RU2842666C2 - Иммуномодулирующие азалиды - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (1)

где W представляет собой соединение формулы (A)

где X представляет собой -(CH₂)_mNR⁵R⁶; R представляет собой H, фенил или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, где гетероарильное кольцо содержит один гетероатом N или S; и причем каждое фенильное и гетероарильное кольца замещены (R⁹)_n; каждый R^a, R⁰ и R¹ независимо представляет собой H или C₁-C₆алкил; или R¹ представляет собой бензил, необязательно замещенный (R⁹)_n; или R¹ представляет собой -CH₂Het, где Het представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один гетероатом N; и причем гетероарильное кольцо необязательно замещено (R⁹)_n; или R¹ представляет собой С₃-C₆циклоалкил, необязательно замещенный (R⁹)_n; R^b представляет собой H, C₁-C₄алкил, C₁-C₄галогеналкил, C₀-C₃алкилфенил, C₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилгетероцикл, C₀-C₃алкилгетероарил; где гетероцикл представляет собой 6-членное насыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо; гетероарил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо; и где каждое из гетероциклического и гетероарильного колец содержит один или два гетероатома N; и причем фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца, каждое, замещены (R⁹)_n; R^c представляет собой С₁-C₄алкил; R² представляет собой C₁-C₆алкил, -R^cOR^b, C₁-C₆галогеналкил, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, -R^cNR^aR^b, -R^cS(O)_pR⁸, -NR^aR^b, -NR^bR^b, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероцикл, который представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо; C₀-C₃алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; и где каждое из гетероциклического и гетероарильного колец содержит один или два гетероатома, выбранные из N, O и S; и причем каждое фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца замещены (R⁹)_n, и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y; или R и R² соединяются, образуя связь, с образованием конденсированного диоксо-оксатиазольного кольца, которое представляет собой

каждый R⁵ и R⁶ независимо выбран из H; C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, -R^cNR^aC(O)R⁸, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b, -S(O)_pR⁸ или -R^cS(O)_pNR^aR^b; или C₀-C₄алкилфенила, C₀-C₄алкилC₃-C₆циклоалкила, C₀-C₄алкилгетероцикла и C₀-C₄алкилгетероарила; где гетероциклическое и гетероарильное кольца представляют собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, каждое из которых содержит один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, O и S; и причем каждое фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца замещены (R⁹)_n; или R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо B, которое представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит один, два или три дополнительных гетероатома, выбранные из N, O и S; и причем каждое кольцо необязательно замещено (R⁹)_n, и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y; R⁸ представляет собой С₁-C₆алкил, -NR^aR^b или фенил; R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного гидрокси; C₁-C₆алкокси, галогена, оксо, нитро, циано, -NR^aR^b, C₁-C₆галогеналкила, -S(O)_pR⁸, -SF₅, фенила; 5- или 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, каждое из которых содержит один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и O; и при этом гетероарильное кольцо дополнительно необязательно замещено -CF₃; Y представляет собой фенил, пиридинил или тиофенил; m равен целому числу 1; n равен целому числу 0, 1 или 2; и p равен целому числу 1 или 2; или его фармацевтически приемлемые соли, а также к фармацевтической композиции, обладающей активностью модуляторов продукции провоспалительных цитокинов, выбранных из TNFα, IL-1β и IL-6, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, а также к способу лечения или предотвращения воспалительной реакции, в которой участвуют провоспалительные цитокины, выбранные из TNFα, IL-1β и IL-6, у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, и к применению соединения, выбранного из группы. Технический результат: получены новые неантибактериальные, противовоспалительные и иммуномодулирующие соединения, которые могут быть применимы в лечении воспалительного и/или иммунологического заболевания или нарушения у животного. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 5 табл., 264 пр.

Description

В данном документе определены противовоспалительные и иммуномодулирующие соединения; неантибактериальные, противовоспалительные и иммуномодулирующие соединения; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. Данное изобретение включает соответствующие 13-членные соединения макролидного кольца, которые находятся в равновесии с 15-членными соединениями макролидного кольца. Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие соединение по данному изобретению, и способы лечения воспалительного и/или иммунологического заболевания или нарушения у животного. Соединения по данному изобретению представляют собой азалиды.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Макролиды представляют собой антибактериальные соединения, состоящие из большого макроциклического лактонового кольца, содержащего от 12 до 16 атомов, которые присоединены посредством гликозидных связей по меньшей мере к одному или двум дезокси-сахарам. Азалиды представляют собой класс макролидов, лактонное кольцо в которых содержит атом азота. Draxxin® представляет собой полусинтетический макролидный (азалидный) антибиотик, который продается в виде готового к употреблению стерильного парентерального препарата, содержащего тулатромицин. Препарат представляет собой равновесную смесь двух изомерных форм тулатромицина в соотношении 9:1 (Tula-A:Tula-B). Tula-A представляет собой 15-членную лактонную кольцевую структуру, где Tula-B представляет собой 13-членную лактонную кольцевую структуру. Равновесие зависит от рН и времени. Тулатромицин продается для лечения респираторных заболеваний крупного рогатого скота (BRD) и респираторных заболеваний свиней (SRD) под торговым названием, Draxxin®.

Макролиды известны тем, что ингибируют синтез белка у бактерий (грамположительных и грамотрицательных) путем обратимого связывания с Р-сайтом 50S-единицы рибосомы. Макролиды обладают бактериостатическим действием и могут оказывать бактерицидное действие на некоторые патогены. Их активность в отношении грамотрицательных возбудителей BRD и способность концентрироваться в легочной ткани делают их отличным терапевтическим средством. Они являются препаратами первой линии против BRD, а также используются для лечения респираторных инфекций у людей.

Известные макролидные антибиотики включают, например, эритромицин, тилмикозин, азитромицин, кларитромицин, гамитромицин, фидаксомицин, рокситромицин, тулатромицин и другие. Кроме того, было показано, что некоторые макролиды обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Например, азитромицин, антибиотик широкого спектра действия, подавляет экспрессию интерлейкина 12р40 в липополисахаридах (ЛПС) и интерферон-гамма-стимулированных макрофагах и ослабляет индуцированную ЛПС индукцию CXCL8 (IL-8) и GM-CSF из первичных бронхиальных эпителиальных клеток; а в эпителиальных клетках взаимодействие с фосфолипидами и Erk1/2 сопровождается снижением регуляции транскрипционных факторов АР-1, NFκB, воспалительных цитокинов и высвобождения муцина после стимуляции LPS. В US 2016-0031925 описаны некоторые аналоги азитромицина, которые обладают иммуномодулирующим действием, но были модифицированы для уменьшения или устранения эффекта антибиотика. Кларитромицин оказывает иммуномодулирующее действие на воспаление, опосредованное ERJ, вызванное флагеллином Pseudomonas aeruginosa. Эритромицин ингибирует экспрессию интерлейкина-6 и интерлейкина-8 и способствует апоптозу активированных нейтрофилов человека in vitro. Тилмикозин модулирует экспрессию генов ЦОГ-2 и iNOS и продукцию цитокинов в ЛПС-стимулированных макрофагах и моноцитах. Рокситромицин подавляет выработку хемокинов Th2 кератиноцитами и экспрессию рецепторов хемокинов на клетках Th2. Тулатромицин способствует апоптозу и подавляет активность провоспалительных медиаторов, таких как лейкотриен В4 и CXCL8; и индуцирует выработку противовоспалительного и способствующего уменьшению содержания липидного липоксина А4. Результаты исследований показывают, что эти антибактериальные макролиды модулируют определенные чрезмерные иммунные реакции, которые, в свою очередь, приводят к определенным противовоспалительным эффектам.

Медиаторы воспаления и провоспалительные медиаторы отрицательно влияют на производство в животноводстве, снижая рост, потребление корма и воды, воспроизводство, производство молока и обмен веществ. Увеличение клинического использования макролидных антибиотиков связано с увеличением резистентности пневмококков к макролидам и резистентности возбудителей BRD. Считается, что недавняя обеспокоенность глобальных правительственных агентств и широкой общественности по поводу использования антибиотиков у сельскохозяйственных животных (например, крупного рогатого скота и свиней) приводит к перекрестной резистентности к человеческим патогенам. Респираторные заболевания крупного рогатого скота (BRD) остаются серьезной проблемой в современном животноводстве, и разумное управление ими жизненно важно как для благополучия животных, так и для безопасности пищевых продуктов для человека. Фактически, Mannheimia haemolytica является основной бактерией, выделяемой при респираторных заболеваниях крупного рогатого скота на откормочных площадках, и является важным компонентом энзоотической пневмонии у новорожденных телят Одним из отличительных признаков BRD является повышенная воспалительная реакция у хозяина, которая способствует прогрессированию полного комплекса BRD. Ингибирование или обращение воспаления у хозяина позволяет предотвратить или контролировать развитие BRD у крупного рогатого скота и других воспалительных заболеваний или расстройств у животных. Поэтому существует неудовлетворенная потребность в разработке нового противовоспалительного и иммуномодулирующего средства, лишенного антибактериальных эффектов известных макролидов. Было показано, что соединения по данному изобретению не обладают антибактериальным действием в отношении многих видов бактерий и обладают в 5-20 раз большей иммуномодулирующей активностью при более низких дозах, чем современные макролиды (например, азитромицин, эритромицин и тулатромицин). Следовательно, соединения можно применять для контроля или предотвращения возникновения бактериальной инфекции или вирусной инфекции, которая активируется воспалительным и/или иммунным ответом вследствие стрессового события или другого фактора(ов) окружающей среды, тем самым предотвращая или смягчая патобиологический каскад от прогрессирования до полного комплекса заболевания. Был разработан и недавно опубликован ряд других неантибиотических иммуномодулирующих аналогов азалида WO 2021/183758, WO 2021/183754, WO 2021/183759 и WO 2021/183762. Соединения по данному изобретению, представленные в данном документе, представляют собой неантибиотические, противовоспалительные и иммуномодулирующие макролиды для уменьшения воспалительного состояния у животных с потенциалом снижения использования антибиотиков у животных.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте изобретения представлено противовоспалительное и иммуномодулирующее соединение формулы (1); или неантибактериальное, противовоспалительное и иммуномодулирующее соединение формулы (1);

где W представляет собой Н или соединение формулы (А)

где X представляет собой R^a, -(CH₂)_mNR⁵R⁶, -(CH₂)_mOR⁷, -(CH₂)_mSR⁷, -(CH₂)_mN₃, -(CH₂)_mCN или -(CH₂)_mX';

X' представляет собой F, Cl, I или Br;

R представляет собой H, фенил, нафтил, 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо или 9- или 11-членное конденсированное гетероарильное кольцо, и где каждое из гетероарильных колец содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и причем фенил

(R⁹)_n; и где каждое из гетероарильных колец содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и причем каждое фенипьное, нафгипьное и гетероарильное кольца замещены (R⁹)_n;

каждый R^a, R⁰ и R¹ независимо представляет собой Н или C₁-С₆алкил; или R¹ представляет собой бензил, замещенный (R⁹)_n;

или R¹ представляет собой -CH₂Het, где Het представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и причем гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n;

или R¹ представляет собой С₃-С₆циклоалкил, замещенный (R⁹)_n;

R^b представляет собой Н, С₁-С₄алкил, С₁-С₄ галогеналкил, С₀-С₃алкилфенил, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₃алкилгетероцикл, С₀-С₃алкилгетероарил; где гетероцикл представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо; гетероарил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо; и где каждое из гетероциклического и гетероарильного колец содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и причем циклоалкильное, фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца каждое замещены (R⁹)_n;

R^c представляет собой С₁-С₄алкил;

R² представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -R^cOR^b, C₁-С₆галогеналкил, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, -R^cNR^aR^b,

-NR^aR^cS(O)_pR⁸, -NR^aR^cC(O)NR^aR^c, R^cCN, -R^cS(O)_pR⁸, -NR^aR^b, -NR^bR^b, С₀-С₃алкиларил, С₀-С₃алкилгетероцикл, который представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо; С₀-С₃алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; и где каждое из гетероциклического и гетероарильного колец содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и причем каждое циклоалкильное, арильное, гетероциклическое и гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y;

или R и R² соединяются, образуя связь, с образованием конденсированного диоксо-оксатиазольного кольца, которое представляет собой

каждый R⁵ и R⁶ независимо выбран из Н; C₁-С₆алкила, необязательно замещенного гидрокси; C₁-С₆алкокси, циано, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -C(O)R^cNR^aR^b, -C(O)OR^cR⁸, -C(O)ONR^aR^b, -R^cNR^aC(O)R⁸, -R^cC(O)R^b, -R^cC(O)OH, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cNR^aC(O)H, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b, -S(O)_pR⁸, -S(C-)pR⁸NR^aR^b, -R^cS(O)_pNR^aR^b или -R^cNR^aS(O)_pR⁸; или С₀-С₄алкиларила, С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкила, С₀-С₄алкилгетероцикла и С₀-С₄алкилгетероарила; где гетероциклическое и гетероарильное кольца представляют собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное конденсированное кольцо, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и причем каждое арильное, циклоалкильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца замещены (R⁹)_n; или R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и причем каждое кольцо замещено (R⁹)_n; и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y;

R⁷ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, фенил, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b, -R^cS(O)_pR^a, -R^cNR^aC(O)R^b, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cNR^aC(O)NR^aR^b или -R^cNR^aC(O)OR^b;

R⁸ представляет собой C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкил, -NR^aR^b, фенил, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо или гетероарильное кольцо, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и причем каждое циклоалкильное, фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца замещено (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(СН₃)₂, -CF₃, -CHF₂ и -OCHF₂;

R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, необязательно замещенного гидрокси; C₁-С₆алкокси, С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкилом, галогеном, оксо, нитро, гидрокси, -R^cOR^b, циано, -NR^aR^b, C₁-С₆галогеналкилом, C₁-С₆галогеналкокси, -S(O)_pR⁸, -SF₅, фенилом; 5- или 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, каждое из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и при этом фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца дополнительно необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃;

Y представляет собой циклопентил, циклогексил, фенил, пиридинил, пиримидил, пиразолил, тиофенил, тиазолил, триазолил, изотиазолил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, фуранил или тетрагидротиофенил, каждый из которых необязательно замещен метилом, F, О, циано, оксо или -CF₃;

m равен целому числу 1, 2 или 3;

n равен целому числу 0, 1, 2 или 3; а когда п равен 2 или 3, затем каждый заместитель R⁹ может быть одинаковым или разным;

р равен целому числу 0, 1 или 2;

его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества формулы (1), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте способа воспалительная реакция обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства. В другом аспекте способа животное представляет собой домашний скот. В другом аспекте способа респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного снижает регуляцию TNFα и IL-6 у животного.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного, при этом воспалительная реакция обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или и предотвращения воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства. В другом аспекте применения животное представляет собой домашний скот. В другом аспекте применения респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного снижает регуляцию TNFα и IL-6 у животного.

В другом аспекте данного изобретения каждый R^a и R^b независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил или т-бутил. В другом аспекте R^a и R^b каждый независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте каждый R^a и R^b независимо представляет собой Н, метил, этил или пропил. В другом аспекте каждый R^ah R^b независимо представляет собой Н или метил.

В другом аспекте данного изобретения, R^c представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил или т-бутил. В другом аспекте данного изобретения, R^c представляет собой метил, этил, пропил, изопропил или т-бутил. В другом аспекте данного изобретения, R^c представляет собой метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте данного изобретения, R^c представляет собой метил, этил или пропил. В другом аспекте R^c представляет собой метил. В другом аспекте R^c представляет собой этил. В другом аспекте R^c представляет собой пропил.

В другом аспекте X' представляет собой F, О или Br. В другом аспекте X' представляет собой F или Cl. В другом аспекте X' представляет собой F. В другом аспекте X' представляет собой Cl.

В другом аспекте данного изобретения каждый R⁰ и R¹ независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, н-бутил или т-бутил; или R¹ представляет собой бензил, циклопентил, циклогексил, -СН₂пиридинил, -СН₂пиримидинил, -СН₂пиридазинил, -СН₂пиразинил, СН₂пирролил, -СН₂фуранил, -СН₂тиофенил, -СН₂пиразолил, -СН₂имидазолил, -СН₂-триазолил, -СН₂тетразолил, -СН₂оксазолил, -СН₂изоксазолил, -СН₂тиазолил, СН₂изотиазолил или -СН₂оксадиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте каждый R⁰ и R¹ независимо представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил или изобутил; или R¹ представляет собой бензил, циклопентил, циклогексил, -СН₂пиридинил, -СН₂пиримидинил, -СН₂пиразолил, -СН₂имидазолил, -СН₂-триазолил, -СН₂тетразолил, -СН₂оксазолил, -СН₂изоксазолил, -СН₂тиазолил, -СН₂изо-тиазолил или -СН₂оксадиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹ представляет собой метил, этил, пропил или изобутил; или R¹ представляет собой бензил, циклопентил, циклогексил, -СН₂пиридинил, -СН₂пиримидинил, -СН₂пиразолил, -СН₂тиазолил или -СНг имидазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(СН₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹ представляет собой метил, этил, пропил или изобутил; или R¹ представляет собой циклогексил, бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил; каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -8(O)₂СН₃. В другом аспекте R⁰ представляет собой Н или метил; a R¹ представляет собой метил, пропил или изобутил. В другом аспекте R⁰ представляет собой Н или метил, a R¹ представляет собой метил.

В другом аспекте данного изобретения, R представляет собой Н; или фенил, нафтил, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил или индазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n. В другом аспекте R представляет собой Н; или фенил, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, индолил, бензимидазолил или индазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n. В другом аспекте R представляет собой Н; или фенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, триазолил, тиофенил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил или индазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n. В другом аспекте R представляет собой Н; или фенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, триазолил, тиофенил, пиридинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил или индазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте R представляет собой Н; или фенил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, тиофенил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -8(O)₂СН₃. В другом аспекте R представляет собой Н; или фенил, замещенный (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте R представляет собой Н; или фенил, замещенный (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃.

В другом аспекте данного изобретения, R² представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -CH₂CN, -R^cOR^b, -R^cS(O)_pR^a, C₁-С₆галогеналкил, С₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, -R^cNR^aR^b, -NR^aR^b, пирролил, -СН₂пирролил, -СН₂СН₂пирролил, тетрагидрофуранил, -СН₂тетрагидрофуранил, -СН₂СН₂тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, -СН₂тетрагидротио фенил, - СН₂СН₂ тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил, - СН₂тетрагидропиранил, - СН₂СН₂тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, -СН₂тетрагидротиопиранил, -СН₂СН₂тетрагидротиопиранил, пирролидинил, -СН₂пирролидинил, -СН₂СН₂пирролидинил, пиперидинил, СН₂пиперидинил, -СН₂СН₂пиперидинил, пиперазинил, СН₂пиперазинил, -СН₂СН₂пиперазинил, морфолинил, -СН₂морфолинил, СН₂СН₂морфолинил, фуранил, -СН₂фуранил, -СН₂СН₂фуранил, тиофенил, -СН₂тиофенил, -СН₂СН₂тиофенил, пиразолил, -СН₂пиразолил, -СН₂СН₂пиразолил, имидазолил, -СН₂имидазолил, -СН₂СН₂имидазолил, изоксазолил, -СН₂изоксазолил, СН₂СН₂изоксазолил, оксазолил, -СН₂оксазолил, -СН₂СН₂оксазолил, изотиазолил, -СН₂изотиазолил, -СН₂СН₂изотиазолил, тиазолил, -СН₂тиазолил, -СН₂СН₂тиазолил, триазолил, -СН₂триазолил, -СН₂СН₂триазолил, оксадиазолил, -СН₂оксадиазолил, -СН₂СН₂оксадиазолил, тиадиазолил, -СН₂тиадиазолил, -СН₃СН₂тиадиазолил, тетразолил, -СН₂тетразолил, -СН₂СН₂тетразолил, фенил, -СН₂фенил (бензил), -СН₂СН₂фенил, пиридинил, -СН₂пиридинил, -СН₂СН₂пиридинил, пиримидинил, -СН₂пиримидинил, -СН₂СН₂пиримидинил, пиридазинил, -СН₂пиридазинил, -СН₂СН₂пиридазинил, пиразинил, -СН₂пиразинил или -СН₂СН₃пиразинил; и причем каждое циклоалкильное, фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца замещено (R⁹)_n, а при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y. В другом аспекте R² представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CN, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂S(O)₂CH₃, циклопропил, -СН₂циклопропил, циклобутил, -СН₂циклобутил, циклопентил, СН₂циклопентил, циклогексил, -СН₂циклогексил, -R^cNR^aR^b, -NR^aR^b, пирролил, -СН₂пирролил, тетрагидрофуранил, -СН₂тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, СН₂тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил, -СН₂тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, -СН₂тетрагидро-тиопиранил, пирролидинил, -СН₂пирролидинил, пиперидинил, -СН₂пиперидинил, пиперазинил, -СН₂пиперазинил, морфолинил, -СН₂ морфолинил, фуранил, -СН₂фуранил, тиофенил, -СН₂ тиофенил, пиразолил, -СН₂пиразолил, имидазолил, -СН₂имидазолил, изоксазолил, -СН₂изоксазолил, оксазолил, -СН₂оксазолил, изотиазолил, -СН₂изотиазолил, тиазолил, -СН₂тиазолил, триазолил, -СН₂ триазолил, оксадиазолил, -СН₂оксадиазолил, тиадиазолил, СН₂ тиадиазолил, тетразолил, -СН₂ тетразолил, фенил, -СН₂фенил (бензил), пиридинил, -СН₂пиридинил, пиримидинил, -СН₂пиримидинил, пиридазинил, СН₂пиридазинил, пиразинил или -СН₂пиразинил; и причем каждое циклоалкильное, фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца замещены (R⁹)_n и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y, который представляет собой циклопентил, циклогексил, тиофенил или фенил. В другом аспекте R² представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CN, -CH₂F, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂S(O)₂CH₃, циклопропил, -СН₂циклопропил, циклобутил, -СН₂циклобутил, циклопентил, -СН₂циклопентил, циклогексил, -СН₂циклогексил, -R^cNR^aR^b, -NR^aR^b, пирролил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, фенил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; и причем каждое циклоалкильное, фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y, который представляет собой циклопентил, циклогексил, тиофенил или фенил. В другом аспекте R² представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂F, -CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂S(O)₂CH₃, -CH₂CN, -NHR^b, -NCH₂R^b, циклопропил, -СН₂циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, оксазолил, изотиазолил, тиазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиридазинил или пиразинил; и причем каждое циклоалкильное, фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n, и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y, который представляет собой циклопентил, циклогексил, тиофенил или фенил. В другом аспекте R² представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CN, -CH₂CF₃, -CF₃, -CH₂S(O)₂CH₃, -NHR^b или -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил, и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, О, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СН₂циклопропил, циклогексил, фуранил, пиперидинил, пиперазинил, пирролодинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, пиридинил, пиримидинил; и при конденсации с Y представляет собой бензофуранил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазолил, бензо[b] тиофенил, дигидроимидазо[1,2а]пиридинил, тетрагидроизохинолинил или изоиндолинил; и где каждое циклоалкильное, фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца замещено (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NFh, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином. В другом аспекте R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃,-CH₂S(O)₂CH₃, -NHR^b или -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил, и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СН₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил; и где каждое циклоалкильное, фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца замещено (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином. В другом аспекте R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃,-CH₂S(O)₂CH₃, -NHR^b или -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СН₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил; и при этом каждое циклоалкильное, фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца замещено (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином.

В другом аспекте данного изобретения, R и R² соединяются, образуя связь, с образованием диоксо-оксатиазолильного кольца,

где R¹ является таким, как определено в данном документе. В другом аспекте R и R² соединяются, образуя связь, с образованием диоксо-оксатиазолильного кольца, где R¹ представляет собой Н, метил, фенил или бензил, причем фенильный фрагмент замещен (R⁹)_n. В другом аспекте R и R² соединяются с образованием связи с образованием диоксо-оксатиазолильного кольца, где R¹ представляет собой Н, метил, фенил или бензил, причем фенильный фрагмент замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте R и R² соединяются с образованием связи с образованием диоксо-оксатиазолильного кольца, где R¹ представляет собой Н, метил, фенил или бензил, причем фенильный фрагмент замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте R и R² соединяются с образованием связи с образованием диоксо-оксатиазолильного кольца, где R¹ представляет собой Н, метил, фенил или бензил, причем фенильный фрагмент замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃.

В другом аспекте данного изобретения, каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный гидрокси; C₁-С₆алкокси, циано, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -C(O)R^cNR^aR^b, -C(O)OR^cR⁸, -C(O)ONR^aR^b, -R^cNR^aC(O)R⁸, -R^cC(O)OH, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cNR^aC(O)H, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b, -S(O)_pR⁸, -S(O)_pR⁸NR^aR^b, -R^cS(Q)PNR^aR^b, -R^cNR^aS(O)_pR⁸; C₀-С₄алкилфенил, С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкил, С₀-С₄алкилгетероцикл, С₀-С₄алкилгетероарил, где каждое гетероциклическое и гетероарильное кольца представляют собой 5-6-членные моноциклические кольца, и где каждое гетероциклическое и гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S; и где каждое фенильное, циклоалкильное кольцо, гетероциклическое кольцо и гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n- В другом аспекте каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный гидрокси; C₁-С₆алкокси, циано, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -C(O)R^cNR^aR^b, -C(O)OR^cR⁸, -C(O)ONR^aR^b, -R^cNR^aC(O)R⁸, -R^cC(O)OH, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cNR^aC(O)H, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b, -S(O)_pR⁸, -S(O)_pR⁸NR^aR^b, -R^cS(O)_pNR^aR^b, -R^cNR^aS(O)_pR⁸; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-С₂алкилциклопропил, C₁-С₂алкилциклобутил, C₁-С₂алкилциклопентил, C₁-С₂алкилциклогексил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, C₁-С₂алкилтетрагидро-фуранил, С₁-С₂алкилоксазолидинил, C₁-С₂алкилтетрагидропиранил, C₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил; пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, С₁-С₂алкилтриазолил, С₁-С₂алкилтетразолил, С₁-С₂алкилоксазолил, С₁-С₂алкилпиридинил, С₁-С₂алкилпиридазинил, С₁-С₂алкилпиримидинил или С₁-С₂алкилпиразинил; и причем каждый фенил, циклоалкильное кольцо, гетероциклическое кольцо и гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n. В другом аспекте каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный гидрокси; C₁-С₆алкокси, циано, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -C(O)R^cNR^aR^b, -C(O)ONR^aR^b, -R^cNR^aC(O)R⁸, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cNR^aC(O)H, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, S(O)_pR⁸, -S(O)_pR⁸NR^aR^b, -R^cS(O)_pNR^aR^b; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, C₁-С₂алкилоксазолидинил, С₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил, С₁-С₂тетрагидрофуран, С₁-С₂тетрагидропиран, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, C₁-С₂алкилпиридинил, С₁-С₂алкил пиримидинил или С₁-С₂алкилпиразинил; и причем каждый фенил, циклоалкильное кольцо, гетероциклическое кольцо и гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный гидрокси; C₁-Свалкокси, C₁-С₆галогеналкил, C₁-С₆галогеналкокси, -C(O)R⁸, -C(O)NR^aR⁸, -C(O)R^cNR^aR^b, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b, -S(O)_pR⁸; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С₁-С₂алкилциклопропил, C₁-С₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C₁-С₂алкилоксазолидинил, С₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил, С₁-С₂морфолинил, С₁-С₂пиперидинил, C₁-С₂тетрагидропиранил, С₁-С₂тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, C₁-С₂алкилпиридинил, С₁-С₂алкилпиримидинил или С₁-С₂алкилпиразинил; и причем каждый фенил, циклоалкильное кольцо, гетероциклическое кольцо и гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n, независимо выбранным из группы метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный гидрокси; C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкил, -OCF₃, -C(O)NR^aR⁸, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b, -S(O)_pR⁸; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C₁-С₂алкилоксазолидинил, C₁-С₂алкилпирролидинил, C₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, C₁-С₂морфолинил, С₁-С₂тетрагидропиранил, С₁-С₂тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, С₁-С₂алкилпиридинил, С₁-С₂алкилпиримидинил или С₁-С₂алкилпиразинил; и причем каждый фенил, циклоалкильное кольцо, гетероциклическое кольцо и гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, этокси, F, Cl, Br, I, оксо, гидрокси, циано, нитро, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -OCF₃, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте R⁵ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, морфолинил, пиперидинил, -СН₂ морфолинил, -СН₂пиперидинил, -(СН₂)₂ морфолинил или (СН₂)₂пиперидинил. В другом аспекте R⁵ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, -СН₂ морфолинил, -СН₂пиперидинил, -(СН₂)₂морфолинил или (СН₂)₂пиперидинил. В другом аспекте R⁵ представляет собой Н, метил, этил, пропил или изопропил. В другом аспекте R⁶ представляет собой Н; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный гидрокси; C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкил, -OCF₃, -C(O)NR^aR⁸, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b, -S(O)_pR⁸; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, С₁-С₂алкилоксазолидинил, C₁-С₂алкилпирролидинил, C₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, С₁-С₂морфолинил, C₁-С₂тетрагидропиранил, С₁-С₂ тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, С₁-С₂алкилпиридинил, С₁-С₂алкилпиримидинил или C₁-С₂алкилпиразинил; и причем каждый фенил, циклоалкильное кольцо, гетероциклическое кольцо и гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В другом аспекте R⁶ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, т-бутил, метокси, этокси, -CH₂CF₃, -CF₃, -OCF₃; -C(O)NR^aR⁸, где R^a представляет собой Н или метил, a R⁸ представляет собой Н, метил, циклопропил, фенил, необязательно замещенный F, Cl или -CF₃; -(CH₂)S(O)₂R⁸, где R⁸ представляет собой метил или фенил; -CH₂NR^aR^b или -(CH₂)₂NR^aR^b, где каждый R^a и R^b независимо представляет собой Н или метил; -(СН₂)₂ОСН₃, -(СН₂)₃ОСН₃; фенил, С₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, С₁-С₂алкилциклопропил, С₁-С₂алкилциклобутил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C₁-С₂алкилпирролидинил, С₁-С₂алкилпиперидинил, С₁-С₂алкилпиперазинил, C₁-С₂морфолинил, C₁-С₂тетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, С₁-С₂алкилпиразолил, С₁-С₂алкилимидазолил, С₁-С₂алкилпиридинил, С₁-С₂алкилпиримидинил или C₁-С₂алкилпиразинил; и причем каждый фенил, циклоалкильное кольцо, гетероциклическое кольцо и гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃.

В другом аспекте данного изобретения, R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-8-членное гетероциклическое или 5 членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и причем каждое кольцо замещено (R⁹)_n; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил, пиримидил, пиразолил, тиофенил, тиазолил или триазолил. В другом аспекте R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, 4-8-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетер оар ильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит по меньшей мере один дополнительный гетероатом, выбранный из N, О и S; и причем каждое кольцо замещено (R⁹)_n; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил, пиридинил или пиримидил. В другом аспекте R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой азетидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; и причем каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил или пиридинил. В другом аспекте R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; и причем каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил. В другом аспекте R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; и при этом каждое кольцо дополнительно необязательно конденсировано с Y, который представляет собой фенил. В другом аспекте R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; или при конденсации с Y, который представляет собой фенил, кольцо В представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидро хинолинил, тетрагидро изо хинолинил или дигидробензооксазинил. В другом аспекте R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃.

В другом аспекте данного изобретения, R⁷ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, фенил, -(CH₂)_mNH₂, -(CH₂)_mNHCH₃, -(CH₂)_mN(CH₃)₂, -(CH₂)_mC(O)H, -(CH₂)_mC(O)CH₃, -(CH₂)_mS(O)_pCH₃, -(CH₂)_mNHC(O)CH₃, -(CH₂)_mNHC(O)NHCH₃, -(CH₂)_mNHC(O)N(CH₃)₂ или -(CH₂)_mNHC(O)CH₃; где m равен целому числу 1, 2 или 3. В другом аспекте R⁷ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, фенил, -(CH₂)_mNH₂, -(CH₂)_mNHCH₃, -(CH₂)_mN(CH₃)₂, -(СН₂)_mC(O)СН₃, -(CH₂)_mS(O)_pCH₃ или -(CH₂)_mNHC(O)CH₃; где m равен целому числу 1 или 2. В другом аспекте данного изобретения, R⁷ представляет собой Н, C₁-С₆алкил, фенил, -(CH₂)NH₂, -(CH₂)NHCH₃, -(CH₂)N(CH₃)₂, -(СН₂)С(O)СН₃, -(CH₂)S(O)_pCH₃ или -(CH₂)NHC(O)CH₃. В другом аспекте R⁷ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, т-бутил, -(CH₂)_mNH₂, -(CH₂)NHCH₃, -(CH₂)N(CH₃)₂, -(СН₂)С(O)СН₃, -(CH₂)S(O)_pCH₃ или -(CH₂)NHC(O)CH₃. В другом аспекте R⁷ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, т-бутил, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃ или -CH₂N(CH₃)₂. В другом аспекте R⁷ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил или -CH₂N(CH₃)₂. В другом аспекте R⁷ представляет собой Н, метил, этил или пропил.

В другом аспекте данного изобретения, R⁸ представляет собой C₁-С₆алкил, C₁-С₆галогеналкил, -NR^aR^b; или С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкил, фенил, пирролил, пиразолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂ и -OCHF₂. В другом аспекте R⁸ представляет собой метил, этил, пропил; или циклопропил, Слалкилциклопропил, фенил или пиридинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂ и -OCHF₂. В другом аспекте R⁸ представляет собой метил, этил; или циклопропил, или фенил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, метокси, F, О, Br, оксо, циано и -CF₃.

В другом аспекте данного изобретения каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, галогена, оксо, гидрокси, -СН₂ОН, нитро, циано, -NR^aR^b, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, -S(O)_pR⁸; или фенила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, пирролидинила, тетрагидропиранила, тетрагидротиопиранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пирролила, фуранила, тиофенила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, оксазолила, изотиазолила, тиазолила, триазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых дополнительно необязательно замещен фтором, хлором, циано или -CF₃. В еще одном аспекте каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, галогена, оксо, гидрокси, -СН₂ОН, нитро, циано, -NR^aR^b, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, -S(O)_pR⁸; или фенила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, тетрагидропиранила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, пирролила, фуранила, тиофенила, пиразолила, имидазолила, изоксазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, каждый из которых необязательно замещен фтором, хлором, циано или -CF₃. В еще одном аспекте каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, галогена, оксо, гидрокси, -СН₂ОН, нитро, циано, -NR^aR^b, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆галогеналкокси, -S(O)_pR⁸; или фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила, каждый из которых необязательно замещен фтором, хлором, циано или -CF₃. В еще одном аспекте R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-С₆алкила, C₁-С₆алкокси, галогена, оксо, гидрокси, -СН₂ОН, циано, нитро, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -CHF₂, -CF₃, -CH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃, -S(O)₂CH₃; или фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила, каждый из которых необязательно замещен фтором, хлором, циано или -CF₃. В еще одном аспекте R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; или фенила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила и пиридинила, каждый из которых необязательно замещен фтором, хлором, циано или -CF₃. В еще одном аспекте R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -8(O)₂СН₃. В еще одном аспекте каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃. В еще одном аспекте каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NHCH₃, -N(CH₃)₂ и -CF₃.

В другом аспекте данного изобретения, X представляет собой R^a, (CH₂)_mNR⁵R⁶, -(CH₂)_mOR⁷, -(CH₂)_mSR⁷, -(CH₂)_mN₃, -(CH₂)_mCN или -(CH₂)_mX'; где m равен целому числу 1 или 2. В другом аспекте X представляет собой R^a. В другом аспекте X представляет собой CH₂NR⁵R⁶. В другом аспекте X представляет собой -CH₂OR⁷. В другом аспекте X представляет собой -CH₂SR⁷. В другом аспекте X представляет собой -CH₂N₃. В другом аспекте X представляет собой -CH₂CN. В другом аспекте X представляет собой СН₂Х'.

В другом аспекте данного изобретения, Y представляет собой циклопентил, циклогексил, фенил, пиридинил, пиримидил, пиразолил, тиофенил, тиазолил, триазолил, изотиазолил, пирролил, имидазолил или тетр агидр отио фен, каждый из которых необязательно замещен метилом, F, О, циано, оксо или -CF₃. В другом аспекте Y представляет собой циклопентил, циклогексил, фенил, пиридинил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, пирролил, имидазолил или тетр агидр отио фен, каждый из которых необязательно замещен метилом, F, О, циано, оксо или -CF₃. В другом аспекте Y представляет собой циклопентил, циклогексил, фенил, пиридинил, тиофенил, тиазолил или тетр агидр отио фен, каждый из которых необязательно замещен метилом, F, О, циано, оксо или -CF₃. В другом аспекте Y представляет собой циклопентил, фенил или тиофенил, каждый из которых необязательно замещен метилом, F, О, циано, оксо или -CF₃. В другом аспекте Y представляет собой циклопентил, фенил или тиофенил. В другом аспекте когда Y конденсирован с 5- или 6-членным гетероциклическим или гетероарильным кольцом, конденсированный фрагмент выбран из бензофуранила, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а] имидазолила, тиено[3,2 b]пиридинила, 3,4-дигидроизохинолинила, изоиндолинила и имидазо [1,2-а] пиридинила.

В другом аспекте данного изобретения, р равен целому числу 0. В другом аспекте р равен целому числу 1. В другом аспекте р равен целому числу 2. В другом аспекте данного изобретения, п равен целому числу 0, 1 или 2. В еще одном аспекте n равен целому числу 0 или 1. В еще одном аспекте n равен целому числу 0. В еще одном аспекте n равен целому числу 1. В еще одном аспекте n равен целому числу 2.

В другом аспекте представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), которая представляет собой

формулу (1А), где R, R⁰, R¹, R² и X определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1А), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R представляет собой Н, фенил или 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и причем фенильное и гетероарильное кольцо замещено (R⁹)_n; R¹ представляет собой C₁-С₆алкил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, фтора, хлора, метокси, циано и -CF₃; R², n и X определены в данном документе; или R и R² соединяются, образуя связи, с образованием диоксо-оксатиазолильного кольца, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1А), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; и R представляет собой Н или фенил, пиридинил или тиофенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R¹ представляет собой C₁-С₆алкил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, независимо выбранным из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; R², n и X определены в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1 А), его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества формулы (1А), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте способа воспалительная реакция обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства. В другом аспекте способа животное представляет собой домашний скот. В другом аспекте способа респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте способа способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного снижает регуляцию TNFα и IL-6 у животного.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1А); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного, при этом воспалительная реакция обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или и предотвращения воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства. В другом аспекте применения животное представляет собой домашний скот. В другом аспекте применения респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного снижает регуляцию TNFα и IL-6 у животного.

В другом аспекте данного изобретения, формула (А) выбрана из группы, состоящей из следующих: формула (АО), формула (А1), формула (А2), формула (A3), формула (А4), формула (А5) или формула (А6)

его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте соединение формулы (А) представляет собой формулу (АО). Б другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А1). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А2). В другом аспекте формула (А) представляет собой соединение формулы (A3). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А4). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (А5). В другом аспекте формула (А) представляет собой формулу (Аб). В другом аспекте предпочтительная формула (А) представляет собой формулу (А1).

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (1), где W представляет собой Н, которое представляет собой соединение ф ормулы (1.1), где В.0, В, R¹ и R² определены в данном документе,

его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; а R, R¹ и R² определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R представляет собой Н или фенил, замещенный (R⁹)_n; R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; R² и n определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1,1), где R представляет собой Н или фенил, замещенный (R⁹)_n; R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой метил, этил, пропил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R² представляет собой циклопропил, циклопентил, циклогексил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-a]имидазолил; или R² представляет собой фенил, тиофенил, бензофуранил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или -NНфенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; а при этом каждый R⁹ независимо выбран из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃, -S(O)₂CH₃ и морфолин; и где n имеет такое значение, как определено в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R представляет собой Н или фенил, замещенный (R⁹)_n; R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой циклопропил, циклогексил, 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазолил; или R² представляет собой фенил, тиофенил, бензофуранил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или -NНфенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; а при этом каждый R⁹ независимо выбран из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a причем n определен в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R представляет собой Н или фенил, замещенный (R⁹)_n; R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой циклопропил, циклогексил или 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазолил; или R² представляет собой фенил, тиофенил, бензофуранил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или -NНфенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; а при этом каждый R⁹ независимо выбран из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, -NO₂, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃, и -S(O)₂CH₃; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; и причем n равен целому числу 0, 1 или 2, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), где R представляет собой Н или фенил, замещенный (R⁹)_n; R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой фенил, замещенный (R⁹)_n; и при этом каждый R⁹ независимо выбран из метила, метокси, F, О, Br, циано и -CF₃; и причем n равен целому числу 0, 1 или 2, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1.1), которое представляет собой соединение таблицы А, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представляет собой неантибактериальное соединение формулы (1.1) таблицы А, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1), которое представлено соединение формулы (1.1), которое представляет собой пример А-9, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1.1), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1.1), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1.1) таблицы А, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1.1) таблицы А, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1.1) таблицы А, которое представляет собой пример А-9, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества формулы (1.1), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1.1), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1.1) таблицы А, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1.1) таблицы А, которое представляет собой пример А-9, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте способа воспалительная реакция у животного обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте способа лечение или предотвращение воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства у животного. В другом аспекте способа животное представляет собой домашний скот; и причем респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте метода у животных снижается регуляция IL-6 и TNF-α.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1.1); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1.1); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1.1) таблицы А; его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1.1) таблицы А, которое представляет собой пример А-9; его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте применения воспалительная реакция обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства. В другом аспекте применения животное представляет собой домашний скот. В другом аспекте применения респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного снижает регуляцию TNF-α и IL-6 у животного.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А0), где R^a представляет собой Н, которое представляет собой соединение формулы (1-А0),

где R, R^a, R⁰, R¹ и R² определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R^a представляет собой Н, метил или этил; R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R, R¹ и R² определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R^a представляет собой Н или метил; R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R, R¹ и R² определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R^a представляет собой Н; R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R, R¹ и R² определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R^a представляет собой Н; R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой C₁-С₆алкил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R представляет собой Н, или R представляет собой фенил, тиофенил или пиридинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и где R², R⁹ и n определены в данном документе; или R и R² соединяются, образуя связь, с образованием диоксо-оксатиазолильного кольца; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R^a представляет собой Н; R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой C₁-С₆алкил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R представляет собой Н, или R представляет собой фенил, тиофенил или пиридинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и где R² определен в данном документе; и причем каждый R⁹ независимо выбран из галогена, метила, этила, изопропила, метокси, -CF₃, циано, нитро, оксо, амино, -N(СН₃)₂, -S(O)CH₃, -S(O)₂CH₃, -SCH₃ и -S(O)₂NH₂; а n равен целому числу 0, 1 или 2; или R и R² соединяются, образуя связь, с образованием диоксо-оксатиазолильного кольца; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где R^a представляет собой Н; R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой C₁-С₆алкил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R представляет собой Н, или R представляет собой фенил, тиофенил или пиридинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R² представляет собой фенил, тиофенил, бензофуранил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или -NНфенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; и где каждый R⁹ независимо выбран из метила, этила, изопропила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А0), где оба R^a и R⁰ представляют собой Н; R¹ представляет собой метил; R представляет собой Н, или R представляет собой фенил, тиофенил или пиридинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R² представляет собой фенил, тиофенил, бензофуранил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или -NНфенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; и где каждый R⁹ независимо выбран из галогена, метила, этила, изопропила, метокси, -CF₃, циано, нитро, оксо, амино, -N(CH₃)₂, -S(O)CH₃, -S(O)₂CH₃, -SCH₃ и -S(O)₂NH₂; a n равен целому числу 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А0), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А0), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества формулы (1-А0), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А0), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте способа воспалительная реакция у животного обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте способа лечение или предотвращение воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства у животного. В другом аспекте способа животное представляет собой домашний скот; и причем респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте метода у животных снижается регуляция IL-6 и TNF-α.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А0); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А0); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте применения воспалительная реакция обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства. В другом аспекте применения животное представляет собой домашний скот. В другом аспекте применения респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного снижает регуляцию TNF-α и IL-6 у животного.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А1), которое представлено соединение формулы (1-А1),

где R, R⁰, R¹, R², R⁵ и R⁶ определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; а R, R¹, R², R⁵ и R⁶ определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R представляет собой Н или фенил, пиридинил или тиофенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R¹ представляет собой C₁-С₆алкил, циклогексил; или R¹ представляет собой или бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b, -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил, и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СН₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; каждый R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный гидрокси; C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкил, -OCF₃, -C(O)NR^aR⁸, -R^cS(O)_PR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b или -S(O)PR⁸; или C₀-С₃алкилфенил, C₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, C₀-С₃алкилоксазолидинил, C₀-С₃ ал кил пиррол ид инил, C₀-С₃алкил-пиперидинил, C₀-С₃алкилпиперазинил, C₀-С₃алкилморфолинил, C₀-С₃алкил-тетрагидропиранил, C₀-С₃алкилтетрагидрофуранил, C₀-С₃алкилпиразолил, C₀-С₃алкилимидазолил, C₀-С₃алкил-пиридинил, С₀-С₃алкилпиримидинил, C₀-С₃алкилпиридазинил, C₀-С₃алкилтиазолил или C₀-С₃алкилпиразинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, или R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой азетидинил, пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, азатианил, тетразолил, триазолил, 3,4-дигидроизохинолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n, или кольцо В представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил, необязательно замещенный по меньшей мере одним оксо; и где каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(СН₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; а n определено в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R представляет собой Н или фенил, пиридинил или тиофенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R¹ представляет собой метил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СH₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b, -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СH₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; R⁵ представляет собой Н или C₁-С₆алкил; a R⁶ представляет собой Н; C₁-С₆алкил, необязательно замещенный гидрокси; C₁-С₆алкокси, C₁-С₆галогеналкил, -OCF₃, -C(O)NR^aR⁸, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b или -S(O)_pR⁸; или C₀-С₃алкилфенил, C₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, C₀-С₃ алкилпирролидинил, C₀-С₃алкилпиперидинил, C₀-С₃алкил-пиперазинил, C₀-С₃алкилморфолинил, C₀-С₃алкилтетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, C₀-С₃алкилпиридинил или C₀-С₃алкилтиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, представляющее собой азетидинил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфоинил, имидазолил, азатианил или тетразолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и где каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н; R представляет собой Н, фенил, пиридинил или тиофенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b, -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СН₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; R⁵ представляет собой Н или C₁-С₆алкил; a R⁶ представляет собой Н; C₁-С₆алкил, метокси, этокси, C₁-С₆галогеналкил, -OCF₃, -CH₂OCF₃, -(CH₂)₂OCF₃, -CH₂CN, -R^cS(O)_pCH₃; -R^cS(O)_pNR^aR^b; R^cS(O)_рфенил, -R^cNR^aR^b, R^cOR^b, -R^cNHC(O)CH₃; где каждый R^a и R^b независимо представляет собой Н, метил и этил; или R⁶ представляет собой или C₀-С₃алкилфенил, C₀-С₃алкилС₃-С₆циклоалкил, C₀-С₃алкилпирролидинил, C₀-С₃алкилпиперидинил, пиперазинил, морфолинил, C₀-С₃алкилтетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, C₀-С₃алкилпиридинил или C₀-С₃алкилтиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и причем каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1), где R⁰ представляет собой Н; R представляет собой Н, фенил, замещенный (R%; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой имидазол, необязательно замещенный метилом; фенил, -NHR^b, -NCH₂R^b, где R^b представляет собой циклогексил или фенил, каждый из которых необязательно замещен F, О, циано или -CF₃; или R² представляет собой фенил, замещенный (R⁹)_n или R² представляет собой имидазолил, необязательно замещенный метилом; R⁵ представляет собой Н; a R⁶ представляет собой пропил; и при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метил, метокси, F, О, циано и -CF₃; а n равен целому числу 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1) таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представляет собой неантибактериальное соединение формулы (1-А1) таблицы В, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1) таблицы В, выбранное из группы, состоящей из примера В-26, В-41, В-48, В-49, В-50, В-58, В-60, В-107, В-113 или В-148, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А1), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1) таблицы В, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А1) таблицы В, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А1) таблицы В, выбранное из группы, состоящей из В-26, В-41, В-48, В-49, В-50, В-58, В-60, В-107, В-113 или В-148, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества формулы (1-А1), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А1), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А1) таблицы В, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А1) таблицы В, выбранное из группы, состоящей из В-26, В-41, В-48, В-49, В-50, В-58, В-60, В-107, В-113 или В-148, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте способа воспалительная реакция у животного обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте способа лечение или предотвращение воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства у животного. В другом аспекте способа животное представляет собой домашний скот; и причем респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте метода у животных снижается регуляция IL-6 и TNF-α.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А1); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А1); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А1) таблицы В; его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А1) таблицы В, выбранного из группы, состоящей из В-26, В-41, В-48, В-49, В-50, В-58, В-60, В-107, В-113 или В-148, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте применения воспалительная реакция обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства. В другом аспекте применения животное представляет собой домашний скот. В другом аспекте применения респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного снижает регуляцию TNF-α и IL-6 у животного.

В другом аспекте данного изобретения представлено соединение формулы (1-А1), где R⁵ и R⁶ с общим атомом азота, образующим кольцо В, замещенным (R⁹)_n, которое представлено соединение формулы (1-А1а),

где R, R⁰, R¹, R², R⁹, кольцо В и n определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; а R, R¹, R², кольцо В, R⁹ и n определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R представляет собой Н или фенил, пиридинил или тиофенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R¹ представляет собой C₁-С₆алкил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -CH₂OCH₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b, -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил, и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, О, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СH₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; кольцо В представляет собой азетидинил, пирролил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, азатианил, тетразолил, триазолил, 3,4-дигидроизохинолинил или тиоморфолинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или кольцо В при конденсации с Y представляет собой индолинил, изоиндолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензооксазинил или дигидробензотиазинил; а при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; и n определен в данном документе; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R представляет собой Н или фенил, пиридинил или тиофенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R¹ представляет собой метил; или R¹ представляет собой бензил, -СH₂пиридинил или -СH₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -CH₂OCH₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b, -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил, и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СН₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; кольцо В представляет собой азетидинил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, азатианил или тетразолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и причем каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а), где R⁰ представляет собой Н; R представляет собой Н или фенил, пиридинил или тиофенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂OCH₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b, -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СН₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; кольцо В представляет собой азетидинил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, азатианил или тетразолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и причем каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NFh, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а), где R⁰ представляет собой Н; R представляет собой Н, фенил или пиперидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R¹ представляет собой метил; R² представляет собой -NНфенил или фенил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; кольцо В представляет собой пиперидин; и где каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, метокси, F, Cl, Br, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂ и -CF₃; а n равен целому числу 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А1а) таблицы С, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представляет собой неантибактериальное соединение формулы (1-А1а) таблицы С, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено неантибактериальное соединение формулы (1-А1а) таблицы С, которое представляет собой пример С-4 или С-11, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1а), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А1а), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А1а) таблицы С, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А1а) таблицы С, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А1а) таблицы С, которое представляет собой пример С-4 или С-11, его стереоизомер и его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества формулы (1-А1а), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А1а), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А1а) таблицы С, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А1а) таблицы С, которое представляет собой пример С-4 или С-11, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте способа воспалительная реакция у животного обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте способа лечение или предотвращение воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства у животного. В другом аспекте способа животное представляет собой домашний скот; и причем респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте метода у животных снижается регуляция IL-6 и TNF-α.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А1а); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А1а); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А1а) таблицы С; его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А1а) таблицы С, которое представляет собой пример С-4 или С-11; его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте применения воспалительная реакция обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства. В другом аспекте применения животное представляет собой домашний скот. В другом аспекте применения респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного снижает регуляцию TNF-α и IL-6 у животного.

