RU2842860C1 - Водная суспензионная композиция, содержащая сиролимус или его соль - Google Patents
Водная суспензионная композиция, содержащая сиролимус или его соль Download PDFInfo
- Publication number
- RU2842860C1 RU2842860C1 RU2022120233A RU2022120233A RU2842860C1 RU 2842860 C1 RU2842860 C1 RU 2842860C1 RU 2022120233 A RU2022120233 A RU 2022120233A RU 2022120233 A RU2022120233 A RU 2022120233A RU 2842860 C1 RU2842860 C1 RU 2842860C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aqueous suspension
- suspension composition
- sirolimus
- composition according
- composition
- Prior art date
Links
Abstract
Группа изобретений относится к офтальмологии, в частности к малоинвазивным глазным каплям. Водная офтальмологическая суспензионная композиция содержит сиролимус и поверхностно-активное вещество, где содержание сиролимуса составляет от 0,01 до 0,1% (мас./об.), отношение содержания поверхностно-активного вещества к сиролимусу составляет от 0,1 до 10 мас. ч. на 1 мас. ч. содержания сиролимуса, сиролимус в водной суспензионной композиции имеет средний размер частиц, составляющий 45 мкм или менее. Также раскрыт другой вариант водной офтальмологической суспензионной композиции сиролимуса. Группа изобретений обеспечивает подавление распада и/или агломерации сиролимуса в водной суспензионной композиции. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 14 табл., 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к водной суспензионной композиции, включающей сиролимус или его соль (далее в настоящем документе называемый в отдельных случаях и в общем просто “сиролимус”). Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу подавления распада и/или агломерации сиролимуса в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Сиролимус (также называемый рапамицином) представляет собой макролидное соединение, обнаруженное в метаболитах актиномицетов, и обладает иммунодепрессивным действием. Таким образом, пероральный препарат на его основе для профилактики отторжения при трансплантации органов или для лечения лимфангиолейомиоматоза одобрен в качестве лекарственного средства. Кроме того, известно, что сиролимус применяется для лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, грибковых инфекций, лейкемии/лимфомы, гиперпролиферативного сосудистого заболевания и т.п.
[0003] Например, в области офтальмологии, в патентном документе 1 описан способ лечения воспаления глаз у млекопитающего, требующего лечения, включающий введение млекопитающему эффективного противовоспалительного количества рапамицина. В патентном документе 2 описана офтальмологическая композиция, содержащая ингибитор mTOR, такой как сиролимус, эверолимус или темсиролимус, первое поверхностно-активное вещество с показателем гидрофильно-липофильного баланса, равным больше, чем примерно 10, и второе поверхностно-активное вещество с показателем гидрофильно-липофильного баланса, равным больше, чем примерно 13. В патентном документе 3 описано средство для профилактики и/или терапии дисфункции мейбомиевых желез, содержащее соединение, такое как сиролимус или дефоролимус, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. При этом сиролимус является практически нерастворимым в воде, поскольку в его химической структуре отсутствуют функциональные группы, ионизирующиеся в слабокислой, нейтральной или слабощелочной области рН.
[0004] Кроме того, в Общих правилах получения препаратов Японской фармакопеи, 17-е издание, указано, что частицы в офтальмологической суспензии обычно должны иметь максимальный размер частиц, составляющий 75 мкм или меньше.
ДОКУМЕНТЫ УРОВНЯ ТЕХНИКИ
[0005] Патентный документ 1: JP H5-194212 A
Патентный документ 2: JP 2010-540682 A
Патентный документ 3: WO2014/142146A1
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
[0006] Представляет интерес получение водной суспензионной композиции, содержащей плохо растворимый в воде сиролимус, для применения в офтальмологии, в частности, местного применения, например, в виде менее инвазивных глазных капель.
Решение технической задачи
[0007] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что, хотя водную композицию типа раствора можно получить путем добавления солюбилизирующего вещества к плохо растворимому в воде сиролимусу, сиролимус в композиции, вероятно, распадется; с другой стороны, в водной композиции, в которой сиролимус просто суспендирован в воде, суспензия, вероятно, будет агломерироваться. Авторы настоящего изобретения дополнительно провели интенсивные исследования водных офтальмологических композиций, содержащих сиролимус. В результате было обнаружено, что рН водной содержащей сиролимус композиции, средний размер частиц сиролимуса, содержание добавки (добавок) и т.п. оказывают влияние на распад и агломерацию сиролимуса; и в содержащей сиролимус водной суспензионной композиции, подробно описанной ниже, распад и/или агломерация сиролимуса, при подавлении, могут быть сведены к минимуму. Таким образом было осуществлено настоящее изобретение.
[0008] В частности, настоящее изобретение обеспечивает следующее.
(1) Офтальмологическую водную суспензионную композицию, содержащую сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, где
водная суспензионная композиция имеет значение рН, составляющее от 4 до 6.
(2) Водную суспензионную композицию в соответствии с пунктом (1), в которой отношение содержания поверхностно-активного вещества к сиролимусу или его соли составляет больше, чем 0,01 массовых частей на 1 массовую часть содержания сиролимуса или его соли, и
сиролимус или его соль в водной суспензионной композиции имеют средний размер частиц, составляющий 45 мкм или менее.
(3) Водную суспензионную композицию в соответствии с пунктом (1), в которой отношение содержания поверхностно-активного вещества к сиролимусу или его соли составляет более, чем 0,01 массовых частей на 1 массовую часть содержания сиролимуса или его соли, и
сиролимус или его соль в водной суспензионной композиции имеют средний размер частиц, составляющий 15 мкм или менее.
(4) Водную суспензионную композицию в соответствии с пунктом (1), отличающуюся тем, что отношение содержания поверхностно-активного вещества к сиролимусу или его соли составляет более, чем 0,01 массовых частей на 1 массовую часть содержания сиролимуса или его соли, и
сиролимус или его соль в водной суспензионной композиции имеют средний размер частиц, составляющий 10 мкм или менее.
(5) Водную суспензионную композицию в соответствии с любым из пунктов (1)-(4), отличающуюся тем, что водная суспензионная композиция имеет значение pH, составляющее 5.
(6) Водную суспензионную композицию по любому из пунктов (1)-(5), в которой содержание сиролимуса или его соли составляет от 0,01 до 1% (масса/объем).
(7) Водную суспензионную композицию по любому из пунктов (1)-(6), в которой сиролимус или его соль имеют средний размер частиц, составляющий 2,5 мкм или меньее.
(8) Водную суспензионную композицию по любому из пунктов (1)-(7), в которой поверхностно-активное вещество представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из сложных эфиров полиоксиэтилена и жирных кислот, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, гидрогенизированных полиоксиэтиленовых касторовых масел, полиоксиловых касторовых масел и фосфатов полиоксиэтиленалкилового эфира.
(9) Водную суспензионную композицию по любому из пунктов (1)-(7), в которой поверхностно-активное вещество представляет собой одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из полиоксил 40 стеарата, полисорбата 80, полиоксил 35 касторового масла и фосфатов полиоксиэтиленцетилового эфира.
(10) Водную суспензионную композицию по любому из пунктов (1)-(7), в которой поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
(11) Водную суспензионную композицию по любому из пунктов (1)-(10), содержащую диспергирующее вещество.
(12) Водную суспензионную композицию в соответствии с пунктом (11), в которой диспергирующее вещество представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из целлюлозных полимеров, полиспиртов, поливинилпирролидона и мукополисахаридов.
(13) Водную суспензионную композицию по любому из пунктов (1)-(12), дополнительно содержащую одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из буферных веществ, веществ, регулирующих тоничность, стабилизаторов, антиоксидантов, консервантов и регуляторов pH.
(14) Водную суспензионную композицию по пункту (13), в которой консерванты представляют собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из инвертированных мыл, парабенов, сорбиновой кислоты или ее солей, хлорбутанола и нитрата серебра.
(15) Водную суспензионную композицию по любому из пунктов (1)-(14), которая представляет собой глазные капли.
(16) Водную офтальмологическую суспензионную композицию, содержащую сиролимус или его соль, а также полисорбат 80, причем
содержание сиролимуса или его соли составляет от 0,01 до 1% (масса/объем),
отношение содержания полисорбата 80 к сиролимусу или его соли составляет от 0,1 до 10 массовых частей на 1 массовую часть содержания сиролимуса или его соли,
сиролимус или его соль в водной суспензионной композиции имеют средний размер частиц, составляющий 2,5 мкм или меньше, и
водная суспензионная композиция имеет значение рН, составляющее от 4 до 6.
(17) Способ подавления агломерации сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, включающий доведение значения рН водной суспензионной композиции до 4-6 и доведение среднего размера частиц сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции до 45 мкм или менее.
(18) Способ подавления агломерации сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, включающий доведение значения рН водной суспензионной композиции до 4-6 и доведение среднего размера частиц сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции до 15 мкм или менее.
(19) Способ подавления агломерации сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, включающий доведение значения рН водной суспензионной композиции до 4-6 и доведение среднего размера частиц сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции до 10 мкм или менее.
(20) Способ подавления распада сиролимуса в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, включающий доведение значения рН водной суспензионной композиции до 4-6.
(21) Способ подавления агломерации сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, включающий доведение значения рН водной суспензионной композиции до 4-6.
(22) Способ подавления агломерации сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, включающий доведение среднего размера частиц сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции до 45 мкм или менее.
(23) Способ подавления агломерации сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, включающий доведение среднего размера частиц сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции до 15 мкм или менее.
(24) Способ подавления агломерации сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, включающий доведение среднего размера частиц сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции до 10 мкм или менее.
[0009] Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает следующее.
(25) Способ лечения глазного заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества водной суспензионной композиции по любому из пунктов (1)-(16).
(26) Способ лечения по пункту (25), в котором глазное заболевание представляет собой заболевание передней камеры глаза.
(27) Применение водной суспензионной композиции по любому из пунктов (1)-(16) для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики глазных заболеваний.
(28) Применение по пункту (27), отличающаяся тем, что глазное заболевание представляет собой заболевание передней камеры глаза.
(29) Водную суспензионную композицию по любому из пунктов (1)-(16) для применения в лечении и/или профилактике заболеваний глаз.
(30) Водную суспензионную композицию по пункту (29), где глазное заболевание представляет собой заболевание передней камеры глаза.
[0010] Любые две или более конфигураций (1)-(30), описанных выше, могут быть выбраны и объединены.
