RU2842665C2 - Фармацевтическая композиция для лечения опухоли - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способам лечения опухоли. Способ лечения опухоли, включающий введение ниволумаба и липосомальной композиции, содержащей эрибулина мезилат, нуждающемуся в этом пациенту, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангокарциному и где эрибулина мезилат вводят внутривенно в дозе 1,7-2,1 мг/м² площади поверхности тела и ниволумаб вводят внутривенно в дозе 360 мг в день 1 цикла продолжительностью 21 день. Способ лечения опухоли, включающий введение ниволумаба и липосомальной композиции, содержащей эрибулина мезилат, нуждающемуся в этом пациенту, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангокарциному и где эрибулина мезилат вводят внутривенно в дозе 1,1-1,4 мг/м² площади поверхности тела и ниволумаб вводят внутривенно в дозе 240 мг в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней. Использование группы изобретений обеспечивает достижение противоопухолевого эффекта благодаря синергетическому воздействию комбинированной терапии липосомальной композицией, содержащей эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагониста PD-1 - ниволумаба. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 ил., 8 табл., 5 пр.

Description

Область техники

[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения опухоли.

Уровень техники

[0002] Эрибулин, представленный формулой (I), применяется в качестве терапевтического средства при раке молочной железы и опухолях мягких тканей.

[0003] в патентном литературном источнике 1 раскрывается эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль и способ их получения. В патентных литературных источниках 2 и 3 раскрываются способы получения эрибулина и эрибулина мезилата, который представляет собой его мезилат (метансульфонат). В патентном литературном источнике 4 раскрывается способ ингибирования роста рака у пациента посредством введения пациенту эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли. В патентном литературном источнике 5 раскрывается способ лечения рака у пациента посредством введения пациенту эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с определенным вторым противораковым средством. В патентном литературном источнике 6 раскрывается способ лечения рака у пациента посредством введения пациенту эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации со вторым терапевтическим подходом В патентных литературных источниках 7 и 8 раскрываются липосомальные композиции, содержащие эрибулина мезилат. В патентном литературном источнике 9 раскрывается способ лечения рака молочной железы, предусматривающий введение комбинации эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста белка 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1).

[0004] PD-1 считается важным фактором поддержания иммунорегуляции и периферической толерантности. PD-1 умеренно экспрессируется в наивных Т-клетках, В-клетках и NK-Т-клетках, а его экспрессия повышается вследствие трансдукции сигнала рецептора Т/В-клеток в лимфоцитах, моноцитах и миелоидных клетках (непатентный литературный источник 1). Вместе с тем PD-L1 экспрессируется в различных раковых клетках или Т/В-клетках, макрофагах, mDC, плазмацитоидных DC (pDC), тучных клетках костного мозга и т. п.

[0005] Два известных лиганда PD-1: PD-L1 (B7-H1) и PD-L2 (B7-DC) экспрессируются при раке человека, возникающем в различных тканях. Например, в большом количестве наборов образцов рака яичника, рака почки, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака печени и меланомы было обнаружено, что экспрессия PD-L1 коррелирует с плохим прогнозом и сниженной общей выживаемостью независимо от последующего лечения (непатентные литературные источники 2-13). Аналогичным образом было обнаружено, что экспрессия PD-1 в опухоль-инфильтрирующих лимфоцитах характерна для Т-клеток с нарушенной функцией при раке молочной железы и меланоме (непатентные литературные источники 14-15) и коррелирует с плохим прогнозом при раке почки (непатентный литературный источник 16). Поэтому было предложено блокировать механизм иммуносупрессии, который активируют раковые клетки, такой как взаимодействие опухолевых клеток, экспрессирующих PD-L1, с Т-клетками, экспрессирующими PD-1, и тем самым вызывать иммунный ответ на опухоль.

[0006] Несколько моноклональных антител, которые ингибируют взаимодействие между PD-1 и одним или обоими лигандами PD-1: PD-L1 и PD-L2, находятся в стадии клинической разработки для лечения рака. Было высказано предположение, что эффективность таких антител может быть повышена при применении в комбинации с другой одобренной или экспериментальной терапией рака, например, с лучевой терапией, хирургическим вмешательством, химиотерапевтическим средством, таргетной терапией, средством, которое ингибирует другой сигнальный путь, регуляция которого нарушена в опухоли, и другим иммуностимулятором.

Список цитируемой литературы

Патентные литературные источники

[0007]

Патентный литературный источник 1: WO 99/65894.

Патентный литературный источник 2: WO 2005/118565.

Патентный литературный источник 3: WO 2011/094339.

Патентный литературный источник 4: патент США № 6469182.

Патентный литературный источник 5: публикация заявки на патент США № 2006/104984.

Патентный литературный источник 6: патент США № 6653341.

Патентный литературный источник 7: WO 2010/113984.

Патентный литературный источник 8: WO 2017/188350.

Патентный литературный источник 9: WO 2016/141209.

Непатентные литературные источники

[0008]

Непатентный литературный источник 1: Sharpe, A.H, Wherry, E.J., Ahmed R., and Freeman G.J., The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection. Nature Immunology (2007); 8: 239-245.

Непатентный литературный источник 2: Dong H et al., Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002 Aug; 8(8): 793-800.

Непатентный литературный источник 3: Yang et al., PD-1 interaction contributes to the functional suppression of T-cell responses to human uveal melanoma cells in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008 Jun; 49(6 (2008): 49: 2518-2525.

Непатентный литературный источник 4: Ghebeh et al., The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyte-inhibitory molecule is expressed in breast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma: correlation with important high-risk prognostic factors. Neoplasia (2006) 8: 190-198.

Непатентный литературный источник 5: Hamanishi J et al., Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proceeding of the National Academy of Sciences (2007): 104: 3360-3365.

Непатентный литературный источник 6: Thompson RH et al., Significance of B7-H1 overexpression in kidney cancer. Clinical genitourin Cancer (2006): 5: 206-211.

Непатентный литературный источник 7: Nomi, T. Sho, M., Akahori, T., et al., Clinical significance and therapeutic potential of the programmed death- 1 ligand/programmed death-1 pathway in human pancreatic cancer. Clinical Cancer Research (2007) ;13: 2151-2157.

Непатентный литературный источник 8: Ohigashi Y et al., Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand 2 expression in human esophageal cancer. Clin. Cancer Research (2005): 11: 2947-2953.

Непатентный литературный источник 9: Inman et al., PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer (2007): 109: 1499-1505.

Непатентный литературный источник 10: Shimauchi T et al., Augmented expression of programmed death-1 in both neoplasmatic and nonneoplastic CD4+ T-cells in adult T-cell Leukemia/ Lymphoma. Int. J. Cancer (2007): 121: 2585-2590.

Непатентный литературный источник 11: Gao et al., Overexpression of PD-L1 significantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatocellular carcinoma. Clinical Cancer Research (2009) 15: 971-979.

Непатентный литературный источник 12: Nakanishi J., Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. (2007) 56: 1173-1182.

Непатентный литературный источник 13: Hino et al., Tumor cell expression of programmed cell death-1 is a prognostic factor for malignant melanoma. Cancer (2010): 116: 1757-1766.

Непатентный литературный источник 14: Ghebeh H., Foxp3+ tregs and B7-H1+/PD-1+ T lymphocytes co-infiltrate the tumor tissues of high-risk breast cancer patients: implication for immunotherapy. BMC Cancer. 2008 Feb 23; 8:57.

Непатентный литературный источник 15: Ahmadzadeh M. et al., Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood (2009) 114: 1537-1544.

Непатентный литературный источник 16: Thompson RH et al., PD-1 is expressed by tumor infiltrating cells and is associated with poor outcome for patients with renal carcinoma. Clinical Cancer Research (2007) 15: 1757-1761.

Краткое описание изобретения

Техническая задача

[0009] Настоящее изобретение направлено на получение новой фармацевтической композиции для лечения опухоли.

Решение задачи

[0010] Авторы настоящего изобретения в результате проведения тщательного исследования обнаружили, что комбинированное введение липосомальной композиции, содержащей эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагониста PD-1 проявляет неожиданный противоопухолевый эффект, осуществляя тем самым настоящее изобретение.

[0011] Соответственно, настоящее изобретение заключается в следующем.

[1] Фармацевтическая композиция для лечения опухоли, содержащая липосомальную композицию, содержащую эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, где фармацевтическая композиция вводится в комбинации с антагонистом PD-1.

[2] Фармацевтическая композиция для лечения опухоли, содержащая антагонист PD-1, где фармацевтическая композиция вводится в комбинации с липосомальной композицией, содержащей эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль.

[3] Фармацевтическая композиция в соответствии с [1] или [2] выше, где липосомальная композиция, содержащая эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагонист PD-1 вводятся одновременно, по отдельности, непрерывно или через некоторые интервалы времени.

[4-1] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1] - [3] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат.

[4-2] Фармацевтическая композиция в соответствии с [4-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-3 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[4-3] Фармацевтическая композиция в соответствии с [4-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-2 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[4-4] Фармацевтическая композиция в соответствии с [4-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе приблизительно 1,5 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[4-5] Фармацевтическая композиция в соответствии с [4-1] выше, где эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 0,5-1,4 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в день 1 цикла продолжительностью 21 день или вводится внутривенно в дозе 0,5-1,5 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[5] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1] - [4-5] выше, где антагонист PD-1 представляет собой антитело к PD-1.

[6-1] Фармацевтическая композиция в соответствии с [5] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба, торипалимаба, спартализумаба, тислелизумаба, достарлимаба, камрелизумаба, генолимзумаба, лодаполимаба, ретифанлимаба, балстилимаба, серплулимаба, будигалимаба, пролголимаба, сасанлимаба, цетрелимаба, зимберелимаба, пенпулимаба, AMP-514, STI-A1110, ENUM388D4, ENUM244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 и CX-188.

[6-2] Фармацевтическая композиция в соответствии с [5] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба и торипалимаба.

[6-3] Фармацевтическая композиция в соответствии с [5] выше, где антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб.

[6-4] Фармацевтическая композиция в соответствии с [6-3] выше, где ниволумаб вводится в дозе 3 мг/кг (массы тела) каждые 2 недели, 240 мг каждые 2 недели, 360 мг каждые 3 недели или 480 мг каждые 4 недели.

[6-5] Фармацевтическая композиция в соответствии с [5] выше, где антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб.

[6-6] Фармацевтическая композиция в соответствии с [6-5] выше, где пембролизумаб вводится в дозе 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

[6-7] Фармацевтическая композиция в соответствии с [5] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,7-2,1 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 360 мг в день 1 цикла продолжительностью 21 день.

[6-8] Фармацевтическая композиция в соответствии с [5] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,1-1,4 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 240 мг в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[7-1] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1] - [6-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангиокарциному.

[7-2] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1] - [6-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак или рак почки.

[7-3] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1] - [6-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы.

[7-4] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1] - [6-8] выше для пациентов с распространенными, неоперабельными или рецидивирующими солидными опухолями без стандартной терапии или другой эффективной терапии.

[7-5] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1] - [6-8] выше для пациента с неоперабельным раком желудка, раком пищевода или мелкоклеточным раком легкого, которому поставлен окончательный диагноз, и у которого по заключению врача заболевание прогрессирует во время или после первичной химиотерапии (или вторичной химиотерапии рака желудка), и который не получал другую системную химиотерапию в отношении распространенного или рецидивирующего рака, где пациент представляет собой пациента с раком желудка, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина, в качестве первичной химиотерапии, и химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе таксана, в качестве вторичной химиотерапии; представляет собой пациента с раком пищевода, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина (но не предусматривающую лекарственное средство на основе таксана), в качестве первичной химиотерапии; или представляет собой пациента с мелкоклеточным раком легкого, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины, в качестве первичной химиотерапии.

[7-6] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1] - [6-8] выше для пациента с внутрипеченочной холангиокарциномой, которому назначали комбинированную терапию гемцитабином и цисплатином в качестве первичной терапии и комбинированную терапию S-1 и резминостатом в качестве вторичной терапии для предварительного лечения; или для пациента с карциномой тимуса, которому назначали комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом в качестве первичной терапии, S-1 в качестве вторичной терапии и гемцитабин в качестве третичной терапии для предварительного лечения.

[8] Терапевтическое средство для лечения опухоли, содержащее липосомальную композицию, содержащую эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, где терапевтическое средство вводится в комбинации с антагонистом PD-1.

[9] Терапевтическое средство для лечения опухоли, содержащее антагонист PD-1, где терапевтическое средство вводится в комбинации с липосомальной композицией, содержащей эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль.

[10] Терапевтическое средство в соответствии с [8] или [9] выше, где липосомальная композиция, содержащая эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагонист PD-1 вводятся одновременно, по отдельности, непрерывно или через некоторые интервалы времени.

[11-1] Терапевтическое средство в соответствии с любым из [8] - [10] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат.

[11-2] Терапевтическое средство в соответствии с [11-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-3 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[11-3] Терапевтическое средство в соответствии с [11-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-2 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[11-4] Терапевтическое средство в соответствии с [11-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе приблизительно 1,5 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[11-5] Терапевтическое средство в соответствии с [11-1] выше, где эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 0,5-1,4 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в день 1 цикла продолжительностью 21 день или вводится внутривенно в дозе 0,5-1,5 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[12] Терапевтическое средство в соответствии с любым из [8] - [11-5] выше, где антагонист PD-1 представляет собой антитело к PD-1.

[13-1] Терапевтическое средство в соответствии с [12] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба, торипалимаба, спартализумаба, тислелизумаба, достарлимаба, камрелизумаба, генолимзумаба, лодаполимаба, ретифанлимаба, балстилимаба, серплулимаба, будигалимаба, пролголимаба, сасанлимаба, цетрелимаба, зимберелимаба, пенпулимаба, AMP-514, STI-A1110, ENUM388D4, ENUM244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 и CX-188.

[13-2] Терапевтическое средство в соответствии с [12] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба и торипалимаба.

[13-3] Терапевтическое средство в соответствии с [12] выше, где антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб.

[13-4] Терапевтическое средство в соответствии с [13-3] выше, где ниволумаб вводится в дозе 3 мг/кг (массы тела) каждые 2 недели, 240 мг каждые 2 недели, 360 мг каждые 3 недели или 480 мг каждые 4 недели.

[13-5] Терапевтическое средство в соответствии с [12] выше, где антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб.

[13-6] Терапевтическое средство в соответствии с [13-5] выше, где пембролизумаб вводится в дозе 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

[13-7] Терапевтическое средство в соответствии с [12] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,7-2,1 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 360 мг в день 1 цикла продолжительностью 21 день.

