RU2841931C1

RU2841931C1 - Device for delivery of gas mixture with nitrogen oxide

Info

Publication number: RU2841931C1
Application number: RU2024119159A
Authority: RU
Inventors: Николай Олегович Каменщиков; Юрий Кириллович Подоксенов
Filing date: 2024-02-22
Publication date: 2025-06-18

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medical equipment and can be used for respiratory support and intensive therapy. Device for delivery of gas mixture with nitrogen oxide comprises: first guide non-reversible inhalation valve, second guide non-reversible inhalation valve, inspiratory line, NO feed line, reservoir container, container with NO₂ adsorbent, line for monitoring NO and NO₂, bacterial-viral filter, an oronasal face mask and a Y-head with a connected oxygen supply line and a guide non-reversible exhalation valve. Device is presented in the form of a breathing circuit consisting of a disposable plug-in unit and a reusable stationary unit consisting of an air supply line connected to a compressor of a nitrogen oxide synthesis apparatus. Medical gas delivery line, a nitrogen oxide delivery line connected to a nitrogen oxide synthesis unit, an oxygen delivery line and a reservoir are connected in series to the air supply line. Reservoir container is connected with irreversible inhalation valve and container with adsorbent NO₂, which is attached to apparatus for synthesis of nitrogen oxide through fastener and holder. Disposable detachable unit of the breathing circuit is connected to a container with adsorbent NO₂ through connecting element 22 Fr. Disposable removable unit consists of inspiratory line, which is connected to main line for monitoring NO and NO₂, connected to analysis unit of concentration of NO and NO₂ of nitric oxide synthesis apparatus, bacterial-viral filter and oronasal face mask, which is connected to non-reversible exhalation valve.

EFFECT: combination of use of gas mixture with high concentration of nitrogen oxide with other medical gases (H₂, helium-oxygen mixture), which enables personalized therapy depending on comorbid background and current clinical status of patient.

3 cl, 1 dwg

Description

Предлагаемое изобретение относится к области медицинской техники, а именно к оборудованию для проведения респираторной поддержки и интенсивной терапии.The proposed invention relates to the field of medical technology, namely to equipment for providing respiratory support and intensive care.

Текущая пандемия новой коронавирусной инфекции COVID-19, а также прогрессирующая в мире антибиотикорезистеность традиционных возбудителей респираторных инфекций (в том числе рутинных бактериальных инфекций нижних дыхательных путей) диктует необходимость поиска альтернативных методов санации респираторного тракта пациентов. Крайне высокий интерес представляет применение высоких концентраций оксида азота (NO) для лечения инфекций нижних дыхательных путей, вызванных широким спектром патогенов (вирусные, бактериальные, грибковые). Ингаляционная терапия NO ассоциирована с бактериостатическими и бактерицидными эффектами, а также приводит к элиминации вирусов из респираторного тракта, что перспективно для терапии пневмоний [1-6]. Механизмы эффекторного действия NO включают дезактивацию белков, необходимых для репликации патогенов: протеаз, обратных транскриптаз, факторов транскрипции и т.д., опосредованную S-нитрозилированием незаменимых тиоловых групп [7]. Продемонстрировано, что применение высоких концентраций NO может способствовать абсорбции значительной части агента в легких и тканях дыхательных путей в виде комплексов динитрозильного железа с тиоловыми лигандами [9]. Динитрозиловое железо с тиоловыми лигандами является донорами катиона нитрозония (NO⁺), ответственного за подавление различных метаболических процессов и фаз жизненного цикла различных патогенов [9, 10]. Указанные эффекты терапии NO могут быть реализованы только при применении концентраций NO более 160 ppm. При этом в ряде случаев требуется сочетанное применение NO с другими медицинскими газами. Так, применение высоких концентраций NO может приводить к взрывной генерации активных форм кислорода - гидроксил аниона и пероксинитрита (ОН и ONOO-), ответственных за развитие окислительного стресса. Сочетанное применение молекулярного водорода (Н₂) во время терапии оксидом азота проявляет антиоксидантные эффекты и может снижать проявление окислительного стресса. Н₂ широко известен как антиоксидант, непосредственно нейтрализующий цитотоксические ОН и ONOO-, но без влияния на другие активные формы кислорода, такие как супероксидный анион (О²), оксид азота (NO) и перекись водорода (Н₂О₂), которые играют физиологическую роль сигнальных молекул [11, 12]. Сочетанное применение NO и Н₂ имеет патофизиологическое обоснование и может снизить выраженность NO-индуцированного окислительного стресса при сохранении положительных эффектов NO-терапии, особенно у пациентов с базальной активацией окислительного стресса (состояние после продленного искусственного кровообращения, массивной трансфузионной терапии, развитие синдрома системной воспалительной реакции). Потенцировать положительные эффекты терапии NO может также сочетанное применение гелий-кислородной смеси. Благодаря низкой плотности гелия поток газов в дыхательных путях становится ламинарным, что позволяет проводить респираторную терапию оксидом азота пациентам с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и гиперкапнической дыхательной недостаточностью [13, 14]. Таким образом, устройство дыхательного контура с возможностью доставки газовой смеси с высокими концентрациями оксида азота должно обеспечивать не только поддержание целевой инспираторной фракции NO, безопасный коридор концентрации NO₂ (токсичный метаболит NO) и возможность доставки NO при спонтанном дыхании пациентов, но и обеспечивать возможность проведения сочетанной терапии с медицинскими газами, в зависимости от коморбидного фона и текущего клинического статуса пациента (активация окислительного стресса у кардиохирургических пациентов, обострение ХОБЛ и т.д.). В настоящее время разработаны аппараты плазмохимического синтеза оксида азота из атмосферного воздуха, осуществляющие доставку и мониторинг газовой смеси с оксидом азота, что позволяет значительно снизить финансовые затраты на проводимое лечение, следовательно дыхательный контур должен быть конгруэнтен с данными приборами [15]. При этом необходимыми условиями для широкого применения данного дыхательного контура в клинической практике также является его:The current pandemic of the new coronavirus infection COVID-19, as well as the progressive antibiotic resistance of traditional pathogens of respiratory infections (including routine bacterial infections of the lower respiratory tract) in the world, dictate the need to search for alternative methods of sanitation of the respiratory tract of patients. Of extreme interest is the use of high concentrations of nitric oxide (NO) for the treatment of lower respiratory tract infections caused by a wide range of pathogens (viral, bacterial, fungal). Inhalation therapy with NO is associated with bacteriostatic and bactericidal effects, and also leads to the elimination of viruses from the respiratory tract, which is promising for the treatment of pneumonia [1-6]. The mechanisms of the effector action of NO include the deactivation of proteins necessary for the replication of pathogens: proteases, reverse transcriptases, transcription factors, etc., mediated by S-nitrosylation of essential thiol groups [7]. It has been demonstrated that the use of high concentrations of NO can promote the absorption of a significant portion of the agent in the lungs and respiratory tract tissues in the form of dinitrosyl iron complexes with thiol ligands [9]. Dinitrosyl iron with thiol ligands are donors of the nitrosonium cation (NO ⁺ ), which is responsible for the suppression of various metabolic processes and phases of the life cycle of various pathogens [9, 10]. The indicated effects of NO therapy can be realized only when using NO concentrations greater than 160 ppm. In some cases, this requires the combined use of NO with other medical gases. Thus, the use of high concentrations of NO can lead to explosive generation of active oxygen species - hydroxyl anion and peroxynitrite (OH and ONOO-), which are responsible for the development of oxidative stress. The combined use of molecular hydrogen (H ₂ ) during nitric oxide therapy exhibits antioxidant effects and can reduce the manifestation of oxidative stress. _H2 is widely known as an antioxidant that directly neutralizes cytotoxic OH and ONOO-, but without affecting other active oxygen species such as superoxide anion ( ^O2 ), nitric oxide (NO) and hydrogen peroxide ( _H2O2 ), which play a physiological role as signaling molecules [11, ₁₂ ]. The combined use of NO and _H2 has a pathophysiological basis and can reduce the severity of NO-induced oxidative stress while maintaining the positive effects of NO therapy, especially in patients with basal activation of oxidative stress (condition after prolonged artificial circulation, massive transfusion therapy, development of systemic inflammatory response syndrome). The combined use of a helium-oxygen mixture can also potentiate the positive effects of NO therapy. Due to the low density of helium, the gas flow in the respiratory tract becomes laminar, which allows for respiratory therapy with nitric oxide in patients with exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and hypercapnic respiratory failure [13, 14]. Thus, the design of the breathing circuit with the ability to deliver a gas mixture with high concentrations of nitric oxide should not only maintain the target inspiratory fraction of NO, a safe corridor for the concentration of NO ₂ (a toxic metabolite of NO) and the ability to deliver NO during spontaneous breathing of patients, but also provide the ability to carry out combined therapy with medical gases, depending on the comorbid background and the current clinical status of the patient (activation of oxidative stress in cardiac surgery patients, exacerbation of COPD, etc.). Currently, devices for plasma-chemical synthesis of nitrogen oxide from atmospheric air have been developed, delivering and monitoring a gas mixture with nitrogen oxide, which allows for a significant reduction in financial costs for the treatment being carried out, therefore the breathing circuit must be congruent with these devices [15]. At the same time, the necessary conditions for the widespread use of this breathing circuit in clinical practice are also its:

1. Низкая себестоимость (за счет использования многоразовых элементов конструкции и индивидуального объема сорбента NO₂), что может позволить массово его использовать.1. Low cost (due to the use of reusable design elements and individual volume of NO ₂ sorbent), which can allow its mass use.

2. Мобильность использования при использовании с приборами плазмохимического синтеза оксида азота (за счет интеграции с узлами данных приборов).2. Mobility of use when used with devices for plasma-chemical synthesis of nitrogen oxide (due to integration with the nodes of these devices).

3. Комплаентность медицинского персонала, за счет простоты и удобства в использовании.3. Compliance of medical personnel due to simplicity and ease of use.

4. Подача стабильной концентрации всех используемых медицинских газов (прежде всего, требуемой инспираторной концентрации кислорода) в течение всего дыхательного цикла пациента.4. Supply of a stable concentration of all medical gases used (primarily the required inspiratory oxygen concentration) throughout the patient’s entire respiratory cycle.

Известно устройство дыхательного контура с возможностью доставки газовой смеси с высокой концентрацией оксида азота, в котором в инспираторную часть магистрали вдоха дыхательного контура пациента подсоединены первый направляющий нереверсивный клапан вдоха, находящийся перед линией подачи NO, резервуарная емкость, находящаяся между линией подачи NO и емкостью с поглотителем NO₂, емкость с поглотителем NO₂, находящаяся между резервуарной емкостью и линией мониторинга NO и NO₂, второй направляющий нереверсивный клапан вдоха, находящийся после линии мониторинга NO и NO₂ и соединенный с бактериально-вирусным фильтром и ороназальной лицевой маской через инспираторную часть Y-насадки, куда подсоединена линия подачи кислорода, при этом экспираторная часть Y-насадки подсоединена к направляющему нереверсивному клапану выдоха [16].A device for a breathing circuit with the possibility of delivering a gas mixture with a high concentration of nitric oxide is known, in which a first guiding non-reversible inhalation valve, located before the NO supply line, a reservoir tank located between the NO supply line and a tank with an NO ₂ absorber, a tank with an NO ₂ absorber located between the reservoir tank and the NO and NO ₂ monitoring line, a second guiding non-reversible inhalation valve, located after the NO and NO ₂ monitoring line and connected to a bacterial-viral filter and an oronasal face mask through the inspiratory part of the Y-nozzle, to which the oxygen supply line is connected, are connected to the inspiratory part of the inhalation line of the patient's breathing circuit, while the expiratory part of the Y-nozzle is connected to the guiding non-reversible exhalation valve [16].

Данное устройство дыхательного контура с возможностью доставки газовой смеси с высокими концентрациями оксида азота является наиболее близким к заявленному по технической сущности и достигаемому результату и выбрано в качестве прототипа.This breathing circuit device with the ability to deliver a gas mixture with high concentrations of nitric oxide is the closest to the declared one in terms of technical essence and the achieved result and was chosen as a prototype.