Положительный эффект изобретения
[0011] Настоящее изобретение может обеспечить водную суспензионную композицию, содержащую плохо растворимый в воде сиролимус или его соль, для применения в офтальмологии, в частности, для местного применения, например в виде менее инвазивных глазных капель.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
[0012] Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
[0013] В водной суспензионной композиции по настоящему изобретению “сиролимус” также называется как “рапамицин” и представляет собой соединение, представленное следующей формулой:
[Химическая формула 1]
[0014] В водной суспензионной композиции по настоящему изобретению, содержащийся в ней сиролимус может представлять собой рацемат или энантиомер.
[0015] В водной суспензионной композиции по настоящему изобретению, содержащийся в ней сиролимус может представлять собой соль и конкретно не ограничивается, при условии, что соль является фармацевтически приемлемой. Сиролимус или его соль можно получить обычным способом, используемым в области синтетической органической химии. Кроме того, можно использовать имеющиеся в продаже вещества.
[0016] В водной суспензионной композиции по настоящему изобретению, примеры фармацевтически приемлемой соли включают: соль неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота; соль органической кислоты, такой как уксусная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, винная кислота, адипиновая кислота, глюконовая кислота, глюкогептановая кислота, глюкуроновая кислота, терефталевая кислота, метансульфоновая кислота, молочная кислота, гиппуровая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, изэтионовая кислота, лактобионовая кислота, олеиновая кислота, памовая кислота, полигалактуроновая кислота, стеариновая кислота, дубильная кислота, трифторметансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лаурилсульфатный эфир, метилсульфат, нафталинсульфоновая кислота, сульфосалициловая кислота; соль четвертичного аммония с бромистым метилом, иодидом метила и т.п.; соль с ионом галогена, таким как ион брома, ион хлора, ион йода; соль щелочного металла, такого как натрий, калий; и соль щелочноземельного металла, такого как магний, кальций. Сиролимус, содержащийся в водной суспензионной композиции по настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой сиролимус в свободной форме (свободный сиролимус).
[0017] В водной суспензионной композиции по настоящему изобретению, сиролимус или его соль могут быть в форме гидрата или сольвата.
[0018] В водной суспензионной композиции по настоящему изобретению, могут присутствовать геометрические или оптические изомеры сиролимуса или его соли. В этом случае, изомеры или их соли также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, могут присутствовать протонные таутомеры сиролимуса или его соли. В этом случае, их таутомеры или соли также включены в объем настоящего изобретения.
[0019] В водной суспензионной композиции по настоящему изобретению могут присутствовать кристаллические полиморфы, а также группа кристаллических полиморфов (система кристаллических полиморфов) сиролимуса или его соли (включая гидраты или сольваты). В этом случае, полиморфы кристаллов и группа полиморфов кристаллов (система полиморфов кристаллов) также включены в объем настоящего изобретения. “Группа полиморфных кристаллов” (система полиморфных кристаллов) означает отдельные формы кристаллов на каждой стадии или в течение всего процесса, когда формы кристаллов изменяются в зависимости от условий и состояний получения, кристаллизации, хранения и т.п. кристаллов (Следует отметить, что эти условия включают состояние композиции).
[0020] В водной суспензионной композиции по настоящему изобретению, верхний предел содержания сиролимуса или его соли (далее “содержание” также упоминается как “концентрация”) составляет 5% (масса/объем), причем 2% (масса/объем) или меньше является предпочтительным. Кроме того, нижним пределом содержания сиролимуса или его соли должно быть количество, не вызывающее полного растворения, и предпочтительно составляет 0,001% (масса/объем) или более. Например, содержание сиролимуса или его соли предпочтительно составляет от 0,001% до 5% (масса/объем), более предпочтительно от 0,001% до 2% (масса/объем), еще более предпочтительно от 0,01% до 2% (масса/объем), более предпочтительно от 0,01% до 1% (масса/объем) и особенно предпочтительно от 0,01% до 0,1% (масса/объем). В частности, содержание сиролимуса или его соли может составлять 0,01% (масса/объем), 0,02% (масса/объем), 0,025% (масса/объем), 0,03% (масса/объем), 0,04% (масса/объем), 0,05% (масса/объем), 0,06% (масса/объем), 0,07% (масса/объем), 0,075% (масса/объем), 0,08% (масса/объем), 0,09% (масса/объем) или 0,1% (масса/объем).
[0021] Следует отметить, что в настоящем изобретении “% (масса/объем)” означает массу (г) представляющего интерес компонента, содержащегося в 100 мл водной суспензионной композиции по настоящему изобретению. В настоящем изобретении, в случае включения соли сиролимуса, количественное значение соответствует содержанию соли сиролимуса. Кроме того, когда в настоящем изобретении сиролимус или его соль добавляется в форме гидрата или сольвата, количественное значение соответствует содержанию гидрата или сольвата сиролимуса или его соли. Далее применяется то же самое, если не указано иное.
[0022] В водной суспензионной композиции по настоящему изобретению, если средний размер частиц сиролимуса или его соли является значительным, в водной суспензионной композиции, вероятно, произойдет агломерация. Таким образом, чем меньше средний размер частиц сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции, тем лучше. Средний размер частиц предпочтительно составляет 45 мкм или менее, более предпочтительно 15 мкм или менее и еще более предпочтительно 10 мкм или менее. Средний размер частиц сиролимуса или его соли может составлять 9 мкм или менее, 8 мкм или менее, 7 мкм или менее, 6,4 мкм или менее, 6 мкм или менее, 5 мкм или менее, 4 мкм или менее или 3 мкм или менее, более предпочтительно 2,5 мкм или менее, или менее чем 2,5 мкм, еще более предпочтительно 2 мкм или менее, 1,5 мкм или менее или 1 мкм или менее, еще более предпочтительно 0,5 мкм или менее и особенно предпочтительно 0,3 мкм или меньше. Нижний предел среднего размера частиц конкретно не ограничен в случае, если можно получить частицы со средним размером частиц. Средний размер частиц составляет, например, более, чем 0 мкм или 0,001 мкм или более. Средний размер частиц сиролимуса или его соли может составлять от 0,001 до 45 мкм, предпочтительно от 0,001 до 15 мкм или от 0,001 до 10 мкм, более предпочтительно от 0,001 до 8 мкм, еще более предпочтительно от 0,001 до 5 мкм, еще более предпочтительно от 0,001 до 2,5 мкм, особенно предпочтительно от 0,001 до 1 мкм, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 мкм или от 0,1 до 1 мкм и еще более предпочтительно от 0,01 до 0,3 мкм.
[0023] В настоящем изобретении, средний размер частиц может быть определен из распределения частиц по размерам, измеренного методом статического светорассеяния, таким как лазерная дифрактометрия. Распределение частиц по размерам соответствует взвешиванию по объему каждого порошка при использовании лазерной дифрактометрии или т.п. для получения распределения. Если не указано иное, “средний размер частиц” в настоящем изобретении обозначается как D50 (диаметр, при котором больший размер частиц и меньший размер частиц составляют 50% каждый, когда порошок делится на две части в зависимости от размера их частиц; это также называется медианным диаметром).
[0024] В водной суспензионной композиции по настоящему изобретению, сиролимус или его соль с малым средним размером частиц можно приобрести на коммерческой основе. Тем не менее, он также может быть получен различными способами. Например, сиролимус или его соль с желаемым средним размером частиц можно получить путем измельчения с помощью широко используемого измельчителя. Существует два основных типа методов измельчения, например, сухое измельчение и мокрое измельчение. Сиролимус или его соль с желаемым средним размером частиц можно получить с помощью подходящего измельчителя любого из различных типов, такого как шаровая мельница, бисерная мельница, штифтовая мельница, струйная мельница или молотковая мельница. Способ измельчения сиролимуса или его соли, содержащихся в водной суспензионной композиции по настоящему изобретению, конкретно не ограничен. Однако предпочтительными является измельчение в бисерной мельнице, а также мокрое измельчение. Например, в процессе получения, сиролимус или его соль и соответствующие компоненты, необязательно добавляемые по мере необходимости, частично растворяются или суспендируются в очищенной воде. Затем смесь подвергают мокрому измельчению. Таким образом, можно получить водную суспензионную композицию, содержащую сиролимус или его соль, с желаемым средним размером частиц.
[0025] В водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, например, может быть добавлено поверхностно-активное вещество для поддержания диспергируемости и повторной диспергируемости, а также для подавления агломерации. Любое поверхностно-активное вещество, которое можно использовать в качестве фармацевтической добавки, может быть соответствующим образом добавлено в качестве поверхностно-активного вещества в случае добавления поверхностно-активного вещества в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению. Примеры включают катионное поверхностно-активное вещество, анионное поверхностно-активное вещество, амфотерное поверхностно-активное вещество и неионогенное поверхностно-активное вещество. Также приемлемыми являются его гидраты или сольваты.
[0026] Примеры катионного поверхностно-активного вещества включают: аминовую соль, такую как алкиламиновую соль, аддукт алкиламина и полиоксиэтилена, моноэфир триэтаноламина жирной кислоты, соль ациламиноэтилдиэтиламина, полиаминовый конденсат жирных кислот, алкилимидазолин, 1-ациламиноэтил-2-алкилимидазолин, 1-гидроксиэтил-2-алкилимидазолин; и соли аммония, такие как хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глюконат хлоргексидина.
[0027] Примеры анионного поверхностно-активного вещества включают: сульфоновую кислоту или ее соль, такую как алкилбензолсульфонат, α-олефинсульфонат, соль сложного эфира α-сульфожирной кислоты; сложный эфир серной кислоты или его соль, такая как соль алкилового эфира серной кислоты, соль полиоксиэтиленалкилового эфира серной кислоты; и фосфорную кислоту или ее соль, такую как фосфат полиоксиэтиленалкилового эфира. Конкретные примеры полиоксиэтиленалкилового эфира фосфорной кислоты или ее соли включают: полиоксиэтиленалкиловый (12-15) эфир фосфорной кислоты, фосфат полиоксиэтиленцетилового эфира натрия, полиоксиэтиленлауриловый эфир фосфорной кислоты, фосфат полиоксиэтиленлаурилового эфира натрия, полиоксиэтиленолеиловый эфир фосфорной кислоты и фосфат полиоксиэтиленолеилового эфира натрия.