[13-8] Терапевтическое средство в соответствии с [12] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,1-1,4 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 240 мг в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[14-1] Терапевтическое средство в соответствии с любым из [8] - [13-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангиокарциному.

[14-2] Терапевтическое средство в соответствии с любым из [8] - [13-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак или рак почки.

[14-3] Терапевтическое средство в соответствии с любым из [8] - [13-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы.

[14-4] Терапевтическое средство в соответствии с любым из [8] - [13-8] выше для пациентов с распространенными, неоперабельными или рецидивирующими солидными опухолями без стандартной терапии или другой эффективной терапии.

[14-5] Терапевтическое средство в соответствии с любым из [8] - [13-8] выше для пациента с неоперабельным раком желудка, раком пищевода или мелкоклеточным раком легкого, которому поставлен окончательный диагноз, и у которого по заключению врача заболевание прогрессирует во время или после первичной химиотерапии (или вторичной химиотерапии рака желудка), и который не получал другую системную химиотерапию в отношении распространенного или рецидивирующего рака, где пациент представляет собой пациента с раком желудка, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина, в качестве первичной химиотерапии, и химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе таксана, в качестве вторичной химиотерапии; представляет собой пациента с раком пищевода, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина (но не предусматривающую лекарственное средство на основе таксана), в качестве первичной химиотерапии; или представляет собой пациента с мелкоклеточным раком легкого, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины, в качестве первичной химиотерапии.

[14-6] Терапевтическое средство в соответствии с любым из [8]-[13-8] выше для пациента с внутрипеченочной холангиокарциномой, которому назначали комбинированную терапию гемцитабином и цисплатином в качестве первичной терапии и комбинированную терапию S-1 и резминостатом в качестве вторичной терапии для предварительного лечения; или для пациента с карциномой тимуса, которому назначали комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом в качестве первичной терапии, S-1 в качестве вторичной терапии и гемцитабин в качестве третичной терапии для предварительного лечения.

[15] Способ лечения опухоли, предусматривающий введение нуждающемуся в этом пациенту липосомальной композиции, содержащей эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагонист PD-1.

[16] Способ в соответствии с [15] выше, где липосомальная композиция, содержащая эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагонист PD-1 вводятся одновременно, по отдельности, непрерывно или через некоторые интервалы времени.

[17-1] Способ в соответствии с [15] или [16] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат.

[17-2] Способ в соответствии с [17-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-3 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[17-3] Способ в соответствии с [17-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-2 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[17-4] Способ в соответствии с [17-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе приблизительно 1,5 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[17-5] Способ в соответствии с [17-1] выше, где эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 0,5-1,4 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в день 1 цикла продолжительностью 21 день или вводится внутривенно в дозе 0,5-1,5 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[18] Способ в соответствии с любым из [15] - [17-5] выше, где антагонист PD-1 представляет собой антитело к PD-1.

[19-1] Способ в соответствии с [18] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба, торипалимаба, спартализумаба, тислелизумаба, достарлимаба, камрелизумаба, генолимзумаба, лодаполимаба, ретифанлимаба, балстилимаба, серплулимаба, будигалимаба, пролголимаба, сасанлимаба, цетрелимаба, зимберелимаба, пенпулимаба, AMP-514, STI-A1110, ENUM388D4, ENUM244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 и CX-188.

[19-2] Способ в соответствии с [18] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба и торипалимаба.

[19-3] Способ в соответствии с [18] выше, где антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб.

[19-4] Способ в соответствии с [19-3] выше, где ниволумаб вводится в дозе 3 мг/кг (массы тела) каждые 2 недели, 240 мг каждые 2 недели, 360 мг каждые 3 недели или 480 мг каждые 4 недели.

[19-5] Способ в соответствии с [18] выше, где антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб.

[19-6] Способ в соответствии с [19-5] выше, где пембролизумаб вводится в дозе 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

[19-7] Способ в соответствии с [18] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,7-2,1 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 360 мг в день 1 цикла продолжительностью 21 день.

[19-8] Способ в соответствии с [18] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,1-1,4 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 240 мг в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[20-1] Способ в соответствии с любым из [15] - [19-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангиокарциному.

[20-2] Способ в соответствии с любым из [15] - [19-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак или рак почки.

[20-3] Способ в соответствии с любым из [15] - [19-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы.

[20-4] Способ в соответствии с любым из [15] - [19-8] выше, предусматривающий введение пациенту с распространенными, неоперабельными или рецидивирующими солидными опухолями без стандартной терапии или другой эффективной терапии.

[20-5] Способ в соответствии с любым из [15] - [19-8] выше, предусматривающий введение пациенту с неоперабельным раком желудка, раком пищевода или мелкоклеточным раком легкого, которому поставлен окончательный диагноз, и у которого по заключению врача заболевание прогрессирует во время или после первичной химиотерапии (или вторичной химиотерапии рака желудка), и который не получал другую системную химиотерапию в отношении распространенного или рецидивирующего рака, где пациент представляет собой пациента с раком желудка, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина, в качестве первичной химиотерапии, и химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе таксана, в качестве вторичной химиотерапии; представляет собой пациента с раком пищевода, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина (но не предусматривающую лекарственное средство на основе таксана), в качестве первичной химиотерапии; или представляет собой пациента с мелкоклеточным раком легкого, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины, в качестве первичной химиотерапии.

[20-6] Способ в соответствии с любым из [15] - [19-8] выше, предусматривающий введение пациенту с внутрипеченочной холангиокарциномой, которому назначали комбинированную терапию гемцитабином и цисплатином в качестве первичной терапии и комбинированную терапию S-1 и резминостатом в качестве вторичной терапии для предварительного лечения; или для пациента с карциномой тимуса, которому назначали комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом в качестве первичной терапии, S-1 в качестве вторичной терапии и гемцитабин в качестве третичной терапии для предварительного лечения.

[21] Применение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в получении фармацевтической композиции для лечения опухоли, где фармацевтическая композиция вводится в комбинации с антагонистом PD-1.

[22] Применение антагониста PD-1 для получения фармацевтической композиции для лечения опухоли, где фармацевтическая композиция вводится в комбинации с липосомальной композицией, содержащей эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль.

[23] Применение в соответствии с [21] или [22] выше, где липосомальная композиция, содержащая эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагонист PD-1 вводятся одновременно, по отдельности, непрерывно или через некоторые интервалы времени.

[24-1] Применение в соответствии с любым из [21] - [23] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой эрибулина мезилат.

[24-2] Применение в соответствии с [24-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-3 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[24-3] Применение в соответствии с [24-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-2 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[24-4] Применение в соответствии с [24-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе приблизительно 1,5 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[24-5] Применение в соответствии с [24-1] выше, где эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 0,5-1,4 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в день 1 цикла продолжительностью 21 день или вводится внутривенно в дозе 0,5-1,5 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[25] Применение в соответствии с любым из [21] - [24-5] выше, где антагонист PD-1 представляет собой антитело к PD-1.

[26-1] Применение в соответствии с [25] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба, торипалимаба, спартализумаба, тислелизумаба, достарлимаба, камрелизумаба, генолимзумаба, лодаполимаба, ретифанлимаба, балстилимаба, серплулимаба, будигалимаба, пролголимаба, сасанлимаба, цетрелимаба, зимберелимаба, пенпулимаба, AMP-514, STI-A1110, ENUM388D4, ENUM244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 и CX-188.

[26-2] Применение в соответствии с [25] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба и торипалимаба.

[26-3] Применение в соответствии с [25] выше, где антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб.

[26-4] Применение в соответствии с [26-3] выше, где ниволумаб вводится в дозе 3 мг/кг (массы тела) каждые 2 недели, 240 мг каждые 2 недели, 360 мг каждые 3 недели или 480 мг каждые 4 недели.

[26-5] Применение в соответствии с [25] выше, где антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб.

[26-6] Применение в соответствии с [26-5] выше, где пембролизумаб вводится в дозе 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

[26-7] Применение в соответствии с [25] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,7-2,1 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 360 мг в день 1 цикла продолжительностью 21 день.

[26-8] Применение в соответствии с [25] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,1-1,4 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 240 мг в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[27-1] Применение в соответствии с любым из [21] - [26-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангиокарциному.

[27-2] Применение в соответствии с любым из [21] - [26-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак или рак почки.

[27-3] Применение в соответствии с любым из [21] - [26-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы.

[27-4] Применение в соответствии с любым из [21] - [26-8] выше для пациентов с распространенными, неоперабельными или рецидивирующими солидными опухолями без стандартной терапии или другой эффективной терапии.

[27-5] Применение в соответствии с любым из [21] - [26-8] выше для пациента с неоперабельным раком желудка, раком пищевода или мелкоклеточным раком легкого, которому поставлен окончательный диагноз, и у которого по заключению врача заболевание прогрессирует во время или после первичной химиотерапии (или вторичной химиотерапии рака желудка), и который не получал другую системную химиотерапию в отношении распространенного или рецидивирующего рака, где пациент представляет собой пациента с раком желудка, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина, в качестве первичной химиотерапии, и химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе таксана, в качестве вторичной химиотерапии; представляет собой пациента с раком пищевода, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина (но не предусматривающую лекарственное средство на основе таксана), в качестве первичной химиотерапии; или представляет собой пациента с мелкоклеточным раком легкого, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины, в качестве первичной химиотерапии.

[27-6] Применение в соответствии с любым из [21] - [26-8] выше для пациента с внутрипеченочной холангиокарциномой, которому назначали комбинированную терапию гемцитабином и цисплатином в качестве первичной терапии и комбинированную терапию S-1 и резминостатом в качестве вторичной терапии для предварительного лечения; или для пациента с карциномой тимуса, которому назначали комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом в качестве первичной терапии, S-1 в качестве вторичной терапии и гемцитабин в качестве третичной терапии для предварительного лечения.

[28] Липосомальная композиция, содержащая эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении опухолей, где липосомальная композиция вводится в комбинации с антагонистом PD-1.

[29] Антагонист PD-1 для применения в лечении опухолей, где антагонист PD-1 вводится в комбинации с липосомальной композицией, содержащей эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль.

[30] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [28] или [29] выше, где липосомальная композиция, содержащая эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагонист PD-1 вводятся одновременно, по отдельности, непрерывно или через некоторые интервалы времени.

[31-1] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с любым из [28] - [30] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат.

[31-2] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [31-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-3 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[31-3] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [31-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-2 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[31-4] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [31-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе приблизительно 1,5 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[31-5] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [31-1] выше, где эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 0,5-1,4 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в день 1 21-дневного цикла или вводится внутривенно в дозе 0,5-1,5 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[32] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с любым из [28] - [31-5] выше, где антагонист PD-1 представляет собой антитело к PD-1.

[33-1] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [32] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба, торипалимаба, спартализумаба, тислелизумаба, достарлимаба, камрелизумаба, генолимзумаба, лодаполимаба, ретифанлимаба, балстилимаба, серплулимаба, будигалимаба, пролголимаба, сасанлимаба, цетрелимаба, зимберелимаба, пенпулимаба, AMP-514, STI-A1110, ENUM388D4, ENUM244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 и CX-188.

[33-2] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [32] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба и торипалимаба.

[33-3] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [32] выше, где антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб.

[33-4] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [33-3] выше, где ниволумаб вводится в дозе 3 мг/кг (массы тела) каждые 2 недели, 240 мг каждые 2 недели, 360 мг каждые 3 недели или 480 мг каждые 4 недели.

[33-5] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [32] выше, где антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб.

[33-6] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [33-5] выше, где пембролизумаб вводится в дозе 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

[33-7] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [32] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,7-2,1 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 360 мг в день 1 цикла продолжительностью 21 день.

[33-8] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [32] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,1-1,4 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 240 мг в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[34-1] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [28] - [33-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангиокарциному.

[34-2] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [28] - [33-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак или рак почки.

[34-3] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с [28] - [33-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы.

[34-4] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с любым из [28] - [33-8] выше для пациентов с распространенными, неоперабельными или рецидивирующими солидными опухолями без стандартной терапии или другой эффективной терапии.

[34-5] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с любым из [28] - [33-8] выше для пациента с неоперабельным раком желудка, раком пищевода или мелкоклеточным раком легкого, которому поставлен окончательный диагноз, и у которого по заключению врача заболевание прогрессирует во время или после первичной химиотерапии (или вторичной химиотерапии рака желудка), и который не получал другую системную химиотерапию в отношении распространенного или рецидивирующего рака, где пациент представляет собой пациента с раком желудка, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина, в качестве первичной химиотерапии, и химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе таксана, в качестве вторичной химиотерапии; представляет собой пациента с раком пищевода, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина (но не предусматривающую лекарственное средство на основе таксана), в качестве первичной химиотерапии; или представляет собой пациента с мелкоклеточным раком легкого, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины, в качестве первичной химиотерапии.

[34-6] Липосомальная композиция или антагонист PD-1 для применения в соответствии с любым из [28] - [33-8] выше для пациента с внутрипеченочной холангиокарциномой, которому назначали комбинированную терапию гемцитабином и цисплатином в качестве первичной терапии и комбинированную терапию S-1 и резминостатом в качестве вторичной терапии для предварительного лечения; или для пациента с карциномой тимуса, которому назначали комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом в качестве первичной терапии, S-1 в качестве вторичной терапии и гемцитабин в качестве третичной терапии для предварительного лечения.

[35] Набор для лечения опухоли, содержащий состав, содержащий липосомальную композицию, содержащую эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и состав, содержащий антагонист PD-1.

[36] Набор в соответствии с [35] выше, где липосомальная композиция, содержащая эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагонист PD-1 вводятся одновременно, по отдельности, непрерывно или через некоторые интервалы времени.

[37-1] Набор в соответствии с [35] или [36] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат.

[37-2] Набор в соответствии с [37-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-3 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[37-3] Набор в соответствии с [37-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-2 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[37-4] Набор в соответствии с [37-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе приблизительно 1,5 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[37-5] Набор в соответствии с [37-1] выше, где эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 0,5-1,4 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в день 1 цикла продолжительностью 21 день или вводится внутривенно в дозе 0,5-1,5 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[38] Набор в соответствии с любым из [35] - [37-5] выше, где антагонист PD-1 представляет собой антитело к PD-1.

[39-1] Набор в соответствии с [38] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба, торипалимаба, спартализумаба, тислелизумаба, достарлимаба, камрелизумаба, генолимзумаба, лодаполимаба, ретифанлимаба, балстилимаба, серплулимаба, будигалимаба, пролголимаба, сасанлимаба, цетрелимаба, зимберелимаба, пенпулимаба, AMP-514, STI-A1110, ENUM388D4, ENUM244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 и CX-188.

