RU2840111C1 - Peptides with anti-tumour activity - Google Patents
Peptides with anti-tumour activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2840111C1 RU2840111C1 RU2024109240A RU2024109240A RU2840111C1 RU 2840111 C1 RU2840111 C1 RU 2840111C1 RU 2024109240 A RU2024109240 A RU 2024109240A RU 2024109240 A RU2024109240 A RU 2024109240A RU 2840111 C1 RU2840111 C1 RU 2840111C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptides
- peptide
- cancer
- prevention
- subject
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 97
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 14
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title abstract description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- -1 3 H Chemical compound 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техникиField of technology
Изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается новых пептидов, характеризующихся противоопухолевой активностью, которые, в частности, могут использоваться для профилактики и лечения опухолевых заболеваний у субъекта.The invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine and concerns new peptides characterized by antitumor activity, which, in particular, can be used for the prevention and treatment of tumor diseases in a subject.
Уровень техникиState of the art
Рак является одним из наиболее распространенных заболеваний во всем мире, и в настоящее время широко используемые методы лечения включают химиотерапию, хирургию, лучевую терапию, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и иммунотерапию. Опухоли представляют большую угрозу здоровью человека и до сих пор остаются одним из наиболее опасных заболеваний с высокой смертностью для человека, поэтому открытие новых высокоэффективных и высококачественных противораковых препаратов является важной темой исследований во всем мире. Исследования молекулярных механизмов рака активно ведутся. Несмотря на достигнутый прогресс, многие из разработанных в настоящее время методов лечения основаны на хирургическом вмешательстве.Cancer is one of the most common diseases worldwide, and currently widely used treatment methods include chemotherapy, surgery, radiotherapy, hematopoietic stem cell transplantation and immunotherapy. Tumors pose a great threat to human health and still remain one of the most dangerous diseases with high mortality for humans, so the discovery of new highly effective and high-quality anti-cancer drugs is an important topic of research worldwide. Research into the molecular mechanisms of cancer is actively underway. Despite the progress made, many of the currently developed treatment methods are based on surgical intervention.
Пептиды все чаще разрабатываются для использования в качестве терапевтических средств для лечения многих заболеваний, включая рак. Терапевтические пептиды обладают преимуществами целевой специфичности и низкой токсичности. Пептиды могут вызывать гибель клеток посредством многочисленных механизмов, включая разрушение мембраны и последующий некроз, апоптоз, ингибирование опухолевого ангиогенеза, иммунную регуляцию, нарушение клеточных сигнальных путей, регуляцию клеточного цикла, пути восстановления ДНК или пути гибели клеток [Caroline М. Li et al/ Novel Peptide Therapeutic Approaches for Cancer Treatment/ Cells. 2021 Nov; 10(11): 2908].Peptides are increasingly being developed for use as therapeutic agents for the treatment of many diseases, including cancer. Therapeutic peptides have the advantages of target specificity and low toxicity. Peptides can induce cell death through numerous mechanisms, including membrane disruption and subsequent necrosis, apoptosis, inhibition of tumor angiogenesis, immune regulation, disruption of cell signaling pathways, cell cycle regulation, DNA repair pathways, or cell death pathways [Caroline M. Li et al/ Novel Peptide Therapeutic Approaches for Cancer Treatment/ Cells. 2021 Nov; 10(11): 2908].
Из уровня техники известны de novo разработанные пептиды и модифицированные пептиды с противоопухолевой активностью (CN109071622, WO2023277514, WO2021112662). Целый ряд противоопухолевых пептидов в настоящее время находятся на стадии клинических исследований [Wararat Chiangjong et al/ Anticancer peptide: Physicochemical property, functional aspect and trend in clinical application (Review)/ Int J Oncol. 2020 Sep; 57(3): 678-696].De novo developed peptides and modified peptides with antitumor activity are known from the prior art (CN109071622, WO2023277514, WO2021112662). A number of antitumor peptides are currently at the clinical trial stage [Wararat Chiangjong et al/ Anticancer peptide: Physicochemical property, functional aspect and trend in clinical application (Review)/ Int J Oncol. 2020 Sep; 57(3): 678-696].
Таким образом, попытки создания новых пептидных молекул с фармакологической активностью представляются целесообразными и актуальными.Thus, attempts to create new peptide molecules with pharmacological activity seem appropriate and relevant.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новых эффективных противоопухолевых средств, перспективных для применения в клинической практике для терапии и/или профилактики противоопухолевых заболеваний.The objective of the present invention is to develop and create new effective antitumor agents that are promising for use in clinical practice for the treatment and/or prevention of antitumor diseases.