В другом аспекте данного изобретения представлено соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих:

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-метоксифенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид (А-9);

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,4-диметилбензолсульфонамид (В-26);

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[(4-хлорфенил)метил-метилсульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он (В-41);

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан(В-48);

(2S,3R,4S,6R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[циклогексил(метил)сульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он (В-49);

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан (В-50);

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид (В-58);

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид (В-60);

N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид (В-107);

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-(2S,4R,5S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[метил-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он (В-113);

N-(-(2S,4R,5S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо- 1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-(4-метоксибензил)бензолсульфонамид (В-148);

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,44R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид (С-4); и

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан (С-11), их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлено соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих:

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил] амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан (В-50);

N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид (В-107);

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,44R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-(2R,4R,5S,6S)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[метил-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он (В-113); и

4-хлор-N-((2R,4R,5S,6S)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид (С-4), их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлено соединение (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан (В-50), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлено соединение N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид (В-107), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлено соединение (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил[метил-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14- гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он (В-113), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлено соединение 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид (С-4), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая иллюстративный пример соединения, выбранного из группы, состоящей из А-9, В-26, В-41, В-48, В-49, В-50, В-58, В-60, В-107, В-113, В-148, С-4 и С-11, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая приведенная в качестве примера соединение, выбранное из группы, состоящей из В-50, В-107, В-113 и С-4, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлена композиция, содержащая пример В-50, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая пример В-107, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая пример В-113, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая пример С-4, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества иллюстративного примера соединения, выбранного из группы, состоящей из А-9, В-26, В-41, В-48, В-49, В-50, В-58, В-60, В-107, В-113, В-148, С-4 и С-11, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества иллюстративного примера соединения, выбранного из группы, состоящей из В-50, В-107, В-113 и С-4, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества примера В-50, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества примера В-107, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества примера В-113, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества примера С-4, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте способа лечение или предотвращение воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства у животного. В другом аспекте способа животное представляет собой домашний скот; и причем респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте метода у животных снижается регуляция IL-6 и TNF-α.

В другом аспекте представлено применение иллюстративного примера соединения, выбранного из группы, состоящей из А-9, В-26, В-41, В-48, В-49, В-50, В-58, В-60, В-107, В-113, В-148, С-4 и С-11, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение иллюстративного примера соединения, выбранного из группы, состоящей из В-50, В-107, В-113 и С-4, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение примера В-50, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение примера В-107, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение примера В-113, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение примера С-4, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте применение лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства у животного. В другом аспекте применения животное представляет собой домашний скот; и причем респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте примера у животных снижается регуляция IL-6 и TNF-α.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А2), которое представлено соединение формулы (1-А2),

где R, R⁰, R¹, R² и R⁷ определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А2), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; а R, R¹, R² и R⁷ определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А2), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R представляет собой Н или фенил, необязательно замещенный (R⁹)_n; R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b или -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил, и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СН₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; а при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (A3), которое представлено соединение формулы (1-А3),

где R, R⁰, R¹, R² и R⁷ определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А3), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R, R¹, R² и R⁷ определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А3), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R представляет собой Н или фенил, необязательно замещенный (R⁹)_n; R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b или -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил, и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СH₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; а при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; n равен целому числу 0, 1 или 2; a R⁷ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, т-бутил, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃ или -CH₂N(CH₃)₂; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представляет собой неантибактериальное соединение формулы (1-А3), которое представляет собой 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((фенилтио)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид (пример №. А3-1; [М+Н]⁺=1018; т.е., R⁰ представляет собой Н, R¹ представляет собой метил, R² представляет собой 4-хлорфенил, a R⁷ представляет собой фенил); его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А4), которое представлено соединение формулы (1-А4),

где R, R⁰, R¹, R² и X' определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А4), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R, R¹, R² и X' определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А4), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R представляет собой Н или фенил, необязательно замещенный (R⁹)_n; X' представляет собой F или Cl; a R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂OСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃,

-NHR^b или -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СН₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; а при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представляет собой неантибактериальное соединение формулы (1-А4), которое представляет собой 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(хлорметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид (пример №А4-1; [М+Н]⁺=944; т.е., R⁰ представляет собой Н, R¹ представляет собой метил, R² представляет собой 4-хлорфенил и X' представляет собой хлор)), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А5), которое представлено соединение формулы (1-А5),

где R, R⁰, R¹ и R² определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А5), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R, R¹ и R² определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А5), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R представляет собой Н или фенил, необязательно замещенный (R⁹)_n, a R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -СН₂ОСН₃, -(СН₂)₂ОСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b или -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил, и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СH₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; а при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (1), где W представляет собой формулу (А), а формула (А) представляет собой формулу (А6), которое представлено соединение формулы (1-А6),

где R, R⁰, R¹ и R² определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А6), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R, R¹ и R² определены в данном документе; или R и R² соединяются, образуя связь, с образованием диоксо-оксатиазолильного кольца; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (1-А6), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой метил; R представляет собой Н или фенил, необязательно замещенный (R⁹)_n, a R² представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₂ОСН₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b или -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -СН₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином; и причем каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂СН₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представляет собой неантибактериальное соединение формулы (1-А6), которое представляет собой 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(цианометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид (пример №А6-1; [М+Н]⁺ 935; т.е., R⁰ представляет собой Н, R¹ представляет собой метил, a R² представляет собой 4-хлорфенил); его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (1-А0), (1-А2), (1-А3), (1-А4), (1-А5) или (1-А6), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А0), (1-А2), (1-А3), (1-А4), (1-А5) или (1-А6), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте представлена композиция, содержащая неантибактериальное соединение формулы (1-А3), которое представляет собой пример А3-1; неантибактериальное соединение формулы (1-А4), которое представляет собой пример (А4-1) или неантибактериальное соединение формулы (1-А6), которое представляет собой пример (А6-1), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (1-А0), (1-А2), (1-А3), (1-А4), (1-А5) или (1-А6), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А0), (1-А2), (1-А3), (1-А4), (1-А5) или (1-А6), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества неантибактериального соединения формулы (1-А3), которое представляет собой пример А3-1; или неантибактериального соединения формулы (1-А4), которое представляет собой пример (А4-1), или неантибактериального соединения формулы (1-А6), представляет собой пример (А6-1), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте способа воспалительная реакция у животного обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте способа лечение или предотвращение воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства у животного. В другом аспекте способа животное представляет собой домашний скот; и причем респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте метода у животных снижается регуляция IL-6 и TNF-α.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (1-А0), (1-А2), (1-А3), (1-А4), (1-А5) или (1-А6); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А0), (1-А2), (1-А3), (1-А4), (1-А5) или (1-А6); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте представлено применение неантибактериального соединения формулы (1-А3), которое представляет собой пример А3-1; неантибактериального соединения формулы (1-А4), которое представляет собой пример (А4-1), или неантибактериального соединения формулы (1-А6), которое представляет собой пример (А6-1), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте применения воспалительная реакция обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства. В другом аспекте применения животное представляет собой домашний скот. В другом аспекте применения респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного снижает регуляцию TNF-α и IL-6 у животного.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (1), где R и R² соединяются, образуя связь, с образованием 2-ди-оксо-оксатиазолильного кольца, которое представляет собой соединение формулы (2), где W, R⁰ и R¹ определены в данном документе, его стереоизомеры или

его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; а W и R¹ определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2), где R⁰ представляет собой Н; а W и R¹ определены в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (2), где W представляет собой Н, которое представляет собой соединение формулы (2,1), где R⁰ и R¹ описаны в данном документе,

его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2.1), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹ описан в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2.1), где R⁰ представляет собой Н; a R¹ описан в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлено соединение формулы (2,1), где R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой C₁-С₆алкил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; а n равен целому числу 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (2), где W представляет собой формулу (А), где X представляет собой R^a и R^a представляет собой Н, который представляет соединение формулы (2-А0), где R⁰ и R¹ описаны в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые

,1

соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А0), где R^a представляет собой Н; R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹ описан в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А0), где Ra представляет собой Н; R⁰ представляет собой Н или метил; R¹ представляет собой C₁-С₆алкил; или R¹ представляет собой бензил, -СH₂пиридинил или -СH₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; а n равен целому числу 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (2), где W представляет собой формулу (А), где X представляет собой -(CH₂)_mNR⁵R⁶, a m равен целому числу 1, которое представляет собой соединение формулы (2-А1),

где R⁰, R¹, R⁵ и R⁶ описаны в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А1), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹, R⁵ и R⁶ описаны в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А1), где R⁰ представляет собой Н или пропил; R⁵ представляет собой Н, a R⁶ представляет собой пропил; a R¹ представляет собой C₁-С₆алкил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂ тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; или R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо В, которое представляет собой пиперидинил или пиперазинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А1), где R⁰ представляет собой Н или пропил; R⁵ представляет собой Н, a R⁶ представляет собой пропил; a R¹ представляет собой метил или бензил, необязательно замещенный (R⁹)_n; или R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин; и где каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, метокси, F, Cl, циано и -CF₃; а n равен целому числу 0, 1 или 2; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А1) таблицы D, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (2-А1) или формулы (2-А1) таблицы D, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (2-А1) или формулы (2-А1) таблицы D, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом аспекте способа воспалительная реакция у животного обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте способа лечение или предотвращение воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства у животного. В другом аспекте способа животное представляет собой домашний скот; и причем респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте метода у животных снижается регуляция IL-6 и TNF-α.

В другом аспекте представлено применение соединения формулы (2-А1) или соединения формулы (2-А1) таблицы D; его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте применения воспалительная реакция обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства. В другом аспекте применения животное представляет собой домашний скот. В другом аспекте применения респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного снижает регуляцию TNF-α и IL-6 у животного.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (2), где W представляет собой формулу (А), где X представляет собой -(СН₂)_mOR⁷ или X представляет собой -(CH₂)_mSR⁷; a m равен целому числу 1, которое представляет собой соединение формулы (2-А2) или формулы (2-А3), где R⁰, R¹ и R⁷

описаны в данном документе, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, соответственно. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А2) или формулы (2-А3), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; a R¹ и R⁷ описаны в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А2) или формулы (2-А3), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой C₁-С₆алкил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СН₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; R⁷ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, т-бутил, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃ или -CH₂N(CH₃)₂; и причем каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А2) или формулы (2-А3), где R⁰ представляет собой Н; R¹ представляет собой метил; а R⁷ представляет собой Н, метил, этил или пропил, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте данного изобретения, представлено соединение формулы (2), где W представляет собой формулу (А), где X представляет собой -(СН₂)_mX' или X представляет собой -(CH₂)_mN3, или X представляет собой -(CH₂)_mCN; a m равен целому числу 1, которое представляет собой соединение формулы (2-А4), формулы (2-А5) или формулы (2-А6), где R⁰, R¹

и X' описаны в данном документе, его стереоизомеры или его фармацевтически приемлемые соли, соответственно. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А4), формулы (2-А5) или формулы (2-А6), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; X' представляет собой фтор или хлор; a R¹ описан в данном документе, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А4), формулы (2-А5) или формулы (2-А6), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; X' представляет собой фтор или хлор; a R¹ представляет собой C₁-С₆алкил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил, -СН₂пиридинил или -СH₂тиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; а при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -SCH₃, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; a n равен целому числу 0, 1 или 2, его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. В другом аспекте представлено соединение формулы (2-А4), формулы (2-А5) или формулы (2-А6), где R⁰ представляет собой Н, метил, этил или пропил; R¹ представляет собой метил; его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли.

В другом аспекте представлена композиция, содержащая соединение формулы (2.1), формулы (2-А0), формулы (2-А2), формулы (2-А3), формулы (2-А4), формулы (2-А5) или формулы (2-А6), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль. В другом аспекте композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

В другом аспекте представлен способ лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения (2.1), формулы (2-А0), формулы (2-А2), формулы (2-А3), формулы (2-А4), формулы (2-А5) или формулы (2-А6), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли. В другом аспекте способа воспалительная реакция у животного обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте способа лечение или предотвращение воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства у животного. В другом аспекте способа животное представляет собой домашний скот; и причем респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте метода у животных снижается регуляция IL-6 и TNF-α.

В другом аспекте представлено применение соединения (2.1), формулы (2-А0), формулы (2-А2), формулы (2-А3), формулы (2-А4), формулы (2-А5) или формулы (2-А6); его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного. В другом аспекте применения воспалительная реакция обусловлена бактериальной, вирусной или грибковой инфекцией, стрессом и/или фактором окружающей среды. В другом аспекте применения применение лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства. В другом аспекте применения животное представляет собой домашний скот. В другом аспекте применения респираторное заболевание или расстройство представляет собой респираторное заболевание крупного рогатого скота или респираторное заболевание свиней. В другом аспекте применения введение лекарственного средства животному для лечения или предотвращения воспалительной реакции у животного снижает регуляцию TNF-α и IL-6 у животного.

ОБСУЖДЕНИЕ

Краткое описание графических материалов

Фиг.1 Механизм действия иммуномодулятора в контексте прогрессирования BRD

Фиг. 2 Сводка клинических и геномных временных данных

Фиг. 3 Уровни цитокинов в плазме (IL-6, IL-8, IL-10 и IFN-γ) по прибытии на откормочную площадку для телят с риском развития BRD

Фиг. 4 Оценка биомаркеров для интратрахеального воздействия на легкие М9; Результаты биомаркера IL-6 (А) и CD 163 (В)

Следует понимать, что данное изобретение не ограничивается конкретной методологией, протоколами и реагентами, и т.д., определенные в данном документе и по существу могут варьироваться. В контексте данного документа терминология предназначена только для описания вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема данного изобретения, который определяется исключительно формулой изобретения.

Если не указано иное, научные и технические термины, используемые в связи с соединениями по данному изобретению, определенными в данном документе, должны иметь значения, которые обычно понимаются специалистами в данной области. Кроме того, если иное не требуется из контекста, термины в единственном числе должны включать множественное число, а термины во множественном числе должны включать единственное число. Как правило, номенклатуры, используемые в связи с химическим синтезом, макролидами и иммуномодуляцией, определенные в данном документе, и их методики, являются хорошо известными и широко используемыми в данной области техники.

Определения

Для целей данного изобретения, как оно описано и заявлено в данном документе, следующие термины и фразы определены следующим образом:

«Дополнительный фармацевтический агент(ы)», используемый в данном документе, если не указано иное, относится к другим фармацевтическим соединениям или продуктам, которые обеспечивают терапевтически эффективное количество указанных агентов, применимых для лечения бактериальной или паразитарной инфекции у животного и/или модулирование иммунного ответа, как определено в данном документе.

«Алкокси» в контексте данного документа, если не указано иное, относится к кислородному фрагменту, имеющему дополнительный алкильный заместитель. Алкильная часть (т.е. алкильная группа) алкоксигруппы имеет то же определение, что и ниже.

Неограничивающие примеры включают в себя: -ОСН₃, -OCH₂CH₃, -ОСН(CH₃)₂, -ОС(СН₃)₃, и тому подобные.

Термин «алкил», в контексте данного документа, если не указано иное, относится к насыщенным одновалентным углеводородным алкановым радикалам общей формулы C_nH_2n+1 Алкановый радикал может быть с прямой цепью или разветвленным и может быть незамещенным или замещенным. Например, термин «(С₁-С₆)алкил» относится к одновалентной, алифатической группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода; сходным образом, C₁-С₃ алкил относится к одновалентной, алифатической группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 3 атомов углерода и т.д. Неисключительные примеры (C₁-C₆) алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, т-бутил, н-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропил, 2-метилпентил, гексил и т.п. Алкильный фрагмент может быть присоединен к химическому фрагменту посредством любого из атомов углерода алифатической цепи. Алкильные группы необязательно замещены, как определено в данном документе. Кроме того, при использовании в сложных словах, таких как алкилфенил, указанный фрагмент алкила имеет то же значение, что определено в данном документе, и могут быть присоединены к химической группе посредством любого из атомов углерода алифатической цепи. Неограничивающие примеры сложного слова, С₀-С₄алкилфенил включают: С₀фенил (фенил), C₁алкилфенил (-СH₂фенил; бензил), С₂алкилфенил (-СH₂СH₂фенил), и тому подобное.

«Животное(ые)» в данном документе, если не указано иное, относится к отдельному животному, которое является млекопитающим. В частности, «млекопитающее» относится к позвоночным животным, являющимся человеком и нечеловеком, которые являются членами таксономического класса Mammalia. Неисключительные примеры млекопитающих, кроме человека, включают домашних животных и домашний скот.Неисключающие примеры домашних животных включают: собаку, кошку и лошадь. К неисключительным примерам домашнего скота относятся: свиньи, верблюды, кролики, козы, овцы, олени, лоси, крупный рогатый скот (крупный рогатый скот и бизоны). Предпочтительный домашний скот - крупный рогатый скот.

Термин «антибактериальный» в контексте данного документа, если не указано иное, относится к соединению с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК)≤64 мкг/мл для любого штамма возбудителей BRD, М. haemolytica и P. multocida. Термин «неантибактериальный» в контексте данного документа, если не указано иное, относится к соединению с МИК > 64 мкг/мл для возбудителей BRD (все протестированные штаммы), М. haemolytica и P. multocida.

«Арил» в контексте данного документа, если не указано иное, относится к ненасыщенному ароматическому моноциклическому кольцу из 6 атомов углерода или к ненасыщенному ароматическому полициклическому кольцу из от 10 до 14 углеродных членов. Примеры таких арильных колец включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафталинил или антраценил. Кроме того, при использовании в сложных словах, таких как алкиларил (например, алкилфенил), указанный алкильный и арильный фрагмент имеют то же значение, что определено в данном документе, и могут быть присоединены к химическому фрагменту посредством любого из атомов углерода алифатической цепи или кольцевого углерода. Примеры С₀-С₃алкилфенила, например: С₀алкилфенил представляет собой фенил; C₁-алкилфенил представляет собой -СH₂фенил (бензил); и С₂-алкилфенил представляет собой -СН₂СН₂фенил. Фенильное кольцо необязательно замещено, как определено в данном документе.

Термин «азалид», в контексте данного документа, если не указано иное, относится к классу макролидов, которые содержат атом азота в кольце макролида, который придает различные фармакокинетические свойства и связан с большей стабильностью молекулы.

Термин «хиральный» в контексте данного документа, если не указано иное, относится к структурной характеристике молекулы, которая делает невозможным наложение ее на ее зеркальное изображение (например, энантиомеры «R» и «S»).

«Композиция» в контексте данного документа, если не указано иное, относится к соединению по данному изобретению, которое составлено с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом для дозированного введения.

«Соединения по данному изобретению» и «соединения», в контексте данного документа, если не указано иное, включают азалид но е соединение формулы (1), (1А), (1,1), (1-А0), (1-А1), (1-А1а), (1-А2), (1-А3), (1-А4), (1-А5), (1-А6), (2), (2А), (2,1), (2-А0), (2-А1), (2-А2), (2-А3), (2-А4), (2-А5) и (2-А6), его стереоизомеры и его фармацевтически приемлемые соли. Термин(ы) также включает соответствующие 13-членные макролиды, которые находятся в равновесии с 15-членным макролидным кольцом. Кроме того, всякий раз, когда в описании представлен пример №, например, как соединение, композиция, содержащая указанное соединение, способ применения указанного соединения и применение указанного соединения в качестве лекарственного средства, тогда указанный пример № эквивалентен названию химического соединения, как дополнительно описано в данном документе. Например, В-113 является эквивалентом (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5R,6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[метил-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она, как определено в таблице В.

«Циклоалкил», в контексте данного документа, если не указано иное, включает полностью насыщенные или частично насыщенные карбоциклические алкильные фрагменты, т.е. 3-6-членное кольцо, содержащее только атомы углерода, и может быть моноциклическим или частью конденсированного кольца или мостикового кольцевого фрагмента. Примеры насыщенных карбоциклических (циклоалкильных) колец включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Неограничивающие примеры частично насыщенных циклоалкилов включают: циклопропен, циклобутен и т.п. Предпочтительными циклоалкилами являются 3-6-членные насыщенные моноциклические кольца, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильная группа может быть присоединена к химическому фрагменту посредством любого из атомов углерода внутри карбоциклического кольца. Цикл о алкильные группы необязательно замещены по меньшей мере одним заместителем. Кроме того, при использовании в сложных словах, таких как алкилциклоалкил, указанные фрагменты алкила и циклоалкила имеют то же значение, что определено в данном документе, и могут быть присоединены к химической группе посредством любого из атомов углерода алифатической цепи. Примеры С₀-С₄алкилС₃-С₆циклоалкил включают, например: С₀алкилС₃-С₆циклоалкил представляет собой С₃-С₆циклоалкил (т.е., циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил); C₁-алкилС₃-С₆циклоалкил представляет собой -CH₂C₃-С₆циклоалкил (например, -CH₂-циклопропил, -СН₂-циклогексил и т.п.); С₂-алкилС₃-С₆циклоалкил представляет собой -CH₂CH₂C₃-С₆циклоалкил (например, -CH₂CH₂-циклопропил, -CH₂CH₂-циклопентил) и т.п. Циклоалкильные фрагменты необязательно замещены, как определено в данном документе.

«Цитокин», в контексте данного документе, если не указано иное, относится к общему классу биологических молекул, которые воздействуют / влияют на все типы клеток и влияют на иммунологические реакции и неиммунологические биологические процессы. Подразумевается, что определение включает, но не ограничивается ими, те биологические молекулы, которые действуют локально или системно и которые при применении в композициях или способах по данному изобретению служат для регулирования или модуляции иммунного ответа животного. Типичные цитокины для применения при реализации данного изобретения включают, но не ограничиваются ими, интерлейкины (например, от IL-1 до IL-29, в частности, IL-1, IL-1β, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-12), хемокины (например, CCL2-5, CCL10, CCL11, CXCL8 (IL-8) и CXCL10), факторы некроза опухоли (например, TNF-α и TNF-β) и в частности, NFK-B, который опосредует индукцию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-1 и IL-6, в моноцитах и макрофагах.

«Галоген» в контексте данного документа, если не указано иное, относится к фтору, хлору, брому и иоду. Кроме того, при использовании в сложных словах, таких как «галогеналкил» или «галогеналкокси», указанные алкил и алкокси могут быть частично или полностью замещены атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, а указанная алкильная и алкоксигруппа имеет то же значение, что и выше, и может быть присоединен к химическому фрагменту по любому из атомов углерода алифатической цепи. Примеры «галогеналкила» включают F₃C-, ClCH₂-, CF₃CH₂- и CF₃CH₂CH₂- и тому подобное. Термин «галогеналкокси» определяется аналогично термину «галогеналкил». Примеры «галогеналкокси» включают CF₃O-, CCl₃CH₂O-, HCF₂CH₂CH₂O- и CF₃CH₂O- и тому подобное.

«Гетероарил» или «Het» в контексте данного документа, если не указано иное, относится к 5-6-членному ароматическому моноциклическому кольцу или 8-10-членному конденсированному ароматическому кольцу, где указанный фрагмент моноциклического и конденсированного кольца содержит один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неисключительные примеры моноциклических гетероарилов включают пирролил, фуранил, тио фенил, пиразол ил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и тому подобное. Неисключительные примеры конденсированных гетероарилов включают: бензофуранил, бензотиофенил, индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, тиено[2,3-с]пиридин, тиено[3,2-b]пиридин, бензо[1,2,5]тиадиазолил и тому подобное. Гетероарильная группа может быть присоединена к химическому фрагменту посредством любого из атомов углерода или гетероатомов азота в моноциклическом или конденсированном кольце. Кроме того, при использовании в сложных словах, таких как алкилгетероарил (например, С₀-С₄алкилгетероарил), указанный алкильный и гетероарильный фрагмент имеют то же значение, как определено в данном документе, и могут быть присоединены к химическому фрагменту посредством любого из атомов углерода алифатической цепи. Например, С₀алкилгетероцикл представляет собой гетероцикл (например, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиперазинил и тому подобное), С₁алкилгетероарил представляет собой СH₂гетероарил (например, -СH₂имидазолил, -СН₂пиридинил и тому подобное), С₂алкилгетероарил представляет собой -СH₂СH₂гетероарил (например, -СН₂СН₂ пиразолил, -СH₂СH₂оксазолил, -СH₂СH₂пиримидинил и тому подобное) и тому подобное. Гетероарилы необязательно замещены, как определено в данном документе.

«Гетероцикл», в контексте данного документа, если не указано иное, относится к частично насыщенному или насыщенному 3-10-членному моноциклическому кольцу, конденсированному кольцу или мостиковой кольцевой структуре, содержащей один или более гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Неисключительные примеры гетероцикла включают оксиранил, тиаранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, тиатанил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиразолидинил, оксазолидинил, тетрагидротио фенил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксатианил, тетрагидропиридинил, 2Н-азиринил, 2,3-дигидроазетил, 3,4-дигидро-2Н-пирролил и тому подобное. Гетероциклическая группа может быть присоединена к химическому фрагменту посредством любого из атомов углерода или гетероатомов азота внутри кольца. Кроме того, при использовании в сложных словах, таких как алкилгетероцикл (например, С₀-С₄алкилгетероцикл), указанный алкильный и гетероциклический фрагмент имеют то же значение, как определено в данном документе, и могут быть присоединены к химическому фрагменту посредством любого из атомов углерода алифатической цепи. Например, С₀гетероцикл представляет собой гетероцикл (например, (пиперидинил, морфолинил, азетидинил и тому подобное); С₁алкилгетероцикл представляет собой СН₂гетероцикл (например, -СН₂морфолинил и тому подобное), С₁алкилгетероцикл представляет собой - СH₂СH₂гетероцикл (например, СH₂СH₂пирролидинил, -СH₂СH₂тиоморфолинил и тому подобное) и тому подобное. Гетероциклы необязательно замещены, как определено в данном документе.

«Макролид(ы)», используемый в данном документе, если не указано иное, относится к соединениям, характеризующимся большим лактонным кольцом, содержащим от 12 до 16 атомов углерода, к которому посредством гликозидных связей присоединен один или более дезоксисахаров; и включает класс азалидов.

«Необязательно замещенный» в контексте данного документа используется взаимозаменяемо с фразой «замещенный» или «незамещенный». Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое замещение независимо от другого. Необязательно замещенная группа также может не иметь заместителей. Следовательно, фраза «необязательно замещенный (R⁹)_n» означает, что количество заместителей может варьироваться от нуля, одного, двух или трех возможных замещений, поскольку n в данном документе определяется как целое число 0, 1, 2 или 3.

Термин «фармацевтически приемлемый», используемый в данном документе, если не указано иное, означает, что вещество или композиция должны быть химически и/или токсикологически совместимы с другими ингредиентами, содержащими состав, композицию и/или животное, которого лечат им.

«Защитная группа» или «Pg», в контексте данного документа, если не указано иное, относится к заместителю, который обычно используется для блокирования или защиты спирта в соединении, тем самым защищая его функциональность, одновременно обеспечивая возможность реакции других функциональных групп соединения. Неисключительные примеры спиртовой защитной группы включают: 2,2,2-трихлорэтилкарбонат (Troc), 2-метоксиэтоксиметиловый эфир (MEM), 2-нафтилметиловый эфир (Nap), 4-метоксибензиловый эфир (РМВ), ацетат (Ас), бензоат (Bz), бензиловый эфир (Bn), бензилоксиметилацеталь (ВОМ), этоксиэтилацеталь (ЕЕ), метоксиметилацеталь (MOM), метоксипропилацеталь (МОР), метиловый эфир, тетрагидропиранилацеталь (ТНР), триэтилсилиловый эфир (TES), бензилоксикарбонил (Cbz), триизопропилсилиловый эфир (TIPS), триметилсилиловый эфир (TMS), трет-бутилдиметилсилиловый эфир (TBS, TBDMS) и трет-бутилдифенилсилиловый эфир (TBDPS).

«Насыщенный» или «частично насыщенный», в контексте данного документа, если не указано иное, относится к циклоалкильным кольцам, имеющим 3-6 атомов углерода, и гетероциклическим кольцам, содержащим 2-5 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О и S; и где каждое насыщенное кольцо содержит одинарные связи между взаимно соседними атомами углерода или гетероатомами углерода; например: циклобутан, циклопентан, циклогексан, оксиран, оксетан, тетрагидрофуран, пиперадин и тому подобное. Частично насыщенные кольца содержат по меньшей мере одну двойную связь между взаимно соседними атомами углерода или гетероатомами углерода; например: циклобутен, циклопентен, циклогекса-1,3-диен, 2,3-дигидроазет, 2,5-дигидрофуран, 2Н-тиопиран и тому подобное.

Термин «стереоизомеры», в контексте данного документа, если не указано иное, относится к соединениям по данному изобретению, которые имеют более одного асимметрического атома углерода. В общих формулах, изображенных в данном документе, твердая клиновидная связь указывает на то, что связь находится над плоскостью бумаги, а разорванная клиновая связь указывает на то, что связь находится ниже плоскости бумаги. Соединения по данному изобретению могут встречаться в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров или их смесей, включая рацемические смеси. Все такие изомерные формы включены в данное изобретение.

«Стресс» или «стрессовый», в контексте данного документа, если не указано иное, представляет собой специфическую или неспецифическую реакцию, которая варьируется по степени. Стрессоры - это определенные события, переживания или стимулы окружающей среды, которые влияют на здоровье животного и могут быть острыми, хроническими, разрушительными или восприниматься как неконтролируемые. Неисключительные примеры стрессоров для здоровья животных включают: стихийные бедствия (например, наводнения, пожары и землетрясения), крупные жизненные события (например, переселение / транспортировка, отъем, отделение материнства от стада, смешение животных из разных источников, купирование хвостов), удаление игольчатых зубов, боль, лишение пищи и воды, а также острые или хронические заболевания), а также острые / хронические нарушения (например, колебания температуры и влажности, заключение, транспортировка, неправильное питание, гидратация и штормы), громкие звуки (например, гром, лай, фейерверки и тому подобное), изменения окружающей среды, загрязняющие вещества и тому подобное.

«Терапевтически эффективное количество», в контексте данного документа, если не указано иное, относится к количеству соединения по данному изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание или расстройство, (ii) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов, конкретного заболевания или расстройства, или (iii) предотвращает или задерживает появление одного или более симптомов конкретного заболевания или расстройства.

«Лечение», «лечащий» и т.п., в контексте данного документа, если не указано иное, относятся к контролю, профилактическим мерам, обращению, облегчению, смягчению или ингибированию воспаления, вызванного факторами окружающей среды, бактериальной, вирусной, грибковой или паразитарной инфекцией и/или внутренним заболеванием путем смягчения иммунологического ответа. В данном документе эти термины также охватывают, в зависимости от состояния животного, предотвращение возникновения расстройства или состояния или симптомов, связанных с расстройством или состоянием, включая снижение тяжести расстройства или состояния или симптомов, связанных с ним. Лечение также может относиться к введению соединения по данному изобретению животному, которое на момент введения не страдает инфекцией, иммунологическим эпизодом или болезненным расстройством или комплексом. Понятно, что не всегда возможно провести различие между «предотвращением» и «подавлением» заболевания или расстройства, поскольку окончательное индуктивное событие или события могут быть неизвестными или скрытыми.

За исключением рабочих примеров или там, где указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов или условия реакции, используемые в данном документе, следует понимать как модифицированные во всех случаях термином «около». «Около» в контексте данного документа относится к указанному значению переменной и ко всем значениям переменной, которые находятся в пределах экспериментальной ошибки указанного значения (например, в пределах 95% доверительного интервала для среднего значения) или в пределах 10 процентов от указанного значения, в зависимости от того, какое из них больше.

Соединения по данному изобретению имеют несколько асимметричных центров. Соединения с асимметричными центрами приводят к образованию энантиомеров (оптических изомеров), диастереомеров (конфигурационных изомеров) или того и другого, и предполагается, что все возможные энантиомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем данного изобретения. Предполагается, что данное изобретение охватывает все стерические формы соединений по данному изобретению. Данное изобретение включает все стереоизомеры соединений по данному изобретению.

Независимые синтезы стереомерно обогащенных соединений или их хроматографическое разделение могут быть достигнуты, как известно в данной области техники, путем соответствующей модификации методологии, раскрытой в данном документе. Их абсолютную стереохимию можно определить с помощью рентгеновской кристаллографии кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые при необходимости дериватизируют с помощью реагента, содержащего асимметричный центр известной абсолютной конфигурации. При желании рацемические смеси соединений можно разделить так, чтобы выделить отдельные энантиомеры или диастереомеры. Разделение можно проводить методами, хорошо известными в данной области техники, такими как сочетание рацемической смеси соединений с последующим разделением отдельных стереоизомеров стандартными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Реакция сочетания часто представляет собой образование солей с использованием энантиомерно чистой кислоты или основания.

Затем производные можно превратить в чистые стереомеры путем отщепления добавленного хирального остатка. Рацемическую смесь соединений также можно разделить непосредственно хроматографическими методами с использованием хиральных неподвижных фаз, и эти методы хорошо известны в данной области техники. Альтернативно, любые стереомеры соединения могут быть получены стереоселективным синтезом с использованием оптически чистых исходных материалов или реагентов известной конфигурации способами, хорошо известными в данной области техники.

Во время любого из способов получения соединений по данному изобретению может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, изд. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; и Т. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syn thesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием способов, известных в данной области техники.

Химия макролидов

Известно, что макролиды обладают сильным сродством связывания с Р-сайтом 50S-субъединицы бактериальной рибосомы и ингибируют синтез белка. Модификация дезозаминовой группы макролида блокирует данное взаимодействие либо модификацией диметиламиногруппы для блокирования солевого мостика, либо модификацией соседней гидроксильной группы, влияющей на образующуюся водородную связь, тем самым устраняя антибактериальную активность указанных соединений по данному изобретению. Хотя модификации кладинозы оказывают сравнительно меньшее влияние на связывание бактериальных рибосом, они потенциально могут влиять на физико-химические свойства, фармакокинетику и клеточную проницаемость соединения. Модифицируя структуру макролида, таким образом, изолируют молекулу от попадания в бактерии или усиливают отток из бактерий, что уменьшает или устраняет антибактериальную активность даже при способности связывать бактериальную рибосому.

Липофильность

Липофильность органического соединения можно описать коэффициентом распределения logP, который можно определить как отношение концентрации неионизированного соединения при равновесии между органической и водной фазами. Вообще говоря, более липофильные соединения менее растворимы в водных средах. Отрицательное значение logP означает, что соединение имеет более высокое сродство к водной фазе (гидрофильное); при logP = 0 соединение поровну распределяется между липидной и водной фазами; положительное значение logP означает более высокую концентрацию в липидной фазе (липофильное). Липофильность является основным определяющим фактором в абсорбции соединения, распределении в организме, проникновении через жизненно важные мембраны и биологические барьеры, метаболизме и выведении. Соединения по данном изобретению являются липофильными (logP от ~1 до 5758), что способствует их транспортировке и абсорбции в респираторные ткани, например легкие.

Композиция / Состав

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть изготовлены способами, хорошо известными в данной области техники, например, с помощью традиционных процессов смешивания, растворения, грануляции, изготовления драже, левитации, эмульгирования, инкапсулирования, инкапсулирования, лиофилизации или распылительной сушки. Фармацевтические композиции для применения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены обычным способом с использованием одного или более фармацевтически приемлемых носителей, которые облегчают переработку активного соединения в препараты для введения нуждающемуся в этом животному. Составы по данному изобретению могут быть разработаны так, чтобы они были кратковременного действия, быстрого высвобождения, длительного действия и замедленного высвобождения. Таким образом, фармацевтические составы также могут быть составлены для контролируемого высвобождения или для медленного высвобождения; и зависят от выбранного пути введения.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты и носители обычно известны специалистам в данной области и, таким образом, включены в данное изобретение. Такие эксципиенты и носители (включая воду) описаны, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., Нью-Джерси (1991).

Для BRD и SRD фармацевтические композиции обычно составляют для парентерального введения, например, в жидком носителе или они пригодны для разведения в жидкий раствор или суспензию для парентерального введения. В общем, такие композиции обычно содержат фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтические носители согласно данному изобретению могут представлять собой стерильные жидкости, такие как, но не ограничиваясь ими, вода, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина; и/или масла, включая парафин, животное, растительное масло или масло синтетического происхождения, такие как соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное. Подходящие фармацевтические носители описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences» Е. W. Martin, 18-е издание. Фармацевтические композиции, содержащие соединение по данному изобретению, можно вводить перорально, местно, парентерально (т.е. внутримышечную, подкожную, внутривенную и внутрикожную инъекцию). Фармацевтические композиции, содержащие соединение по данному изобретению, также можно вводить путем интрамаммарной и внутриматочной инъекции.

Фармацевтические композиции и составы, определенные в данному документе, могут быть получены путем применения соединения по данному изобретению, имеющего желаемую степень чистоты, с одним или более фармацевтически приемлемым носителем(ями) в форме лиофилизированных составов или водных растворов. Термин «носитель» относится к разбавителю, эксципиенту или несущей среде, с которыми вводят соединение по данному изобретению. Фармацевтически приемлемые носители, как правило, нетоксичны для реципиентов в используемых дозировках и концентрациях и включают, но не ограничиваются ими: буферы (например, NaOH, КОН, HCl, фосфат, цитрат и другие органические кислоты (например, лимонная кислота, уксусная кислота, бензоиновая кислота, яблочная кислота и т.п.); антиоксиданты (например, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), метабисульфит натрия, монотиоглицерин, пропилгаллат и т.п.); консерванты (например, хлорид октадецилдиметилбензиламмония, хлорид гексаметония, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, фенол, бутиловый или бензиловый спирт, хлорбутанол, тимеросал, алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен, катехол, резорцин, циклогексанол, 3-пентанол, м-крезол и т.п.); гидрофильные полимеры (например, поливинилпирролидон (ПВП), полиэтиленгликоль (ПЭГ), поливиниловый спирт (ПВА), полиакриловая кислота, полиакриламиды, ксантановая камедь и т.п.); аминокислоты (например, глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин, лизин и т.п.); хелатирующие агенты, такие как ЭДТА; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит, глюкоза, манноза или декстрины; и солеобразующие противоионы, такие как натрий; металлокомплексы (например, Zn-белковые комплексы). Носителем может быть растворитель или среда для восстановления или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.) и подходящие их смеси. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду или физиологический раствор с фосфатным буфером (PBS). Пролонгированную абсорбцию инъекционных композиций можно обеспечить путем включения в композицию агента, замедляющего абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

Растворы или суспензии, используемые для парентерального применения, обычно включают один или более из следующих компонентов: стерильный носитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, ВНА, ВНТ, монотиоглицерин или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты; и агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. рН можно регулировать с помощью кислот или оснований, таких как соляная кислота, лимонная кислота или гидроксид натрия. Такие препараты могут быть заключены в ампулы, одноразовые шприцы или флаконы на несколько доз, изготовленные из стекла или пластика. Составы, используемые для введения in vivo, обычно стерильны. Стерильность может быть легко достигнута, например, путем фильтрации через стерильные фильтрующие мембраны и облучения. Композиции для инъекций могут содержать активный компонент (лекарственное средство) в количествах от около 1 до 250 мг/мл и более предпочтительно в концентрациях от около 1 до 100 мг/мл. Не ограничивая объем композиционных компонентов, инъецируемую композицию, содержащую соединение формулы (1), его фармацевтически приемлемую соль (например, ацетат), можно получить путем растворения соединения (например, от 1 до 25 мг/мл) в композиции, содержащей лимонную кислоту, пропиленгликоль, вода и необязательно антиоксидант (например, монотиоглицерин). Как описано в данном документе, композиция может содержать около 90% (±~6%) лактона А и 10% лактона В (±~6%) соединения формулы (1). При необходимости рН композиции можно регулировать с помощью NaOH и/или HCl. Способы приготовления таких составов будут очевидны специалистам в данной области техники и могут быть приготовлены в соответствии с процедурами, описанными в патенте США, US 6514945.

Для перорального применения фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить, например, в форме таблеток или капсул, порошков, диспергируемых гранул или облаток, или в виде водных растворов или суспензий. Композиции для перорального применения обычно включают инертный носитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. Для перорального применения терапевтические средства можно комбинировать с носителями и применять в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или вспомогательные материалы могут быть включены как часть композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п.могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединений аналогичной природы; связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, разрыхлитель, такой как альгиновая кислота, примогель, гликолят натрия крахмала или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат или стеараты магния; лубрикант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор.

Дозировка

Фармацевтические композиции, подходящие для применения в данном изобретении, включают композиции, в которых активные ингредиенты содержатся в количестве, достаточном для достижения намеченной цели. Более конкретно, терапевтически эффективное количество означает количество соединения по данному изобретению, которое эффективно для предотвращения, облегчения или улучшения симптомов / признаков заболевания или продления выживаемости животного, подвергающегося лечению. Количество активного компонента, которым является соединение по данному изобретению, в фармацевтической композиции и ее единичной лекарственной форме можно варьировать или регулировать в широких пределах в зависимости от способа введения, эффективности конкретного соединения и желаемой концентрации. Определение терапевтически эффективного количества находится в пределах компетенции специалистов в данной области техники. Обычно количество активного компонента будет находиться в диапазоне от 0,01% до 99% по массе композиции.

Как правило, терапевтически эффективное количество активного компонента будет находиться в диапазоне от около 0,01 мг/кг до около 10 мг/кг массы тела, предпочтительно от около 0,02 мг/кг до около 1 мг/кг массы тела, более предпочтительно от около 0,04 мг/кг до около 0,8 мг/кг массы тела, еще более предпочтительно от около 0,06 мг/кг до около 0,6 мг/кг массы тела. Предпочтительным режимом дозирования является парентеральное введение от около 0,05 мг/кг до около 0,8 мг/кг массы тела путем подкожной инъекции. Следует понимать, что дозировки могут варьироваться в зависимости от потребностей каждого животного и тяжести расстройств или заболеваний, подлежащих лечению. Желаемая доза может быть удобно представлена в виде однократной дозы или в виде разделенных доз, вводимых через соответствующие интервалы в ходе курса лечения. Предпочтительным путем введения является парентеральный. Парентеральное введение включает внутривенное, внутримышечное и подкожное введение. Предпочтительным путем введения является подкожная инъекция. Соединения по данному изобретению можно вводить животному при первых признаках стресса или бактериальной инфекции, перед отправкой с фермы или ранчо или по прибытии на кормовую площадку.

Соединение по данному изобретению можно вводить в фармацевтически приемлемой форме либо отдельно, либо в комбинации с одним или более дополнительными агентами, которые модулируют иммунную систему млекопитающих, или с противовоспалительными агентами, или с одним или более антибактериальными агентами. Кроме того, соединения по данному изобретению также можно вводить совместно с витаминами и/или минералами. Неограничивающие примеры противовоспалительных средств включают: кетопрофен, циклоспорин А, рапамицин, FK-506 (такролимус), лефлуномид, дезоксиспергуалин, микофенолат, азатиоприн, даклизумаб, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например преднизолон или дексаметазон). Неограничивающие примеры антибактериальных агентов включают: новобиоцин, аминогликозиды (например, гентамицин, неомицин, дигидрострептомицин, спектиномицин и т.д.), флорфеникол, цефтиофур, цефапирин, орметоприм, данофлоксацин, энрофлоксацин, бамбермицины, ионофоры (например, лайломицин, лазалоцид, моненсин, наразин, салиномицин, линкомицин, пирлимицин, макролиды (например, эритромицин, гамитромицин, тилдипирозин, тилмикозин, тулатромицин, М9-метаболит тулатромицина, тилозин, тилвалозин и др.), авиламицин, пенициллины (например, амоксициллин, ампициллин, клоксациллин, пенициллин и т.д.), тиамулин, полимиксин В, бацитрацин, карбадокс, вирджиниамицин, сульфадиметоксин, сульфаметазин, хлортетрациклин, окситетрациклин и тетрациклин. Неограничивающие примеры минералов включают: кальций, магний, фосфор, калий, натрий, серу, кобальт, медь, иод, железо, марганец, селен, хром и цинк. Неограничивающие примеры витаминов включают: витамины A, D, Е, K и В, включая тиамин (В1), рибофлавин (В2), ниацин (В3), пантотеновую кислоту (В5), пиридоксин (В6), биотин (В7), фолат (В9) и В12. Данные дополнительные комбинированные агенты можно вводить как часть одной и той же или отдельных лекарственных форм, одним и тем же или разными путями введения и по одной и той же или разным схемам введения в соответствии со стандартной медицинской или ветеринарной практикой, известной специалисту в данной области.

Медицинское и ветеринарное применение

Способы, определенные в данном документе, обычно применяют на животных, нуждающихся в этом. Нуждающееся животное может представлять собой животное, имеющее, у которого диагностировали, подозревают или которое подвержено риску развития заболевания, расстройства или состояния, связанного с бактериальной инфекцией, вирусной инфекцией, паразитарной инфекцией, воспалением или иммунным ответом. Заболевание или расстройство может включать респираторное заболевание, репродуктивные заболевания, такие как мастит или метрит, воспалительное заболевание кишечника, вирус вирусной диареи крупного рогатого скота (BVDV), инфекционный ринотрахеит крупного рогатого скота (IBR), респираторно-синцитиальный вирус крупного рогатого скота (BRSV), вирус парагриппа, коронавирус крупного рогатого скота, псориаз, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, аллергические аутовоспалительные заболевания или аутоиммунные заболевания. Как правило, безопасным и эффективным количеством соединения по данному изобретению является, например, такое количество, которое может вызвать желаемый терапевтический эффект у животного при минимизации нежелательных побочных эффектов. В различных вариантах осуществления эффективное количество соединения по данному изобретению может существенно смягчать воспаление или иммунный ответ, замедлять прогрессирование заболевания, расстройства или состояния, связанного с воспалением или иммунным ответом, или ограничивать развитие заболевания, расстройства или состояния, связанного с воспалением или иммунным ответом.

Соединения по данному изобретению представляют собой аналоги макролидов (азалидов), которые не обладают антибактериальной активностью в отношении возбудителей BRD и, как было показано, обладают иммуномодулирующими свойствами, которые могут предотвращать и/или контролировать симптомы BRD у крупного рогатого скота. Соответственно, данные макролиды являются пригодными терапевтическими средствами для лечения и/или контроля респираторных заболеваний, которые могут быть спровоцированы раздражителями окружающей среды, стрессом и бактериальной инфекцией. Некоторые неограничивающие макролиды, используемые для лечения BRD, включают: Draxxin® (тулатромицин), Zuprevo® (тилдипирозин), и Zactran® (гамитромицин) и тому подобное.

Draxxin®, раствор для инъекций, показан для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота (BRD), связанного с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni, и Mycoplasma bovis; и для контроля респираторных заболеваний у крупного рогатого скота с высоким риском развития BRD, связанного с Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni и Mycoplasma bovis. Крупный рогатый скот получает подкожную дозу 2,5 мг/кг Draxxin®. У свиней Draxxin® показан для лечения респираторных заболеваний свиней (SRD), связанных с Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus parasuis и Mycoplasma hyopneumoniae; и для контроля SRD, связанных с Actinobacillus pleuropneumoniae, Pasteurella multocida и Mycoplasma hyopneumoniae в группах свиней, у которых было диагностировано SRD. Свиньям внутримышечно вводят 2,5 мг/кг препарата Draxxin®.

Соединение по данному изобретению может лечить, уменьшать или предотвращать заболевание, расстройство или состояние, связанное с воспалением или иммунным ответом. Воспаление является критической реакцией на сигналы потенциальной опасности и повреждения органов тела. Обычно называемая воспалительным каскадом, воспалительная реакция может быть острой или хронической. Острое воспаление, часть иммунного ответа, представляет собой немедленную реакцию организма на травму или нападение, вызванное физической травмой, инфекцией, стрессом или комбинацией всех трех факторов. Острое воспаление помогает предотвратить дальнейшие травмы и облегчает процесс заживления и восстановления. Однако, когда воспаление становится самосохраняющимся, оно может привести к хроническому или долговременному воспалению.

Травма, воспаление или инфекция приводят к активации воспалительного каскада. Первоначально происходит провоспалительная активация, но почти сразу после этого возникает реактивная подавляющая противовоспалительная реакция. Данная системная воспалительная реакция (SIR) обычно проявляется как повышенная системная экспрессия как провоспалительных, так и противовоспалительных веществ. Системная воспалительная реакция начинается с воспаления как реакции на экзогенные (микробные, физические или химические) агенты или эндогенные (иммунологические или неврологические) факторы. Реакция начинается, когда воспалительные клетки в месте воспаления, такие как макрофаги, активируются и быстро производят TNF-α и IL-1. Данные цитокины, в свою очередь, активируют цитокиновый каскад, приводящий к выработке провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8, а также других хемокинов. Воспалительные стимулы также запускают синтез противовоспалительных цитокинов и специфических ингибиторов цитокинов, контролирующих степень воспалительной реакции. Противовоспалительные цитокины, такие как IL-4, IL-10, IL-11 и IL-13, ингибируют синтез провоспалительных цитокинов, в то время как естественные ингибиторы провоспалительных цитокинов нейтрализуют активность провоспалительных цитокинов путем связывания с рецепторами провоспалительных цитокинов, антагонистами рецепторов-ловушек и белками связывающими цитокины. Взаимодействие этих провоспалительных цитокинов, противовоспалительных цитокинов и встречающихся в природе ингибиторов цитокинов определяет воспалительную реакцию и ее эффективность в сдерживании воспалительной реакции и разрешении инициирующего процесса. Основными известными медиаторами, участвующими в развитии SIRS, являются цитокины, оксид азота, фактор активации тромбоцитов (PAF) и эйкозаноиды. Системный ответ на инфекцию опосредован цитокинами макрофагального происхождения, которые нацелены на рецепторы органов-мишеней в ответ на повреждение или инфекцию. Однако для ослабления и остановки воспалительной реакции также будет происходить выработка противовоспалительных белковых и липидных молекул. Данные медиаторы инициируют перекрывающиеся процессы, которые непосредственно влияют на эндотелий, сердечно-сосудистые, гемодинамические и коагуляционные механизмы. Если баланс между про- и противовоспалительными веществами не установлен и гомеостаз не восстановлен, может возникнуть массивная провоспалительная реакция (т.е. SIRS) и полиорганная дисфункция (MODS). Таким образом, после высвобождения первых провоспалительных медиаторов в организме возникает компенсаторная противовоспалительная реакция на первоначальную воспалительную реакцию. Противовоспалительная реакция может быть столь же сильной, а иногда даже более сильной, чем провоспалительная реакция. Помимо провоспалительных цитокинов, вырабатываются и другие медиаторы, такие как NO, PAF, простагландины и лейкотриены. Данные молекулы также ответственны за активацию каскадов комплемента, коагуляции и кининов.