[39-2] Набор в соответствии с [38] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба и торипалимаба.

[39-3] Набор в соответствии с [38] выше, где антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб.

[39-4] Набор в соответствии с [39-3] выше, где ниволумаб вводится в дозе 3 мг/кг (массы тела) каждые 2 недели, 240 мг каждые 2 недели, 360 мг каждые 3 недели или 480 мг каждые 4 недели.

[39-5] Набор в соответствии с [38] выше, где антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб.

[39-6] Набор в соответствии с [39-5] выше, где пембролизумаб вводится в дозе 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

[39-7] Набор в соответствии с [38] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,7-2,1 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 360 мг в день 1 цикла продолжительностью 21 день.

[39-8] Набор в соответствии с [38] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,1-1,4 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 240 мг в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[40-1] Набор в соответствии с любым из [35] - [39-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангиокарциному.

[40-2] Набор в соответствии с любым из [35] - [39-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак или рак почки.

[40-3] Набор в соответствии с любым из [35] - [39-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы.

[40-4] Набор в соответствии с любым из [35] - [39-8] выше для пациентов с распространенными, неоперабельными или рецидивирующими солидными опухолями без стандартной терапии или другой эффективной терапии.

[40-5] Набор в соответствии с любым из [35] - [39-8] выше для пациента с неоперабельным раком желудка, раком пищевода или мелкоклеточным раком легкого, которому поставлен окончательный диагноз, и у которого по заключению врача заболевание прогрессирует во время или после первичной химиотерапии (или вторичной химиотерапии рака желудка), и который не получал другую системную химиотерапию в отношении распространенного или рецидивирующего рака, где пациент представляет собой пациента с раком желудка, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина, в качестве первичной химиотерапии, и химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе таксана, в качестве вторичной химиотерапии; представляет собой пациента с раком пищевода, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина (но не предусматривающую лекарственное средство на основе таксана), в качестве первичной химиотерапии; или представляет собой пациента с мелкоклеточным раком легкого, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины, в качестве первичной химиотерапии.

[40-6] Набор в соответствии с любым из [35] - [39-8] выше для пациента с внутрипеченочной холангиокарциномой, которому назначали комбинированную терапию гемцитабином и цисплатином в качестве первичной терапии и комбинированную терапию S-1 и резминостатом в качестве вторичной терапии для предварительного лечения; или для пациента с карциномой тимуса, которому назначали комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом в качестве первичной терапии, S-1 в качестве вторичной терапии и гемцитабин в качестве третичной терапии для предварительного лечения.

[41] Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из [1] - [7-6] выше или терапевтическое средство в соответствии с любым из [8] - [14-6] выше, дополнительно содержащие фармацевтически приемлемый носитель.

[42] Терапевтическое средство для лечения опухоли, где состав, содержащий липосомальную композицию, содержащую эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и состав, содержащий антагонист PD-1, вводятся одновременно, по отдельности, непрерывно или через некоторые интервалы времени.

[43-1] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [42] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат.

[43-2] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [43-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-3 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[43-3] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [43-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-2 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[43-4] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [43-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе приблизительно 1,5 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[43-5] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [43-1] выше, где эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 0,5-1,4 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в день 1 цикла продолжительностью 21 день или вводится внутривенно в дозе 0,5-1,5 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[44] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с любым из [42] - [43-5] выше, где антагонист PD-1 представляет собой антитело к PD-1.

[45-1] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [44] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба, торипалимаба, спартализумаба, тислелизумаба, достарлимаба, камрелизумаба, генолимзумаба, лодаполимаба, ретифанлимаба, балстилимаба, серплулимаба, будигалимаба, пролголимаба, сасанлимаба, цетрелимаба, зимберелимаба, пенпулимаба, AMP-514, STI-A1110, ENUM388D4, ENUM244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 и CX-188.

[45-2] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [44] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба и торипалимаба.

[45-3] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [44] выше, где антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб.

[45-4] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [45-3] выше, где ниволумаб вводится в дозе 3 мг/кг (массы тела) каждые 2 недели, 240 мг каждые 2 недели, 360 мг каждые 3 недели или 480 мг каждые 4 недели.

[45-5] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [44] выше, где антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб.

[45-6] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [45-5] выше, где пембролизумаб вводится в дозе 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

[45-7] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [44] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,7-2,1 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 360 мг в день 1 цикла продолжительностью 21 день.

[45-8] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с [44] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,1-1,4 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 240 мг в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[46-1] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с любым из [42] - [45-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангиокарциному.

[46-2] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с любым из [42] - [45-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак или рак почки.

[46-3] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с любым из [42] - [45-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы.

[46-4] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с любым из [42] - [45-8] выше для пациентов с распространенными, неоперабельными или рецидивирующими солидными опухолями без стандартной терапии или другой эффективной терапии.

[46-5] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с любым из [42] - [45-8] выше для пациента с неоперабельным раком желудка, раком пищевода или мелкоклеточным раком легкого, которому поставлен окончательный диагноз, и у которого по заключению врача заболевание прогрессирует во время или после первичной химиотерапии (или вторичной химиотерапии рака желудка), и который не получал другую системную химиотерапию в отношении распространенного или рецидивирующего рака, где пациент представляет собой пациента с раком желудка, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина, в качестве первичной химиотерапии, и химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе таксана, в качестве вторичной химиотерапии; представляет собой пациента с раком пищевода, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина (но не предусматривающую лекарственное средство на основе таксана), в качестве первичной химиотерапии; или представляет собой пациента с мелкоклеточным раком легкого, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины, в качестве первичной химиотерапии.

[46-6] Терапевтическое средство для лечения опухоли в соответствии с любым из [42] - [45-8] выше для пациента с внутрипеченочной холангиокарциномой, которому назначали комбинированную терапию гемцитабином и цисплатином в качестве первичной терапии и комбинированную терапию S-1 и резминостатом в качестве вторичной терапии для предварительного лечения; или для пациента с карциномой тимуса, которому назначали комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом в качестве первичной терапии, S-1 в качестве вторичной терапии и гемцитабин в качестве третичной терапии для предварительного лечения.

[47] Комбинация для лечения опухоли, предусматривающая липосомальную композицию, содержащую эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагонист PD-1.

[48] Комбинация в соответствии с [47] выше, где липосомальная композиция, содержащая эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагонист PD-1 вводятся одновременно, по отдельности, непрерывно или через некоторые интервалы времени.

[49-1] Комбинация в соответствии с [48] или [49] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат.

[49-2] Комбинация в соответствии с [49-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-3 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[49-3] Комбинация в соответствии с [49-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе 0,5-2 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[49-4] Комбинация в соответствии с [49-1] выше, где эрибулина мезилат вводится в дозе приблизительно 1,5 мг/м² (площади поверхности тела) один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[49-5] Комбинация в соответствии с [49-1] выше, где эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 0,5-1,4 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в день 1 цикла продолжительностью 21 день или вводится внутривенно в дозе 0,5-1,5 мг/м² (площади поверхности тела) или 0,5-3,0 мг/м² (площади поверхности тела) в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[50] Комбинация в соответствии с любым из [47] - [49-5] выше, где антагонист PD-1 представляет собой антитело к PD-1.

[51-1] Комбинация в соответствии с [50] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба, торипалимаба, спартализумаба, тислелизумаба, достарлимаба, камрелизумаба, генолимзумаба, лодаполимаба, ретифанлимаба, балстилимаба, серплулимаба, будигалимаба, пролголимаба, сасанлимаба, цетрелимаба, зимберелимаба, пенпулимаба, AMP-514, STI-A1110, ENUM388D4, ENUM244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 и CX-188.

[51-2] Комбинация в соответствии с [50] выше, где антитело к PD-1 выбрано из группы, состоящей из ниволумаба, пембролизумаба, цемиплимаба, синтилимаба и торипалимаба.

[51-3] Комбинация в соответствии с [50] выше, где антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб.

[51-4] Комбинация в соответствии с [51-3] выше, где ниволумаб вводится в дозе 3 мг/кг (массы тела) каждые 2 недели, 240 мг каждые 2 недели, 360 мг каждые 3 недели или 480 мг каждые 4 недели.

[51-5] Комбинация в соответствии с [50] выше, где антитело к PD-1 представляет собой пембролизумаб.

[51-6] Комбинация в соответствии с [51-5] выше, где пембролизумаб вводится в дозе 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

[51-7] Комбинация в соответствии с [50] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,7-2,1 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 360 мг в день 1 цикла продолжительностью 21 день.

[51-8] Комбинация в соответствии с [50] выше, где эрибулин или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой эрибулина мезилат, и антитело к PD-1 представляет собой ниволумаб, при этом эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,1-1,4 мг/м² (площади поверхности тела), и ниволумаб вводится внутривенно в дозе 240 мг в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[52-1] Комбинация в соответствии с любым из [47] - [51-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангиокарциному.

[52-2] Комбинация в соответствии с любым из [47] - [51-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак или рак почки.

[52-3] Комбинация в соответствии с любым из [47] - [51-8] выше, где опухоль представляет собой рак молочной железы.

[52-4] Комбинация в соответствии с любым из [47] - [51-8] выше для пациентов с распространенными, неоперабельными или рецидивирующими солидными опухолями без стандартной терапии или другой эффективной терапии.

[52-5] Комбинация в соответствии с любым из [47] - [51-8] выше для пациента с неоперабельным раком желудка, раком пищевода или мелкоклеточным раком легкого, которому поставлен окончательный диагноз, и у которого по заключению врача заболевание прогрессирует во время или после первичной химиотерапии (или вторичной химиотерапии рака желудка), и который не получал другую системную химиотерапию в отношении распространенного или рецидивирующего рака, где пациент представляет собой пациента с раком желудка, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина, в качестве первичной химиотерапии, и химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе таксана, в качестве вторичной химиотерапии; представляет собой пациента с раком пищевода, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина (но не предусматривающую лекарственное средство на основе таксана), в качестве первичной химиотерапии; или представляет собой пациента с мелкоклеточным раком легкого, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины, в качестве первичной химиотерапии.

[52-6] Комбинация в соответствии с любым из [47] - [51-8] выше для пациента с внутрипеченочной холангиокарциномой, которому назначали комбинированную терапию гемцитабином и цисплатином в качестве первичной терапии и комбинированную терапию S-1 и резминостатом в качестве вторичной терапии при предшествующем лечении; или для пациента с карциномой тимуса, которому назначали комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом в качестве первичной терапии, S-1 в качестве вторичной терапии и гемцитабин в качестве третичной терапии при предшествующем лечении.

Полезные эффекты настоящего изобретения

[0012] Комбинированное введение липосомальной композиции, содержащей эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, и антагониста PD-1 демонстрирует неожиданный противоопухолевый эффект.

Краткое описание графических материалов

[0013] На фиг. 1 представлен график, иллюстрирующий эффект лечения с использованием комбинации липосомального состава, содержащего эрибулина мезилат в дозе 0,1 мг/кг, и антитела к PD-1 в отношении роста опухоли.

На фиг. 2 представлен график, иллюстрирующий эффект лечения с использованием комбинации липосомального состава, содержащего эрибулина мезилат в дозе 0,1 мг/кг, и антитела к PD-1 в отношении Tx5.

На фиг. 3 представлен график, иллюстрирующий эффект лечения с использованием комбинации липосомального состава, содержащего эрибулина мезилат в дозе 0,3 мг/кг, и антитела к PD-1 в отношении роста опухоли.

На фиг. 4 представлен график, иллюстрирующий эффект лечения с использованием комбинации липосомального состава, содержащего эрибулина мезилат в дозе 0,3 мг/кг, и антитела к PD-1 в отношении Tx5.

Описание вариантов осуществления

[0014] Ниже будут описаны варианты осуществления настоящего изобретения. Следующие варианты осуществления представляют собой иллюстрации, предназначенные для описания настоящего изобретения и не предназначенные для ограничения настоящего изобретения только данными вариантами осуществления. Настоящее изобретение может осуществляться в различных вариантах, если они не отклоняются от его сущности.

[0015] Липосомальные композиции в настоящем изобретении содержат эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль (далее именуемые как "эрибулин и т. п.").

[0016] В настоящем изобретении "фармацевтически приемлемая соль" может представлять собой соль неорганической кислоты или соль органической кислоты и специально не ограничивается, при условии, что она образует соль с эрибулином; примеры такой соли включают гидрохлорид, сульфат, цитрат, гидробромид, гидроиодид, нитрат, бисульфат, фосфат, суперфосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, тартрат, пантотенат, аскорбат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахаринат, формиат, бензоат, глутамат, мезилат (метансульфонат), этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемые соли представляют собой гидрохлорид, сульфат, ацетат, фосфат, цитрат и мезилат. В конкретном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой мезилат.

[0017] Фармацевтически приемлемая соль эрибулина может представлять собой соль эрибулина и алюминия, кальция, лития, магния, натрия, цинка или диэтаноламина.

[0018] В настоящем изобретении примеры эрибулина или ему подобных включают эрибулина мезилат.

[0019] Эрибулин или ему подобные представляют собой соединение или его соль, описанные в патентном литературном источнике 1 или патенте США № 6214865, и они обладают фармакологической активностью, включающей противоопухолевую и антимитотическую активности. В патентном литературном источник 1 раскрывается, что эрибулин или ему подобные в качестве противоопухолевого средства обладают противоопухолевой активностью в отношении меланомы, фибросаркомы, моноцитарного лейкоза, рака толстого кишечника, рака яичника, рака молочной железы, остеосаркомы, рака предстательной железы, рака легкого и фибробластов, трансформированных онкогеном ras. Эрибулин или ему подобные получают посредством способа, описанного в патентных литературных источниках 1-3.

[0020] В настоящем изобретении "липосома" означает замкнутую микровезикулу, имеющую внутреннюю фазу, окруженную липидным бислоем. Липосомы включают мелкие однослойные липосомы (SUV: малые однослойные везикулы), крупные однослойные липосомы (LUV: крупные однослойные везикулы), более крупные однослойные липосомы (GUV: гигантские однослойные везикулы), многослойные липосомы, имеющие множество концентрических мембран (MLV: многослойные везикулы), липосомы, имеющие множество неконцентрических нерегулярных мембран (MVV: многовезикулярные везикулы) и им подобные.

[0021] В настоящем изобретении "внутренняя фаза липосомы" означает водную часть, окруженную липосомальным бислоем липидов, и используется как синоним "внутренней водной фазы" и "внутренней водной фазы липосомы". "Внешняя фаза липосомы" означает часть, которая не окружена липосомальным бислоем (то есть часть за исключением внутренней фазы и липидного бислоя), когда липосома диспергирована в жидкости.