[0028] Примеры неионного поверхностно-активного вещества включают: сложный эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, такой как полиоксил 40 стеарат, полиоксил 45 стеарат, полиоксил 55 стеарат; сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, такой как полисорбат 80, полисорбат 60, полисорбат 40, монолаурат полиоксиэтиленсорбитана, триолеат полиоксиэтиленсорбитана, полисорбат 65; полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло, такое как полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 10, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 40, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 50, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60; полиоксил касторовое масло, такое как полиоксил 5 касторовое масло, полиоксил 9 касторовое масло, полиоксил 15 касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло (также называемое “СО-35”), полиоксил 40 касторовое масло; полиоксиэтилен полиоксипропиленгликоль, такой как полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль, полиоксиэтилен (42) полиоксипропилен (67) гликоль, полиоксиэтилен (54) полиоксипропилен (39) гликоль, полиоксиэтилен (196) полиоксипропилен (67) гликоль, полиоксиэтилен (20) полиоксипропилен (20) гликоль; эфир сахарозы и жирной кислоты, такой как эфир сахарозы и стеариновой кислоты; и токоферол полиэтиленгликоль 1000 сложный эфир янтарной кислоты (витамин Е TPGS).
[0029] Поверхностно-активное вещество в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество, более предпочтительно сложный эфир полиоксиэтилена и жирной кислоты, сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана и жирной кислоты, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло или полиоксил касторовое масло, еще более предпочтительно полиоксил 40 стеарат, полисорбат 80, полисорбат 60, полисорбат 40, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, полиоксиэтиленсорбитантриолеат, полисорбат 65, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 10, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 40, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 50, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 5 касторовое масло, полиоксил 9 касторовое масло, полиоксил 15 касторовое масло, полиоксил 35 касторовое масло или полиоксил 40 касторовое масло и особенно предпочтительно полиоксил 40 стеарат, полисорбат 80 или полиоксил 35 касторовое масло. Кроме того, предпочтительным является анионное поверхностно-активное вещество. Более предпочтительным является фосфат полиоксиэтиленалкилового эфира. Еще более предпочтительными являются фосфат полиоксиэтиленцетилового эфира натрия, фосфат полиоксиэтиленлаурилового эфира натрия или фосфат полиоксиэтиленолеилового эфира натрия. Особенно предпочтительным является фосфат полиоксиэтиленцетилового эфира натрия.
[0030] В случае добавления поверхностно-активного вещества в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, можно использовать два или больше поверхностно-активных вещества вместе.
[0031] В случае, когда в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению добавляется поверхностно-активное вещество, содержание поверхностно-активного вещества можно соответствующим образом отрегулировать в соответствии с содержанием сиролимуса или его соли и/или типом поверхностно-активного вещества и т.п. Например, с точки зрения поддержания диспергируемости и повторной диспергируемости водной суспензионной композиции и подавления агломерации суспензии, нижний предел предпочтительно составляет 0,0001% (масса/объем) или более, чем 0,0001% (масса/объем), или предпочтительно 0,001%. (масса/объем) или более, чем 0,001% (масса/объем). Диапазон предпочтительно составляет от 0,0001 до 5% (масса/объем), более предпочтительно от 0,001 до 2% (масса/объем), от 0,001 до 1% (масса/объем) или от 0,002 до 1% (масса/объем), еще более предпочтительно от 0,005 до 1% (масса/объем) или от 0,005 до 0,5% (масса/объем), еще более предпочтительно от 0,01 до 1% (масса/объем) или от 0,01 до 0,5% (масса/объем) и особенно предпочтительно от 0,01 до 0,1% (масса/объем).
[0032] При этом соотношение содержания поверхностно-активного вещества к сиролимусу или его соли в водной суспензионной композиции по настоящему изобретению можно соответствующим образом регулировать в зависимости от типа поверхностно-активного вещества и тому подобного. В соответствии с настоящим изобретением, например, с точки зрения сохранения диспергируемости и повторной диспергируемости в водной суспензионной композиции и подавления агломерации, нижний предел содержания поверхностно-активного вещества, в расчете на 1 массовую часть сиролимуса или его соли, предпочтительно составляет более, чем 0,01 массовых частей, а верхний предел составляет 100 массовых частей. Кроме того, диапазон предпочтительно составляет от более, чем 0,01 до 100 массовых частей или от 0,02 до 100 массовых частей, более предпочтительно от 0,05 до 50 массовых частей, еще более предпочтительно от 0,1 до 10 массовых частей и особенно предпочтительно от 0,5 до 2 массовых частей. Кроме того, также предпочтительно от 0,1 до 0,5 массовых частей, от 0,1 до 1 массовой части, от 0,5 до 1 массовой части, от 1 до 5 массовых частей, от 1 до 10 массовых частей или от 5 до 10 массовых частей.
[0033] Кроме того, в водной суспензионной композиции по настоящему изобретению необязательно может быть использована фармацевтическая добавка(добавки). В частности, может быть добавляться, например, диспергирующее вещество, буферное вещество, вещество, регулирующее тоничность, стабилизатор, антиоксидант, консервант и/или регулятор рН. Каждое из этих веществ может быть использовано отдельно, или два или более их видов могут быть соответствующим образом использованы в сочетании и могут добавляться в соответствующем количестве.
[0034] В случае добавления диспергирующего вещества в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, любое диспергирующее вещество, которое можно использовать в качестве фармацевтической добавки, может быть соответствующим образом добавляться в качестве диспергирующего вещества. Примеры диспергирующего вещества включают: целлюлозный полимер, такой как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза (также называемая “ГЭЦ”), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (также называемую “ГПМЦ” или “гипромеллозой”), карбоксиметилцеллюлозу (также называемую “КМЦ”), карбоксиметилцеллюлозу натрия (также называемую “натрий- КМЦ”), сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, фталат ацетата целлюлозы; поливинилпирролидон (также называемый “ПВП”); многоатомный спирт, такой как поливиниловый спирт (также называемый “ПВС”), полиэтиленгликоль; карбоксивиниловый полимер; и мукополисахариды, такие как гиалуронат натрия (также называемый “ГК”(гиалуроновая кислота)), хондроитинсульфат. Также приемлемым является его гидрат или сольват.
[0035] В качестве диспергирующего вещества в настоящем изобретении предпочтительным является целлюлозный полимер, поливинилпирролидон, многоатомный спирт или мукополисахариды. Более предпочтительным является целлюлозный полимер. Еще более предпочтительными являются метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы или карбоксиметилэтилцеллюлоза. Более предпочтительными являются гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза натрия. Особенно предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза натрия.
[0036] В случае добавления диспергирующего вещества в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, можно использовать вместе два или более диспергирующих вещества.
[0037] В случае добавления диспергирующего вещества в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, содержание диспергирующего вещества может быть соответствующим образом отрегулировано в зависимости от типа диспергирующего вещества и т.п., и предпочтительно составляет от 0,0001 до 0,1% (масса/объем) и более предпочтительно от 0,0001 до 0,01% (масса/объем). Кроме того, более предпочтительно от 0,0001 до 0,001% (масса/объем), от 0,0003 до 0,001% (масса/объем) или от 0,001 до 0,01% (масса/объем).
[0038] Любое буферное вещество, которое может быть использовано в качестве фармацевтической добавки, может быть соответствующим образом добавлено в качестве буферного вещества в случае добавления буферного вещества в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению. Примеры буферного вещества включают трометамол, фосфорную кислоту или ее соль, борную кислоту или ее соль, угольную кислоту или ее соль и органическую кислоту или ее соль. Также приемлемыми являются его гидраты или сольваты.
[0039] Примеры фосфорной кислоты или ее соли включают фосфорную кислоту, тринатрийфосфат, дигидрофосфат натрия, гидрофосфат натрия (динатрийгидрофосфат), трикалийфосфат, дигидрофосфат калия и дикалийгидрофосфат.
[0040] Примеры борной кислоты или ее соли включают борную кислоту, борат натрия и борат калия.
[0041] Примеры угольной кислоты или ее соли включают карбонат натрия и гидрокарбонат натрия.
[0042] Примеры органической кислоты или ее соли включают лимонную кислоту, уксусную кислоту, ε-аминокапроновую кислоту, глюконовую кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, аминокислоты и ее натриевая или калиевая соль.
[0043] В случае добавления буферного вещества в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, можно использовать вместе два или более буферных вещества.
[0044] В случае добавления буферного вещества в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, содержание буферного вещества может быть соответствующим образом отрегулировано в зависимости от типа буферного вещества и т.д., и предпочтительно составляет от 0,001 до 5% (масса/объем), более предпочтительно от 0,01 до 2% (масса/объем), еще более предпочтительно от 0,05 до 1% (масса/объем) и особенно предпочтительно от 0,05 до 0,5% (масса/объем). Кроме того, более предпочтительно от 0,05 до 0,1% (масса/объем), от 0,05 до 0,2% (масса/объем), от 0,1 до 0,5% (масса/объем) или от 0,1 до 0,3% (масса/объем).
[0045] В случае добавления в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению вещества, регулирующего тоничность, любое вещество, регулирующее тоничность, которое может быть использовано в качестве фармацевтической добавки, может быть соответствующим образом добавлено в качестве вещества, регулирующего тоничность. Примеры вещества, регулирующего тоничность, включают ионогенное вещество, регулирующее тоничность, и неионогенное вещество, регулирующее тоничность. Также приемлемым является его гидрат или сольват.
[0046] Примеры ионного вещества, регулирующего тоничность, включают хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция и хлорид магния.
[0047] Примеры неионного вещества, регулирующего тоничность, включают глицерин, концентрированный глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сорбит, маннит, трегалозу, мальтозу, сахарозу и ксилит.
[0048] В случае добавления в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению вещества, регулирующего тоничность, можно использовать вместе два или более веществ, регулирующих тоничность.
[0049] В случае добавления в водно-суспензионную композицию по настоящему изобретению вещества, регулирующего тоничность, содержание вещества, регулирующего тоничность, может быть соответствующим образом отрегулировано в зависимости от типа вещества, регулирующего тоничность, и т.п., и предпочтительно составляет от 0,001 до 10% (масса/объем), более предпочтительно от 0,01 до 5% (масса/объем), еще более предпочтительно от 0,1 до 3% (масса/объем) и особенно предпочтительно от 0,5 до 3% (масса/объем).
[0050] В случае добавления стабилизатора в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, любой стабилизатор, который можно использовать в качестве фармацевтической добавки, может быть соответствующим образом добавлен в качестве стабилизатора. Примеры стабилизатора включают эдетовую кислоту или ее соль. Также приемлемым является его гидрат или сольват.
[0051] Примеры эдетовой кислоты или ее соли включают эдетовую кислоту и эдетат натрия.
[0052] В случае добавления стабилизатора в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, можно использовать вместе два или более стабилизаторов.