Недостатком устройства-прототипа является невозможность сочетанного применения оксида азота с медицинскими газами (Н₂, гелий-кислородной смеси), что резко ограничивает популяцию пациентов для персонифицированной терапии в зависимости от коморбидного фона и текущего клинического статуса пациента. В конструкции устройства-прототипа используются одноразовые элементы, что обуславливает его высокую себестоимость. Устройство-прототип не интегрировано с приборами плазмохимического синтеза оксида азота, что усложняет удобство его использования за счет необходимости повторного подключения при каждом использовании и полной замены дыхательного контура при проведении терапии у нового пациента. Таким образом, проведение терапии оксидом азота усложняется, что снижает приверженность и комплаентность медицинского персонала. Данное устройство-прототип не позволяет обеспечить подачу требуемой стабильной инспираторной концентрации кислорода в течение всего дыхательного цикла пациента, поскольку линия подачи кислорода подсоединена через инспираторную часть Y-насадки и во время вдоха при формировании пациентом пикового инспираторного потока (который может достигать до 60 литров в минуту) происходит значительное разбавление потока кислорода и снижение инспираторной концентрации кислорода.The disadvantage of the prototype device is the impossibility of combined use of nitric oxide with medical gases ( _H2 , helium-oxygen mixture), which sharply limits the patient population for personalized therapy depending on the comorbid background and the current clinical status of the patient. The design of the prototype device uses disposable elements, which determines its high cost. The prototype device is not integrated with devices for plasma-chemical synthesis of nitric oxide, which complicates the convenience of its use due to the need for reconnection with each use and complete replacement of the breathing circuit when conducting therapy in a new patient. Thus, the implementation of nitric oxide therapy is complicated, which reduces the commitment and compliance of medical personnel. This prototype device does not provide the required stable inspiratory oxygen concentration throughout the patient's entire respiratory cycle, since the oxygen supply line is connected through the inspiratory part of the Y-nozzle and during inhalation, when the patient forms a peak inspiratory flow (which can reach up to 60 liters per minute), a significant dilution of the oxygen flow and a decrease in the inspiratory oxygen concentration occurs.

Задачей предлагаемого изобретения является создание надежного дыхательного контура с возможностью доставки газовой смеси с высокой концентрацией оксида азота с расширенными эксплуатационными возможностями, обладающего низкой себестоимостью, интегрированным с приборами синтеза оксида азота для обеспечения комплаентости медицинского персонала, обеспечивающего подачу требуемой стабильной инспираторной концентрации кислорода в течение всего дыхательного цикла пациента и возможностью доставки газовой смеси в сочетании с медицинскими газами (Н₂, гелий-кислородной смеси).The objective of the proposed invention is to create a reliable breathing circuit with the ability to deliver a gas mixture with a high concentration of nitric oxide with expanded operational capabilities, having a low cost price, integrated with nitric oxide synthesis devices to ensure compliance of medical personnel, providing the supply of the required stable inspiratory oxygen concentration throughout the patient's entire respiratory cycle and the ability to deliver a gas mixture in combination with medical gases ( _H2 , helium-oxygen mixture).

Поставленная задача решается путем интеграции с аппаратом плазмохимического синтеза оксида азота, при этом дыхательный контур состоит из двух частей: многоразовой стационарной и одноразовой съемной. Многоразовый стационарной блок дыхательного контура состоит из магистрали подачи воздуха, соединенной с компрессором аппарата синтеза оксида азота, к которой последовательно подключены магистраль доставки медицинских газов (Н₂, гелий-кислородной смеси), магистраль доставки оксида азота, соединенная с блоком синтеза оксида азота, магистраль доставки кислорода и резервуарная емкость, соединенная с нереверсивным клапаном вдоха и емкостью с адсорбером NO₂, которая через крепление и держатель прикреплена к аппарату синтеза оксида азота. Одноразовый съемный блок дыхательного контура через соединительный элемент 22 Fr подключен к емкости с адсорбером NO₂ и состоит из инспираторной линии, к которой подключена магистраль мониторинга NO и NO₂, соединенная с блоком анализа концентрации NO и NO₂ аппарата синтеза оксида азота, бактериально-вирусного фильтра и ороназальной лицевой маски, которая подсоединена к нереверсивному клапану выдоха.The task is solved by integration with the apparatus for plasma-chemical synthesis of nitric oxide, wherein the breathing circuit consists of two parts: a reusable stationary part and a disposable removable part. The reusable stationary block of the breathing circuit consists of an air supply line connected to the compressor of the apparatus for synthesis of nitric oxide, to which the medical gas supply line ( _H2 , helium-oxygen mixture), the nitric oxide supply line connected to the nitric oxide synthesis unit, the oxygen supply line and the reservoir tank connected to the non-reversible inhalation valve and the tank with the _NO2 adsorber, which is attached to the apparatus for synthesis of nitric oxide through a mount and a holder, are connected in series. The disposable removable breathing circuit unit is connected to a container with an _NO2 adsorber via a 22 Fr connecting element and consists of an inspiratory line to which a NO and _NO2 monitoring line is connected, connected to a NO and _NO2 concentration analysis unit of a nitric oxide synthesis apparatus, a bacterial-viral filter and an oronasal face mask, which is connected to a non-reversible exhalation valve.