[0022] В настоящем изобретении "липосомальная композиция" означает композицию, содержащую липосому и дополнительно содержащую эрибулин и т. п. во внутренней фазе липосомы. В настоящем изобретении липосомальная композиция включает твердые и жидкие композиции.

[0023] В настоящем изобретении "липосомальная дисперсия" означает композицию, содержащую липосомы, в которых эрибулин и ему подобные еще не инкапсулированы во внутреннюю фазу липосомы.

[0024] В настоящем изобретении "липосомальная подготовительная жидкость" означает композицию, содержащую липосому, в которой еще не выполнена коррекция внешней фазы липосомы для инкапсулирования эрибулина и ему подобных во внутреннюю фазу липосомы.

[0025] [Липид]

В одном варианте осуществления липосома предпочтительно содержит фосфолипид и/или производное фосфолипида в качестве компонента мембраны.

[0026] Примеры фосфолипида и/или производного фосфолипида включают фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин, кардиолипин, сфингомиелин, церамидфосфорилэтаноламин, церамидфосфорилглицерин, церамидфосфорилглицеринфосфат, 1,2-димиристоил-1,2-дезоксифосфатидилхолин, плазмалоген и фосфатидат.

[0027] Фосфолипид и/или производное фосфолипида может представлять собой одно или комбинацию двух или более из них.

[0028] Остатки жирных кислот в фосфолипиде и/или производном фосфолипида специально не ограничиваются; и их примеры включают остатки насыщенных или ненасыщенных жирных кислот, содержащие 12-20 атомов углерода, и их конкретные примеры включают ацильные группы, полученные из жирных кислот, таких как лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, олеиновая кислота и линолевая кислота. В качестве фосфолипида и/или производного фосфолипида, может быть использован фосфолипид, полученный из натурального продукта, такого как лецитин яичного желтка, и соевый лецитин, и частично гидрогенизированный лецитин яичного желтка, (полностью) гидрогенизированный лецитин яичного желтка, частично гидрогенизированный соевый лецитин и (полностью) гидрогенизированный соевый лецитин, в котором остатки ненасыщенных жирных кислот частично или полностью гидрогенизированы, и им подобные.

[0029] Смешиваемое количество (молярная доля) фосфолипида и/или производного фосфолипида, используемых в получении липосомы, конкретно не ограничивается и в одном варианте осуществления составляет 10-80%, а в определенном варианте осуществления составляет 30-60% в пересчете на общее количество компонентов липосомальной мембраны.

[0030] В настоящем изобретении липосома может содержать в качестве компонента мембраны разновидность стерола, такую как холестерин и холестанол, и разновидность жирной кислоты, имеющую насыщенную или ненасыщенную ацильную группу, содержащую от 8 до 22 атомов углерода, в качестве мембраностабилизирующего средства, и антиоксидант, такой как α-токоферол, помимо фосфолипида и/или производного фосфолипида.

[0031] Смешиваемое количество (молярная доля) стерола, используемого в получении липосомы, конкретно не ограничивается и в одном варианте осуществления составляет 1-60%, 10-50% или 30-50% в пересчете на общее количество компонентов липосомальной мембраны.

[0032] Смешиваемое количество (молярная доля) жирной кислоты конкретно не ограничивается и в одном варианте осуществления составляет 0-30%, 0-20% или 0-10% в пересчете на общее количество компонентов липосомальной мембраны.

[0033] Смешиваемое количество (молярная доля) антиоксиданта конкретно не ограничивается, при условии, что добавляется количество, обеспечивающее антиоксидантный эффект, и в одном варианте осуществления его количество составляет 0-15%, 0-10% или 0-5% в пересчете на общее количество компонентов липосомальной мембраны.

[0034] В настоящем изобретении липосома может содержать функциональный липид или модифицированный липид в качестве компонента мембраны.

[0035] Примеры функционального липида включают производное липида, обеспечивающее удерживание в крови, производное липида, чувствительное к изменению температуры, и производное липида, чувствительное к pH.

[0036] Примеры модифицированного липида включают пегилированный липид, гликолипид, модифицированный антителом липид и модифицированный пептидом липид.

[0037] Примеры производных липидов, обеспечивающих удерживание в крови, включают производные полиэтиленгликоля (такие как продукты конденсации метоксиполиэтиленгликоля), такие как продукты конденсации фосфоэтаноламина и метоксиполиэтиленгликоля: N-{карбонил-метоксиполиэтиленгликоль-2000}-1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин, N-{карбонил-метоксиполиэтиленгликоль-5000}-1,2-дипальмитоил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин, N-{карбонил-метоксиполиэтиленгликоль-750}-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин, N-{карбонил-метоксиполиэтиленгликоль-2000}-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (MPEG2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин) и N-{карбонил-метоксиполиэтиленгликоль-5000}-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин.

[0038] Смешиваемое количество (молярная доля) производного липида, обеспечивающего удерживание в крови, используемого в получении липосомы, конкретно не ограничивается и в одном варианте осуществления составляет 0-50%, 0-30% или 0-20% в пересчете на общее количество компонентов липосомальной мембраны.

[0039] Примеры чувствительного к изменению температуры производного липида включают дипальмитоилфосфатидилхолин. Путем включения чувствительного к изменению температуры производного липида в липосомы становится возможным разрушить липосомы при определенной температуре, изменить поверхностные свойства липосомы и т. п. Кроме того, комбинируя это с нагреванием участка-мишени, такого как опухоль, становится возможным разрушить липосомы в участке-мишени и высвободить активное соединение в участке-мишени и т. п.

[0040] Примеры чувствительного к pH производного липида включают диолеоилфосфатидилэтаноламин. Путем включения чувствительного к рН производного липида в липосому становится возможным способствовать слиянию мембран липосомы и эндосомы, когда липосома захватывается клеткой посредством эндоцитоза, и улучшать доставку активного соединения в цитоплазму и т. п.

[0041] Примеры гликолипида, модифицированного антителом липида, и модифицированного пептидом липида включают липиды, связанные с сахаром, антителом или пептидом, характеризующимися аффинностью к клетке-мишени или ткани-мишени. Использование модифицированного липида позволяет активно доставлять липосомы к клетке-мишени или ткани-мишени.

[0042] Состав компонентов мембраны для липосом, имеющих практически приемлемый уровень проницаемости мембран, может быть подобран специалистом в данной области техники в зависимости от активного соединения, ткани-мишени и т. п. (см. Hiroshi Kikuchi et al. "Liposome I -How to prepare and assay-" Cell technology (1983) 2 (9): pp. 1136-1149 и ссылки, цитируемые в данном источнике, и т. п.). Липосомальная композиция может использоваться не только для нацеливания на ткань-мишень, такую как солидный рак, но также для доставки активного соединения в место локализации гемобластоза и т. п.

[0043] В одном варианте осуществления компоненты липосомальной мембраны включают фосфолипид, холестерин и продукт конденсации метоксиполиэтиленгликоля.

[0044] [Липосомальная композиция]

В липосомальной композиции в настоящем изобретении эрибулин и ему подобные инкапсулированы в липосоме, имеющей липидную мембрану. В липосомальной композиции эрибулин и ему подобные могут быть распределены в липидном бислое.

[0045] Липосомальная композиция согласно настоящему изобретению может быть получена посредством способа, описанного в патентном литературном источнике 7.

[0046] Если липосомальная композиция является твердой, ее можно растворить или суспендировать в определенном растворителе, описанном ниже, с получением жидкой липосомальной композиции. Если липосомальная композиция находится в форме замороженного твердого вещества, ее можно разморозить, оставив ее при комнатной температуре и т. п., с получением жидкой липосомальной композиции.

[0047] Липосомальная композиция согласно настоящему изобретению не является ограниченной, при условии, что она содержит (1) эрибулин и т. п. Липосомальная композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать (2) по меньшей мере одну соль аммония и (3) по меньшей мере одну кислоту, соль, основание и/или аминокислоту.

[0048] Примеры по меньшей мере одной соли аммония в (2) включают хлорид аммония, борат аммония, сульфат аммония, формиат аммония, ацетат аммония, цитрат аммония, тартрат аммония, сукцинат аммония и фосфат аммония, и одним из вариантов осуществления является сульфат аммония, цитрат аммония и тартрат аммония.

[0049] Что касается кислоты, соли, основания и/или аминокислоты в (3), то примеры кислоты включают аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, глутаминовую кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, винную кислоту, угольную кислоту, молочную кислоту, борную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, хлористоводородную кислоту и серную кислоту; примеры соли включают натриевые соли вышеуказанных кислот, калиевые соли вышеуказанных кислот и аммониевые соли вышеуказанных кислот; примеры основания включают тригидроксиметиламинометан, аммиак, гидроксид натрия и гидроксид калия; и примеры аминокислот включают аргинин, гистидин и глицин.

[0050] В одном варианте осуществления липосомальной композиции согласно настоящему изобретению кислота, соль, основание и/или аминокислота (3) во внутренней фазе липосомы представляют собой хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту и фосфорную кислоту, натриевые соли вышеуказанных кислот, и гидроксид натрия, и аммиак, и в конкретном варианте осуществления кислота, соль, основание и/или аминокислота в (3) представляют собой уксусную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту и фосфорную кислоту, натриевые соли вышеуказанных кислот, и гидроксид натрия, и аммиак.

[0051] Пример каждого компонента липосомальной композиции представлен в таблице 1. В другом конкретном примере можно использовать 96 мг/мл сахарозы вместо 9 мг/мл хлорида натрия в качестве осмотического средства (внешняя фаза липосомы).

[0052] [Таблица 1]

Компонент	Концентрация	Цель включения
Эрибулина мезилат	0,2 мг/мл	Лекарственное средство
HSPC[1]	7,1 мг/мл	Компонент липидной мембраны
Холестерин	2,3 мг/мл	Компонент липидной мембраны
MPEG2000-DSPE[2]	2,7 мг/мл	Компонент липидной мембраны
Сульфат аммония	100 мМ	Компонент внутренней фазы липосомы
Моногидрат лимонной кислоты	30 мМ	Компонент внутренней фазы липосомы
Хлорид натрия	9 мг/мл	Компонент внешней фазы липосомы
L-гистидин	1,6 мг/мл	Компонент внешней фазы липосомы
Гидроксид натрия/хлористоводородная кислота	Сколько потребуется	Регулятор pH

[1] Гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин.

[2] N-{карбонилметоксиполиэтиленгликоль-2000}-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (MPEG2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин)

[Таблица 2]

Компонент	Концентрация	Цель включения
Эрибулина мезилат	0,20 мг/мл	Лекарственное средство
HSPC[1]	7,10 мг/мл	Компонент липидной мембраны
Холестерин	2,32 мг/мл	Компонент липидной мембраны
MPEG2000-DSPE[2]	2,69 мг/мл	Компонент липидной мембраны
Сульфат аммония	100 мМ	Компонент внутренней фазы липосомы
Моногидрат лимонной кислоты	30 мМ	Компонент внутренней фазы липосомы
Сахароза	96 мг/мл	Компонент внешней фазы липосомы
L-гистидин	1,55 мг/мл	Компонент внешней фазы липосомы
Гидроксид натрия/хлористоводородная кислота	Сколько потребуется	Регулятор pH

[1] Гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин.

[2] N-{карбонилметоксиполиэтиленгликоль-2000}-1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфоэтаноламин (MPEG2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин)

[0053] Липосомальная композиция согласно настоящему изобретению может вводиться путем инъекции (внутривенной инъекции, внутриартериальной инъекции, местной инъекции), перорально, интраназально, трансдермально, транспульмонально, офтальмически и т. п., и примеры путей введения включают инъекцию, такую как внутривенная инъекция, подкожная инъекция, внутрикожная инъекция, внутриартериальная инъекция, а также местная инъекция в клетку-мишень и орган-мишень. Примеры лекарственной формы липосомальной композиции для перорального введения включают таблетки, порошки, гранулы, сиропы, капсулы и пероральные растворы. Примеры лекарственной формы липосомальной композиции для парентерального введения включают инъекцию, капельную инфузию, офтальмический раствор, мазь, суппозиторий, суспензию, припарку, лосьон, аэрозоль и пластырь, и одним из вариантов их осуществления является инъекция или капельная инфузия. Липосомальная композиция согласно настоящему изобретению может быть составлена посредством способа, например, описанного в 17-м издании Японской Фармакопеи (JP), Фармакопее США (USP) или Европейской Фармакопее (EP).

[0054] Если липосомальная композиция представляет собой жидкий состав, ее можно использовать в исходном виде. При использовании липосомальной композиции в качестве лекарственного препарата, например, врач или пациент могут добавить растворитель в флакон, в котором твердый состав является инкапсулированным, для приготовления в момент использования. Если твердый состав получен посредством замораживания жидкой липосомальной композиции, его можно хранить в замороженном состоянии и разморозить, оставив при комнатной температуре, или быстро разморозить посредством нагревания до состояния жидкости в момент использования для использования в качестве жидкого состава.

[0055] Доза при отдельном введении липосомальной композиции существенно варьируется в зависимости от вида целевого заболевания или возраста, пола, массы тела, тяжести симптомов и т. п. пациента. Липосомальная композиция вводится, например, в дозе 0,1-10 мг/м² (поверхности тела) в пересчете на эрибулина мезилат в день для взрослого. В одном варианте осуществления липосомальная композиция вводится в дозе 0,5-3 мг/м² (поверхности тела) в пересчете на эрибулина мезилат один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели. В конкретном варианте осуществления липосомальная композиция более предпочтительно вводится в дозе 0,5-2 мг/м² (поверхности тела) в пересчете на эрибулина мезилат один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[0056] В другом варианте осуществления липосомальная композиция предпочтительно вводится в дозе примерно 1,5 мг/м² (поверхности тела) в пересчете на эрибулина мезилат один раз в 1 неделю, 2 недели или 3 недели.

[0057] Более конкретно липосомальная композиция вводится внутривенно в дозе 0,5-1,4 мг/м² или 0,5-3,0 мг/м² в день 1 цикла продолжительностью 21 день или вводится внутривенно в дозе 0,5-1,5 мг/м² или 0,5-3,0 мг/м² в день 1 и день 15 цикла продолжительностью 28 дней в пересчете на эрибулина мезилат.

[0058] Эрибулин и ему подобные, содержащиеся в липосомальной композиции, можно вводить один раз в день или в нескольких разделенных суточных дозах.

[0059] Липосомальная композиция может представлять собой липосомальную композицию, содержащую, например, 0,01-300 мг/мл эрибулина и ему подобных во внутренней фазе липосомы.