[0053] В случае добавления стабилизатора в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, содержание стабилизатора может быть соответствующим образом отрегулировано в зависимости от типа стабилизатора и т.п., и предпочтительно составляет от 0,001 до 1% (масса/объем), более предпочтительно от 0,005% до 0,1% (масса/объем) и еще более предпочтительно от 0,01 до 0,05% (масса/объем).
[0054] В случае добавления антиоксиданта в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, любой антиоксидант, который можно использовать в качестве фармацевтической добавки, может быть соответствующим образом добавлен в качестве антиоксиданта. Примеры антиоксиданта включают аскорбиновую кислоту, токоферол, дибутилгидрокситолуол и сульфит натрия. Также приемлемыми являются его гидраты или сольваты.
[0055] В случае добавления антиоксиданта в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, два или более антиоксиданта могут быть использованы вместе.
[0056] В случае добавления антиоксиданта в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, содержание антиоксиданта может быть соответствующим образом отрегулировано в зависимости от типа антиоксиданта и т.п., и предпочтительно составляет от 0,001 до 5% (масса/объем), более предпочтительно от 0,01% до 3% (масса/объем) и еще более предпочтительно от 0,1 до 2% (масса/объем).
[0057] В случае добавления консерванта в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, любой консервант, который можно использовать в качестве фармацевтической добавки, может быть соответствующим образом добавлен в качестве консерванта. Примеры консерванта включают инвертные мыла, парабены, органическую кислоту или ее соль, хлорбутанол и нитрат серебра. Также приемлемыми являются его гидраты или сольваты.
[0058] Примеры инвертного мыла включают хлорид бензалкония, бромид бензалкония, хлорид бензетония, бромид бензетония, глюконат хлоргексидина и гидрохлорид хлоргексидина.
[0059] Примеры парабенов включают метилпараоксибензоат, этилпараоксибензоат, пропилпараоксибензоат и бутилпараоксибензоат.
[0060] Примеры органической кислоты или ее соли включают сорбиновую кислоту или ее соль и дегидроацетат натрия. Примеры сорбиновой кислоты или ее соли включают сорбат натрия и сорбат калия.
[0061] В случае добавления консерванта в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, можно использовать вместе два или более консерванта.
[0062] В случае добавления консерванта в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, содержание консерванта может быть соответствующим образом отрегулировано в зависимости от типа консерванта и т.п. Содержание консерванта может представлять собой количество, при котором отсутствует вредное влияние на безопасность. Верхний предел составляет, например, 1% (масса/объем), предпочтительно 1% (масса/объем) или менее, более предпочтительно 0,5% (масса/объем) или менее, еще более предпочтительно 0,1% (масса/объем) или менее и более предпочтительно 0,01% (масса/объем) или менее. Кроме того, количество может быть допустимо, если может быть определено консервирующее действие. Нижний предел составляет, например, 0,0001% (масса/объем), предпочтительно 0,0001% (масса/объем) или более и более предпочтительно 0,001% (масса/объем) или больше. Содержание консерванта предпочтительно составляет от 0,0001 до 1% (масса/объем), более предпочтительно от 0,001 до 0,5% (масса/объем) и еще более предпочтительно от 0,001 до 0,1% (масса/объем).
[0063] В случае добавления регулятора рН в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, любой регулятор рН, который можно использовать в качестве фармацевтической добавки, может быть соответствующим образом добавлен в качестве регулятора рН, например, он может представлять собой кислоту или основание. Примеры кислоты включают соляную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту и уксусную кислоту. Примеры основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и гидрокарбонат натрия. Также приемлемыми являются его гидраты или сольваты.
[0064] В случае добавления регулятора рН в водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, можно использовать вместе два или более регуляторов рН.
[0065] Значение pH водной суспензионной композиции по настоящему изобретению является приемлемым, если оно находится в диапазоне, приемлемом для фармацевтического применения. Однако, с точки зрения стабильности водной суспензионной композиции, значение рН предпочтительно составляет около 5. Более предпочтительно значение рН составляет от 4 до 6, еще более предпочтительно от 4,0 до 6,0, еще более предпочтительно от 4,1 до 5,9, особенно предпочтительно от 4,5 до 5,5, еще более предпочтительно от 4,7 до 5,3 и наиболее предпочтительно 5,0. Более конкретные примеры включают 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 и 6,0.
[0066] Уровень осмотического давления водной суспензионной композиции по настоящему изобретению является приемлемым, если он находится в диапазоне, приемлемом для фармацевтического применения. Например, диапазон составляет от 0,5 до 2,0, предпочтительно от 0,7 до 1,6, более предпочтительно от 0,8 до 1,4 и еще более предпочтительно от 0,9 до 1,2.
[0067] В настоящем изобретении, водная суспензионная композиция представляет собой суспензионную композицию, содержащую воду в качестве растворителя. Содержание воды в водной суспензионной композиции предпочтительно составляет 80% по массе или более, более предпочтительно 90% по массе или более и еще более предпочтительно 95% по массе или болеее.
[0068] В настоящем изобретении, водная суспензионная композиция представляет собой дисперсионную систему, в которой твердые частицы диспергированы в жидкости. Компоненты водной суспензионной композиции не обязательно растворяются полностью или могут растворяться частично. Кроме того в случае, когда водной суспензионной композиции дают возможность отстояться, твердые частицы могут находиться в осажденном состоянии. Даже если твердые частицы находятся в осажденном состоянии, композицию можно встряхнуть, в результате чего твердые частицы могут быть ресуспендированы в дисперсной системе (также называется повторным диспергированием). Водная суспензионная композиция по настоящему изобретению не включает жидкость, в которой компоненты растворены полностью.
[0069] Если не указано иное, водная суспензионная композиция по настоящему изобретению может содержать активный ингредиент, отличный от сиролимуса или его соли, и использоваться для глазных капель. Однако сиролимус или его соль могут быть включены в качестве единственного активного ингредиента.
[0070] Водная суспензионная композиция по настоящему изобретению может быть введена пациенту, например, перорально или парентерально, предпочтительно парентерально. Водная суспензионная композиция по настоящему изобретению применяется в офтальмологии. Таким образом, парентеральное введение предпочтительно представляет собой местное введение в глаз. Более предпочтительным является введение путем закапывания в глаз, субконъюнктивальное введение, интраконъюнктивальное введение, введение в субтеноновое пространство или накожное применение. Еще более предпочтительным, с точки зрения малоинвазивных характеристик, является введение путем закапывания в глаз. Кроме того, накожное применение предпочтительно представляет собой введение через веко.
[0071] Водная суспензионная композиция по настоящему изобретению предназначена для применения в офтальмологии. Таким образом, водная суспензионная композиция по настоящему изобретению может применяться в качестве офтальмологического препарата. Лекарственная форма конкретно не ограничена, в том случае, когда ее можно применять в качестве лекарственного препарата. Примеры лекарственной формы включают глазные капли, мазь, крем, гель, трансдермальную композицию, пластырь и инъекционную форму. Особенно предпочтительными являются глазные капли.
[0072] Подходящее количество водной суспензионной композиции по настоящему изобретению предпочтительно вводят один раз в сутки или вводят отдельно от двух до шести раз в сутки. В случае, когда водная суспензионная композиция представляет собой глазные капли, в частности, одну дозу, составляющую одну или две капли на глаз, наносят на глаз(а) один раз в сутки или отдельно наносят на глаз(а) от двух до четырех раз в сутки. Одну дозу, составляющую одну каплю на глаз, еще более предпочтительно наносить на глаз(а) один раз в сутки или отдельно наносить на глаз(а) от двух до четырех раз в сутки. Одну дозу, составляющую одну каплю на глаз, более предпочтительно наносить на глаз(а) один раз в сутки или отдельно наносить на глаз(а) два раза в сутки. Одну дозу, составляющую одну каплю на глаз, особенно предпочтительно наносить на глаз(а) один раз в сутки. Следует отметить, что водную суспензионную композицию по настоящему изобретению можно отдельно наносить на глаз(а) от двух до четырех раз в сутки. В этом случае интервал введения в глаз может составлять, по меньшей мере, один час или больше, предпочтительно два часа или больше и более предпочтительно три часа или больше. Одна капля обычно составляет примерно от 0,01 до примерно 0,1 мл, предпочтительно примерно от 0,015 до примерно 0,07 мл, более предпочтительно примерно от 0,02 до примерно 0,05 мл и особенно предпочтительно примерно 0,03 мл.
[0073] Контейнер, содержащий водную суспензионную композицию по настоящему изобретению, конкретно не ограничивается, при условии, что он является контейнером, обычно и широко используемым в качестве контейнера, содержащего лекарственное средство. В случае, когда водная суспензионная композиция представляет собой глазные капли, в частности, приемлемым является любой из контейнеров: контейнер многодозового типа, контейнер однократного применения со стандартной дозой или PFMD (многодозовый контейнер, не содержащий консервантов) контейнера. Следует отметить, что материал для контейнера конкретно не ограничивается, при условии, что контейнер можно обычно и широко использовать для глазных капель. Однако контейнер предпочтительно представляет собой контейнер из полимера. Например, можно использовать контейнер из полиэтилена (ПЭ), полипропилена (ПП), полиэтилентерефталата (ПЭТФ), полибутилентерефталата (ПБТ), полипропилен-полиэтиленового сополимера, поливинилхлорида, акрила, полистирола, полициклического олефинового сополимера или тому подобного. При этом, если материалом для полимерного контейнера является, например, полиэтилен, можно использовать контейнер из полиэтилена низкой плотности (ПЭНП), полиэтилена средней плотности (ПЭСП), полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) или тому подобного, поскольку полиэтилен классифицируется в соответствии с его плотностью.
[0074] Водная суспензионная композиция по настоящему изобретению может быть получена обобщенным способом. Например, ее можно получить следующим образом: сиролимус или его соль и соответствующие необязательно добавляемые компоненты, частично растворяют или суспендируют в очищенной воде; смесь необязательно подвергают мокрому измельчению; и осмотическое давление, рН и другие параметры можно регулировать в заданном диапазоне.