Многоразовый стационарный блок дыхательного контура рассчитан на многократное применение и не требует замены после каждого использования у разных пациентов. Одноразовый съемный блок дыхательного контура является индивидуальным для каждого пациента. Таким образом, финансовые затраты для проведения терапии газовой смесью с высокими концентрациями оксидом азота в сочетании с медицинскими газами конкретному пациенту ограничены расходами на одноразовый съемный блок дыхательного контура. Поскольку в предлагаемом изобретении магистраль доставки кислорода соединена с резервуарной емкость и нереверсивным клапаном вдоха, во время выдоха пациента возможно сформировать газовую смесь с высокой инспираторной концентрацией кислорода (за счет сохранения постоянного потока и накопления кислорода в резервуарной емкости во время выдоха пациента), что препятствует разбавлению потока кислорода и снижению требуемой инспираторной концентрации кислорода во время вдоха пациента.The reusable stationary breathing circuit unit is designed for repeated use and does not require replacement after each use in different patients. The disposable removable breathing circuit unit is individual for each patient. Thus, the financial costs for conducting therapy with a gas mixture with high concentrations of nitric oxide in combination with medical gases for a specific patient are limited to the costs of the disposable removable breathing circuit unit. Since in the proposed invention the oxygen delivery line is connected to the reservoir tank and the non-reversible inhalation valve, during the patient's exhalation it is possible to form a gas mixture with a high inspiratory oxygen concentration (due to maintaining a constant flow and accumulation of oxygen in the reservoir tank during the patient's exhalation), which prevents dilution of the oxygen flow and a decrease in the required inspiratory oxygen concentration during the patient's inhalation.

Техническим результатом, на достижение которого направлено предлагаемое изобретение, является создание возможности сочетанного применения газовой смеси с высокой концентрацией оксида азота с медицинскими газами (Н₂, гелий-кислородной смеси), что позволяет проводить персонифицированную терапию в зависимости от коморбидного фона и текущего клинического статуса пациента. Предлагаемое изобретение обладает низкой себестоимостью за счет использования многоразового стационарного блока, который при этом интегрирован с приборами плазмохимического синтеза оксида азота, что упрощает удобство его использования и повышает приверженность и комплаентность медицинского персонала. Также предлагаемое изобретение позволяет обеспечить подачу требуемой стабильной инспираторной концентрации кислорода в течение всего дыхательного цикла пациента.The technical result, which the proposed invention is aimed at achieving, is the creation of the possibility of combined use of a gas mixture with a high concentration of nitric oxide with medical gases ( _H2 , helium-oxygen mixture), which allows for personalized therapy depending on the comorbid background and the current clinical status of the patient. The proposed invention has a low cost due to the use of a reusable stationary unit, which is integrated with devices for the plasma-chemical synthesis of nitric oxide, which simplifies the convenience of its use and increases the commitment and compliance of medical personnel. The proposed invention also allows for the supply of the required stable inspiratory oxygen concentration throughout the patient's respiratory cycle.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков не обнаружено в проанализированной патентной и научно-медицинской литературе.The distinctive features have shown new properties in the claimed set, which do not clearly follow from the state of the art in this area and are not obvious to a specialist. An identical set of features was not found in the analyzed patent and scientific-medical literature.

Предлагаемое изобретение может быть использовано в практическом здравоохранении для повышения качества и эффективности лечения.The proposed invention can be used in practical healthcare to improve the quality and effectiveness of treatment.

Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенной к нему фигуры 1 (фиг. 1). На фиг.1 изображено предлагаемое устройство, где 1 - аппарат синтеза оксида азота, 2 - блок синтеза оксида азота, 3 - блок анализа концентрации NO и NO₂, 4 - компрессор аппарата синтеза оксида азота, 5 - магистраль подачи воздуха, 6 - резервуарная емкость, 7 - магистраль доставки оксида азота, 8 - держатель для емкости с адсорбером NO₂, 9 - крепление для емкости с адсорбером NO₂, 10 - емкость с адсорбером NO₂, 11 - магистраль мониторинга NO и NO₂, 12 - магистраль доставки кислорода, 13 - нереверсивный клапан вдоха, 14 - инспираторная линия, 15 - бактериально-вирусный фильтр, 16 - ороназальная лицевая маска, 17 - нереверсивный клапан выдоха, 18 - соединительный элемент 22 Fr, 19 - магистраль доставки медицинских газов.The invention will be understood from the following description and the accompanying figure 1 (Fig. 1). Fig. 1 shows the proposed device, where 1 is a nitric oxide synthesis apparatus, 2 is a nitric oxide synthesis unit, 3 is a NO and NO ₂ concentration analysis unit, 4 is a nitric oxide synthesis apparatus compressor, 5 is an air supply line, 6 is a reservoir tank, 7 is a nitric oxide delivery line, 8 is a holder for a tank with an NO ₂ adsorber, 9 is a mount for a tank with an NO ₂ adsorber, 10 is a tank with an NO ₂ adsorber, 11 is a NO and NO ₂ monitoring line, 12 is an oxygen delivery line, 13 is a non-reversible inhalation valve, 14 is an inspiratory line, 15 is a bacterial-viral filter, 16 is an oronasal face mask, 17 is a non-reversible exhalation valve, 18 is a 22 Fr connecting element, 19 is a medical gas delivery line.

Предлагаемое устройство (фиг. 1) состоит из магистрали подачи воздуха 5, соединенной с компрессором аппарата синтеза оксида азота 4, к которой последовательно подключены магистраль доставки медицинских газов 19, магистраль доставки оксида азота 7, соединенная с блоком синтеза оксида азота 4, магистраль доставки кислорода 12 и резервуарная емкость 6, соединенная с нереверсивным клапаном вдоха 13 и емкостью с адсорбером NO₂ 10, которая через крепление для емкости с адсорбером NO₂ 9 и держатель для емкости с адсорбером NO₂ 10 прикреплена к аппарату синтеза оксида азота 1, при этом емкость с адсорбером NO₂ 10 через соединительный элемент 22 Fr 18 подключена к инспираторной линии 14, к которой подключена магистраль мониторинга NO и NO₂ 11, соединенная с блоком анализа концентрации NO и NO₂ 3 аппарата синтеза оксида азота 1, бактериально-вирусный фильтр 15 и ороназальная лицевая маска 16, которая подсоединена к нереверсивному клапану выдоха 17.The proposed device (Fig. 1) consists of an air supply line 5 connected to the compressor of the nitric oxide synthesis apparatus 4, to which are connected in series a medical gas delivery line 19, a nitric oxide delivery line 7 connected to the nitric oxide synthesis unit 4, an oxygen delivery line 12 and a reservoir tank 6 connected to a non-reversible inhalation valve 13 and a tank with an NO ₂ adsorber 10, which is attached to the nitric oxide synthesis apparatus 1 via a mount for the tank with the NO ₂ adsorber 9 and a holder for the tank with the NO ₂ adsorber 10, wherein the tank with the NO ₂ adsorber 10 is connected via a connecting element 22 Fr 18 to an inspiratory line 14, to which a NO and NO ₂ monitoring line 11 is connected, connected to the NO and NO ₂ concentration analysis unit 3 of the nitric oxide synthesis apparatus 1, bacterial-viral filter 15 and oronasal face mask 16, which is connected to a non-reversible exhalation valve 17.