[0060] Липосомальную композицию составляют, например, в виде раствора для инъекций, содержащего 0,20 мг/мл эрибулина мезилата (0,18 мг/мл эрибулина), включенного в липосомы, имеющие липидную мембрану, состоящую из HSPC, холестерина и MPEG2000-DSPE. Такой раствор для инъекций может содержать сахарозу или хлорид натрия в качестве изотонического средства, сульфат аммония, лимонную кислоту и L-гистидин, а также гидроксид натрия и соляную кислоту для регулирования pH. Раствор для инъекций вводят пациенту сразу или перед введением пациенту разбавляют физиологическим солевым раствором до концентрации 0,0035 мг/мл или выше и ниже 0,2 мг/мл.

[0061] Антагонист PD-1 в настоящем изобретении может предусматривать любое соединение или биологическую молекулу, которые блокируют связывание PD-L1, экспрессируемого в раковых клетках, с PD-1, экспрессируемым в иммунных клетках (Т-клетках, В-клетках или естественных киллерных Т-клетках (NKT)), или дополнительно блокируют связывание PD-L2, экспрессируемого в раковых клетках, с PD-1, экспрессируемым в иммунных клетках. Антагонист PD-1 блокирует связывание PD-L1 человека с PD-1 человека и в одном варианте осуществления блокирует связывание как PD-L1, так и PD-L2 человека с PD-1 человека. Аминокислотную последовательность PD-1 человека можно найти в NCBI Locus под №: NP_005009. Аминокислотную последовательность PD-L1 и PD-L2 человека можно найти в NCBI Locus под №: NP_054862 и NP_079515 соответственно.

[0062] Антагонист PD-1, используемый в настоящем изобретении, может предусматривать моноклональное антитело (mAb) или его антигенсвязывающий фрагмент, которые специфически связываются с PD-1 или PD-L1 или специфически связываются с PD-1 человека или PD-L1 человека. mAb может представлять собой человеческое антитело, гуманизированное антитело или химерное антитело и может содержать человеческую константную область. Человеческая константная область выбрана из группы, состоящей из константных областей IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4, а в одном варианте осуществления человеческая константная область представляет собой константную область IgG1 или IgG4. Антигенсвязывающий фрагмент может быть выбран из группы, состоящей из Fab, Fab'-SH, F(ab')₂, scFv и Fv-фрагмента.

[0063] Примером применимых антагонистов PD-1 является антитело к PD-1, которое в одном варианте осуществления представляет собой антитело к PD-1 человека, а в конкретном варианте осуществления - моноклональное антитело к PD-1 человека (mAb к PD-1 человека). Примеры mAb, связывающего PD-1 человека, описаны в патенте США № 7488802, патенте США № 7521051, патенте США № 8008449, патенте США № 8354509, патенте США № 8168757, WO 2004/004771, WO 2004/072286, WO 2004/056875 и публикации патентной заявки США № 2011/0271358. Моноклональные антитела к PD-1 человека, которые можно использовать в качестве антагониста PD-1 согласно настоящему изобретению, включают ниволумаб, пембролизумаб, цемиплимаб, синтилимаб и торипалимаб. Антитела к PD-1, которые можно использовать в качестве антагониста PD-1 согласно настоящему изобретению, дополнительно включают спартализумаб, тислелизумаб, достарлимаб, камрелизумаб, генолимзумаб, лодаполимаб, ретифанлимаб, балстилимаб, серплулимаб, будигалимаб, пролголимаб, сасанлимаб, цетрелимаб, зимберелимаб, пенпулимаб, AMP-514, STI-A1110, ENUM388D4, ENUM244C8, GLS010, CS1003, BAT-1306, AK103, BI754091, LZM009, CMAB819, Sym021, SSI-361, JY034, HX008, ISU106 и CX-188.

[0064] Другим примером применимых антагонистов PD-1 является антитело к PD-L1, которое в одном варианте осуществления представляет собой антитело к PD-L1 человека, а в конкретном варианте осуществления, моноклональное антитело к PD-L1 человека (mAb к PD-L1 человека). Антитела к PD-L1, которые можно использовать в качестве антагониста PD-1 согласно настоящему изобретению, включают атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб, манелимаб, пакмилимаб, энвафолимаб, косибелимаб, BMS-936559, STI-1014, KN035, LY3300054, HLX20, SHR-1316, CS1001, MSB2311, BGB-A333 и KL-A16.

[0065] Антагонист PD-1 согласно настоящему изобретению может вводиться путем инъекции (внутривенной инъекции, внутриартериальной инъекции, местной инъекции), перорально, назально, трансдермально, транспульмонально, офтальмически и т. п., и примеры путей введения включают инъекцию, такую как внутривенная инъекция, подкожная инъекция, внутрикожная инъекция, внутриартериальная инъекция, а также местная инъекция в клетки-мишени и орган-мишень. Примеры лекарственной формы антагониста PD-1 для перорального введения включают таблетку, порошок, гранулы, сироп, капсулу и раствор для перорального приема. Примеры лекарственной формы антагониста PD-1 для парентерального введения включают инъекцию, капельную инфузию, офтальмический раствор, мазь, суппозиторий, суспензию, припарку, лосьон, аэрозоль и пластырь, и одним из вариантов их осуществления является инъекция или капельная инфузия. Антагонист PD-1 согласно настоящему изобретению может быть составлен посредством способа, например, описанного в 17-м издании Японской Фармакопеи (JP), Фармакопее США (USP) или Европейской Фармакопее (EP).

[0066] Если антагонист PD-1 согласно настоящему изобретению представляет собой антитело к PD-1, то антитело к PD-1 может быть предоставлено в виде жидкого препарата или приготовлено путем регидратации его лиофилизированного порошка стерильной водой для инъекций перед применением.

[0067] При введении пациенту mAb к PD-1 человека отдельно в качестве антагониста PD-1 его доза существенно варьируется в зависимости от вида целевого заболевания или возраста, пола, массы тела, тяжести симптомов и т. п. пациента. mAb к PD-1 человека вводят, например, в дозе 1, 2, 3, 5 или 10 мг/кг с интервалами примерно 14 дней (± 2 дня), примерно 21 день (± 2 дня) или примерно 30 дней (± 2 дня).

[0068] Если пембролизумаб вводится в качестве антагониста PD-1, тогда его вводят внутривенно, например, в дозе, выбранной из группы, состоящей из 1 мг/кг раз в 2 недели, 2 мг/кг раз в 2 недели, 3 мг/кг раз в 2 недели, 5 мг/кг раз в 2 недели, 10 мг раз в 2 недели, 1 мг/кг раз в 3 недели, 2 мг/кг раз в 3 недели, 3 мг/кг раз в 3 недели, 5 мг/кг раз в 3 недели и 10 мг/кг раз в 3 недели. В другом варианте осуществления пембролизумаб вводится внутривенно в дозе 200 мг раз в 3 недели или 400 мг раз в 6 недель. Пембролизумаб вводится в виде жидкого лекарственного препарата, содержащего, например, 25 мг/мл пембролизумаба, 7% (мас./об.) сахарозы и 0,02% (мас./об.) полисорбата 80 в 10 мМ гистидиновом буфере, pH 5,5, при этом лекарственный препарат в выбранной дозе вводится внутривенно капельно в течение примерно 30 минут.

[0069] Если ниволумаб вводится в качестве антагониста PD-1, тогда его вводят внутривенно, например, в дозе, выбранной из группы, состоящей из 1 мг/кг раз в 2 недели, 2 мг/кг раз в 2 недели, 3 мг/кг раз в 2 недели, 4 мг/кг раз в 2 недели, 5 мг/кг раз в 2 недели, 6 мг/кг раз в 2 недели, 1 мг/кг раз в 3 недели, 2 мг/кг раз в 3 недели, 3 мг/кг раз в 3 недели, 4 мг/кг раз в 3 недели, 5 мг/кг раз в 3 недели, 6 мг/кг раз в 3 недели, 8 мг/кг раз в 3 недели и 10 мг/кг раз в 3 недели. В другом варианте осуществления ниволумаб вводится внутривенно в дозе 240 мг раз в 2 недели, 360 мг раз в 3 недели или 480 мг раз в 4 недели. Например, ниволумаб вводится внутривенно капельно в течение примерно 30 минут или более длительного периода в виде жидкого лекарственного препарата, дополнительно содержащего D-маннит, гидрат цитрата натрия, хлорид натрия, диэтилентриаминпентауксусную кислоту, полисорбат 80 и средство, регулирующее pH.

[0070] Если цемиплимаб вводится в качестве антагониста PD-1, то его вводят внутривенно, например, в дозе 350 мг раз в 3 недели.

[0071] Дозы липосомальной композиции и антагониста PD-1 при комбинированном введении по настоящему изобретению обычно могут быть установлены на уровне более низких доз, чем дозы при введении их по отдельности соответственно. Конкретные дозы, пути введения, частота введения, циклы введения и т. п. определяют соответствующим образом с учетом вида целевого заболевания или возраста, пола, массы тела, тяжести симптомов и т. п. пациента.

[0072] Способы введения липосомальной композиции и антагониста PD-1 в настоящем изобретении конкретно не ограничиваются, при условии, что липосомальная композиция и антагонист PD-1 вводятся в комбинации при назначении. Например, липосомальную композицию и антагонист PD-1 вводят пациенту одновременно, по отдельности, непрерывно или через некоторые интервалы времени. В данном документе "одновременно" означает, что каждый компонент вводится в один и тот же период времени, или строго одновременно, или посредством одного пути введения. Это также означает, что каждый компонент вводится без значительного интервала времени между ними, чтобы вызвать аддитивный эффект, предпочтительно синергический эффект. "По отдельности" означает, что каждый компонент вводится с разными интервалами времени введения доз, или частотой, или посредством разных путей введения. "Непрерывно" означает, что каждый компонент вводится посредством одного или разных путей введения в любом порядке в течение определенного периода времени. "Через некоторые интервалы времени" означает, что каждый компонент вводится посредством одного или разных путей введения, причем каждый компонент вводится через некоторые интервалы времени. Если антагонист PD-1 вводится в период 1 цикла введения липосомальной композиции или в период, в котором цикл повторяется, считается, что оба вводятся в комбинации.

[0073] Способ комбинирования конкретно не ограничивается, поэтому специалист в данной области техники может комбинировать липосомальную композицию и антагонист PD-1 посредством разных способов.

[0074] В случае комбинирования липосомальной композиции, содержащей эрибулина мезилат, и ниволумаба, например, эрибулина мезилат, вводится внутривенно в дозе 1,7-2,1 мг/м² (площади поверхности тела), а ниволумаб вводится внутривенно в дозе 360 мг в день 1 цикла продолжительностью 21 день, или эрибулина мезилат вводится внутривенно в дозе 1,1-1,4 мг/м² (площади поверхности тела), а ниволумаб вводится внутривенно в дозе 240 мг в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

[0075] Опухоль, подлежащая лечению по настоящему изобретению, представляет собой, например, рак молочной железа, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса, внутрипеченочную холангиокарциному и т. п.

[0076] Пациенты, подлежащие лечению по настоящему изобретению, представляют собой, например, пациента, заболевание которого прогрессировало до, во время или после предшествующей химиотерапии. Примеры химиотерапии включают использование лекарственного средства на основе платины, лекарственного средства на основе фторированного пиримидина, лекарственного средства на основе таксана и их комбинации.

[0077] Пациент, подлежащий лечению по настоящему изобретению, представляет собой, например, пациента с распространенными, неоперабельными или рецидивирующими солидными опухолями без стандартной терапии или другой эффективной терапии (пациенты, получающие монотерапию ниволумабом в качестве стандартной терапии, соответствуют критериям участия в исследовании). В другом варианте осуществления пациент представляет собой пациента с неоперабельным раком желудка, раком пищевода или мелкоклеточным раком легкого, которому поставлен окончательный диагноз, и у которого по заключению врача заболевание прогрессирует во время или после первичной химиотерапии (или вторичной химиотерапии рака желудка), и который не получал другую системную химиотерапию в отношении распространенного или рецидивирующего рака у него, где пациент также представляет собой пациента с раком желудка, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина, в качестве первичной химиотерапии, и химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе таксана, в качестве вторичной химиотерапии; представляет собой пациента с раком пищевода, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина (но не предусматривающую лекарственное средство на основе таксана), в качестве первичной химиотерапии; или представляет собой пациента с мелкоклеточным раком легкого, которому назначали комбинированную химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе платины, в качестве первичной химиотерапии. Более конкретно пациент представляет собой пациента с внутрипеченочной холангиокарциномой, которому назначали комбинированную терапию гемцитабином и цисплатином в качестве первичной терапии и комбинированную терапию S-1 и резминостатом в качестве вторичной терапии для предварительного лечения; или пациента с карциномой тимуса, которому назначали комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом в качестве первичной терапии, S-1 в качестве вторичной терапии и гемцитабин в качестве третичной терапии для предварительного лечения.

ПРИМЕРЫ

[0078] Липосомальные композиции, содержащие эрибулина мезилат, получали с компонентами, представленными в таблице 1 или таблице 2, в соответствии со следующими способами и вариантами применения в следующих примерах.

[0079] Способ получения липосомальной композиции, представленной в таблице 1

<Получение водного раствора для внутренней фазы липосомы>

Сульфат аммония и моногидрат лимонной кислоты растворяли и разбавляли чистой водой с получением водного раствора 200 мМ сульфата аммония/60 мМ лимонной кислоты. Водный раствор 200 мМ сульфата аммония/60 мМ лимонной кислоты доводили до pH 5,5 водным раствором аммония, а затем разбавляли чистой водой с получением водного раствора 100 мМ сульфата аммония/30 мМ лимонной кислоты.

[0080] <Получение липосомальной подготовительной жидкости>

Гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и MPEG2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин взвешивали согласно массовому соотношению 71:23:27 соответственно. Их растворяли в хлороформе, соответственно, и данные растворы смешивали. Затем хлороформ выпаривали при пониженном давлении в ротационном выпаривателе с получением липидной пленки. К полученной липидной пленке добавляли полученный водный раствор для внутренней фазы липосомы, нагретый до примерно 80°C, и полученную смесь перемешивали с получением липосомальной подготовительной жидкости. Доведение до требуемого размера выполняли с использованием экструдера (прибора, произведенного Lipex Biomembranes Inc.), нагретого до примерно 80°C, с получением липосомальной подготовительной жидкости с липосомами требуемого размера.

[0081] <Получение липосомальной дисперсии>

Посредством элюирования полученной липосомальной подготовительной жидкости через колонку Sephadex G-50 с помощью водного раствора 0,9% хлорида натрия/10 мМ гистидина (pH=7,6), внешнюю фазу липосомы заменяли на водный раствор 0,9% хлорида натрия/10 мМ гистидина. После замены внешней фазы липосомы жидкость центрифугировали при 400000 x g в течение 30 минут. После центрифугирования выполняли повторное диспергирование и объем жидкости доводили с помощью водного раствора 0,9% хлорида натрия/10 мМ гистидина с получением липосомальной дисперсии.

