RU2842295C1

RU2842295C1 - Veterinary composition for dairy ruminant for treating milk fever

Info

Publication number: RU2842295C1
Application number: RU2022120504A
Authority: RU
Inventors: Тиерри БЕРТАЙМ; Аудрей ДЕФЛАНДРЕ; Наоми ИСАКА
Original assignee: Сева Санте Анималь
Priority date: 2020-01-27
Filing date: 2021-01-26
Publication date: 2025-06-24

Abstract

FIELD: agriculture; veterinary science.

SUBSTANCE: invention relates to agriculture and veterinary medicine and is a method for preventing postpartum hypocalcemia in a dairy ruminant, which comprises administering a veterinary composition comprising cabergoline to a dairy ruminant after the last milking, during start-up, during dry period, in an effective amount.

EFFECT: invention provides more effective prevention of postpartum hypocalcemia in dairy ruminant animals.

12 cl, 1 tbl, 1 ex

Description

Настоящее изобретение относится к ветеринарной композиции и к способу лечения послеродовой гипокальциемии путем введения указанной композиции в течение сухостойного периода. Ветеринарные композиции и способ лечения согласно настоящему изобретению не влияют на способность к выработке молока и/или качество молока жвачного животного во время последующих лактаций.The present invention relates to a veterinary composition and a method for treating postpartum hypocalcemia by administering said composition during the dry period. The veterinary compositions and method of treatment according to the present invention do not affect the milk production capacity and/or milk quality of a ruminant animal during subsequent lactations.

У молочных жвачных животных лактация обычно длится от 5 до 20 месяцев. У молочных коров она чаще всего составляет 10 месяцев. После этого периода лактации доение прекращается, обычно внезапно, и молочное жвачное животное должно больше не вырабатывать молока до отела, когда начинается следующая лактация. Этот период между прекращением доения и последующей лактацией, последняя обычно возникает после родов (или отела в отношении коров), известный как «сухостойный период», у молочных коров обычно составляет приблизительно 2 месяца (т.е. 56-70 дней).In dairy ruminants, lactation typically lasts between 5 and 20 months. In dairy cows, it is most often 10 months. After this period of lactation, milking ceases, usually abruptly, and the dairy ruminant should produce no more milk until calving, when the next lactation begins. This period between the cessation of milking and the next lactation, the latter usually occurring after parturition (or calving in cows), known as the "dry period", is usually approximately 2 months (i.e. 56-70 days) in dairy cows.

Хотя сухостойный период необходим для обеспечения оптимальной выработки молока во время последующей лактации, этот сухостойный период требует нескольких изменений и переходов в рационе, чтобы адаптироваться к физиологическим потребностям животного, которое больше не вырабатывает молоко. Эти изменения рациона вызывают многочисленные физиологические нарушения и стрессы у жвачных животных, такие как нарушение баланса пищеварительной флоры, уменьшение вместимости и всасывания желудка с изменением размеров рубца и ворсинок слизистой оболочки рубца. В результате этот сухостойный период приводит к тому, что метаболизм у жвачных животных сильно отличается от того, который наблюдается во время лактации. Таким образом, во время возобновления лактации после родов жвачное животное находится в состоянии метаболической дезадаптации, приводящей к дефициту энергии, в то время как потребность в выработке молока снова максимальна.Although the dry period is necessary to ensure optimal milk production during subsequent lactation, this dry period requires several dietary changes and transitions to adapt to the physiological needs of an animal that is no longer producing milk. These dietary changes cause numerous physiological disturbances and stresses in ruminants, such as an imbalance of the digestive flora, a decrease in gastric capacity and absorption with changes in the size of the rumen and the villi of the rumen mucosa. As a result, this dry period results in the ruminant's metabolism being very different from that observed during lactation. Thus, during the resumption of lactation after parturition, the ruminant is in a state of metabolic maladaptation, resulting in an energy deficit, while the need for milk production is again at its maximum.

С началом лактации и продолжением выработки молока в организме молочной коровы происходят огромные изменения, связанные с увеличением потребности в питательных веществах для поддержания синтеза молока. Помимо повышенной потребности в энергии и аминокислотах для образования колострума и последующего синтеза молока, потребность в кальции возрастает в два-три раза по сравнению с потребностью молочной коровы до отела. Незадолго до отела молочная корова откладывает от 8 до 10 г/день кальция в плод, но когда она телится, то от 20 до 30 г/день выделяются в колострум и молоко. Таким образом, метаболические адаптации должны происходить для поддержания повышенной потребности в кальции. Если они не происходят достаточно быстро или в недостаточном объеме, концентрация кальция в крови падает ниже критического порога и может возникнуть клиническая и субклиническая гипокальциемия, или молочная лихорадка.As lactation begins and milk production continues, enormous changes occur in the dairy cow to increase the nutrient requirements to support milk synthesis. In addition to the increased energy and amino acid requirements for colostrum formation and subsequent milk synthesis, calcium requirements increase two to three times over the dairy cow's pre-calving requirements. Just prior to calving, a dairy cow stores 8 to 10 g/day of calcium in the fetus, but when she calves, 20 to 30 g/day is excreted in the colostrum and milk. Thus, metabolic adaptations must occur to support the increased calcium requirements. If they do not occur rapidly or in sufficient quantities, blood calcium concentrations fall below a critical threshold and clinical and subclinical hypocalcemia, or milk fever, may occur.