Заболевания, связанные с воспалением или иммунным ответом, могут включать, например, но не ограничиваясь ими: бактериальную инфекцию; вирусная инфекция; грибковая инфекция; паразитарная инфекция; астма; аллергия; возрастная дегенерация желтого пятна; дерматит; боль; мастит; метрит; аутовоспалительное заболевание; аутоиммунное заболевание; воспалительное заболевание кишечника; дерматит, рассеянный склероз; остеоартрит; остеопороз; псориаз; ревматоидный и остеоартритный артрит; синовит, акне, пустулез, гиперостоз, заболевания дыхательных путей и органов дыхания (например, заболевания дыхательных путей лошадей и инфекционные респираторные заболевания собак); комплекс респираторных заболеваний (крупного рогатого скота и свиней), ишемию-реперфузию, хроническое заболевание почек у кошек, дегенеративное заболевание митрального клапана у кошек и собак (воспалительный комплекс; например, провоспалительные цитокины при сердечной недостаточности посредством усиления экспрессии цитокинов в клапанах и миокарде, хемокины и молекулы адгезии), псориаз, рассеянный склероз, аутовоспалительные заболевания ревматоидного артрита, язвенную болезнь, туберкулез, пародонтит, отит, язвенный колит, болезнь Крона, волчанку, синусит, гепатит, целиакию, воспалительные заболевания органов малого таза, гломерулонефрит, отторжение трансплантата, хроническую обструктивную болезнь легких, подагру, анкилозирующий спондилит, миозит, ламинит, гингивит, склеродермию, васкулит, малярию, болезнь Лайма, бабезиоз, эрлихиоз, анаплазмоз, туляремию, амебиаз, лямблиоз, фасциолез, фасциолопсидоз, элефантит, криптоспоридиоз, лейшманиоз, микроспоридиоз, трипаносомоз, токсоплазмоз и тому подобное; и другие воспалительные и иммунные заболевания и расстройства. Соединение по данному изобретению может лечить заболевание, расстройство или состояние, связанное с воспалением, путем модуляции цитокинов, хемокинов и маркеров воспаления, например, IL6, IL-1β, NFKB, CSP136, LCN, CXCL8 (IL-8), TNFα, и индуцировать передачу сигналов TLR4.

Иммуномодуляция макролидами

Химический состав макролидов дает основу для понимания их иммуномодулирующего действия. Макролиды определяются как катионные амфифильные препараты; проникновение в клетку определяется, прежде всего, их липофильностью и катионной природой при физиологических рН. Проникновение макролидов в клеточную мембрану приводит к деполяризации фосфолипидов, что приводит к перемещению как лекарства, так и фосфолипида в цитозоль и лизосомы, что в конечном итоге приводит к клеточному состоянию фосфолипидоза. Полярная ассоциация с фосфолипидами, прежде всего с фосфатидилхолином, внутри клеток ингибирует естественную деградацию ферментами фосфолипазами; что приводит к снижению первичных клеточных сигнальных компонентов, таких как арахидоновая кислота и другие. Предполагается, что снижение арахидоновой кислоты предотвращает нормальное производство метаболитов эйкозаноидов, включая простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и липоксины. Кроме того, наблюдается непрямое ингибирование семейства медиаторов воспаления ЦОГ, NFkB и АР-1 и, как следствие, выработка ими провоспалительных цитокинов. Сниженная способность клеток передавать сигналы как внутри, так и внеклеточно зависит от контекста хозяина. Было продемонстрировано, что у здоровых животных лечение макролидами стимулирует реакцию нейтрофилов и макрофагов на болезненный раздражитель. Однако при наличии острого или хронического воспаления наблюдается ингибирование или обращение воспаления.

Модуляция защиты хозяина азитромицином и другими макролидными антибиотиками происходит посредством взаимодействия со структурными клетками, такими как эпителиальные или эндотелиальные клетки, гладкомышечные клетки или фибробласты, а также с лейкоцитами (макрофагами, полиморфноядерными лейкоцитами или нейтрофилами, мононукле арными лейкоцитами или моноцитами, Т-клетки и дендритные клетки). Клеточное накопление макролидов представляет собой механизм пассивного транспорта в клетки, не требующий клеточной энергии, белков-переносчиков и являющийся ненасыщаемым. Данный механизм отличается от связывания рибосом, ассоциированного с активностью антибиотика и, следовательно, не относящегося к нему. Например, агликон азитромицина, который не проявляет антибиотической активности, демонстрирует высокий уровень индуцированного фосфолипидоза (J. Parnham et al. / Pharmacology & Therapeutics 143 (2014) 225-245). Азитромицин проникает в бислой клеточной мембраны и стабилизирует мембрану, снижая текучесть и нейтрализуя заряд фосфолипидов на мембране внутреннего листка. Это приводит к снижению высвобождения жирных кислот и высвобождению ферментов, связанных электростатическим зарядом с мембраной, что приводит к модуляции сигнальных путей и ингибированию активации факторов транскрипции, включая АР-1 и NFκB. Наиболее затронутый сигнальный путь, вероятно, зависит от конкретной клетки, состояния ее активации и стимула, которым она активируется. Поражаются также молекулы, зависящие от отрицательно заряженных фосфолипидов. Азитромицин накапливается в лизосомах, модулируя MPR-транспорт ферментов и липидов, а также посредством ремоделирования липидов в мембранах лизосом. Одним из хорошо документированных аспектов является их способность смягчать воспалительные реакции, о чем свидетельствует подавление повышенной продукции цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-6) через путь NFκB и влияние на гранулоциты и/или экспрессию генов.

Иммунологическую активность можно также оценить путем анализа CD163. CD163 представляет собой рецептор-поглотитель, который связывает гемоглобин / гаптоглобин и экспрессируется на макрофагах, которые, как считается, участвуют во врожденном иммунном восприятии, что способствует выведению активированных макрофагов, тем самым предотвращая окислительное повреждение тканей.

CD163 также действует как сенсор врожденного иммунитета для грамположительных и грамотрицательных бактерий. Соответственно, высокая экспрессия CD 163 в макрофагах является характеристикой тканей, реагирующих на воспаление, и считается высококоррелятивным биомаркером воспаления. Очистка окислительного и провоспалительного гемоглобина, приводящая к стимуляции гем-оксигеназы-1 и выработке противовоспалительных метаболитов гема, указывает на то, что CD 163 тем самым косвенно способствует противовоспалительному ответу (Antioxid Redox Signal., Etzerodt et. al., 2013, 18(17), p. 2352-2363). CD163 может участвовать в процессе, приводящем к поражению легких у BRD. Экспрессия CD163 также может коррелировать с повышенными уровнями IL-6, что наблюдается при BRD. Поверхностная экспрессия CD163 экспериментально индуцируется на 253 +/- 4,9% в моноцитах и макрофагах при инкубации с IL-6 (Journal of Leukocyte Biology; Buechler et al. том 67 январь 2020; стр. 97-103). Альтернативно, перекрестное связывание CD 163 на альвеолярных макрофагах с моноклональными антителами индуцировало сигнал, зависимый от протеинтирозинкиназы, который приводил к мобилизации кальция медленного типа, продукции инозитолтрифосфата и секреции IL-6 и GM-CSF (Journal of Leukocyte Biology; Van de Heuvel et al. том 66 ноябрь 1999; стр. 858-866). Было показано, что противовоспалительный иммуномодулирующий препарат такролимус несколько увеличивает экспрессию CD163 (PLOS ONE; Kannegleter, et. al., январь, 2017; стр, 1-19); при этом в более позднем исследовании (HHS Public Access; Motta, et. al., Oral Dis. 2018, 24(4) стр. 580-590) сообщили, что терапия не привела к изменениям в экспрессии CD163. Аналогично, сообщали, что азитромицин (British Journal of Pharmacology, Vrancic, et. al; 2012, 165; стр. 1348-1360) усиливает экспрессию CD163. Экспрессия CD163 повышает уровень глюкокортикоидов, IL-6, IL-10 и гемоглобина; и подавляет IL-4, IFN-γ, TNF-α, CXCL4 и GM-CSF. Напротив, CD 163 подавлялся у крупного рогатого скота, получавшего М9, что коррелирует с предполагаемым механизмом снижения воспалительного состояния.

Считается, что цитокины относятся к широкой и свободной категории небольших белков (5-20 кДа), которые играют важную роль в передаче сигналов в клетках. Их высвобождение влияет на поведение клеток вокруг них. Можно сказать, что цитокины участвуют в аутокринной передаче сигналов, паракринной передаче сигналов и эндокринной передаче сигналов в качестве иммуномодулирующих агентов. Цитокины, как известно, включают хемокины, интерфероны, интерлейкины, лимфокины и факторы некроза опухоли (ФНО), но обычно не гормоны или факторы роста. Цитокины могут продуцироваться широким спектром клеток, включая иммунные клетки, такие как макрофаги, нейтрофилы, В-лимфоциты, Т-лимфоциты и тучные клетки, а также эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки, фибробласты и различные стромальные клетки; отдельно взятый цитокин может продуцироваться более чем одним типом клеток. Цитокины могут действовать через рецепторы и особенно важны для иммунной системы. Цитокины могут модулировать баланс между гуморальным и клеточным иммунным ответом, а также регулировать созревание, рост или чувствительность определенных популяций клеток. Некоторые цитокины могут усиливать или ингибировать действие других цитокинов сложным образом. Цитокины могут играть важную роль в здоровье и заболевании, особенно в реакциях организма на инфекцию, иммунных реакциях, воспалении, стрессе, травме, сепсисе, раке и репродукции.

Интерлейкин 6 (IL-6) представляет собой плейтропный цитокин, который действует одновременно как провоспалительный цитокин и противовоспалительный миокин. IL-6 продуцируется и секретируется различными клетками, включая В-клетки, Т-клетки, эндотелиальные клетки и макрофаги, для стимуляции иммунного ответа по классическому сигнальному пути, когда он связывается с трансмембранным рецептором IL-6 (IL-6R) или через транссигнальный путь при связывании с растворимой формой IL-6R (sIL-6R); во время инфекции и после травмы тканей, приводящей к воспалению. Транссигнализация отвечает за провоспалительное действие и большинство патологических эффектов IL-6. Сообщалось, что нарушение регуляции пути IL-6 связано с развитием нескольких болезненных состояний, включая различные воспалительные заболевания. Сообщается, что IL-6 индуцирует выработку фактора роста эндотелия сосудов, который усиливает ангиогенез и увеличивает проницаемость сосудов, что является признаком некоторых воспалительных заболеваний. IL-6 также участвует в усилении рекрутирования нейтрофилов, моноцитов / макрофагов и блокаде противовоспалительных Т-регуляторных клеток. При хроническом воспалении IL-6 играет пагубную роль и приводит к накоплению мононуклеарных клеток в месте повреждения. Это может привести к повышению уровней IL-6 и sIL-6R в сыворотке крови, создавая основу для стадии усиления хронических воспалительных реакций. IL-6 участвует в развитии легочной нейтрофилии, усиливая как рекрутирование нейтрофилов из крови и костного мозга, так и выживаемость нейтрофилов. Роль IL-6 как противовоспалительного цитокина опосредована его ингибирующим действием на TNF-α и IL-1, а также активацией IL-1ra и IL-10.

Было показано, что уровень IL-6, как и других воспалительных цитокинов, повышается при различных заболеваниях легких у человека и мышей. Уровень IL-6 был повышен при заражении бычьим BRD (М. hemolytica) и коррелировал с более высокой ректальной температурой, поражением легких и смертностью. Соединения по данному изобретению, М9 и тулатромицин значительно снижали уровни IL-6, что также коррелировало с общей выживаемостью животных. Таким образом, иммуномодулирующие соединения по данному изобретению смягчают патологическое повышение уровня IL-6 в зависимости от дозы и клинического результата.

IL-36 является членом суперсемейства цитокинов IL-1 и включает три агониста (IL-36α, IL-36β и IL-36γ) и антагонист (IL-36RA). Агонисты IL-36 связываются с гетеродимерными комплексами рецептора IL-36 (IL-36R), вызывая провоспалительную реакцию. Антагонист связывается с IL-36R, тем самым запрещая передачу сигналов IL-36. Передача сигналов IL-36 происходит посредством образования гетеротримерного комплекса IL-36, IL-36R и IL-1AcP (вспомогательный белок IL-1) и активации адаптерного белка, миелоидного дифференцированного белка 88 (MyD88), митоген-активируемого белка киназы (MAPK) и сигнальных путей ядерного фактора каппа В (NF-κВ) и индуцирует воспалительные реакции. IL-36RA предотвращает взаимодействие между IL-1AcP и комплексом рецептор-лиганд. Белки IL-36 широко экспрессируются в Т-клетках, кератиноцитах, клетках кожи, легких и кишечника. Агонисты IL-36 связываются с рецепторами [IL-36R и дополнительным белком рецептора IL-1 (IL-1RAcP)], а затем активируются. Наконец, данные пути инициируют регуляцию генов-мишеней. Недавние данные свидетельствуют о том, что IL-36 регулирует функцию как неиммунных, так и иммунных клеток; и участвует в активации иммунных клеток, презентации антигена и выработке провоспалительных факторов. IL-36 привлек большой интерес из-за нарушения его регуляции при воспалительных заболеваниях. Например, экспрессия IL-36 в сыворотке и тканях повышалась при воспалительных и иммунных заболеваниях и расстройствах, таких как псориаз, ревматоидный артрит и воспалительные заболевания кишечника.

Хемокины

Хемокины представляют собой семейство небольших цитокинов или сигнальных белков, секретируемых клетками. Их название происходит от их способности индуцировать направленный хемотаксис в близлежащих чувствительных клетках (т.е. хемотаксические цитокины); которые стимулируют набор лейкоцитов. Основная функция хемокинов управление миграцией лейкоцитов (хомингом) в соответствующих анатомических местах при воспалительных и гомеостатических процессах. Это вторичные провоспалительные медиаторы, которые индуцируются первичными провоспалительными медиаторами, такими как IL-1 или TNF. В зависимости от положения остатков цистеина выделяют два основных подсемейства хемокинов: СХС и СС. Все члены подсемейства хемокинов СХС имеют промежуточную аминокислоту между первыми двумя цистеинами; члены подсемейства хемокинов СС имеют два соседних цистеина. Как правило, члены хемокинов СХС являются хемотаксическими для нейтрофилов, а хемокины СС являются хемотаксическими для моноцитов и небольшой подгруппы лимфоцитов. Некоторые хемокины считаются провоспалительными и могут индуцироваться во время иммунного ответа для привлечения клеток иммунной системы к месту инфекции или повреждения тканей, в то время как другие считаются гомеостатическими и участвуют в контроле миграции клеток во время нормальных тканевых процессов поддержания или развития (например, ангиогенез).

Воспалительные хемокины образуются в патологических условиях (на провоспалительные стимулы, такие как IL-1, TNF-α, LPS или вирусы) и активно участвуют в воспалительном ответе, привлекая иммунные клетки к месту воспаления и включают в себя: CXCL8 (IL-8), CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL10. Данные воспалительные хемокины производятся в высоких концентрациях во время инфекции или травмы и определяют миграцию воспалительных лейкоцитов в поврежденном участке. Типичный пример представляет собой CXCL8, который действует как хемоаттрактант для нейтрофилов. В отличие от гомеостатических хемокиновых рецепторов, существует значительная неразборчивость (избыточность), связанная со связыванием рецепторов и воспалительными хемокинами.

Интерлейкин-8 (IL-8) является одним из провоспалительных хемокинов, которые привлекают и активируют иммунные и воспалительные клетки. IL-8 опосредует ряд биологических эффектов, в том числе несколько с участием нейтрофилов: активацию воспалительных клеток и хемотаксис, выработку активных форм кислорода, усиление экспрессии интегрина CD11b-CD18, усиление клеточной адгезии к эндотелиальным клеткам, стимулирование ангиогенеза и модуляцию, выброса гистамина. IL-8 продуцируется многими клетками, включая нейтрофилы, моноциты, макрофаги, тучные клетки, эндотелиальные клетки сосудов, стромальные клетки и эпителиальные клетки в ответ на врожденный экзогенный / эндогенный стимул. В клетках-мишенях IL-8 индуцирует ряд физиологических реакций, необходимых для миграции и фагоцитоза, таких как увеличение внутриклеточного Са²⁺ и экзоцитоз (например, высвобождение гистамина).

Привлечение воспалительных клеток, таких как нейтрофилы, в ответ на повреждение тканей, например, на инфекцию, является нормальной физиологической реакцией, направленной на устранение инфекционного агента, удаление поврежденных или мертвых клеток и инициирование процесса заживления. Однако чрезмерное привлечение данных клеток, увеличенное время пребывания и гибель клеток приводят к повреждению тканей. Таким образом, считается, что приток избыточных воспалительных клеток играет важную роль в патофизиологии легочных заболеваний, таких как воспалительные состояния человека, такие как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), астма, фиброз легких и бактериальная пневмония. Это также наблюдалось при респираторных заболеваниях крупного рогатого скота (BRD) и бактериальной пневмонии. Контроль рекрутирования и активации данных клеток в легких мог бы стать привлекательной стратегией терапевтического вмешательства. Во всех этих условиях IL-8, по-видимому, важен для рекрутирования и активации нейтрофилов и Т-клеток в дыхательные пути.

В экспериментальном исследовании заражения крупного рогатого скота М. hemolytica, одним из основных возбудителей BRD, уровни IL-8 повышались в сыворотке и тканях. Было показано, что соединения по данному изобретению подавляют выработку IL-8 в этой модели заражения, и это коррелирует со смягчением противовоспалительной реакции и развитием заболевания.

Биология BRD

Долгое время считалось, что патобиология BRD возникает из-за вызванного стрессом подавления иммунитета, в результате которого телята становятся уязвимыми для множества микроорганизмов, с которыми они сталкиваются во время перехода от коровьего хозяйства к откормочной площадке. Догма предполагает, что стимуляция врожденной иммунной системы окажет положительное влияние на клинический исход. Однако на сегодняшний день вмешательства, соответствующие данной догме, включая использование иммуностимуляторов ДНК (Zelnate®), не принесли большого успеха. С целью лучше понять прогрессирование BRD более ранние исследования показали, что именно раннее неразрешенное обострение воспалительного процесса, а не иммуносупрессия, приводит к прогрессированию BRD.

Основываясь на текущих исследованиях этиологии BRD, новое понимание иммунологического статуса показало, что, хотя повышенное провоспалительное состояние встречается повсеместно у крупного рогатого скота из группы риска, сохранение или отсутствие разрешения / смягчения данного состояния совпадает с исходом заболевания. После доставки по прибытии на откормочную площадку провоспалительное состояние особенно характеризуется врожденными иммунными компонентами, такими как повреждение барьера эпителиальных клеток носа и слизистой оболочки и высвобождение заранее сформированных медиаторов, таких как члены семейства цитокинов IL-1. Активация молекул, связанных с опасностью (DAMP), включая рецептор распознавания образов (PRR) TLR-4 и передачу сигналов воспаления, демонстрирует реакцию эпителиальных и резидентных миелоидных клеток на совместно локализованные микробы в верхних дыхательных путях. Поскольку бактериальные компоненты, такие как липополисахариды (ЛПС; липогликаны и эндотоксины), индуцируют передачу сигнала TLR4, факторы транскрипции, такие как NF-κВ, индуцируют экспрессию ключевых цитокинов, участвующих в сохранении воспалительного процесса, таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α и гранулоциты миелоидного происхождения, включая макрофаги и нейтрофилы, рекрутируются и активируются. Данные каскады создают среду, в которой бактерии, обычно ограниченные верхними дыхательными путями, могут проникать в легкие и вызывать заболевания. С клиническим заболеванием связаны биомаркеры воспалительных процессов, такие как повышенные уровни секретируемых цитокинов, таких как IL-6 и белков острой фазы. С клиническим заболеванием также связаны маркеры клеточной активации, например, экспрессия рецептора-мусорщика CD 163 на макрофагах и медиаторы, связанные с нейтрофилами, такие как LCN и CXCL8. Соединения по данному изобретению эффективно смягчают повышенное провоспалительное состояние у крупного рогатого скота из группы риска путем уравновешивания иммунного ответа и уменьшения патологического воспалительного каскада. Данный механизм действия иммуномодулятора в контексте прогрессирования BRD изображен на Фиг. 1.

Соединения по данному изобретению представляют собой новый подход к очень сложному заболеванию и обладают потенциалом значительно снизить заболеваемость BRD и потребность в лечении антибиотиками. Они эффективно смягчают патологическое врожденное воспаление, возникающее во время транспортировки, позволяя животному восстановить гомеостаз в сроки, соответствующие клинической защите от заболевания.

Схемы и эксперименты

Тулатромицин А представляет собой 15-членный (лактон А) антибактериальный макролид с закрытым кольцом (азалид). Азалид превращается в 13-членное (лактон В) замкнутое кольцо, тулатромицин В. Это превращение происходит в равновесном соотношении при около 9:1 (А:В) и изображено ниже.

Азалиды тулатромицнна также могут быть представлены следующими структурами:

Тулатромицин представляет собой (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригадрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он; и предшественник тулатромицнна, эпоксид тулатромицнна (tula-epx), представляет собой (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гадрокси-6-метнлтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он.

Одним из метаболитов тулатромицнна А является дезметилазалид, (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-пздрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)-тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-11-(((2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-(метиламино)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он (М9), изображенный на следующих диаграммах ниже:

Тулатромицин В также метаболизируется до В-дезметилазалида.

Аналог М9 можно использовать в качестве исходного материала для получения соединений по данному изобретению. Процесс получения дезметилтулатромицина (М9) представляет собой двухстадийный процесс из тулатромицина А, а промежуточный продукт обычно не выделяется, но может быть выделен. Первым этапом является окисление третичного амина до N-оксида с использованием любого количества окислителей, которые, как известно, окисляют третичные амины. Вторая стадия представляет собой деметилирование типа Полоновского, при котором можно использовать любой металл, о котором известно, что он осуществляет данный тип превращения. Обычно это железо, но можно использовать и соль меди (Cu(II)).

К холодному (<0°С) раствору тулатромицина А (4,0 г, 5,0 ммоль) в н-бутаноле (20 мл) добавляли 1,22 г (5,1 ммоль) коммерческого 32% раствора надуксусной кислоты. Через 30 минут продукт экстрагировали 0,25М водным раствором динатриевой этилендиамин-тетрауксусной кислоты (ЭДТА, 15 мл). Водный раствор подщелачивали до рН 9,5 концентрированным водным раствором аммиака и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (20 мл). Продукт N-оксида концентрировали до густого масла, но не выделяли, [М+Н]⁺ = 822. Масло растворяли в метаноле (16 мл). Добавляли пентагидрат сульфата меди(II) (1,5 г, 6,1 ммоль) и уксусную кислоту (0,28 мл), а реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1-2 часов. Раствор охлаждали до 25°С и добавляли гидрохлорид гидроксиамина (0,75 г, 10 ммоль) в воде (8 мл). Через 2 часа продукт распределяли между водой (28 мл, рН доведенным до 9,5 с помощью водного раствора аммиака) и метиленхлоридом (20 мл). Органические фазы концентрировали до масла, а продукт кристаллизовали из горячего ацетонитрила (40 мл). Полученный белый кристаллический порошок высушивали и получали 3,2 г М9. ЖХМС [М+Н]⁺ = 792,5. чистота по ВЭЖХ>98%. ¹Н ЯМР (600 МГц, d₆-ДМСО): N-Me (3Н, 2,42 м. д., с) по сравнению с тулатромицином NMe₂ (6Н, 2,26 м. д.).

Альтернативно, М9 может быть получен смешиванием 20°С раствор тулатромицина А (4,0 г, 5,0 ммоль) в н-бутаноле (10 мл), а затем добавлением тригидрата гексафторацетона (0,27 г, 1,2 ммоль) с последующим добавлением 30% водного раствора пероксида водорода (0,62 г, 5,5 ммоль). Через 4 часа добавляли уксусную кислоту (0,31 г, 5,5 ммоль), а затем добавляли метил-трет-бутиловый эфир (6 мл) и воду (25 мл). Верхний органический слой отбрасывали. Добавляли метил-трет-бутиловый эфир (8 мл) и доводили рН водного слоя до 9,8 водным раствором аммиака. Нижний водный слой отбрасывали. Продукт N-оксида концентрировали до густого масла, но не выделяли. [М+Н]⁺ = 822. Масло растворяли в метаноле (12 мл). Добавляли безводный сульфат меди(II) (0,97 г, 6,1 ммоль) и уксусную кислоту (0,28 мл), а реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа. Раствор охлаждали до 25°С и добавляли гидрохлорид гидроксиамина (0,75 г, 10 ммоль) в воде (8 мл). Через 2 часа продукт распределяли между водой (28 мл, рН доведенным до 9,5 с помощью водного раствора аммиака) и метиленхлоридом (20 мл). Органические фазы концентрировали до масла, а продукт кристаллизовали из горячего ацетонитрила (40 мл). Полученный белый кристаллический порошок сушили с получением 3,2 г продукта; ЖХМС [М+Н]⁺ = 792,5. чистота по ВЭЖХ>98%. 1H ЯМР (600 МГц, d6-ДМСО): N-Me (3Н, 2,42 м. д., с) по сравнению с тулатромицином NMe2 (6Н, 2,26 м. д.).

Альтернативно, М9 может быть получен смешиванием раствор эпоксида тулатромицина (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл), а затем добавлением уксусной кислоты (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрата гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем добавлением 30% водного раствора пероксида водорода (0,62 г, 30 ммоль).

Через 4 часа при 35°С, реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли безводный сульфат меди(II) (4,5 г, 29 ммоль), а реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа. После охлаждения до 20°С добавили 60 мл метиленхлорида и 80 мл воды. Подщелачивали смесь до около рН 9,8 концентрированным водным раствором аммиака. Органику концентрировали под вакуумом до твердого состояния, затем добавляли 2-пропанол (40 мл) и н-пропиламин (40 мл). Нагревали до 65°С и перемешивали в течение 15 часов. Концентрат под вакуумом для удаления растворителей. Добавляли ацетонитрил (120 мл) и нагревали до 78°С. Охлаждали до 10°С и выделяли продукт фильтрованием. Полученный белый кристаллический порошок сушили с получением 12 г продукта; ЖХМС [М+Н]⁺ = 792,5. чистота по ВЭЖХ>98%. 1H ЯМР (600 МГц, d6-ДМСО): N-Me (3Н, 2,42 м. д., с) по сравнению с тулатромицином NMe₂ (6Н, 2,26 м. д.).

Азитромицин (изображен ниже), азалид, аналогичный тулатромицину, за исключением того, что ядро ядра N замещено метальной группой (1’), а сахар кладинозы не замещен дополнительно с помощью N-метилпропан-1-амина (2’); изображен ниже.

Азитромицин может быть преобразован в производное для получения аналога дезметила, аналогичного М9. Дальнейшие получения производных могут быть проведены в соответствии со схемами и экспериментами, определенными в данном документе, для получения иммуномодулирующих производных азитромицина, которые не активны (т.е. неантибактериальны) против бактериальных патогенов BRD. Помимо азитромицина, для подготовки иммунных препаратов аналогично М9 можно модифицировать и другие макролиды, например, эритромицин, тилмикозин, кларитромицин, гамитромицин, фидаксомицин, рокситромицин, телитромицин, диритромицин, джозамицин, мидекамицин, олеандомицин, рокситромицин и другие модулирующие аналоги, не обладающие антибактериальными свойствами в отношении BRD и других бактериальных патогенов у животных, включая человека.

В иллюстративных целях схемы реакций, изображенные ниже, демонстрируют потенциальные пути синтеза ключевых промежуточных продуктов и соединений по данному изобретению. Более подробное описание отдельных стадий реакции см. в разделе «Примеры» ниже. Специалистам в данной области техники будет понятно, что для синтеза промежуточных соединений и соединений по данному изобретению и множества их производных можно использовать другие подходящие исходные материалы, реагенты и способы синтеза. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть получены и/или модифицированы с использованием традиционной химии.

Соединения по данному изобретению можно использовать в их нативной форме или в виде соли. В случаях, когда желательно образование стабильной нетоксичной кислой соли, может быть целесообразным введение соединения в виде фармацевтически приемлемой соли. Для целей данного изобретения термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые в рамках тщательной медицинской оценки подходят для применения при контакте с тканями и органами животных, не проявляя токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и соизмеримы с разумным соотношением польза/риск. Кроме того, соединения по данному изобретению имеют вторичную или третичную аминогруппу, которая имеет основной характер и, таким образом, могут образовывать кислотно-аддитивные соли с веществами, которые могут представлять собой фармацевтически приемлемые кислоты. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли по данному изобретению включают те фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, которые образованы с органическими и неорганическими кислотами, и те фармацевтически приемлемые соли, которые образованы с оптически активными кислотами. Типичные соли присоединения кислоты включают, но не ограничиваются ими, ацетатную, адипатную, альгинатную, аскорбатную, цитратную, аспартатную, бензоатную, бензолсульфонатную, безилатную, гидрокарбонатную/карбонатную, бисульфатную/сульфатную, боратную, бутиратную, камфоратную, камфорсульфонатную, камзилатную, цитратную, диглюконатную, эдисилатную, этоглутаратную, эсилатную, формиатную, фумаратную, глюцептатную, глюконатную, глюкуронатную, глутаматную, глицерофосфатную, гемисульфатную, гептаноатную, гексафторфосфатную, гексаноатную, гибензатную, фумаратную, гидрохлоридную, гидробромидную, гидройодидную, 2-гидроксиэтансульфонатную, изетионатную, лактатную, малатную, малеатную, малонатную, мезилатную, метил сульфатную, нафтилатную, 2-напсилатную, никотинатную, нитратную, оротатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, пектинатную, персульфатную, фосфатную/гидрофосфатную/дигидрофосфатную, пикратную, пивалатную, пропионатную, сахаратную, стеаратную, сукцинатную, тартратную, тиоцианатную, тозилатную и трифторацетатную соли.

На следующих схемах деметилирование или реакция Полоновского происходит, когда оксид амина вступает в реакцию с ацилирующим агентом. Принятый механизм включает удаление протона с образованием илидного азота, который теряет ацетат (с использованием уксусного ангидрида), который атакует углерод, соседний с атомом азота, с образованием α-ацетоксиамина. Центральной особенностью реакции Полоновского является превращение N-оксида в промежуточный иминий-ион. В зависимости от структуры субстрата и используемого ангидрида кислоты или другого активирующего реагента образование иона иминия может происходить за счет потери α-водорода или за счет фрагментации связи Сα-углерод. Опять же, в зависимости от условий, реакция либо остановится на этой стадии и ионы иминия станут продуктами реакции Полоновского, либо продолжится с образованием енаминов или третичных амидов и/или вторичных аминов и альдегидов.

В принципе, любой реагент, способный активировать N-оксидный кислорода, может способствовать реакции Полоновского. Однако обычно используются три основных типа активаторов: ангидриды и хлориды кислот (включая сложные эфиры хлормуравьиной кислоты), соли и комплексы железа и диоксид серы.

В следующих схемах и экспериментальных препаратах используются следующие аббревиатуры: метанол (МеОН), этанол (EtOH), дихлорметан (ДХМ), дихлорэтан (DCE); гексафторизопропилсульфамат (HFIPS); трифторуксусная кислота (ТФУ), перекись водорода (Н₂О₂), цианид калия (KCN), триэтиламин (TEA), этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), уксусная кислота (АсОН), гидроксид аммония (NH₄OH), ацетонитрил (MeCN или Acn), этилацетат (EtOAc), трет-бутиловый спирт (t-BuOH) или будет объявлено позднее); метоксид натрия (MeONa); М-метил-2-пирролидин (NMP); хлорид церия (lll) (CeCl₃), азид натрия (NaN₃), гидрокарбонат натрия (NaHCO₃), хлорид аммония (NH₄Cl), N-иодсукцинимид (NIS), сульфат магния (MgSO₄); сульфат натрия (Na₂SO₄), сульфат аммония ((NH₄)₂SO₄), сульфат меди (CuSO₄), триацетоксиборгидрид натрия (STAB); гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC.HCl); цианоборгидрид натрия (NaBH₃CN); N,N-диизоэтилпропиламин (DIPEA); диметилформамид (ДМФА); 1-бутанол (N-BuOH); гексафторацетон ((CF₃)₂СО-Н₂О), соляная кислота (HCl); вода (Н₂О), метокси (ОМе); фтор (F); хлор (О); метил (Me); трифторметил (CF₃); комнатная температура (КТ); и в течение ночи (ВН).

На следующих схемах, например, на схеме 1а, формулы изображены как от s1a-A1 до s1a-А6; относится к схеме 1a (s1a), а -А1 относится к формуле А1, как описано в данном документе; и далее s1a-A2, s1a-A3, s1a-A4, s1a-A5 и s1a-A6 относятся к соответствующим формулам А2, A3, А4, А5 и А6, как описано в данном документе.

Схема 1а. Получение формулы (1) Сульфонамидные соединения от 1-А1 по 1-А6

Аналоги сульфонамидов можно получить, следуя трехстадийной процедуре, описанной на схеме 1а выше. Во-первых, коммерчески доступный эпоксид тулатромицина (tula-epx) можно деметилировать в рамках, но не ограничиваясь ею, реакции Полоновского с получением эпоксида М9 (М9-ерх). N-оксид может быть образован с использованием различных окислителей, таких как йод, N-иодсукцинимид, надуксусная кислота или перекись водорода. Деметилирование N-оксида можно запустить солями железа или меди. Образовавшийся таким образом вторичный амин можно превратить в различные сульфонамиды с использованием сульфонилирующих реагентов, таких как сульфонилхлориды, фториды и других. Иногда для облегчения реакции образования сульфонамидов можно использовать мягкие основания, такие как TEA или DIPEA. На последней стадии эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных аналогов сульфонамидов с использованием различных нуклеофилов, таких как первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, цианидные, азидные или галогенные анионы и другие, при более высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол. Данную реакцию можно завершить в течение ночи. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для любой из представленных в данном документе схем «нуклеофилом» стадии раскрытия эпоксида в кольце кладинозы может быть, но не ограничиваясь им, следующий: HNR⁵R⁶, HOR⁷, HS(О)_pR⁷, NaN₃, CeCl₃, TEA.3HF и KCN, где R⁵, R⁶, R⁷ и p определены в данном документе.

Для аналогов (s1b-A1) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфонамидных аналогов с использованием различных первичных или вторичных аминов в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Для аналогов (s1b-A2) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфонамидных аналогов с использованием различных спиртов, использованных в качестве растворителей, таких как, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для аналогов (s1b-A3) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфонамидных аналогов с использованием различных тиолов, таких как, но не ограничиваясь ими, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан и другие, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, но не ограничиваясь ими, используются для ускорения реакции раскрытия эпоксида. Для аналогов (s1b-A4) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфонамидных аналогов с использованием различных галогенидов из реагентов, таких как, но не ограничиваясь ими CeCl₃ или Br₂ в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (HN₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для аналогов (s1b-A5) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфонамидных аналогов с использованием различных источников азид-аниона таких как, но не ограничиваясь ими, NaN₃ в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для аналогов (s1b-А6) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфонамидных аналогов с использованием различных источников цианид-аниона таких как, но не ограничиваясь ими, KCN в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, ИПС или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида.

Альтернативно аналоги сульфонамидов можно получить по схеме 2а. На первой стадии коммерчески доступный промежуточный продукт эпоксида тулатромицина обрабатывают различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь ими, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, цианидные, азидные или галогенные анионы и другие, при более высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол. Данная реакция может произойти в течение ночи. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. На второй стадии третичный диметиламин в дезозаминовом сахаре может быть деметилирован с использованием условий типа Полоновского, как описано выше. Конечные аналоги сульфонамидов могут быть получены путем взаимодействия вторичного метиламинного фрагмента с сульфонилирующими реагентами, такими как сульфонилхлориды или фториды и т.п.

Для соединений (s2b-A1) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных первичных или вторичных аминов в спиртовых растворителях, таких как, ноне ограничиваясь ими, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Для соединений (s2b-A2) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных спиртов, использованных в качестве растворителей, таких как, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для соединений (s2b-A3) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных тиолов, таких как, но не ограничиваясь ими, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан и другие, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, но не ограничиваясь ими, используются для ускорения реакции раскрытия эпоксида. Для соединений (s2b-A4) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных галогенидов из реагентов, таких как, но не ограничиваясь ими, CeCl₃ или Br₂, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для соединений (s2b-A5) эпоксидная функциональная группа может быть открыта азид-ионом с использованием различных источников азид-аниона, таких как, но не ограничиваясь ими, NaN₃ в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для соединений (s2b-А6) эпоксидная функциональная группа может быть открыта цианид-ионом с использованием различных источников цианид-аниона, таких как, но не ограничиваясь ими, KCN в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, ИПС или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида.

Все соединения (s2b-A1)-(s2b-A6) могут подвергаться деметилированию типа Полоновского, как описано выше, с образованием соответствующих соединений (s2c-A1)-(s2c-A6). N-оксид может быть образован с использованием различных окислителей, таких как йод, NIS, надуксусная кислота или перекись водорода. Деметилирование N-оксида может быть инициировано такими реагентами, как соли железа или меди.

На последней стадии последовательности конечные аналоги могут быть получены путем взаимодействия продукта реакции Полоновского (s2c-A1/A6) с сульфонилируюгними реагентами, такими как,, но не ограничивающимися ими, сульфонилхл ориды и фториды и т.п. Детали данного последнего превращения проиллюстрированы на схеме 2d выше.

Альтернативно аналоги можно получить, как изображено на схеме За. На первой стадии коммерчески доступный эпоксид тулатромицина может быть деметилирован с помощью, но не ограничиваясь ими, реакции Полоновского, как описано выше. Полученный таким образом М9-эпоксид может быть введен в реакцию с различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь ими, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианида, азида или галогена и другие, при более высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол для раскрытия эпоксидного фрагмента. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Детали данной второй стадии проиллюстрированы ниже на схеме 3b. На последней стадии конечные аналоги сульфонамидов могут быть получены путем взаимодействия вторичного метиламинного фрагмента с сульфонилирующими реагентами такими как, но не ограничиваясь ими, сульфонилхлориды или фториды и т.п. Детали данного последнего превращения проиллюстрированы на схеме 3с ниже.

М9-эпоксид, образующийся в результате деметилирования коммерчески доступного эпоксида тулатромицина (схема 3а), может быть введен в реакцию с образованием следующих соединений формулы: (s3b-A1) с различными первичными или вторичными аминами в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол или 1-пропанол; (s3b-А2) - с различными спиртами, используемыми в качестве растворителя, такими как, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃ или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄ иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида; (s3b-A3) - с различными тиолами, такими как, но не ограничиваясь ими, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан и другие, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, но не ограничиваясь ими, используются для ускорения реакции раскрытия эпоксида; (s3b-A4) - с галогенидами из реагентов, таких как, но не ограничиваясь ими, CeCl₃ или Br₂, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (HN₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида; (s3b-A5) - с азид-анионом из таких источников, как, но не ограничиваясь ими, NaN₃ в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида; и (s3b-A6) - с цианид-анионом из таких источников, как, но не ограничиваясь ими, KCN в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, ИПС или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида.

На последней стадии последовательности конечные аналоги формулы (s3c-A1), (s3c-А2), (s3c-A3), (s3c-A4), (s3c-A5) и (s3c-A6) могут быть получены путем введения в реакцию соответствующих аналогов (s3b-A1/A6) с сульфонилирующими реагентами, такими как, но не ограничиваясь ими, сульфонилхлориды или фториды и т.п., в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и мягких основаниях, таких как, но не ограничиваясь ими, TEA или DIPEA.

Аналоги сульфамидов можно получить, следуя трех стадийной процедуре, описанной на схеме 4а выше. Во-первых, коммерчески доступный эпоксид тулатромицина (tula-epx) можно деметилировать в рамках, но не ограничиваясь ею, реакции Полоновского с получением эпоксида М9 (М9-ерх). N-оксид может быть образован с использованием различных окислителей, таких как йод, N-иодсукцинимид, надуксусная кислота или перекись водорода. Деметилирование N-оксид а можно запустить солями железа или меди. Образовавшийся таким образом вторичный амин можно превратить в различные сульфамиды с использованием сульфамоилфторидов или хлоридов и других. Иногда для облегчения реакции образования сульфамидов можно использовать мягкие основания, такие как TEA или DIPEA. Многие сульфамои л фториды или хлориды коммерчески доступны или могут быть легко получены из соответствующих аминов с использованием таких методик, как описано в Ansgew Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2605-2610. На последней стадии эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных аналогов сульфамидов с использованием раз личных нуклеофилов, таких как первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, цианидные, азидные или галогенные анионы и другие, при более высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол. Данную реакцию можно завершить в течение ночи. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (HN₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для любой из представленных в данном документе схем «нуклеофилом» стадии раскрытия эпоксида в кольце кладинозы может быть, но не ограничиваясь им, следующий: HNR⁵R⁶, HOR⁷, HS(O)_pR⁷, NaN₃, CeCl₃, TEA.3HF и KCN, где R⁵, R⁶, R⁷ и р определены в данном документе.

Для аналогов (s4b-A1) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфамидных аналогов с использованием различных первичных или вторичных аминов в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Для аналогов (s4b-A2) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфамидных аналогов с использованием различных спиртов, использованных в качестве растворителей, таких как, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для аналогов (s4b-A3) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфамидных аналогов с использованием различных тиолов, таких как, но не ограничиваясь ими, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан и другие, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, но не ограничиваясь ими, используются для ускорения реакции раскрытия эпоксида. Для аналогов (s4b-A4) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфамидных аналогов с использованием различных галогенидов из реагентов, таких как, но не ограничиваясь ими CeCl₃ или Br₂ в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для аналогов (s4b-A5) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфамидных аналогов с использованием различных источников азид-аниона таких как, но не ограничиваясь ими, NaN₃ в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для аналогов (s4b-A6) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных сульфамидных аналогов с использованием различных источников цианид-аниона таких как, но не ограничиваясь ими, KCN в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, ИПС или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида.

Альтернативно аналоги сульфамидов можно получить по схеме 5а. На первой стадии коммерчески доступный промежуточный продукт эпоксида тулатромицина обрабатывают различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь ими, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, цианидные, азидные или галогенные анионы и другие, при более высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, 1-пропанол, 1-бутаноп или 2-пропанол. Данная реакция может произойти в течение ночи. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. На второй стадии третичный диметиламин в дезозаминовом сахаре может быть деметилирован с использованием условий типа Полоновского, как описано выше. Конечные аналоги сульфамида можно получить путем взаимодействия вторичного метил аминно го фрагмента с сульфамои л фтор идами или хлоридами и другими. Иногда для облегчения реакции образования сульфамидов можно использовать мягкие основания, такие как TEA или DDPEA. Многие сульфамои л фтор иды или хлориды коммерчески доступны или могут быть легко получены из соответствующих аминов с использованием таких методик, как описано в Angew Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2605-2610.

Для соединений (s5b-A1) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных первичных или вторичных аминов в спиртовых растворителях, таких как, ноне ограничиваясь ими, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Для соединений (s5b-A2) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных спиртов, использованных в качестве растворителей, таких как, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол, 1-пропанол и другие. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для соединений (s5b-A3) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных тиолов, таких как, но не ограничиваясь ими, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан и другие, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, но не ограничиваясь ими, используются для ускорения реакции раскрытия эпоксида. Для соединений (s5b-A4) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных галогенидов из реагентов, таких как, но не ограничиваясь ими, СеС1з или Вг2, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для соединений (s5b-A5) эпоксидная функциональная группа может быть открыта азид-ионом с использованием различных источников азид-аниона, таких как, но не ограничиваясь ими, NaN₃ в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (HN₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для соединений (s5b-А6) эпоксидная функциональная группа может быть открыта цианид-ионом с использованием различных источников цианид-аниона, таких как, но не ограничиваясь ими, KCN в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, ИПС или 1-пропанол. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как HN₄Cl или (HN₄)₂SO₄ иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида.

Все соединения (s5b-A1)-(s5b-A6) могут подвергаться деметилированию типа Полоновского, как описано выше, с образованием соответствующих соединений (s5c-A1)-(s5c-A6). N-оксид может быть образован с использованием различных окислителей, таких как йод, NIS, надуксусная кислота или перекись водорода. Деметилирование N-оксид а может быть инициировано такими реагентами, как соли железа или меди.

На последней стадии последовательности конечные аналоги могут быть получены путем взаимодействия продукта реакции Полоновского (s5c-A1/A6) с сульфамоилфторидами или хлоридами и другими. Иногда для облегчения реакции образования сульфамидов можно использовать мягкие основания, такие как TEA или DIPEA. Многие сульфамоилфториды или хлориды коммерчески доступны или могут быть легко получены из соответствующих аминов с использованием таких методик, как описано в Angew Chem. Int. Ed. 2018, 57, 2605-2610. Детали данного последнего превращения проиллюстрированы на схеме 5d выше.

Циклические аналоги сульфамата можно получить по схеме 6а. Во-первых, коммерчески доступный эпоксид тулатромицина (tula-epx) можно деметилировать в рамках, но не ограничиваясь ею, реакции Полоновского с получением эпоксида М9 (МЭ-ерх). N-оксид может быть образован с использованием различных окислителей, таких как йод, N-иодсукцинимид, надуксусная кислота или перекись водорода. Де метилирование N-оксид а можно запустить солями железа или меди. Образовавшийся таким образом вторичный амин можно превратить в фторсульфонамид путем введения в реакцию М9- эпоксида с коммерчески доступным трифторметансульфонатом 1-(фторсульфонил)-2,3-диметил-1Н-имидазол-3-ия. На последней стадии при нагревании в спиртовых растворителях, таких как 1-пропанол, происходят два превращения. Во-первых, эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных нуклеофилов, таких как первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, цианидные, азидные или галогенные анионы и другие, при более высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол. Данную реакцию можно завершить в течение ночи. Во-вторых, функциональная группа фторсульфонамида подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием циклического сульфаматного фрагмента в тех же условиях. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, TEA или DIPEA или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида и циклизации сульфамата. Для любой из представленных в данном документе схем «нуклеофилом» стадии раскрытия эпоксида в кольце кладинозы может быть, но не ограничиваясь им, следующий: HNR⁵R⁶, HOR⁷, HS(О)PR⁷, NaN₃, CeCl₃, TEA.3HF и KCN, где R⁵, R⁶, R⁷ и р определены в данном документе.

Для соединений (s6b-A1) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных первичных или вторичных аминов в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол, 1-пропанол и другие во время того, как одновременно происходит циклизация по отношению к циклическому сульфамату. Для соединений (s6b-A2) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных спиртов, используемых в качестве растворителей, таких как, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол, 1-пропанол и другие во время того, как одновременно происходит циклизация по отношению к циклическому сульфамату. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для соединений (s6b-A3) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных тиолов, таких как, но не ограничиваясь ими, этантиол, пропантиол, изопропилмеркаптан и другие, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол, во время того, как одновременно происходит циклизация по отношению к циклическому сульфамату. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, но не ограничиваясь ими, используются для ускорения реакции раскрытия эпоксида. Для соединений (s6b-A4) эпоксидная функциональная группа может быть открыта с использованием различных галогенидов из реагентов, таких как, но не ограничиваясь ими, CeCl₃ или Br₂, в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол, во время того, как одновременно происходит циклизация по отношению к циклическому сульфамату. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для соединений (s6b-A5) эпоксидная функциональная группа может быть открыта азид-ионом с использованием различных источников азид-аниона, таких как, но не ограничиваясь ими, NaN₃ в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, этанол или 1-пропанол во время того, как одновременно происходит циклизация по отношению к циклическому сульфамату. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для соединений (s6b-A6) эпоксидная функциональная группа может быть открыта цианид-ионом с использованием различных источников цианид-аниона, таких как, но не ограничиваясь ими, KCN в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, ИПС или 1-пропанол во время того, как одновременно происходит циклизация по отношению к циклическому сульфамату. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида.

Промежуточное соединение алкил-tula-epx можно легко синтезировать из эпоксида tula (tula-epx) различными методами, такими как, но не ограничиваясь ими, восстановительное аминирование с соответствующим альдегидом и источником гидрида, таким как, но не ограничиваясь ими, STAB или NaBHsCNB растворителях, таких как спирты или ДМ ФА, и при температуре между 0°С и 60°С. Последующая химия для получения соединений по данному изобретению, в которых азот ядра макролида алкилирован различными группами R0, может быть осуществлена с помощью схем 1-3, например, путем деметилирования типа Полоновского, раскрытия эпоксида и образования сульфонамида путем замены исходного материала Tula-эпоксида на схемах 1-3 посредством R⁰-алкилированного промежуточного соединения эпоксида тулатромицина (алкил-tula-epx); например, где R⁰ представляет собой пропил.

Промежуточное соединение алкил-tula-epx можно легко синтезировать из эпоксида tula (tula-epx) различными методами, такими как, но не ограничиваясь ими, восстановительное аминирование с соответствующим альдегидом и источником гидрида, таким как, но не ограничиваясь ими, STAB или NaBH₃CNB растворителях, таких как спирты или ДМФА, и при температуре между 0°С и 60°С. Последующая химия для получения соединений по данному изобретению, в которых азот ядра макролида алкилирован различными группами R⁰, может быть осуществлена с помощью схем 4-5, например, путем деметилирования типа Полоновского, раскрытия эпоксида и образования сульфамида путем замены исходного материала Tula-эпоксида на схемах 4-5 посредством R⁰-алкилирован ног о промежуточного соединения эпоксида тулатромицина (алкил-tula-epx); например, где R⁰ представляет собой пропил.