Техническим результатом изобретения является разработка и получение новых пептидных соединений, обладающих противоопухолевым (цитотоксическим и антипролиферативным) действием и являющихся перспективными для применения в терапии опухолевых заболеваний у субъекта, в частности в терапии меланомы, метастатической аденокарциномы поджелудочной железы, карциномы легкого.The technical result of the invention is the development and production of new peptide compounds that have an antitumor (cytotoxic and antiproliferative) effect and are promising for use in the treatment of tumor diseases in a subject, in particular in the treatment of melanoma, metastatic adenocarcinoma of the pancreas, and lung carcinoma.
Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания пептида с противоопухолевой активностью, имеющего последовательность SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 13, 14 или 15, или его фармацевтически приемлемой соли.The specified technical result is achieved by developing and creating a peptide with antitumor activity, having the sequence SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13, 13, 14 or 15, or its pharmaceutically acceptable salt.
Настоящее изобретение также включает применение пептида по изобретению в качестве противоопухолевого средства.The present invention also includes the use of the peptide of the invention as an antitumor agent.
Предметом настоящего изобретения также является применение пептида по изобретению для получения фармацевтической композиции с противоопухолевой активностью для лечения и/или профилактики опухолевого заболевания у субъекта.The subject of the present invention is also the use of a peptide according to the invention for the production of a pharmaceutical composition with antitumor activity for the treatment and/or prevention of a tumor disease in a subject.
В частных вариантах воплощения изобретения заболевание представляет собой меланому, метастатическую аденокарциному поджелудочной железы, карциному легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак печени, рак пищевода.In particular embodiments of the invention, the disease is melanoma, metastatic adenocarcinoma of the pancreas, lung carcinoma, breast cancer, colorectal cancer, prostate cancer, liver cancer, esophageal cancer.
В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека.In particular embodiments of the invention, the subject is a human being.
Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция с противоопухолевой активностью для лечения и/или профилактики опухолевого заболевания у субъекта, содержащая эффективное количество пептида по изобретению и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.The subject of the present invention is also a pharmaceutical composition with antitumor activity for the treatment and/or prevention of a tumor disease in a subject, containing an effective amount of a peptide according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.In particular embodiments of the invention, the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, filler and/or solvent.
В частных вариантах воплощения изобретения заболевание представляет собой меланому, метастатическую аденокарциному поджелудочной железы, карциному легкого, рак молочной железы, колоректальный рак, рак предстательной железы, рак печени, рак пищевода.In particular embodiments of the invention, the disease is melanoma, metastatic adenocarcinoma of the pancreas, lung carcinoma, breast cancer, colorectal cancer, prostate cancer, liver cancer, esophageal cancer.
В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой человека.In particular embodiments of the invention, the subject is a human being.
Настоящее изобретение также включает получение соединений (пептидов) по изобретению.The present invention also includes the preparation of compounds (peptides) according to the invention.
Настоящее изобретение также включает способ лечения и/или профилактики опухолевого заболевания у субъекта, посредством введения субъекту пептида по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению.The present invention also includes a method for treating and/or preventing a tumor disease in a subject by administering to the subject a peptide of the invention or a pharmaceutical composition of the invention.
Настоящее изобретения также включает способ блокирования и/или ингибирования и/или подавления роста опухоли с помощью пептида по изобретению или фармацевтических композиций по изобретению.The present invention also includes a method of blocking and/or inhibiting and/or suppressing tumor growth using a peptide of the invention or pharmaceutical compositions of the invention.
Подробное раскрытие изобретенияDetailed disclosure of the invention
Определения и терминыDefinitions and terms
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения. Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно.For a better understanding of the present invention, some terms used in the present description of the invention are provided below. The following definitions apply herein unless otherwise explicitly stated.
В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».In the description of this invention, the terms "includes" and "including" are interpreted to mean "includes, among other things." These terms are not intended to be construed as "consists only of."
Термин «и/или» означает один, несколько или все перечисленные элементы.The term "and/or" means one, more, or all of the listed elements.
Также здесь перечисление числовых диапазонов по конечным точкам включает все числа, входящие в этот диапазон.Also here, listing numeric ranges by endpoints includes all numbers within that range.
Термин «необязательный» или «необязательно» или «опциональный» или «опционально», используемый в данном документе, означает, что описываемое впоследствии событие или обстоятельство может, но не обязательно, произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, в которых оно не происходит.The term "optional" or "optional" or "optionally" as used herein means that the subsequently described event or circumstance may, but need not, occur and that the description includes instances in which the event or circumstance occurs and instances in which it does not occur.