Кальций жизненно важен для тканей скелета, гладких мышц и функции нервной системы, включая моторику желудочно-кишечного тракта и силу скелетных мышц. Самая низкая концентрация кальция в крови обычно наблюдается в течение 12-24 часов после отела и обычно возвращается к норме у здоровых коров в течение 2-3 дней после отела. Послеродовая гипокальциемия, также известная как молочная лихорадка, вызвана временным дефицитом кальция в крови, который обычно возникает во время родов и является одним из наиболее распространенных метаболических нарушений у молочного скота. Ранние клинические или доклинические симптомы (стадия 1: жвачное животное, а более конкретно корова, еще в состоянии стоять) могут включать возбудимость, нервозность, смещение веса и шарканье задними ногами. Послеродовая гипокальциемия является распространенной причиной слабых родов (дистоции), мертворожденных телят и явной внезапной смерти молочных жвачных животных и, в частности молочных коров. Клиническая гипокальциемия является наиболее признанным заболеванием молочного скота у фермеров, с уровнем заболеваемости около 5%, который иногда может достигать 20%. Заболеваемость возрастает с увеличением выработки молока и последующей лактацией.Calcium is vital for skeletal tissue, smooth muscle, and nervous system function, including gastrointestinal motility and skeletal muscle strength. The lowest blood calcium concentration typically occurs within 12 to 24 hours after calving and usually returns to normal in healthy cows within 2 to 3 days after calving. Postpartum hypocalcemia, also known as milk fever, is caused by a temporary deficiency of calcium in the blood that typically occurs during parturition and is one of the most common metabolic disorders in dairy cattle. Early clinical or preclinical signs (stage 1: the ruminant, and more specifically the cow, is still able to stand) may include excitability, nervousness, weight shifting, and shuffling of the hind legs. Postpartum hypocalcemia is a common cause of weak parturition (dystocia), stillborn calves, and apparent sudden death in dairy ruminants and, in particular, dairy cows. Clinical hypocalcemia is the most recognized disease of dairy cattle by farmers, with an incidence rate of approximately 5%, which can occasionally reach 20%. The incidence increases with increasing milk production and subsequent lactation.

Концентрация кальция в крови жестко регулируется посредством контроля поглощения пищевого кальция и высвобождения или поглощения кальция из костей. Два гормона, паратиреоидный гормон (известный как ПТГ) и 1,25-дигидроксивитамин D3, контролируют эти процессы. При снижении концентрации кальция в крови выделяется ПТГ, который снижает выведение кальция с мочой. Это изменение позволяет лишь незначительные корректировки концентрации кальция в крови. Если необходимо большее количество кальция, как, например, при начале и поддержании лактации, ПТГ воздействует на кости, а кальций реабсорбируется и поступает в кровь. Кроме того, ПТГ действует на почки и приводит к преобразованию метаболита витамина D в 1,25-дигидроксивитамин D3. Затем 1,25-дигидроксивитамин D3 может регулировать всасывание кальция из тонкого кишечника посредством активного транспорта. Для того чтобы ПТГ секретировался и эффективно связывался со своим рецептором, необходимо достаточное количество магния и немного менее щелочной рН крови (известный как метаболический ацидоз), что иллюстрирует необходимость обеспечения достаточного количества магния в рационе докорма и балансирования этих рационов с обеспечением отрицательного катионно-анионного баланса в рационе (DCAD) с целью предотвращения гипокальциемии. Тем не менее таких специфических рационов может быть недостаточно, чтобы избежать гипокальциемии.Blood calcium concentrations are tightly regulated by controlling the absorption of dietary calcium and the release or uptake of calcium from bone. Two hormones, parathyroid hormone (known as PTH) and 1,25-dihydroxyvitamin D3, control these processes. When blood calcium concentrations fall, PTH is released, which decreases the excretion of calcium in the urine. This change allows only minor adjustments in blood calcium concentrations. When greater amounts of calcium are needed, such as during the initiation and maintenance of lactation, PTH acts on bone and calcium is reabsorbed into the blood. PTH also acts on the kidneys to convert a vitamin D metabolite to 1,25-dihydroxyvitamin D3. 1,25-dihydroxyvitamin D3 can then regulate calcium absorption from the small intestine through active transport. For PTH to be secreted and effectively bind to its receptor, adequate magnesium and a slightly less alkaline blood pH (known as metabolic acidosis) are required, illustrating the need to provide adequate magnesium in supplemental diets and to balance these diets with a negative cation-anion balance in the diet (DCAD) to prevent hypocalcemia. However, such specific diets may not be sufficient to avoid hypocalcemia.

Как указано ранее, у некоторых молочных коров может наблюдаться субклиническая гипокальциемия, которая не проявляется клиническими симптомами, но характеризуется низкой концентрацией кальция в крови обычно в течение 24 часов после отела. Способ узнать, испытывают ли молочные коровы субклиническую гипокальциемию, заключается в анализе крови на концентрацию кальция в течение первых 1-2 дней после отела. Молочные коровы с концентрацией кальция в крови на уровне или ниже 8,8 мг/дл (2,2 ммоль/л), но без клинических признаков, считаются субклинически гипокальциемичными. Предполагается, что экономические затраты на субклиническую гипокальциемию в молочном стаде в четыре раза превышают затраты на клинические случаи, что приводит к существенному влиянию на рентабельность молочного производства.As stated previously, some dairy cows may experience subclinical hypocalcemia, which does not produce clinical signs but is characterized by low blood calcium concentrations, usually within 24 hours of calving. A way to determine if dairy cows are experiencing subclinical hypocalcemia is to test their blood calcium concentrations within the first 1 to 2 days after calving. Dairy cows with blood calcium concentrations at or below 8.8 mg/dL (2.2 mmol/L), but without clinical signs, are considered subclinically hypocalcemic. The economic cost of subclinical hypocalcemia in a dairy herd is estimated to be four times that of clinical cases, resulting in a significant impact on the profitability of dairy production.