Промежуточное соединение алкил-tula-epx можно легко синтезировать из эпоксида tula (tula-epx) различными методами, такими как, но не ограничиваясь ими, восстановительное аминирование с соответствующим альдегидом и источником гидрида, таким как, но не ограничиваясь ими, STAB или NaBH₃CN в растворителях, таких как спирты или ДМ ФА, и при температуре между 0°С и 60°С. Последующая химия для получения соединений по данному изобретению, в которых азот ядра макролида алкилирован различными группами R0, может быть осуществлена с помощью схемы 6, например, путем де метилирования типа Полоновского, образования фторсульфонамида с последующим раскрытием эпоксида и одновременной циклизацией путем замены исходного материала Tula-эпоксид на схеме 6(а/b) посредством R⁰-алкилированного промежуточного соединения эпоксида тулатромицина (алкил-tula-epx); например, где R⁰ представляет собой пропил.

Схема 10. Получение соединений формулы (1), замещенных различными группами R¹: Получение обычного промежуточного эпоксида М8 (М8-ерх)

Промежуточное соединение (М8-ерх) можно легко синтезировать из эпоксида М9 с помощью различных методов, таких как второе деметилирование с помощью I₂ и NaOMe или тройная последовательность, где эпоксид М9 сначала защищают бензильной группой 4-ОМе, а затем деметилируют с использованием деметилирования Полоновского. Эпоксид М8 открывают путем удаления защитной группы в условиях гидрогенолиза с использованием Pd/С и газообразного Н₂ в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, метанол, этанол или трифторэтанол. Эпоксид М8 можно использовать различными способами для получения соединений по данному изобретению, как проиллюстрировано на схемах 11, 12 и 14 ниже.

Схема 11. Получение сульфонамидных соединений формулы (1), замещенных различными группами R¹, из эпоксида М8 (М8-ерх)

Эпоксид М8 может вступать в реакцию с реагентами, образующими сульфонамид, такими как сульфонилхлориды, фториды, в апротонных растворителях, так их как ДХМ, и мягкими основаниями, таких как, но не ограничиваясь ими, TEA или DIPEA, как проиллюстрировано на схеме 11, с получением сульфонамидных соединений по данному изобретению от s11a-А1 до s11a-А6. Эпоксид М8 также может подвергаться восстановительному аминированию с соответствующим R¹ альдегидом и источником гидрида, таким как, но не ограничиваясь им, STAB или NaBH₃CN в растворителях, таких как спирты, ДМФА, MeOH, ДХМ или DCE, и при температуре от 0°С до 60°С. Последующая химия получения сульфонамидных соединений по данному изобретению, где R¹ не представляет собой СН₃, в качестве аналогов, полученных из тулатромицина, можно получить с помощью сульфонилхлоридов или фторидов в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и мягких оснований, таких как, но не ограничиваясь ими, TEA или DIPEA, как проиллюстрировано на схеме 11, с получением соединений по данному изобретению от s11b-А1 до s11b-A6.

Схема 12. Получение сульфамидных соединений формулы (1), замещенных различными группами R¹ из эпоксида М8 (М8-ерх)

Эпоксид M8 может вступать в реакцию с реагентами, образующими сульфамид, такими как сульфамоилхлориды или фториды, в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и мягкими основаниями, таких как, но не ограничиваясь ими, TEA или DIPEA, как проиллюстрировано на схеме 12, с получением сульфамидных соединений по данному изобретению от s12a-A1 до s12a-A6. Эпоксид M8 также может подвергаться восстановительному аминированию с соответствующим R¹ альдегидом и источником гидрида, таким как, но не ограничиваясь им, STAB или NaBH₃CN в растворителях, таких как спирты, ДМФА, МеОН, ДХМ или DCE, и при температуре от 0°С до 60°С. Последующая химия получения сульфамидных соединений по данному изобретению, где R¹ не представляет собой СН₃, в качестве аналогов, полученных из тулатромицина, можно получить с помощью сульфамоилхлоридов или фторидов в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и мягких оснований, таких как, но не ограничиваясь ими, TEA или DIPEA, как проиллюстрировано на схеме 12, с получением соединений по данному изобретению от s12b-A1 до s12b-A6.

Схема 13. Получение первичных сульфонамидных соединений формулы (1), замещенных различными группами R⁰, из эпоксида тулатромицина (tula-epx)

Эпоксид тулатромицина можно деметилировать в рамках, но не ограничиваясь ею, реакции Полоновского с образованием эпоксида М9 (М9-ерх). N-оксид может быть образован с использованием различных окислителей, таких как йод, N-иодсукцинимид, надуксусная кислота или перекись водорода. Деметилирование N-оксида можно запустить солями железа или меди. Образовавшийся таким образом вторичный амин можно превратить в первичный сульфонамид с использованием различных сульфонилирующих реагентов, таких как HFIPS, описанный в OL, 2021, стр. 3373-3378. На последней стадии эпоксидная функциональная группа может быть открыта с получением конечных аналогов сульфонамидов с использованием различных нуклеофилов, таких как первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, цианидные, азидные или галогенные анионы и другие, при более высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол с образованием конечных соединений по данному изобретению от s13a-A1 до s13a-A6. Данную реакцию можно завершить в течение ночи. Мягкие основания, такие как NaHCO₃, или соли, такие как NH₄Cl или (NH₄)₂SO₄, иногда могут ускорить реакцию раскрытия эпоксида. Для любой из представленных в данном документе схем «нуклеофилом» стадии раскрытия эпоксида в кольце кладинозы может быть, но не ограничиваясь им, следующий: HNR⁵R⁶, HOR⁷, HS(O)_pR⁷, NaN₃, CeCl₃, TEA.3HF и KCN, где R⁵, R⁶, R⁷ и р определены в данном документе.

Подобным образом эпоксид тулатромицина может быть алкилирован по азоту ядра с образованием промежуточного соединения алкил-tula-ерх с помощью различных методов, таких как, но не ограничиваясь ими, восстановительное аминирование с соответствующим альдегидом и источником гидрида, такими как, но не ограничиваясь им, STAB или NaBH₃CN в растворителях, таких как спирты или ДМФА, и при температуре от 0°С до 60°С. Последующий химический процесс получения соединений по данному изобретению от s13b-A1 до s13b-A6, в которых азот ядра макролида алкилирован различными группами R⁰, может быть осуществлен в соответствии с теми же стадиями, которые объяснены выше, а именно путем образования первичного сульфонамида с последующим раскрытием эпоксидного фрагмента.

Схема 14. Получение циклических сульфаматных соединений формулы (1), замещенных различными группами R¹, из эпоксида М8 (М8-ерх)

Эпоксид М8 может быть введен в реакцию с трифторметансульфонатом 1-(фторсульфонил)-2,3-диметил-1Н-имидазол-3-ия с получением фторсульфонамида, который можно циклизировать с образованием циклического сульфамата в ходе реакции раскрытия эпоксида, как подробно описано ранее. На схеме 14 (слева) проиллюстрировано получение циклического сульфаматного соединения от s14a-A1 до s14a-A6, где R¹=H. Эпоксид M8 также может подвергаться восстановительному аминированию с соответствующим R¹ альдегидом и источником гидрида, таким как, но не ограничиваясь им, STAB или NaBH₃CN в растворителях, таких как спирты, ДМФА, МеОН, ДХМ или DCE, и при температуре от 0°С до 60°С. Последующие химические превращения для получения циклических сульфаматных соединений по данному изобретению, где R¹ не представляет собой СН₃, как в аналогах, полученных из тулатромицина, могут быть выполнены таким же образом, как подробно описано на схеме 6. На схеме 14 (правая сторона) проиллюстрировано получение циклического сульфаматного соединения от s14b-A1 до s14b-A6, где R¹ отличается от Н или метила.

Схема 15. Получение сульфонамидных (1-А0) соединений формулы (1) восстановительным аминированием из азитромицина

Азитромицин можно использовать в качестве исходного материала для синтеза сульфонамидных соединений формулы (1) по данному изобретению, как проиллюстрировано на схеме 15. Азитромицин может подвергаться реакции деметилирования, подобной тулатромицину, в аналогичных условиях, например, но не ограничиваясь ею, реакции Полоновского, определенной в данном документе. Деметилированный азитромицин может быть введен в реакцию с сульфонамид образующими реагентами, такими как, но не ограничиваясь ими, сульфонилхлориды, фториды в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и мягкими основаниями, такими как, но не ограничиваясь ими, TEA или DIPEA, как проиллюстрировано на схеме 15, с получением соединений по данному изобретению s15a-А0.

Более того, дезметилазитромицин может подвергаться второму деметилированию, как описано выше, с использованием I₂ и NaOMe с последующим восстановительным аминированием соответствующими R¹ альдегидами. Соединения s15b-A0 по данному изобретению можно синтезировать путем введения в реакцию R¹-замещенного азитромицина с реагентами, образующими сульфонамид, такими как, но не ограничиваясь ими, сульфонилхлориды, фториды в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и мягкими основаниями, такие как, но не ограничиваясь ими, TEA или DIPEA, как проиллюстрировано в схеме 15.

Схема 16. Получение сульфамидных (1-А0) соединений формулы (1) восстановительным а минированием из азитромицина

Азитромицин можно использовать в качестве исходного материала для синтеза сульфамидных соединений формулы (1) по данному изобретению, как проиллюстрировано на схеме 16. Азитромицин может подвергаться реакции деметилирования, подобной тулатромицину, в аналогичных условиях, например, но не ограничиваясь ею, реакции Полоновского, определенной в данном документе. Деметилированный азитромицин может быть введен в реакцию с сульфамидобразующими реагентами, такими как, но не ограничиваясь ими, сульфамоилхлориды, фториды в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и мягкими основаниями, такими как, но не ограничиваясь ими, TEA или DIPEA, с получением соединений по данному изобретению s16a- А0.

Более того, дезметилазитромицин может подвергаться второму деметилированию, как описано выше, с использованием I₂ и NaOMe с последующим восстановительным аминированием соответствующими R¹ альдегидами. Соединения s16b-A0 по данному изобретению можно синтезировать путем введения в реакцию R¹-замещенного азитромицина с реагентами, образующими сульфамид, такими как, но не ограничиваясь ими, сульфамоилхлориды, фториды в апротонных растворителях, таких как ДХМ, и мягкими основаниями, такие как, но не ограничиваясь ими, TEA или DIPEA.

Схема 17. Получение сульфонамидных О-арил/гетероарильных соединений формулы (1)

Соединения формулы (1), дополнительно замещенные арил/гетероарильной группой R в гидроксильной группе сахара дезозамина, могут быть синтезированы в соответствии с последовательностью, проиллюстрированной на схеме 17. Первые три стадии последовательности подробно проиллюстрированы на схемах 2а, 2b и 2с и состоят из открытия эпоксидного фрагмента эпоксида тулы с последующим деметилированием Полоновского. Третья стадия представляет собой сочетание типа Чана-Лама с селективностью по гидроксилу сахара дезозамина. Арил- или гетероарилбороновые кислоты или боронатные эфиры могут избирательно связываться с гидроксилом дезозамина при перемешивании с солями меди, такими как, но не ограничиваясь ими, ацетат меди (II), в присутствии слабых оснований, таких как пиридин, осушителя, такого как молекулярные сита, и кислорода. Последней стадией последовательности является реакция образования сульфонамида с использованием реагентов, таких как, но не ограничиваясь ими, сульонилхлориды, фториды и другие в апротонных растворителях и мягких оснований, таких как, помимо прочего, TEA или DIPEA, для получения желаемых О-арил/гетероарилсульфонамидных соединений от s17-A1 до s17-A6.

Схема 18. Получение сульфамидных О-арил/гетероарильных соединений формулы (1)

Соединения формулы (1), дополните ль но замещенные арил/гетероарильной группой R в гидроксильной группе сахара дезозамина, могут быть синтезированы в соответствии с последовательностью, проиллюстрированной на схеме 18. Первые три стадии последовательности подробно проиллюстрированы на схемах 5а, 5b и 5с и состоят из открытия эпоксидного фрагмента эпоксида тулы с последующим деметилированием Полоновского. Третья стадия представляет собой сочетание типа Чана-Лама с селективностью по гидроксилу сахара дезозамина. Арил- или гетероарилбороновые кислоты или боронатные эфиры могут избирательно связываться с гидроксилом дезозамина при перемешивании с солями меди, такими как, но не ограничиваясь ими, ацетат меди (II), в присутствии слабых оснований, таких как пиридин, осушителя, такого как молекулярные сита, и кислорода. Последней стадией последовательности является реакция образования сульфамида с использованием реагентов, таких как, но не ограничиваясь ими, сульфамоилхлориды, фториды и другие в апротонных растворителях и мягких оснований, таких как, помимо прочего, TEA или DIPEA, для получения желаемого О-арил/гетероарилсульфамидных соединений от S18-A1 до s18-A6.

Схема 19. Получение сульфонамидных соединений дезкладинозы формулы (1.1)

Сульфонамидные соединения дезкладинозы формулы (1.1) можно легко синтезировать из соединений формулы (1А) путем перемешивания указанного соединения в водной уксусной кислоте или соляной кислоте при температуре от 0°С до 60°С в растворителях, таких как, но не ограниченный ТГФ, MeCN или Н₂О в течение от 1 до 72 часов как проиллюстрировано.

Схема 20. Получение сульфамидных соединений дезкладинозы формулы (1.1)

Сульфамидные соединения дезкладинозы формулы (1.1) можно легко синтезировать из соединений формулы (1А) путем перемешивания указанного соединения в водной уксусной кислоте или соляной кислоте при температуре от 0°С до 60°С в растворителях, таких как, но не ограниченный ТГФ, MeCN или H₂O в течение от 1 до 72 часов как проиллюстрировано.

Примеры

Получение примера (А-20) сульфонамидного соединения дезкладинозы формулы (1.1).

К неочищенному соединению примера В-18 (300,0 мг) добавляли 2N HCl (5,0 мл), а полученную смесь нагревали при 45°С в течение 2 часов перед охлаждением, до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь выливали в охлажденный льдом раствор NH₄OH (рН>7), перемешивали в течение 5 минут, затем концентрировали и лиофилизовали. Неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ с использованием ацетата аммония в качестве буфера и очищенный материал пропускали через колонку SCX с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания.

Соединения формулы (1.1) могут быть получены аналогично тому, как проиллюстрировано выше, например, А-20, в аналогичных условиях, но для соединения формулы (1-А1) используются исходные материалы вместо тех, которые используются для примера В-18.

Получение примера (А-37) сульфамидного соединения дезкладинозы формулы (1.1).

К неочищенному соединению примера С-66 (100,0 мг) добавляли 2N HCl (2,0 мл), а полученную смесь нагревали при 45°С в течение 2 часов перед охлаждением, до комнатной температуры. Неочищенную реакционную смесь выливали в охлажденный льдом раствор NH₄OH (рН>7), перемешивали в течение 5 минут, затем концентрировали и лиофилизовали. Неочищенный материал очищали препаративной ВЭЖХ с использованием ацетата аммония в качестве буфера и очищенный материал пропускали через колонку SCX с получением указанного в заголовке соединения в виде свободного основания. Соединения формулы (1.1) могут быть получены аналогично тому, как проиллюстрировано выше, например, А-37, в аналогичных условиях, но для соединения формулы (1-А1а) используются исходные материалы вместо тех, которые используются для примера С-66.

Получение примера (В-8) сульфонамидного соединения формулы (1-А1):

Стадия 1: К раствору (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula) (20,0 г, 24,8 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусной кислоте (1,6 мл, 28 ммоль) добавляли тригидрат гексафторацетона (0,62 г, 2,8 ммоль), а затем добавляли 30% водный раствор пероксида водорода (2,88 мл, 28 ммоль) и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После расходования исходного материала по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли безводный сульфат меди(II) (4,35 г, 28 ммоль), а реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 часов. После завершения реакции, судя по данным ЖХМС, реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл Н₂О. Смесь подщелачивали до около рН 9,8 концентрированным водным раствором аммиака. Смесь концентрировали в вакууме до твердого состояния и перекристаллизовывали из ацетона/воды, получая 14,2 г белого кристаллического продукта (М9), который имел чистоту 95% по данным ЖХМС и использовался в таком виде на следующей стадии.

Стадия 2: Добавляли М9 со стадии 1 (0,38 ммоль, 300 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (5 мл) и DIPEA (1,5 экв., 100 мкл, 0,57 ммоль) с последующим добавлением пропан-1-сульфонилхлорида (1,1 экв., 59 мг, 0,42 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали изначально при 0°С, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой и солевым раствором. Органическую часть сушили безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией C18 с 0,5% АсОН в качестве модификатора (от 0 до 100% MeCN в Н₂О). Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилнзировали с получением желаемого соединения в виде ацетатной соли (16 мг).

Соединения формулы (1-А1), проиллюстрированные в таблице В, где R⁵ представляет собой Н, R⁶ представляет собой пропил, могут быть получены аналогично тому, как показано выше для примера В-8, в аналогичных условиях, либо путем изменения сульфонамидобразующего реагента, либо исходно го матер и ала и использования (alkyl-tula-ерх) в качестве исходного материала вместо эпоксида тулатромицина, как проиллюстрировано на схемах в данном документе.

Получение примера (В-50) сульфамидного соединения формулы (1-А1):

Стадия 1: К раствору (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(циметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula) (20,0 г, 24,8 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусной кислоте (1,6 мл, 28 ммоль) добавляли тригидрат гексафторацетона (0,62 г, 2,8 ммоль), а затем добавляли 30% водный раствор пероксида водорода (2,88 мл, 28 ммоль) и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После расходования исходного материала по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли безводный сульфат меди(II) (4,35 г, 28 ммоль), а реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 часов. После завершения реакции, судя по данным ЖХМС, реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H₂O. Смесь подщелачивали до около рН 9,8 концентрированным водным раствором аммиака. Смесь концентрировали в вакууме до твердого состояния и перекристаллизовывали из ацетона/воды, получая 14,2 г белого кристаллического продукта (М9), который имел чистоту 95% по данным ЖХМС и использовался в таком виде на следующей стадии.

Стадия 2: Добавляли М9 со стадии 1 (0,51 ммоль, 400 мг, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (10 мл) и TEA (3,0 экв., 210 мкл, 0,56 ммоль) с последующим добавлением N-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоилфторида (1,1 экв., 135 мг, 0,42 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали изначально при 0°С в течение 2 часов, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 4 часов. После завершения реакции по данным анализа ЖХМС реакционную смесь разбавляли ДХМ, промывали водой и солевым раствором. Органическую часть сушили безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией С18 с 0,5% АсОН в качестве модификатора (от 0 до 100% MeCN в H₂O). Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилизировали с получением желаемого соединения (В-50) в виде ацетатной соли (194 мг).

Соединения формулы (1-А1), проиллюстрированные в таблице В, где R⁵ представляет собой Н, R⁶ представляет собой пропил, могут быть получены аналогично тому, как показано выше для примера В-50, в аналогичных условиях, либо путем изменения сульфамидобразующего реагента, либо исходного материала и использования (alkyl-tula-ерх) в качестве исходного материала вместо эпоксида тулатромицина, как проиллюстрировано на схемах в данном документе.

Получение сульфонамидного соединения, которое представляет собой пример В-93 формулы (1-А1):

Стадия 1: Раствор (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula-epx) (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусную кислоту (1,6 мл, 30 ммоль), тригидрат гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водный раствор пероксида водорода (0,62 г, 30 ммоль) смешивали вместе и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После расходования исходного материала по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли безводный сульфат меди(II) (4,5 г, 29 ммоль), а реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции, судя по данным ЖХМС, реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H₂O. Смесь подщелачивали до около рН 9,8 концентрированным водным раствором аммиака. Смесь концентрировали в вакууме до твердого состояния и перекристаллизовывали из ацетона/воды, получая 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который имел чистоту 95% по данным ЖХМС и использовался в таком виде на следующей стадии.

Стадия 2: Раствор 10 г (13,14 ммоль) М9-ерх со стадии 1 и 10,9 мл N-этиламина (10,0 экв., 131,4 ммоль) в 100 мл 1-пропанола нагревали до 80°С в течение 16 часов. После завершения реакции судя по данным анализа ЖХМС, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, затем растворяли в 100 мл /ДХМ и Н₂О, а рН доводили до ~9,8 с помощью NH₄OH. Водный слой экстрагировали 3 раза /ДХМ, а органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали на силикагеле С18, с использованием обращенно-фазной флэш-хроматографии с 1,0% АсОН в качестве материала (от 0 до 100% MeCN в Н₂О). Желаемые фракции объединяли, рН доводили до ~9,8 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением желаемого материала в виде белого аморфного твердого вещества с металлическим оттенком.

Стадия 3: Смесь продукта стадии 2 (250 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.), (3,4-диметоксифенил)бороновой кислоты (88 мг, 0,47 ммоль, 1,5 экв.), ацетата меди(II) (143 мг, 2,5 экв., 0,79 ммоль), молекулярных сит (4 Å, активированные, 0,2 г) и пиридина (51 мкл, 2 экв., 0,63 ммоль) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в сухом воздухе в течение 3 дней. По завершении реакции, судя по анализу ЖХМС, смесь фильтровали через целит, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали на силикагеле С18 с использованием обращенно-фазной флэш-хроматографии с 1,0% АсОН в качестве материала (от 0 до 100% MeCN в Н₂О). Желаемые фракции объединяли, рН доводили до ~9,8 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением желаемого материала в виде белого аморфного твердого вещества с металлическим оттенком.

Стадия 4: Материал со стадии 3 (150 мг, 0,16 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом ДХМ (3 мл) в сухой круглодонной колбе и добавляли DIPEA (69 мкл, 2,5 экв.), а затем добавляли бензолсульфонилхлорид (32 мг, 1,2 экв., 0,19 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи после чего анализ ЖХМС показал, что весь исходный материал израсходован. Летучие вещества удаляли в потоке N₂ а неочищенный материал очищали обращенно-фазной хроматографией, используя колонку С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и Н₂О. Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилизировали с получением желаемого продукта в виде ацетатной соли (99 мг, выход 55%).

Получение сульфонамидного соединения примера (В-107) формулы (1-А1):

Стадия 1: Раствор (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula-epx) (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусной кислоты (1,6 мл, 30 ммоль) смешивали с тригидратом гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем добавляли 30% водный раствор пероксида водорода (0,62 г, 30 ммоль) и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После расходования исходного материала по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли безводный сульфат меди(II) (4,5 г, 29 ммоль), а реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции, судя по данным ЖХМС, реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл Н₂О. Смесь подщелачивали до около рН 9,8 концентрированным водным раствором аммиака. Смесь концентрировали в вакууме до твердого состояния и перекристаллизовывали из ацетона/воды, получая 16 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который имел чистоту 95% по данным ЖХМС и использовался в таком виде на следующей стадии.

Стадия 2: Раствор 10 г (13,14 ммоль) М9-ерх со стадии 1 и 10,9 мл N-пропиламина (10,0 экв., 131,4 ммоль) в 100 мл 1-пропанола нагревали до 80°С в течение 16 часов. После завершения реакции судя по данным анализа ЖХМС, летучие вещества удаляли при пониженном давлении, оставшееся неочищенное твердое вещество затем растворяли в 100 мл ДХМ и Н₂О, а рН доводили до ~9,8 с помощью NH₄OH. Водный слой экстрагировали 3 раза ДХМ, а органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали на силикагеле С18, с использованием обращенно-фазной флэш-хроматографии с 1,0% АсОН в качестве материала (от 0 до 100% MeCN в H₂O). Желаемые фракции объединяли, рН доводили до ~9,8 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом магния а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением желаемого материала в виде белого аморфного твердого вещества с металлическим оттенком.

Стадия 3: Смесь продукта со стадии 2 (3,6 г, 4,5 ммоль), (4-фторфенил)бороновой кислоты (2,5 г, 18,0 ммоль, 4 экв.), ацетата меди(II) (1,24 г, 1,5 экв., 6,8 ммоль), молекулярных сит (4 Å, активированные, 4,0 г) и пиридина (1,5 мл, 4 экв., 18,0 ммоль) в ДМФА (35,0 мл) размешивали при комнатной температуре в сухом воздухе в течение 3 дней. По завершении реакции, судя по анализу ЖХМС, смесь выливали в МТВЕ (70 мл) и 20 мл 10% NH₃ и фильтровали через целит. Затем смесь разделяли и промывали водой (50 мл), 2М NaOH (10 мл) и солевым раствором (10 мл) перед выпариванием с получением твердого вещества сиреневого цвета (5,0 г) в качестве неочищенного материала. Неочищенный продукт очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией на колонке С18 с 0,5% АсОН в качестве модификатора. Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилизировали с получением желаемого соединения в виде ацетатной соли.

Стадия 4: Материал со стадии 3 (642 г, 0,72 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом ДХМ (20 мл) в сухой круглодонной колбе и добавляли TEA (203 мкл, 2,0 экб.) с последующим добавлением 1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонилхлорида (165 мг, 1,2 экв., 0,87 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали на ночь, при этом температура реакции медленно приближалась к комнатной температуре, после чего анализ ЖХМС показал, что весь исходный материал израсходован. Летучие вещества удаляли в потоке N₂ а неочищенный материал очищали обращенно-фазной хроматографией, используя колонку С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и Н₂О. Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилизировали с получением желаемого продукта (В-107) в виде ацетатной соли (150 мг, выход 19%).

Получение сульфамидного соединения примера (В-113) формулы (1-А1):

Стадия 1: Раствор (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопенгадекан-15-она (tula-epx) (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусной кислоте (1,6 мл, 30 ммоль) смешивали с тригидратом гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем 30% водным раствором пероксида водорода (0,62 г, 30 ммоль) и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После расходования исходного материала по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли безводный сульфат меди(II) (4,5 г, 29 ммоль), а реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции, судя по данным ЖХМС, реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H₂O. Смесь подщелачивали до около рН 9,8 концентрированным водным раствором аммиака. Смесь концентрировали в вакууме до твердого состояния и перекристаллизовывали из ацетона/воды, получая 16 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который имел чистоту 95% по данным ЖХМС и использовался в таком виде на следующей стадии.

Стадия 2: К раствору 5,0 г (6,83 ммоль) М9-ерх со стадии 1 и 1,8 мл TEA (1,5 экв., 10,2 ммоль) в 50 мл сухого ДХМ при 0°С добавляли раствор N-метил-4-(трифторметил)фенилсульфамоилхлорида (1,2 экв.) в ДХМ (5 мл) в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали изначально при 0°С, а затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение 24 часов. После завершения реакции судя по данным анализа ЖХМС, реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой с последующим промыванием солевого раствора. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и растирали полученный материал с 30% Et₂O в пентане с получением твердого материала свободного основания (~5,2 г), который использовали в таком виде на следующей стадии.

Стадия 3: Продукт со стадии 2 (0,22 ммоль, 200 мг, 1,00 экв.) растворяли в н-PrOH (2,5 мл) и добавляли н-пропиламин (5,0 экв., 0,11 мл, 1,10 ммоль). Полученный раствор перемешивали при 70°С в течение ночи. После завершения реакции судя по данным анализа ЖХМС, летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией С18 с 0,5% АсОН в качестве модификатора (от 0 до 100% MeCN в H₂O). Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилизировали с получением желаемого соединения (В-113) в виде ацетатной соли (48 мг, 25%).

Получение сульфонамидного соединения формулы (1-А1), которое представляет собой пример В-142, с использованием модификации схемы 7, где нуклеофил, используемый на последней стадии для раскрытия эпоксида, представляет собой N-пропиламин и такой, что R¹ представляет собой пропил, по реакции восстановительного аминирования с пропиональдегидом, которая проиллюстрирована ниже:

Стадия 1: 1,0 г (1,36 ммоль, 1,00 экв.) эпоксида М9 растворяли в 10 мл сухого ДМФА в круглодонной колбе емкостью 50 мл и добавляли 2,0 экв п-анисальдегида (0,332 мл, 2,73 ммоль), а затем 1,17 г триацетоксиборгидрида натрия. (STAB, 4,0 экв., 5,5 ммоль). Полученный раствор нагревали при 40°С в течение 2 часов. Дополнительно добавляли 0,6 г, (2,7 ммоль, 2,0 экв.) STAB, а полученный раствор нагревали при 40°С в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал полное расходование исходного материала. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли 5 мл насыщенного раствора NH₄Cl, а раствор перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ (30 мл и Н₂О) и переносили в делительную воронку. рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали обращенно-фазной хроматографией на колонке С18, элюируя градиентом 1% АсОН в MeCN и Н₂О. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, рН доводили до рН~12 с помощью NH4OH и экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл ДХМ с получением желаемого продукта в виде свободного основания (1008 мг, 87%)

Стадия 2: 1008 мг продукта со стадии 1 (1,18 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 10 мл сухого EtOH и добавляли надуксусную кислоту (32% разбавленный раствор в уксусной кислоте; 1,5 экв., 304 мкл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут после чего анализ ЖХМС показал полное превращение в соответствующий N-оксид. После этого добавляли безводный сульфат меди (II) (3,0 экв.; 566 мг), а раствор перемешивали при 65°С в течение 4 часов, после чего анализ ЖХМС показал полное завершение реакции с 41% дебензилированного продукта и 44% деметилированного продукта. Реакционную смесь разбавляли 20 мл ДХМ и Н₂О, а рН доводили до ~12 с помощью NH₄OH. Неочищенный материал экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ, а органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали обращенно-фазной хроматографией на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и Н₂О. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл ДХМ с получением желаемого продукта в виде свободного основания (250 мг, выход 25%).

Стадия 3: Продукт со стадии 2 (250 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл CF₃CH₂OH. Добавляли 5% Pd/C (25 мг), а полученную суспензию гидрировали под давлением баллона H2 при 40°С в течение ночи, после чего анализ ЖХМС показал завершение реакции. Pd/C отфильтровывали на целите, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении, получая желаемый продукт (эпоксид М8; М8-ерх) в виде белого порошка (195 мг, 91%).

Стадия 4: Продукт со стадии 3 (М8-ерх, 250 мг, 1,0 экв., 0,35 ммоль) растворяли в 5 мл сухого МеОН в круглодонной колбе емкостью 25 мл, а раствор охлаждали до 0°С. Добавляли пропиональдегид (1,2 экв., 30 мкл) с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (5 экв., 369 мг) порциями. Раствор перемешивали при от 0°С до комнатной температуры в течение 2 часов, после чего анализ ЖХМС показал полное превращение в желаемый продукт. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и добавляли 1 мл насыщенного раствора NH₄Cl, а раствор перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ (30 мл и H₂O) и переносили в делительную воронку. рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением желаемого продукта (250 мг) в виде белого твердого материала с чистотой ~80% по ЖХ-МС, который использовали как есть при последующем раскрытии эпоксида.

Стадия 5: Материал со стадии 4 (200 мл г, 0,32 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом ДХМ (5 мл) в сухой круглодонной колбе и добавляли DIPEA (0,141 мл, 2,5 экв.) с последующим добавлением. 4-хлорбензолсульфонилхлорида (1,2 экв.) в ДХМ (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи после чего анализ ЖХМС показал, что весь исходный материал израсходован. Летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный материал очищали обращенно-фазной хроматографией на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и Н₂О. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл ДХМ с получением желаемого продукта в виде свободного основания (93 мг, выход 32%).

Стадия 6: В сосуд высокого давления добавляли продукт со стадии 5 (93 мг, 0,10 ммоль, 1 экв.) и EtOH (2 мл), а затем N-пропиламин (103 мкл, 1,25 ммоль, 12 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 часов. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазной хроматографией на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилизовали с получением желаемого продукта в виде ацетатной соли в виде белого твердого вещества (35 мкг, выход 33%).

Следуя данному примеру, алкильная группа R¹ на дезозаминовом азоте может быть изменена путем замены пропиональдегида на четвертой стадии последовательности на любой другой алкилальдегид, такой как, но не ограничиваясь ими, ацетальдегид или изобутилальдегид, или карбальдегиды, такие как бензальдегид, или 2-пиридилкарбальдегид и другие. Подобно другим примерам, проиллюстрированным в данном документе, эпоксид может быть открыт различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь ими, первичные и вторичные амины, спирты, шахты, анионы цианида, азида или галогена и другие, при более высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол на последней стадии.

Получение примера С-4 сульфонамидного соединения формулы (A1a):

Стадия 1: Раствор (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula-epx) (20,0 г, 27 ммоль) в метаноле (40 мл) и уксусной кислоте (1,6 мл, 30 ммоль) смешивали с тригидратом гексафторацетона (0,38 мл, 3 ммоль), а затем смешивали с 30% водным раствором пероксида водорода (0,62 г, 30 ммоль) и перемешивали в течение 4 часов при 35°С. После расходования исходного материала по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли безводный сульфат меди(II) (4,5 г, 29 ммоль), а реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа. После завершения реакции, судя по данным ЖХМС, реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли 60 мл ДХМ и 80 мл H₂O. Смесь подщелачивали до около рН 9,8 концентрированным водным раствором аммиака. Смесь концентрировали в вакууме до твердого состояния и перекристаллизовывали из ацетона/воды, получая 60 г белого кристаллического продукта (М9-ерх), который имел чистоту 95% по данным ЖХМС и использовался в таком виде на следующей стадии.

Стадия 2: Раствор 5,0 г (6,83 ммоль) М9-ерх со стадии 1 и 1,8 мл DIPEA (1,5 экв., 10,2 ммоль) в 50 мл ДХМ при 0°С медленно добавляли раствор 4-хлорбензолсульфонилхлорида (1,2 экв.) в ДХМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали изначально при 0°С, а затем медленно нагревали до комнатной температуры в течение 24 часов. После завершения реакции судя по данным анализа ЖХМС, реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой с последующим промыванием солевого раствора. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, концентрировали при пониженном давлении и растирали полученный материал с 30% Et₂₀ в пентане с получением твердого материала свободного основания (~5,2 г), который использовали в таком виде на следующей стадии.

Стадия 3: Продукт со стадии 2 (0,22 ммоль, 200 мг, 1,00 экв.) в н-BuOH (1,5 мл) добавляли к пиперидину (5,0 экв., 0,11 мл, 1,10 ммоль), полученный раствор растворяли при 90°С в течение ночи. После завершения реакции судя по данным анализа ЖХМС, летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазной флэш-хроматографией С18 с 0,5% АсОН в качестве модификатора (от 0 до 100% MeCN в Н₂О). Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилизировали с получением желаемого соединения в виде ацетатной соли (48 мг).

Соединения формулы (1-А1а), проиллюстрированные в таблице С, могут быть получены аналогично соединениям, проиллюстрированным выше для примера С-4, в аналогичных условиях путем изменения либо амина, используемого на третьей стадии для открытия эпоксидной функциональной группы, либо реагента, образующего сульфонамид, или исходного материала и использования (алкил-tula-ерх) в качестве исходного материала вместо эпоксида тулатромицина, как проиллюстрировано на схемах в данном документе.

Получение примера С-54 сульфамидного соединения формулы (1-А1а):

Стадия 1: К раствору (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula-epx) (1,0 г, 1,34 ммоль) и ацетальдегида (3,0 экв.) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли STAB (6,0 экв.), а полученный раствор перемешивали в течение 2 часов при 30°С. После расходования исходного материала по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2 мл насыщенного раствора NH₄Cl, а раствор перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ (30 мл и Н₂О) и переносили в делительную воронку. рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали обращенно-фазной хроматографией на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл ДХМ с получением желаемого продукта в виде свободного основания (590 мг, выход 53%).

Стадия 2: 590 мг продукта со стадии 1 (0,76 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 10 мл сухого EtOH и добавляли надуксусную кислоту (32% разбавленный раствор в уксусной кислоте; 1,2 экв., 192 мкл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут после чего анализ ЖХМС показал полное превращение в соответствующий N-оксид. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ (30 мл и Н₂О) и переносили в делительную воронку. рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного N-оксида. Неочищенный N-оксид (0,76 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл сухого этанола и добавляли пентагидрат сульфата меди (II) (5,0 экв; 950 мг), а раствор перемешивали при 65°С в течение 16 часов, после чего анализ ЖХМС показал завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли 20 мл ДХМ и H₂O, а рН доводили до ~12 с помощью NH₄OH. Неочищенный материал экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ, а органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта с чистотой согласно ЖХМС >90%, который использовали в таком виде на следующей стадии.

Стадия 3: Материал со стадии 2 (250 мг, 0,32 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом ДХМ (5 мл) в сухой круглодонной колбе и добавляли DIPEA (0,141 мл, 2,5 экв.) с последующим добавлением N-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоилфторида (1,3 экв., 135 мг, 0,42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре после чего анализ ЖХМС показал, что весь исходный материал израсходован. Летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный материал очищали обращенно-фазной хроматографией на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл ДХМ с получением желаемого продукта в виде свободного основания (150 мг, выход 51%).

Стадия 4: В сосуд высокого давления добавляли продукт со стадии 3(150 мг, 0,17 ммоль, 1 экв.) и N-пропанол (5 мл) с последующим добавлением пиперидина (117 мкл, 2,0 ммоль, 12 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазной хроматографией, используя колонку С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилизировали с получением желаемого продукта (С-54) в виде ацетатной соли (90 мг, выход 53%).

Следуя данному примеру, алкильную группу R⁰ в азоте ядра можно изменить путем замены ацетальдегида на первой стадии последовательности любым другим алкилальдегидом, таким как, но не ограничиваясь ими, формальдегид или пропиональдегид и другие. Подобно другим примерам, проиллюстрированным в данном документе, эпоксид может быть открыт различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь ими, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианида, азида или галогена и другие, при более высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол на последней стадии.

Соединения формулы (1-А1а), проиллюстрированные в таблице С, могут быть получены аналогично соединениям, проиллюстрированным выше для примера С-54, в аналогичных условиях путем изменения либо амина, используемого на четвертой стадии для открытия эпоксидной функциональной группы, либо реагента, образующего сульфонамид или сульфамид, или исходного материала и использования (алкил-tula-epx) в качестве исходного материала вместо эпоксида тулатромицина, как проиллюстрировано на схемах в данном документе.

Получение примера (С-17) циклического сульфаматного соединения формулы (1-А1а):

Стадия 1: К раствору (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula-epx) (1,0 г, 1,34 ммоль) и пропиональдегида (2,0 экв., 2,68 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли STAB (4,0 экв., 5,36 ммоль), а полученный раствор нагревали в течение 4 часов при 45°С. После расходования исходного материала по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2 мл насыщенного раствора NH₄Cl, араствор перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ (30 мл и Н₂О) и переносили в делительную воронку. рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали обращенно-фазной хроматографией на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и Н₂О. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл ДХМ с получением желаемого продукта в виде свободного основания (600 мг, выход 57%).

Стадия 2: 590 мг продукта со стадии 1 (0,76 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 10 мл сухого EtOH и добавляли надуксусную кислоту (32% разбавленный раствор в уксусной кислоте; 1,2 экв., 192 мкл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут после чего анализ ЖХМС показал полное превращение в соответствующий N-оксид. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ (30 мл и Н₂О) и переносили в делительную воронку. рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного N-оксида. Неочищенный N-оксид (0,76 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл сухого этанола и добавляли пентагидрат сульфата меди (II) (5,0 экв; 950 мг), а раствор перемешивали при 65°С в течение 16 часов, после чего анализ ЖХМС показал завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли 20 мл ДХМ и H₂O, а рН доводили до ~12 с помощью NH₄OH. Неочищенный материал экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ, а органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта с чистотой согласно ЖХМС >85%, который использовали в таком виде на следующей стадии.

Стадия 3: Материал со стадии 2 (150 мл, 0,19 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в сухом ДХМ (1,4 мл) в сухой круглодонной колбе и добавляли пиридин (0,6 мл, 40,0 экв.), а затем [2,2,2-трифтор-1-(трифторметил)этил] сульфамат (Organic Letters, том 23, 2021, стр. 3373-3378) (1,2 экв., 0,57 мг, 0,23 ммоль) после чего раствор перемешивали при температуре 40°С в течение 24 часов после чего анализ ЖХМС показал, что весь исходный материал израсходован. Летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный материал очищали обращенно-фазной хроматографией на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл ДХМ с получением желаемого продукта в виде свободного основания (105 мг, выход 64%).

Стадия 4: В сосуд высокого давления добавляли продукт со стадии 3 (250 мг, 0,29 ммоль, 1 экв.) и N-пропанол (4 мл) с последующим добавлением пиперидина (434 мкл, 4,4 ммоль, 15 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 16 часов. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазной хроматографией, используя колонку С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и Н₂О. Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилизировали с получением желаемого продукта (С-17) в виде ацетатной соли (58 мг, выход 20%).

Следуя данному примеру, алкильную группу R⁰ в азоте ядра можно изменить путем замены ацетальдегида на первой стадии последовательности любым другим алкилальдегидом, таким как, но не ограничиваясь ими, формальдегид или пропиональдегид и другие. Последовательность также можно начать с эпоксида тулатромицина и пропустить стадию восстановительного аминирования, чтобы R⁰=H. Подобно другим примерам, проиллюстрированным в данном документе, эпоксид может быть открыт различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь ими, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианида, азида или галогена и другие, при более высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол на последней стадии.

Получение примера D-2 циклического сульфаматного соединения формулы (2-А1):

Стадия 1: К раствору (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-(((2S,3R,4S,6R)-4-(диметиламино)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((3S,4S,6R,8R)-8-метокси-4,8-диметил-1,5-диоксаспиро[2.5]октан-6-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она (tula-epx) (1,0 г, 1,34 ммоль) и пропиональдегида (2,0 экв., 2,68 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) добавляли STAB (4,0 экв.f 5,36 ммоль), а полученный раствор нагревали в течение 4 часов при 45°С. После расходования исходного материала по данным ЖХМС реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 2 мл насыщенного раствора NH₄Cl, а раствор перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ (30 мл и Н₂О) и переносили в делительную воронку. рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного материала, который очищали обращенно-фазной хроматографией на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл ДХМ с получением желаемого продукта в виде свободного основания (600 мг, выход 57%).

Стадия 2: 590 мг продукта со стадии 1 (0,76 ммоль, 1,00 экв.) растворяли в 10 мл сухого EtOH и добавляли надуксусную кислоту (32% разбавленный раствор в уксусной кислоте; 1,2 экв., 192 мкл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут после чего анализ ЖХМС показал полное превращение в соответствующий N-оксид. Реакционную смесь затем разбавляли ДХМ (30 мл и H₂O) и переносили в делительную воронку. рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 20 мл ДХМ. Органические фазы объединяли и сушили над MgSO₄ и удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного N-оксида. Неочищенный N-оксид (0,76 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 10 мл сухого этанола и добавляли пентагидрат сульфата меди (II) (5,0 экв; 950 мг), а раствор перемешивали при 65°С в течение 16 часов, после чего анализ ЖХМС показал завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли 20 мл ДХМ и H₂O, а рН доводили до ~12 с помощью NH₄OH. Неочищенный материал экстрагировали 3 раза с помощью ДХМ, а органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄, а летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного желаемого продукта с чистотой согласно ЖХМС >85%, который использовали в таком виде на следующей стадии.

Стадия 3: Материал со стадии 2 (150 мг, 0,19 ммоль, 1,0 экв.)растворяли в сухом MeCN (1,5 мл) в сухой круглодонной колбе и. добавляли DIPEA (0,338 мл, 10,0 экв.) с последующим добавлением 1-(фторсульфонил)-2,3-диметил-1Н-имидазол-3-ия трифторметансульфоната (1,3 экв., 0,84 мг, 0,25 ммоль), после чего раствор сразу стал оранжевым. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре после чего анализ ЖХМС показал, что весь исходный материал израсходован. Летучие вещества удаляли в потоке N₂, а неочищенный материал очищали обращенно-фазной хроматографией на колонке С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли, рН доводили до рН~12 с помощью NH₄OH и экстрагировали 3 раза с помощью 50 мл ДХМ с получением желаемого продукта в виде свободного основания (39 мг, выход 24%).

Стадия 4: В сосуд высокого давления добавляли продукт со стадии 3 (39 мг, 0,046 ммоль, 1 экв.) и этанол (3 мл) с последующим добавлением 1-пропиламина (187 мкл, 2,27 ммоль, 50 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 6 часов после чего анализ ЖХМС показал завершение реакции. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом, а неочищенный продукт очищали обращенно-фазной хроматографией, используя колонку С18 с градиентом 1% АсОН в MeCN и H₂O. Фракции, содержащие желаемый продукт, лиофилизировали с получением желаемого продукта (D-2) в виде ацетатной соли (20 мг, выход 49%).

Следуя данному примеру, алкильную группу R⁰ в азоте ядра можно изменить путем замены ацетальдегида на первой стадии последовательности любым другим алкилальдегидом, таким как, но не ограничиваясь ими, формальдегид или пропиональдегид. Последовательность также можно начать с эпоксида тулатромицина и пропустить стадию восстановительного аминирования, чтобы R⁰=H. Подобно другим примерам, проиллюстрированным в данном документе, эпоксид может быть открыт различными нуклеофилами, такими как, но не ограничиваясь ими, первичные и вторичные амины, спирты, тиолы, анионы цианида, азида или галогена и другие, при более высокой температуре в спиртовых растворителях, таких как, но не ограничиваясь ими, 1-пропанол, 1-бутанол или 2-пропанол на последней стадии.

Соединения формулы (1-А1а), проиллюстрированные в таблице С, могут быть получены аналогично соединениям, проиллюстрированным выше для примера С-54, в аналогичных условиях путем изменения либо амина, используемого на четвертой стадии для открытия эпоксидной функциональной группы, либо реагента, образующего сульфонамид или сульфамид, или исходного материала и использования (алкил-tula-epx) в качестве исходного материала вместо эпоксида тулатромицина, как проиллюстрировано на схемах в данном документе.

Следующие соединения формулы (1.1) получали в соответствии со схемами и процедурами, описанными в данном документе; приведены в таблице А. Названия соответствующих соединений формулы (1.1)

приведены в таблице ниже.

Названия примеров соединений формулы (1.1) таблицы А:

А-1. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метилбензолсульфонамид;

А-2. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

А-3. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-3-фенокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

А-4. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[(2R,3S,4R,6S)-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)-амино]-3-феноксиоксан-2-ил] окси-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

А-5. 3-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид;

А-6. 3-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид;

А-7. N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

А-8. N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3,4-диметоксифенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

А-9. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-метоксифенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

А-10. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

А-11. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метокси-N-метилбензолсульфонамид;

А-12. 3-бром-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,2-диметилбензолсульфонамид;

А-13. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дифтор-N-метилбензолсульфонамид;

А-14. 3-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид;

А-15. 3-циано-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид;

А-16. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

А-17. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид;

А-18. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-2-нитробензолсульфонамид;

А-19. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-4-нитробензолсульфонамид;

А-20. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-метокси-N-метилбензолсульфонамид;

А-21. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-6-морфолинопиридин-3-сульфонамид;

А-22. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилтиофен-2-сульфонамид;

A-23. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

А-24. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метил-1-бензофуран-2-сульфонамид;

А-25. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид

А-26. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилтиазолил-5-сульфонамид;

А-27. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Н,1-диметил-1Н-имидазол-2-сульфонамид;

А-28. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-а]имидазол-3-сульфонамид;

А-29. 6-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид

А-30. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

А-31. N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,1-диметил-1H-имидазол-2-сульфонамид;

А-32. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метил-3-фенокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилциклопропансульфонамид;

А-33. 5-бром-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид;

А-34. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,1-диметил-1H-имидазол-2-сульфонамид;

А-35. N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,1-диметил-1H-имидазол-2-сульфонамид;

А-36. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-11-[(2R,3S,4R,6S)-3-(4-метоксифенокси)-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан; и

А-37. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-11-[(2R,3S,4R,6S)-3-(4-фторфенокси)-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан.

Следующие соединения формулы (1-А1), полученные в соответствии со схемами и процедурами, описанными в данном документе, проиллюстрированы в таблице В. Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.