Предлагаемое устройство (фиг. 1) работает следующим образом: из компрессора аппарата синтеза оксида азота 4 в магистраль подачи воздуха 5 подается атмосферный воздух, в который через магистраль доставки медицинских газов 19 подаются Н₂ или гелий-кислородная смесь; через магистраль доставки оксида азота 7, соединенной с блоком синтеза оксида азота 4, подаются высокие концентрации оксида азота; через магистраль доставки кислорода 12 подается поток кислорода, в соответствии с необходимой инспираторной концентрацией кислорода. Полученная газовоздушная смесь поступает в резервуарную емкость 6, необходимую чтобы сформировать газовую смесь с высокой инспираторной концентрацией кислорода, что препятствует снижению инспираторной концентрации кислорода во время вдоха пациента. Во время спонтанного вдоха пациента нереверсивный клапан вдоха 13 формирует однонаправленный поток, благодаря чему газовоздушная смесь поступает в емкость адсорбером NO₂ 9, которая через крепление для емкости с адсорбером NO₂ 9 и держатель для емкости с адсорбером NO₂ 10 прикреплена к аппарату синтеза оксида азота 1, где проходит очистку от токсического метаболита - NO₂. После прохождения через соединительный элемент 22 Fr 18 очищенная газовоздушная смесь поступает в инспираторную линию 14, при этом мониторинг концентраций NO и NO₂ осуществляется через магистраль мониторинга NO и NO₂ 11, соединенную с блоком анализа концентрации NO и NO₂ 3 аппарата синтеза оксида азота 1, бактериально-вирусный фильтр 15 и ороназальную лицевую маску 16, откуда поступает в верхние дыхательные пути пациента. Выдох происходит в окружающую среду через бактериально-вирусный фильтр 15 за счет однонаправленного потока, который формирует нереверсивный клапан выдоха 17.The proposed device (Fig. 1) operates as follows: atmospheric air is fed from the compressor of the nitric oxide synthesis apparatus 4 into the air supply line 5, into which _H2 or a helium-oxygen mixture is fed through the medical gas supply line 19; high concentrations of nitric oxide are fed through the nitric oxide supply line 7, connected to the nitric oxide synthesis unit 4; an oxygen flow is fed through the oxygen supply line 12, in accordance with the required inspiratory oxygen concentration. The resulting gas-air mixture enters the reservoir tank 6, necessary to form a gas mixture with a high inspiratory oxygen concentration, which prevents a decrease in the inspiratory oxygen concentration during the patient's inhalation. During spontaneous inhalation of the patient, the non-reversible inhalation valve 13 forms a unidirectional flow, due to which the gas-air mixture enters the NO ₂ adsorber container 9, which is attached to the nitric oxide synthesis apparatus 1 through a mount for the container with the NO ₂ adsorber 9 and a holder for the container with the NO ₂ adsorber 10, where it is purified from the toxic metabolite - NO ₂ . After passing through the connecting element 22 Fr 18, the purified gas-air mixture enters the inspiratory line 14, while monitoring the concentrations of NO and NO ₂ is carried out through the NO and NO ₂ monitoring line 11, connected to the NO and NO ₂ concentration analysis unit 3 of the nitric oxide synthesis apparatus 1, the bacterial-viral filter 15 and the oronasal face mask 16, from where it enters the upper respiratory tract of the patient. Exhalation occurs into the environment through the bacterial-viral filter 15 due to the unidirectional flow, which forms the non-reversible exhalation valve 17.

Клинический пример №1Clinical example #1

Пациент К., 64 года; вес 100 кг; рост 184.Patient K., 64 years old; weight 100 kg; height 184.

Основной диагноз: Ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения 3 ФК, стеноз передней нисходящей артерии средней трети 75%, стеноз правой коронарной артерии проксимальной трети 75%, ПИКС (2019).Main diagnosis: Ischemic heart disease, angina pectoris 3 FC, stenosis of the anterior descending artery of the middle third 75%, stenosis of the right coronary artery of the proximal third 75%, PICS (2019).

Сопутствующие заболевания: ХОБЛ 3 ст., неполная ремиссия.Concomitant diseases: COPD stage 3, incomplete remission.