Послеродовая гипокальциемия влияет на здоровье новотельной коровы, будущую молочную продуктивность и репродуктивные показатели. Исследования также показали, что у молочных коров с низкой концентрацией кальция в крови снижается иммунная функция.Postpartum hypocalcemia affects fresh cow health, future milk production, and reproductive performance. Research has also shown that dairy cows with low blood calcium have decreased immune function.

Предупреждение послеродовой гипокальциемии обычно осуществляется путем внесения изменений в предотельный период или в период сухостоя. Эти изменения позволяют физиологической системе, которая мобилизует кальций, быть готовой к повышенному спросу на кальций, связанному с синтезом колострума и молока. Тем не менее, такие специфические режимы питания могут быть трудновыполнимыми или могут быть недостаточными для избегания послеродовой гипокальциемии.Prevention of postpartum hypocalcemia is usually accomplished by making changes in the prepartum or dry period. These changes allow the physiological system that mobilizes calcium to be prepared for the increased calcium demand associated with colostrum and milk synthesis. However, such specific dietary regimens may be difficult to implement or may not be sufficient to avoid postpartum hypocalcemia.

Существует потребность в способе, который предотвращает послеродовую гипокальциемию у жвачных животных.There is a need for a method that prevents postpartum hypocalcemia in ruminants.

В ветеринарной медицине композиции на основе ингибиторов пролактина, такие как Galastop^® (каберголин, Ceva Santé Animale) могут быть введены для лечения при лактации во время ложной беременности у самок. Их также назначают для прекращения выработки молока и сосания у жвачных животных. В WO 2010040765 от имени заявителя описано введение соединений агонистов допаминовых рецепторов антипролактина, таких как каберголин, жвачным животным во время беременности, чтобы вызвать прекращение лактации и способствовать инволюции молочной железы, в частности путем внутримышечного введения. Тем не менее, такое введение каберголина никогда не применялось для лечения или предупреждения послеродовой гипокальциемии у жвачных животных.In veterinary medicine, prolactin inhibitor compositions such as ^Galastop® (cabergoline, Ceva Santé Animale) can be administered for the treatment of lactation during false pregnancy in females. They are also prescribed to stop milk production and suckling in ruminants. WO 2010040765 on behalf of the applicant describes the administration of anti-prolactin dopamine receptor agonist compounds such as cabergoline to ruminants during pregnancy to induce cessation of lactation and promote mammary gland involution, in particular by intramuscular administration. However, such administration of cabergoline has never been used to treat or prevent postpartum hypocalcemia in ruminants.

Заявитель с удивлением обнаружил, что введение ветеринарной композиции, содержащей каберголин, молочным жвачным животным в сухостойный период может лечить послеродовую гипокальциемию, а более конкретно предупреждать от послеродовой гипокальциемии.The applicant was surprised to find that the administration of a veterinary composition containing cabergoline to dairy ruminants during the dry period can treat postpartum hypocalcemia, and more specifically prevent postpartum hypocalcemia.

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Настоящее изобретение относится к ветеринарной композиции, содержащей каберголин, для применения при лечении послеродовой гипокальциемии у молочного жвачного животного, при этом указанную композицию вводили молочному жвачному животному во время сухостойного периода и предпочтительно во время реализации сухостойного периода, т.е. во время запуска.The present invention relates to a veterinary composition containing cabergoline for use in the treatment of postpartum hypocalcemia in a dairy ruminant, wherein said composition is administered to the dairy ruminant during the dry period and preferably during the implementation of the dry period, i.e. during the launch.

Согласно настоящему изобретению указанные композиции вводили в эффективных терапевтических количествах во время сухостойного периода и, предпочтительно, во время запуска молочных жвачных животных, для лечения гипокальциемии в последующий(е) период(ы) лактации, особенно во время и после родов.According to the present invention, the said compositions were administered in effective therapeutic amounts during the dry period and, preferably, during the weaning of dairy ruminants, for the treatment of hypocalcemia in the subsequent period(s) of lactation, especially during and after parturition.

Композиции вводили жвачным животным однократно и/или несколько раз, предпочтительно однократно.The compositions were administered to ruminants once and/or several times, preferably once.

Введение ветеринарных композиций согласно настоящему изобретению не влияет на способность к выработке молока и/или качество молока жвачного животного во время последующей лактации.The administration of the veterinary compositions according to the present invention does not affect the milk production capacity and/or milk quality of a ruminant animal during subsequent lactation.

Настоящее изобретение также относится к наборам для лечения послеродовой гипокальциемии у жвачных животных.The present invention also relates to kits for the treatment of postpartum hypocalcemia in ruminants.

В одном аспекте предусмотрено применение каберголина для изготовления ветеринарной композиции для лечения послеродовой гипокальциемии у жвачных животных, при этом указанную композицию вводили жвачным животным в течение сухостойного периода и предпочтительно во время запуска жвачных животных.In one aspect, there is provided the use of cabergoline for the manufacture of a veterinary composition for the treatment of postpartum hypocalcemia in ruminants, wherein said composition is administered to ruminants during the dry period and preferably during the weaning of the ruminants.

В другом аспекте предусмотрен способ лечения послеродовой гипокальциемии у жвачных животных, при этом ветеринарную композицию, содержащую каберголин, вводили в терапевтически эффективном количестве в течение сухостойного периода и предпочтительно во время запуска жвачных животных.In another aspect, a method for treating postpartum hypocalcemia in ruminants is provided, wherein a veterinary composition containing cabergoline is administered in a therapeutically effective amount during the dry period and preferably during the weaning of ruminants.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

Выражение «сухостойный период» включает период времени между последним доением периода лактации и последующей лактацией последующего периода лактации, который начинается, как правило, с момента родов. Сухостойный период обычно длится приблизительно 2 месяца, более конкретно от 45 до 70 дней у молочных коров.The term "dry period" includes the period of time between the last milking of a lactation and the next lactation of the subsequent lactation, which usually begins at parturition. The dry period usually lasts approximately 2 months, more specifically 45 to 70 days in dairy cows.