Термин "аминокислота" относится и к природным аминокислотам (включая как L- аминокислоты, так и D- аминокислоты). Аминокислоты обозначают стандартными сокращениями, например: аргинин (Arg; R), лейцин (Leu; L), лизин (Lys; K), фенилаланин (Phe; F), триптофан (Trp; W), изолейцин (Ile; I), валин (Val; V), пролин (Pro; Р), тирозин (Tyr; Y), метионин (Met; М), серии (Ser; S), аланин (Ala; А), аспарагиновая кислота (Asp; D), глицин (Gly; G).The term "amino acid" also refers to naturally occurring amino acids (including both L-amino acids and D-amino acids). Amino acids are designated by standard abbreviations, for example: arginine (Arg; R), leucine (Leu; L), lysine (Lys; K), phenylalanine (Phe; F), tryptophan (Trp; W), isoleucine (Ile; I), valine (Val; V), proline (Pro; P), tyrosine (Tyr; Y), methionine (Met; M), serine (Ser; S), alanine (Ala; A), aspartic acid (Asp; D), glycine (Gly; G).
Термины «изолированный» и «очищенный», применяемые по отношению к веществу (например, пептиду и т.п.), указывают на то, что вещество по существу не содержит, по меньшей мере, ни одно вещество, которое также может входить в натуральный источник. Таким образом, изолированный или очищенный пептид относится к пептиду, который по существу не содержит другой клеточный материал, например, углевод, липид и другие загрязняющие белки из источника клеток или ткани, из которого получают пептид. Если пептид синтезируют химическим путем, изолированный или очищенный пептид относится к пептиду, который по существу не содержит вещество-предшественник или другое химическое вещество. Фраза «по существу не содержит клеточный материал» включает получение пептида, при котором пептид отделяют от клеточных компонентов из клеток, из которых пептид выделен или где он был рекомбинантно произведен. Таким образом, пептид, который по существу не содержит клеточный материал, включает пептидные препараты, которые содержат менее чем приблизительно 30%, 20%, 10%, или 5%, 3%, 2% или 1% (на основании сухой массы) других клеточных материалов.The terms "isolated" and "purified" when applied to a substance (e.g., a peptide, etc.) indicate that the substance is substantially free of at least one substance that may also be present in the natural source. Thus, an isolated or purified peptide refers to a peptide that is substantially free of other cellular material, such as carbohydrate, lipid, and other contaminating proteins, from the source of cells or tissue from which the peptide is obtained. If the peptide is chemically synthesized, an isolated or purified peptide refers to a peptide that is substantially free of a precursor substance or other chemical substance. The phrase "substantially free of cellular material" includes the production of a peptide in which the peptide is separated from cellular components from the cells from which the peptide is isolated or where it was recombinantly produced. Thus, a peptide that is substantially free of cellular material includes peptide preparations that contain less than about 30%, 20%, 10%, or 5%, 3%, 2%, or 1% (based on dry weight) of other cellular materials.
Если пептид производят рекомбинантным способом, изолированный или очищенный пептид, который по существу не содержит среду для культивирования, и пептид, который по существу не содержит среду для культивирования, включает пептидные препараты, которые содержат среду для культивирования, менее чем приблизительно 20%, 10% или 5%, 3%, 2% или 1% (на основании сухой массы) от объема пептидного препарата.If the peptide is produced recombinantly, an isolated or purified peptide that is substantially free of culture medium and a peptide that is substantially free of culture medium includes peptide preparations that contain culture medium less than about 20%, 10%, or 5%, 3%, 2%, or 1% (based on dry weight) of the volume of the peptide preparation.
Альтернативно, если пептид синтезируют химическим путем, изолированный или очищенный пептид по существу не содержит вещество-предшественник или другое химическое вещество, и пептид, который по существу не содержит вещество-предшественник или другое химическое вещество, включает пептидные препараты, которые содержат вещество-предшественник или другие химические вещества, менее чем приблизительно 30%, 20%, 10%, 5%, 3%, 2% или 1% (на основании сухой массы) от объема пептидного препарата. В предпочтительном варианте осуществления пептиды по настоящему изобретению являются изолированными или очищенными.Alternatively, if the peptide is synthesized chemically, the isolated or purified peptide is substantially free of precursor or other chemical, and a peptide that is substantially free of precursor or other chemical includes peptide preparations that contain precursor or other chemicals less than about 30%, 20%, 10%, 5%, 3%, 2%, or 1% (based on dry weight) of the volume of the peptide preparation. In a preferred embodiment, the peptides of the present invention are isolated or purified.
Соединения, составляющие суть данного изобретения, могут существовать в меченой радиоизотопом форме, т.е. указанные соединения могут содержать один или несколько атомов, чья атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа наиболее распространенных природных изотопов. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, хлора включают 3Н, 14С, 32Р, 35S, и 36Cl, соответственно. Соединения данного изобретения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в сфере настоящего изобретения. Тритиевые, т.е. 3Н и углеродные, т.е. 14С радиоизотопы являются особенно предпочтительными благодаря простоте приготовления и обнаружения.The compounds of the present invention may exist in radioisotope-labeled form, i.e., said compounds may contain one or more atoms whose atomic mass or mass number differs from the atomic mass or mass number of the most common natural isotopes. Radioisotopes of hydrogen, carbon, phosphorus, chlorine include 3 H, 14 C, 32 P, 35 S, and 36 Cl, respectively. Compounds of the present invention that contain such radioisotopes and/or other radioisotopes of other atoms are within the scope of the present invention. Tritium, i.e., 3 H, and carbon, i.e., 14 C, radioisotopes are particularly preferred due to ease of preparation and detection.