Пациенту выполнено маммарно-коронарное шунтирование ПНА, аортокоронарное шунтирование ПКА, в условиях ИК и фармако-холодовой кардиоплегии «Кустодиолом» на фоне комбинированной анестезии и ИВЛ. Продолжительность ИК составила 130 мин, время тотальной ишемии миокарда 100 мин. Подключение АИК по схеме «аорта - правое предсердие». Искусственное кровообращение осуществлялось в непульсирующем режиме. Перфузионный индекс 2,6 л/мин/м². Отлучение от ИК произошло на фоне стартовых доз инотропной поддержки (допмин 3 мкг/кг/мин), без признаков перегрузки левых или правых отделов сердца (ЦВД-10 мм рт.ст., ДЗЛА-8 мм рт.ст.) с потребностью в высокой ингалируемой фракции кислорода (FiO₂-0,6). В раннем послеоперационном периоде пациент был экстубирован, однако, P/F индекс в первые сутки составил 280, отмечена лихорадка до 38,8°С, требовалось проведение кислородотерапии 8 л/мин (FiO₂-0,4). На рентгенограмме органов грудной клетки отмечены инфильтративные изменения нижней доли правого легкого. При аускультации легких выявлены свистящие сухие хрипы по всем легочным полям, у пациента выявлена отдышка смешанного генеза, по данным спирометрии резко снижен объем форсированного выдоха. По данным анализа газов артериальной крови выявлено развитие гиперкапнической дыхательной недостаточности - парциальное давление углекислого газа составляло 60 mmHg. По клиническим и инструментальным данным заподозрено развитие внутрибольничной пневмонии на фоне обострения хронической обструктивной болезни легких, начата антибиотикотерапия, терапия iNO в дозе 200 ppm в сочетании с ингаляцией гелий-кислородной смеси 3 раза в сутки продолжительностью 30 мин. Доставка NO и гелий-кислородной смеси осуществлялась через дыхательный контур, устройство которого соответствует описанному выше. Во время проведения терапии за счет использования постоянного потока кислорода 6 л/мин обеспечивалась целевая FiO₂. Синтез, дозирование NO и мониторинг NO₂ осуществлялось с помощью аппарата плазмохимического синтеза оксида азота Тианокс К, в качестве адсорбера диоксида азота применялся гидроксид кальция. Во время проведения сеансов терапии, концентрация NO₂ в доставляемой газовой смеси не превышала 1,2 ppm. Уровень метгемоглобина в периферической крови контролировался методом отражающей фотометрии с помощью газоанализатора Stat Profile ССХ (Nova Biomedical, USA). Отмечена положительная клиническая, инструментальная и лабораторная динамика, реверсия клинической симптоматики отмечена на 2 сутки, пациент переведен в общую палату профильного отделения. Время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии составило 3 суток.The patient underwent mammary coronary bypass grafting of the LAD, aortocoronary bypass grafting of the RCA, under cardiopulmonary bypass and pharmaco-cold cardioplegia with Custodiol against the background of combined anesthesia and artificial ventilation. The duration of cardiopulmonary bypass was 130 min, the time of total myocardial ischemia was 100 min. The connection of the artificial myocardial ischemia according to the "aorta - right atrium" scheme. Artificial circulation was carried out in a non-pulsating mode. The perfusion index was 2.6 l/min/m ² . Weaning from cardiopulmonary bypass occurred against the background of starting doses of inotropic support (dopamine 3 μg/kg/min), without signs of overload of the left or right chambers of the heart (CVP - 10 mm Hg, PAWP - 8 mm Hg) with the need for a high inhaled oxygen fraction (FiO ₂ - 0.6). In the early postoperative period, the patient was extubated, however, the P/F index on the first day was 280, fever up to 38.8°C was noted, oxygen therapy was required 8 l/min (FiO ₂ -0.4). Chest X-ray showed infiltrative changes in the lower lobe of the right lung. Auscultation of the lungs revealed wheezing dry rales in all lung fields, the patient was diagnosed with dyspnea of mixed genesis, according to spirometry data, the forced expiratory volume was sharply reduced. According to the analysis of arterial blood gases, the development of hypercapnic respiratory failure was revealed - the partial pressure of carbon dioxide was 60 mmHg. Based on clinical and instrumental data, the development of nosocomial pneumonia against the background of exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease was suspected; antibiotic therapy was started, iNO therapy at a dose of 200 ppm in combination with inhalation of a helium-oxygen mixture 3 times a day for 30 minutes. Delivery of NO and helium-oxygen mixture was carried out through a breathing circuit, the design of which corresponds to that described above. During the therapy, the target FiO ₂ was ensured by using a constant oxygen flow of 6 l/min. Synthesis, dosing of NO and monitoring of NO ₂ were carried out using a Tianox K plasma-chemical nitric oxide synthesis apparatus; calcium hydroxide was used as a nitrogen dioxide adsorber. During the therapy sessions, the concentration of NO ₂ in the delivered gas mixture did not exceed 1.2 ppm. The level of methemoglobin in the peripheral blood was monitored by reflective photometry using the Stat Profile CCX gas analyzer (Nova Biomedical, USA). Positive clinical, instrumental and laboratory dynamics were noted, reversion of clinical symptoms was noted on the 2nd day, the patient was transferred to the general ward of the specialized department. The stay in the intensive care unit was 3 days.

Клинический пример №2Clinical example #2

Пациентка Л., 66 лет; вес 98 кг; рост 170.Patient L., 66 years old; weight 98 kg; height 170.

Основной диагноз: Ревматическая болезнь сердца, стеноз аортального клапана, недостаточность митрального клапана 3 ст.Main diagnosis: Rheumatic heart disease, aortic valve stenosis, mitral valve insufficiency stage 3.

Сопутствующие заболевания: Сахарный диабет 2 типа с потребностью в инсулине.Associated diseases: Type 2 diabetes mellitus with insulin requirement.