В контексте настоящего изобретения термины «последнее доение», «запуск» или «прекращение доения» могут использоваться взаимозаменяемо. Они соответствуют времени реализации сухостойного периода.In the context of the present invention, the terms "last milking", "starting" or "stopping milking" may be used interchangeably. They correspond to the time of implementation of the dry period.

Термины «послеродовая гипокальциемия» и «молочная лихорадка» могут использоваться взаимозаменяемо и более конкретно относятся к клинической или субклинической гипокальциемии при родах, и более конкретно при отеле у молочных коров, как подробно описано выше. Молочные коровы с концентрацией кальция в крови на уровне или ниже 8,8 мг/дл (2,2 ммоль/л), но без клинических признаков, считаются субклинически гипокальциемичными. Клинические признаки молочной лихорадки молочных жвачных животных включают в себя без ограничения тремор в мышцах головы и конечностей, лежачее положение, вялость, ощущение холода в конечностях или гипотермию.The terms "postpartum hypocalcemia" and "milk fever" may be used interchangeably and more specifically refer to clinical or subclinical hypocalcemia at parturition, and more specifically at calving, in dairy cows, as detailed above. Dairy cows with blood calcium concentrations at or below 8.8 mg/dL (2.2 mmol/L), but without clinical signs, are considered subclinically hypocalcemic. Clinical signs of milk fever in dairy ruminants include, but are not limited to, tremors of the head and limbs, recumbency, lethargy, coldness of the extremities, or hypothermia.

Используемые в настоящем изобретении термины «лечение», «осуществление лечения» и «лечить» означают воздействие на послеродовую гипокальциемию каберголина или композиции, содержащей его, для снижения или отмены риска развития послеродовой гипокальциемии или для снижения или облегчения одного, или более, предпочтительно всех, симптомов послеродовой гипокальциемии. Симптомы включают без ограничения тремор в мышцах головы и конечностей, лежачее положение, вялость, ощущение холода в конечностях или гипотермию. Таким образом, оно включает предупредительное и/или радикальное лечение. «Лечение», как используется в настоящем изобретении, включает: (а) снижение риска возникновения послеродовой гипокальциемии или молочной лихорадки у молочного жвачного животного, (b) препятствование началу снижения уровня кальция в крови и/или (с) повышение уровня кальция в крови или поддержание уровня кальция в крови на нормальном уровне, предпочтительно для достижения концентрации кальция в крови выше или равной 2,1 ммоль/л жвачных животных или предпочтительно 2,2 ммоль/л. Лечение или более конкретно предупреждение послеродовой гипокальциемии включает лечение или более конкретно предупреждение тремора в мышцах головы и конечностей, лежачего положения, вялости, ощущения холода в конечностях или гипотермии вследствие гипокальциемии у молочных жвачных животных.The terms "treatment", "treating" and "treating" as used in the present invention mean the effect on postpartum hypocalcemia of cabergoline or a composition containing it, to reduce or cancel the risk of developing postpartum hypocalcemia or to reduce or alleviate one or more, preferably all, symptoms of postpartum hypocalcemia. Symptoms include, but are not limited to, tremors in the muscles of the head and limbs, recumbency, lethargy, a feeling of coldness in the limbs or hypothermia. Thus, it includes preventive and/or radical treatment. "Treatment" as used in the present invention includes: (a) reducing the risk of developing postpartum hypocalcemia or milk fever in a dairy ruminant, (b) preventing the onset of a decrease in blood calcium levels, and/or (c) increasing blood calcium levels or maintaining blood calcium levels at a normal level, preferably to achieve a blood calcium concentration greater than or equal to 2.1 mmol/L in ruminants or preferably 2.2 mmol/L. Treating or more specifically preventing postpartum hypocalcemia includes treating or more specifically preventing tremors in the muscles of the head and limbs, recumbency, lethargy, a feeling of coldness in the limbs, or hypothermia due to hypocalcemia in dairy ruminants.

Настоящее изобретение относится к ветеринарной композиции, содержащей каберголин, для применения при лечении или более конкретно для предупреждения молочной лихорадки, при этом указанную композицию вводили жвачным животным в течение сухостойного периода и предпочтительно в период запуска.The present invention relates to a veterinary composition containing cabergoline for use in the treatment or more particularly for the prevention of milk fever, said composition being administered to ruminants during the dry period and preferably during the run-in period.

Настоящее изобретение также относится к ветеринарной композиции, содержащей каберголин, вводимой однократным введением и/или повторяемыми введениями, предпочтительно однократным введением, в течение сухостойного периода и предпочтительно в период запуска, для применения при лечении молочной лихорадки у молочных жвачных животных.The present invention also relates to a veterinary composition containing cabergoline, administered by a single administration and/or repeated administrations, preferably a single administration, during the dry period and preferably during the run-in period, for use in the treatment of milk fever in dairy ruminants.