[0075] Водная суспензионная композиция по настоящему изобретению применяется в офтальмологии в соответствии с описанным выше. Например, водная суспензионная композиция является эффективной для лечения и/или профилактики глазных заболеваний, таким образом, например, она представляет собой водную суспензионную композицию для применения в лечении и/или профилактике глазных заболеваний. Водная суспензионная композиция по настоящему изобретению может применяться для лечения и/или профилактики глазных заболеваний. В этом случае, представляющее интерес заболевание конкретно не ограничено и может представлять собой заболевание передней камеры глаза или задней камеры глаза. В данном случае, водную суспензионную композицию по настоящему изобретению можно вводить местно в виде малоинвазивных глазных капель. Соответственно, в частности, ее предпочтительно применять для лечения и/или профилактики заболевания передней камеры глаза. Примеры конкретного заболевания включают кератит, расстройство эндотелия роговицы (эндотелиит роговицы, пятнистая дистрофия роговицы, эндотелиальная дистрофия Фукса, буллезная кератопатия), кератоконъюнктивит, конъюнктивит, блефарит, дисфункцию мейбомиевых желез (также называемую “ДМЖ”), синдром сухого глаза (также называемый “сухой кератит”), синдром Шегрена, аллергический конъюнктивит, увеитом, эндофтальмит, реакция “трансплантат против хозяина” (также называемой “РТПХ”), послеоперационным воспалением переднего сегмента глаза, воспаление вследствие отторжения трансплантата глазной ткани и инфекция роговицы (бактериальная, грибковая, амебная). В случае применения водной суспензионной композиции по настоящему изобретению для лечения глазного заболевания, терапевтически эффективное количество водной суспензионной композиции по настоящему изобретению обычно вводят пациенту и применяют для его лечения.
[0076] В настоящем изобретении, термин “пациент” не ограничивается только человеком и означает, например, собаку, кошку или лошадь. Пациентом по настоящему изобретению предпочтительно является млекопитающее и более предпочтительно человек. В настоящем изобретении, термин “терапевтически эффективное количество” относится к количеству, при котором может быть продемонстрирован терапевтический эффект в отношении заболевания или его симптома, или может быть замедлено развитие заболевания или его симптома в большей степени, чем у субъектов, не подвергавшихся лечению.
[0077] Одним из аспектов настоящего изобретения является способ подавления агломерации сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, включающий доведение значения рН водной суспензионной композиции до 4-6 и/или доведение среднего размера частиц сиролимуса или его соли в водной суспензионной композиции до 45 мкм или менее. Способ по настоящему изобретению, как описано выше, отличается тем, что в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, значение рН доводят до 4-6 и/или доводят средний размер частиц сиролимуса или его соли до 45 мкм или менее. Следует отметить, что подробное описание приведенной выше водной суспензионной композиции по настоящему изобретению применимо к способу подавления агломерации сиролимуса или его соли по настоящему изобретению.
[0078] Одним из аспектов настоящего изобретения является способ растворения сиролимуса в водной суспензионной композиции, присутствии сиролимуса или его соли и поверхностно-активного вещества, включающий доведение значения рН водной суспензионной композиции до 4-6. Способ по настоящему изобретению, как описано выше, отличается тем, что в водной суспензионной композиции, содержащей сиролимус или его соль и поверхностно-активное вещество, значение рН доводят до 4-6. Следует отметить, что подробное описание приведенной выше водной суспензионной композиции по настоящему изобретению применимо к способу подавления распада сиролимуса по настоящему изобретению.
[0079] Одним из аспектов настоящего изобретения является способ лечения глазных заболевания, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества водной суспензионной композиции по настоящему изобретению. Способ лечения глазного заболевания по настоящему изобретению, как описано выше, характеризуется тем, что терапевтически эффективное количество водной суспензионной композиции по настоящему изобретению вводят пациенту, нуждающемуся в лечении глазного заболевания. В способе лечения глазного заболевания по настоящему изобретению, глазное заболевание предпочтительно представляет собой заболевание передней камеры глаза. Следует отметить, что подробное описание приведенной выше водной суспензионной композиции по настоящему изобретению применимо к способу лечения глазных заболеваний по настоящему изобретению.
[0080] Одним из аспектов настоящего изобретения является применение водной суспензионной композиции по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики глазных заболеваний. Применение настоящего изобретения, как описано выше, характеризуется тем, что водную суспензионную композицию по настоящему изобретению используют для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики глазных заболеваний. При использовании настоящего изобретения, глазное заболевание предпочтительно представляет собой заболевание передней камеры глаза. Следует отметить, что подробное описание приведенной выше водной суспензионной композиции по настоящему изобретению применимо к применению по настоящему изобретению.
ПРИМЕРЫ
[0081] Далее будут проиллюстрированы примеры получения и примеры исследования. При этом они используются для лучшего понимания настоящего изобретения. Соответственно объем настоящего изобретения не должен ограничиваться указанными примерами.
[0082] Примеры получения
Иллюстративные примеры получения по настоящему изобретению будут показаны ниже. Следует отметить, что добавляемое количество каждого компонента в описанных ниже примерах получения соответствует содержанию в 100 мл каждого препарата.
[0083] Пример получения 1
| Сиролимус | 0,01 г |
| Полисорбат 80 | 0,01 г |
| Гипромеллоза | 0,0001 г |
| Гидрат цитрата натрия | 0,1 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 г |
| Глицерин концентрированный | 2,0 г |
| Хлорид бензалкония | 0,001 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0084] Пример получения 2
| Сиролимус | 0,1 г |
| Полисорбат 80 | 0,01 г |
| Натрия карбоксиметилцеллюлоза | 0,01 г |
| Гидрат цитрата натрия | 0,1 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 г |
| Глицерин концентрированный | 1,5 г |
| Хлорид бензалкония | 0,001 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0085] Пример получения 3
| Сиролимус | 0,05 г |
| Полиоксил 40 стеарат | 0,1 г |
| Натрия карбоксиметилцеллюлоза | 0,001 г |
| Гидрат гидрофосфата натрия | 0,05 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,02 г |
| Хлорид натрия | 0,8 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0086] Пример получения 4
| Сиролимус | 0,2 г |
| Полиоксил 40 стеарат | 0,2 г |
| Гипромеллоза | 0,0005 г |
| Гидрат гидрофосфата натрия | 0,05 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,075 г |
| Хлорид натрия | 1,2 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0087] Пример получения 5
| Сиролимус | 0,1 г |
| Полисорбат 80 | 0,005 г |
| Натрия карбоксиметилцеллюлоза | 0,01 г |
| Гидрат цитрата натрия | 0,05 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,02 г |
| Хлорид натрия | 0,9 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0088] Пример получения 6
| Сиролимус | 0,1 г |
| Полисорбат 80 | 0,05 г |
| Натрия карбоксиметилцеллюлоза | 0,01 г |
| Гидрат цитрата натрия | 0,1 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 г |
| Глицерин концентрированный | 1,8 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0089] Пример получения 7
| Сиролимус | 0,03 г |
| Полисорбат 80 | 0,01 г |
| Натрия карбоксиметилцеллюлоза | 0,005 г |
| Гидрат гидрофосфата натрия | 0,1 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 г |
| Хлорид натрия | 0,75 г |
| Хлорид бензалкония | 0,001 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0090] Пример получения 8
| Сиролимус | 0,03 г |
| Полисорбат 80 | 0,05 г |
| Гидроксиэтилцеллюлоза | 0,01 г |
| Гидрат гидрофосфата натрия | 0,1 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 г |
| Глицерин концентрированный | 2,0 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0091] Пример получения 9
| Сиролимус | 0,03 г |
| Полисорбат 80 | 0,1 г |
| Гипромеллоза | 0,001 г |
| Гидрат цитрата натрия | 0,05 г |
| Глицерин концентрированный | 1,8 г |
| Хлорид бензалкония | 0,001 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0092] Пример получения 10
| Сиролимус | 0,03 г |
| Полисорбат 80 | 0,03 г |
| Гипромеллоза | 0,0003 г |
| Гидрат цитрата натрия | 0,1 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 г |
| Хлорид натрия | 0,85 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0093] Пример получения 11
| Сиролимус | 0,1 г |
| Полиоксил 35 касторовое масло | 0,05 г |
| Гидроксиэтилцеллюлоза | 0,001 г |
| Гидрат цитрата натрия | 0,1 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 г |
| Хлорид натрия | 0,7 г |
| Хлорид бензалкония | 0,001 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0094] Пример получения 12
| Сиролимус | 0,1 г |
| Полиоксил 35 касторовое масло | 0,05 г |
| Поливинилпирролидон | 0,01 г |
| Гидрат гидрофосфата натрия | 0,05 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,02 г |
| Глицерин концентрированный | 1,4 г |
| Хлорид бензалкония | 0,002 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0095] Пример получения 13
| Сиролимус | 0,1 г |
| Полиоксил 35 касторовое масло | 0,1 г |
| Гипромеллоза | 0,005 г |
| Гидрат гидрофосфата натрия | 0,1 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,05 г |
| Глицерин концентрированный | 1,2 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0096] Пример получения 14
| Сиролимус | 0,1 г |
| Полисорбат 80 | 0,05 г |
| Поливиниловый спирт | 0,01 г |
| Гидрат гидрофосфата натрия | 0,05 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,03 г |
| Глицерин концентрированный | 1,5 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0097] Пример получения 15
| Сиролимус | 0,1 г |
| Полисорбат 80 | 0,1 г |
| Гипромеллоза | 0,0003 г |
| Гидрат цитрата натрия | 0,1 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 г |
| Хлорид натрия | 0,85 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0098] Пример получения 16
| Сиролимус | 0,1 г |
| Полисорбат 80 | 0,1 г |
| Гипромеллоза | 0,01 г |
| Гидрат цитрата натрия | 0,05 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,03 г |
| Хлорид натрия | 0,7 г |
| Нитрат серебра | 0,005 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0099] Пример получения 17
| Сиролимус | 0,1 г |
| Полиоксил 35 касторовое масло | 0,05 г |
| Гипромеллоза | 0,001 г |
| Гидрат цитрата натрия | 0,1 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,03 г |
| Глицерин концентрированный | 1,5 г |
| Хлорбутанол | 0,01 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0100] Пример получения 18
| Сиролимус | 0,1 г |
| Полисорбат 80 | 0,05 г |
| Натрия карбоксиметилцеллюлоза | 0,01 г |
| Гидрат гидрофосфата натрия | 0,1 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 г |
| Хлорид натрия | 0,9 г |
| Хлорбутанол | 0,01 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0101] Пример получения 19
| Сиролимус | 0,3 г |
| Полисорбат 80 | 0,5 г |
| Гидроксиэтилцеллюлоза | 0,01 г |
| Гидрат гидрофосфата натрия | 0,085 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 г |
| Глицерин концентрированный | 2,0 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0102] Пример получения 20
| Сиролимус | 0,5 г |
| Полисорбат 80 | 0,5 г |
| Натрия карбоксиметилцеллюлоза | 0,01 г |
| Гидрат гидрофосфата натрия | 0,085 г |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 г |
| Глицерин концентрированный | 1,8 г |
| Гидроксид натрия/разбавленная соляная кислота | в достаточном количестве |
| Очищенная вода | в достаточном количестве |
| pH | 5,0 |
[0103] Примеры исследования
1. Исследование стабильности
(1) Получение исследуемого препарата
Для получения заданной концентрации каждого содержащегося компонента, смешивали измельченный сиролимус (со средним размером частиц: 15 мкм), полисорбат 80, гипромеллозу ТС5 (зарегистрированная торговая марка), глицерин концентрированный, дигидрофосфата натрия, гидрат эдетата натрия и очищенную воду гидрат. Затем добавляли регулятор рН (соляная кислота и/или гидроксид натрия) и очищенную воду для доведения общего объема, составляющего 100 мл. Таким образом получали исследуемый препарат композиции 1 (pH 3,0; суспензия). Кроме того, для получения композиций 2-4 (рН от 5,0 до рН 9,0; любая из них представляла собой суспензию). Концентрация каждого компонента, содержащегося в каждом исследуемом препарате, была такой, как показано в таблице 1.
