AND 5- (3H-IMIDAZO [4,5-B] PYRIDIN-6-YL) -PYRIDIN-2- DERIVATIVES AMINE AS HISTONE ACETYLTRANSFERASE INHIBITORS OF C-MYC AND P300 / CBP FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| CN108440396A (zh) * | 2018-03-23 | 2018-08-24 | 吉林奥来德光电材料股份有限公司 | 一种有机发光材料及其制备方法和应用 |
| WO2019225663A1 (ja) * | 2018-05-22 | 2019-11-28 | 日本農薬株式会社 | ベンゾイミダゾール化合物又はその塩類及び該化合物を含有する農園芸用殺虫殺ダニ剤並びにその使用方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Database REGISTRY [Online], * |
| Retrieved from STN. * |
| Retrieved from STN. Database REGISTRY [Online], * |
| Tim Cernak et al., Microscale high-throughput experimentation as an enabling technology in drug discovery: application in the discovery of (piperidinyl)pyridinyl‑1H‑benzimidazole diacylglycerol acyltransferase 1 inhibitors. Journal of medicinal chemistry, 2017, 60, p.3594-3605. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6323213B1 (en) | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo-[4.3.0]-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolin carboxylic acids and their derivatives | |
| JP7514930B2 (ja) | コクシジウム症防除剤及びコクシジウム症防除剤の使用方法 | |
| EP4349824A1 (en) | Benzimidazole compound or salt thereof, canine filariasis control agent containing same, and method of use thereof | |
| RU2842946C2 (ru) | Производное бензимидазола или его соль, содержащее его средство для борьбы с филярозом собак и способ его применения | |
| RU2844126C2 (ru) | Производное бензимидазола или его соль, содержащее его средство для борьбы с филяриатозом собак и способ его применения | |
| JP7595160B2 (ja) | ベンゾイミダゾール化合物又はその塩類及び該化合物を含有する犬糸状虫症防除剤並びにその使用方法 | |
| JP7595161B2 (ja) | ベンゾイミダゾール化合物又はその塩類及び該化合物を含有する犬糸状虫症防除剤並びにその使用方法 | |
| CN117396467A (zh) | 苯并咪唑化合物或其盐类和包含该化合物的犬心丝虫病防治剂及其使用方法 | |
| JP2024120191A (ja) | ベンゾイミダゾール化合物又はその塩類及び該化合物を含有する犬糸状虫症防除剤並びにその使用方法 | |
| WO2022255463A1 (ja) | ベンゾイミダゾール化合物又はその塩類及び該化合物を含有する犬糸状虫症防除剤並びにその使用方法 | |
| RU2832845C1 (ru) | Противококцидное средство и способы его применения | |
| CN117500797A (zh) | 苯并咪唑化合物或其盐类和包含该化合物的犬心丝虫病防治剂及其使用方法 | |
| WO2022255461A1 (ja) | ベンゾイミダゾール化合物又はその塩類及び該化合物を含有する犬糸状虫症防除剤並びにその使用方法 | |
| JP2024120190A (ja) | ベンゾイミダゾール化合物又はその塩類及び該化合物を含有する犬糸状虫症防除剤並びにその使用方法 | |
| CN117412963A (zh) | 苯并咪唑化合物或其盐类和包含该化合物的犬心丝虫病防治剂及其使用方法 | |
| CN104725276A (zh) | 一种含七氟异丙基的羰基肟醚类化合物、其制备方法及应用 | |
| CS240961B2 (en) | Production method of a new sulfinyl-a sulfonyl-azacycloheptan-2-es | |
| RU2513993C2 (ru) | Производные 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью | |
| HK1021377A (en) | Quinolone carboxylic acids substituted by 7-(3-vinyl-1,4-piperazine-1-yl) |