Введение указанных композиций молочным жвачным животным согласно настоящему изобретению позволяет более конкретно поддерживать концентрацию кальция в крови у жвачных животных выше или равной 2,1 ммоль/л или предпочтительно 2,2 ммоль/л. Более конкретно, указанное введение не требует какого-либо конкретного режима питания и более конкретно любого режима питания, направленного на поддержание удовлетворительной концентрации кальция в крови у жвачных животных (например, режимов питания с надлежащими количествами магния и баланса этих режимов питания с обеспечением DCAD). Композиции, используемые согласно настоящему изобретению, позволяют поддерживать такую концентрацию крови в течение сухостойного периода и более конкретно во время родов и после родов, т.е. во время последующей лактации.The administration of said compositions to dairy ruminants according to the present invention allows, more specifically, to maintain the calcium concentration in the blood of ruminants greater than or equal to 2.1 mmol/l or preferably 2.2 mmol/l. More specifically, said administration does not require any particular feeding regimen and more specifically any feeding regimen aimed at maintaining a satisfactory calcium concentration in the blood of ruminants (for example, feeding regimens with adequate amounts of magnesium and a balance of these feeding regimens with provision of DCAD). The compositions used according to the present invention allow to maintain such a blood concentration during the dry period and more specifically during parturition and after parturition, i.e. during subsequent lactation.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или уменьшения послеродовой гипокальциемии у молочных жвачных животных, а также к способу предупреждения молочной лихорадки у молочных жвачных животных, включающему введение в соответствии с эффективной терапевтической схемой ветеринарных композиций, содержащих каберголин, жвачным животным в течение сухостойного периода и предпочтительно в период запуска.The present invention also relates to a method for preventing and/or reducing postpartum hypocalcemia in dairy ruminants, as well as to a method for preventing milk fever in dairy ruminants, comprising administering, in accordance with an effective therapeutic regimen, veterinary compositions containing cabergoline to ruminants during the dry period and preferably during the run-in period.

Предпочтительно, указанные ветеринарные композиции вводили молочным коровам.Preferably, said veterinary compositions are administered to dairy cows.

Более конкретно, ветеринарные композиции для применения согласно настоящему изобретению вводили после последнего доения. В конкретном варианте осуществления ветеринарные композиции предпочтительно вводили в течение первых 5, первых 4 или первых 2 часов после последнего доения, предпочтительно в течение первых 30 минут (например, 15-20 минут) после последнего доения.More specifically, the veterinary compositions for use according to the present invention are administered after the last milking. In a particular embodiment, the veterinary compositions are preferably administered within the first 5, first 4 or first 2 hours after the last milking, preferably within the first 30 minutes (e.g. 15-20 minutes) after the last milking.

Ветеринарные композиции и способы согласно настоящему изобретению привлекательны для фермеров, поскольку их применение позволяет поддерживать удовлетворительную концентрацию кальция в крови, не заботясь о конкретном режиме повышения концентрации кальция в крови, что приводит к упрощению управления стадом и экономии затрат на лечение заболеваний при возобновлении лактации. Таким образом, введение композиций согласно настоящему изобретению позволяет лучше управлять программами питания в течение сухостойного периода.The veterinary compositions and methods according to the present invention are attractive to farmers, since their use allows to maintain a satisfactory concentration of calcium in the blood, without worrying about a specific regimen of increasing the concentration of calcium in the blood, which leads to simplification of herd management and cost savings on the treatment of diseases during the resumption of lactation. Thus, the administration of the compositions according to the present invention allows better management of feeding programs during the dry period.

Каберголин, химические название которого N-[3-(диметиламино)пропил]-N-[(этиламино)карбонил]-6-(2-пропенил)-8g-эрголин-8-карбоксамид, является антипролактиновым соединением - агонистом, специфичным для D2 допаминовых рецепторов. В частности, он описан в патенте США №4526892. Его химическая структурная формула выглядит следующим образом:Cabergoline, chemically named N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-[(ethylamino)carbonyl]-6-(2-propenyl)-8g-ergoline-8-carboxamide, is an antiprolactin compound - an agonist specific for D2 dopamine receptors. In particular, it is described in US Patent No. 4,526,892. Its chemical structural formula is as follows:

Каберголин является активным ингредиентом в лекарственных средствах для медицинского применения, продаваемых под названиями Dostinex^® и Cabaser^®. Кроме того, он является основным активным ингредиентом в ветеринарных композициях, продаваемых под названием Galastop^® для самок, склонных к лактациям при ложной беременности, и под названием Velactis^® для применения у молочных коров для сокращения продолжительности инволюции вымени в сухостойный период у молочных коров и вводимых в виде одной внутримышечной инъекции. Ни одна из этих композиций на основе каберголина не вводится жвачным животным для лечения молочной лихорадки у молочных жвачных животных.Cabergoline is the active ingredient in the medicinal products for human use marketed under the names Dostinex ^® and Cabaser ^® . In addition, it is the main active ingredient in the veterinary compositions marketed under the name Galastop ^® for females prone to lactation in pseudopregnancy and under the name Velactis ^® for use in dairy cows to reduce the duration of udder involution during the dry period in dairy cows, administered as a single intramuscular injection. Neither of these cabergoline-based compositions is administered to ruminants for the treatment of milk fever in dairy ruminants.

Эффективные количества или терапевтические дозы могут варьироваться в зависимости от вида жвачных животных, подлежащих лечению. Дозировки, также называемые терапевтическими режимами, могут быть легко определены путем систематических испытаний на основе приведенного ниже примера и находятся в пределах возможностей специалистов в настоящей области. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения эффективные терапевтические дозы в соответствии с настоящим изобретением составляют от 1 до 50 мкг/кг или от 5 до 11 мкг/кг и более предпочтительно от 6 до 9 мкг/кг.Effective amounts or therapeutic doses may vary depending on the species of ruminant animals to be treated. Dosages, also called therapeutic regimens, can be easily determined by systematic testing based on the example below and are within the capabilities of those skilled in the art. According to a specific embodiment of the present invention, effective therapeutic doses according to the present invention are from 1 to 50 μg/kg or from 5 to 11 μg/kg, and more preferably from 6 to 9 μg/kg.