[0104] [Таблица 1]
| Исследуемый препарат [% (масса/об.)] | Композиция 1 | Композиция 2 | Композиция 3 | Композиция 4 | |
| Сиролимус | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | |
| Полисорбат 80 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | |
| Гипромеллоза | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | |
| Глицерин концентрированный | в достаточном количестве | ||||
| Гидрат дигидрофосфата натрия | в достаточном количестве | ||||
| Регулятор pH | в достаточном количестве | ||||
| Очищенная вода | в достаточном количестве | ||||
| pH | 3,0 | 5,0 | 7,0 | 9,0 | |
[0105] (2) Метод исследования
В данном методе, 5 мл каждого из исследуемых препаратов композиций 1-4 помещали в стерильный контейнер и его герметично закрывали. Каждый контейнер хранили в течение 4 недель в инкубаторе при температуре 60°С (при влажности окружающей среды) или при температуре 40°С и влажности 20%. Сразу после наполнения и через 4 недели хранения, хорошо диспергируя твердые частицы в каждой композиции, из композиции отбирали пробы в небольшом количестве. Затем, для измерения остаточного количества сиролимуса, содержащегося в композиции, применяли обычную процедуру с использованием ультравысокоэффективной жидкостной хроматографии (СВЭЖХ). Потом определяли остаточное содержание сиролимуса. Остаточное содержание сиролимуса определяли с использованием приведенного ниже уравнения.
Остаточное содержание (%)=100 × [(Остаточное количество сиролимуса после хранения)/(Остаточное количество сиролимуса сразу после заполнения)].
Следует отметить, что более подробные условия измерения посредством СВЭЖХ были следующими.
[Колонка] ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 мкм; 2,1 мм × 50 мм)
[Предколонка] предколонка ACQUITY UPLC BEH C18 Vangurard (1,7 мкм; 2,1 мм × 5 мм)
[Температура колонки] 45°C
[Подвижная фаза] Градиент с раствором A (20 мМ ацетатно-аммонийного буфера) и раствором B (смесь метанола и ацетонитрила (1:1))
[0106] (3) Результаты исследований и их рассмотрение
В таблице 2 представлены результаты исследований.
[0107] [Таблица 2]
| Результаты исследования | Условия хранения (температура, влажность) | Композиция 1 | Композиция 2 | Композиция 3 | Композиция 4 |
| Остаточное содержание (%) | 60°C, окружающая среда | 56,7 | 97,7 | 59,1 | 65,0 |
| 40°C, 20% | 89,6 | 107,9 | 82,7 | 72,7 |
[0108] Из таблицы 2 очевидно следует, что стабильность композиции, содержащей сиролимус, зависит от значения рН. В частности, было обнаружено, что стабильность, при значении pH, равном 5 или близком к этому значению, является устойчивой.
[0109] 2. Оценка агломерации и исследование стабильности
(1) Получение исследуемого препарата
Сначала смешивали неизмельченный сиролимус, полисорбат 80 и очищенную воду. Далее смесь подвергали мокрому измельчению с помощью бисерной мельницы до среднего размера частиц, составляющего 0,50 мкм или меньше. Затем смешивали гипромеллозу ТС5 (зарегистрированная торговая марка), гидрат цитрата натрия, гидрат эдетата натрия и хлорид натрия. После этого добавляли регулятор рН (соляная кислота и/или гидроксид натрия) и очищенную воду до общего объема 100 мл. Таким образом, получали исследуемый препарат композиции 5 (pH 3,0; суспензия). Кроме того, для получения композиций 6-10 (рН от 4,0 до 6,0; любая из них представляла собой суспензию) использовали метод, аналогичный методу получения исследуемого препарата композиции 8, за исключением регулирования рН. Для получения исследуемого препарата композиции 11, использовали метод, аналогичный методу получения исследуемого препарата композиции 8, за исключением того, что влажное измельчение с использованием бисерной мельницы осуществляли до тех пор, пока средний размер частиц не достигал 0,30 мкм или меньше. Кроме того, для получения исследуемого препарата композиции 12 использовали метод, аналогичный методу получения исследуемого препарата композиции 8, за исключением того, что влажного измельчения не осуществляли, а использовали измельченный сиролимус (со средним размером частиц: 2,5 мкм). Концентрация каждого компонента, содержащегося в каждом исследуемом препарате, была такой, как показано в таблице 3.
[0110] [Таблица 3]
| Исследуемый препарат [%(масса/об.)] |
Композиция 5 | Композиция 6 | Композиция 7 | Композиция 8 | Композиция 9 | Композиция 10 | Композиция 11 | Композиция 12 | |
| Сиролимус | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | |
| Полисорбат 80 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | |
| Гипромеллоза | 0,0003 | 0,0003 | 0,0003 | 0,0003 | 0,0003 | 0,0003 | 0,0003 | 0,0003 | |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | |
| Гидрат цитрата натрия | в достаточном количестве | ||||||||
| Хлорид натрия | в достаточном количестве | ||||||||
| Регулятор pH | в достаточном количестве | ||||||||
| Очищенная вода | в достаточном количестве | ||||||||
| pH | 3,0 | 4,0 | 4,5 | 5,0 | 5,5 | 6,0 | 5,0 | 5,0 | |
| Оценка среднего размера частиц использованного сиролимуса | 0,50 мкм или меньше | 0,30 мкм или меньше | 2,5 мкм | ||||||
[0111] (2) Метод исследования
В настоящем исследовании, 5 мл каждого из лекарственных препаратов композиций 5-12 помещали в стерильный контейнер и его герметично закрывали. Каждый контейнер хранили в течение 4 недель в инкубаторе при температуре 60°С (при влажности окружающей среды) или хранили 2 недели при температуре 40°С и влажности 20%. Непосредственно после помещения в контейнер и через 4 или 2 недели хранения, для определения среднего размера частиц каждого исследуемого препарата, использовали систему измерения дзета-потенциала и размера частиц (ELSZ-1000ZS, производство Otsuka Electronics Co., Ltd.). Также определяли степень увеличения размеров частиц. Степень увеличения размера частиц вычисляли по приведенному ниже уравнению.
Степень увеличения размера частиц=(Средний размер частиц после хранения)/(Средний размер частиц непосредственно после помещения в контейнер).
Следует отметить, что условия измерения среднего размера частиц более подробно приведены ниже.
[Условия измерения] Температура: 25°C, показатель преломления растворителя: 1,3328, вязкость растворителя: 0,89, интенсивность рассеяния: авторежим, фильтр падающего света: авторежим
[Параметры кюветы] Количество интеграций: 70 раз, удаление пыли: 10 раз
[Условия анализа] Анализ частиц среднего размера: метод кумулянтов, анализ распределения частиц по размерам: метод Марквардта
[0112] В отношении препаратов, которые хранились при температуре 60°C (при влажности окружающей среды), остаточное содержание сиролимуса в каждом исследуемом препарате определяли способом, по существу аналогичным приведенному в разделе “1. Исследование стабильности” выше.
[0113] (3) Результаты исследования и их анализ
В таблице 4 представлены результаты исследования. Следует отметить, что “-” в таблице означает “Не определено”.
[0114] [Таблица 4]
| Результаты исследования | Условия хранения (температура, влажность) | Композиция 5 | Композиция 6 | Композиция 7 | Композиция 8 | Композиция 9 | Композиция 10 | Композиция 11 | Композиция 12 |
| Средний размер частиц (мкм) | Непосредственно после помещения в контейнер | 0,32 | 0,39 | - | 0,48 | - | 0,38 | 0,17 | 6,40 |
| 60°C, окружающая среда | 1,05 | 0,70 | - | 0,58 | - | 0,73 | - | - | |
| 40°C, 20% | - | - | - | 0,47 | - | - | 0,17 | 6,40 | |
| Степень увеличения размера частиц | 60°C, окружающая среда | 3,28 | 1,79 | - | 1,21 | - | 1,92 | - | - |
| 40°C, 20% | - | - | - | 0,98 | - | - | 1 | 1 | |
| Остаточное содержание (%) | 60°C, окружающая среда | 79,9 | 97,9 | 100,2 | 100,3 | 99,5 | 95,9 | - | - |
[0115] Из таблицы 4 очевидно следует, что степень увеличения размера частиц зависит от значения рН. В частности, минимальная была при значении pH, равном 5 или около 5. Было обнаружено, что степень увеличения размера частиц повышается при отклонении значения pH от 5. Степень увеличения размера частиц можно рассматривать как индикатор, указывающий на степень агрегации частиц. В частности, было сделано предположение, что агломерация маловероятна при значении рН, равном 5 или около 5, и поскольку рН отклоняется от 5, вероятность агломерации в процессе хранения возрастает. Также было сделано предположение, что в случае сиролимуса, который используется для исследуемого препарата с большим размером частиц (композиция 12), вероятно, произойдет агломерация в процессе получения исследуемого препарата. С другой стороны, если значение рН равно 5 или близко к 5, даже если частицы имеют большой размер в момент получения, маловероятно, что во время хранения произойдет агломерация.
[0116] Кроме того, результаты, представленные в таблице 4 и таблице 2 в разделе “1. Исследование стабильности”, продемонстрировали, что водные суспензионные композиции, содержащие сиролимус, стабильны при значении рН 5 или около 5, и их агломерация маловероятна.