Для ясности замещение -NH-4-CF₃фенил в следующих таблицах имеет вид

Названия примеров соединений формулы (1-А1) таблицы В:

В-1. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2-метокси-N-метилэтан-1-сульфонамид;

В-2. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-4-нитробензолсульфонамид;

В-3. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилциклогексансульфонамид;

В-4. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-М,3,5-триметилизоксазол-4-сульфонамид;

В-5. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,1,2-триметил-1Н-имидазол-4-сульфонамид;

В-6. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-6-фтор-N-метилпиридин-3-сульфонамид;

B-7. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-8. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил пропан-1-сульфонамид;

В-9. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилтиено[3,2-b]пиридин-6-сульфонамид;

В-10. 1-циклопропил-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилметансульфонамид;

В-11. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-4-(метилсульфонил)бензолсульфонамид;

В-12. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилпиридин-3-сульфонамид;

В-13. 4-циано-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-14. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;

В-15. N1-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N1-метилбензол-1,4-дисульфонамид;

В-16. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,1-диметил-1H-имидазол-4-сульфонамид;

В-17. 6-циано-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилпиридин-3-сульфонамид;

В-18. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-метокси-N-метилбензолсульфонамид;

В-19. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-4-(1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

B-20. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((бензиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-хлор-N-метилбензолсульфонамид;

В-21. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,3S,4R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-5-((изопентиламино)метил)-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-22. 4хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклопентиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-23. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((циклопропиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-24. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((циклопропилметил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-25. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((4-(трифторметил)бензил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-26. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,3S,4R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,4-диметилбензолсульфонамид;

В-27. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-5-(((4-метоксибензил)амино)метил)-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-28. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-29. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-(пиридин-4-ил)этил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-30. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((4-хлорфенил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-31. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((4-(трифторметил)фенэтил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-32. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((фениламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

B-33. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((этиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-34. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-35. 4-хлор-N-((2SJ3R54S,6R)-2-(((2R53S,4R,5RJ8R510R511R512S,13SJ14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(((2-(диметиламино)этил)амино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-36. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-5-(((2-метоксиэтил)амино)метил)-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-37. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((тиазол-4-илметил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-38. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((метиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-39. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пиридазин-4-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-40. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(2-фенилэтилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-41. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[(4-хлорфенил)метил-метилсульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

В-42. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Н-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-сульфонамид;

В-43. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(2,2,2-трифторэтилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-44. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[бензил(метил)сульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

В-45. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилизоиндолин-2-сульфонамид;

В-46. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пиридин-4-иламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-47. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилпиперидин-1-сульфонамид;

В-48. (2R,3S,4R, 5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-49. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[циклогексил(метил)сульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

В-50. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6S)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-51. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[диметилсульфамоил(метил)амино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

В-52. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[бензилсульфамоил(метил)амино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

B-53. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[(4-фторфенил)сульфамоил-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-54. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(пиридин-4-илсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-55. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(метилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-56. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[циклогексилсульфамоил(метил)амино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-57. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[метил(фенил)сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

В-58. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-59. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилтэтансульфонамид;

B-60. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-61. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[(4-фторфенил)-метилсульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиломинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

В-62. 4-[[[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-гидрокси-6-метилоксан-4-ил]-метилсульфамоил]-метиламино]бензонитрил;

В-63. 2-(циклопропиламино)-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-гидрокси-6-метилоксан-4-ил]-N-метилбензолсульфонамид;

В-64. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-(анилинометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-65. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[(3,3,3-трифторпропиламино)метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-66. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[[2-(оксан-4-ил)этиламино]метил] оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-67. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[(2-циклопропилэтиламино)метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-68. (2R,3S,4R, 5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[(2-пирролидин-1-илэтиламино)метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-69. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[(циклогексиламино)метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-70. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[(циклопропиламино)метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-71. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[(3,3-диметилбутиламино)метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-72. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-(бутиламинометил)-5-гидрокси-4-мето кси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

B-73. (2R,3S,4R, 5R,8R,10R,11R,12S,13S, 14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[(3-метилбутиламино)метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-74. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[[3-(диметиламино)пропиламино]метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-75. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[(3-пиперидин-1-илпропиламино)метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-76. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(метиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-77. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-(этиламинометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-78. 2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-(этиламинометил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-79. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[[2-[4-(трифторметил)фенил]этиламино]метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6 метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]океан-2-ил] оке и-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан

В-80. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[(циклобутиламино)метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-81. N-(2-((((2S,3S,4R,6R)-6-(((2R,3S^R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-(((2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-(метил(N-(4-трифторметил)фенил)сульфамоил)амино)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-13-ил)окси)-3-гидрокси-4-метокси-2,4-диметилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)амино)этил)ацетамид;

В-82. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[[2-(диметиламино)этиламино]метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-83. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[(2-этоксиэтиламино)метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-84. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-5-[(2-метоксиэтиламино)метил]-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-85. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[(2-метилпропиламино)метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

B-86. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[[(4-фенилфенил)метиламино]метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-87. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламино]метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-88. N-[3-[[(2S,3S,4R,6R)-6-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-13-ил]окси]-3-гидрокси-4-метокси-2,4-диметилоксан-3-ил]метил амино] пропил] ацетамид;

В-89. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[(пиридин-4-илметиламино)метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-90. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[(бензиламино)метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-91. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[(3-фторпропиламино)метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-92. 2-[[(2S,3S,4R,6R)-6-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-13-ил]окси]-3-гидрокси-4-метокси-2,4-диметилоксан-3-ил]метиламино]-N,N-диметилэтансульфонамид;

В-93. N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3,4-диметоксифенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((этиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-94. N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3,4-диметоксифенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-3R,-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((N-этилфенилсульфонамидо)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Н-метилбензолсульфонамид;

В-95. N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-96. 3-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3-хлор-4-(трифторметил)фенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тридокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид;

В-97. N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-3R,-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-98. 3-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид;

B-99. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-100. N-(((2S,3S,4R,6R)-6-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-11-(((2S,3R,4S,6R)-3-(4-фтор-3-(трифторметил)фенокси)-6-метил-4-(N-метилфенилсульфонамидо)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-13-ил)окси)-3-гидрокси-4-метокси-2,4-диметилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил)метил)-N-пропилбензолсульфонамид;

В-101. 3-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3-хлор-4-метоксифенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-3R,-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид;

В-102. 3-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-3-(3,4-диметоксифенокси)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-3R,-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид;

В-103. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-К,5-диметил-1-фенилпиразол-4-сульфонамид;

В-104. 4-бром-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-зациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метилбензолсульфонамид;

В-105. 4,5-дибром-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метилтиофен-2-сульфонамид;

В-106. 4-хлор-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10.12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метилбензолсульфонамид;

В-107. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

В-108. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид;

В-109. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метилбензолсульфонамид;

В-110. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,3S,4R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(2-фтор-6-метилфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

В-111. 5-хлор-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-4-сульфонамид;

В-112. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[метил(2,2,2-трифторэтил)сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

В-113. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-|метил-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

В-114. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,4-диметил-1,3-тиазол-5-сульфонамид;

В-115. 6-хлор-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид;

В-116. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,3,5-триметил-1,2-оксазол-4-сульфонамид;

В-117. 5-бром-6-хлор-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метилпиридин-3-сульфонамид;

В-118. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метилимидазо[1,2-а] пирид ин-3 -сульфонамид;

В-119. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

В-120. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метил-5-(1,3-оксазол-5-ил)тиофен-2-сульфонамид;

В-121. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фтор-2-метилфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

В-122. N-[(2S,3R,4S,6R)-3-(3-циано-4-фторфенокси)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-ульфонамид;

В-123. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метил-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]пиразол-4-сульфонамид;

В-124. 2-хлор-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-метоксифенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метилпиридин-3-сульфонамид;

B-125. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-5-[(4-метоксианилино)метил]-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(сульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-126. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-метилсульфонил)этил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1 -окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;

В-127. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((2-(2-оксопиперидин-1-ил)этил)амино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-4-(трифторметил)бензолсульфонамид;

В-128. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[[2-(бензолсульфонил)этиламино]метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-129. (2R,3S,4R, 5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[[2-(трифторметокси)этиламино]-метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-130. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4S,5R,6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)-оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-6-метил-3-пиридин-2-илоксиоксан-4-ил]-N-метилбензол-сульфонамид;

В-131. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4S,5R,6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)-оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-6-метил-3-пиридин-2-илоксиоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

B-132. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4S,5R,6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-6-метил-3-тиофен-3-илоксиоксан-4-ил]-К,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

В-133. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4S,5R,6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-[3-(гидроксиметил)фенокси]-6-метилоксан-4-ил]-Н-метилбензолсульфонамид;

В-134. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4S,5R,6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-[3-(гидроксиметил)фенокси]-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

В-135. N-[(2S,3R,4S,6R)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)окси-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-3R,-3,4,10-тригидрокси-13-[(4S,5R,6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-6-метилоксан-4-ил] -N-метилбензолсульфонамид;

В-136. N-[(2S,3R,4S,6R)-3-(4-хлорфенокси)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4S,5R,6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

В-137. N-[(2S,3R,4S,6R)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)окси-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-3R,-3,4,10-тригидрокси-13-[(4S,5R,6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11 -ил]окси]-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

В-138. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4S,5R,6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-6-метил-3-(3-метилсульфинилфенокси)оксан-4-ил]-N-метилбензолсульфонамид;

В-139. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4S,5R,6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-6-метил-3-(3-метилсульфинилфенокси)оксан-4-ил]N,1диметилимидазол-2-сульфонамид;

В-140. (2R,3S,4R, 5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-

[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(сульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-141. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((4S,5R,6R)-5-((бензиламино)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N, 1 -диметил-Ш-имидазол-2-сульфонамид;

В-142. 4-хлор-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-гидрокси-6-метилоксан-4-ил]-N-пропилбензол-сульфонамид;

В-143. N-бензил-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,68)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1-метил-1H-имидазол-2-сульфонамид;

В-144. N-бензил-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,4R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-мето ксибенз ол сул ьфо намид;

В-145. N-бензил-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,4R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)бензолсульфонамид;

В-146. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-(4-метоксибензил)-1-метил-1Н-имидазол-2-сульфонамид;

В-147. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-метокси-N-(4-метоксибензил)бензолсульфонамид;

В-148. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Н-(4-метоксибензил)бензолсульфонамид;

В-149. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-изобутил-4-метоксибензолсульфонамид;

В-150. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-изо бутилбе изо лсул ь фо намид;

В-151. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-152. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3 S,4R,5R, 8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2,6-диэтил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-153. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-154. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,4-диметилбензолсульфонамид;

В-155. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2,6-диэтил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,4-диметилбензолсульфонамид;

В-156. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,4-диметилбензолсульфонамид;

В-157. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-5-[(4-метоксианилино)метил]-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(сульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12, 14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-158. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(сульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-159. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]-амино]оксан-2-ил]окси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

В-160. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

В-161. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2,6-диэтил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид; и

В-162. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-фторфенокси)-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N,1-диметил-1H-имидазол-2-сульфонамид.

Следующие соединения формулы (1-А1а), полученные в соответствии со схемами и процедурами, описанными в данном документе, представлены в таблице С.

Соответствующие названия соединений приведены под таблицей.

C-1. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(морфолинометил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

С-2. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-(азетидин-1-илметил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-хлор-N-метилбензолсульфонамид;

С-3. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пирролидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

С-4. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

С-5. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-имидазол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-хлор-N-метилбензолсульфонамид;

C-6. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(тиоморфолинометил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

С-7. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

С-8. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-пиразол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-хлор-N-метилбензолсульфонамид;

С-9. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((1Н-тетразол-1-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-хлор-N-метилбензолсульфонамид;

С-10. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилтетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

С-11. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-12. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-13. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-[(1,1-ahokco-1,4-тиазинан-4-ил)метил]-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-14. (2R,3S,4R, 5R,8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[(4-пропан-2-илпиперазин-1-ил)метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-15. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-[(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил]оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-16. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(сульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-17. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(сульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-18. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-гидрокси-6-метилоксан-4-ил]-N-метил-4-(трифторметил)бензол-сульфонамид;

С-19. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-гидрокси-6-метилоксан-4-ил]-4-фтор-N-метилбензолсульфонамид;

С-20. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2,6-диэтил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,58,68)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]-оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-21. (2R,3S,4R, 5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил]-амино]-2-ил]окси-3,5,8,10,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-22. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2R,3S,4R,6S)-4-[(4-трет-бутилфенил)сульфамоил-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,1 ОД 2,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-23. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2R,3S,4R,6S)-4-[(3-хлорфенил)сульфамоил-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)-оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-24. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-11-[(2R,3S,4R,6S)-4-[(3-фторфенил)сульфамоил-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)-оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-25. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2R,3S,4R,6S)-4-[[3-(диметиламино)фенил]сульфамоил-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-26. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2R,3S,4R,6S)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[(3-метилфенил)сульфамоил]-амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-27. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2R,3S,4R,6S)-3-гидрокси-4-[(4-метоксифенил)сульфамоил-метиламино]-6-метилоксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-28. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2R,3S,4R,6S)-4-[(3,4-дихлорфенил)сульфамоил-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)-оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-29. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2R,3S,4R,6S)-4-[(4-бромфенил)сульфамоил-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)-оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-30. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-11-[(2R,3S,4R,6S)-3-гидрокси-4-[(4-иодфенил)сульфамоил-метиламино]-6-метилоксан-2-ил]окси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)-оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-31. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2R,3S,4R,6S)-4-[[4хлор-3-(трифторметил)фенил]сульфамоил-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-32. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2R,3S,4R,6S)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[(4-метилфенил)сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-33. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2R,3S,4R,6S)-4-[(3,4-диметилфенил)сульфамоил-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-34. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2R,3S,4R,6S)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[(1-метилимидазол-2-ил)сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-35. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[диэтилсульфамоил(метил)амино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

С-36. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2,6-диэтил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]-сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-37. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-гидрокси-6-метилоксан-4-ил]-N-метил-1-метилсульфонилметансульфонамид;

С-38. 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

С-39. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[пиридин-3-илметил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

C-40. 4-хлор-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-гидрокси-6-метилоксан-4-ил]-N-пропилбензолсульфонамид;

С-41. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-гидрокси-6-метилоксан-4-ил]-4-метокси-N-пропилбензолсульфонамид;

С-42. 4-хлор-N-циклогексил-N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R58R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-гидрокси-6-метилоксан-4-ил]бензолсульфонамид;

С-43. N-циклогексил-N-[(2S3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,3S,4R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-гидрокси-6-метилоксан-4-ил]-4-метоксибензол-сульфонамид;

С-44. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[2-метилпропил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-45. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[циклогексил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-46. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[[1,3-тиазол-2-илметил-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан, уксусная кислота;

C-47. N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-N-метил-4-(пентафтор-16-сульфанеил)бензолсульфонамид;

С-48. N-[(2S,3R,4S,6R)-3-(5-хлорпиридин-2-ил)окси-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-6-метилоксан-4-ил]-N-метилбензолсульфонамид;

С-49. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(2-фторпиридин-4-ил)окси-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

С-50. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2R,3S,4R,6S)-3-(4-метоксифенокси)-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-51. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-11-[(2R,3S,4R,6S)-3-(4-фторфенокси)-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-52. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-11-[(2R,3S,6S)-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]-3-феноксиоксан-2-ил]окси-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

С-53. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-6-метил-3-феноксиоксан-4-ил]-N-метилбензолсульфонамид;

С-54. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N-метилбензолсульфонамид;

С-55. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(2-фторпиридин-4-ил)окси-6-метилоксан-4-ил]-N-метилбензолсульфонамид;

С-56. N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,12S,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(6R)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

С-57. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан, уксусная кислота; и

С-58. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан, уксусная кислота.

Следующие соединения формулы (2-А1) получали в соответствии с

схемами и процедурами, описанными в данном документе, где R⁰, R¹, R⁵ и R⁶ имеют значения, определенные ниже в таблице D; или R⁵ и R⁶ соединяются вместе с образованием кольца В, которое также определено ниже в таблице D. Соответствующие названия соединений представлены под таблицей.

Названия примеров соединений формулы (2-А1) таблицы D:

D-1. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[[(3aR,4S,6R,7aS)-1,6-диметил-2,2-диоксо-4,6,7,7a-тетрагидро-3aH-пирано[4,3-d]оксатиазол-4-ил]окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он; уксусная кислота;

D2. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[[(3aR,4S,6R,7aS)-1,6-диметил-2,2-диоксо-4,6,7,7a-тетрагидро-3aH-пирано[4,3-d]оксатиазол-4-ил]окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;уксусная кислота;

D3. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,125,13S,14R)-11-[[{3aR,4S,6R,7aS)-1-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-2,2-диоксо-4,6,7,7а-тетрагидро-3aH-пирано[4,3-d]оксатиазол-4-ил]окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он; уксусная кислота;

D4. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[[(3aR,4S,6R,7aS)-1-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-2,2-диоксо-4,6,7,7а-тетрагидро-3aH-пирано[4,3-d]оксатиазол-4-ил]окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;уксусная кислота;

D5. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[[(3aR,4S,6R,7aS)-1,6-диметил-2,2-диоксо-4,6,7,7а-тетрагидро-3aH-пирано[4,3-d]оксатиазол-4-ил]окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;уксусная кислота;

D6. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[[(3aR,4S,6R,7aS)-1,6-диметил-2,2-диоксо-4,6,7,7а-тетрагидро-3aH-пирано[4,3-d]оксатиазол-4-ил]окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-6-пропил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он; и

D7. (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[[(3aR,4S,6R,7aS)-1-[(4-метоксифенил)метил]-6-метил-2,2-диоксо-4,6,7,7а-тетрагидро-3aH-пирано[4,3-d]оксатиазол-4-ил]окси]-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;уксусная кислота.

Примеры спектров ЯМР

А-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,36 - 1,25 (м, 23Н) 1,27 - 2,13 (м, 17Н) 2,16 - 2,67 (м, 7Н) 3,36 - 3,62 (м, 4Н) 3,69 - 3,84 (м, 1Н) 4,03 - 4,32 (м, 2Н) 4,49 - 4,71 (м, 1Н) 4,78 - 5,00 (м, 1Н) 6,42 - 6,74 (м, 3Н) 6,48 - 6,72 (м, 2Н) 7,25 - 7,52 (м, 2Н) 7,58 - 7,80 (м, 2Н);

А-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,31 - 1,54 (м, 25Н) 1,59 - 2,14 (м, 10Н) 2,25 - 2,73 (м, 2Н) 3,43 - 3,68 (м, 3Н) 3,80 - 3,92 (м, 1Н) 4,14 - 4,33 (м, 1Н) 4,53 - 4,71 (м, 1Н) 4,84 - 5,00 (м, 1Н) 6,76 - 7,07 (м, 3Н) 6,78 - 6,97 (м, 2Н) 7,25 - 8,08 (м, 5Н) 7,30 - 7,58 (м, 3Н) 7,35 - 7,56 (м, 3Н) 7,58 - 7,85 (м, 2Н);

А-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,29 - 1,67 (м, 32Н) 1,70-2,14 (м, 5Н) 2,39 - 2,98 (м, 6Н) 3,52 - 3,76 (м, 3Н) 3,82 - 4,27 (м, 3Н) 4,62 - 5,07 (м, 4Н) 4,98 - 5,13 (м, 1Н) 6,54 - 6,83 (м, 3Н) 6,88 - 7,10 (м, 2Н) 7,24 - 7,51 (м, 3Н) 7,71 (шир. д, J=7,82 Гц, 2Н);

А-4. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 32Н), 1,6-2,0 (м, 11Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,1-2,5 (м, 4Н), 2,6-2,9 (м, 3Н), 3,2-3,5 (м, 5Н), 4,00-4,02 (м, 3Н), 4,9-5,2 (м, 3Н), 6,83-7,02 (м, 4Н), 7,12-7,24 (м, 6Н);

А-5. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,17 - 1,43 (м, 20Н) 1,47 - 2,26 (м, 5Н) 2,47 - 3,16 (м, 6Н) 3,26 - 3,52 (м, 3Н) 3,54 - 3,85 (м, 5Н) 3,85 - 4,03 (м, 1Н) 4,20 - 4,34 (м, 1Н) 4,65 - 5,10 (м, 3Н) 5,14 - 5,41 (м, 1Н) 5,43 - 5,71 (м, 1Н) 6,52 - 6,87 (м, 2Н) 6,60 - 6,87 (м, 2Н) 7,02 - 7,18 (м, 1Н) 7,48 (с, 1Н) 7,55 - 7,97 (м, 4Н) 8,26 - 8,64 (м, 1Н) 9,18 - 9,56 (м, 1Н);

А-6. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,40 - 1,67 (м, 32Н) 1,85 - 2,35 (м, 4Н) 2,49 - 3,20 (м, 6Н) 3,29 - 3,90 (м, 6Н) 4,18 - 4,34 (м, 1Н) 4,71 - 4,99 (м, 2Н) 5,58 - 5,69 (м, 1Н) 6,76 - 7,00 (м, 2Н) 7,07 - 7,26 (м, 2Н) 7,55 - 7,67 (м, 1Н) 7,69 - 7,87 (м, 1Н);

А-7. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. -0,23 - 2,25 (м, 41Н) 2,49 - 2,93 (м, 2Н) 3,04 - 4,01 (м, 6Н) 4,15 - 4,44 (м, 1Н) 4,77 - 5,08 (м, 2Н) 6,59 - 6,76 (м, 1Н) 6,90 - 7,09 (м, 1Н) 7,29 - 7,55 (м, 1Н) 7,29 - 7,58 (м, 2Н) 7,62 - 7,83 (м, 1Н) 8,27 - 8,59 (м, 1Н) 9,33 - 9,56 (м, 1Н);

А-8. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,44 - 1,60 (м, 32Н) 1,68 - 2,69 (м, 12Н) 2,92 - 3,45 (м, 4Н) 3,50 - 3,90 (м, 9Н) 4,08 - 4,26 (м, 1Н) 4,70 - 4,83 (м, 1Н) 4,85 - 4,97 (м, 1Н) 6,26 - 6,41 (м, 2Н) 6,46 - 6,62 (м, 1Н) 6,51 - 6,69 (м, 1Н) 7,33 - 7,61 (м, 3Н) 7,64 - 7,87 (м, 2Н);

А-9. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,50- 1,53 (м, 30Н) 1,67- 2,34 (м, 9Н) 2,49 - 3,04 (м, 6Н) 3,12 - 3,27 (м, 1Н) 3,45 (д, J=2,20 Гц, 1Н) 3,62 - 3,85 (м, 6Н) 3,86 - 4,08 (м, 2Н) 4,17 - 4,41 (м, 2Н) 4,73 - 4,88 (м, 1Н) 4,96 (д, J=7,58 Гц, 1Н) 6,58 - 6,78 (м, 3Н) 6,60 - 6,63 (м, 1Н) 7,39 - 7,64 (м, 3Н) 7,71 - 7,80 (м, 1Н) 7,77 - 7,84 (м, 1Н) 7,79 - 7,87 (м, 1Н) 7,84 - 7,87 (м, 1Н);

А-10. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,43 - 1,68 (м, 31Н) 1,70 - 2,18 (м, 7Н) 2,30 - 2,98 (м, 5Н) 3,10 - 3,90 (м, 5Н) 4,01 - 4,30 (м, 1Н) 4,80 - 5,07 (м, 2Н) 6,46 - 6,75 (м, 4Н) 7,26 - 7,52 (м, 3Н) 7,62 - 7,81 (м, 2Н);

А-11. ¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) δ м.д. 0,69 - 1,87 (м, 38Н), 2,00 - 2,18 (м, 6Н), 2,39 - 2,73 (м, 5Н), 2,86 - 3,61 (м, 3Н), 3,62 - 4,01 (м, 4Н) 6,98 - 7,11 (м, 1Н) 7,18 - 7,46 (м, 3Н);

А-12. ¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) δ м.д. 0,73 - 1,57 (м, 30Н), 1,58 - 1,72 (м, 8Н). 2,44 - 2,71 (м, 8Н), 3,03 - 3,20 (м, 1Н) 3,22 - 3,28 (м, 2Н) 3,43 (с, 1Н) 3,50 (д, J=10,27 Гц, 2Н) 3,61 (с, 1Н) 3,74 (шир. д, J=3,67 Гц, 1Н) 4,60 (шир. д, J=7,34 Гц, 2Н) 7,10-7,14 (м, 1Н) 7,71-7,75 (м, 1 Н) 7,90-7,97 (м, 1Н);

А-13. ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 0,76 - 1,20 (м, 35Н). 1,33 - 2,17 (м, 9Н), 2,39 - 2,98 (м, 6Н), 3,08 - 3,19 (м, 1Н) 3,37 (с, 1Н), 3,84 (тд, J=11,07, 4,77 Гц, 1Н) 7,30-7,33 (м, 1Н) 7,62 (м, 1Н) 7,68 - 7,81 (м, 1Н);

А-14. ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 0,76 - 1,57 (м, 38Н), 1,68-2,15 (м, 6Н), 2,50 -3,00 (м, 6Н), 3,09 - 3,19 (м, 1Н) 3,37 (с, 1Н), 3,85 (шир. д, J=3,91 Гц, 1Н) 7,29 (т, J=8,68 Гц, 1Н) 7,72-7,77 (м, 1H), 7,91 (дд, J=6,60, 1,22 Гц, 1Н);

А-15. ¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) δ м.д. 0,77 1,55 (м, 36Н), 1,58-2,19 (м, 6Н), 2,42 - 2,73 (м, 5Н), 3,01 (шир. д, J=9,05 Гц, 1Н) 3,08 - 3,21 (м, 1Н) 3,39 (с, 1Н), 3,72 - 3,95 (м, 1Н) 4,59 (шир. д, J=7,34 Гц, 2Н) 7,43 (т, J=8,80 Гц, 1Н) 8,01 - 8,17 (м, 1Н) 8,22 (м, 1Н);

А-16. ¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) δ м.д. 0,81 - 1,47 (М, 32Н), 1,57 - 2,24 (М, 9Н), 2,56 - 3,02 (м, 5Н), 3,07 - 3,19 (м, 2Н) 3,41 (с, 1Н) 3,50 (шир. д, J=10,27 Гц, 2Н) 3,58 (с, 1Н) 3,88 (шир. д, J=6,36 Гц, 1Н) 7,41 - 7,54 (м, 3Н) 7,78 (д, J=7,82 Гц, 2Н);

А-17. ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) δ м.д. 0,76 - 1,51 (м, 35Н), 1,59 - 2,62 (м, 11Н), 2,66 - 3,19 (м, 5Н), 3,37 (с, 1Н) 3,86 (тд, J=10,94, 5,01 Гц, 1Н) 7,16 (т, J=8,68 Гц, 2Н) 7,83 (дд, J=8,44, 5,26 Гц, 2Н);

А-18. ¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) δ м.д. 0,76 - 1,51 (м, 36Н), 1,57 -2,18 (м, 9Н), 2,55 - 2,99 (м, 6Н), 3,37 (с, 1Н), 3,88 (шир. д, J=3,42 Гц, 1Н) 7,59 - 7,70 (м, 3Н) 8,08 (д, J=7,58 Гц, 1Н);

А-19. ¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛА) δ м.д. 0,75 - 1,50 (м, 32Н) 1,53 - 2,18 (м, 11Н) 2,43 - 2,97 (шир. д, J=9,05 Гц, 6Н) 3,12 (дд, J=10,03, 7,58 Гц, 1Н) 3,21 (шир. д, J=0,98 Гц, 1Н) 3,35 (с, 1Н) 3,85 (тд, J=11,19, 4,52 Гц, 1Н) 7,99 (м, J=8,56 Гц, 2Н) 8,25 (м, J=8,56 Гц, 2Н);

А-20. ¹Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 0,76 - 1,52 (м, 32Н), 1,67 - 2,17 (м, 9Н), 2,53 -3,19 (м, 7Н), 3,38 (с, 1Н) 3,50 (д, J=14,18 Гц, 3Н) 3,77 (с, 3Н) 3,85 (тд, J=10,82, 5,50 Гц, 1Н) 6,94 (д, J=8,56 Гц, 2Н) 7,70 (д, J=8,80 Гц, 2Н);

А-21. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,35 - 1,53 (м, 29Н) 1,62 - 2,26 (м, 9Н) 2.44 - 2,98 (м, 7Н) 3,34 - 3,80 (м, 2Н) 3,80 - 3,94 (м, 2Н) 4,14 - 4,27 (м, 2Н) 4,90 - 5,01 (м, 2Н) 5,01-5,11 (м, 1Н) 5,37 - 5,48 (м, 1Н) 6,37 - 6,47 (м, 1Н) 6,57 - 6,76 (м, 5Н) 7,55 - 7,74 (м, 2Н) 8,37 - 8,50 (м, 2Н) 8,50 - 8,68 (м, 1Н) 9,27 - 9,47 (м, 1Н);

А-22. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,41 - 1,40 (м, 25Н) 1,51 - 2,25 (м, 12Н) 2.34 - 3,00 (м, 6Н) 3,22 - 3,93 (м, 3Н) 4,15 - 4,25 (м, 1Н) 4,84 - 5,08 (м, 2Н) 5,34 - 5,55 (м, 1Н) 6,57 - 7,02 (м, 5Н) 7,32 - 7,56 (м, 2Н) 8,29 - 8,65 (м, 1Н) 9,25 - 9,57 (м, 1Н);

А-23. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,41 - 1,52 (м, 23Н) 1,56 - 2,69 (м, 17Н) 2,82 - 3,03 (м, 2Н) 3,34 - 3,51 (м, 3Н) 3,59 - 3,95 (м, 4Н) 4,14 - 4,29 (м, 1Н) 4,79 - 5,06 (м, 2Н) 6,53 - 6,79 (м, 3Н) 7,31 - 7,56 (м, 2Н) 7,70 - 7,86 (м, 2Н) 8,38 - 8,56 (м, 1Н) 9,24 - 9,53 (м, 1Н);

А-24. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,35 - 1,56 (м, 30Н) 1,69 - 2,29 (м, 4Н) 2.35 - 3,08 (м, 7Н) 3,28 - 4,02 (м, 3Н) 4,09 - 4,37 (м, 2Н) 4,77 - 5,10 (м, 3Н) 5,35 (шир. с, 1Н) 6,30 - 6,73 (м, 4Н) 7,23 (с, 4Н) 7,52 - 7,65 (м, 1Н) 8,44 - 8,63 (м, 1Н) 9,21 - 9,51 (м, 1Н);

А-25. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,51 - 1,47 (м, 24Н) 1,56 - 2,11 (м, 11Н) 2,11 - 2,56 (м, 6Н) 2,87 - 4,06 (м, 1Н) 4,08 - 4,45 (м, 3Н) 4,56 - 4,92 (м, 3Н) 4,98 - 5,22 (м, 1Н) 5,33 - 5,53 (м, 1Н) 6,39 - 6,99 (м, 4Н) 7,32 - 7,54 (м, 2Н) 7,62 - 7,78 (м, 2Н) 8,63 - 8,96 (м, 1Н) 9,38 - 9,65 (м, 1Н);

А-26. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,41 - 1,52 (м, 25Н) 1,69 - 2,29 (м, 8Н) 2.45 - 2,94 (м, 8Н) 3,08 - 3,73 (м, 7Н) 3,82 - 4,05 (м, 2Н) 4,09 - 4,33 (м, 2Н) 4,58 - 5,05 (м, 3Н) 6,42 - 7,02 (м, 4Н) 8,72 - 8,93 (м, 1Н);

А-27. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,49 - 1,68 (м, 30Н) 1,78 - 2,16 (м, 5Н) 2,43 - 2,84 (м, 6 Н) 3,11 - 3,48 (м, 4 Н) 3,47 - 3,75 (м, 3Н) 3,75 - 3,91 (м, 4Н) 4,15 - 4,30 (м, 1Н) 4,71 - 4,82 (м, 1Н) 4,88 - 5,01 (м, 1Н) 6,73 - 7,06 (м, 6Н);

А-28. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м. д. 0,45 - 1,33 (м, 29Н) 1,36 - 2,05 (м,9Н) 2,42 - 2,80 (м,6Н) 3,22 (шир. с, 2Н) 3,40 (шир. с, 1H) 3,48 - 3,83 (м, 2Н) 3,76 - 3,98 (м, 4Н) 4,15 -4,37 (м, 2Н) 4,68 - 4,98 (м, 3Н) 6,72 - 6,92 (м, 4Н) 7,27 - 7,32 (м, 1Н);

А-29. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,48 - 1,75 (м, 29Н) 1,96 - 2,05 (м, 1Н) 2,00 - 2,91 (м, 6 Н) 3,27 - 3,52 (м, 5 Н) 3,54 - 3,74 (м, 3 Н) 3,75 - 4,12 (м, 4Н) 4,23 - 4,35 (м, 1Н) 4,69 - 4,91 (м, 2Н) 5,03 - 5,13 (м, 1Н) 6,60 - 6,68 (м, 2Н) 6,71 - 6,86 (м, 4Н) 7,68 - 7,84 (м, 1Н);

А-30. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,38 - 1,53 (м, 22Н) 1,56 - 2,25 (м, 15 Н) 2,50 - 2,59 (м, 3 Н) 2,86 - 3,01 (м, 2 Н) 3,23 - 3,81 (м, 2Н) 3,82 - 3,92 (м, 1Н) 4,07 - 4,27 (м, 2Н) 4,76 - 5,01 (м, 3Н) 6,43 - 6,59 (м, 2Н) 6,65 - 6,81 (м, 2Н) 7,28 - 7,45 (м, 2Н) 7,49 - 7,73 (м, 2Н) 8,16 - 8,36 (м, 1Н) 8,57 - 8,72 (м, 1Н);

А-31. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м. д. 0,41 - 1,56 (м, 30Н) 1,80 - 2,61 (м, 15Н) 2,63 - 3,01 (м, 1Н) 3,16 - 3,22 (м, 1Н) 3,35 - 3,53 (м, 1Н) 3,48 - 3,64 (м, 1Н) 3,69 - 3,78 (м, 3Н) 3,84 - 4,09 (м, 1Н) 4,34 - 4,50 (м, 1Н) 4,94 - 5,15 (м, 1Н) 6,71 - 6,84 (м, 1Н) 6,86 - 6,97 (м, 1Н) 6,97 - 7,10 (м, 1Н) 7,11 - 7,20 (м, 2Н);

А-32. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,50 - 1,40 (м, 32Н) 1,40 - 2,26 (м, 11Н) 2,30 - 3,36 (м, 6Н) 3,31 - 3,93 (м, 5Н) 3,94 - 4,14 (м, 1Н) 4,67 - 4,86 (м, 2Н) 6,76 - 7,00 (м, 3Н) 7,04 - 7,17 (м, 2Н);

А-33. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,04 - 1,34 (м, 29Н) 1,39 - 2,20 (м, 16Н) 2,52- 3,02 (м, 4Н) 3,39 - 4,01 (м, 2Н) 4,19 - 4,37 (м, 1Н) 4,70 - 5,03 (м, 3Н) 6,45 - 6,62 (м, 2Н) 6,66 - 6,85 (м, 2Н) 7,65 - 7,80 (м, 1Н) 7,85 - 7,95 (м, 1Н) 8,28 - 8,46 (м, 1Н);

А-34. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м. д. 0,39 - 1,60 (м, 22Н) 1,69 - 2,41 (м, 1Н) 1,69 - 3,08 (м, 5Н) 1,76 - 2,26 (м, 10Н) 2,51 - 3,15 (м, 1Н) 2,54-3,11 (м, 1Н) 2,67- 3,01 (м, 4Н) 2,85 - 3,04 (м, 1Н) 3,34 - 3,52 (м, 3Н) 3,55 - 4,00 (м, 2Н) 4,01 - 4,44 (м, 3Н) 4,91 - 5,13 (м, 2Н) 6,77-7,17 (м, 5Н);

А-35. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,32 - 1,47 (м, 30Н) 1,46 - 2,73 (м, 7Н) 2,75 - 3,50 (м, 4Н) 3,58 - 3,84 (м, 2Н) 3,87 - 4,06 (м, 1) 4,13 - 4,28 (м, 1Н) 4,84 - 5,10 (м, 1Н) 5,10 - 5,22 (м, 1Н) 6,96 - 7,17 (м, 3Н) 7,24 - 7,44 (м, 1Н) 7,45 - 7,60 (м, 1Н);

А-36. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 32Н), 1,6-2,0 (м, 9Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,1-2,5 (м, 4Н), 2,6-2,9 (м, 3Н), 3,2-3,5 (м, 4Н), 3,6-3,8 (м, 5Н), 4,0-4,3 (м, 2Н), 4,9-5,2 (м, 3Н), 6,86 (д, 2Н, J=8,92 Гц), 7,00-7,04 (м, 1H), 7,13 (д, 2Н, J=7,6 Гц), 7,24-7,28 (м, 2Н);

А-37. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,5-1,5 (м, 33Н), 1,6-2,1 (м, 7Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,9 (м, 5Н), 3,1-3,5 (м, 5Н), 3,9-4,2 (м, 3Н), 4,9-5,2 (м, 3Н), 6,92-7,03 (м, 5Н), 7,12 (д, 2Н, J=7,92 Гц), 7,23-7,27 (м, 2Н), 9,82 (шир. с, 1H);

В-1. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 48Н), 1,6-2,3 (м, 10Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,7 (м, 13Н), 4,09 (с, 1H), 4,3-4,4 (м, 2Н), 4,7-4,9 (м, 2Н), 5,1-5,2 (м, 1H);

В-2. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 48Н), 1,6-2,3 (м, 12Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 9Н), 3,0-3,5 (м, 5Н), 3,7-3,8 (м, 4Н), 4,07 (с, 1H), 4,37-4,39 (м, 2Н), 4,81-4,84 (м, 3Н), 8,01 (д, 2Н, J=8,64 Гц), 8,33 (д, 2Н, J=8,64 Гц);

В-3. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 54Н), 1,6-2,3 (м, 14Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,9 (м, 13Н), 3,0-3,7 (м, 8Н), 4,06 (шир. с, 1H), 4,40-4,41 (м, 2Н), 4,82-4,86 (м, 2Н), 5,1-5,2 (м, 1H);

В-4. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 47Н), 1,6-2,3 (м, 10Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 14Н), 3,1-3,5 (м, 6Н), 3,6-3,8 (м, 2Н), 4,08 (с, 1H), 4,1-4,2 (шир. с, 1H), 4,36-4,40 (м, 2Н), 4,81-4,85 (м, 2Н), 4,99-5,01 (м, 1H);

В-5. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 48Н), 1,6-2,3 (м, 16Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,3 (м, 4Н), 3,4-3,5 (м, 4Н), 3,6-3,9 (м, 2Н), 4,12 (с, 1H), 4,40-4,43 (м, 2Н), 4,82-4,87 (м, 2Н), 5,18 (шир. с, 1Н), 7,66 (с, 1H);

В-6. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 47Н), 1,6-2,3 (м, 12Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,9 (м, 10Н), 3,0-3,5 (м, 5Н), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,07 (с, 1Н), 4,4-4,5 (м, 2Н), 4,82-4,86 (м, 3Н), 8,06 (д, 1H, J=8,28 Гц), 8,37 (д, 1H, J=8,32 Гц), 9,04 (с, 1H);

В-7. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 48Н), 1,6-2,3 (м, 12Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 10Н), 3,0-3,5 (м, 6Н), 3,6-3,9 (м, 2Н), 4,07 (с, 1Н), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,82-4,87 (м, 3Н), 7,30-7,31 (м, 1H), 7,51-7,60 (м, 2Н), 7,79 (д, 2Н, J=7,48 Гц);

В-8. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-2,2 (м, 16Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,3-2,8 (м, 12Н), 3,0-3,2 (м, 3Н), 3,3-3,4 (м, 5Н), 3,6-3,8 (м, 3Н), 4,08 (с, 1H), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,82-4,86 (м, 2Н), 5,15-5,16 (м, 1H);

В-9. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 44Н), 1,6-2,3 (м, 12Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,0-3,5 (м, 5Н), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,07 (с, 1Н), 4,38-4,39 (м, 2Н), 4,81-4,85 (м, 4Н), 7,66 (д, 2Н, J=5,32 Гц), 8,41 (д, 2Н, J=5,4 Гц), 8,93 (с, 2Н);

В-10. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,2-0,3 (м, 2Н), 0,5-0,6 (м, 2Н), 0,8-1,5 (м, 50Н), 1,6-2,2 (м, 12Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,0-3,5 (м, 7Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 4,09 (с, 1H), 4,39-4,41 (м,2Н), 4,81-4,85 (м,2Н), 5,10 (м, 1H);

В-11. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 48Н), 1,6-2,3 (м, 9Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,3 (м, 5Н), 3,4-3,9 (м, 4Н), 4,06 (с, 1H), 4,20 (шир. с, 1H), 4,38-4,41 (м, 2Н), 4,83-4,87 (м, 3Н), 8,01 (д, 2Н, J=8,48 Гц), 8,06 (д, 2Н, J=8,48 Гц);

В-12. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-2,3 (м, 10Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 9Н), 3,1-3,5 (м, 5Н), 3,6-3,9 (м, 3Н), 4,08 (с, 1Н), 4,20 (шир. с, 1H), 4,3-4,4 (м, 2Н), 4,82-4,86 (м, 3Н), 7,55-7,58 (м, 1H), 8,13 (д, 1H, J=8,04 Гц), 8,76 (д, 1H, J=3,84 Гц), 8,91 (с, 1H);

В-13. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 44Н), 1,6-2,3 (м, 14Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 13Н), 3,0-3,5 (м, 5Н), 3,6-3,9 (м, 2Н), 4,08 (с, 1Н), 4,37-4,40 (м, 2Н), 4,82-4,86 (м, 3Н), 7,92 (д, 2Н, J=8,32 Гц), 8,01 (д, 2Н, J=8,32 Гц);

В-14. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-2,3 (м, 9Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,9 (м, 9Н), 3,0-3,5 (м, 6Н), 3,7-3,9 (м, 4Н), 4,09 (с, 1H), 4,4-4,5 (м, 2Н), 4,81-4,85 (м, 3Н), 7,90 (д, 2Н, J=7,88 Гц), 7,98 (д, 2Н, J=8,04 Гц);

В-15. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-2,3 (м, 9Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,9 (м, 9Н), 3,0-3,5 (м, 6Н), 3,6-3,9 (м, 5Н), 4,4-4,5 (м, 3Н), 4,8-4,9 (м, 3Н), 7,5-7,7 (шир. с, 1H), 7,93-7,98 (м, 4Н);

В-16. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 48Н), 1,6-2,3 (м, 10Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,9 (м, 9Н), 3,1-3,7 (м, 8Н), 3,8-4,0 (м, 1H), 4,09 (с, 1H), 4,20(шир. с, 1Н), 4,4-4,5 (м, 2Н), 4,84-4,87 (м, 2Н), 5,11 (с, 1Н), 7,56(с, 1Н), 7,79(с, 1Н);

В-17. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 43Н), 1,6-2,3 (м, 11Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,9 (м, 12Н), 3,0-3,5 (м, 6Н), 3,7-3,9 (м, 2Н), 4,04 (с, 1H), 4,34-4,40 (м, 2Н), 4,83-4,85 (м, 3Н), 8,21 (д, 1H, J=8,16 Гц), 8,32 (дд, 1H, J=8,16 Гц, 2 Гц), 8,98 (д, 1H, J=1,6 Гц);

В-18. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-2,3 (м, 10Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,9 (м, 12Н), 3,0-3,5 (м, 5Н), 3,6-3,9 (м, 6Н), 4,09 (шир. с, 1Н), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,8-4,9 (м, 3Н), 7,05 (д, 1H, J=8,76 Гц), 7,72 (д, 1H, J=8,76 Гц);

В-19. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 43Н), 1,6-2,3 (м, 10Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,5 (м, 5Н), 3,6-3,9 (м, 2Н), 4,09 (с, 1H), 4,40-4,42 (м, 2Н), 4,82-4,87 (м, 3Н), 6,61 (с, 1H), 7,82 (с, 1Н), 7,89 (д, 2Н, J=8,68 Гц), 8,01 (д, 2Н, J=8,72 Гц), 8,64 (с, 1H);

В-20. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 6Н), 3,13 (шир. с, 2Н), 3,31-3,39 (м, 3Н), 3,66-3,80 (м, 4Н), 3,98 (шир. с, 1Н), 4,16 (шир. с, 1H), 4,35-4,38 (м, 3Н), 4,82-4,88 (м, 3Н), 7,25-7,34 (м, 5Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-21. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 42Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 16Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,69 (шир. с, 2Н), 3,72-3,79 (м, 4Н), 3,85 (с, 1Н), 4,11 (шир. с, 1Н), 4,38 (д, 2Н, J=8 Гц),4,81-4,84 (м, 2Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2H,J=8 Гц);

В-22. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 13Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,70 (м, 6Н), 3,75-3,82 (шир. с, 4Н), 4,07 (шир. с, 1H), 4,42-4,46 (м, 2Н), 4,81-4,84 (м, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,77 (д, 2H,J=8 Гц);

В-23. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,19-0,25 (м, 2Н), 0,37 (шир. с, 2Н), 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 8Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,79 (шир. с, 1H), 3,80 (шир. с, 1H), 4,10-4,23 (м, 4Н), 4,39 (шир. с, 1H), 4,49 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,82-4,84 (м, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-24. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,08-0,10 (м, 2Н), 0,39-0,42(м, 2Н), 0,77-1,5 (м, 37Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 8Н), 3,13 (шир. с, 2Н), 3,31-3,45 (м, 6Н), 3,80 (шир. с, 1H), 3,98 (шир. с, 1H), 4,09 (шир. с, 1H), 4,38-4,40 (м, 2Н), 4,81-4,87 (м, 2Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-25. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 40Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 9Н), 3,08 (шир. с, 1H), 3,64 (шир. с, 2Н), 3,72-3,86 (м, 4Н), 4,09 (шир. с, 1H), 4,36-4,39 (м, 2Н), 4,61-4,65 (м, 1H), 4,80-4,88 (м, 3Н), 7,56-7,60 (м, 4Н), 7,68 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-26. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,76 - 1,19 (м, 32Н) 1,27 - 1,48 (м, 7Н) 1,62 - 1,81 (м, 2Н) 1,86 - 1,95 (м, 6Н) 2,00 - 2,07 (м, 1Н) 2,12 - 2,19 (м, 1Н) 2,35 - 2,39 (м, 3Н) 2,56 - 2,70 (м, 9Н) 2,79 - 2,84 (м, 1Н) 3,06 - 3,13 (м, 1Н) 3,30 - 3,32 (м, 3Н) 3,41 - 3,51 (м, 2Н) 3,61 - 3,73 (м, 1Н) 3,78 - 3,89 (м, 1Н) 4,07 - 4,14 (м, 1Н) 4,36 - 4,45 (м, 2Н) 4,77 - 4,90 (м, 3Н) 7,28 - 7,41 (м, 2Н) 7,59 - 7,76 (м, 2Н);

В-27. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 38Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 6Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,50 (м, 3Н), 3,66(с, 3Н), 3,79 (шир. с, 1H), 3,85 (шир. с, 1Н), 4,13 (шир. с, 1Н), 4,37-4,47 (м, 3Н), 4,83-4,86 (м, 2Н), 4,97 (шир. с, 1H), 6,59 (д, 2Н, J=8 Гц), 6,71 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-28. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 45Н), 1,7-2,3 (м, 9Н), 2,4-2,8 (м, 13Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,20-3,47 (шир. с, 4Н), 3,78-3,81 (шир. с, 3Н), 4,06 (шир. с, 1Н), 4,43-4,47 (м, 2Н), 4,80-4,83 (м, 3Н), 7,59 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-29. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 40Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 8Н), 3,08 (шир. с, 1H), 3,28-3,31 (шир. с, 4Н), 3,43 (шир. с, 2Н), 3,64 (шир. с, 2Н), 3,78 (шир. с, 1H), 4,08 (шир. с, 1H), 4,34-4,37 (м, 2Н), 4,85 (шир. с, 3Н), 7,24 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц), 8,43 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-30. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 38Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 6Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,79 (шир. с, 1Н), 3,85 (шир. с, 1Н), 4,13 (шир. с, 1H), 4,33-4,49 (м, 2Н), 4,61-4,65 (м, 1H), 4,79-4,86 (м, 2Н), 4,97 (шир. с, 1H), 6,68 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,07(д, 2Н, J=8 Гц), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,79 (д, 2H,J=8 Гц);

В-31. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 40Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 11Н), 3,08 (шир. с, 1Н), 3,64 (шир. с, 2Н), 3,72-3,86 (м, 4Н), 4,09 (шир. с, 1H), 4,36-4,39 (м, 2Н), 4,61-4,65 (м, 1H), 4,83-4,85 (м, 3Н), 7,44 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,58-7,63 (м, 4Н), 7,79 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-32. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 38Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 6Н), 3,13 (шир. с, 2Н), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,79 (шир. с, 1H), 3,85 (шир. с, 2Н), 4,16 (шир. с, 1H), 4,37-4,49 (м, 2Н), 4,83-4,85 (м, 3Н), 4,97 (шир. с, 1H), 6,54 (т, 1H, J=8 Гц), 6,68 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,07(д, 2Н, J=8 Гц), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,79 (д, 2H, J=8 Гц);

В-33. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 38Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 9Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,79 (шир. с, 1H), 3,85 (шир. с, 1H), 4,10-4,23 (м, 4Н), 4,39 (шир. с, 1H), 4,49 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,81-4,86 (м, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-34. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 40Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 15Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,70 (м, 7Н), 3,75-3,82 (шир. с, 4Н), 4,09 (шир. с, 1H), 4,38-4,40 (м, 2Н), 4,81-4,86 (м, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,77 (д, 2H,J=8 Гц);

В-35. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 42Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 15Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,69 (шир. с, 2Н), 3,72-3,79 (м, 4Н), 3,85 (с, 1Н), 4,11 (шир. с, 1H), 4,38 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,81-4,85 (м, 2Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2H,J=8 Гц);

В-36. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 9Н), 3,10 (шир. с, 1Н), 3,25(с, 3Н), 3,69 (шир. с, 2Н), 3,72-3,79 (м, 4Н), 3,83 (с, 1H), 4,09 (шир. с, 1H), 4,38 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,81-4,85 (м, 2Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-37. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 12Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,43 (шир. с, 2Н), 3,64 (шир. с, 2Н), 3,76-3,83 (м, 4Н), 4,10 (шир. с, 1H), 4,35-4,37 (м, 3Н), 4,81-4,86 (м, 2Н), 7,49 (с, 1H), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц), 9,05 (с, 1Н);

В-38. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 38Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 8Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,50 (м, 7Н), 3,79 (шир. с, 1H), 3,85 (шир. с, 1H), 4,10 (шир. с, 1H), 4,39 (шир. с, 1H), 4,49 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,81-4,85 (м, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-39. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d) 5 м.д. 0,77-1,5 (м, 37Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 5Н), 3,13 (шир. с, 2Н), 3,25-3,50 (м, 4Н), 3,85 (шир. с, 2Н), 4,16 (шир. с, 1H), 4,37-4,61 (м, 5Н), 4,83-4,85 (м, 3Н), 4,97 (шир. с, 1H), 7,02(шир. с, 1H), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8 Гц), 8,45(д, 2Н, J=8 Гц);

В-40. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,4 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1H), 4,39-4.41 (м, 2Н), 4,81-4,86 (м, 3H), 6,94 (шир. с, 1H), 7,15-7,26 (м, 5Н);

В-41. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,4 (м, 8Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1Н), 4,24-4,25 (м, 2Н), 4,40-4,44 (м, 2Н), 4,81-4,87 (м, 2Н), 7,34 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,41 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-42. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5 м. д. 0,5-1,5 (м, 40Н), 1,7-2,3 (м, 10Н), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,4 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1H), 4,32-4,41 (м, 4Н), 4,79-4,84 (м, 2Н), 5,13 (д, 1H, J=5 Гц), 7,10-7,14 (м, 4Н);

В-43. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 40Н), 1,7-2,3 (м, 16Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 11Н), 3,14-3,16 (м, 1Н), 3,28-3,49 (м, 7Н), 3,6-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1H), 4,3-4,4 (м, 2Н), 4,81-4,87 (м, 2Н);

В-44. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 40Н), 1,7-2,3 (м, 9Н), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,4 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1Н), 4,25-4,30 (м, 2Н), 4,40-4,44 (м, 2Н), 4,84-4,86 (м, 2Н), 5,10 (д, 1H, J=5 Гц), 7,28-7,37 (м, 5Н);

В-45. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,4 (м, 8Н), 3,5-3,7 (м, 4Н), 4,1 (с, 1H), 4,39-4.42 (м, 2Н), 4,56 (с, 4Н), 4,81-4,83 (м, 2Н), 5,10 (шир. с, 1Н), 7,27 (с, 4Н);

В-46. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 34Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 6Н), 3,08 (шир. с, 1H), 3,29-3,40 (м, 5Н), 3,79 (шир. с, 1Н), 3,82-3,86 (м, 2Н), 4,14 (шир. с, 1H), 4,28-4,32 (шир. с, 2Н), 4,49-4,55 (м, 2Н), 4,82-4,85 (м, 3H), 5,04 (шир. с, 1H), 6,83 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,59 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8 Гц), 8,18 (д, 2H,J=8 Гц);

В-47. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 44Н), 1,7-2,3 (м, 9Н), 2,4-2,8 (м, 12Н), 3,1-3,4 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1H), 4,2-4,4 (м, 3H), 4,81-4,97 (м, 3H);