Более предпочтительно, количество вводимого каберголина составляет от 0,25 до 7 мг, предпочтительно от 0,3 до 6 мг и более предпочтительно 1-6 мг на молочное жвачное животное.More preferably, the amount of cabergoline administered is from 0.25 to 7 mg, preferably from 0.3 to 6 mg, and more preferably 1-6 mg per dairy ruminant.

Более предпочтительно, количество вводимого каберголина составляет от 2 до 7 мг, предпочтительно от 3 до 6 мг и более предпочтительно 5-6 мг на молочную корову.More preferably, the amount of cabergoline administered is from 2 to 7 mg, preferably from 3 to 6 mg, and more preferably 5-6 mg per dairy cow.

Согласно настоящему изобретению термин «жвачные животные» относится к травоядным млекопитающим, таким как, например, крупный рогатый скор, овечьи, козьи, верблюдовые или полорогие. Молочные жвачные животные по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой вынашивающих жвачных животных. Композиции согласно настоящему изобретению вводили производящим молоко вынашивающим жвачным млекопитающим, предпочтительно таким, как молочные коровы, овцы и козы, и более предпочтительно молочным коровам.According to the present invention, the term "ruminants" refers to herbivorous mammals such as, for example, cattle, sheep, goats, camelids or bovids. Dairy ruminants according to the present invention are preferably gestating ruminants. The compositions according to the present invention were administered to milk-producing gestating ruminants, preferably such as dairy cows, sheep and goats, and more preferably to dairy cows.

Преимуществом является то, что ветеринарные композиции по настоящему изобретению могут быть введены совместно со стандартными средствами для лечения и/или профилактики внутримолочных воспалений и внутримолочных инфекций (таких как мастит) у жвачных животных. Примерами стандартных лечебных или профилактических композиций от мастита являются местные дезинфицирующие средства для вымени, антибиотики, такие как пенициллины группы М, цефалоспорин, гентамицин или даже ферменты, такие как лизоцим или мурамидаза, а также герметики для сосков.It is an advantage that the veterinary compositions of the present invention can be administered together with standard means for the treatment and/or prevention of intramammary inflammations and intramammary infections (such as mastitis) in ruminants. Examples of standard therapeutic or prophylactic compositions for mastitis are local disinfectants for the udder, antibiotics such as penicillins of group M, cephalosporin, gentamicin or even enzymes such as lysozyme or muramidase, as well as teat sealants.

Как было упомянуто выше, послеродовая гипокальциемия, также известная как молочная лихорадка, вызвана временным дефицитом кальция в крови, который обычно возникает во время родов, более конкретно во время отела у молочных коров. Молочная лихорадка обычно возникает в течение следующих 12-24 часов после родов. В соответствии с конкретным вариантом осуществления лечение послеродовой гипокальциемии проводили в течение следующих 12-24 часов после родов.As mentioned above, postpartum hypocalcemia, also known as milk fever, is caused by a temporary deficiency of calcium in the blood that typically occurs during parturition, more specifically during calving in dairy cows. Milk fever typically occurs within the next 12 to 24 hours after parturition. According to a specific embodiment, treatment for postpartum hypocalcemia was performed within the next 12 to 24 hours after parturition.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения лечение послеродовой гипокальциемии по настоящему изобретению включает снижение или отмену риска развития послеродовой гипокальциемии, особенно в течение следующих 12-24 часов после родов.According to a specific embodiment of the present invention, the treatment of postpartum hypocalcemia according to the present invention comprises reducing or eliminating the risk of developing postpartum hypocalcemia, especially within the next 12-24 hours after delivery.

В соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения предупреждение и/или уменьшение послеродовой гипокальциемии у молочного жвачного животного относится к лечению, при котором жвачное животное представляет или достигает удовлетворительной концентрации кальция в крови, которая обычно выше или равна 2,1 ммоль/л, предпочтительно 2,2 ммоль/л.According to a particular embodiment of the present invention, preventing and/or reducing postpartum hypocalcemia in a dairy ruminant refers to a treatment in which the ruminant presents or achieves a satisfactory blood calcium concentration, which is typically greater than or equal to 2.1 mmol/l, preferably 2.2 mmol/l.

Ветеринарные композиции, используемые в соответствии с настоящим изобретением, могут быть введены в соответствии со многими способами введения, которые хорошо известны в настоящей области и приспособлены для лечения каждого из таких животных. Их предпочтительно вводят перорально или парентерально. Еще более предпочтительно вводить их путем внутримышечной или подкожной инъекции или путем введения в молочную железу. В соответствии с конкретным вариантом осуществления их вводят в молочную железу или предпочтительно внутримышечно.The veterinary compositions used in accordance with the present invention can be administered according to many routes of administration, which are well known in the art and are suitable for the treatment of each of these animals. They are preferably administered orally or parenterally. Even more preferably, they are administered by intramuscular or subcutaneous injection or by administration into the mammary gland. According to a particular embodiment, they are administered into the mammary gland or, preferably, intramuscularly.

Таким образом, они могут быть в форме перорального, для введения в молочную железу или инъекционного жидкого раствора или суспензии, а также в твердой или полутвердой форме.Thus, they can be in the form of an oral, intramammary or injectable liquid solution or suspension, as well as in solid or semi-solid form.

В зависимости от состава используемых композиций, они могут дополнительно включать ингредиенты, обычно используемые в фармации для приготовления жидких составов для введения в молочную железу.Depending on the composition of the compositions used, they may additionally include ingredients commonly used in pharmacy for the preparation of liquid formulations for administration into the mammary gland.