Пациентке выполнено протезирование аортального и митрального клапанов условиях ИК и фармако-холодовой кардиоплегии «Кустодиолом» на фоне комбинированной анестезии и ИВЛ. Продолжительность ИК составила 160 мин, время тотальной ишемии миокарда 120 мин. Подключение АИК по схеме «аорта - правое предсердие». Искусственное кровообращение осуществлялось в непульсирующем режиме. Перфузионный индекс 2,6 л/мин/м². Отлучение от ИК произошло на фоне средних доз инотропной поддержки (допмин 5 мкг/кг/мин, норэпинефрин 0,4 мкг/кг/мин), без признаков перегрузки левых или правых отделов сердца (ЦВД-12 мм рт.ст., ДЗЛА-8 мм рт.ст.) и без потребности в высокой ингалируемой фракции кислорода (FiO₂-0,4). В раннем послеоперационном периоде пациентка экстубирована, однако, требовала проведения трансфузионной терапии (600 мл эритроцитарной массы, 1100 мл свежезамороженной плазмы). Учитывая наличия факторов риска развития послеоперационной пневмонии (ожирение, порок митрального клапана) и высокий уровень базальной активации окислительного стресса (состояние после продленного искусственного кровообращения, массивная трансфузионная терапия), было принято решение о проведении профилактической терапии терапия iNO в дозе 200 ppm 2 раза в сутки продолжительностью 30 мин в сочетании с ингаляциями Н₂ 4%. Доставка NO и Н₂ осуществлялась через дыхательный контур, устройство которого соответствует описанному выше. Синтез, дозирование NO и мониторинг NO₂ осуществлялось с помощью аппарата плазмохимического синтеза оксида азота Тианокс К, в качестве адсорбера диоксида азота применялся гидроксид кальция. Во время проведения сеансов терапии, концентрация NO₂ в доставляемой газовой смеси не превышала 1,6 ppm. Уровень метгемоглобина в периферической крови контролировался методом отражающей фотометрии с помощью газоанализатора Stat Profile ССХ (Nova Biomedical, USA). Отмечена положительная клиническая, инструментальная. Развития пневмонии и манифестации дыхательной недостаточности не состоялось. Пациентка переведена в общую палату профильного отделения. Время пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии составило 2 суток.The patient underwent aortic and mitral valve replacement under CPB and pharmaco-cold cardioplegia with Custodiol under combined anesthesia and artificial ventilation. The CPB duration was 160 min, the total myocardial ischemia time was 120 min. The ACP was connected according to the "aorta - right atrium" scheme. Artificial circulation was performed in a non-pulsating mode. The perfusion index was 2.6 l/min/m ² . Weaning from CPB occurred against the background of medium doses of inotropic support (dopamine 5 μg/kg/min, norepinephrine 0.4 μg/kg/min), without signs of overload of the left or right chambers of the heart (CVP - 12 mm Hg, PAWP - 8 mm Hg) and without the need for a high inhaled oxygen fraction (FiO ₂ - 0.4). In the early postoperative period, the patient was extubated, however, she required transfusion therapy (600 ml of red blood cell mass, 1100 ml of fresh frozen plasma). Considering the presence of risk factors for the development of postoperative pneumonia (obesity, mitral valve defect) and a high level of basal activation of oxidative stress (condition after prolonged artificial circulation, massive transfusion therapy), a decision was made to carry out prophylactic therapy with iNO at a dose of 200 ppm 2 times a day for 30 minutes in combination with inhalations of H ₂ 4%. NO and H ₂ were delivered through a breathing circuit, the design of which corresponds to that described above. Synthesis, dosing of NO and monitoring of NO ₂ were carried out using a Tianox K plasma-chemical nitric oxide synthesis apparatus; calcium hydroxide was used as a nitrogen dioxide adsorber. During the therapy sessions, the _NO2 concentration in the delivered gas mixture did not exceed 1.6 ppm. The methemoglobin level in the peripheral blood was monitored by reflective photometry using a Stat Profile CCX gas analyzer (Nova Biomedical, USA). Positive clinical and instrumental results were noted. Pneumonia and respiratory failure did not develop. The patient was transferred to a general ward of a specialized department. The stay in the intensive care unit was 2 days.

Предлагаемое устройство дыхательного контура с возможностью доставки газовой смеси с высокой концентрацией оксида азота в сочетании с другими медицинскими газами апробировано у 22 пациентов и позволяет доставлять газовую смесь с NO в сочетании с другими медицинскими газами, обеспечивает подачу требуемой стабильной инспираторной концентрации кислорода в течение всего дыхательного цикла пациента, обладает низкой себестоимостью и интегрировано с приборами синтеза оксида азота для обеспечения комплаентости медицинского персонала.The proposed breathing circuit device with the ability to deliver a gas mixture with a high concentration of nitric oxide in combination with other medical gases has been tested in 22 patients and allows for the delivery of a gas mixture with NO in combination with other medical gases, ensures the supply of the required stable inspiratory oxygen concentration throughout the patient's entire respiratory cycle, has a low cost price and is integrated with nitric oxide synthesis devices to ensure compliance of medical personnel.

Список литературыReferences

1. Stark, J.M.; Khan, A.M.; Chiappetta, C.L.; Xue, H.; Alcorn, J.L.; Colasurdo, G.N. Immune and Functional Role of Nitric Oxide in a Mouse Model of Respiratory Syncytial Virus Infection. J. Infect. Dis. 2005, 191, 387-395.1. Stark, J.M.; Khan, A.M.; Chiappetta, C. L.; Xue, H.; Alcorn, J.L.; Colasurdo, G.N. Immune and Functional Role of Nitric Oxide in a Mouse Model of Respiratory Syncytial Virus Infection. J. Infect. Dis. 2005, 191, 387-395.

2. Sanders, S.P.; Siekierski, E.S.; Porter, J.D.; Richards, S.M.; Proud, D. Nitric Oxide Inhibits Rhinovirus-Induced Cytokine Production and Viral Replication in a Human Respiratory Epithelial Cell Line. J. Virol. 1998, 72, 934-942.2. Sanders, S.P.; Siekierski, E.S.; Porter, J.D.; Richards, S. M.; Proud, D. Nitric Oxide Inhibits Rhinovirus-Induced Cytokine Production and Viral Replication in a Human Respiratory Epithelial Cell Line. J. Virol. 1998, 72, 934-942.

3. Karupiah, G.; Harris, N. Inhibition of viral replication by nitric oxide and its reversal by ferrous sulfate and tricarboxylic acid cycle metabolites. J. Exp.Med. 1995, 181, 2171-2179.3. Karupiah, G.; Harris, N. Inhibition of viral replication by nitric oxide and its reversal by ferrous sulfate and tricarboxylic acid cycle metabolites. J. Exp. Med. 1995, 181, 2171-2179.

4. Mehta, D.R.; Ashkar, A.; Mossman, K.L. The Nitric Oxide Pathway Provides Innate Antiviral Protection in Conjunction with the Type I Interferon Pathway in Fibroblasts. PLoS ONE 2012, 7, e31688. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].4. Mehta, D.R.; Ashkar, A.; Mossman, K.L. The Nitric Oxide Pathway Provides Innate Antiviral Protection in Conjunction with the Type I Interferon Pathway in Fibroblasts. PLoS ONE 2012, 7, e31688. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].

5. Rimmelzwaan, G.F.; Baars, M.M.J.W.; de Lijster, P.; Fouchier, R.; Osterhaus, A.D.M.E. Inhibition of Influenza Virus Replication by Nitric Oxide. J. Virol. 1999, 73, 8880-8883. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].5. Rimmelzwaan, G.F.; Baars, M. M. J. W.; de Lijster, P.; Fouchier, R.; Osterhaus, A.D.M.E. Inhibition of Influenza Virus Replication by Nitric Oxide. J. Virol. 1999, 73, 8880-8883. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed] [Green Version].