В-48. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 40Н), 1,7-2,3 (м, 16Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 11Н), 3,10-3,15 (м, 2Н), 3,3-3,4 (м, 6Н), 3,6-3,7 (м, 3H), 4,1 (с, 1Н), 4,3-4,4 (м, 2Н), 4,82-4,87 (м, 2Н), 6,99 (т, 1H, J=7 Гц), 7,14-7,27 (м, 4Н);

В-49. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 49Н), 1,7-2,3 (м, 13Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 11Н), 3,1-3,4 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1Н), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,81-4,89 (м, 3H);

В-50. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 9Н), 3,1-3,4 (м, 10Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с,1Н), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,81-4,86 (м, 2Н), 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,52(д, 2Н, J=8 Гц);

В-51. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 14Н), 3,1-3,4 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1H), 4,39-4.41 (м, 2Н), 4,81-4,84 (м, 2Н), 5,07 (шир. с, 1H);

В-52. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,9 (м, 10Н), 3,1-3,4 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 4Н), 4,04-4,05 (м, 2Н), 4,12 (с, 1H), 4,40-4,43 (м, 2Н), 4,86-4,91 (м, 3H), 7,24-7,34 (м, 5Н);

В-53. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,4 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1H), 4,39-4.42 (м, 2Н), 4,81-4,85 (м, 2Н), 7,03-7,07 (м, 4Н);

В-54. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 9Н), 3,1-3,4 (м, 10Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1H), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,84-4,86 (м, 2Н), 6,77 (д, 2Н, J=4 Гц), 8,02 (шир. с, 2Н);

В-55. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 11Н), 3,1-3,4 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1H), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,81-4,85 (м, 3H), 6,7 (шир. с, 1H);

В-56. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 49Н), 1,7-2,3 (м, 13Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 8Н), 3,1-3,4 (м, 9Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1Н), 4,38-4,40 (м, 2Н), 4,81-4,89 (м, 3H), 6,74 (д, 1Н, J=6 Гц);

В-57. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,0-3,4 (м, 10Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1Н), 4,39-4,42 (м, 2Н), 4,84-4,87 (м, 2Н), 5,15 (шир. с, 1Н), 7,23-7,25 (м, 1Н), 7,31-7,39 (м, 4Н);

В-58. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 47Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 17Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,44 (шир. с, 1Н), 3,70 (шир. с, 1H), 3,78 (шир. с, 1H), 3,85 (шир. с, 2Н), 4,08 (шир. с, 1H), 4,41-4,44 (м, 2Н), 4,81-4,84 (м, 3H), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-59. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 0,78-0,87 (м, 6Н), 0,87-0,96 (м, 6Н), 0,98-1,03 (м, 3H), 1,03-1,33 (м, 22Н), 1,33-1,51 (м, 5Н), 1,52-1,61 (м, 1H), 1,62-1,73 (м, 1H), 1,74-2,03 (м, 5Н), 2,06-2,14 (м, 1H), 2,40-2,65 (м, 5Н), 2,65-2,73 (м, 2Н), 2,74-2,79 (м, 3H), 2,83-2,90 (м, 3H), 3,02-3,12 (м, 1Н), 3,18-3,32 (м, 4Н), 3,37-3,42 (м, 1H), 3,61-3,73 (м, 3H), 3,91-4,05 (м, 3H), 4,25-4,36 (м, 1H), 4,64 (с, 1H), 4,72-4,79 (м, 1H), 4,79-4,86 (м, 1H);

В-60. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 48Н), 1,6-2,3 (м, 6Н), 2,6-2,8 (м, 8Н), 3,0-3,4 (м, 5Н), 3,44-3,46 (м, 1H), 3,6-3,9 (м, 2Н), 4,08 (с, 1H), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,82-4,86 (м, 3H), 7,60 (д, 2Н, J=8,04 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-61. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,4 (м, 10Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1Н), 4,39-4,42 (м, 2Н), 4,85-4,86 (м, 2Н), 5,18 (д, 1H, 5 Гц), 7,15 (т, 2Н, J=8,8 Гц), 7,41-7,45 (м, 2Н);

В-62. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,1-3,4 (м, 10Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1Н), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,81-4,85 (м, 2Н), 5,2 (шир. с, 1H), 7,54 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-63. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,3-1,5 (м, 42Н), 1,6-1,9 (м, 10Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,0-2,7 (м, 16Н), 2,8-2,9 (м, 1H), 3,12 (шир. с, 2Н), 3,4-3,5 (м, 5Н), 3,6-3,9 (м, 3H), 4,09 (с, 1H), 4,3-4,4 (м, 2Н), 4,8-4,9 (м, 2Н), 5,07-5,08 (м, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,6-6,7 (м, 1H), 7,11 (д, 1H, J=8,04 Гц), 7,4-7,5 (м, 1Н), 7,58 (д, 1Н, J=8 Гц);

В-64. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,6-2,5 (м, 16Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 9Н), 3,1-3,28 (м, 4Н), 3,47 (шир. с, 2Н), 3,63 (шир. с, 2Н), 3,79 (шир. с, 2Н), 4,20 (шир. с, 1H), 4,36(шир. с, 1H), 4,48 (шир. с, 1H), 4,82 (шир. с, 2Н), 4,97(шир. с, 1Н)6,54(т, 1H, J=8 Гц), 6,62 (д, 2Н, J=8 Гц), 6,81 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,06 (т, 2Н, J=8 Гц), 7,24 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-65. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,6-2,1 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,9 (м, 13Н), 3,1-3,25 (м, 6Н), 3,43 (шир. с, 1Н), 3,65 (шир. с, 2Н), 3,75 (шир. с, 2Н), 3,99 (шир. с, 1H), 4,37-4,42 (м, 3H), 4,83-4,88 (м, 2Н), 7,30 (шир. с, 2Н), 7,60 (шир. с, 2Н);

В-66. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 45Н), 1,6-2,4 (м, 13Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 17Н), 3,05-3,19 (м, 2Н), 3,42 (шир. с, 2Н), 3,65 (шир. с, 1Н), 3,80-3,84 (м, 2Н), 4,02 (шир. с, 2Н), 4,41 (шир. с, 2Н), 4,88 (шир. с, 2Н), 7,28 (шир. с, 2Н), 7,60(шир. с, 2Н);

В-67. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,011 (шир. с, 2Н), 0,36 (шир. с, 2Н), 0,77-1,5 (м, 37Н), 1,6-2,4 (м, 18Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. с, 2Н), 3,2-3,35 (м, 2Н), 3,45 (шир. с, 2Н), 3,65 (шир. с, 2Н), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,11 (шир. с, 1H), 4,38 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,84 (шир. с, 2Н), 6,95 (шир. с, 2Н), 7,33 (шир. с, 2Н);

В-68. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 39Н), 1,6-2,4 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 17Н), 3,12 (шир. с, 1Н), 3,13-3,47(м, 5Н), 3,32 (шир. с, 2Н), 3,65 (шир. с, 1H), 3,79 (шир. с, 2Н), 4,09 (шир. с, 1H), 4,39-4,41 (м, 3H), 4,81-4,84 (м, 2Н), 7,16 (шир. с, 2Н), 7,52 (шир. с, 2Н);

В-69. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 40Н), 1,6-2,4 (м, 16Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,1-3,25 (м, 6Н), 3,45 (шир. с, 1Н), 3,65 (шир. с, 1Н), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,09 (шир. с, 3H), 4,40 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,81-4,86 (м, 2Н), 7,19 (шир. с, 2Н), 7,50 (шир. с, 2Н);

В-70. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,19 (шир. с, 2Н), 0,37 (шир. с, 2Н), 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,6-2,4 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 9Н), 3,13 (шир. с, 2Н), 3,2-3,35 (м, 2Н), 3,45 (шир. с, 2Н), 3,63 (шир. с, 2Н), 3,88 (шир. с, 3H), 4,08 (шир. с, 1Н), 4,36-4,38 (м, 3H), 4,84 (шир. с, 3H), 7,21 (шир. с, 2Н), 7,53 (шир. с, 2Н);

В-71. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 44Н), 1,6-2,4 (м, 18Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,1-3,25 (м, 6Н), 3,45 (шир. с, 2Н), 3,65 (шир. с, 1Н), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,09 (шир. с, 1H), 4,40 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,84 (шир. с, 2Н), 7,16 (шир. с, 2Н), 7,50 (шир. с, 2Н);

В-72. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 41Н), 1,6-2,4 (м, 15Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,2-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. с, 1Н), 3,65 (шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,08 (шир. с, 1H), 4,40 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,86 (шир. с, 2Н), 7,17 (шир. с, 2Н), 7,51 (шир. с, 2Н);

В-73. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 43Н), 1,6-2,4 (м, 15Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (bt, 1H), 3,25-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. с, 1Н), 3,65 (шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,08 (шир. с, 1Н), 4,40 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,85 (шир. с, 2Н), 7,19 (шир. с, 2Н), 7,52 (шир. с, 2Н);

В-74. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 44Н), 1,6-2,4 (м, 12Н), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. С, 1Н), 3,2-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. С, 1H), 3,65 (шир. С, 1Н), 3,78 (шир. С, 2Н), 4,09 (шир. С, 1Н), 4,38-4,40 (м, 2Н), 4,81-4,86 (м, 2Н), 7,20 (шир. С, 2Н), 7,53 (шир. С, 2Н);

В-75. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 45Н), 1,6-2,4 (м, 19Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 17Н), 3,05-3,19 (м, 2Н), 3,32 (шир. С, 2Н), 3,52 (шир. С, 2Н), 3,79 (шир. С, 2Н), 4,25 (шир. С, 2Н), 4,53 (шир. С, 2Н), 4,81-4,90 (м, 2Н), 6,87 (шир. С, 2Н), 7,28 (шир. С, 2Н);

В-76. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 41Н), 1,6-2,4 (м, 11Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. С, 1Н), 3,2-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. С, 1Н), 3,65 (шир. С, 1H), 3,75 (шир. С, 1H), 4,10 (шир. С, 1H), 4,40 (шир. С, 2Н), 4,82-4,88 (м, 2Н), 7,23 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,56 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-77. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 41Н), 1,6-2,4 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. С, 1Н), 3,2-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. С, 1Н), 3,65 (шир. С, 1H), 3,75 (шир. С, 1H), 4,10 (шир. С, 1H), 4,40 (шир. С, 2Н), 4,82-4,86 (м, 2Н), 7,17 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,51 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-78. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 41Н), 1,6-2,4 (м, 15Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. С, 1H), 3,2-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. С, 1Н), 3,65 (шир. С, 1Н), 3,75 (шир. С, 2Н), 4,08 (шир. С, 1H), 4,40 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,86 (шир. С, 2Н), 7,21 (шир. с, 2Н), 7,54 (шир. с, 2Н);

В-79. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,6-2,1 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 15Н), 3,1-3,25 (м, 6Н), 3,45 (с, 1H), 3,65 (шир. с, 1H), 3,75(шир. с, 2Н), 4,09 (с, 1Н), 4,33-4,38 (м, 2Н), 4,83-4,85 (м, 2Н), 7,19 (шир. с, 2Н), 7,44 (д, 2Н, J=S Гц), 7,51 (шир. с, 2Н), 7,62 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-80. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 36Н), 1,6-2,4 (м, 16Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 13Н), 3,1-3,25 (м, 6Н), 3,45 (шир. с, 1Н), 3,65 (шир. с, 1Н), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,09 (шир. с, 1Н), 4,40 (шир. с, 2Н), 4,83 (шир. с, 2Н), 7,19 (шир. с, 2Н), 7,50 (шир. с, 2Н);

В-81. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 40Н), 1,6-2,4 (м, 19Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 17Н), 3,13 (шир. с, 2Н), 3,32 (шир. с, 2Н), 3,52 (шир. с, 2Н), 3,65 (шир. с, 1Н), 3,79 (шир. с, 2Н), 4,07 (шир. с, 1H), 4,40 (шир. с, 2Н), 4,86-4,88 (шир. с, 2Н), 7,20 (шир. с, 2Н), 7,54 (шир. с, 2Н);

В-82. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 42Н), 1,6-2,4 (м, 18Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,2-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. с, 1Н), 3,65 (шир. с, 1Н), 3,78 (шир. с, 2Н), 4,09 (шир. с, 1Н), 4,39 (шир. с, 2Н), 4,81-4,84 (м, 2Н), 7,20 (шир. с, 2Н), 7,53 (шир. с, 2Н);

В-83. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 41Н), 1,6-2,4 (м, 15Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,2-3,45 (м, 5Н), 3,65 (шир. с, 1Н), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,09 (шир. с, 1H), 4,37-4,41 (м, 2Н), 4,81-4,86 (м, 2Н), 7,20 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,53 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-84. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 41Н), 1,6-2,4 (м, 13Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,2-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. с, 1Н), 3,65 (шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,08 (шир. с, 1H), 4,37-4,40 (м, 2Н), 4,84-4,86 (м, 2Н), 7,21 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,54 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-85. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 43Н), 1,6-2,4 (м, 16Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,25-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. с, 1Н), 3,65 (шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,10 (шир. с, 1Н), 4,40 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,85 (шир. с, 2Н), 7,19 (шир. с, 2Н), 7,50 (шир. с, 2Н);

В-86. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,0-3,5 (м, 6Н), 3,69 (шир. с, 1H), 3,72-3,79 (м, 4Н), 3,85(с, 1Н), 4,11 (с, 1H), 4,38 (д, 2Н, J=8 Гц),4,88-4,95 (м, 2Н), 7,16 (шир. с, 3H), 7,34 (т, 1Н, J=8 Гц), 7,41-7,47(м, 5Н), 7,61-7,67 (м, 4Н);

В-87. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 39Н), 1,6-2,4 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 17Н), 3,12 (шир. с, 1Н), 3,13-3,47(м, 5Н), 3,32 (шир. с, 2Н), 3,65 (шир. с, 1Н), 3,77 (шир. с, 2Н), 4,09 (шир. с, 1Н), 4,39 (шир. с, 3H), 4,81-4,85 (м, 2Н), 7,22 (шир. с, 2Н), 7,53 (шир. с, 2Н);

В-88. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 44Н), 1,6-2,4 (м, 19Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 17Н), 3,13 (шир. с, 2Н), 3,32 (шир. с, 2Н), 3,52 (шир. с, 2Н), 3,65(шир. с, 1Н), 3,79 (шир. с, 2Н), 4,07 (шир. с, 1Н), 4,40-4,41 (шир. с, 2Н), 4,86-4,88 (шир. с, 2Н), 7,25 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,57 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-89. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,6-2,5 (м, 11Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,1-3,28 (м, 4Н), 3,47 (шир. с, 2Н), 3,63 (шир. с, 2Н), 3,70-3,77 (м, 4Н), 4,07 (шир. с, 1Н), 4,37-4,39 (м, 2Н), 4,81-4,89 (м, 2Н), 7,24 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,34 (шир. с, 2Н), 7,55 (д, 2Н, J=8 Гц), 8,24 (с, 1H), 8,49 (шир. с, 1H);

В-90. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,6-2,5 (м, 19Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 9Н), 3,1-3,28 (м, 4Н), 3,47 (шир. с, 2Н), 3,63 (шир. с,2Н), 3,79 (шир. с, 2Н), 4,20 (шир. с, 1H), 4,36 (шир. с, 1H), 4,48 (шир. с, 1H), 4,82 (шир. с, 2Н), 4,97 (шир. с, 1H), 6,54 (т, 1H, J=8 Гц), 6,62 (д, 2Н, J=8 Гц), 6,81 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,06 (т, 2Н, J=8 Гц), 7,24 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-91. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 36Н), 1,6-2,4 (м, 18Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,2-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. с, 1H), 3,65 (шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,08 (шир. с, 1H), 4,39-4,45 (м, 3H), 4,55(шир. с, 1H), 4,86 (шир. с, 2Н), 7,23 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,55 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-92. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 39Н), 1,6-2,4 (м, 19Н) (включая 1 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 15Н), 3,13 (шир. с, 2Н), 3,32 (шир. с, 2Н), 3,52 (шир. с, 2Н), 3,65 (шир. с, 1H), 3,79 (шир. с, 2Н), 4,10 (шир. с, 1H), 4,40 (шир. с, 2Н), 4,81-4,87 (шир. с, 2Н), 7,17 (шир. с, 2Н), 7,50 (шир. с, 2Н);

В-93. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,57 - 1,83 (м, 43Н) 1,90 - 2,42 (м, 14Н) 2,44 - 2,93 (м, 6Н) 2,98 - 4,00 (м, 12Н) 4,04 - 4,43 (м, 3Н) 4,62 - 4,84 (м, 2Н) 4,91 - 5,09 (м, 1Н) 6,33 - 6,70 (м, 3Н) 7,34 - 7,54 (м, 3Н) 7,65 - 7,83 (м, 2Н);

В-94. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,55 - 1,73 (м, 42Н) 1,75 - 2,83 (м, 10Н), 2,86 - 3,61 (м, 12Н) 3,65 - 3,97 (м, 9Н) 4,01 - 4,10 (м, 1Н) 4,13 - 4,24 (м, 1Н) 4,28 - 4,43 (м, 1Н) 4,58 - 4,70 (м, 1Н) 4,81 - 4,99 (м, 2Н) 5,10 - 5,19 (м, 1Н), 6,22 - 7,81 (м, 13Н);

В-95. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,33 - 1,87 (м, 43Н) 1,92 - 2,38 (м, 6Н) 2,43 - 3,20 (м, 9Н) 3,23 - 3,64 (м, 7Н) 3,80 - 4,19 (м, 4Н) 4,26 - 4,45 (м, 2Н) 4,48 - 4,67 (м, 1Н) 4,71 - 4,92 (м, 2Н) 5,03 - 5,14 (м, 1Н) 6,98 - 7,19 (м, 3Н) 7,37 - 7,59 (м, 3Н) 7,66 - 7,87 (м, 2Н);

В-96. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,32 - 1,65 (м, 37Н) 1,68 - 2,22 (м, 12Н) 2,27 - 2,91 (м, 10Н) 2,97 - 3,62 (м, 9Н) 3,72 - 3,96 (м, 2Н) 4,05 - 4,40 (м, 4Н) 4,49 - 4,63 (м, 1Н) 6,74 - 6,90 (м, 1Н) 7,02 - 7,14 (м, 2Н) 7,22 (шир. д, J=8,56 Гц, 1Н) 7,54 - 7,72 (м, 1Н) 7,75 - 7,84 (м, 1Н);

В-97. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,38 - 1,82 (м, 33Н) 1,87 - 2,35 (м, 8Н) 2.36 - 3,27 (м, 11Н), 3,31 - 3,60 (м, 6Н) 3,66 - 3,96 (м, 14Н) 4,01 - 4,30 (м, 2Н) 4,32 - 4,47 (м, 1Н) 4,52 - 5,15 (м, 3Н) 6,68 - 6,96 (м, 4Н) 7,46 - 7,86 (м, 4Н);

В-98. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,29 - 1,56 (м, 39Н) 1,57 - 2,20 (м, 8Н) 2,89 - 3,24 (м, 12Н), 3,29 - 3,49 (м, 5Н) 3,50 - 3,62 (м, 1Н) 3,76 - 3,93 (м, 2Н) 4,05 - 4,19 (м, 1Н) 4,20 - 4,44 (м, 2Н) 4,53 - 4,65 (м, 1Н) 4,65 - 4,82 (м, 2Н) 4,87 - 4,98 (м, 1Н) 5,00 - 5,12 (м, 1Н) 6,88 - 7,11 (м, 2Н) 7,11 - 7,18 (м, 1Н) 7,18 - 7,29 (м, 1Н) 7,54 - 7,73 (м, 1Н) 7,77 -7,91 (м, 1Н);

В-99. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,31 - 1,82 (м, 43Н) 1,85 - 2,30 (м, 4Н) 2,33 - 2,90 (м, 7Н) 2,95 - 3,95 (м, 13Н) 3,99 - 4,17 (м, 1Н) 4,18 - 4,44 (м, 2Н) 4,63 - 4,87 (м, 2Н) 4,92 - 5,17 (м, 1Н) 6,78 - 7,15 (м, 3Н) 7,36 - 7,53 (м, 3Н) 7,56 - 7,81 (м, 2Н);

В-100. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,28 - 1,50 (м, 41Н) 1,52 - 2,26 (м, 18Н) 2,32 - 3,35 (м, 1Н) 2,34 - 3,45 (м, 1Н) 3,25 - 3,44 (м, 2Н) 3,47 - 3,57 (м, 1Н) 3,61 - 3,89 (м, 4Н) 4,12 (шир. д, J=4,89 Гц, 1Н) 4,17 - 4,31 (м, 1Н) 4,32 - 4,43 (м, 1Н) 4,65 - 4,82 (м, 2Н) 4,94 - 5,04 (м, 1Н) 6,67 - 6,92 (м, 3Н) 7,35 - 7,58 (м, 6Н) 7,61 - 7,85 (м, 4Н);

В-101. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,39 - 1,60 (м, 45Н) 1,63 - 2,12 (м, 15Н) 2,17 - 2,79 (м, 7Н), 2,84 - 3,64 (м, 5Н) 3,68 - 3,92 (м, 4Н) 4,01 - 4,34 (м, 1Н) 4,48 - 5,09 (м, 1Н), 6,65 - 6,89 (м, 2Н) 7,16 - 7,35 (м, 2Н) 7,59 - 7,74 (м, 1Н) 7,80 - 7,98 (м, 1Н);

В-102. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,50 - 1,60 (м, 45Н) 1,65 - 2,35 (м, 8Н) 2.37 - 3,00 (м, 9Н) 3,03 - 3,99 (м, 14Н) 4,03 - 4,34 (м, 3Н) 4,56 - 5,00 (м, 4Н) 5,01 - 5,25 (м, 2Н) 6,21 - 6,34 (м, 1Н) 6,40 - 6,67 (м, 3Н) 7,55 - 7,71 (м, 1Н) 7,74 - 7,85 (м, 1Н);

В-103. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,40 - 1,56 (м, 34Н) 1,59 - 2,77 (м, 9Н) 2,77 - 3,06 (м, 12Н) 3,33 - 3,42 (м, 8Н) 3,46 - 3,76 (м, 6Н) 3,69 - 4,27 (м, 4Н) 4,28 - 4,52 (м, 3Н) 4,60 - 4,83 (м, 3Н) 4,89 - 4,99 (м, 2Н) 6,46 - 6,75 (м, 6Н) 7,29 - 7,53 (м, 3Н) 7,76 - 7,84 (м, 1Н);

В-104. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,69 - 1,53 (м, 30Н) 1,69 - 2,22 (м, 9Н) 2,60 -3,41 (м, 10Н) 3,51 - 3,63 (м, 3Н) 3,64 - 3,82 (м, 4Н) 3,86 - 4,12 (м, 7Н) 4,25 - 4,53 (м, 7Н) 4,71 - 4,95 (м, 5Н) 4,96 - 5,13 (м, 3Н) 7,13 - 7,39 (м, 4Н) 7,52 - 7,69 (м, 4Н);

В-105. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,45 - 1,56 (м, 34Н) 1,64 - 2,57 (м, 19 Н) 2,68 - 3,00 (м, 2 Н) 3,09 - 3,79 (м, 21Н) 3,87 - 4,13 (м, 1Н) 4,16 - 4,55 (м, 3Н) 4,56 - 4,76 (м, 1Н) 4,80 - 5,12 (м, 3Н) 5,12 - 5,30 (м, 1Н) 6,59 - 6,79 (м, 2Н) 6,75 - 7,00 (м, 2Н) 7,27 - 7,60 (м, 2Н) 8,51 - 8,78 (м, 1Н) 9,23 - 9,51 (м, 1Н);

В-106. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,44 - 1,55 (м, 42Н) 1,59 - 1,89 (м, 5Н) 2,06 - 2,54 (м, 8Н) 2,87 - 3,25 (м, 6Н) 3,31 - 3,88 (м, 7Н) 3,94 - 4,11 (м, 1Н) 4,16 - 4,47 (м, 2Н) 4,58 - 4,87 (м, 3Н) 4,95 - 5,07 (м, 1Н) 6,59 - 6,89 (м, 4Н) 6,99 - 7,15 (м, 2Н) 7,65 - 7,83 (м, 2Н);

В-107. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 45Н), 1,6-2,3 (м, 10Н), 2,4-2,7 (м, 10Н), 3,2-3,5 (м, 5Н), 3,9-4,1 (м, 3H), 4,35-4,37 (м, 1H), 4,6-4,8 (м, 3H), 6,9-7,0 (м, 5Н), 7,4 (с, 1Н), 8,1 (шир. с, 1H);

В-108. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,39 - 1,47 (м, 28Н) 1,58 - 1,96 (м, 12Н) 2,10 - 3,22 (м, 12Н) 3,30 - 3,64 (м, 7Н) 3,72 - 3,90 (м, 2Н) 3,96 - 4,37 (м, 4Н) 4,46 - 4,97 (м, 4Н) 4,98 - 5,19 (м, 2Н) 5,31 - 5,52 (м, 1Н) 6,45 - 6,84 (м, 4Н) 7,30 - 7,55 (м, 2Н) 7,56 - 7,79 (м, 2Н) 8,67 - 8,92 (м, 1Н) 9,32 - 9,56 (м, 1Н);

В-109. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,52 - 1,26 (м, 29Н) 1,30 - 2,53 (м, 18Н) 2,83 - 3,93 (м, 13Н) 4,03 - 4,46 (м, 6Н) 4,67 - 4,88 (м, 3Н) 4,99 - 5,15 (м, 2Н) 5,42 - 5,58 (м, 2Н) 6,61 - 6,91 (м, 5Н) 7,37 - 7,77 (м, 4Н) 8,76 - 9,04 (м, 1Н) 9,32 - 9,56 (м, 1Н);

В-110. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,28 - 1,84 (м, 48Н) 1,95 - 2,43 (м, 10Н) 2.46 - 2,97 (м, 8Н) 3,23 - 3,98 (м, 8Н) 4,38 - 4,76 (м, 3Н) 5,02 - 5,37 (м, 2Н) 6,57 - 7,10 (м, 5Н);

В-111. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,50 - 1,83 (м, 40Н) 1,96 - 2,64 (м, 9Н) 2,79 - 3,56 (м, 12Н) 3,61 - 3,97 (м, 5Н) 4,02 - 4,43 (м, 3Н) 4,56 - 4,72 (м, 2Н) 4,75 - 4,92 (м, 1Н) 4,94 - 5,29 (м, 3Н) 5,35 - 5,57 (м, 1Н) 6,45 - 6,96 (м, 5Н) 7,26 - 7,45 (м, 1Н) 8,18 - 8,41 (м, 1Н) 8,42 - 8,58 (м, 1Н) 8,83 - 8,96 (м, 1Н) 9,27 - 9,49 (м, 1Н);

В-112. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 12Н), 3,1-3,4 (м, 10Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1H), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,81-4,85 (м, 2Н), 5,15 (шир. с, 1Н);

В-113. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,5-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 10Н), 3,0-3,4 (м, 10Н), 3,5-3,7 (м, 5Н), 4,1 (с, 1H), 4,35-4.47 (м, 2Н), 4,82-4,86 (м, 2Н), 5,23 (шир. с, 1H), 7,59 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,67 (д, 2Н, J=8 Гц);

В-114. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,53 (шир. д, 3Н), 0,75 - 1,21 (м, 33Н), 1,29 - 1,49 (м, 6Н), 1,54 - 1,82 (м, 8Н), 1,90 (с, 2Н, АсОН), 2,01 (шир. дд, 1Н), 2,15 (шир. д, 1Н), 2,39 - 2,48 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 2,69 (шир. д, 2Н), 2,80 (шир. д, 1Н), 3,24 (шир. с, 1Н), 3,38 (с, 3Н), 3,48 (шир. д, 1Н), 3,62 - 3,67 (м, 1Н), 3,87 - 3,93 (м, 1Н), 4,03 - 4,16 (м, 4Н), 4,40 (шир. д, 1Н), 4,65 (шир. д, 1Н), 4,79 (шир. д, 1Н), 4,84 (шир. д, 1Н), 6,65 (шир. дд, 2Н), 6,92 (шир. т, 2Н), 9,24 (с, 1Н);

В-115. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,50 (шир. д, 3Н), 0,77 - 1,19 (м, 32 Н), 1,27 - 1.50 (м, 6Н), 1,56 - 1,84 (м, 8Н), 1,90 (с, 2Н, АсОН), 2,01 (шир. дд, 1Н), 2,14 (шир. д, 1Н), 2,40 - 2,47 (м, 2Н), 2,60 (шир. д, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,67 - 2,72 (м, 2Н), 2,80 (шир. д, 1Н), 3,24 (шир. с, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 3,48 (шир. д, 1Н), 3,62 - 3,71 (м, 1Н), 3,87 (шир. д, 1Н), 4,03 (шир. с, 1Н), 4,08 - 4,20 (м, 2Н), 4,37 - 4,44 (м, 1Н), 4,64 (шир. д, 1Н), 4,78 (шир. д, 1Н), 4,84 (шир. д, 1Н), 6,61 (шир. дд, 2Н), 6,90 (шир. т, 2Н), 7,78 (д, 1Н), 7,87 (д, 1Н), 8,13 (т, 1Н);

В-116. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,38 - 2,24 (м, 51Н) 2,40 - 3,10 (м, 11Н) 3,15 - 3,60 (м, 8Н) 3,63 - 4,00 (м, 6Н) 4,01 - 4,23 (м, 2Н) 4,25 - 4,38 (м, 1Н) 4,57 - 4,67 (м, 1Н) 4,74 - 4,84 (м, 1Н) 4,93 - 5,04 (м, 1Н) 6,32 - 6,51 (м, 2Н) 6,51 - 6,66 (м, 2Н) 8,08 - 8,18 (м, 1Н) 8,55 - 8,68 (м, 1Н);

В-117. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,49 - 1,98 (м, 45Н) 2,02 - 2,76 (м, 13Н) 3,06 - 3,91 (м, 14Н) 3,99 - 4,29 (м, 3Н) 4,58 - 4,80 (м, 2Н) 4,90 - 5,10 (м, 2Н) 6,45 - 6,91 (м, 4Н) 7,32 - 7,72 (м, 2Н) 8,20 - 8,40 (м, 1Н) 8,42 - 8,59 (м, 1Н);

В-118. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ м.д. 0,43 (шир. д, 3Н), 0,68 - 1,52 (м, 42Н), 1,60 - 1,84 (м, 6Н), 1,90 (с, 3 Н, АсОН), 1,98 - 2,05 (м, 1Н), 2,14 - 2,19 (м, 1Н), 2,43 - 2,49 (м, 1Н), 2,52 - 2,57 (м, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 2,69 - 2,75 (м, 1Н), 2,80 (шир. д, 1Н), 3,23 (шир. с, 1Н), 3.39 (с, 3Н), 3,44 (шир. д, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,65 - 3,67 (м, 1Н), 3,68 (с, 1Н), 3,70 (д, 1Н), 3,86 - 3,94 (м, 1Н), 4,00 - 4,12 (м, 2Н), 4,40 (к, 1Н), 4,60 (шир. д, 1Н), 4,78 (шир. дд, 1Н), 4,84 (шир. д, 1Н), 6,26 (шир. д, 1Н), 6,48 - 6,51 (м, 1Н), 6,70 - 6,75 (м, 1Н), 6,76 - 6,81 (м, 1Н), 7,09 - 7,15 (м, 1Н), 7,55 - 7,61 (м, 1Н), 7,86 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,50 (шир. дд, 1Н);

В-119. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,45 - 1,56 (м, 45Н) 1,61 - 2,29 (м, 10Н) 2,32 - 2,96 (м, 8Н) 3,03 - 3,64 (м, 2Н) 3,67 - 3,89 (м, 2Н) 3,74 - 4,96 (м, 2Н) 3,93 - 4,09 (м, 1Н) 4,14 - 4,28 (м, 1Н) 4,35 - 4,41 (м, 1Н) 4,42 - 4,92 (м, 3Н) 4,94 - 5,13 (м, 1Н) 4,99 - 5,11 (м, 1Н) 6,31 - 6,92 (м, 4Н) 7,07 - 7,23 (м, 2Н) 7,22 - 7,31 (м, 1Н) 7,24 - 7,30 (м, 1Н) 7,36 - 7.51 (м, 1Н) 7,71 - 7,95 (м, 1Н);

В-120. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,35 - 1,89 (м, 42Н) 2,03 - 2,66 (м, 18Н) 2,81 - 3,14 (м, 4Н) 3,17 - 3,81 (м, 3Н) 3,74 - 4,91 (м, 3Н) 4,96 - 5,17 (м, 1Н) 6,28 - 6,69 (м, 3Н) 6,83 - 7,13 (м, 2Н) 7,25 - 7,43 (м, 1Н) 7,54 - 7,76 (м, 1Н) 7,88 - 8,07 (м, 1Н) 8,35 - 8,49 (м, 1Н);

В-121. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,43 - 1,82 (м, 53Н) 1,86 - 2,32 (м, 9Н) 2.40 - 3,00 (м, 5Н) 3,09 - 3,52 (м, 5Н) 3,56 - 4,09 (м, 2Н) 4,19 - 4,49 (м, 2Н) 4,54 - 4,73 (м, 1Н) 4,75 - 4,90 (м, 1Н) 4,94 - 5,06 (м, 1Н) 5,36 - 5,51 (м, 1Н) 6,55 - 7,13 (м, 5Н) 8,64 - 8,85 (м, 1Н) 9,01 - 9,24 (м, 1Н);

В-122. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,27 - 1,62 (м, 40Н) 1,65 - 2,42 (м, 10Н) 2,46 - 3,03 (м, 13Н) 3,04 - 4,07 (м, 9Н) 4,21 - 4,48 (м, 4Н) 4,66 - 5,14 (м, 2Н) 6,86 - 7,08 (м, 2Н) 7,22 - 7,34 (м, 3Н);

В-123. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,53 - 1,53 (м, 46Н) 1,56 - 2,18 (м, 13Н) 2.42 - 2,85 (м, 5Н) 2,91 - 3,16 (м, 5Н) 3,20 - 3,47 (м, 2Н) 3,47 - 3,94 (м, 2Н) 3,96 - 4,46 (м, 2Н) 4,66 - 4,88 (м, 2Н) 4,92 - 5,02 (м, 1Н) 6,58 - 6,72 (м, 3Н) 6,83 - 7,06 (м, 6Н);

В-124. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,46 - 1,55 (м, 40Н) 1,59 - 2,32 (м, 15Н) 2.43 - 3,43 (м, 9Н) 3,67 - 3,92 (м, 3Н) 3,97 - 4,13 (м, 2Н) 4,13 - 4,52 (м, 3Н) 4,63 - 4,83 (м, 3Н) 4,90 - 5,10 (м, 1Н) 6,35 - 6,56 (м, 2Н) 6,59 - 6,73 (м, 2Н) 7,75 - 7,91 (м, 1Н) 7,99 - 8,17 (м, 2Н) 8,56 - 8,72 (м, 1Н) 8,78 - 8,90 (м, 1Н);

В-125. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,79 - 1,22 (м, 32Н), 1,30 - 1,51 (м, 5Н), 1,61 -1,88 (м, 5Н), 1,90 (с, 1Н, АсОН), 1,91 - 1,97 (м, 2Н), 2,21 (шир. д, 1Н), 2,56 (шир. д, 1Н), 2,62 - 2,65 (м, 3Н), 2,65 - 2,69 (м, 1Н), 2,83 (шир. д, 1Н), 3,03 (шир. дд, 1Н), 3,14-3,19 (м, 1Н), 3,24 (шир. дд, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 3,49 (д, 1Н), 3,63 - 3,65 (м, 3Н), 3,67 (тд, 1Н), 3,71 -3,78 (м, 3Н), 4,15 - 4,18 (м, 1Н), 4,40 (д, 1Н), 4,44 - 4,47 (м, 1Н), 4,49 (шир. дд, 1Н), 4,84 (дд, 1Н), 4,88 (шир. д, 1Н), 4,98 (д, 1Н), 6,39 (с, 2Н), 6,58 - 6,62 (м, 2Н), 6,70 - 6,74 (м, 2Н);

В-126. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 42Н), 1,6-2,4 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 11Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,2-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. с, 1H, 3,65 (шир. с, 1H), 3,78 (шир. с, 2Н), 4,09 (шир. с, 1H), 4,37-4,39 (м, 3H), 4,81-4,84 (м, 2Н), 7,20 (шир. с, 2Н), 7,53 (шир. с, 2Н);

В-127. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 45Н), 1,6-2,4 (м, 19Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 13Н), 3,13 (шир. с, 3H), 3,32 (шир. с, 3H), 3,65 (шир. с, 2Н), 3,79 (шир. с, 2Н), 4,09 (шир. с, 1H), 4,37-4,40 (шир. с, 2Н), 4,81-4,86 (м, 2Н), 7,20 (шир. с, 2Н), 7,53 (шир. с, 2Н);

В-128. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,6-2,1 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 15Н), 3,1-3,25 (м, 4Н), 3,45 (шир. с, 3H), 3,65 (шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,09 (с, 1H), 4,32-4,37 (м, 2Н), 4,80 (шир. с, 2Н), 7,19 (шир. с, 2Н), 7,44 (шир. с, 2Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 7,73-7,89 (м, 1H), 7,89(д, 2Н, J=8 Гц);

В-129. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,6-2,1 (м, 9Н), 2,4-2,8 (м, 13Н), 3,1-3,25 (м, 6Н), 3,45 (с, 1H), 3,65 (шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 3H), 4,09 (шир. с, 3H), 4,33-4,38 (м, 3H), 4,81-4,86 (м, 2Н), 7,19 (шир. с, 2Н), 7,50 (шир. с, 2Н);

В-130. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,48 - 1,86 (м, 50Н), 1,90 (с, 3Н, АсОН), 2,03 (шир. дд, 1Н), 2,18 (шир. д, 1Н), 2,42 - 2,48 (м, 1Н), 2,52 - 2,62 (м, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,74 (шир. дд, 2 Н), 3,22 (шир. с, 1Н), 3,39 (шир. с, 1Н), 3,41 (с, 3Н), 3,74 (шир. дд, 1Н), 3,79 -3,90 (м, 1Н), 3,99 (шир. с, 1Н), 4,16 (тд, 1Н), 4,37 - 4,46 (м, 1Н), 4,67 (д, 1Н), 4,79 (дд, 1Н), 4,84 (шир. д, 1Н), 5,26 (дд, 1Н), 6,20 (д, 1Н), 6,83 (дд, 1Н), 7,45 - 7,55 (м, 3Н), 7,58 (д, 1Н), 7,61 - 7,67 (м, 2Н), 7,97 (дд, 1Н);

В-131. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,52 - 1,84 (м, 49Н), 1,90 (с, 2 Н, АсОН), 1,99 (шир. дд, 1Н), 2,16 (шир. д, 1Н), 2,40 - 2,48 (м, 2Н), 2,54 - 2,62 (м, 2Н), 2,66 - 2,71 (м, 1Н), 2,73 - 2,80 (м, 4Н), 3,22 (шир. с, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 3,42 (шир. д, 1 Н), 3,67 (шир. д, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,78 - 3,88 (м, 1Н), 4,01 (шир. д, 1Н), 4,06 - 4,16 (м, 1Н), 4,22 (шир. д, 1Н), 4,41 (к, 1Н), 4,71 (д, 1Н), 4,79 (дд, 1Н), 4,83 (шир. д, 1Н), 5,30 (дд, 1Н), 6,48 (д, 1Н), 6,89 (дд, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,62 (ддд, 1Н), 8,04 (дд, 1Н);

В-132. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,51 - 1,84 (м, 48Н), 1,89 (с, 2 Н, АсОН), 1,98 (шир. дд, 1Н), 2,13 (шир. д, 1Н), 2,41 - 2,48 (м, 2 Н), 2,53 - 2,59 (м, 2Н), 2,66 - 2,71 (м, 3Н), 2,81 (шир. д, 1Н), 3,24 (шир. д, 1Н), 3,31 (шир. с, 3Н), 3,46 - 3,50 (м, 2Н), 3,66 (шир. д, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,81 - 3,88 (м, 1Н), 3,94 - 4,00 (м, 1Н), 4,02 - 4,09 (м, 2Н), 4,23 (шир. с, 1Н), 4,36 - 4,42 (м, 1Н), 4,55 - 4,62 (м, 1Н), 4,65 (шир. д, 1Н), 4,79 (шир. дд, 1Н), 4,82 (шир. д, 1Н), 6,51 - 6,57 (м, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 7,27 (дд, 1Н), 7,44 (с,1Н);

В-133. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,34 - 1,88 (м, 49Н), 1,91 (с, 2Н, АсОН), 2,03 (с, 2), 2,07 - 2,13 (м, 1Н), 2,14 - 2,19 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,82 (шир. д, 1Н), 3,20 - 3,27 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,43 (шир. с, 1Н), 3,54 (ддд, 1Н), 3,72 - 3,87 (м, 2Н), 4,00 - 4,13 (м, 2Н), 4,25 (шир. с, 2Н), 4,33 - 4,42 (м, 1Н), 4,46 (к, 1Н), 4,55 (с, 1 Н), 4,62 - 4,72 (м, 2Н), 4,79 (шир. дд, 1Н), 4,85 (шир. т, 1Н), 4,90 (шир. д, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 6,98 - 7,04 (м, 1Н), 7,04 -7,09 (м, 1Н), 7,35 (шир. д, 1Н), 7,53 - 7,61 (м, 2Н), 7,63 - 7,69 (м, 1Н), 7,72 - 7,79 (м, 2Н);

В-134. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,38 - 1,86 (м, 47Н), 1,90 (с, 3Н, АсОН), 1,96 (шир. с, 1Н), 2,11 - 2,18 (м, 1Н), 2,40 - 2,48 (м, 2Н), 2,53 - 2,58 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 2,70 (шир. д, 1Н), 2,82 (шир. д, 1Н), 3,24 (шир. с, 1Н), 3,37 (с, 3Н), 3,45 (шир. д, 1Н), 3,61 - 3,71 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,86 - 3,93 (м, 1Н), 3,99 (шир. д, 1Н), 4,14 - 4,31 (м, 3Н), 4,37 - 4,46 (м, 2Н), 4,68 - 4,83 (м, 4Н), 4,86 - 4,94 (м, 1Н), 5,76 (с, 2Н), 6,87 (т, 1Н), 6,99 - 7,06 (м, 2Н), 7,08 - 7,13 (м, 1Н), 7,35 (шир. д, 1Н), 7,42 (с, 1Н);

В-135. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,38 - 1,92 (м, 52Н), 2,03 (шир. дд, 1Н), 2,16 (шир. д, 1Н), 2,41 - 2,47 (м, 2Н), 2,53 - 2,61 (м, 2Н), 2,62 - 2,65 (м, 2Н), 2,66 - 2,76 (м, 2Н), 3,21 (шир. с, 1Н), 3,39 - 3,41 (м, 3Н), 3,60 (шир. с, 1Н), 3,85 (шир. дд, 1Н), 3,97 - 4,01 (м, 1Н), 4,16 (тд, 1Н), 4,36 - 4,42 (м, 1Н), 4,65 (шир. д, 1Н), 4,79 (шир. дд, 1Н), 4,83 (шир. д, 1Н), 5,15 (шир. дд, 1Н), 6,22 (шир. д, 1Н), 7,28 - 7,34 (м, 1Н), 7,47 - 7,53 (м, 2Н), 7,57 - 7,61 (м, 1Н), 7,64 (ддд, 2Н), 8,02 (д, 1Н);

В-136. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,50 - 1,86 (м, 50Н), 1,90 (шир. с, 2Н, АсОН), 1,97 (шир. дд, 1Н), 2,14 (шир. д, 1Н), 2,39 - 2,48 (м, 2Н), 2,53 - 2,60 (м, 3Н), 2,62 (с, 3Н), 2,66 - 2,71 (м, 1 Н), 2,82 (шир. д, 1Н), 3,25 (шир. с, 2 Н), 3,49 (шир. д, 1 Н), 3,66 (шир. д, 1 Н), 3,81 (с, 3Н), 3,87 (шир. дд, 1Н), 4,03 (шир. с, 1Н), 4,06 - 4,16 (м, 2Н), 4,18 - 4,28 (м, 1Н), 4,40 (к, 1Н), 4,70 (шир. д, 1Н), 4,79 (дд, 1 Н), 4,82 (шир. д, 1Н), 6,93 (д, 2Н), 7,02 (с, 1Н), 7,20 (д, 2Н), 7,44 (с, 1Н);

В-137. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,49 - 1,85 (м, 48Н), 1,89 (с, 2Н, АсОН), 1,99 (шир. дд, 1Н), 2,07 - 2,09 (м, 1Н), 2,13 - 2,17 (м, 1Н), 2,40 - 2,48 (м, 3Н), 2,55 - 2,61 (м, 2Н), 2,66 - 2,70 (м, 1Н), 2,73 - 2,79 (м, 3Н), 3,22 (шир. д, 1Н), 3,36 (шир. с, 3Н), 3,41 (шир. д, 1Н), 3,62 (шир. д, 1Н), 3,71 - 3,78 (м, 3Н), 3,81 - 3,88 (м, 1Н), 4,00 (шир. дд, 1Н), 4,12 (ддд, 2Н), 4,22 (шир. с, 1Н), 4,37 - 4,43 (м, 1Н), 4,71 (шир. д, 1Н), 4,79 (шир. дд, 1Н), 4,82 (шир. д, 1Н), 5,21 (шир. дд, 1Н), 6,54 (д, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,36 - 7,41 (м, 1Н), 7,70 - 7,76 (м, 1Н), 8,10 (д, 1Н);

В-138. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,34 - 1,87 (м, 47Н), 1,90 (с, 1Н, АсОН), 2,10 (шир. дд, 1 Н), 2,18 - 2,25 (м, 1 Н), 2,55 (шир. дд, 2 Н), 2,67 (с, 3 Н), 2,79 (шир. т, 1Н), 3,10 -3,25 (м, 4 Н), 3,41 (с, 3Н), 3,44 (шир. д, 1Н), 3,63 - 3,84 (м, 3Н), 3,95 (шир. д, 1Н), 4,06 (шир. с, 1Н), 4,15 - 4,32 (м, 3Н), 4,43 - 4,51 (м, 1Н), 4,63 - 4,69 (м, 1Н), 4,81 (шир. д, 1Н), 4,97 (шир. д, 1Н), 6,57 - 6,79 (м, 1Н), 7,02 (шир. с, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,28 (тд, 1Н), 7,52 -7,53 (м, 1Н), 7,58 (шир. д, 1 Н), 7,66 (д, 2Н), 7,73 (шир. дд, 2 Н), 7,82 (шир. д, 2 Н);

В-139. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,46 - 1,86 (м, 48Н), 1,89 (с, 3Н, АсОН), 1,97 (шир. дд, 1 Н), 2,08 (с, 1Н), 2,13 (шир. с, 1 Н), 2,40 - 2,48 (м, 2Н), 2,53 - 2,60 (м, 2Н), 2,62 (д, 3Н), 2,67 - 2,75 (м, 4Н), 2,78 - 2,85 (м, 1Н), 3,23 (шир. с, 1Н), 3,35 (д, 3Н), 3,50 (шир. д, 1Н), 3,71 (шир. д, 1Н), 3,81 (д, 3Н), 3,86 - 3,93 (м, 1Н), 4,03 (шир. с, 1Н), 4,10 - 4,20 (м, 2Н), 4,23 - 4,32 (м, 1Н), 4,41 (к, 1Н), 4,69 - 4,88 (м, 3Н), 6,93 - 7,06 (м, 2Н), 7,16 - 7,28 (м, 2Н), 7,38 (тд, 1Н), 7,43 (д, 1Н);

В-140. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,77 - 1,20 (м, 37Н), 1,27 - 1,50 (м, 7Н), 1,61 -1,82 (м, 4Н), 1,86 (шир. т, 1Н), 1,90 (с, 3 Н, АсОН), 1,90 - 1,94 (м, 1Н), 2,02 - 2,07 (м, 1Н), 2,12 - 2,16 (м, 1Н), 2,43 (dt, 1Н), 2,55 - 2,59 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 2,63 - 2,68 (м, 2Н), 2,83 (шир. д, 1Н), 3,12-3,17 (м, 2Н), 3,28 (с, 3Н), 3,29 (шир. д, 2Н), 3,48 (шир. д, 1Н), 3,63 -3,76 (м, 3Н), 4,11 (дд, 1Н), 4,37 - 4,42 (м, 2Н), 4,82 (дд, 1Н), 4,86 (д, 1Н), 6,39 (с, 2Н);

В-141. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 41Н), 1,6-1,9 (м, 5Н), 2,1-2,4 (м, 3Н), 2,6-2,8 (м, 5Н), 3,1-3,5 (м, 5Н), 3,6-4,0 (м, 5Н), 4,1-4,5 (м, 5Н), 4,6-4,8 (м, 3Н), 6,9-7,2 (м, 5Н), 7,23-7,26 (м, 1H), 7,30-7,33 (м, 4Н), 7,43 (с, 1H), 8,1 (шир. с, 1H);

В-142. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,68 - 1,20 (м, 38Н), 1,21 - 1,87 (м, 15Н), 1,89 (с, 3 Н, АсОН), 1,91 - 1,94 (м, 1Н), 2,03 (шир. дд, 1Н), 2,11 - 2,18 (м, 1Н), 2,40 - 2,48 (м, 2Н), 2,52 - 2,73 (м, 5Н), 2,78 - 2,85 (м, 1Н), 3,05 (шир. т, 2Н), 3,13 - 3,22 (м, 2Н), 3,26 (с, 3Н), 3,46 (шир. д, 1Н), 3,60 - 3,75 (м, 3Н), 4,09 (шир. с, 1Н), 4,34 - 4,42 (м, 2Н), 4,79 - 4,87 (м, 2Н), 7,59 (д, 2 Н), 7,83 (д, 2Н);

В-143. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,76 - 1,44 (м, 37Н) 1,48 - 2,26 (м, 23Н) 2,54 - 3,13 (м, 8Н) 3,28 - 3,37 (м, 2Н) 3,39 - 3,49 (м, 2Н) 3,50 - 3,63 (м, 1Н) 3,78 - 3,97 (м, 1Н) 4,12 - 4,21 (м, 1Н) 4,30 - 4,47 (м, 1Н) 4,49 - 4,61 (м, 1Н) 4,62 - 4,90 (м, 1Н) 4,95 - 5,06 (м, 1Н) 6,74 - 6,97 (м, 1Н) 6,83 - 6,87 (м, 1Н) 6,93 (с, 1Н) 7) 7,21 - 7,30 (м, 2Н) 7,34 - 7,42 (м, 2Н);