[0082] <Получение раствора эрибулина мезилата>

Эрибулина мезилат растворяли в водном растворе 0,9% хлорида натрия/10 мМ гистидина с получением раствора эрибулина мезилата.

[0083] <Получение липосомальной композиции>

Липосомальную дисперсию и раствор эрибулина мезилата смешивали в стеклянном контейнере и инкубировали на водяной бане при 60°C в течение 3 минут с получением липосомальной композиции с внутренней фазой липосомы, в которую был введен эрибулина мезилат. К липосомальной композиции добавляли водный раствор 0,9% хлорида натрия/10 мМ гистидина и выполняли стерилизацию с помощью фильтра из поливинилиденфторида (PVDF) с размером пор 0,22 мкм с получением липосомальной композиции на основе эрибулина мезилата.

[0084] Способ 1 получения липосомальной композиции, представленной в таблице 2

<Получение водного раствора для внутренней фазы липосомы>

Сульфат аммония и моногидрат лимонной кислоты растворяли в чистой воде. Показатель pH раствора доводили до 7,5 водным раствором 1 моль/л гидроксида натрия, а затем разбавляли чистой водой с получением водного раствора 100 мМ сульфата аммония/30 мМ лимонной кислоты.

[0085] <Получение липосомальной подготовительной жидкости>

К липидной смеси, содержащей гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и MPEG2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин с массовым соотношением 710:232:269, добавляли полученный водный раствор для внутренней фазы липосомы, нагретый до примерно 80°C, и полученную смесь перемешивали для получения липосомальной подготовительной жидкости. Доведение до требуемого размера выполняли с использованием экструдера (прибора, произведенного Lipex Biomembranes Inc.), нагретого до примерно 80°C, с получением липосомальной подготовительной жидкости с липосомами требуемого размера.

[0086] <Получение липосомальной дисперсии>

Внешнюю фазу липосомы заменяли водным раствором 96 мг/мл сахарозы/10 мМ гистидина путем фильтрации в тангенциальном потоке с получением липосомальной дисперсии.

[0087] <Получение раствора эрибулина мезилата>

Эрибулина мезилат растворяли в водном растворе 96 мг/мл сахарозы/10 мМ гистидина с получением раствора эрибулина мезилата.

[0088] <Получение липосомальной композиции>

Липосомальную дисперсию и раствор эрибулина мезилата смешивали, и полученный раствор доводили до примерно pH 10 с использованием хлористоводородной кислоты или гидроксида натрия, и инкубировали на водяной бане при 60°C для включения эрибулина мезилата во внутреннюю фазу липосомы. Раствор доводили до pH 7,5 с использованием хлористоводородной кислоты или гидроксида натрия и к нему добавляли водный раствор 9,6% сахарозы/10 мМ гистидина с получением эрибулина мезилата 0,2 мг/мл, предназначенного для получения липосомальной композиции на основе эрибулина мезилата.

[0089] Способ 2 получения липосомальной композиции, представленной в таблице 2

[0090] <Получение водного раствора для внутренней фазы липосомы>

105,68 г сульфата аммония и 50,40 г моногидрата лимонной кислоты растворяли в воде для инъекций и полученный раствор доводили до pH 7,5 с использованием хлористоводородной кислоты или гидроксида натрия с получением водного раствора для внутренней фазы липосомы.

[0091] <Получение липосомальной подготовительной жидкости>

106,5 г гидрогенизированного соевого фосфатидилхолина, 34,8 г холестерина и 40,35 г MPEG2000-дистеароилфосфатидилэтаноламина растворяли в этаноле и раствор смешивали с водным раствором внутренней фазы липосомы, нагретым до примерно 70°C. К полученной смеси добавляли воду для инъекций с получением общей массы 8,26 кг. Для получения частиц размером приблизительно 80 нм выполняли доведение до требуемого размера с использованием экструдера (прибора, произведенного Lipex Biomembranes Inc.), нагретого до примерно 70°C, с получением липосомальной подготовительной жидкости.

[0092] <Получение липосомальной дисперсии>

Использовали кассету для ультрафильтрации Pellicon 2 с модулем Biomax (300 кДа) для замены внешней фазы липосомальной подготовительной жидкости водным раствором 9,6% сахарозы/10 мМ гистидина (pH=7,5) с получением липосомальной дисперсии.

[0093] <Получение раствора эрибулина мезилата>

Эрибулина мезилат растворяли в водном растворе 9,6% сахарозы/10 мМ гистидина с получением раствора эрибулина мезилата.

[0094] <Получение липосомальной композиции>

Липосомальную дисперсию и раствор эрибулина мезилата смешивали, и полученный раствор доводили до примерно pH 10 с использованием хлористоводородной кислоты или гидроксида натрия, и инкубировали на водяной бане при 60°C для включения эрибулина мезилата во внутреннюю фазу липосомы. Раствор доводили до pH 7,5 с использованием хлористоводородной кислоты или гидроксида натрия и к нему добавляли водный раствор 9,6% сахарозы/10 мМ гистидина с получением эрибулина мезилата 0,2 мг/мл, предназначенного для получения липосомальной композиции на основе эрибулина мезилата.

[0095] [Пример 1] Противоопухолевый эффект комбинированного введения эрибулина мезилата в низкой дозе (0,1 мг/кг) или липосомального состава на основе эрибулина мезилата в низкой дозе (0,1 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши в трансплантационной модели рака молочной железы мыши с клеточной линией 4T1 с нокаутом P-гликопротеина (Pgp-KO 4T1)

[0096] Клеточную линию с нокаутом AP-гликопротеина, полученную из клеток 4T1 рака молочной железы мышей (приобретенных у ATCC), культивировали с использованием среды RPMI1640 (SIGMA), содержащей 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки), 1 мМ пирувата натрия и антибиотики, в инкубаторе в условиях 37°C с 5% углекислого газа. Клетки собирали с использованием трипсина-EDTA, когда они достигали конфлюентности примерно 80%. Описанную выше среду (RPMI1640) добавляли к собранным клеткам, из которых получали суспензию с 1,0 х 10⁷ клеток/мл, и 0,1 мл суспензии подкожно трансплантировали в правый бок 6 мышам (BALB/cAJcl, CLEA Japan, Inc.) на каждую группу из контрольной группы, группы отдельного введения эрибулина мезилата, группы отдельного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата, группы отдельного введения антитела к PD-1 мыши (клетки Bio X), группы комбинированного введения эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши, а также группы комбинированного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши. Начиная с дня 5 после трансплантации, эрибулина мезилат (0,1 мг/кг, один раз в неделю, всего дважды, инъекция в хвостовую вену), липосомальный состав на основе эрибулина мезилата (0,1 мг/кг, один раз в неделю, всего дважды, инъекция в хвостовую вену), и антитело к PD-1 мыши (200 мкг/мышь, один раз в неделю, всего дважды, инъекция в хвостовую вену) вводили по отдельности или в комбинации группам отдельного введения или группам комбинированного введения с антителом к PD-1 мыши соответственно. Особям из контрольной группы не вводили лекарственное средство. Максимальная переносимая доза липосомального состава на основе эрибулина мезилата для мышей составляет 2,5 мг/кг, и доза в данном эксперименте была установлена очень низкой на уровне 0,1 мг/кг, что составляет 1/25 от максимальной переносимой дозы.

[0097] Клеточную линию с нокаутом P-гликопротеина (клетки Pgp-KO 4T1) получали следующим образом. Последовательности одиночной направляющей РНК (sgRNA) конструировали на основе информации о двух типах генов P-гликопротеина (мышиных, Abcb1a и Abcb1b) для нокаута и получали плазмидные ДНК для экспрессии в клетках животных (промотор U6), в которые были встроены sgRNA для каждого гена (pRGEN_Mouse-Abcb1a_U6_SG_1 и pRGEN_Mouse-Abcb1b_U6_SG_1). Кроме того, получали плазмидную ДНК, экспрессирующую Cas9 (промотор CMV) (pRGEN_CMV_Cas9). Полученные плазмидные ДНК очищали с помощью NucleoBond Xtra Midi EF и использовали для трансфекции. Сначала для редактирования первого гена (Abcb1a) использовали pRGEN_CMV_Cas9 и pRGEN_Mouse-Abcb1a_U6_SG_1. Клетки 4T1 рака молочной железы мышей (приобретенные у ATCC) культивировали в среде RPMI1640 (SIGMA), содержащей 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки) и антибиотики, в инкубаторе в условиях 37°C с 5% углекислого газа. После культивирования клетки диссоциировали и собирали с использованием трипсина-EDTA, и вышеуказанными плазмидными ДНК трансфицировали посредством традиционных способов с использованием электропорации (NeppaGene) в условиях множественных соотношений смешивания. Клетки для трансфекции высевали в 6-луночный микропланшет, культивировали в течение 3 дней, а затем часть клеток собирали, чтобы определить, возможно ли выполнение редактирования генома. Используя геномную ДНК, экстрагированную из собранных клеток посредством традиционного способа, расщепление геномной ДНК подтверждали с помощью анализа с применением Т7 эндонуклеазы I (T7E1). Клонирование выполняли из клеток с таким соотношением компонентов смеси, при котором большее количество геномной ДНК было расщеплено в анализе T7E1. Клонированные клетки, соответственно, культивировали для увеличения культуры и подвергали криоконсервации, в то же время последовательность гена определяли посредством анализа последовательности для подтверждения мутации гена-мишени. Одну линию клонированных клеток выбирали из множества клонированных клеток, в которых была подтверждена мутация, и генное редактирование (с использованием pRGEN_CMV_Cas9 и pRGEN_Mouse-Abcb1b_U6_SG_1) в отношении второго гена (Abcb1b) выполняли таким же образом, как описано выше. И наконец, получали клеточную линию 4T1 (клетки Pgp-KO 4T1) с нокаутом двух типов генов P-гликопротеина (мышиных, Abcb1a и Abcb1b).

[0098] В день 3, день 7, день 10, день 13, день 16, день 20, день 23, день 27, день 30 и день 34 после введения, где датой начала введения является день 0, наибольший диаметр и размер по короткой оси опухоли, выросшей у каждой мыши, измеряли штангенциркулем Digimatic (прибором, произведенным Mitutoyo Corporation).

[0099] Объем опухоли рассчитывали в соответствии со следующей формулой.

Объем опухоли (мм³)=наибольший диаметр (мм) x размер по короткой оси² (мм²)/2.

[0100] Результаты измерения объема опухоли в каждой группе представлены как среднее значение и стандартное отклонение (SD) на фиг. 1. В качестве статистического анализа проводили дисперсионный анализ повторных измерений с последующим множественным сравнением Даннета по сравнению с контрольной группой в отношении объемов опухолей во все дни измерения во всех группах (*: p < 0,05, ***: p < 0,001). Статистическое сравнение между двумя группами: группой комбинированного введения эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши и группой комбинированного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши, проводили посредством дисперсионного анализа повторных измерений (#: p < 0,05).

[0101] В результате комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата в низкой дозе (0,1 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши продемонстрировало выраженный противоопухолевый эффект по сравнению с контрольной группой в трансплантационной модели опухоли Pgp-KO 4T1. * и *** на фиг. 1 указывают на то, что комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши статистически значимо ингибировало рост опухоли по сравнению с контрольной группой. # указывает на то, что комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши статистически значимо ингибировало рост опухоли по сравнению с комбинированным введением эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши. И наоборот, не наблюдали противоопухолевого эффекта при введении эрибулина мезилата (0,1 мг/кг) отдельно и введении липосомального состава на основе эрибулина мезилата (0,1 мг/кг) отдельно, которые вводят в низких дозах, и при введении антитела к PD-1 мыши отдельно и даже при комбинированном введении эрибулина мезилата (0,1 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши.

[0102] Результат сравнения групп в течение времени до момента превышения объема опухоли в 5 раз объема относительно даты начала введения (Tx5) в эксперименте показан на фиг. 2, и медиана Tx5 в каждой группе и их соответствующие процентные доли (%) относительно контрольной группы представлены в таблице 3. Для статистического анализа использовали логарифмический ранговый критерий по сравнению с контрольной группой для расчета p-значения с поправкой Бонферрони (*: p < 0,05).

[0103] В результате комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата (0,1 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши продемонстрировало эффект увеличения (243%) времени подавления роста опухоли (Tx5) в трансплантационной модели опухоли Pgp-KO 4T1. И напротив, не наблюдали эффекта увеличения времени при введении эрибулина мезилата (0,1 мг/кг) отдельно и введении липосомального состава на основе эрибулина мезилата (0,1 мг/кг) отдельно, которые вводят в низких дозах, и при введении антитела к PD-1 мыши отдельно и даже при комбинированном введении эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши. * в таблице 3 указывает на то, что комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата (0,1 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши статистически значимо увеличивало время подавления роста опухоли по сравнению с контрольной группой.

[0104] [Таблица 3]

Эффект комбинированного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата (0,1 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши в отношении Tx5

Группа	Tx5 (дни)	Процентная доля относительно контроля
Контроль	10,5	100%
Эрибулина мезилат отдельно	12,0	114%
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата отдельно	11,5	110%
Антитело к PD-1 мыши отдельно	14,5	138%
Эрибулина мезилат + антитело к PD-1 мыши, комбинированное введение	14,5	138%
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата + антитело к PD-1 мыши, комбинированное введение	25,5*	243%

[0105] [Пример 2] Противоопухолевый эффект комбинированного введения низкой дозы эрибулина мезилата в низкой дозе (0,3 мг/кг) или липосомального состава на основе эрибулина мезилата в низкой дозе (0,3 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши в трансплантационной модели с клеточной линией Pgp-KO 4T1

Клетки Pgp-KO 4T1 культивировали в среде RPMI1640, содержащей 10% FBS, 1 мМ пируват натрия и антибиотики, в инкубаторе в условиях 37°C с 5% углекислым газом. Клетки собирали с использованием трипсина-EDTA, когда они достигали конфлюентности примерно 80%. Описанную выше среду добавляли к собранным клеткам с получением суспензии с 1,0 х 10⁷ клеток/мл. 0,1 мл клеточной суспензии вводили подкожно в правый бок 6 мышам (BALB/cAJcl, CLEA Japan, Inc.) на каждую группу из контрольной группы, группы отдельного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата, группы отдельного введения антитела к PD-1 мыши (клетки Bio X) и группы комбинированного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши. Начиная с дня 4 после трансплантации, липосомальный состав на основе эрибулина мезилата (0,3 мг/кг, один раз в неделю, всего дважды, инъекция в хвостовую вену) и антитело к PD-1 мыши (200 мкг/мышь, один раз в неделю, всего дважды, инъекция в хвостовую вену) вводили по отдельности или в комбинации группам отдельного введения или группам комбинированного введения соответственно. Особям из контрольной группы не вводили лекарственное средство.