6. Akerstrom, S.; Gunalan, V.; Keng, C.T.; Tan, Y.-J.; Mirazimi, A. Dual effect of nitric oxide on SARS-CoV replication: Viral RNA production and palmitoylation of the S protein are affected. Virology 2009, 395, 1-9.6. Akerstrom, S.; Gunalan, V.; Keng, C. T.; Tan, Y.-J.; Mirazimi, A. Dual effect of nitric oxide on SARS-CoV replication: Viral RNA production and palmitoylation of the S protein are affected. Virology 2009, 395, 1-9.

7. Uehara, E.U.; de Stefano Shida, В.; de Brito, C.A. The role of nitric oxide in immune responses against viruses is beyond microbicidal activity. Inflamm. Res. 2015, 64, 845-852.7. Uehara, E.U.; de Stefano Shida, V.; de Brito, C.A. The role of nitric oxide in immune responses against viruses is beyond microbicidal activity. Inflamm. Res. 2015, 64, 845-852.

8. Vanin, A.F. Dinitrosyl Iron Complexes with Thiol-Containing Ligands Can Suppress Viral Infections as Donors of the Nitrosonium Cation (Hypothesis). Biophysics 2020, 65, 698-702.8. Vanin, A.F. Dinitrosyl Iron Complexes with Thiol-Containing Ligands Can Suppress Viral Infections as Donors of the Nitrosonium Cation (Hypothesis). Biophysics 2020, 65, 698-702.

9. Vanin, A.F. Dinitrosyl iron complexes with thiolate ligands: Physico-chemistry, biochemistry and physiology. Nitric Oxide 2009, 21, 1-13.9. Vanin, A.F. Dinitrosyl iron complexes with thiolate ligands: Physico-chemistry, biochemistry and physiology. Nitric Oxide 2009, 21, 1-13.

10. Vanin, A.F. Dinitrosyl Iron Complexes as a "Working Form" of Nitric Oxide in Living Organisms; Cambridge Scholars Publishing: Cambridge, UK, 2019.10. Vanin, A.F. Dinitrosyl Iron Complexes as a "Working Form" of Nitric Oxide in Living Organisms; Cambridge Scholars Publishing: Cambridge, UK, 2019.

11. Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K., Watanabe M., Nishimaki K., Yamagata K. et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med. 2007; 13: 688-694. doi: 10.1038/nm1577.11. Ohsawa I., Ishikawa M., Takahashi K., Watanabe M., Nishimaki K., Yamagata K. et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med. 2007; 13: 688-694. doi: 10.1038/nm1577.

12. Chen W., Zhang H.T., Qin S.C. Neuroprotective Effects of Molecular Hydrogen: A Critical Review. Neurosci Bull. 2021 Mar; 37 (3): 389-404. doi: 10.1007/sl2264-020-00597-1. Epub 2020 Oct 20. PMID: 33078374; PMCID: PMC7954968.12. Chen W., Zhang H.T., Qin S.C. Neuroprotective Effects of Molecular Hydrogen: A Critical Review. Neurosci Bull. Mar 2021; 37 (3): 389-404. doi: 10.1007/sl2264-020-00597-1. Epub 2020 Oct 20. PMID: 33078374; PMCID: PMC7954968.

13. Лобода А.В. Применение гелий-кислородных газовых смесей в клинической практике // Главный врач Юга России. - 2022. - №4 (85). - С. 27-28.13. Loboda A.V. Use of helium-oxygen gas mixtures in clinical practice // Chief Physician of the South of Russia. - 2022. - No. 4 (85). - P. 27-28.

14. Чыонг Т.Т., Шогенова Л.В. Использование гелий-кислородной смеси при респираторных заболеваниях //Практическая пульмонология. - 2021. - №1. - С. 74-79.14. Chyong T.T., Shogenova L.V. Use of helium-oxygen mixture in respiratory diseases // Practical pulmonology. - 2021. - No. 1. - P. 74-79.

15. Буранов С.Н. и др. Аппарат для ингаляционной NO-терапии //Приборы и техника эксперимента. - 2019. - Т. 5. - С. 158-159.15. Buranov S.N. et al. Apparatus for inhalation NO therapy // Instruments and experimental technique. - 2019. - Vol. 5. - P. 158-159.

16. Устройство дыхательного контура при терапии для аппаратов производства, доставки и мониторинга газовой смеси с оксидом азота. RU 211905 U1.16. Breathing circuit device for therapy for devices for production, delivery and monitoring of gas mixture with nitric oxide. RU 211905 U1.

Claims

1. A device for delivering a gas mixture with nitric oxide, comprising a first directional non-reversible inhalation valve, a second directional non-reversible inhalation valve, an inspiratory line, a NO supply line, a reservoir tank, a tank with an NO ₂ adsorbent, a NO and NO ₂ monitoring line, a bacterial-viral filter, an oronasal face mask and a Y-nozzle with a connected oxygen supply line and a directional non-reversible exhalation valve, characterized in that it is made in the form of a breathing circuit consisting of a disposable removable unit and a reusable stationary unit consisting of an air supply line connected to a compressor of a nitric oxide synthesis apparatus, to which a medical gas supply line, a nitric oxide supply line connected to the nitric oxide synthesis unit, an oxygen supply line and a reservoir tank connected to the non-reversible inhalation valve and a tank with an NO ₂ adsorbent are connected in series, which through a mount and the holder is attached to the nitric oxide synthesis apparatus, while the disposable removable breathing circuit unit is connected to a container with NO ₂ adsorbent via a 22 Fr connecting element and consists of an inspiratory line to which a NO and NO ₂ monitoring line is connected, connected to the NO and NO ₂ concentration analysis unit of the nitric oxide synthesis apparatus, a bacterial-viral filter and an oronasal face mask, which is connected to a non-reversible exhalation valve.

2. The device according to item 1, characterized in that the gas mixture with nitrogen oxide contains H ₂ .

3. The device according to item 1, characterized in that the gas mixture with nitrogen oxide includes a helium-oxygen mixture.