Инъекционные препараты получают путем смешивания эффективного терапевтического количества каберголина, как описано выше, с растворителем, регулятором рН, буферным агентом, суспендирующим агентом, солюбилизирующим агентом, стабилизатором, регулятором тоничности и/или консервантом, и превращения смеси в подкожную или внутримышечную инъекцию в соответствии с традиционным способом.Injectable preparations are prepared by mixing an effective therapeutic amount of cabergoline as described above with a solvent, pH adjuster, buffering agent, suspending agent, solubilizing agent, stabilizer, tonicity adjuster and/or preservative, and converting the mixture into a subcutaneous or intramuscular injection according to a conventional method.

В качестве растворителя может быть упомянут диметилсульфоксид (ДМСО), маслянистые растворители, такие как среднецепочечные триглицериды, или смесь каприновой кислоты, каприловой кислоты и триглицеридов, продаваемой под названием Mygliol^®812. При необходимости инъекционные препараты могут быть лиофилизированы в соответствии с традиционным способом. Примеры суспендирующих агентов включают метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу натрия и полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат. Примеры солюбилизирующих агентов включают полиоксиэтиленовое отвержденное касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, полиэтоксилированный сорбитанмонолаурат, макрогол и этиловый сложный эфир жирной кислоты касторового масла. Кроме того, стабилизаторы включают сульфит натрия, метасульфит натрия и эфир, при этом консерванты включают метил-пара-гидроксибензоат, этил-пара-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, бензиловый спирт, фенол, крезол и хлоркрезол. Примером регулятора тоничности является маннит. При приготовлении инъекционных растворов или суспензий желательно убедиться, что они изотоничны крови.As the solvent, dimethyl sulfoxide (DMSO), oily solvents such as medium chain triglycerides, or a mixture of capric acid, caprylic acid and triglycerides sold under the name ^Mygliol® 812 can be mentioned. If necessary, the injection preparations can be lyophilized according to a conventional method. Examples of suspending agents include methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyethylcellulose, xanthan gum, sodium carboxymethylcellulose and polyethoxylated sorbitan monolaurate. Examples of solubilizing agents include polyoxyethylene hardened castor oil, polysorbate 80, nicotinamide, polyethoxylated sorbitan monolaurate, macrogol and ethyl ester of castor oil fatty acid. In addition, stabilizers include sodium sulfite, sodium metasulfite, and ether, while preservatives include methyl para-hydroxybenzoate, ethyl para-hydroxybenzoate, sorbic acid, benzyl alcohol, phenol, cresol, and chlorocresol. An example of a tonicity regulator is mannitol. When preparing injection solutions or suspensions, it is advisable to ensure that they are isotonic with blood.

Настоящее изобретение дополнительно относится к набору для ветеринарного применения при лечении, более конкретно для снижения или отмены послеродовой гипокальциемии у молочных жвачных животных, при этом включает ветеринарную композицию, содержащую каберголин, как определено выше, для применения при лечении послеродовой гипокальциемии у молочных жвачных животных. Наборы согласно настоящему изобретению могут включать по меньшей мере одно отделение для необязательно стерильной упаковки, что включает эффективное терапевтическое количество каберголина, как описано выше, для введения жвачным животным. Набор включает средства, позволяющие вводить композиции выбранным путем, таким как введение в молочную железу или внутримышечный путь введения, а также инструкции, касающиеся способа введения ветеринарных композиций согласно настоящему изобретению.The present invention further relates to a kit for veterinary use in the treatment, more particularly for the reduction or reversal of postpartum hypocalcemia in dairy ruminants, comprising a veterinary composition comprising cabergoline as defined above for use in the treatment of postpartum hypocalcemia in dairy ruminants. The kits according to the present invention may comprise at least one compartment for optionally sterile packaging that comprises an effective therapeutic amount of cabergoline as described above for administration to ruminants. The kit comprises means for administering the compositions by a selected route, such as intramammary administration or intramuscular administration, as well as instructions regarding the method of administering the veterinary compositions according to the present invention.

Все описанные выше варианты осуществления для композиции и применения указанной композиции также применимы к набору и способу по настоящему изобретению.All embodiments described above for the composition and use of said composition are also applicable to the kit and method of the present invention.

Ниже описаны примеры. Эти примеры являются иллюстративными и ни в коем случае не ограничивающими.Examples are provided below. These examples are illustrative and in no way limiting.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Пример 1: Влияние каберголина на молочную лихорадку у молочных коровExample 1: Effect of cabergoline on milk fever in dairy cows

Композиция каберголина представляет собой раствор, содержащий каберголин с диметилсульфоксидом и среднецепочечным триглицеридом в качестве вспомогательных веществ. Он соответствует продукту с названием Velactis™ (каберголин 1,12 мг/мл).The cabergoline composition is a solution containing cabergoline with dimethyl sulfoxide and medium chain triglyceride as excipients. It corresponds to the product named Velactis™ (cabergoline 1.12 mg/ml).

Целью такого клинического исследования было оценить долгосрочную безопасность одной внутримышечной инъекции композиции каберголина, как описано выше, после последнего доения, во время запуска, во время сухостойного периода и последующей лактации у молочных коров. Это был многоцентровый, параллельный, рандомизированный, слепой экспериментальный проект, оценивающий влияние композиции каберголина, как описано выше, на молочную лихорадку в сравнении с отрицательным контролем (плацебо) при отеле после сухостойного периода.The objective of this clinical study was to evaluate the long-term safety of a single intramuscular injection of a cabergoline formulation as described above after the last milking, at the time of run-in, during the dry period and subsequent lactation in dairy cows. This was a multicenter, parallel, randomized, blinded experimental design evaluating the effect of a cabergoline formulation as described above on milk fever compared to a negative control (placebo) at calving after the dry period.