Соединения настоящего изобретения, меченые радиоактивными изотопами, могут быть получены с помощью методов, хорошо известных специалистам в данной области. Меченые соединения могут быть получены с помощью процедур, описанными здесь, простой заменой немеченых реагентов соответствующими мечеными реагентами.The radiolabeled compounds of the present invention can be prepared by methods well known to those skilled in the art. The labeled compounds can be prepared by the procedures described herein by simply replacing the unlabeled reagents with the appropriate labeled reagents.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободной кислоты или свободного основания соединения изобретения с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. Типичные соли щелочных и щелочноземельных металлов содержат натрий, литий, калий, кальций, магний и другие. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли могут содержать, если требуется, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, полученные с использованием таких противоионов, как галогениды, гидроксиды, карбоксилаты, сульфаты, фосфаты, нитраты, низшие алкил сульфонаты и арил сульфонаты.The compounds of the present invention may exist in free form or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative. The term "pharmaceutically acceptable salt" as used herein refers to those salts which, within the limits of medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and which meet a reasonable benefit-risk ratio. Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates and other types of compounds are well known in the medical arts. Salts may be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, or may be prepared separately by reacting a free acid or a free base of a compound of the invention with a suitable base or acid, respectively. Examples of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salts include salts of the amino group formed with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained by other methods used in the art, such as ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undecanoate, valeriate and the like. Typical alkali and alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and others. In addition, pharmaceutically acceptable salts may contain, if desired, non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations derived from such counterions as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates and aryl sulfonates.
Пептиды по настоящему изобретению могут содержать модификации, такие как гликозилирование, окисление боковых цепей, фосфорилирование при условии, что такие модификации не разрушают биологическую активность исходного пептида. Другие иллюстративные модификации включают введение D-аминокислот или других миметиков аминокислот, которые можно использовать, например, для увеличения времени полувыведения пептидов из сыворотки.The peptides of the present invention may contain modifications such as glycosylation, oxidation of side chains, phosphorylation, provided that such modifications do not destroy the biological activity of the original peptide. Other illustrative modifications include the introduction of D-amino acids or other amino acid mimetics, which can be used, for example, to increase the half-life of the peptides in serum.
Заявленные пептиды могут быть включены в состав других крупных молекул (белков, пептидов, нуклеиновых кислот, углеводов, липидов) без изменения их фармакологической активности или с целью придания им новых свойств. Кроме того, производные заявленного пептида могут быть получены путем химической модификации концевых участков аминокислот.The claimed peptides can be included in the composition of other large molecules (proteins, peptides, nucleic acids, carbohydrates, lipids) without changing their pharmacological activity or with the purpose of imparting new properties to them. In addition, derivatives of the claimed peptide can be obtained by chemical modification of the terminal sections of amino acids.
Пептиды по изобретению могут быть синтезированы с дополнительными химическими группами, находящимися на их аминном и/или карбоксильном концах, для увеличения стабильности, биологической доступности и/или аффинности пептидов. Например, гидрофобные группы, такие как карбобензоксильные, данзильные или трет-бутилоксикарбонильные группы, могут быть добавлены к аминным концам пептидов. Подобным образом, ацетильная группа или 9-флуоренилметокси-карбонильная группа может быть размещена на аминных концах пептидов. Кроме того, гидрофобная группа, трет-бутилоксикарбонильная или амидная группа может быть добавлена к карбоксильным концам пептидов.The peptides of the invention can be synthesized with additional chemical groups located at their amino and/or carboxyl termini to increase the stability, bioavailability and/or affinity of the peptides. For example, hydrophobic groups such as carbobenzoxyl, dansyl or tert-butyloxycarbonyl groups can be added to the amino termini of the peptides. Similarly, an acetyl group or a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group can be placed at the amino termini of the peptides. In addition, a hydrophobic group, tert-butyloxycarbonyl or amide group can be added to the carboxyl termini of the peptides.
Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.By "therapeutically effective amount" is meant that amount of the compound administered or delivered to a patient that is most likely to produce the desired response to treatment. The exact amount required may vary from subject to subject depending on the age, weight, and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of administration, combination therapy with other drugs, etc.