[0106] В день 3, день 7, день 9, день 13, день 17, день 20, день 24, день 27, день 31, день 34, день 38, день 41, день 44, день 48 и день 51 после введения, где датой начала введения является день 0, наибольший диаметр и размер по короткой оси опухоли, выросшей у каждой мыши, измеряли штангенциркулем Digimatic (прибором, произведенным Mitutoyo Corporation).

[0107] Объем опухоли рассчитывали в соответствии со следующей формулой.

Объем опухоли (мм³)=наибольший диаметр (мм) x размер по короткой оси² (мм²)/2.

[0108] Среднее значение и стандартное отклонение (SD) результатов измерения объема опухоли в каждой группе показаны на фиг. 3, а показатели частоты исчезновения опухоли у мышей представлены в таблице 4. Для статистического анализа проводили статистическое сравнение между двумя группами: группой отдельного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата или группой отдельного введения антитела к PD-1 мыши и группой комбинированного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши с использованием дисперсионного анализа повторных измерений (?, #: p < 0,05).

[0109] В результате на трансплантационной модели опухоли Pgp-KO 4T1 комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата в низкой дозе (0,3 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши продемонстрировало превосходный противоопухолевый эффект по сравнению с группой отдельного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата или группой отдельного введения антитела к PD-1 мыши. На фиг. 3 (?) указано, что комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши статистически значимо ингибирует рост опухоли по сравнению с введением липосомального состава на основе эрибулина мезилата отдельно, а (#) указывает на то, что комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши статистически значимо ингибировало рост опухоли по сравнению с отдельным введением антитела к PD-1 мыши. Исчезновение опухоли наблюдали в группе комбинированного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата (0,3 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши с более высокой частотой, чем в других группах.

[0110] [Таблица 4]

Показатели частоты исчезновения опухолей у мышей в каждой группе

Группа	Частота (%) исчезновения опухолей у мышей
Контроль	0/6 (0%)
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата отдельно	1/6 (17%)
Антитело к PD-1 мыши отдельно	0/6 (0%)
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата + антитело к PD-1 мыши, комбинированное введение	4/6 (67%)

[0111] Результат сравнения групп в течение времени до момента превышения объема опухоли в 5 раз объема на дату начала введения (Tx5) в эксперименте показан на фиг. 4, и медиана Tx5 в каждой группе и их процентные доли (%) с относительно контрольной группы представлены в таблице 5. Для статистического анализа использовали логарифмический ранговый критерий между двумя группами: группой комбинированного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши и группой отдельного введения антитела к PD-1 мыши (#: p < 0,05).

[0112] В результате на трансплантационной модели опухоли Pgp-KO 4T1 комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата (0,3 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши продемонстрировало эффект увеличения времени подавления роста опухоли (Tx5) по сравнению с контрольной группой, группой отдельного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата и группой отдельного введения антитела к PD-1 мыши. # в таблице 5 указывает на то, что комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши статистически значимо увеличивало время подавления роста опухоли по сравнению с отдельным введением антитела к PD-1 мыши.

[0113] [Таблица 5]

Эффект комбинированного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата (0,3 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши в отношении Tx5

Группа	Tx5 (дни)	Соотношение с контролем
Контроль	11,5	100%
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата отдельно	33,0	287%
Антитело к PD-1 мыши отдельно	18,0	157%
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата + антитело к PD-1 мыши, комбинированное введение	> 51,0 ?	> 443%

[0114] [Пример 3] Противоопухолевый эффект комбинированного введения эрибулина мезилата в низкой дозе (0,3 мг/кг) или липосомального состава на основе эрибулина мезилата в низкой дозе (0,3 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши в трансплантационной модели колоректального рака мыши с клеточной линией CT-26 с нокаутом P-гликопротеина (Pgp-KO CT-26)

[0115] Из клеток колоректального рака мыши CT-26 (приобретенных у ATCC) получали линию клеток с нокаутом P-гликопротеина (Pgp-KO CT-26) в соответствии с теми же материалами и процедурами, которые использовали для получения клеток Pgp-KO 4T1. Клетки Pgp-KO CT-26 культивировали с использованием среды RPMI1640 (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation), содержащей 10% FBS (фетальной бычьей сыворотки) и антибиотики, в инкубаторе в условиях 37°C с 5% углекислым газом. Клетки собирали с использованием трипсина-EDTA, когда они достигали конфлюентности примерно 80%. Среду HBSS добавляли к собранным клеткам, из которых получали суспензию при 2,0 х 10⁷ клеток/мл, и 0,1 мл суспензии подкожно трансплантировали в правый бок 7 мышам (BALB/cAJcl, CLEA Japan, Inc.) на каждую группу из контрольной группы, группы введения эрибулина мезилата отдельно, группы введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата отдельно, группы введения антитела к PD-1 мыши отдельно (клетки Bio X), группы комбинированного введения эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши, а также группы комбинированного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши. Начиная с дня 15 после трансплантации, эрибулина мезилат (0,3 мг/кг, один раз в неделю, всего три раза, инъекция в хвостовую вену), липосомальный состав на основе эрибулина мезилата (0,3 мг/кг, один раз в неделю, всего три раза, инъекция в хвостовую вену) и антитело к PD-1 мыши (200 мкг/мышь, один раз в неделю, всего три раза, инъекция в хвостовую вену) вводили по отдельности или в комбинации группам отдельного введения или группам комбинированного введения с антителом к PD-1 мыши соответственно. Особям из контрольной группы не вводили лекарственное средство.

[0116] При условии, что датой начала введения был день 0, наибольший диаметр и размер по короткой оси опухоли, выросшей у каждой мыши, измеряли с течением временем до дня 18 штангенциркулем Digimatic (прибором, произведенным Mitutoyo Corporation).

[0117] Объем опухоли рассчитывали в соответствии со следующей формулой.

Объем опухоли (мм³)=наибольший диаметр (мм) x размер по короткой оси² (мм²)/2.

[0118] Результаты измерения объема опухоли в каждой группе представлены как среднее значение и стандартное отклонение (SD) в таблице 6. В качестве статистического анализа проводили дисперсионный анализ повторных измерений с последующим множественным сравнением Даннета по сравнению с контрольной группой в отношении объемов опухолей во всех группах (*: p < 0,05,).

[0119] В результате комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата в низкой дозе (0,3 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши продемонстрировало выраженный противоопухолевый эффект по сравнению с контрольной группой в трансплантационной модели опухоли Pgp-KO CT-26. * в таблице 6 указывает на то, что комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши статистически значимо ингибировало рост опухоли по сравнению с контрольной группой. И напротив, отсутствие противоопухолевого эффекта при низких дозах при отдельном введении эрибулина мезилата (0,3 мг/кг), отдельном введении липосомального состава на основе эрибулина мезилата (0,3 мг/кг), отдельном введении антитела к PD-1 мыши и даже при комбинированном введении эрибулина мезилата (0,3 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши наблюдали со значимым отличием по сравнению с контрольной группой.

[0120] [Таблица 6]

Влияние комбинированного лечения липосомальным составом на основе эрибулина мезилата (0,3 мг/кг) и антителом к PD-1 мыши в отношении роста опухоли в трансплантационной модели опухоли Pgp-KO CT-26

Группа	Объем опухоли
Контроль	1851 ± 517 (мм3)
Эрибулина мезилат отдельно	1139 ± 733 (мм3)
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата отдельно	1012 ± 575 (мм3)
Антитело к PD-1 мыши отдельно	1378 ± 632 (мм3)
Эрибулина мезилат + антитело к PD-1 мыши, комбинированное введение	1170 ± 772 (мм3)
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата + антитело к PD-1 мыши, комбинированное введение	770 ± 593 (мм3)*

[0121] [Пример 4] Противоопухолевый эффект комбинированного введения липосомального состава на основе мезилата эрибулина в низкой дозе (0,3 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши на трансплантационной модели рака почки мыши с клеточной линией RAG

[0122] Клетки RAG (приобретенные у ATCC), использованные в трансплантационной модели, предварительно кондиционировали у мышей (BALB/cAnNCrlCrlj, Charles River Laboratories, Япония). Клетки RAG суспендировали в HBSS (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) при концентрации 2×10⁸ клеток/мл. К этой суспензии добавляли такой же объем матрицы Matrigel^TM (Nippon Becton Dickinson Co., Ltd.) и хорошо перемешивали. Смесь имплантировали в подкожную область правого бока каждой мыши в количестве 0,1 мл. В день 38 после трансплантации образовавшуюся опухоль удаляли и нарезали на мелкие кусочки, к ним добавляли реагенты набора Tumor Dissociation Kit, Mouse (Miltenyi) и перемешивали с использованием Gentle MACS (Miltenyi). После пропускания через сито для клеток с размером пор 70 мкм клетки собирали посредством центрифугирования и культивировали в среде EMEM (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащей 10% бычьей сыворотки, в инкубаторе в условиях 37°C с 5% углекислым газом и подвергали криоконсервации.

Клетки, полученные в результате описанной выше процедуры, культивировали с использованием среды EMEM, содержащей 10% FBS и антибиотики. Клетки собирали с использованием трипсина-EDTA, когда они достигали конфлюентности примерно 80%. HBSS добавляли к собранным клеткам для получения суспензии с 2,5 х 10⁷ клеток/мл. 0,1 мл клеточной суспензии трансплантировали подкожно в правый бок 10 мышам (BALB/cAnNCrlCrlj, Charles River Laboratories, Japan) на каждую группу из контрольной группы, группы отдельного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата, группы отдельного введения антитела к PD-1 мыши (клетки Bio X) и группы комбинированную введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши. Начиная с дня 6 после трансплантации, липосомальный состав эрибулина мезилата (0,3 мг/кг, один раз в неделю, всего три раза, инъекция в хвостовую вену) и антитело к PD-1 мыши (200 мкг/мышь, один раз каждые три дня, всего десять раз, внутрибрюшинное введение) вводили по отдельности или в комбинации группам отдельного введения или группам комбинированного введения соответственно. Особям из контрольной группы не вводили лекарственное средство.

[0123] В день 3, день 7, день 10, день 14, день 17, день 21, день 24, день 28, день 31, день 35, день 38 и день 42 после введения, где датой начала введения является день 0, наибольший диаметр и размер по короткой оси опухоли, выросшей у каждой мыши, измеряли штангенциркулем Digimatic (прибором, произведенным Mitutoyo Corporation).

[0124] Объем опухоли рассчитывали в соответствии со следующей формулой.

Объем опухоли (мм³)=наибольший диаметр (мм) x размер по короткой оси² (мм²)/2.

[0125] В таблице 7 показаны показатели частоты уменьшения опухоли на 50% или больше у мышей в лучшем случае в каждой группе в качестве уровня ответа, а в таблице 8 показаны показатели частоты исчезновения опухолей у мышей. Для статистического анализа проводили сравнение между группой отдельного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата, группой отдельного введения антитела к PD-1 мыши или группой комбинированного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши и контрольной группой с помощью двустороннего точного критерия Фишера (#: p < 0,05).

[0126] В результате на трансплантационной модели опухоли RAG комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата в низкой дозе (0,3 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши продемонстрировало высокие показатели ответа по сравнению с группой отдельного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата или группой отдельного введения антитела к PD-1 мыши. В таблице 7 (*) указывает на то что, что комбинированное введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата и антитела к PD-1 мыши дает статистически значимый ответ. С другой стороны, не наблюдали значимого ответа при отдельном введении липосомального состава на основе эрибулина мезилата (0,3 мг/кг) или при отдельном введении антитела к PD-1 мыши. Исчезновение опухоли наблюдали в группе комбинированного введения липосомального состава на основе эрибулина мезилата (0,3 мг/кг) и антитела к PD-1 мыши с более высокой частотой, чем в других группах.

[0127] [Таблица 7]

Уровень ответа в каждой группе

Группа	Количество продемонстрировавших ответ мышей/количество мышей в каждой группе (уровень ответа, %)
Контроль	0/10 (0%)
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата отдельно	4/10 (40%)
Антитело к PD-1 мыши отдельно	2/10 (20%)
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата + антитело к PD-1 мыши, комбинированное введение	5/10 (50%)

[0128] [Таблица 8]

Показатели частоты исчезновения опухолей у мышей в каждой группе

Группа	Частота (%) исчезновения опухолей у мышей
Контроль	0/10 (0%)
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата отдельно	2/10 (20%)
Антитело к PD-1 мыши отдельно	1/10 (10%)
Липосомальный состав на основе эрибулина мезилата + антитело к PD-1 мыши, комбинированное введение	4/10 (40%)

[0129] Пример 5

Открытое исследование фазы 1b/2 комбинации липосомального состава на основе эрибулина мезилата и ниволумаба у пациентов с солидными опухолями

[0130] Данное исследование является многоцентровым, одногрупповым и открытым. Часть исследования, представляющая собой фазу 1b, предназначена для пациентов с солидными опухолями без стандартной терапии или другой эффективной терапии, а часть, представляющая собой фазу 2, предназначена для пациентов с раком пищевода, прогрессирующим во время или после первичной химиотерапии (комбинированной химиотерапии, предусматривающей лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина), пациентов с мелкоклеточным раком легкого, прогрессирующим во время или после первичной химиотерапии (комбинированной химиотерапии, предусматривающей лекарственное средство на основе платины) или пациентов с раком желудка, прогрессирующим во время или после вторичной химиотерапии (комбинированной химиотерапии, предусматривающей лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина, в качестве первичной химиотерапии и химиотерапию, предусматривающую лекарственное средство на основе таксана, в качестве вторичной химиотерапии).

[0131] Исследование состоит из трех периодов: периода до введения, периода введения и периода последующего наблюдения (только для части, представляющей собой фазу 2). Период до введения включает скрининг для проверки соответствия критериям включения и исходный уровень для проверки статуса заболевания, и его продолжительность составляет 28 дней. В течение периода введения субъекты получали липосомальный состав на основе эрибулина мезилата и ниволумаб. Оценку опухоли выполняли каждые 6 недель от начала введения. Период последующего наблюдения (только для фазы 2) начинается после прекращения приема липосомального состава на основе эрибулина мезилата и ниволумаба для исследования выживаемости и состояния после лечения субъектов.