[0117] 3. Исследование агломерации
(1) Получение исследуемого препарата
Сначала смешивали неизмельченный сиролимус, каждое поверхностно-активное вещество и очищенную воду. Далее смесь подвергали мокрому измельчению с помощью бисерной мельницы до тех пор, пока средний размер частиц не соответствовал 0,50 мкм или меньше. Затем смешивали остальные компоненты. Потом добавляли регулятор рН (соляная кислота и/или гидроксид натрия) и очищенную воду для доведения общего объема 100 мл. Таким образом получали композиции 13-24 (любая из них представляла собой суспензию). Концентрация каждого компонента, содержащегося в каждом исследуемом препарате, была такой, как показано в таблице 5 или 6. Следует учесть, что в таблице 5 “MYS40” означает полиоксил 40 стеарат, а "TCP5" означает фосфат полиоксиэтиленцетилового эфира натрия.
[0118] [Таблица 5]
| Исследуемый препарат [% (масса/об.)] |
Композиция 13 | Композиция 14 | Композиция 15 | Композиция 16 | Композиция 17 | Композиция 18 |
| Сиролимус | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Полисорбат 80 | 0,001 | 0,01 | 0,1 | 1 | - | - |
| MYS40 | - | - | - | - | 0,1 | - |
| TCP5 | - | - | - | - | - | 0,1 |
| Натрия карбоксиметилцеллюлоза | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | - |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Глицерин концентрированный | в достаточном количестве | |||||
| Гидрат цитрата натрия | в достаточном количестве | |||||
| регулятор pH | в достаточном количестве | |||||
| Очищенная вода | в достаточном количестве | |||||
| pH | 5,0 | |||||
[0119] [Таблица 6]
| Исследуемый препарат [% (масса/об.)] |
Композиция 19 | Композиция 20 | Композиция 21 | Композиция 22 | Композиция 23 | Композиция 24 |
| Сиролимус | 1 | 1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Полисорбат 80 | 0,01 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,001 | 0,01 |
| Гипромеллоза | 0,001 | 0,001 | - | 0,0001 | 0,001 | 0,001 |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Глицерин концентрированный | в достаточном количестве | |||||
| Гидрат цитрата натрия | в достаточном количестве | |||||
| Регулятор pH | в достаточном количестве | |||||
| Очищенная вода | в достаточном количестве | |||||
| pH | 5,0 | |||||
[0120] (2) Метод исследования
В настоящем методе, 5 мл каждого из исследуемых препаратов композиций 13-24 помещали в стерильный контейнер и его герметично закрывали. Каждый контейнер хранили в течение 4 недель при температуре 40°С и влажности 20%. Непосредственно после помещения в контейнер и через 4 недели хранения, для определения среднего размера частиц и вычисления степени увеличения размера частиц, использовали метод, аналогичный описанному в разделе “2. Оценка агломерации и исследование стабильности”.
[0121] (3) Результаты исследования и их анализ
В таблицах 7 и 8 показаны результаты исследования. Следует учесть, что в таблицах “неприемлемый” означает, что исследуемый препарат не хранился, поскольку было визуально подтверждено, что в процессе получения исследуемого препарата образовалось большое количество агрегатов.
[0122] [Таблица 7]
| Результаты исследования | Условия хранения (температура, влажность) | Композиция 13 | Композиция 14 | Композиция 15 | Композиция 16 | Композиция 17 | Композиция 18 |
| Средний размер частиц (мкм) | Непосредственно после помещения в контейнер | Неприемлемый | 0,45 | 0,38 | 1,41 | 0,36 | 0,38 |
| 40°C, 20% | - | 0,91 | 0,39 | 1,04 | 0,42 | 0,42 | |
| Степень увеличения размера частиц | 40°C, 20% | - | 2,02 | 1,03 | 0,74 | 1,17 | 1,10 |
[0123] [Таблица 8]
| Результаты исследования | Условия хранения (температура, влажность) | Композиция 19 | Композиция 20 | Композиция 21 | Композиция 22 | Композиция 23 | Композиция 24 |
| Средний размер частиц (мкм) | Непосредственно после помещения в контейнер | Неприемлемый | 0,40 | 0,33 | 0,34 | Неприемлемый | 0,98 |
| 40°C, 20% | - | 0,40 | 0,33 | 0,37 | - | 1,19 | |
| Степень увеличения размера частиц | 40°C, 20% | - | 1 | 1 | 1,09 | - | 1,21 |
[0124] Как показано в таблицах 7 и 8, было установлено, что в любом из случаев, когда количество поверхностно-активного вещества было достаточно низким относительно количества сиролимуса, а содержание поверхностно-активного вещества в расчете на 1 массовую часть сиролимуса составляло 0,01 массовых частей (в случаях композиций 13, 19 и 23), образовалось большое количество агрегатов. Тип поверхностно-активного вещества или тип диспергирующего вещества не оказывают существенного влияния на агрегацию частиц.
[0125] 4. Исследование агломерации
(1) Получение исследуемого препарата
Сначала смешивали неизмельченный сиролимус, полисорбат 80, гипромеллозу ТС5 (зарегистрированная торговая марка), хлорид натрия, гидрат цитрат натрия, гидрат эдетата натрия и очищенную воду. Затем добавляли регулятор рН (соляная кислота и/или гидроксид натрия) и очищенную воду до общего объема 100 мл. Таким образом получали исследуемый препарат композиции 25 (суспензия). Для получения композиции 26 (суспензии), использовали метод, аналогичный методу получения исследуемого препарата композиции 25, за исключением того, что полисорбат 80 был исключен. Кроме того, смешивали неизмельченный сиролимус, полисорбат 80 и очищенную воду. Затем осуществляли влажное измельчение с использованием бисерной мельницы в течение примерно 1 мин. Потом смешивали гипромеллозу ТС5 (зарегистрированная торговая марка), гидрат цитрата натрия, гидрат эдетата натрия и хлорид натрия. Далее добавляли регулятор рН (соляная кислота и/или гидроксид натрия) и очищенную воду до получения общего объема 100 мл. Таким образом получали исследуемый препарат композиции 27 (суспензия). Концентрация каждого компонента, содержащегося в каждом исследуемом препарате, была такой, как показано в таблице 9.
[0126] [Таблица 9]
| Исследуемый препарат [% (масса/об.)] |
Композиция 25 | Композиция 26 | Композиция 27 |
| Сиролимус | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Полисорбат 80 | 0,1 | - | 0,1 |
| Гипромеллоза | 0,001 | 0,001 | 0,001 |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Гидрат цитрата натрия | в достаточном количестве | ||
| Хлорид натрия | в достаточном количестве | ||
| Регулятор pH | в достаточном количестве | ||
| Очищенная вода | в достаточном количестве | ||
| pH | 7,0 | 7,0 | 5,0 |
[0127] (2) Метод исследования
В этом исследовании, 5 мл каждого из исследуемых препаратов композиций 25-27 помещали в стерильный контейнер и герметично его закрывали. Каждый контейнер хранили в течение 2 недель при температуре 40°С и влажности 20%. Непосредственно после помещения в контейнер и через 2 недели хранения, для измерения среднего размера частиц и вычисления степени увеличения размера частиц, использовали метод, аналогичный описанному в разделе “2. Оценка агломерации и исследование стабильности”.
[0128] (3) Результаты исследования и их анализ
В таблице 10 показаны результаты исследования.
[0129] [Таблица 10]
| Результаты исследования | Условия хранения (температура, влажность) | Композиция 25 | Композиция 26 | Композиция 27 |
| Средний размер частиц (мкм) | Непосредственно после помещения в контейнер | 63,2 | 82,2 | 45,2 |
| 40°C, 20% | 183 | 279 | 101 | |
| Степень увеличения размера частиц | 40°C, 20% | 2,90 | 3,39 | 2,23 |
[0130] В таблице 10 показано, что в исследуемых препаратах, содержащих неизмельченный сиролимус, или в исследуемом препарате, полученном путем измельчения в течение короткого периода времени, средний размер частиц является большим непосредственно после помещения в контейнер или позднее, при хранении, вероятно, происходит дальнейшая агломерация. Таким образом, показано, что чем больше средний размер частиц сиролимуса, тем больше вероятность агломерации.
[0131] 5. Исследование агломерации
(1) Получение исследуемого препарата
Для получения каждого исследуемого препарата (каждый представлял собой суспензию) композиции 28 или 29, использовали метод, аналогичный методу получения исследуемого препарата, описанному в разделе “2. Оценка агломерации и исследование стабильности”. Концентрация каждого компонента, содержащегося в каждом исследуемом препарате, была такой, как показано в таблице 11.
[0132] [Таблица 11]
| Исследуемый препарат [% (масса/об.)] |
Композиция 28 | Композиция 29 |
| Сиролимус | 0,01 | 0,01 |
| Полисорбат 80 | 0,01 | 0,001 |
| Гипромеллоза | 0,001 | 0,001 |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 | 0,01 |
| Гидрат цитрата натрия | в достаточном количестве | |
| Хлорид натрия | в достаточном количестве | |
| Регулятор pH | в достаточном количестве | |
| Очищенная вода | в достаточном количестве | |
| pH | 5,0 | |
[0133] (2) Метод исследования
В данном исследовании, 5 мл каждого из исследуемых препаратов композиций 28-29 помещали в стерильный контейнер и герметично его закрывали. Каждый контейнер хранили в течение 2 недель при температуре 40°С и влажности 20%. Непосредственно после помещения в контейнер и через 2 недели хранения, для измерения среднего размера частиц и вычисления степени увеличения размера частиц, использовали метод, аналогичный описанному в разделе “2. Оценка агломерации и исследование стабильности”.
[0134] (3) Результаты исследования и их анализ
В таблице 12 показаны результаты исследования.
[0135] [Таблица 12]
| Результаты исследования | Условия хранения (температура, влажность) | Композиция 28 | Композиция 29 |
| Средний размер частиц (мкм) | Непосредственно после помещения в контейнер | 0,47 | 0,31 |
| 40°C, 20% | 0,61 | 0,46 | |
| Степень увеличения размера частиц | 40°C, 20% | 1,30 | 1,48 |
[0136] Как показано в таблице 12, в случае, когда содержание поверхностно-активного вещества на 1 массовую часть сиролимуса составляло 1 массовую часть (в случае композиции 28), или в случае, когда содержание поверхностно-активного вещества на 1 массовую часть сиролимуса составляло 0,1 массовых частей (в случае композиции 29), было обнаружено, что агломерация маловероятна, даже когда концентрация поверхностно-активного вещества в исследуемом препарате была низкой.