Под «профилактически эффективным количеством» подразумевается такое количество соединения, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на профилактику опухолевых заболеваний. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, методики введения препарата, комбинированного применения с другими препаратами и т.п.Для профилактического лечения терапевтически или профилактически эффективное количество представляет собой то количество, которое будет эффективно в предотвращении опухолевого заболевания.By "prophylactically effective amount" is meant that amount of the compound administered or delivered to a patient that will most likely result in the desired response to the prophylaxis of tumor diseases. The exact amount required may vary from subject to subject depending on the age, body weight, and general condition of the patient, the method of administration of the drug, the combination use with other drugs, etc. For prophylactic treatment, a therapeutically or prophylactically effective amount is that amount that will be effective in preventing tumor disease.
Термин «пациент» («субъект») охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека, которые используют соединения в рамках данного изобретения как путем самостоятельного введения, так и/или введения пациенту другим лицом для лечения и/или профилактики заболевания или медицинского состояния.The term "patient" ("subject") includes all mammalian species, preferably humans, that utilize the compounds of the present invention either by self-administration and/or administration to the patient by another person for the treatment and/or prevention of a disease or medical condition.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания.The terms "treatment" and "therapy" cover the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) blocking (stopping) the course of the disease, b) alleviating the severity of the disease, i.e. inducing regression of the disease.
Термин «профилактика», «предотвращение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых еще не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.The term "prophylaxis", "prevention", "preventive therapy" covers the elimination of risk factors, as well as preventive treatment of subclinical stages of the disease in humans, aimed at reducing the likelihood of the clinical stages of the disease. Patients for preventive therapy are selected based on factors that, based on known data, entail an increased risk of developing clinical stages of the disease compared to the general population. Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention. Primary prevention is defined as preventive treatment in patients who have not yet reached the clinical stage of the disease. Secondary prevention is the prevention of recurrence of the same or a similar clinical state of the disease.
Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.The term risk reduction refers to therapy that reduces the incidence of clinical disease. Examples of risk reduction include primary and secondary disease prevention.
При условии, что способы и композиции по настоящему изобретению пригодны в отношении лечения злокачественной опухоли, лечение считается эффективным, если оно достигает клинических преимуществ, например, уменьшение размера, распространения или метастатических свойств злокачественной опухоли, замедление прогрессирования злокачественной опухоли, ослабление клинических симптомов злокачественной опухоли, продление периода выживания, подавление послеоперационных рецидивов у субъекта. Если лечение применяется профилактически, эффективность означает, что лечение замедляет или предотвращает образование злокачественной опухоли, или предупреждает или ослабляет клинические симптомы злокачественной опухоли. Эффективность определяют по отношению к любым общеизвестным способам для диагностики или лечения конкретного типа опухоли.Provided that the methods and compositions of the present invention are useful in relation to the treatment of a malignant tumor, the treatment is considered effective if it achieves clinical benefits, such as reducing the size, spread or metastatic properties of a malignant tumor, slowing the progression of a malignant tumor, alleviating the clinical symptoms of a malignant tumor, prolonging the survival period, suppressing postoperative recurrences in a subject. If the treatment is used prophylactically, the effectiveness means that the treatment slows or prevents the formation of a malignant tumor, or prevents or alleviates the clinical symptoms of a malignant tumor. The effectiveness is determined in relation to any generally known methods for diagnosing or treating a particular type of tumor.
При условии, что способы и композиции по настоящему изобретению пригодны в отношении предупреждения (профилактики) злокачественной опухоли, термин предупреждение (профилактика) в настоящем документе включает любую работу, которая облегчает бремя смертности или заболеваемости, ассоциированных со злокачественными опухолями. Предупреждение (профилактику) можно проводить на первичном, вторичном и третичном профилактических уровнях. В то время как первичное предупреждение (профилактика) помогает избежать развития заболевания, вторичное и третичное предупреждение (профилактика) включает в себя предупреждение (профилактику) прогрессирования заболевания и появления симптомов, а также деятельность, предназначенную для снижения неблагоприятных воздействий существующего заболевания путем восстановления функций и уменьшения осложнений, ассоциированных с заболеванием. С другой стороны, предупреждение (профилактика) может включать в себя ослабление тяжести конкретного нарушения, например, обширную профилактическую терапию, предназначенную для уменьшения роста опухоли и метастазирования.Provided that the methods and compositions of the present invention are useful in relation to the prevention (prophylaxis) of a malignant tumor, the term prevention (prophylaxis) as used herein includes any work that alleviates the burden of mortality or morbidity associated with malignant tumors. Prevention (prevention) can be carried out at the primary, secondary and tertiary preventive levels. While primary prevention (prevention) helps to avoid the development of a disease, secondary and tertiary prevention (prevention) includes the prevention (prevention) of disease progression and the appearance of symptoms, as well as activities designed to reduce the adverse effects of an existing disease by restoring functions and reducing complications associated with the disease. On the other hand, prevention (prevention) can include alleviating the severity of a particular disorder, for example, extensive preventive therapy designed to reduce tumor growth and metastasis.