[0132] В части, представляющей собой фазу 1b, изучали два способа введения: схему 1 и схему 2. Согласно схеме 1 липосомальный состав на основе эрибулина мезилата и ниволумаб вводили внутривенно в день 1 цикла продолжительностью 21 день, при этом доза ниволумаба составляла 360 мг, и доза липосомального состава на основе эрибулина мезилата (в виде мезилата) составляла 1,7 или 2,1 мг/м². Согласно схеме 2 липосомальный состав на основе эрибулина мезилата и ниволумаб вводили внутривенно в день 1 и день 15 цикла продолжительностью 28 дней, при этом доза ниволумаба составляла 240 мг, и доза липосомального состава на основе эрибулина мезилата (в виде мезилата) составляла 1,1 или 1,4 мг/м².

[0133] В части, представляющей собой фазу 2, использовали рекомендованную дозировку, определенную в части, представляющей собой фазу 1b.

[0134] Основная цель исследования заключалась в оценке безопасности и переносимости комбинации липосомального состава на основе эрибулина мезилата и ниволумаба для определения рекомендованной дозы для фазы 2 (часть, представляющая собой фазу 1b), а также для оценки уровня объективного ответа при каждом раке при рекомендованной дозировке (часть, представляющая собой фазу 2). Вторичная целью исследования заключалась в оценке безопасности, фармакокинетики и выживаемости без прогрессирования заболевания при использовании комбинации липосомального состава на основе эрибулина мезилата и ниволумаба.

[0135] Пациенты, которые соответствовали всем следующим критериям, являлись пригодными для участия в исследовании.

Критерии включения

(1) Только для части, представляющей собой фазу 1b:

пациенты с распространенными, неоперабельными или рецидивирующими солидными опухолями без стандартной терапии или другой эффективной терапии (пациенты, получающие монотерапию ниволумабом в качестве стандартной терапии, соответствуют критериям включения в исследование).

(2) Только для части, представляющей собой фазу 2:

пациент с неоперабельным раком желудка, раком пищевода или мелкоклеточным раком легкого, которому поставлен окончательный диагноз, и у которого по заключению врача заболевание прогрессирует во время или после первичной химиотерапии (или вторичной химиотерапии рака желудка), и который не получал другую системную химиотерапию в отношении распространенного или рецидивирующего рака.

(3) Только для части, представляющей собой фазу 2:

пациенты, получавшие следующую химиотерапию в качестве предварительной химиотерапии.

Рак желудка: комбинированная химиотерапия, предусматривающая лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина, в качестве первичной химиотерапии и химиотерапия, предусматривающая лекарственное средство на основе таксана, в качестве вторичной химиотерапии.

Рак пищевода: комбинированная химиотерапия, предусматривающая лекарственное средство на основе платины и лекарственное средство на основе фторированного пиримидина (но не включающая лекарственное средство на основе таксана), в качестве первичной химиотерапии.

Мелкоклеточный рак легкого: комбинированная химиотерапия, предусматривающая лекарственное средство на основе платины, в качестве первичной химиотерапии.

(4) Пациенты с опухолевыми очагами, из которых можно получить биоптаты, и которые дают согласие на биопсию опухоли до и после введения исследуемого лекарственного средства (если биопсия перед введением невозможна из соображений безопасности, разрешается предоставление сохраненных образцов опухоли).

(5) Пациенты, которые, как ожидается, проживут 12 недель или дольше.

(6) Пациенты с ECOG-PS 0-1.

(7) Пациенты-японцы в возрасте 20 лет и старше на момент предоставления согласия.

(8) Пациенты, у которых нежелательные явления (за исключением выпадения волос и периферической невропатии степени 2), вызванные предварительной противоопухолевой терапией, восстановились до степени 0-1 (функция почек/костного мозга/печени/поджелудочной железы должна быть восстановлена, чтобы соответствовать критериям включения).

(9) Пациенты, прошедшие следующий период от завершения предварительной терапии до C1D1 (день 1 цикла 1):

а) Нецитотоксическое противораковое лекарственное средство: 4 недели (или 5 периодов полужизни в зависимости от того, что короче) или в течение более длительного периода.

b) Цитотоксическое противораковое лекарственное средство и лучевая терапия: 3 недели или в течение более длительного периода.

c) Лечение противораковым лекарственным средством или препаратом на основе антител: 4 недели или в течение более длительного периода.

d) Исследуемое лекарственное средство или исследуемое медицинское изделие: 4 недели или в течение более длительного периода.

e) Переливание крови, переливание тромбоцитов или препараты G-CSF: 2 недели или в течение более длительного периода.

f) Живая или аттенуированная вакцина: 4 недели или в течение более длительного периода.

(10) Пациенты с приемлемой функцией почек: креатинин сыворотки крови ≤ 1,5 х верхней границы нормы (ULN) (в случае > 1,5 х ULN пациенты с клиренсом креатинина по методу Кокрофта-Голта ≥ 40 мл/мин соответствуют критериям участия в исследовании).

(11) Пациенты с приемлемой функцией костного мозга:

а) количество нейтрофилов ≥ 2000/мм³,

b) количество тромбоцитов ≥ 100000/мм³,

c) гемоглобин ≥ 8,5 г/дл.

(12) Пациенты с приемлемой функцией печени:

а) международное нормализованное отношение (INR) в качестве антикоагулянтной способности ≤ 1,5,

c) общий билирубин ≤ 1,5 x ULN (для пациентов с синдромом Жильбера ≤ 3,0 x ULN),

c) щелочная фосфатаза (ALP), аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST) ≤ 3 x ULN (для пациентов с поражением печени ≤ 5 x ULN).

(13) Пациенты с приемлемой функцией поджелудочной железы: амилаза и липаза ≤ 1,5 x ULN (для пациентов с поражением поджелудочной железы ≤ 3 x ULN).

(14) Только для части, представляющей собой фазу 2: пациенты с измеряемыми очагами в RECIST 1.1 (если очаги, подвергнутые лучевой терапии или местной терапии, считаются измеряемыми очагами, то очаги необходимо квалифицировать как ухудшающиеся).

(15) Пациенты, которые могут предоставлять согласие в отношении документов и соблюдать протокол клинического исследования.

[0136] Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования.

Критерии исключения

(1) Пациенты с любым из следующих заболеваний сердца:

сердечная недостаточность класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);

нестабильная ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до C1D1, стенокардия, требующая приема нитровазодилататоров по меньшей мере 2 раза в неделю);

QTcF > 480 мс, удлиненный интервал QT.

(2) Пациенты с реакциями гиперчувствительности на липосомальные препараты в анамнезе.

(3) Пациенты, перенесшие крупное хирургическое вмешательство в пределах 21 дня от C1D1.

(4) Пациенты с приемом эрибулина или ниволумаба в анамнезе.

(5) Пациенты, которые испытали иммунные нежелательные явления 3 степени или выше или прекратили лечение антителами к PD-1, антителами к PD-L1, антителами к PD-L2, антителами к CD137, антителами к CTLA-4 или другими антителами и лекарственными средствами, которые целенаправленно воздействуют на костимуляцию Т-клеток или контрольные точки иммунного ответа, или противораковыми вакцинами.

(6) Пациенты с непереносимостью исследуемого лекарственного средства или любых его вспомогательных веществ или препаратов на основе антител.

(7) Пациенты с известным положительным статусом по вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдрому приобретенного иммунодефицита (СПИД).

(8) Пациенты с активным гепатитом B или C (положительный результат анализа на поверхностный антиген вируса гепатита B [HBs], отрицательный результат анализа на антиген HBs и положительный результат анализа на антитела к HBs, или положительный результат анализа на антитела к HBc и положительный результат анализа на ДНК HBV, или положительный результат анализа на РНК HCV)

(9) Пациенты с активными инфекциями, которым требовалось системное лечение в течение 14 дней от C1D1.

(10) Пациенты с мембранным карциноматозом.

(11) Пациенты с метастазами или инвазией опухоли в головной мозг или субдуральное пространство. Исключались пациенты, которые завершили местное лечение и прекратили прием кортикостероидов за 4 недели до C1D1. Признаки (например, при рентгенологическом обследовании) и симптомы должны быть стабильными в течение 4 недель от C1D1.

(12) Пациенты с легочным лимфангитом и дыхательной недостаточностью, которым требуется активное лечение (включая ингаляцию кислорода).

(13) Пациенты с активными или известными аутоиммунными заболеваниями или с подозрением на аутоиммунные заболевания. За исключением:

пациентов с вульгарным витилиго, диабетом I типа, выздоровевших от детской астмы или атопией.

Пациентов с подозрением на аутоиммунные нарушения щитовидной железы с сохраняющейся нормальной функцией щитовидной железы или которые могут поддерживать нормальную функцию щитовидной железы с помощью только гормонозаместительной терапии в случае остаточного гипотиреоза.

(14) Пациенты с клинически или визуально диагностированным интерстициальным заболеванием легких или фиброзом легких или пациенты с этими заболеваниями в анамнезе (пациенты с лучевым пневмонитом с подтвержденным стабильным фиброзом и отсутствием риска рецидива соответствуют критериям включения в исследование).

(15) Пациенты с трансплантацией органа в анамнезе, которым требовалось введение иммуносупрессивных лекарственных средств.

(16) Пациенты, которым требуется системное введение кортикостероидов (эквивалентно более 10 мг/день преднизолона) или других иммуносупрессивных лекарственных средств в течение 14 дней от C1D1. Пациенты, принимающие ингаляционные или местные кортикостероиды (если они меньше абсорбируются в организм), могут быть включены в исследование при условии отсутствия активного аутоиммунного заболевания.

(17) Только для части, представляющей собой фазу 2: Пациенты с активными злокачественными новообразованиями, существующими в течение 24 месяцев от C1D1 (исключаются основное заболевание, полностью вылеченная неинвазивная меланома, базальноклеточная карцинома кожи/плоскоклеточный рак, неинвазивный рак шейки матки/рак мочевого пузыря и ранняя стадия рака желудка/колоректальный рак).

(18) Пациенты с клинически значимым заболеванием/состоянием (например, заболеванием сердца, респираторной системы, пищеварительной системы, почек), которое по заключению исследователя или соисследователя, влияет на безопасность субъекта или оценку исследования.

(19) Для пациентов-женщин, кормящих или беременных на стадии скрининга или на исходном уровне (пациентов с положительным результатом теста на хорионический гонадотропин человека [hCG] или бета-субъединицу хорионического гонадотропина человека [β-hCG]). Если результат скрининга отрицательный, но не выходит за пределы временного интервала 72 часа от C1D1, тест следует повторить.

(20) В случае фертильных мужчин и женщин, способных к деторождению, пациенты, которые не соглашаются пользоваться клинически подходящими средствами контрацепции^{ПРИМЕЧАНИЕ)} на время исследования и до 5 месяцев (7 месяцев для мужчин) после введения исследуемого лекарственного средства.

Примечание. Двойная контрацепция с использованием двух методов из следующих: вазэктомия, перевязка маточных труб, использование презерватива*, контрацептивной губки**, контрацептивной пены**, контрацептивного геля**, контрацептивной диафрагмы* или контрацептивного кольца*, или использование перорального контрацептива* в течение 28 дней или больше до начала введения данного исследуемого лекарственного средства (независимо от того, были ли лекарственные средства одобрены или сертифицированы в Японии или нет) [*: да, **: нет]).

[0137] Было решено продолжать введение липосомального состава на основе эрибулина мезилата и ниволумаба до прогрессирования заболевания, появления непереносимых побочных эффектов, заявления субъекта о прекращении, отзыва согласия или прекращения исследования спонсором.

[0138] Промежуточные результаты части, представляющей собой фазу 1b

Случай 1

Случай внутрипеченочной холангиокарциномы (схема 2, доза липосомального состава на основе эрибулина мезилата составляет 1,1 мг/м²)

Пациенту, который получал комбинированную терапию гемцитабином и цисплатином в качестве первичной терапии, комбинированную терапию S-1 и резминостатом в качестве вторичной терапии и исследуемое лекарственное средства (подробности не приведены) в качестве третичной терапии для предварительного лечения, вводили 1,1 мг/м² липосомального состава эрибулина мезилата и 240 мг ниволумаба один раз в две недели в соответствии со схемой 2. После введения на неделе 6/12/18/24/30/36 сумма диаметров целевых очагов уменьшилась на 10,3%, 14,7%, 23,5%, 40,8%, 46,2% и 51,4% соответственно по сравнению с исходным уровнем, и это считалось частичным ответом.

[0139] Случай 2

Случай карциномы тимуса (схема 1, доза липосомального состава на основе эрибулина мезилата составляет 1,7 мг/м²)

Пациенту, который получал комбинированную терапию карбоплатином и паклитакселом в качестве первичной терапии, S-1 в качестве вторичной терапии, гемцитабин в качестве третичной терапии и исследуемое лекарственное средство (комбинация неидентифицированного лекарственного средства и антитела к PD-L1) в качестве четвертичной терапии для предварительного лечения, вводили 1,7 мг/м² липосомального состава на основе эрибулина мезилата и 360 мг ниволумаба один раз в три недели в соответствии со схемой 1. После введения на неделе 6/12/18 сумма диаметров целевых очагов уменьшилась на 17,8%, 100% и 100% соответственно по сравнению с исходным уровнем, и это считалось частичным ответом.

Claims (8)

1. Способ лечения опухоли, включающий введение ниволумаба и липосомальной композиции, содержащей эрибулина мезилат, нуждающемуся в этом пациенту, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангиокарциному и где эрибулина мезилат вводят внутривенно в дозе 1,7-2,1 мг/м² (площади поверхности тела) и ниволумаб вводят внутривенно в дозе 360 мг в день 1 цикла продолжительностью 21 день.

2. Способ лечения опухоли, включающий введение ниволумаба и липосомальной композиции, содержащей эрибулина мезилат, нуждающемуся в этом пациенту, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак почки, карциному тимуса или внутрипеченочную холангиокарциному и где эрибулина мезилат вводят внутривенно в дозе 1,1-1,4 мг/м² (площади поверхности тела) и ниволумаб вводят внутривенно в дозе 240 мг в дни 1 и 15 цикла продолжительностью 28 дней.

3. Способ по п. 1 или 2, где ниволумаб и липосомальную композицию, содержащую эрибулина мезилат, вводят одновременно, по отдельности, непрерывно или с промежутком во времени.

4. Способ по п. 1 или 2, где опухоль представляет собой рак молочной железы, рак желудка, рак пищевода, мелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак или рак почки.

5. Способ по п. 1 или 2, где опухоль представляет собой рак молочной железы.

6. Способ по п. 1 или 2, где опухоль представляет собой рак желудка.

7. Способ по п. 1 или 2, где опухоль представляет собой рак пищевода.

8. Способ по п. 1 или 2, где опухоль представляет собой мелкоклеточный рак легкого.