5,6 мг композиции каберголина вводили на одну молочную корову (т.е. 5 мл/корова) для тестируемой группы. Контрольной группе вводили 5 мл/корова среды-носителя композиции каберголина (т.е. 0 мг/мл каберголина). Каждое животное лечили путем внутримышечной инъекции в течение 4 часов после последнего доения при запуске.5.6 mg of the cabergoline formulation was administered per dairy cow (i.e., 5 ml/cow) for the test group. The control group was administered 5 ml/cow of the vehicle medium of the cabergoline formulation (i.e., 0 mg/ml cabergoline). Each animal was treated by intramuscular injection within 4 hours after the last milking at start-up.

Общее количество коров, включенных в исследование, составляло 255 голов (126 в тестируемой группе и 129 в группе плацебо). Обе группы были сопоставимы по своим исходным критериям при включении.The total number of cows included in the study was 255 (126 in the test group and 129 in the placebo group). Both groups were comparable in their baseline inclusion criteria.

Молочную лихорадку оценивали и регистрировали при отеле в обеих группах ветеринарами.Milk fever was assessed and recorded at calving in both groups by veterinarians.

Частота молочной лихорадки на группу представлена в таблице 1.The incidence of milk fever per group is presented in Table 1.

Учитывая все критерии отела (аборт, преждевременный отел, способ отела, количество и общее состояние здоровья телят, осложнения при отеле и продолжительность беременности) и все критерии размножения (лечение для синхронизации эструса, появление первого эструса, диагностика беременности, интервал между отелом и первым эструсом, а также между отелом и оплодотворением, …), принятые во внимание во всем исследовании, не было отмечено никакой существенной разницы между тестируемой группой и группой плацебо. Таким же образом, результаты обследования матки и яичников после отела у коров, которых лечили композицией с каберголином, были сопоставимы с результатами, полученными у животных, которых лечили плацебо, а показатели выработки молока и количества соматических клеток (SCC), зарегистрированные в течение всей лактации, были одинаковыми в обеих группах. Выработка молока была даже немного выше в тестируемой группе по сравнению с группой плацебо.Considering all calving criteria (abortion, premature calving, calving method, number and general health of calves, calving complications and pregnancy duration) and all reproduction criteria (estrus synchronization treatment, occurrence of first estrus, pregnancy diagnosis, interval between calving and first estrus and between calving and conception, …) taken into account in the entire study, no significant difference was observed between the test group and the placebo group. Likewise, the results of the uterine and ovarian examination after calving in cows treated with the cabergoline formulation were comparable to those in animals treated with placebo, and the milk production and somatic cell count (SCC) values recorded throughout lactation were similar in both groups. Milk production was even slightly higher in the test group compared to the placebo group.

Молочная лихорадка при отеле (10,5% коров) была наиболее часто регистрируемой в группе плацебо. Процент коров с молочной лихорадкой при отеле был значительно ниже в тестируемой группе по сравнению с группой плацебо (р<0,05). Он также был связан со снижением относительного риска молочной лихорадки примерно на 92,2% с CI95%=[41,2%; 99,0%] (рассчитано с помощью статистического анализа).Milk fever at calving (10.5% of cows) was the most frequently reported in the placebo group. The percentage of cows with milk fever at calving was significantly lower in the test group compared to the placebo group (p<0.05). It was also associated with a relative risk reduction of milk fever of approximately 92.2% with CI95%=[41.2%; 99.0%] (calculated by statistical analysis).

В заключение, ветеринарная композиция, содержащая каберголин, снижает риск развития молочной лихорадки очень удовлетворительным и простым способом. Важно также отметить, что такая обработка не влияет на молочную продуктивность и/или качество молока (например, SCC) жвачного животного во время последующих лактаций.In conclusion, the veterinary composition containing cabergoline reduces the risk of milk fever in a very satisfactory and simple manner. It is also important to note that such treatment does not affect milk production and/or milk quality (e.g. SCC) of the ruminant during subsequent lactations.

Claims

1. A method for preventing postpartum hypocalcemia in a dairy ruminant animal, which comprises administering a veterinary composition containing cabergoline to a dairy ruminant animal after the last milking, during the start-up period, during the dry period in an effective amount.

2. The method of claim 1, further comprising using a composition to reduce or eliminate the risk of developing milk fever in a dairy ruminant.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the said composition is administered once and/or several times, preferably once.

4. The method according to item 1, or 2, or 3, characterized in that the said composition is introduced after the last milking.

5. A method according to any of the preceding claims, characterized in that said composition is administered within the first 5 or first 4 hours after the last milking, preferably within the first 30 minutes, for example 15-20 minutes, after the last milking.

6. The method according to any of the preceding claims, characterized in that said composition is administered in doses from 1 to 50 μg/kg or from 5 to 11 μg/kg and more preferably from 6 to 9 μg/kg.

7. A method according to any one of the preceding claims, characterized in that the amount of cabergoline administered is from 0.25 to 7 mg, preferably from 0.3 to 6 mg and more particularly from 1 to 6 mg per lactating ruminant.

8. A method according to any one of the preceding claims, characterized in that the amount of cabergoline administered is from 2 to 7 mg, preferably from 3 to 6 mg and more particularly from 5 to 6 mg per dairy cow.

9. The method according to any of the preceding paragraphs 1-6, characterized in that the ruminants are herbivorous mammals selected from cattle, sheep, goats, camels or bovids.

10. A method according to any one of the preceding claims, characterized in that the ruminant animals are milk-producing ruminant mammals, preferably dairy cows, sheep or goats, and more preferably dairy cows.

11. The method according to any of the preceding claims, characterized in that the treatment reduces or eliminates the risk of developing postpartum hypocalcemia, especially during the next 12-24 hours after delivery.

12. A method according to any of the preceding claims, characterized in that said composition is administered into the mammary gland or, preferably, intramuscularly.