В-144. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,73 - 1,55 (м, 34Н) 1,69 - 2,24 (м, 16Н) 2,37 - 3,64 (м, 16Н) 3,69 - 3,89 (м, 3Н) 4,00 - 4,14 (м, 1Н) 4,19 - 4,46 (м, 2Н) 4,41 - 4,54 (м, 1Н) 4,52 - 4,74 (м, 1Н) 4,85 - 5,00 (м, 1Н) 5,04 - 5,11 (м, 1Н) 6,71 - 7,01 (м, 1Н) 6,73 - 6,99 (м, 1Н) 7,12 - 7,20 (м, 5Н) 7,56 - 7,78 (м, 2Н) 8,89 - 9,10 (м, 1Н) 9,27 - 9,54 (м, 1Н);

В-145. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,75 - 1,52 (м, 36Н) 1,60 - 2,00 (м, 10Н) 2,12 - 3,34 (м, 17Н) 3,35 - 3,46 (м, 10Н) 3,52 - 3,71 (м, 2Н) 3,78 - 3,99 (м, 1Н) 4,04 - 4,17 (м, 1Н) 4,23 - 4,51 (м, 2Н) 4,59 - 4,71 (м, 1Н) 4,77 - 4,97 (м, 1Н) 5,00 - 5,11 (м, 1Н) 7,08 - 7,21 (м, 3Н) 7,12 - 7,16 (м, 2Н) 7,32 - 7,58 (м, 3Н) 7,64 - 7,82 (м, 2Н);

В-146. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,67 - 1,50 (м, 41Н) 1,56 - 2,15 (м, 9Н) 2,50 - 2,76 (м, 5Н) 2,99 - 3,57 (м, 12Н) 3,67 - 3,89 (м, 7Н) 4,04 - 4,49 (м, 6Н) 4,61 - 4,77 (м, 1Н) 4,90 - 5,00 (м, 1Н) 6,75 - 6,95 (м, 4Н) 7,24 - 7,35 (м, 2Н);

В-147. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,77 - 1,58 (м, 42Н) 1,68 - 2,21 (м, 11Н) 2,29 - 3,16 (м, 10Н) 3,18 - 3,33 (м, 5Н) 3,34 - 3,57 (м, 3Н) 3,62 - 3,91 (м, 3Н) 4,00 - 4,13 (м, 1Н) 4,13 - 4,35 (м, 3Н) 4,37 - 4,48 (м, 1Н) 4,67 - 4,80 (м, 1Н) 4,86 - 4,93 (м, 1Н) 6,59 - 6,75 (м, 2Н) 6,77 - 6,86 (м, 2Н) 7,06 - 7,26 (м, 2Н) 7,53 - 7,75 (м, 2Н);

В-148. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,75 - 1,56 (м, 30Н) 1,71 - 2,24 (м, 17Н) 2,27 - 3,13 (м, 12Н) 3,17 - 3,32 (м, 4Н) 3,37 - 3,44 (м, 1Н) 3,46 - 3,73 (м, 5Н) 3,77 - 3,99 (м, 2Н) 4,01 - 4,10 (м, 1Н) 4,19 - 4,39 (м, 3Н) 4,44 (шир. д, J=7,09 Гц, 1Н) 4,75 (шир. д, J=8,80 Гц, 1Н) 4,90 (шир. с, 1Н) 6,65 - 6,77 (м, 4Н) 7,30 - 7,39 (м, 2Н) 7,40 - 7,52 (м, 1Н) 7,67 -7,81 (м, 2Н);

В-149. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,57 - 1,27 (м, 44Н), 1,29 - 1,88 (м, 13Н), 1,91 (с, 3 Н, АсОН), 1,93 - 2,04 (м, 2Н), 2,16 (шир. д, 1Н), 2,53 - 2,58 (м, 1Н), 2,60 - 2,71 (м, 3Н), 2,72 - 2,78 (м, 1Н), 2,84 - 3,01 (м, 4Н), 3,22 (шир. с, 1Н), 3,27 (с, 3Н), 3,42 (шир. д, 1Н), 3,57 - 3,66 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 4,03 (шир. с, 1Н), 4,33 - 4,42 (м, 2Н), 4,72 (шир. с, 1Н), 4.80 - 4,90 (м, 2Н), 7,03 (д, 2Н), 7,74 (д, 2Н);

В-150. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,58 - 1,27 (м, 45Н), 1,28 - 1,89 (м, 14Н), 1,91 (с, 3Н, АсОН), 2,00 (шир. д, 1Н), 2,15 (шир. д, 1Н), 2,53 (шир. д, 1Н), 2,67 (шир. д, 2Н), 2,71 - 2,79 (м, 1Н), 2,87 (шир. д, 1Н), 2,91 - 3,04 (м, 3Н), 3,15 - 3,22 (м, 1 Н), 3,25 (с, 3Н), 3,40 - 3,44 (м, 1Н), 3,52 - 3,59 (м, 1Н), 3,61 - 3,68 (м, 1Н), 4,03 (шир. с, 1Н), 4,33 (шир. д, 1Н), 4,36-4,42 (м, 1Н), 4,80 - 4,89 (м, 3Н), 7,58-7,60 (м, 2Н), 7,80 (д, 2Н);

В-151. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,74 - 1,25 (м, 41Н) 1,30 - 1,54 (м, 8Н) 1,72 - 1.81 (м, 1Н) 1,84 - 2,24 (м, 11Н) 2,33 - 2,48 (м, 2Н) 2,53 - 2,82 (м, 8Н) 3,04 - 3,14 (м, 1Н) 3,23 - 3,33 (м, 4Н) 3,45 - 3,55 (м, 2Н) 3,65 - 3,87 (м, 3 Н) 3,89 - 4,05 (м, 2Н) 4,24 - 4,49 (м, 3Н) 4,75 - 4,91 (м, 3Н) 7,57 - 7,63 (м, 2Н) 7,74-7,83 (м,2Н);

В-152. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,77 - 1,22 (м, 39Н) 1,35 - 1,49 (м, Н) 1,71 - 1,81 (м, 1Н) 1,86 - 1,93 (м, 6Н) 1,95 - 2,09 (м, 3Н) 2,10 - 2,20 (м, 1Н) 2,40 - 2,48 (м, 2Н) 2,53 -2,63 (м, 3Н) 2,64 - 2,74 (м, 6Н) 2,87 - 2,96 (м, 1Н) 3,04 - 3,13 (м, 1Н) 3,28 - 3,31 (м, 4Н) 3,46 - 3,54 (м, 2Н) 3,66 - 3,74 (м, 1Н) 3,76 - 3,89 (м, 2Н) 3,95 - 4,02 (м, 1Н) 4,34 - 4,47 (м, 2Н) 4,75 - 4,81 (м, 1Н) 4,82 - 4,89 (м, 2Н) 7,57 - 7,64 (м, 2Н) 7,74 - 7,82 (м, 2Н);

В-153. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,76 - 1,20 (м, 36Н) 1,22 - 1,54 (м, 8Н) 1,72 - 1.81 (м, 1Н) 1,88 - 1,92 (м, 6 Н) 1,99 - 2,18 (м, 4Н) 2,17 - 2,22 (м, 3Н) 2,32 - 2,38 (м, 1Н) 2,43 - 2,49 (м, 1Н) 2,58 - 2,73 (м, 7 Н) 3,06 - 3,13 (м, 1Н) 3,25 - 3,29 (м, 1Н) 3,30 - 3,33 (м, 3Н) 3,41 - 3,49 (м, 2Н) 3,65 - 3,75 (м, 1Н) 3,76 - 3,86 (м, 1Н) 4,12 - 4,16 (м, 1Н) 4,37 - 4,43 (м, 2Н) 4,70 - 4,76 (м, 1Н) 4,81 - 4,86 (м, 2Н) 7,58 - 7,62 (м, 2 Н) 7,77 - 7,81 (м, 2Н);

В-154. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,75 - 1,21 (м, 35Н) 1,31 - 1,54 (м, 9Н) 1,72 - 1.82 (м, 1Н) 1,87 - 1,93 (м, 4Н) 1,93 - 2,24 (м, 5Н) 2,34 - 2,48 (м, 5Н) 2,53 - 2,81 (м, 9Н) 3,06 - 3,17 (м, 1Н) 3,22 - 3,34 (м, 5Н) 3,46 - 3,54 (м, 2Н) 3,64 - 3,74 (м, 1Н) 3,79 - 3,89 (м, 1Н) 3,90 - 4,01 (м, 2Н) 4,33 - 4,41 (м, 1Н) 4,42 - 4,51 (м, 1Н) 4,75 - 4,82 (м, 2Н) 4,84 - 4,91 (м, 1Н) 7,31 - 7,37 (м, 2Н) 7,64 - 7,72 (м, 2Н);

В-155. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,77 - 1,21 (м, 35Н) 1,33 - 1,48 (м, 7Н) 1,73 - 1.81 (м, 1Н) 1,87 - 1,92 (м, 6Н) 1,94 - 2,08 (м, 3Н) 2,12 - 2,19 (м, 1Н) 2,35 - 2,39 (м, 3Н) 2.42 - 2,49 (м, 1Н) 2,54 - 2,74 (м, 9Н) 2,87 - 2,95 (м, 1Н) 3,06 - 3,13 (м, 1Н) 3,27 - 3,32 (м, 4Н) 3,47 - 3,53 (м, 2Н) 3,64 - 3,72 (м, 1Н) 3,79 - 3,90 (м, 2Н) 3,97 - 4,01 (м, 1Н) 4,35 - 4,42 (м, 1Н) 4,42 - 4,47 (м, 1Н) 4,76 - 4,83 (м, 2Н) 4,84 - 4,89 (м, 1Н) 7,32 - 7,36 (м, 2Н) 7,66 - 7,70 (м, 2Н);

В-156. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,81 - 1,20 (м, 32Н) 1,22 - 1,55 (м, 7Н) 1,73 - 1.82 (м, 1Н) 1,87 - 1,93 (м, 6Н) 2,00 - 2,24 (м, 6Н) 2,32 - 2,39 (м, 4Н) 2,41 - 2,48 (м, 2Н) 2.58 - 2,72 (м, 7Н) 3,06 - 3,14 (м, 1Н) 3,29 - 3,33 (м, 4Н) 3,42 - 3,50 (м, 2Н) 3,63 - 3,72 (м, 1Н) 3,77 - 3,87 (м, 1Н) 4,12 - 4,16 (м, 1Н) 4,24 - 4,31 (м, 1Н) 4,37 - 4,44 (м, 2Н) 4,70 - 4,77 (м, 1Н) 4,78 - 4,86 (м, 2Н) 7,31 - 7,37 (м, 2Н) 7,64 - 7,71 (м, 2Н);

В-157. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,73 - 1,25 (м, 33Н), 1,28 - 1,60 (м, 7Н), 1,67 -1,81 (м, 2Н), 1,91 (с, 2Н, АсОН), 1,92 - 2,12 (м, 4Н), 2,20 (шир. д, 1Н), 2,35 - 2,45 (м, 1Н), 2.59 (шир. д, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 2,69 - 2,81 (м, 3Н), 3,01 (шир. дд, 1Н), 3,14 - 3,26 (м, 2Н), 3,31 (шир. с, 3Н), 3,49 - 3,53 (м, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 3,66 - 3,80 (м, 2Н), 3,83 (с, 1Н), 3,96 (шир. д, 1 Н), 4,04 (шир. д, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 4,43 (шир. д, 2Н), 4,47 - 4,52 (м, 1Н), 4,86 -4,91 (м, 3Н), 6,41 (с, 2 Н), 6,60 (д, 2Н), 6,69 - 6,75 (м, 2Н);

В-158. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,74 - 1,23 (м, 36Н), 1,23 - 1,85 (м, 12Н), 1,91 (с, 3Н, АсОН), 1,93-2,18 (м, 5Н), 2,35 - 2,48 (м, 3Н), 2,53 - 2,61 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 2,64 - 2,83 (м, 4Н), 3,11 - 3,20 (м, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 3,50 (шир. д, 2Н), 3,64 - 3,78 (м, 2Н), 3,92 (шир. д, 1Н), 3,99 (шир. д, 1Н), 4,31 (шир. с, 1Н), 4,37 (к, 1Н), 4,44 (шир. д, 1Н), 4,78 (шир. д, 1Н), 4,83 - 4,90 (м, 2 Н), 6,40 (с, 2 Н);

В-159. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,8-1,5 (м, 44Н), 1,6-1,9 (м, 4Н), 2,1-2,4 (м, 6Н), 2,5-2,8 (м, 7Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,6-4,0 (м, 4Н), 4,1-4,5 (м, 5Н), 4,7-4,8 (м, 2Н), 7,26 (шир. с, 2Н), 7,56-7,57 (м, 2Н); В-160. №ЯМР

В-161. ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,43 - 1,88 (м, 54Н), 1,91 (с, 1 Н, АсОН), 1,97 -2,06 (м, 2Н), 2,08 - 2,16 (м, 1Н), 2,52 - 2,54 (м, 1Н), 2,59 - 2,65 (м, 1Н), 2,66 - 2,77 (м, 2Н), 2,81 - 2,95 (м, 1Н), 3,09 - 3,20 (м, 1Н), 3,22 - 3,27 (м, 1Н), 3,35 - 3,39 (м, 3Н), 3,39 - 3,43 (м, 1Н), 3,45 - 3,55 (м, 2Н), 3,83 - 3,97 (м, 2Н), 3,97 - 4,05 (м, 1Н), 4,09 - 4,17 (м, 1Н), 4,34 - 4.43 (м, 1Н), 4,57 - 4,88 (м, 4Н), 6,58 - 6,68 (м, 2Н), 6,88 (тд, 2Н), 7,55 - 7,61 (м, 2Н), 7,65 - 7,69 (м, 1Н), 7,73 (шир. д, 2 Н);

В-162. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 44Н), 1,6-1,9 (м, 5Н), 2,1-2,4 (м, 6Н), 2,5-2,8 (м, 7Н), 3,1-3,5 (м, 5Н), 3,6-4,0 (м, 6Н), 4,1-4,5 (м, 4Н), 4,7-4,8 (м, 3Н), 6,9-7,1 (м, 5Н), 7,43 (с, 1H);

С-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 37Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 13Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,25-3,70 (м, 6Н), 3,79 (шир. с, 2Н), 3,85 (шир. с, 2Н), 4,07 (шир. с, 1Н), 4,40-4,44 (м, 2Н), 4,81-4,85 (м, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2H,J=8 Гц);

С-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 6Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,50 (м, 8Н), 3,79 (шир. с, 1Н), 3,80 (шир. с, 1H), 4,06 (шир. с, 1H), 4,34-4,41 (м, 2Н), 4,79-4,81 (шир. с, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2H,J=8 Гц);

С-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 41Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 7Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,50 (м, 8Н), 3,74-3,81 (м, 3Н), 4,04 (шир. с, 1H), 4,31-4,50 (м, 3Н), 4,81-4,84 (шир. с, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц);

С-4. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 39Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 13Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,70 (м, 6Н), 3,75-3,82 (шир. с, 4Н), 4,07 (шир. с, 1H), 4,42-4,46 (м, 2Н), 4,81-4,84 (м, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,77 (д, 2H,J=8 Гц);

С-5. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,7-2,3 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 6Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,79 (шир. с, 1H), 3,85 (шир. с, 1H), 4,10-4,23 (м, 4Н), 4,35 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,49 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,85 (шир. с, 2Н), 5,02 (с, 1H), 7,23 (с,1Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,68 (с, 1H), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц);

С-6. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 37Н), 1,7-2,3 (м, 18Н) (включая 3 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 13Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,25-3,70 (м, 6Н), 3,78 (шир. с, 2Н), 3,85 (шир. с, 2Н), 4,07 (шир. с, 1H), 4,40-4,44 (м, 2Н), 4,81-4,83 (м, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,77 (д, 2H,J=8 Гц);

С-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 40Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 13Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,25-3,70 (м, 6Н), 3,78 (шир. с, 2Н), 3,85 (шир. с, 2Н), 4,07 (шир. с, 1H), 4,41-4,44 (м, 2Н), 4,81-4,84 (м, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,77 (д, 2H,J=8 Гц);

С-8. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 6Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,79 (шир. с, 1H), 3,81 (шир. с, 1H), 4,11 (шир. с, 1H), 4,34-4,39 (м, 4Н), 4,49 (шир. с, 1H), 4,83 (шир. с, 2Н), 4,92 (шир. с, 2Н), 6,25 (с, 1Н), 7,42 (с,1Н), 7,59 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,76-7,79 (м, 3Н);

С-9. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 38Н), 1,7-2,3 (м, 15Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 6Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,79 (шир. с, 1H), 3,85 (шир. с, 1H), 4,13 (шир. с, 1H), 4,33-4,49 (м, 2Н), 4,61-4,65 (м, 1H), 4,79-4,86 (м, 2Н), 4,97 (шир. с, 1Н), 7,59 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8 Гц), 9,22 (с, 1Н);

С-10. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 34Н), 1,7-2,3 (м, 9Н), 2,4-2,8 (м, 8Н), 3,08 (шир. с, 1H), 3,29-3,40 (м, 4Н), 3,71-3,85 (м, 6Н), 4,09 (шир. с, 1H), 4,28-4,32 (шир. с, 2Н), 4,41-4,47 (м, 3Н), 4,82-4,87 (м, 3Н), 5,04 (шир. с, 1H), 7,03-7,18 (м, 4Н), 7,59 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8 Гц), 8,18 (д, 2Н, J=8 Гц);

С-11. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 40Н), 1,6-2,4 (м, 12Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, 17Н), 3,05-3,19 (м, 2Н), 3,32 (шир. с, 2Н), 3,52 (шир. с, 2Н), 3,79 (шир. с, 2Н), 4,06 (шир. с, 2Н), 4,44-4,47 (м, 3Н), 4,81-4,84 (м, 2Н), 7,20 (шир. с, 2Н), 7,52 (шир. с, 2Н);

С-12. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 39Н), 1,6-2,2 (м, 15Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 16Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,25-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. с, 1H), 3,65 (шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,08 (шир. с, 1H), 4,44 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,85 (шир. с, 2Н), 7,26 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,58 (д, 2Н, J=8 Гц);

С-13. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 39Н), 1,6-2,4 (м, 16Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,6-2,8 (м, ПН), 3,1-3,25 (м, 6Н), 3,45 (шир. с, 1Н), 3,65 (шир. с, 2Н), 3,79 (шир. с, 2Н), 4,09 (шир. с, 3Н), 4,40 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,81-4,87 (м, 2Н), 7,17 (шир. с, 2Н), 7,50 (шир. с, 2Н);

С-14. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 41Н), 1,6-2,2 (м, 18Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 16Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,25-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. с, 1H), 3,65 (шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,08 (шир. с, 1H), 4,40 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,86 (шир. с, 2Н), 7,14 (шир. с, 2Н), 7,48 (шир. с, 2Н);

С-15. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 41Н), 1,6-2,2 (м, 15Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 16Н), 3,13 (шир. с, 1Н), 3,25-3,35 (м, 5Н), 3,45 (шир. с, 1H), 3,65 (шир. с, 1H), 3,75 (шир. с, 2Н), 4,06 (шир. с, 1H), 4,41 (д, 2Н, J=8 Гц), 4,82-4,86 (м, 2Н), 7,25 (шир. с, 2Н), 7,56 (шир. с, 2Н);

С-16. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО- d₆) δ м. д. 0,68 - 1,55 (м, 48 Н), 1,56 - 1,88 (м, 6 Н), 1,89 (с, 3 Н, АсОН), 1,91 - 1,96 (м, 1 Н), 2,12 (шир. д, 1 Н), 2,32 (шир. д, 1 Н), 2,52 (шир. с, 1 Н), 2,54 - 2,60 (м, 3 Н), 2,64 - 2,69 (м, 1 Н), 2,83 (шир. д, 1 Н), 3,11 - 3,18 (м, 1 Н), 3,27 (с, 3 Н), 3,32 (с, 1 Н), 3,48 (шир. д, 1 Н), 3,67 - 3,83 (м, 3 Н), 4,08 (шир. с, 1 Н), 4,41 - 4,50 (м, 2 Н), 4,80 -4,93 (м, 3 Н), 6,39 (шир. с, 2 Н);

С-17. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО- d6) δ м. д. 0,74 - 1,23 (м, 28 Н), 1,29 - 1,61 (м, 16 Н), 1,63 -1,82 (м, 3 Н), 1,91 (с, 3 Н, АсОН), 1,93 - 2,16 (м, 3 Н), 2,28 - 2,46 (м, 3 Н), 2,56 (шир. д, 3 Н), 2,62 (с, 3 Н), 2,65 - 2,83 (м, 3 Н), 2,92 (шир. т, 4 Н), 3,15 (шир. т, 1 Н), 3,26 (с, 3 Н), 3,49 (шир. д, 2 Н), 3,69 - 3,81 (м, 2 Н), 3,87 - 4,00 (м, 2 Н), 4,30 (шир. с, 1 Н), 4,39 - 4,52 (м, 2 Н), 4,76 (шир. д, 1 Н), 4,85 (шир. с, 2 Н), 6,39 (с, 2 Н), 6,65 (с, 2 Н);

С-18. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 0,78-0,86 (м, 3Н), 0,88-0,92 (м, 5Н), 1,01 (с, 3Н), 1,04-1,15 (м, 12Н), 1,17-1,28 (м, 7Н), 1,30-1,60 (м, 12Н), 1,74-1,97 (м, 5Н), 2,04-2,30 (м, 4Н), 2,37-2,50 (м, 2Н), 2,51-2,72 (м, 9Н), 3,03-3,11 (м, 2Н), 3,16-3,25 (м, 2Н), 3,30-3,35 (м, 3Н), 3,39-3,44 (м, 1Н), 3,50-3,57 (м, 1Н), 3,78-3,89 (м, 1H), 3,98-4,12 (м, 2Н), 4,43-4,51 (м, 1H), 4,51-4,57 (м, 1H), 4,69-4,79 (м, 1H), 4,83-4,91 (м, 1H), 7,60-7,69 (м, 2Н), 7,89-7,96 (м, 2Н);

С-19. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 0,77-0,85 (м, 3Н), 0,89-0,97 (м, 6Н), 0,99-1,04 (м, 3Н), 1,05-1,17 (м, 12Н), 1,18-1,64 (м, 18Н), 1,69-1,89 (м, 2Н), 1,90-1,95 (м, 3Н), 1,95-2,20 (м, 5Н), 2,21-2,71 (м, 10Н), 2,75-2,84 (м, 1H), 3,10-3,24 (м, 2Н), 3,29-3,35 (м, 3Н), 3,45-3,50 (м, 1H), 3,52-3,58 (м, 1H), 3,74-3,84 (м, 1H), 3,95-4,08 (м, 2Н), 4,42-4,50 (м, 1H), 4,52-4,57 (м, 1H), 4,79-4,88 (м, 3Н), 7,07 (т, J=8,56 Гц, 2Н), 7,77-7,85 (м, 2Н);

С-20. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 48Н), 1,6-1,9 (м, 16Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 6Н), 2,5-2,8 (м, 8Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,6-4,0 (м, 6Н), 4,43-4,48 (м, 2Н), 4,7-4,9 (м, 2Н), 7,0-7,3 (м, 5Н);

С-21. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 51Н), 1,6-1,9 (м, 15Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 7Н), 2,6-2,8 (м, 8Н), 3,1-3,5 (м, 6Н), 3,6-4,0 (м, 5Н), 4,3-4,5 (м, 3Н), 4,8-4,9 (м, 2Н), 6,9-7,0 (м, 1H), 7,09 (д, 2Н, J=7,84 Гц), 7,22 (т, 2Н, J=7,44 Гц);

С-22. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 55Н), 1,6-1,9 (м, 10Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 5Н), 2,6-2,8 (м, 8Н), 3,0-3,1 (м, 1H), 3,28 (с, 3Н), 3,40-3,42 (м, 1H), 3,6-3,8 (м, 4Н), 4,08 (с, 1Н), 4,4-4,5 (м, 2Н), 4,81-4,84 (м, 2Н), 7,08 (д, 2Н, J=8,52 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,6 Гц);

С-23. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 47Н), 1,6-1,9 (м, 12Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 6Н), 2,6-2,8 (м, 6Н), 3,1-3,5 (м, 6Н), 3,6-3,8 (м, 4Н), 4,08 (с, 1Н), 4,44-4,47 (м, 3Н), 4,81-4,84 (м, 2Н), 6,88-7,18 (м, 4Н);

С-24. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-1,9 (м, 15Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 5Н), 2,5-2,8 (м, 6Н), 3,1-3,5 (м, ЮН), 3,6-3,8 (м, 4Н), 4,09 (с, 1H), 4,4-4,5 (м, 2Н), 4,82-4,85 (м, 2Н), 6,39-6,41 (м, 1H), 6,61-6,65 (м, 2Н), 7,02-7,04 (м, 1H);

С-25. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-1,9 (м, 18Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,1-2,5 (м, 5Н), 2,6-2,9 (м, 15Н), 3,1-3,4 (м, 7Н), 3,6-3,7 (м, 2Н), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,78-4,80 (м, 2Н), 6,37-6,40 (м, 2Н), 6,47 (с, 1H), 7,00-7,03 (м, 1H);

С-26. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 47Н), 1,6-1,9 (м, 14Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 7Н), 2,6-2,8 (м, 7Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,6-3,8 (м, 4Н), 4,09 (с, 1H), 4,44-4,46 (м, 2Н), 6,46-6,48 (м, 1H), 6,87-6,97 (м, 2Н), 7,11 (т, Ш, J=7,66 Гц), 7,63 (с, 1H);

С-27. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-1,9 (м, 7Н), 2,1-2,4 (м, 7Н), 2,5-2,8 (м, 6Н), 3,0-3,5 (м, 7Н), 3,6-3,8 (м, 4Н), 4,11 (с, 1Н), 4,4-4,5 (м, 2Н), 4,81-4,84 (м, 2Н), 6,56 (д, 2Н, J=8,36 Гц), 6,6-6,7 (м, 2Н);

С-28. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-1,9 (м, 7Н), 2,1-2,4 (м, 6Н), 2,6-2,8 (м, 5Н), 3,1-3,5 (м, 5Н), 3,6-4,0 (м, 4Н), 4,10 (с, 1Н), 4,4-4,5 (м, 2Н), 4,82-4,83 (м, 2Н), 6,37 (с, 1H), 6,58 (дд, 1H, J=8,8 Гц, J=2,4 Гц), 6,87 (д, 1H, J=2,4 Гц), 7,08 (д, 1H, J=8,8 Гц);

С-29. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-1,9 (м, 11Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 5Н), 2,5-2,8 (м, 9Н), 3,0-3,5 (м, 8Н), 3,6-3,8 (м, 3Н), 4,08 (с, 1Н), 4,43-4,47 (м, 2Н), 4,81-4,83 (м, 2Н), 7,07 (д, 2Н, J=8,6 Гц), 7,42 (д, 2Н, J=8,64 Гц);

С-30. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-1,9 (м, 11Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 5Н), 2,5-2,8 (м, 9Н), 3,1-3,5 (м, 8Н), 3,6-3,8 (м, 3Н), 4,09 (с, 1H), 4,41-4,47 (м, 2Н), 4,82-4,84 (м, 2Н), 6,81 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,43 (д, 2Н, J=8,44 Гц);

С-31. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 47Н), 1,6-1,9 (м, 14Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 5Н), 2,6-2,8 (м, 6Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,6-3,8 (м, 3Н), 4,08 (с, 1H), 4,41-4,47 (м, 2Н), 4,82-4,83 (м, 2Н), 7,07-7,33 (м, 3Н);

С-32. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 48Н), 1,6-1,9 (м, 11Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 8Н), 2,6-2,9 (м, 8Н), 3,0-3,4 (м, 6Н), 4,02 (с, 1Н), 4,39-4,41 (м, 2Н), 4,77-4,81 (м, 2Н), 7,04-7,05 (м, 4Н);

С-33. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 47Н), 1,6-1,9 (м, 12Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 12Н), 2,5-2,8 (м, 8Н), 3,0-3,5 (м, 6Н), 3,6-3,8 (м, 3Н), 4,08 (с, 1H), 4,43-4,45 (м, 2Н), 4,82-4,84 (м, 2Н), 6,86-6,88 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,00 (д, 1Н, J=8,08 Гц);

С-34. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,5-1,5 (м, 48Н), 1,6-1,9 (м, 8Н), 2,1-2,4 (м, 6Н), 2,5-2,8 (м, 4Н), 3,2-3,5 (м, 7Н), 3,7-3,9 (м, 3Н), 4,1-4,4 (м, 4Н), 4,8-4,9 (м, 2Н), 6,66 (д, 1Н, J=2,08 Гц), 6,86 (д, 1Н, J=2,08 Гц);

С-35. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 45Н), 1,6-1,9 (м, 9Н), 2,1-2,4 (м, 5Н), 2,5-2,8 (м, 8Н), 3,0-3,5 (м, 10Н), 3,6-3,8 (м, 3Н), 3,9-4,1 (м, 2Н), 4,4-4,5 (м, 3Н), 4,83-4,88 (м, 3Н);

С-36. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 48Н), 1,6-1,9 (м, 15Н) (включая 3 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 7Н), 2,5-2,8 (м, 8Н), 3,1-3,5 (м, 8Н), 3,7-4,0 (м, 5Н), 4,44-4,46 (м, 2Н), 4,7-4,9 (м, 2Н), 6,84 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,26 (д, 2Н, J=8,48 Гц);

С-37. ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 0,71-0,86 (м, 3Н), 0,88-0,98 (м, 5Н), 0,98-1,06 (м, 3Н), 1,06-1,18 (м, 11Н), 1,18-1,28 (м, 4Н), 1,28-1,55 (м, 11Н), 1,56-1,67 (м, 1Н), 1,69-1,89 (м, 3Н), 1,93-1,97 (м, 3Н), 2,05-2,19 (м, 2Н), 2,37-2,49 (м, 2Н), 2,53-2,78 (м, 6Н), 2,85-2,91 (м, 3Н), 3,08-3,38 (м, 12Н), 3,40-3,46;

С-38. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 46Н), 1,6-1,9 (м, 5Н), 2,1-2,4 (м, 9Н), 2,5-2,8 (м, 5Н), 3,1-3,5 (м, 7Н), 3,6-4,0 (м, 3Н), 4,1-4,5 (м, 3Н), 4,7-4,8 (м, 2Н), 7,58 (д, 2Н, J=8,36 Гц), 7,77 (д, 2Н, J=8,32 Гц);

С-39. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,73 - 1,23 (м, 38 Н), 1,30 - 1,85 (м, 18 Н), 1,91 (с, 3 Н, АсОН), 1,92 - 1,98 (м, 1 Н), 2,11 (шир. д, 1 Н), 2,32 (шир. д, 1 Н), 2,53 - 2,57 (м, 2 Н), 2,64 - 2,70 (м, 1 Н), 2,88 (шир. д, 1 Н), 3,17 (с, 3 Н), 3,43 (шир. д, 1 Н), 3,60 - 3,74 (м, 2 Н), 4,02 (шир. с, 1 Н), 4,26 - 4,52 (м, 6 Н), 4,79 - 4,88 (м, 2 Н), 7,10 - 7,26 (м, 3 Н), 7,44 - 7,57 (м, 2 Н), 7,65 - 7,72 (м, 1 Н), 8,36 (дд, 1 Н), 8,47 (с, 1 Н);

С-40. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,71 - 1,29 (м, 39 Н), 1,30 - 1,85 (м, 20 Н), 1,91 (с, 2 Н, АсОН), 1,94 (шир. д, 1 Н), 2,13 (шир. д, 1 Н), 2,31 - 2,37 (м, 1 Н), 2,55 (шир. д, 2 Н), 2,66 - 2,72 (м, 1 Н), 2,90 - 2,97 (м, 1 Н), 3,06 (шир. т, 2 Н), 3,15 - 3,21 (м, 1 Н), 3,25 (с, 3 Н), 3,34 -3,38 (м, 1 Н), 3,42 (шир. д, 1 Н), 3,61 - 3,79 (м, 3 Н), 3,99 (шир. с, 1 Н), 4,39 - 4,46 (м, 1 Н), 4,84 (шир. дд, 3 Н), 7,34 - 7,40 (м, 2 Н), 7,83 (д, 2 Н);

С-41. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,68 - 1,29 (м, 38 Н), 1,50 (шир. д, 20 Н), 1,91 (с, 2 Н, АсОН), 1,92 - 1,98 (м, 1 Н), 2,13 (шир. д, 1 Н), 2,31 - 2,37 (м, 1 Н), 2,55 (шир. д, 2 Н), 2,66 - 2,73 (м, 1 Н), 2,89 - 2,97 (м, 1 Н), 2,98 - 3,04 (м, 2 Н), 3,16 - 3,22 (м, 1 Н), 3,27 (с, 3 Н), 3,29 - 3,31 (м, 1 Н), 3,37 (шир. с, 1 Н), 3,43 (шир. д, 1 Н), 3,61 - 3,74 (м, 2 Н), 3,82 (с, 3 Н), 4,00 (шир. с, 1 Н), 4,44 (шир. дд, 2 Н), 4,74 (шир. д, 1 Н), 4,80 - 4,89 (м, 2 Н), 7,00 - 7,07 (м, 2 Н), 7,76 (д, 2 Н);

С-42. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,69 - 1,28 (м, 42 Н), 1,29 - 1,90 (м, 19 Н), 1,91 (с, 2 Н, АсОН), 2,12 (шир. д, 1 Н), 2,33 (шир. д, 1 Н), 2,52 - 2,57 (м, 2 Н), 2,65 - 2,71 (м, 1 Н), 2,89 - 3,07 (м, 4 Н), 3,19 (шир. с, 1 Н), 3,23 (с, 3 Н), 3,35 (шир. с, 1 Н), 3,41 (шир. д, 1 Н), 3,52 - 3,63 (м, 1 Н), 3,71 (шир. дд, 1 Н), 3,99 (шир. с, 1 Н), 4,38 (шир. д, 1 Н), 4,44 (шир. д, 1 Н), 4,77 - 4,88 (м, 3 Н), 7,59 (д, 3 Н), 7,80 (д, 2 Н);

С-43. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,70 - 1,27 (м, 42 Н), 1,32 - 1,87 (м, 18 Н), 1,91 (с, 3 Н, АсОН), 1,92 - 1,95 (м, 1 Н), 2,12 (шир. д, 1 Н), 2,30 - 2,36 (м, 1 Н), 2,52 - 2,57 (м, 3 Н), 2,62 - 2,69 (м, 2 Н), 2,83 - 3,02 (м, 4 Н), 3,17 - 3,24 (м, 1 Н), 3,25 (с, 3 Н), 3,44 (шир. д, 1 Н), 3,53 - 3,61 (м, 1 Н), 3,66 - 3,73 (м, 1 Н), 3,82 (с, 3 Н), 4,03 (шир. с, 1 Н), 4,39 (шир. д, 1 Н), 4,45 (к, 2 Н), 4,69 (шир. д, 1 Н), 4,80 - 4,87 (м, 2 Н), 7,03 (д, 2 Н), 7,73 (д, 2 Н);

С-44. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,62 - 1,27 (м, 43 Н), 1,27-1,81 (м, 17 Н), 1,83 -1,89 (м, 1 Н), 1,91 (с, 2 Н, АсОН), 1,93 (шир. д, 1 Н), 2,12 (шир. д, 1 Н), 2,27 - 2,37 (м, 2 Н), 2,55 (шир. д, 2 Н), 2,62 - 2,71 (м, 2 Н), 2,81 - 3,01 (м, 4 Н), 3,15 - 3,24 (м, 1 Н), 3,26 (с, 3 Н), 3,45 (шир. д, 1 Н), 3,63 - 3,71 (м, 1 Н), 4,05 (шир. с, 1 Н), 4,36 - 4,50 (м, 3 Н), 4,79 - 4,87 (м, 2 Н), 7,18 - 7,32 (м, 2 Н), 7,51 - 7,66 (м, 2 Н); С-45.

С-46. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,66 - 1,27 (м, 38 Н), 1,28 - 1,85 (м, 17 Н), 1,91 (с, 3 Н, АсОН), 1,93 (шир. д, 1 Н), 2,29 - 2,37 (м, 2 Н), 2,51 - 2,57 (м, 3 Н), 2,63 - 2,73 (м, 2 Н), 2.86 - 2,94 (м, 1 Н), 3,16 - 3,23 (м, 1 Н), 3,23 - 3,27 (м, 3 Н), 3,43 (шир. д, 1 Н), 3,61 - 3,71 (м, 1 Н), 3,74 - 3,84 (м, 1 Н), 4,02 (шир. с, 1 Н), 4,46 (шир. дд, 2 Н), 4,56 - 4,67 (м, 1 Н), 4,70 -4,77 (м, 1 Н), 4,80 - 4,87 (м, 2 Н), 7,15 (шир. с, 2 Н), 7,43 - 7,56 (м, 2 Н), 7,62 (шир. д, 1 Н), 7,66 (д, 1 Н);

С-47. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ 0,86-0,94 (м, 3Н), 0,97-1,04 (м, 5Н), 1,08-1,14 (м, 3Н), 1,15-1,26 (м, 10Н), 1,26-1,36 (м, 4Н), 1,37-1,40 (м, 3Н), 1,41-1,72 (м, 10Н), 1,85-2,07 (м, 7Н), 1,86-2,08 (м, 6Н), 2,20-2,28 (м, 2Н), 2,68-2,82 (м, 7Н), 3,17-3,23 (м, 3Н), 3,27-3,34 (м, 3Н), 3,40-3,46 (м, 3Н), 3,49-3,53 (м, 1H), 3,64-3,70 (м, 1H), 3,87-4,00 (м, 1H), 4,08-4,21 (м, 2Н), 4,51-4,61 (м, 1H), 4,61-4,67 (м, 1Н), 4,85-4,91 (м, 1Н), 4,91-4,98 (м, 1H), 7,89 (с, 2Н), 7,95-8,08 (м, 2Н);

С-48. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,30 - 1,87 (м, 44 Н), 1,91 (с, 1 Н), 2,08 (с, 1 Н), 2,13 - 2,21 (м, 1 Н), 2,32 - 2,40 (м, 1 Н), 2,53 - 2,59 (м, 2 Н), 2,63 (с, 3 Н), 2,67 (шир. с, 1 Н), 2.87 - 2,99 (м, 1 Н), 3,00 - 3,13 (м, 1 Н), 3,18 (шир. д, 1 Н), 3,26 - 3,31 (м, 2 Н), 3,41 (шир. с, 3 Н), 3,84 - 3,98 (м, 2 Н), 4,14 - 4,25 (м, 1 Н), 4,29 (шир. д, 1 Н), 4,44 (шир. д, 1 Н), 4,68 - 4,74 (м, 1 Н), 4,78 - 4,85 (м, 2 Н), 5,17 (шир. дд, 1 Н), 6,07 (шир. с, 1 Н), 6,18 (д, 1 Н), 7,28 - 7,32 (м, 3 Н), 7,47 - 7,54 (м, 2 Н), 7,57 - 7,61 (м, 3 Н), 7,62 - 7,68 (м, 3 Н), 8,01 (д, 1 Н), 8,04 - 8,12 (м, 1 Н);

С-49. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,44 - 1,89 (м, 54 Н), 1,91 (с, 3 Н), 2,08 - 2,15 (м, 1 Н), 2,31 (шир. д, 1 Н), 2,52 - 2,62 (м, 5 Н), 2,73 (с, 3 Н), 2,83 (шир. д, 1 Н), 3,22 - 3,27 (м, 1 Н), 3,47 (шир. д, 1 Н), 3,70 - 3,78 (м, 1 Н), 3,80 (с, 3 Н), 3,91 - 4,02 (м, 2 Н), 4,12 - 4,20 (м, 1 Н), 4,26 (тд, 1 Н), 4,44 (к, 1 Н), 4,48 - 4,55 (м, 1 Н), 4,73 - 4,83 (м, 3 Н), 6,73 (д, 2 Н), 7,02 (д, 1 Н), 7,45 (с, 1 Н), 7,90 - 7,97 (м, 1 Н);

С-50. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 45Н), 1,6-1,9 (м, 7Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 5Н), 2,5-2,8 (м, 7Н), 3,0-3,5 (м, 5Н), 3,6-3,8 (м, 6Н), 4,0-4,4 (м, 4Н), 4,6-4,8 (м, 5Н), 6,66 (д, 2Н, J=8,96 Гц), 6,81 (д, 2Н, J=8,8 Гц), 7,02 (т, 1H, J=7,24 Гц), 7,13 (д, 2Н, J=7,92 Гц), 7,27 (т, 2Н, J=7,7 Гц), 9,80 (с, 1Н);

С-51. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,5-1,5 (м, 46Н), 1,6-2,3 (м, 16Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 9Н), 2,9-3,5 (м, 8Н), 3,8-4,1 (м, 4Н), 4,4-4,8 (м, 3Н), 6,84-7,03 (м, 5Н), 7,11 (д, 2Н, J=7,84 Гц), 7,25-7,29 (м, 2Н);

С-52. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,5-1,5 (м, 40Н), 1,6-2,3 (м, 13Н) (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,6 (м, 6Н), 2,8-3,3 (м, 8Н), 3,4-3,8 (м, 3Н), 3,9-4,8 (м, 11Н), 6,83-6,87 (м, 3Н), 7,01-7,26 (м, 7Н), 9,82 (с, 1H);

С-53. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,40 - 1,84 (м, 53 Н), 1,91 (с, 1 Н), 2,15 (шир. д, 1 Н), 2,33 - 2,39 (м, 1 Н), 2,56 (шир. д, 3 Н), 2,85 - 2,94 (м, 1 Н), 3,27 (шир. д, 2 Н), 3,39 (с, 3 Н), 3,45 (шир. д, 1 Н), 3,90 - 4,00 (м, 2 Н), 4,04 - 4,18 (м, 3 Н), 4,43 - 4,51 (м, 1 Н), 4,71 (шир. д, 1 Н), 4,76 - 4,90 (м, 2 Н), 6,59 (шир. д, 2 Н), 6,80 (шир. т, 1 Н), 7,02 - 7,11 (м, 2 Н), 7,26 - 7,35 (м, 2 Н), 7,55 - 7,62 (м, 3 Н), 7,66 - 7,75 (м, 3 Н);

С-54. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)δм. д. 0,40 - 1,86 (м, 50 Н), 1,91 (шир. с, 2 Н), 2,11 -2,19 (м, 1 Н), 2,31 - 2,40 (м, 1 Н), 2,55 - 2,70 (м, 5 Н), 2,76 - 2,84 (м, 1 Н), 2,92 - 3,02 (м, 1 Н), 3,29 (шир. с, 1 Н), 3,37 (шир. с, 1 Н), 3,39 (с, 3 Н), 3,41 - 3,44 (м, 1 Н), 3,86 - 4,19 (м, 5 Н), 4,21 - 4,33 (м, 1 Н), 4,41 - 4,50 (м, 1 Н), 4,71 (шир. д, 1 Н), 4,78 - 4,85 (м, 2 Н), 6,58 (шир. дд, 2 Н), 6,83 - 6,92 (м, 2 Н), 7,28 - 7,32 (м, 2 Н), 7,56 - 7,61 (м, 3 Н), 7,70 - 7,75 (м, 2 Н);

С-55. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,34 - 1,88 (м, 46 Н), 1,91 (с, 1 Н, АсОН), 2,14 (шир. д, 1 Н), 2,36 (шир. д, 1 Н), 2,55 (шир. д, 2 Н), 2,60 (с, 3 Н), 2,61 - 2,70 (м, 2 Н), 2,91 -3,01 (м, 1 Н), 3,16 - 3,25 (м, 1 Н), 3,25 - 3,31 (м, 2 Н), 3,38 (с, 3 Н), 3,41 (шир. с, 1 Н), 3,85 -4,03 (м, 2 Н), 4,12 - 4,32 (м, 2 Н), 4,39 - 4,50 (м, 2 Н), 4,70 - 4,85 (м, 3 Н), 6,35 (шир. д, 1 Н), 6,47 (с, 1 Н), 7,28 - 7,35 (м, 3 Н), 7,55 - 7,63 (м, 4 Н), 7,66 - 7,75 (м, 3 Н), 7,84 (д, 1 Н);

С-56. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,45 - 2,04 (м, 53 Н), 2,12 (шир. д, 1 Н), 2,31 (шир. д, 1 Н), 2,52 - 2,58 (м, 3 Н), 2,60 (с, 4 Н), 2,85 (шир. д, 1 Н), 3,27 (шир. с, 1 Н), 3,33 (шир. с, 3 Н), 3,50 (шир. д, 1 Н), 3,82 (с, 3 Н), 3,92 (шир. дд, 1 Н), 3,98 - 4,07 (м, 2 Н), 4,09 - 4,18 (м, 1 Н), 4,29 (шир. с, 1 Н), 4,47 (к, 1 Н), 4,75 (шир. д, 1 Н), 4,77 - 4,83 (м, 2 Н), 6,88 - 7,05 (м, 5 Н), 7,44 (с, 1 Н);

С-57. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 48Н), 1,6-1,9 (м, 12Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 7Н), 2,5-2,7 (м, 7Н), 3,1-3,4 (м, 6Н), 3,7-3,8 (м, 3Н), 4,13 (с, 1H), 4,2-4,5 (м, 3Н), 4,7-4,8 (м, 2Н), 7,0 (шир. с, 2Н), 7,4 (шир. с, 2Н);

С-58. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,8-1,5 (м, 50Н), 1,6-1,9 (м, 12Н) (включая 2 протона ацетатной соли), 2,1-2,4 (м, 6Н), 2,6-2,8 (м, 8Н), 3,1-3,5 (м, 6Н), 3,6-4,0 (м, 6Н), 4,3-4,5 (м, 3Н), 4,8-4,9 (м, 2Н), 7,05 (шир. с, 2Н), 7,42 (шир. с, 2Н);

D-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,75 - 1,22 (м, 36 Н), 1,26 - 1,84 (м, 10 Н), 1,91 (с, 3 Н, АсОН), 1,93 - 1,98 (м, 1 Н), 2,03 - 2,10 (м, 2 Н), 2,14 - 2,20 (м, 1 Н), 2,40 - 2,48 (м, 2 Н), 2,52 - 2,56 (м, 1 Н), 2,57 - 2,65 (м, 2 Н), 2,67 (с, 3 Н), 2,68 - 2,74 (м, 2 Н), 2,87 (шир. д, 1 Н), 3,25 (с, 3 Н), 3,37 - 3,44 (м, 2 Н), 3,75 (шир. д, 1 Н), 3,91 - 3,96 (м, 1 Н), 3,98 (шир. д, 1 Н), 4,11 (дд, 1 Н), 4,27 - 4,37 (м, 2 Н), 4,81-4,87 (м,2Н), 4,94 (д, 1 Н);

D-2. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,68 - 1,25 (м, 40 Н), 1,26 - 1,85 (м, 11 Н), 1,91 (с, 3 Н, АсОН), 2,02 - 2,08 (м, 2 Н), 2,14 - 2,20 (м, 1 Н), 2,32 - 2,41 (м, 1 Н), 2,42 - 2,48 (м, 1 Н), 2,52 - 2,56 (м, 1 Н), 2,61 (шир. д, 2 Н), 2,67 (с, 3 Н), 2,69 - 2,78 (м, 3 Н), 3,23 (с, 3 Н), 3,40 (шир. дд, 1 Н), 3,46 (шир. д, 2 Н), 3,87 (шир. д, 1 Н), 3,93 - 3,99 (м, 1 Н), 3,99 - 4,03 (м, 1 Н), 4,11 (дд, 1 Н), 4,27 - 4,34 (м, 2 Н), 4,77 (шир. д, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 4,99 (шир. д, 1 Н), 6,52 -6,89 (м, 1 Н);

D-3. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,74 - 1,24 (м, 37 Н), 1,25 - 1,58 (м, 9 Н), 1,71 -1,89 (м, 2 Н), 1,91 (с, 1 Н, АсОН), 1,92 - 2,22 (м, 6 Н), 2,34 - 2,48 (м, 3 Н), 2,55 - 2,82 (м, 6 Н), 3,24 (с, 3 Н), 3,43 - 3,49 (м, 2 Н), 3,59 (тд, 1 Н), 3,75 (с, 3 Н), 3,86 (шир. д, 1 Н), 3,92 (шир. с, 1 Н), 4,01 (шир. д, 1 Н), 4,07 - 4,24 (м, 3 Н), 4,26 - 4,35 (м, 2 Н), 4,77 (шир. д, 1 Н), 4,90 (дд, 1 Н), 5,00 (шир. д, 1 Н), 6,91 (д, 2 Н), 7,30 (д, 2 Н);

D-4. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,74 - 1,88 (м, 52 Н), 1,91 (с, 1 Н, АсОН), 1,95 (шир. с, 1 Н), 2,13 (шир. д, 1 Н), 2,86 (шир. с, 2 Н), 2,94 (шир. д, 1 Н), 3,06 (шир. с, 1 Н), 3,25 (с, 3 Н), 3,47 (шир. с, 1 Н), 3,70 - 3,72 (м, 3 Н), 3,86 (шир. д, 1 Н), 3,94 (шир. дд, 3 Н), 4,40 (шир. дд, 1 Н), 4,54 (шир. д, 1 Н), 4,69 - 4,78 (м, 1 Н), 4,82 (шир. дд, 1 Н), 4,99 (шир. с, 1 Н), 5,31 - 5,39 (м, 1 Н), 6,77 - 6,82 (м, 2 Н), 7,27 (д, 2 Н), 7,81 - 7,98 (м, 2 Н);

D-5. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,63 - 1,87 (м, 49 Н), 1,91 (с, 2 Н, АсОН), 1,98 -2,04 (м, 1 Н), 2,09 (шир. д, 1 Н), 2,17 (шир. д, 1 Н), 2,31 - 2,43 (м, 2 Н), 2,52 - 2,58 (м, 2 Н), 2,67 (с, 3 Н), 2,70 - 2,81 (м, 5 Н), 2,98 - 3,04 (м, 1 Н), 3,24 (с, 3 Н), 3,37 (шир. д, 1 Н), 3,43 (шир. д, 1 Н), 3,90 (шир. д, 1 Н), 4,01 (шир. с, 1 Н), 4,11 (шир. дд, 1 Н), 4,37 (к, 1 Н), 4,83 -4,89 (м, 2 Н), 4,99 (шир. д, 1 Н);

D-6. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,62 - 1,59 (м, 47 Н), 1,66 - 2,24 (м, 8 Н), 2,31 -2,43 (м, 2 Н), 2,47 (шир. с, 1 Н), 2,53 - 2,64 (м, 2 Н), 2,67 (с, 3 Н), 2,69 - 2,84 (м, 3 Н), 3,23 (с, 3 Н), 3,28 - 3,32 (м, 1 Н), 3,35 - 3,41 (м, 1 Н), 3,43 - 3,49 (м, 2 Н), 3,84 (шир. д, 1 Н), 4,03 (шир. д, 2 Н), 4,11 (дд, 1 Н), 4,25 (шир. с, 1 Н), 4,30 (с, 1 Н), 4,36 (к, 1 Н), 4,75 (шир. д, 1 Н), 4,90 (шир. дд, 1 Н), 5,03 (шир. д, 1 Н);

D-7. ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 0,70 - 1,89 (м, 44 Н), 1,91 (с, 1 Н, АсОН), 1,93 (шир. с, 1 Н), 1,99 - 2,07 (м, 2 Н), 2,15 - 2,26 (м, 1 Н), 2,67 - 2,83 (м, 3 Н), 2,99 - 3,13 (м, 3 Н), 3,23 - 3,32 (м, 3 Н), 3,39 - 3,51 (м, 2 Н), 3,52 - 3,64 (м, 1 Н), 3,68 - 3,73 (м, 1 Н), 3,75 (с, 3 Н), 3,76 - 3,84 (м, 1 Н), 3,85 - 4,02 (м, 2 Н), 4,08 - 4,25 (м, 4 Н), 4,33 - 4,41 (м, 2 Н), 4,84 - 4,93 (м, 3 Н), 5,00 (шир. д, 1 Н), 5,13 (с, 1 Н), 6,25 (шир. с, 1 Н), 6,89 - 6,94 (м, 2 Н), 7,30 (д, 2 Н);

А3-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 38Н), 1,7-2,3 (м, 9Н), 2,4-2,8 (м, 6Н), 3,13 (шир. с, 2Н), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,79 (шир. с, 1H), 3,85 (шир. с, 2Н), 4,16 (шир. с, 1H), 4,37-4,49 (м, 2Н), 4,83-4,85 (м, 3Н), 4,97 (шир. с, 1Н), 7,16 (т, 1H, J=8 Гц), 7,30 (т, 2Н, J=8 Гц), 7,36 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,79 (д, 2Н, J=8 Гц);

А4-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,7-2,3 (м, 9Н), 2,4-2,8 (м, 7Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,50 (м, 5Н), 3,62-3,85 (м, 4Н), 4,10 (шир. с, 2Н), 4,36-4,46 (м, 2Н), 4,82-4,89 (м, 3Н), 7,60 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,78 (д, 2Н, J=8 Гц); и

А6-1. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м. д. 0,77-1,5 (м, 35Н), 1,7-2,3 (м, 12Н), (включая 1 протон ацетатной соли), 2,4-2,8 (м, 8Н), 3,13 (шир. с, 1H), 3,25-3,50 (м, 8Н), 3,82 (шир. с, 1H), 4,02 (шир. с, 2Н), 4,35-4,46 (м, 2Н), 4,54(шир. с, 2Н), 7,59 (д, 2Н, J=8 Гц), 7,80 (д, 2Н, J=8 Гц).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭКСПЕРИМЕНТЫ

Возбудители BRD включают, например, Pasteurella multocida; Mannheimia haemolytica; Histophilus somni; и Mycoplasma bovis. Ведутся споры о том, является ли M.bovis первичным патогеном, вторичным возбудителем или предрасполагающим фактором для других агентов BRD. Полимикробная природа BRD затрудняет отнесение конкретного патогена(ов) к отдельному случаю BRD, поскольку у пораженных животных обычно наблюдаются неспецифические клинические при3Наки. Эпидемиология BRD хорошо известна: случаи во3Никают в течение 6-10 дней после поступления на откормочную площадку (Фиг. 1). Таким образом, антимикробная метафилактика является рутинной для прибывшего крупного рогатого скота, у которого считается высокий риск развития BRD. Крупному рогатому скоту с низким риском также можно на3Начить парентеральную метафилаксию. Макролиды, как правило, являются основными противомикробными препаратами, которые на3Начают крупному рогатому скоту из группы высокого риска.