[0137] 6. Исследование агломерации
(1) Получение исследуемого препарата
Для получения каждого исследуемого препарата (любой из них представлял собой суспензию) композиций 30-35, содержащих соответствующие компоненты, указанные в таблице 13, использовали метод, аналогичный методу получения исследуемого препарата композиции 5, описанный в разделе “2. Оценка агломерации и исследование стабильности”. Концентрация каждого компонента, содержащегося в каждом активном препарате, была такой, как показано в таблице 13.
[0138] [Таблица 13]
| Исследуемый препарат [% (масса/об.)] | Композиция 30 | Композиция 31 | Композиция 32 | Композиция 33 | Композиция 34 | Композиция 35 |
| Сиролимус | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| Полисорбат 80 | 0,1 | - | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,1 |
| CO-35 | - | 0,1 | - | - | - | - |
| Гипромеллоза | 0,01 | 0,01 | - | - | - | - |
| Натрия карбоксиметилцеллюлоза | - | - | 0,01 | - | - | - |
| HA | - | - | - | 0,01 | - | - |
| PVA | - | - | - | - | 0,01 | - |
| PVP | - | - | - | - | - | 0,01 |
| Гидрат эдетата натрия | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
| Глицерин концентрированный | в достаточном количестве | |||||
| Гидрат дигидрофосфата натрия | в достаточном количестве | |||||
| Регулятор pH | в достаточном количестве | |||||
| Очищенная вода | в достаточном количестве | |||||
| pH | 5,0 | |||||
[0139] (2) Метод исследования
В данном исследовании, 5 мл каждого из лекарственных препаратов композиций 30-35 помещали в стерильный контейнер и герметично его закрывали. Композиции 30 и 31 хранили в течение 19 месяцев при комнатной температуре, и композиции 32-35 хранили в течение 28 месяцев при комнатной температуре. Непосредственно после помещения в контейнер и после хранения, для измерения среднего размера частиц и вычисления степени увеличения размера частиц, использовали метод, аналогичный описанному в разделе “2. Оценка агломерации и исследование стабильности”.
[0140] (3) Результаты исследования и их анализ
В таблице 14 показаны результаты исследования.
[0141] [Таблица 14]
| Результаты исследования | Условия хранения | Композиция 30 | Композиция 31 | Композиция 32 | Композиция 33 | Композиция 34 | Композиция 35 |
| Средний размер частиц (мкм) | Непосредственно после помещения в контейнер | 0,62 | 0,73 | 0,55 | 0,63 | 0,53 | 0,53 |
| Хранение при комнатной температуре | 0,82 | 0,79 | 0,61 | 0,69 | 0,61 | 0,56 | |
| Степень увеличения размера частиц | Хранение при комнатной температуре | 1,32 | 1,08 | 1,11 | 1,10 | 1,15 | 1,06 |
[0142] В таблице 14 показано, что тип поверхностно-активного вещества или тип диспергирующего вещества не оказывают значительного влияния на агрегацию частиц.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
[0143] Настоящее изобретение относится к водной суспензионной композиции, содержащей плохо растворимый в воде сиролимус, для применения в офтальмологии, в частности, для местного применения, например в виде малоинвазивных глазных капель.
Claims (31)
1. Водная офтальмологическая суспензионная композиция, содержащая сиролимус и поверхностно-активное вещество, где
содержание сиролимуса составляет от 0,01 до 0,1% (мас./об.),
отношение содержания поверхностно-активного вещества к сиролимусу составляет от 0,1 до 10 мас. ч. на 1 мас. ч. содержания сиролимуса, и
сиролимус в водной суспензионной композиции имеет средний размер частиц, составляющий 45 мкм или менее.
2. Водная суспензионная композиция по п.1, где водная суспензионная композиция имеет рН от 4 до 6,0.
3. Водная суспензионная композиция по п.1, где водная суспензионная композиция имеет рН от 4 до 5,5.
4. Водная суспензионная композиция по п.1, где водная суспензионная композиция имеет рН от 4,5 до 5,5.
5. Водная суспензионная композиция по п.1, где водная суспензионная композиция имеет pH от 4,7 до 5,3.
6. Водная суспензионная композиция по п.1, , где водная суспензионная композиция имеет значение рН равное 5.
7. Водная суспензионная композиция по п.1, в которой отношение содержания поверхностно-активного вещества к сиролимусу составляет от 0,5 до 2 мас. ч. на 1 мас. ч. содержания сиролимуса.
8. Водная суспензионная композиция по п.1, в которой сиролимус имеет средний размер частиц, составляющий 15 мкм или менее.
9. Водная суспензионная композиция по п.1, в которой сиролимус имеет средний размер частиц, составляющий 10 мкм или менее.
10. Водная суспензионная композиция по п.1, в которой сиролимус имеет средний размер частиц, составляющий 2,5 мкм или менее.
11. Водная суспензионная композиция по любому из пп.1-10, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из сложных эфиров полиоксиэтилена и жирных кислот, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, гидрогенизированных полиоксиэтиленовых касторовых масел, полиоксиловых касторовых масел и фосфатов простого полиоксиэтиленалкилового эфира.
12. Водная суспензионная композиция по любому из пп.1-10, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из полиоксил 40 стеарата, гидрогенизированного полиоксиэтиленового касторового масла 40, гидрогенизированного полиоксиэтиленового касторового масла 60, полисорбата 80, полисорбата 60, полиоксил 35 касторового масла и фосфата простого полиоксиэтиленцетилового эфира натрия.
13. Водная суспензионная композиция по любому из пп.1-10, в которой поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
14. Водная суспензионная композиция по любому из пп.1-10, содержащая диспергирующее вещество.
15. Водная суспензионная композиция по п.14, в которой диспергирующее вещество представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из целлюлозных полимеров, полиспиртов, поливинилпирролидона и мукополисахаридов.
16. Водная суспензионная композиция по п.14, дополнительно содержащая одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из буферных веществ, веществ, регулирующих тоничность, стабилизаторов, антиоксидантов, консервантов и регуляторов pH.
17. Водная суспензионная композиция по п.16, в которой консерванты представляют собой одно или несколько веществ, выбранных из группы, состоящей из инвертированных мыл, парабенов, сорбиновой кислоты или ее солей, хлорбутанола и нитрата серебра.
18. Водная суспензионная композиция по любому из пп.1-10, которая представляет собой глазные капли.
19. Водная офтальмологическая суспензионная композиция, содержащая сиролимус и полисорбат 80, причем
содержание сиролимуса составляет от 0,01 до 1% (мас./об.),
отношение содержания полисорбата 80 к сиролимусу составляет от 0,1 до 10 мас. ч. на 1 мас. ч. содержания сиролимуса,
сиролимус в водной суспензионной композиции имеет средний размер частиц, составляющий 2,5 мкм или менее.
20. Водная суспензионная композиция по п.19, где водная суспензионная композиция имеет рН от 4 до 6.
21. Водная суспензионная композиция по п.20, где водная суспензионная композиция имеет рН от 4 до 5,5.
22. Водная суспензионная композиция по п.21, где водная суспензионная композиция имеет рН от 4,5 до 5,5.
23. Водная суспензионная композиция по п.22, где водная суспензионная композиция имеет рН от 4,7 до 5,3.
24. Водная суспензионная композиция по п.23, где водная суспензионная композиция имеет значение рН равное 5.
25. Водная офтальмологическая суспензионная композиция по п.19, в которой отношение содержания полисорбата 80 к сиролимусу составляет от 0,5 до 2 мас. ч. на 1 мас. ч. содержания сиролимуса.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019-237226 | 2019-12-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2842860C1 true RU2842860C1 (ru) | 2025-07-02 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010536797A (ja) * | 2007-08-16 | 2010-12-02 | マクサイト， インコーポレイテッド | 眼の疾患または状態を治療するための製剤 |
| CN106420607A (zh) * | 2016-11-02 | 2017-02-22 | 北京诺康达医药科技有限公司 | 一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法 |
| CN107334734A (zh) * | 2017-07-10 | 2017-11-10 | 浙江大学 | 一种西罗莫司或其衍生物的眼用制剂 |
| RU2709542C2 (ru) * | 2013-03-13 | 2019-12-18 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Терапевтическое средство против дисфункции мейбомиевых желез |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010536797A (ja) * | 2007-08-16 | 2010-12-02 | マクサイト， インコーポレイテッド | 眼の疾患または状態を治療するための製剤 |
| RU2709542C2 (ru) * | 2013-03-13 | 2019-12-18 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Терапевтическое средство против дисфункции мейбомиевых желез |
| CN106420607A (zh) * | 2016-11-02 | 2017-02-22 | 北京诺康达医药科技有限公司 | 一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法 |
| CN107334734A (zh) * | 2017-07-10 | 2017-11-10 | 浙江大学 | 一种西罗莫司或其衍生物的眼用制剂 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11826429B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising brinzolamide | |
| US20190365737A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| EA034839B1 (ru) | Офтальмологический раствор | |
| EP3445331B1 (en) | Preservative free pharmaceutical ophthalmic compositions | |
| US20240390515A1 (en) | Multidose ophthalmic compositions | |
| JP2024161426A (ja) | ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの結晶形態及びその製剤 | |
| JP2024516929A (ja) | 眼用ラキニモド製剤 | |
| KR20160060656A (ko) | 폴리에틸렌글리콜 함유 조성물 | |
| KR101515982B1 (ko) | 면역억제제가 봉입된 마이셀을 함유하는 액상제제 | |
| JP2025111828A (ja) | シロリムスまたはその塩を含有する水性懸濁組成物 | |
| RU2842860C1 (ru) | Водная суспензионная композиция, содержащая сиролимус или его соль | |
| JP2024501425A (ja) | 眼炎症の有害作用を軽減するためのジフルプレドナート | |
| TWI773778B (zh) | 含有水溶性黏稠化劑之醫藥組合物 | |
| CN115397430A (zh) | 含有依匹斯汀或其盐的水性组合物 | |
| JP7479744B2 (ja) | 水性液剤 | |
| EP4631498A1 (en) | Eye drop-type pharmaceutical composition containing envogliflozin | |
| WO2022195382A1 (en) | A stable ophthalmic nanosupension of brinzolamide | |
| CN119730839A (zh) | 稳定的肽组合物及使用其治疗中/重度干眼相关的眼部症状的方法 | |
| KR20230107624A (ko) | 레보플록사신 및 케토롤락을 함유하는 안과용 조성물, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| HK40006512A (en) | Medicinal composition | |
| NZ619229B2 (en) | Topical ophthalmological pharmaceutical composition containing regorafenib | |
| TR201612233A1 (tr) | Oftalmi̇k farmasöti̇k bi̇leşi̇mler |