В контексте настоящего изобретения, лечение и/или предупреждение (профилактика) злокачественной опухоли и/или предупреждение (профилактика) ее послеоперационного рецидива включают в себя любое из событий, таких как ингибирование пролиферации злокачественных клеток, регрессию опухоли, инициацию ремиссии и подавление развития злокачественной опухоли, регрессию опухоли, а также уменьшение или ингибирование метастазирования, подавление послеоперационных рецидивов злокачественной опухоли, и продление периода выживания. Эффективное лечение и/или предупреждение (профилактика) злокачественной опухоли снижает смертность, улучшает прогноз индивидуума со злокачественной опухолью, снижает уровень опухолевых маркеров в крови, и облегчает выявляемые симптомы, ассоциированные со злокачественной опухолью. Например, облегчение или улучшение симптомов составляет эффективное лечение и/или предупреждение (профилактику), и включает состояние, при котором симптомы стабильны или улучшены, в частности, на 10%, 20%, 30% или больше.In the context of the present invention, treatment and/or prevention (prophylaxis) of a malignant tumor and/or prevention (prophylaxis) of its postoperative recurrence include any of the events such as inhibition of malignant cell proliferation, tumor regression, initiation of remission and suppression of malignant tumor development, tumor regression, as well as reduction or inhibition of metastasis, suppression of postoperative recurrences of a malignant tumor, and prolongation of the survival period. Effective treatment and/or prevention (prevention) of a malignant tumor reduces mortality, improves the prognosis of an individual with a malignant tumor, reduces the level of tumor markers in the blood, and alleviates the detectable symptoms associated with a malignant tumor. For example, alleviation or improvement of symptoms constitutes effective treatment and/or prevention (prevention), and includes a state in which the symptoms are stable or improved, in particular by 10%, 20%, 30% or more.
Специалисту в данной области техники будет понятно, что пептид, описанный в настоящем документе, может существовать и часто используется в виде своих фармацевтически приемлемых производных, таких как соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры или другие фармацевтически приемлемые производные. Поэтому предполагается, что ссылка на пептид, рассмотренный в настоящем документе, включает такие фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, метаболиты, сложные эфиры, простые эфиры, гидраты, полиморфы, сольваты, комплексы, энантиомеры или любые другие их фармацевтически приемлемые производные.It will be understood by one skilled in the art that the peptide described herein can exist and is often used in the form of its pharmaceutically acceptable derivatives, such as salts, prodrugs, metabolites, esters, ethers, hydrates, polymorphs, solvates, complexes, enantiomers or other pharmaceutically acceptable derivatives. Therefore, reference to a peptide described herein is intended to include such pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, metabolites, esters, ethers, hydrates, polymorphs, solvates, complexes, enantiomers or any other pharmaceutically acceptable derivatives thereof.
Фармацевтические композицииPharmaceutical compositions
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат пептид по изобретению (или про-лекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента вместе с соединением, составляющим сущность этого изобретения, и которые не разрушают фармакологическую активность этого соединения, и нетоксичны при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.The invention also relates to pharmaceutical compositions that comprise a peptide of the invention (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or another pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, solvents and/or excipients, such that can be administered to a patient together with the compound that is the essence of this invention and that do not destroy the pharmacological activity of this compound and are non-toxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of the compound.
Фармацевтические композиции, указанные в этом изобретении, содержат пептиды настоящего изобретения вместе с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать любые растворители (в частности, вода), разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазки и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтическими приемлемыми носителями, включают, но не ограничены, моно - и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло и другие; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие какэтилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; депирогенизированная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; спиртовые и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленочные агенты, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.The pharmaceutical compositions mentioned in this invention comprise the peptides of the present invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents (particularly water), diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, binders, lubricants, etc., suitable for a particular dosage form. Materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides and derivatives thereof; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, sesame, olive, corn and soybean oil and others; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; depyrogenated water; isotonic solution, Ringer's solution; alcohol and phosphate buffer solutions. The composition may also contain other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, release agents, film agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать комбинацию двух или более пептидов по настоящему изобретению. Комбинация пептидов может быть в форме коктейля из смешанных пептидов, или они могут быть конъюгированы друг с другом стандартными способами. Например, пептиды могут быть химически связаны или могут экспрессироваться в виде последовательностей одиночного слитого полипептида.The pharmaceutical compositions of the present invention may comprise a combination of two or more peptides of the present invention. The combination of peptides may be in the form of a cocktail of mixed peptides, or they may be conjugated to each other by standard methods. For example, the peptides may be chemically linked or may be expressed as single fusion polypeptide sequences.