Первичный скрининг соединений по данному изобретению включал оценку антибактериальной активности аналогов посредством определения концентрации микробного ингибирования (MIC) в соответствии с рекомендациями CLSI. В состав панели скрининга вошли соответствующие возбудители BRD: 1)М. haemolytica (например, 12726, 46571 и 49023, все AHDRCC; и 33396 (АТСС)); и 2) P. multocida (например, 34135 и 46572 (оба AHDRCC) и 43137 (АТСС)). В некоторых случаях в панель скрининга также включались возбудители H.somni (А700025К). Штаммы AHDRCC произошли из программы наблюдения Zoetis BRD/SRD и относятся к коллекции культур для развития и исследований в области здоровья животных. Кроме того, в ходе скрининга были оценены S. aureus (29213 АТСС) как репрезентативный грамположительный изолят, E.faecalis (19433 АТСС) как комменсальная грамположительная желудочно-кишечная бактерия и Е. coli (100, 3110 и 25922 (АТСС)) для оценки потенциала оттока. Панель скрининга патогенов BRD оценивали при определении антибактериальной активности соединений формулы (1).

Все соответствующие патогены BRD первоначально подвергались скринингу при максимальной концентрации 64 мкг/мл соединения формулы (1) в серии разбавлений по одиннадцати точкам. Затем аналоги были охарактеризованы на основе 3Начений их минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для возбудителей BRD с целью достичь уровня >64 мкг/мл для прогрессирования и считаться неантибиотическим соединением. Соединения формулы (1) считались неантибактериальными, если MIC возбудителя составляла >64 мкг/мл для штаммов М. haemolytica и P. multocida. Кроме того, если соединения формулы (1) также тестировали против штамма H.somni, чтобы считаться неантибактериальными, MIC также составляла >64 мкг/мл. В целом, если аналоги имели MIC >64 мкг/мл для возбудителей BRD, то приведенные MIC для S. aureus, E.faecalis и E.coli также составляли >64 мкг/мл. В большинстве случаев соединения по данному изобретению с результатом первоначального скрининга MIC патогена BRD>64 мкг/мл не тестировались за пределами данной максимальной концентрации, поскольку это 3Начение MIC было определяющим из-за отсутствия антибактериальной активности. Кроме того, следует отметить, что некоторые примеры, описанные в таблицах и помеченные как антибактериальные (т.е. MIC ≤64 мкг/мл), на самом деле могут быть неантибактериальными, но могут иметь потенциальные остаточные (не3Начительные примеси(и)) антибактериальные исходные материалы (т.е. эпоксид тулатромицина, эпоксид М9, эпоксид М8 или азитромицин), который использовался при его приготовлении. Если образец подвергали дальнейшей очистке, 3Начения MIC повышались по существу на два разведения для всех штаммов, протестированных в группе скрининга.

In-vitro модель MIC

Соединения анализировали на антибактериальную активность против группы грамположительных и грамотрицательных клинических штаммов, специфичных для здоровья животных, путем разведения соединений в ДМСО до соответствующей исходной концентрации для определения минимальной ингибирующей концентрации (MIC) с помощью полуавтоматического микроразведения в бульоне, (эталонный метод CLSI) со штаммами контроля качества и противомикробными агентами. В частности, бактерии выращивали в течение ночи на чашках с агаром TSA с 5% масс, овечьей кровью и разводили в солевом буфере до стандарта МакФарланда 0,5, затем дополнительно разбавляли в бульоне Мюллера-Хинтона с отрегулированным катион-ионом до конечной концентрации примерно 5 х 10⁵ CFU/мл. 100 мкл инокулированной среды добавляли в 96-луночный планшет(ы) с 3 мкл серийно разведенного соединения в каждом ряду. В зависимости от штамма (см. эталонный метод CLSI) бактерии инкубировали 18-22 часа при температуре 35-37°С в атмосферном воздухе, с 5% СО₂ или в анаэробных условиях (до 48 часов).

In-vitro иммунологический анализ(ы)

Анализ цельной крови. Образцы свежей цельной бычьей крови собирали в гепаринизированные вакутейнерные пробирки. Планшеты для анализа готовили с 25 мкл лекарственного средства, разведенного в PBS с различной концентрацией, в 96 лунках с круглым дном, затем добавляли 225 мкл крови и планшеты инкубировали при 37°С в течение 4 часов. Клетки стимулировали ЛПС (или PBS для контроля), добавляя в планшеты по 25 мкл до конечной концентрации 1 мкг/мл и инкубировали при 37°С в течение 18 часов.

Для сбора плазмы планшеты центрифугировали при 2000xg в течение 10 минут и 100 мкл супернатанта переносили в полипропиленовый планшет с 96 лунками, который закрывали и хранили при -80°С. Образцы анализировали на цитокины с использованием платформы Meso Scale Discovery (MSD) (описанной ниже). Эту же платформу MSD использовали для оценки цитокинов в плазме, собранной непосредственно у животных, получавших лекарственное средство.

Обнаружение цитокинов. Анализ цитокинов MSD U-Plex был разработан в соответствии с руководством по протоколу MSD U-Plex и включал биотинилированные захватывающие антитела против: бычьего интерлейкина (IL)-1β (Biorad), бычьего IL-6 (R&D Systems) и бычьего фактора некроза опухоли (TNF)-α (R&D Systems). Антитело против IL-1β биотинилировали с использованием EZ-Link Sulfo-NHS-Biotin (Thermo Scientific) при соотношении заражения 1:20 в соответствии с инструкциями производителя. Калибраторы для анализа (Kingfisher) разводили до концентрации 40 000 пг/мл в контрольной плазме с литий-гепарином с последующими 4-кратными серийными разведениями в плазме. Детектирующие антитела были помечены сульфо-метками в соответствии с протоколом конъюгации MSD Quick Guide с использованием соотношения заражения 1:20. Антитела использовали в следующих концентрациях: анти-IL-1β в дозе 1 мкг/мл, анти-1L-6 в дозе 1 мкг/мл и анти-TNF-α в дозе 0,5 мкг/мл. Цитокины определяли количественно в соответствии с инструкциями производителя с использованием хемилюминесцентного метода. Вкратце, 0,5 мл всех биотинилированных антител разбавляли до 10 мкг/мл с помощью разбавителя 100 и соединяли с соответствующими линкерами путем добавления 750 мкл поставляемого раствора линкера и инкубировали в течение 30 минут с последующим добавлением стоп-раствора еще на 30 минут. Связанные антитела затем разводили в 10 раз стоп-раствором. Планшеты покрывали добавлением 50 мкл растворов антител на лунку и инкубировали, накрывая и встряхивая, в течение 1 часа при комнатной температуре. Планшеты трижды промывали PBS/Tween20 перед добавлением образцов или стандартов по 30 мкл на лунку и инкубировали, как указано выше. Планшеты трижды промывали перед обнаружением антител, добавляли вместе с 2% козьей и кроличьей сывороткой для блокирования и инкубировали так же, как указано выше. Планшеты промывали еще три раза перед добавлением 150 мкл буфера для прочтения 2Х и немедленно считывали на приборе SI6000 (MSD). Для определения уровня растворимого белка использовали набор белков ВСА (Thermofisher). Концентрации цитокинов (пг/мл) нормировали на уровень общего белка для каждого образца. [Bassel et.al., ВМС Veterinary Research (2020) 16:168]

Экспрессия CD163 с помощью проточной цитометрии. Свежие образцы цельной бычьей крови собирали в вакутайнеры с ЭДТА, помещали на лед и обрабатывали в течение двух часов после сбора. Кровь помещали в 96-луночные планшеты с круглым дном по 30 мкл на лунку, добавляли 5 мкл козьей сыворотки в качестве блокирующего реагента и планшет встряхивали при 4°С в течение приблизительно 15 минут. Для маркировки клеток используйте 10 мкл панели мастер-микса антител, включающей анти-CD14 (BioLegend №301854), анти-CD172a(BioRad № MCA2041C), анти-CD163 (Kingfisher № WSC0832B-100) и антри-CD16 (BioRad № MCA5665F), добавляли в образцы и возвращали в температуру 4°С (в защищенном от света месте) на 30 минут. Контрольные образцы с одним окрашиванием были включены для использования в матрицах компенсации флуоресценции. Эритроциты удаляли путем добавления 200 мкл лизирующего буфера и инкубации в течение 10 минут при температуре нагрева при покачивании. Затем планшет центрифугировали при 270xg в течение трех минут и удаляли надосадочную жидкость. Данный шаг повторяли до тех пор, пока супернатант не стал прозрачным. По 200 мкл буфера FACS добавляли в каждую лунку для промывки клеток, центрифугировали, как указано выше, ресуспендировали в 80 мкл буфера FACS и немедленно считывали на цифровом проточном цитометре FACS Canto II HTS (BD Bioscience). Данные анализировали с использованием программного обеспечения FlowJo (BD Bioscience). Субпопуляции макрофагов определяли с использованием маркеров CD172, CD14, CD16 и оценивали экспрессию CD163.

In vivo модель заражения легких на мышах (мышиная)

Организм-испытатель представлял собой P. multocida 46572. Целевая концентрация заражения составляла 5×10² CFU/мышь. Изолированные колонии, выросшие в течение ночи (37°С с 5% СО₂) на триптиказо-соевом агаре (TSA II), чашки с кровью (BHIB) переносили при комнатной температуре. Бульонную культуру инкубировали в течение 3,5-4 часов приблизительно до середины логарифмической фазы роста, измеряемой по прямому рассеянию света при длине волны 600 нм (OD600, 0,200). Культуру центрифугировали для сбора бактериального осадка. Осадок ресуспендировали в BHIB и доводили до приблизительной концентрации 2,7 log¹⁰ колониеобразующих единиц (CFU) в 0,04 мл при самой высокой концентрации. Концентрацию контрольного инокулята подтверждали серийными разведениями инокулята для подсчета CFU. На день -5 получали самок мышей CD-I. Мышам давали стандартный рацион для грызунов и воду ad libitum. В день 0 каждой мыши (n=36) интраназально вводили бактериальный инокулят (0,04 мл). Соединения по данному изобретению вводили в дозе 20 мг/кг (0,1 мл) в забуференном (~рН 5,4) растворе пропиленгликоля, монотиоглицерина и воды путем подкожной инъекции. За животными наблюдали с дней 1-10. Исследование прекращали в день 10. Кроме того, из некоторых групп лечения были взяты пробы через 6, 24 и 48 часов после бактериального заражения для анализа последовательности РНК легочной ткани.

In vivo временное исследование

Было проведено клиническое и геномное временное исследование, чтобы имитировать типичные методы содержания крупного рогатого скота, которые приводят к развитию BRD. План исследования включал обширную продольную геномную выборку, включая дыхательные пути, а также комплексную клиническую оценку с целью связать механизм заболевания с клиническим фенотипом. В результате исследования частота классического BRD составила 20% по стандартным клиническим критериям оценки. Чтобы обеспечить анализ данных, животных распределяли по фенотипическим группам на основании клинических при3Наков, поражений легких и квалификации лечения в соответствии со стандартами откормочной площадки. Исследование послужило основой для интерпретации биологических процессов, которые привели к появлению здоровых, субклинических и больных животных в типичной точке прибытия на откормочную площадку. Например, сравнение данных секвенирования полнотранскриптомной РНК мазков из носоглотки, собранных в момент, аналогичный моменту прибытия на откормочную площадку (когда часто происходит введение препарата, но еще до появления полного BRD), можно согласовать с известным клиническим исходом, полученным из результатов исследования.

Исследование продемонстрировало, что, вопреки догме, происходит активация врожденных воспалительных путей, связанных со стрессом, который испытывает крупный рогатый скот, подверженный риску BRD, при отправке и в момент прибытия на откормочную площадку после отгрузки. Это усиленное воспалительное состояние наблюдается практически у всех животных, несмотря на конечный клинический результат.Дальнейший анализ комплексных данных показал, что у животных, у которых прогрессировало развитие BRD, продолжали наблюдать повышенные признаки врожденного воспалительного пути, выраженные в дыхательных путях, в то время как у здоровых и субклинических животных (здоровая когорта) наблюдали самоуправляемое снижение воспалительных сигналов в течение нескольких дней как проиллюстрировано на Фиг. 2. После отъема скот транспортируют в коровники для продажи, а затем на откормочную площадку. До прибытия на откормочную площадку животные испытывают стресс, некоторые из которых могут выздороветь, а у других развивается заболевание.

3Начимым является наличие неразрешенного состояния обострения воспаления на 4-6 дни в когорте животных с BRD, что приводит к дифференциальному бактериальному поражению H.somni и M.haemolytica и переходу к полному комплексу заболевания BRD. Анализ последовательности РНК подтвердил, что как здоровые, так и больные когорты имеют одинаковое вирусное и бактериальное воздействие с -1-го дня по 4-й день. Здоровая когорта (без заболевания и субклиническая форма) смогла разрешить состояние воспаления на ранней стадии, в день 0 или в день 1. В когорте BRD (заболевших) патологическое воспаление не разрешилось и развилось до полного комплекса BRD. 3Начительное увеличение количества типичных BRD-ассоциированных микроорганизмов (М. bovis, Н. somni и М. haemolytica) не наблюдали до тех пор, пока врожденные воспалительные пути не разрешились на 4-6 день. Считается, что именно неразрешенный, трансформирующийся в хронический воспалительный процесс обеспечивает прогрессирование в полный комплекс BRD.

В результате этого временного исследования были определены пути вмешательства. К ним относятся активация TLR-4 рецептора распо3Навания образов (PRR), передача сигналов воспаления, транскрипция NF-κВ и STAT, которые были направлены на уменьшение патологического врожденного воспалительного каскада до начала заболевания. Некоторые ключевые воспалительные цитокины включали IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17, IL-36, IFN-γ и TNF-α, многие из которых были дополнительно подтверждены с помощью клеточных анализов in vitro и ex vivo модели заражения крупного рогатого скота. Исследование также позволило выявить биомаркеры, коррелирующие с тяжестью заболевания (CD163, IL-6 и гаптоглобин).

Образцы плазмы были собраны у телят из группы риска по прибытии на откормочную площадку и оценены на уровень цитокинов. Данные коррелировали с окончательным заболеванием (BRD), оцененным по клинической шкале в течение семи дней. Из когорты 14 животных были здоровы, а у 24 диагностировали BRD. Как и прогнозировалось с точки зрения этиологии и патогенеза BRD, NF-κВ опосредованные цитокины, включая IL-6, были самыми высокими у животных, у которых развились клинические проявления BRD. Интересно, что существовала корреляция между более высокими уровнями IFN-γ у животных по прибытии, связанных с животными, у которых не развилась клиническая BRD (Фиг. 3). Эти данные также подтверждают, что телята с повышенным уровнем некоторых провоспалительных цитокинов (IL-6 и IL-8) по прибытии на откормочную площадку связаны с плохим клиническим исходом, тогда как телята с повышенным уровнем IFN-γ, цитокина, связанного с выведением патогенов, связаны с сохранением здоровья и отсутствием прогрессирования до BRD.

In-vitro исследования

Соединения по данному изобретению имели 3Начения MIC для множества патогенных бактериальных штаммов BRDM. haemolytica yl P. multocida, а также для других патогенных бактериальных штаммов, включая Е. coli, S. aureus и Е. faecalis, которые считались неантибактериальными (т.е., MIC >64 мкг/мл). Бактериальные штаммы включали следующие: Е. coli (А25922К/Т, W3110WT, AG100T, AG100AT); Е. faecalis (А19433К/Т); М. haemolytica (12726К, 46571К/Т, А33396К/Т, 49023Т, и другие); Р. multocida (46572К, 43137К, 34135Т, и другие) и S. aureus (А29213К/Т). К и Т представляют собой конкретный штамм в двух ра3Ных местах исследования. За исключением нескольких соединений по данному изобретению, большинство из них имели 3Начения MIC >64 мкг/мл для патогенных штаммов BRD (т.е. неантибактериальных), а также для штаммов, не являющихся BRD.

Для сравнения, 3Начения MIC гамитромицина находились в пределах около 0,5-1 мкг/мл и 1-2 мкг/мл для тех же штаммов М. haemolytica и P. multocida соответственно; и около 0,25-8 мкг/мл для штаммов Н. somni. Для тех же штаммов Н. somni флорфеникол и энрофлоксацин имели 3Начения MIC в пределах 0,12-2 мкг/мл и <0,06-1 мкг/мл, соответственно; ясно демонстрируя их антибактериальный потенциал против данных бактериальных штаммов. Кроме того, в таблице 1 приведены 3Начения MIC (мкг/мл) для тулатромицина (Tula) и М9 для следующих бактериальных изолятов.

Таким образом, неантибактериальные соединения в таблицах A-D продемонстрировали отсутствие активности in vitro по сравнению с клинически 3Начимыми штаммами патогенов для BRD (М. haemolytica и P. multocidd) и отсутствие клинически 3Начимых 3Начений MIC в отношении других зооно3Ных бактериальных штаммов.

Соединения по данному изобретению обладают общими наиболее часто описанными иммунными эффектами с исходным классом макролидов, включая модуляцию продукции провоспалительных цитокинов и перемещение/судьбу гранулоцитов. Наблюдалось снижение содержания IL-1β, IL-6 и TNFα при использовании соединений по данному изобретению, что было связано с положительным клиническим исходом (мышиный мыши). Таким образом, основной механизм действия соединений по данному изобретению, вероятно, заключается в модуляции широкого спектра врожденной воспалительной реакции.

Ранние системы in vitro, в которых использовались отдельные типы клеток, имели не3Начительный успех в способности демонстрировать иммуномодулирующий эффект соединений. Это позволило предположить, что для повторения затронутых иммунологических путей необходима более сложная многоклеточная система. Поэтому был разработан анализ свежей цельной бычьей крови с использованием ЛПС в качестве стимулятора (агониста TLR-4) и IL-1β и TNF-α в качестве показателей. Соединения по данному изобретению оценивали в сравнении с положительным контролем на их способность ингибировать ЛПС-индуцированные IL-1β и TNF-α в качестве общей оценки относительной активности и модуляции целевых путей.

Второй анализ иммуномодуляции in vitro оценивал возможность во3Никновения фосфолипидоза с помощью соединений (250 мкМ или 500 мкМ) по данному изобретению в бычьих альвеолярных макрофагах. Анализ фосфолипидоза используется как удобный метод оценки клеточного поглощения. В данном анализе использовали коммерчески доступный набор для обнаружения HCS LipidTox компании Invitrogen с флуоресцентным считывателем Incucyte в реальном времени для наблюдения изменений в профилях ЕС₅₀ и фосфолипидоза в зависимости от концентраций соединений (таблица 2). Мышиные внутрибрюшинные макрофаги также использовались в том же анализе для оценки видовой изменчивости на предмет потенциальной корреляции с результатами эффективности на мышах. Комбинация анализа цельной крови крупного рогатого скота и анализа фосфолипидоза позволила упорядочить ранжирование для перехода к тестированию in vivo в модели заражения мышей.

Результаты, представленные в таблице 2, демонстрируют 3Начительное увеличение ингибирования TNFα для тестируемых соединений по сравнению с М9 при концентрации лекарственного средства 250 мкМ. Для М9 максимальная доза в 500 мкМ была недостаточно высокой, чтобы определить чрезмерную стимуляцию IL-1β, которая была зарегистрирована как неприменимая (н/п). Усиленный ответ указывает на повышенную концентрацию цитокина IL-1β при указанной концентрации лекарственного средства. Обычно это наблюдается, когда соединения находятся за пределами допустимого диапазона (высокая концентрация) и стимулируют сигнал клеточной токсичности. Дополнительные данные, подтверждающие эту гипотезу, включают исследования на мышах с использованием инфекции P. multocida на мышах. Например, М9 оказалось клинически эффективным, когда ткани дыхательных путей собирали продольно и оценивали с помощью транскриптомного анализа. Используя данные результаты, была продемонстрирована специфическая экспрессия транскрипции, соответствующая некоторым ключевым путям BRD (PRR, цитокины, STAT), и была оценена активность клеточных перекрестных помех.

TNFα представляет собой клеточный сигнальный белок, цитокин, который играет ключевую роль как при остром, так и при хроническом воспалении. В скрининговом анализе in vitro цельной крови крупного рогатого скота ингибирование TNFa, индуцированное стимуляцией липополисахаридом (ЛПС) и измеренное по половине максимальной ингибирующей концентрации (IC₅₀), при3Нается основным биомаркером эффективности иммуномодуляции после предварительного лечения соединениями по данному изобретению. IL-1β является медиатором воспалительной реакции и участвует в ряде клеточных процессов, включая пролиферацию, дифференцировку и апоптоз. IL-1β также высвобождается при клеточном стрессе, цитотоксичности или при стимуляции TLR. В анализе цельной крови крупного рогатого скота стимуляция высвобождения IL-1β при увеличении концентрации тестируемого соединения рассматривается как потенциальный сигнал клеточной токсичности, индуцируемый тестируемым соединением. Для оценки терапевтического индекса с помощью анализа in vitro использовали разницу между IC₅₀ TNFα (эффективность иммуномодуляции) и воспринимаемой концентрацией клеточной токсичности (высвобождение IL-1β или чрезмерная стимуляция). Более низкий IC₅₀ TNFα будет указывать на более низкую общую дозу в мг/кг in vivo, при условии достаточного терапевтического индекса >2. Поскольку индекс анализа in vitro приближается к 1, предполагается, что баланс между иммуномодуляцией и цитотоксичностью будет слишком узким для достижения эффективной дозы in vivo.

Скрининговые анализы, используемые для идентификации соединений, используются из-за их способности резюмировать ключевые компоненты BRD. Активация путей, включая TLR и нижестоящий фактор транскрипции NFKB, связана с боле3Ненным состоянием у BRD. Регулирование или смягчение данных путей связано с защитой от заболеваний, и поэтому ингибирование маркеров активации путей используется для идентификации представляющих интерес соединений. Липополисахарид (ЛПС) является компонентом бактериальной мембраны (включая М. haemolytica и P. multocida, где он связан с вирулентностью), который связывается с CD14 и Toll-подобным рецептором 4 (TLR4) и передает сигналы через них. Данные рецепторы экспрессируются на макрофагах, которые представляют собой тип клеток, экспрессирующих CD163 (маркер заболевания BRD), и имеют отношение к патобиологии BRD. После связывания ЛПС передача сигналов через NFkB приводит к усилению регуляции цитокинов, включая IL-1, IL-6 и TNF-α, что связано со многими ра3Нообра3Ными заболеваниями, в том числе BRD. Снижение количества цитокинов, регулируемых NFkB, часто применяется при заболеваниях с воспалительным компонентом патобиологии. Новое понимание заключается в том, что воспаление, и в частности IL-1β, IL-6 и TNFa, является компонентом этиологии BRD.

Исследование на мышах

Соединения по данному изобретению выбрали для достижения эффективности на мышах и выше на основании 3Начительного увеличения MIC (цель >64 мкг/мл) для всех бактериальных штаммов в панели скрининга. Данная оценка сочеталась с эффективностью иммуномодуляции in vitro, равной или превышающей эффективность М9, TNF-α и IL-1β, IC₅₀ -250 мкМ для обоих цитокинов и ЕС₅₀ для фосфолипидоза <3,74 мМ.

Модель эффективности на мышах (заражение P.multocida) оптимизировали, а размер группы лечения увеличили таким образом, чтобы можно было наблюдать статистически 3Начимое улучшение выживаемости до ожидаемых диапазонов для иммуномодулирующих соединений. План эксперимента представлял собой рандомизированную схему полного блока. Мышей идентифицировали индивидуально, и группы лечения объединяли в клетке, при этом каждая группа лечения была одинаково представлена в клетках. Смертность была основной переменной. Данные о смертности анализировали с использованием обобщенной смешанной модели с фиксированным эффектом лечения и случайным эффектом блокады. Время выживания также анализировали с использованием процедуры SAS PHREG (анализ выживания), чтобы проверить, существуют ли 3Начительные различия между группами лечения и контрольной группой. Многочисленные соединения по данному изобретению и М9 (положительный контроль) тестировали на этой модели в дозе 20 мг/кг (Таблица 3). Типичный процент выживаемости при отсутствии контроля лечения находится в диапазоне 0-20% на основании исследования по изучению вариаций в контрольном инокуляте и скорости заражения. Тестируемые аналоги имели MIC по сравнению с контрольным штаммом ≥64 мкг/мл по сравнению с М9 при (8 мкг/мл). Выживаемость мышей для М9 составила около 90-100%, что дополнительно подтверждает его остаточные антибактериальные свойства против бактериального штамма. Гармонизированные (учитываются % выживаемости относительно несущей среды («-» контроль) и М9 («+» контроль) данные о выживаемости. «* » о3Начает MIC ≤64 мкг/мл для контрольного штамма P.multocida (46572К); и выживаемость также могла быть частично связана с антибактериальной активностью.

Таблица 3. Процент выживаемости мышей (мышиный)

В одном исследовании интраназального заражения мышей P. multocida мышам вводили тулатромицин (16 мг/кг; Т02), М9 (32 мг/кг; ТОЗ) или цефтиофур (9 мг/кг; Т04) путем подкожной инъекции через 18 часов после бактериального заражения (5x10³ CFU/мышь) для анализа последовательности РНК легочной ткани. Выживаемость на 7-й день составила около 80%, 50% и 90% для Т02, Т03 и Т04 соответственно по сравнению с плацебо при 0%. Дифференциальная экспрессия генов, полученная на основе анализа последовательности РНК общей легочной ткани, показала, что по меньшей мере 226 уникальных генов подвергались повышенному или пониженному регулированию (со значимостью) для Т03. Результаты изобретательного анализа данных уникальных генов позволили предсказать основные регуляторы задействованных путей. Данные анализировали на основе количества генов, модулируемых в одном направлении и связанных с данным вышестоящим регулятором. Z-показатель активации, равный 2 или выше, считается 3Начимым, а изменение направления обо3Начается+(активировано) или (запрещено). В топ-5 направлений вошли: Передача сигналов IL-9, передача сигналов глюкокортикоидных рецепторов, передача сигналов пролактина, передача сигналов JAK STAT и передача сигналов IL-17. В число 6 ведущих вышестоящих регуляторов (z-показатель активации) вошли: липополисахарид (-6,725), TNF (-4,669), IFNγ(-5,759), IL-1β (-5,947), STAT1 (-2,787) и poly rl:rC-RNA (-5,289). Несмотря на то, что это исследование проводили на мышиной модели, высшие вышестоящие регуляторы, идентифицированные как модулируемые М9, практически повсеместно перекрываются с путями, выявленными в исследовании естественных заболеваний как ключевые медиаторы при BRD, и, следовательно, модулируют весьма важные пути при BRD.

Секвенирование одноклеточной РНК применяли с использованием анализа цельной крови, описанного выше, демонстрируя вызванные лекарственным средством изменения в экспрессии белковых цитокинов для дальнейшего подтверждения типа клеток и модуляции путей соединениями по данному изобретению. Цельная кровь содержит различные типы иммунных клеток, включая как миелоидные (например, нейтрофилы и макрофаги), так и лимфоидные (например, Т- и В-клетки) клетки, а также дополнительно дифференцированные подгруппы, специфичные для определенного типа клеток. Клетки с транскрипционным сходством группировали вместе, а идентичность прогнозировали на основе справочных списков маркеров, которые подвергались перекрестной проверке с наиболее дифференциально экспрессируемыми генами по сравнению с нашими установленными панелями маркеров на основе бычьих антител. Образцы секвенировали при 30 минутной, 4-х часовой и 20-ти часовой стимуляции (ЛПС, как описано выше), при этом относительно большие изменения наблюдали при 20-ти часовой. Среди генов с наибольшими 3Начениями дифференциальной экспрессии были, но не ограничиваясь ими, цитокины, такие как IL-1β, хемокины, такие как CXCL2 и CXCL8, а также члены семейства интерферон-стимулируемых генов (ISG) (данные не проиллюстрированы).

Сосредоточив внимание на кластерах клеток, выявленных в корреляции влияния лекарств, списки 3Начительно модулированных генов (скорректированный р<0,05 и абсолютный логарифм (кратное изменение) >0,25) использовали для идентификации предсказанных вышестоящих регуляторов связанных путей. Данные регуляторы включают (но не ограничиваются ими) компоненты, играющие центральную роль в предполагаемых патологических путях развития BRD, такие как TNFα, LPS (агонист TLR4), NFkB, IL-1β и IL-6. Как описано ранее, ослабление данных воспалительных путей, которые усиливаются при BRD, коррелирует с положительным клиническим исходом. В данной экспериментальной системе ЛПС вводили для активации воспалительных путей, наблюдаемых у телят с риском развития BRD, а полное секвенирование транскриптома использовали для определения эффекта препарата на данные ключевые пути. В популяциях миелоидных клеток, кластере нейтрофилов/активированных макрофагов и кластере моноцитов препарат смягчал активацию большинства воспалительных путей, описанных выше. В популяциях В-лимфоцитов препарат смягчал индуцированную ЛПС активацию почти всех выявленных регуляторов основных путей. Данный результат имеет смысл, поскольку описанные в данном документе пути, связанные с PRR, последовательно экспрессируются между популяциями миелоидных клеток и В-клетками (оба могут служить профессиональными антигенпрезентирующими клетками). Т-клетки экспрессируют семейство PRR в гораздо меньшей степени, поэтому в данном типе клеток в меньшей степени затрагиваются пути, на которые действует препарат. Интересно, что группа регуляторов путей, действие которых усиливается под действием препарата в контексте стимуляции (внутри миелоидных и Т-клеточных кластеров), представляет собой пути, часто связанные с иммунитетом против патогенов вирусного типа, интерферонов и STAT (сигнальной молекулы семейства интерферонов). Данный результат расширяет описанный выше механизм действия, где препарат смягчает врожденные провоспалительные пути, связанные с патобиологией бактериальных процессов, а также может усиливать иммунную защиту от вирусных патогенов, которые, как известно, являются основным компонентом BRD.

Метаболит дезметилтулатромицина М9 со сниженной антимикробной активностью использовали в исследовании природных респираторных заболеваний крупного рогатого скота. Первичной клинической конечной точкой эффективности была неудача/успех лечения в течение 14-дневного периода наблюдения. Клинически нормальным мясным телятам (150-200 кг) с умеренным риском развития BRD дозу вводили по прибытии на откормочную площадку. Животные (N=114/группа) получали физиологический раствор (Т01), 5 мг/кг М9 (Т02) или 10 мг/кг М9 (Т03); или зактран (Т04). Процент неудач составил 43%, 19,3%, 8,8% и 29,8% для групп Т01, Т02, Т03 и Т04, соответственно. Бактериальные изоляты собирали при вскрытии и оценивали 3Начения MIC (Таблица 4). В отдельном фармакокинетическом исследовании максимальная концентрация в плазме после приема дозы 10 мг/кг составляла 5 мкг/мл. На основании наблюдаемых 3Начений MIC (Таблица 4) и максимальной концентрации в плазме было сделано предположение, что остаточная MIC-активность М9 не была ответственна за 3Начимый общий результат, а эффективность была обусловлена главным образом иммуномодулирующими эффектами М9. М9 продемонстрировал эффективность в исследовании естественной инфекции BRD со статистическим превосходством, продемонстрированным по сравнению с необработанными контрольными группами в уменьшении поражений легких и неудач лечения (положение, ректальная температура, частота/усилие дыхания и выделения из носа/глаз). Однако, как можно видеть для некоторых бактериальных изолятов BRD, М9 обладает антибактериальными (т.е. MIC <64 мкг/мл) свойствами.

Для оценки эффектов иммуномодуляции и потенциальных биомаркеров использовали бычий М. haemolytica (штамм: OSU-012103-BHI) было завершено исследование модели интратрахеального заражения легких с использованием лечения М9 при наличии и отсутствии бактериального заражения и компаратора Draxxin®. Важно отметить, что MIC для М9 для контрольного штамма составляет >64 мкг/мл, что указывает на то, что наблюдаемые эффекты были в основном за счет иммуномодуляции, а не снижения бактериального заражения. Животным вводили 0,05 мл/кг физиологического раствора (Т01), 10 мг/кг М9 (Т02); драксин 2,5 мг/кг (Т03) и 10 мг/кг М9 (Т04) подкожно в день -1. Дозу рассчитывали исходя из массы тела. Животных подвергали испытанию в день 0, за исключением Т04. Кровь собирали на протяжении всего исследования для группы оценки биомаркеров (например, IL-6 и CD163), включая два исходных образца перед лечением. Результаты исследования представлены в таблице 5 и на Фиг. 4. На Фиг. 4А изображена область под кривой концентрации белка IL-6 для отдельных животных в зависимости от процентной оценки поражения легких, а на Фиг. 4 В изображена область кратного изменения CD163 под кривой для отдельных животных в зависимости от процентной оценки поражения легких. Данные представлены в виде процентных показателей поражения легких по отношению к площади под кривой (AUC) для белка IL-6 (иммунологический анализ выражается в пг/мл) и CD163 (средняя интенсивность флуоресценции проточной цитометрии (MFI) в кратном изменении от исходного уровня). В обоих анализах релевантным обычно считается двукратное изменение.

Уровень IL-6 был повышен и коррелировал с более высокой ректальной температурой (данные не представлены) и смертностью. М9 и Draxxin®® 3Начительно снижали уровни IL-6, что также коррелировало с общей выживаемостью животных или прогрессированием заболевания. Экспрессия рецептора CD163 следовала за первоначальной передачей сигналов врожденного воспалительного каскада у животных, у которых в течение нескольких дней проявлялись клинические при3Наки BRD. Повышенная экспрессия CD163 на моноцитах/макрофагах коррелирует с клиническим прогрессированием заболевания при продольном отборе проб цельной крови. М9 смягчает патологическое увеличение экспрессии CD163.

Таким образом, М9 продемонстрировал статистически 3Начимую эффективность как при естественной инфекции BRD, так и при использовании физиологического раствора (Т01) в модели заражения М. haemolytica. В отдельном исследовании 10 мг/кг М9 продемонстрировали статистическое превосходство над контролем с физиологическим раствором в снижении поражений легких (20% против 31%, р=0,023) и смертности (13% против 38,9%, р=0,025). Кроме того, наблюдали снижение биомаркеров, соответствующее предложенному механизму. Однако остаточная антибактериальная активность М9 (MIC ≤64 мкг/мл) в отношении целевых патогенов не соответствовала профилю неантибиотического иммуномодулятора (>64 мкг/мл).

Партнеры, связывающие лекарства, как потенциальные биологические мишени

Представленные в данном документе данные относительно иммуномеханической активности соединений по данному изобретению согласуются с представленными в данном документе путями, которые, как было обнаружено, важны в патобиологии BRD. Ключевые пути, связанные с во3Никновением естественного заболевания, включают NFκB, TLR4 (часто представленный его агонистом, таким как ЛПС), JAK-STAT, TNFa и IL-16. Последующая передача сигналов данных путей приводит к индукции провоспалительных цитокинов, таких как TNFα и IL-1β, а также IL-6 и хемокинов, таких как CXCL8. Эти же пути и их соответствующие компоненты модулируются этими соединениями как in vitro, так и in vivo. Кроме того, типы клеток, которые, как известно, участвуют в данных путях, включая макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты, были использованы в формате стимуляции ЛПС цельной крови (как in vitro, так и ex vivo) для демонстрации вызванных лекарственными средствами изменений в экспрессии генов, экспрессии цитокинов и активации рецепторов клеточной поверхности. Помимо классических иммунных клеток, тканерезидентные эпителиальные и эндотелиальные клетки могут экспрессировать врожденные иммунные рецепторы и активировать канонический путь.

Claims (139)

1. Соединение формулы (1)

где W представляет собой соединение формулы (A)

где X представляет собой -(CH₂)_mNR⁵R⁶;

R представляет собой H, фенил или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, где гетероарильное кольцо содержит один гетероатом N или S; и причем каждое фенильное и гетероарильное кольца замещены (R⁹)_n;

каждый R^a, R⁰ и R¹ независимо представляет собой H или C₁-C₆алкил;

или R¹ представляет собой бензил, необязательно замещенный (R⁹)_n;

или R¹ представляет собой -CH₂Het, где Het представляет собой 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один гетероатом N; и причем гетероарильное кольцо необязательно замещено (R⁹)_n;

или R¹ представляет собой С₃-C₆циклоалкил, необязательно замещенный (R⁹)_n;

R^b представляет собой H, C₁-C₄алкил, C₁-C₄галогеналкил, C₀-C₃алкилфенил, C₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилгетероцикл, C₀-C₃алкилгетероарил; где гетероцикл представляет собой 6-членное насыщенное или частично насыщенное моноциклическое кольцо; гетероарил представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо; и где каждое из гетероциклического и гетероарильного колец содержит один или два гетероатома N; и причем фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца каждое замещены (R⁹)_n;

R^c представляет собой С₁-C₄алкил;

R² представляет собой C₁-C₆алкил, -R^cOR^b, C₁-C₆галогеналкил, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, -R^cNR^aR^b, -R^cS(O)_pR⁸, -NR^aR^b, -NR^bR^b, C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилгетероцикл, который представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо; C₀-C₃алкилгетероарил, где гетероарил представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо; и где каждое из гетероциклического и гетероарильного колец содержит один или два гетероатома, выбранные из N, O и S; и причем каждое фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца замещены (R⁹)_n, и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y;

или R и R² соединяются, образуя связь, с образованием конденсированного диоксо-оксатиазольного кольца, которое представляет собой

каждый R⁵ и R⁶ независимо выбран из H; C₁-C₆алкила, C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкила, C₁-C₆галогеналкокси, -R^cNR^aC(O)R⁸, -R^cC(O)NR^aR^b, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b, -S(O)_pR⁸ или -R^cS(O)_pNR^aR^b; или C₀-C₄алкилфенила, C₀-C₄алкилC₃-C₆циклоалкила, C₀-C₄алкилгетероцикла и C₀-C₄алкилгетероарила; где гетероциклическое и гетероарильное кольца представляют собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, каждое из которых содержит один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N, O и S; и причем каждое фенильное, гетероциклическое и гетероарильное кольца замещены (R⁹)_n;

или R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо B, которое представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо или 5-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых необязательно содержит один, два или три дополнительных гетероатома, выбранные из N, O и S; и причем каждое кольцо необязательно замещено (R⁹)_n, и при этом каждое кольцо необязательно конденсировано с Y;

R⁸ представляет собой С₁-C₆алкил, -NR^aR^b или фенил;

R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, необязательно замещенного гидрокси; C₁-C₆алкокси, галогена, оксо, нитро, циано, -NR^aR^b, C₁-C₆галогеналкила, -S(O)_pR⁸, -SF₅, фенила; 5- или 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, каждое из которых содержит один или два гетероатома, выбранные из группы, состоящей из N и O; и при этом гетероарильное кольцо дополнительно необязательно замещено -CF₃;

Y представляет собой фенил, пиридинил или тиофенил;

m равен целому числу 1;

n равен целому числу 0, 1 или 2; и

p равен целому числу 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (1) по п. 1, отличающееся тем, что W представляет собой формулу (A), представляющую собой формулу (A1)

и при этом R⁰ представляет собой H, метил, этил или пропил; и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (1) по п. 2, которое представляет собой соединение формулы (1-A1)

и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (1-А1) по п. 3, отличающееся тем, что

R⁰ представляет собой H, метил, этил или пропил;

R представляет собой H или фенил или пиридинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n;

R¹ представляет собой С₁-C₆алкил или циклогексил; или R¹ представляет собой бензил или -CH₂пиридинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n;

R² представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b, -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил, и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃;

или R² представляет собой циклопропил, -CH₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n;

или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином;

R⁵ представляет собой H или C₁-C₆алкил; и

R⁶ представляет собой H; C₁-C₆алкил, необязательно замещенный гидрокси; C₁-C₆алкокси, C₁-C₆галогеналкил, -OCF₃, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b или -S(O)_pR⁸; или C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, оксазолидинил, C₀-C₃алкилпирролидинил, C₀-C₃алкилпиперидинил, C₀-C₃алкилпиперазинил, C₀-C₃алкилморфолинил, C₀-C₃алкилтетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, C₀-C₃алкилпиридинил, пиримидинил, C₀-C₃алкилтиазолил или пиразинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и каждый

R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃;

и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение формулы (1-А1) по п. 4, отличающееся тем, что

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b, -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил, и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃; или R² представляет собой циклопропил, -CH₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n;

или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином;

и R⁶ представляет собой H; C₁-C₆алкил, метокси, этокси, C₁-C₆галогеналкил, -CH₂OCF₃, -(CH₂)₂OCF₃, -R^cS(O)_pCH₃; -R^cS(O)_pNR^aR^b; -R^cS(O)_pфенил, -R^cNR^aR^b или R^cOR^b; где каждый R^a и R^b независимо представляет собой H, метил и этил; или R⁶ представляет собой или C₀-C₃алкилфенил, C₀-C₃алкилC₃-C₆циклоалкил, C₀-C₃алкилпирролидинил, C₀-C₃алкилпиперидинил, пиперазинил, морфолинил, C₀-C₃алкилтетрагидропиранил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, C₀-C₃алкилпиридинил или C₀-C₃алкилтиазолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; при этом каждый R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, -NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -S(O)₂NH₂, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃; и его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение формулы (1-A1) по п. 5, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих:

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N,4-диметилбензолсульфонамид;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[(4-хлорфенил)метил-метилсульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[циклогексил(метил)сульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[метил-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он; и

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-(4-метоксибензил)бензолсульфонамид, и его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п. 3, которое представлено соединением формулы (1-A1a)

где R⁰ представляет собой H;

R представляет собой H или фенил или пиридинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n;

R¹ представляет собой метил;

R² представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, н-бутил, -CH₂OCH₃, -(CH₂)₂OCH₃, -CH₂CF₃, -CF₃, -NHR^b, -NCH₂R^b, где R^b представляет собой метил, циклогексил, фенил или пиридинил, и при этом фенильное и пиридинильное кольца необязательно замещены F, Cl, циано или -CF₃;

или R² представляет собой циклопропил, -CH₂циклопропил, циклогексил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, фенил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридинил или пиримидинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n;

или R² представляет собой фенил или пиридинил, каждый из которых замещен морфолином;

кольцо B представляет собой азетидинил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, азатианил или тетразолил, каждый из которых замещен (R⁹)_n; и его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение формулы (1-A1a) по п. 7, которое представляет собой 4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид или (2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан, и фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение формулы (1) по п. 1, отличающееся тем, что R и R² соединяются, образуя связь, с образованием диоксо-оксатиазолильного кольца, которое представлено формулой (2-A1)

где R⁰ представляет собой H, метил, этил или пропил;

R¹ представляет собой С₁-C₆ алкил;

или R¹ представляет собой бензил или -CH₂пиридинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n;

R⁵ представляет собой H, метил, этил или пропил;

R⁶ представляет собой H, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, -CF₃, -R^cS(O)_pR⁸, -R^cNR^aR^b, -R^cOR^b или -S(O)_pR⁸;

или R⁶ представляет собой фенил, C₁алкилфенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, C₁-C₂алкилциклопропил и C₁-C₂алкилциклобутил, оксазолидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, C₁-C₂алкилоксазолидинил, C₁-C₂алкилпирролидинил, C₁-C₂алкилпиперидинил, C₁-C₂алкилпиперазинил, C₁-C₂алкилморфолинил, C₁-C₂алкилтетрагидропиранил, C₁-C₂алкилтетрагидрофуранил, пиразолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, C₁-C₂алкилпиразолил, C₁-C₂алкилимидазолил, C₁-C₂алкилпиридинил, C₁-C₂алкилпиримидинил или C₁-C₂алкилпиразинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n;

каждый R^a и R^b независимо представляет собой H, метил или этил;

R^c представляет собой метил, этил или пропил;

R⁸ представляет собой метил или этил; или R⁸ представляет собой фенил;

или R⁵ и R⁶, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо B, которое представляет собой азетидинил, пиразолил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, имидазолил, азатианил, тетразолил или 3,4-дигидроизохинолинил, каждый из которых замещен (R⁹)_n;

R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, бутила, н-бутила, т-бутила, метокси, F, Cl, Br, I, оксо, циано, NH₂, -N(CH₃)₂, -CF₃, -CHF₂, -OCHF₂, -S(O)₂NH₂, -S(O)CH₃ и -S(O)₂CH₃;

и его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение формулы (1) по п. 1, которое представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих:

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N,4-диметилбензолсульфонамид;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[(4-хлорфенил)метил-метилсульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[циклогексил(метил)сульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид;

N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамид;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[метил-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-он;

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-(4-метоксибензил)бензолсульфонамид;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид; и

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексaметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан, и его фармацевтически приемлемые соли.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модуляторов продукции провоспалительных цитокинов, выбранных из TNFα, IL-1β и IL-6, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из:

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-метоксифенокси)-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида;

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N,4-диметилбензолсульфонамида;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[(4-хлорфенил)метил-метилсульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекана;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[циклогексил(метил)сульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекана;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида;

N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамида;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[метил-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она;

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-(4-метоксибензил)бензолсульфонамида;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида; и

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекана,

или его фармацевтически приемлемой соли, отличающаяся тем, что указанная композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ лечения или предотвращения воспалительной реакции, в которой участвуют провоспалительные цитокины, выбранные из TNFα, IL-1β и IL-6, у животного путем введения указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из:

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-метоксифенокси)-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида;

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N,4-диметилбензолсульфонамида;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[(4-хлорфенил)метил-метилсульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекана;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[циклогексил(метил)сульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекана;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида;

N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамида;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[метил-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она;

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-(4-метоксибензил)бензолсульфонамида;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида; и

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекана,

или его фармацевтически приемлемой соли; и причем указанное лечение или предотвращение воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства у животного.

13. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из:

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10,13-тетрагидрокси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-(4-метоксифенокси)-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида;

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N,4-диметилбензолсульфонамида;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[(4-хлорфенил)метил-метилсульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил(фенилсульфамоил)амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекана;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-11-[(2S,3R,4S,6R)-4-[[циклогексил(метил)сульфамоил]-метиламино]-3-гидрокси-6-метилоксан-2-ил]окси-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекана;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(((3-(пиперидин-1-ил)пропил)амино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида;

N-[(2S,3R,4S,6R)-2-[[(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадец-11-ил]окси]-3-(4-фторфенокси)-6-метилоксан-4-ил]-N,1-диметилимидазол-2-сульфонамида;

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пропиламинометил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[метил-[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-1-окса-6-азациклопентадекан-15-она;

N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-((пропиламино)метил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-(4-метоксибензил)бензолсульфонамида;

4-хлор-N-((2S,3R,4S,6R)-2-(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-(((2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекан-11-ил)окси)-3-гидрокси-6-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)-N-метилбензолсульфонамида; и

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-2-этил-3,4,10-тригидрокси-13-[(2R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-4-метокси-4,6-диметил-5-(пиперидин-1-илметил)оксан-2-ил]окси-11-[(2S,3R,4S,6R)-3-гидрокси-6-метил-4-[метил-[[4-(трифторметил)фенил]сульфамоил]амино]оксан-2-ил]окси-3,5,8,10,12,14-гексаметил-15-оксо-1-окса-6-азациклопентадекана,

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения воспалительной реакции, в которой участвуют провоспалительные цитокины TNFα, IL-1β и IL-6, у животного, отличающееся тем, что лечение или предотвращение воспалительной реакции у животного предотвращает или смягчает прогрессирование респираторного заболевания или расстройства у животного.