Предметом настоящего изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, структура которых оптимизирована для определенного способа введения в организм в терапевтической эффективной дозе, например, для введения в организм внутривенно, перорально, внутримышечно, подкожно, внутриглазным способом, ингаляционно, интраназально и сублингвально, в рекомендуемых дозировках.The subject of the present invention is also dosage forms - a class of pharmaceutical compositions, the structure of which is optimized for a specific method of administration into the body in a therapeutically effective dose, for example, for administration into the body intravenously, orally, intramuscularly, subcutaneously, intraocularly, by inhalation, intranasally and sublingually, in recommended dosages.
Лекарственные формы этого изобретения могут содержать структуры, полученные методами использования липосом, методами микрокапсулирования, способами получения наноформ лекарственного средства или другими способами, известными в фармацевтике.The dosage forms of this invention may contain structures obtained by methods of using liposomes, microencapsulation methods, methods of obtaining nanoforms of a drug or other methods known in pharmaceuticals.
Для введения парентеральным способом используются водные суспензии, изотонические физиологические растворы или стерильные растворы для инъекций, совместимые агенты которых содержат фармакологические, например, пропиленгликоль или бутилен гликоль.For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injection solutions are used, the compatible agents of which contain pharmacological agents, for example, propylene glycol or butylene glycol.
В частных вариантах воплощения изобретения, композиции по изобретению могут включать пептид настоящего изобретения, конъюгированный с полиэтиленгликолем, а именно конъюгация N-конца пептида с полиэтиленгликолем (далее - ПЭГ) [ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 41, 46991-47001; https://doi.org/10.1021/acsami.0c13492]. Существуют различные вариации ПЭГ - в зависимости от его молекулярной массы.In particular embodiments of the invention, the compositions of the invention may include a peptide of the present invention conjugated to polyethylene glycol, namely conjugation of the N-terminus of the peptide to polyethylene glycol (hereinafter referred to as PEG) [ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 41, 46991-47001; https://doi.org/10.1021/acsami.0c13492]. There are various variations of PEG - depending on its molecular weight.
Данный подход позволяет снизить иммуногенность, увеличить растворимость и период полувыведения белковых препаратов [Pasut G. Pegylation of biological molecules and potential benefits: pharmacological properties of certolizumab pegol. BioDrugs. 2014;28 Suppl 1:S15-S23. doi:10.1007/s40259-013-0064-z]. ПЭГ обладает высокой растворимостью в воде и многих органических растворителях, нетоксичен и неиммуногенен. ПЭГилирование биологически активных соединений позволяет повысить метаболическую стабильность за счет создания стерических затруднений, которые защищают молекулу от протеаз, и, таким образом, увеличить время циркуляции в условиях in vivo.This approach allows to reduce immunogenicity, increase solubility and half-life of protein drugs [Pasut G. Pegylation of biological molecules and potential benefits: pharmacological properties of certolizumab pegol. BioDrugs. 2014;28 Suppl 1:S15-S23. doi:10.1007/s40259-013-0064-z]. PEG has high solubility in water and many organic solvents, is non-toxic and non-immunogenic. PEGylation of biologically active compounds allows to increase metabolic stability by creating steric hindrances that protect the molecule from proteases, and thus increase the circulation time in vivo.
Методы терапевтического примененияMethods of therapeutic use
Соединения настоящего изобретения является противоопухолевыми агентами, и поэтому они являются полезными для лечения и/или профилактики опухолевого заболевания.The compounds of the present invention are antitumor agents and are therefore useful for the treatment and/or prevention of tumor disease.
Настоящее изобретение относится к способам лечения и/или профилактики злокачественной опухоли и/или профилактики, в частности ее послеоперационного рецидива, которые включают введение субъекту терапевтически или профилактически эффективного количества пептида по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по настоящему изобретению.The present invention relates to methods for the treatment and/or prevention of a malignant tumor and/or prevention, in particular its postoperative recurrence, which comprise administering to a subject a therapeutically or prophylactically effective amount of a peptide of the present invention or a pharmaceutical composition of the present invention.
В еще одном аспекте изобретение также относится к способам лечения или профилактики опухоли субъекта, включающим введение субъекту эффективного количества пептида по изобретению. В одном варианте воплощения изобретения субъект представляет собой человека, и пептид, согласно изобретению, может быть доставлен внутривенно, внутримышечно, перорально, эпидермально, подкожно, внутрикостно, внутрибрюшинно, внутриглазным способом, ингаляционно, интраназально и/или сублингвально, а также посредством системного введения или местного введения в непосредственной близости от участков-мишеней, но не ограничиваясь перечисленными. В некоторых вариантах воплощения изобретения способ введения включает подкожную или внутривенную инъекцию. Введение можно проводить путем одиночного введения или разделенным на несколько введений.In another aspect, the invention also relates to methods of treating or preventing a tumor in a subject, comprising administering to the subject an effective amount of a peptide of the invention. In one embodiment, the subject is a human, and the peptide of the invention can be delivered intravenously, intramuscularly, orally, epidermally, subcutaneously, intraosseously, intraperitoneally, intraocularly, by inhalation, intranasally and/or sublingually, as well as by systemic administration or local administration in close proximity to target sites, but not limited to the listed. In some embodiments, the method of administration includes subcutaneous or intravenous injection. The administration can be carried out by a single administration or divided into several administrations.
Злокачественные опухоли, для лечения которых могут применяться пептиды по изобретению, включают рак мочевого пузыря, рак молочной железы, рак шейки матки, рак яичников, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз (ХМЛ), лимфому, рак толстого кишечника, рак желудка, рак пищевода, рак печени, меланому, рак легких, лимфому, остеосаркому, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, почечно-клеточную карциному, рак почки, гепатоцеллюлярная карцинома, немелкоклеточный рак легкого и гастроинтестинальные стромальные опухоли, опухоль мягких тканей и т.п., но не ограничиваются вышеуказанными.Malignant tumors for the treatment of which the peptides of the invention can be used include bladder cancer, breast cancer, cervical cancer, ovarian cancer, acute myelogenous leukemia, chronic myelogenous leukemia (CML), lymphoma, colon cancer, gastric cancer, esophageal cancer, liver cancer, melanoma, lung cancer, lymphoma, osteosarcoma, prostate cancer, pancreatic cancer, renal cell carcinoma, kidney cancer, hepatocellular carcinoma, non-small cell lung cancer and gastrointestinal stromal tumors, soft tissue tumor, etc., but are not limited to the above.
Соединение или композиции, описанные в настоящем документе, также могут быть использованы в целях профилактики. Соответственно, соединение или композиция могут быть введены субъекту, потенциально подверженному риску развития опухолевого заболевания.The compound or compositions described herein can also be used for prophylactic purposes. Accordingly, the compound or composition can be administered to a subject potentially at risk of developing a tumor disease.
Для терапевтического применения соединения изобретения могут вводиться с помощью фармацевтической композиции в любой фармацевтической лекарственной форме любым способом введения. Лекарственные формы обычно включают фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для выбранной конкретной лекарственной формы. В частности, соединение по изобретению может вводиться ежедневно в течение периода времени, необходимого для лечения и/или профилактики заболеваний, имеющих отношение к пациенту, включая курс терапии, длящийся дни, месяцы, годы или всю жизнь пациента. Способы введения включают, но не ограничиваются внутривенно, внутримышечно, перорально, эпидермально, подкожно, внутрикостно, внутрибрюшинно, внутриглазным способом, ингаляционно, интраназально и/или сублингвально. Предпочтительным способом введения является внутривенный.For therapeutic use, the compounds of the invention may be administered by means of a pharmaceutical composition in any pharmaceutical dosage form by any route of administration. Dosage forms typically include a pharmaceutically acceptable carrier suitable for the particular dosage form selected. In particular, a compound of the invention may be administered daily for a period of time necessary to treat and/or prevent diseases relevant to the patient, including a course of therapy lasting days, months, years or the patient's lifetime. Routes of administration include, but are not limited to, intravenous, intramuscular, oral, epidermal, subcutaneous, intraosseous, intraperitoneal, intraocular, inhalation, intranasal and/or sublingual. The preferred route of administration is intravenous.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей ежедневную дозу указанного соединения в форме фиксированной единицы дозировки, и к комбинации, содержащей указанную фармацевтическую композицию или указанное соединение. В предпочтительном варианте осуществления указанную композицию для применения в соответствии с изобретением вводят один раз в день в дозировке 1 мг или более выбранного соединения по изобретению. Предпочтительная дозировка составляет 1-500 мг. Наиболее предпочтительная дозировка составляет 10-200 мг.The invention also relates to a pharmaceutical composition containing a daily dose of said compound in the form of a fixed dosage unit, and to a combination containing said pharmaceutical composition or said compound. In a preferred embodiment, said composition for use according to the invention is administered once a day in a dosage of 1 mg or more of the selected compound according to the invention. The preferred dosage is 1-500 mg. The most preferred dosage is 10-200 mg.
Один или несколько дополнительных фармакологически активных агентов могут вводиться в комбинации с пептидом по изобретению. Как правило, любые дополнительные одиночные или множественные активные агенты, отличные от соединений по изобретению, включая, но не ограничиваясь, другими противоопухолевыми лекарственными средствами, антителами, средствами для гормональной терапии и другими, могут использоваться в любой комбинации с соединением по изобретению в одной или отдельной лекарственной форме, позволяющей одновременное или последовательное терапевтическое действие активных агентов.One or more additional pharmacologically active agents may be administered in combination with the peptide of the invention. In general, any additional single or multiple active agents other than the compounds of the invention, including but not limited to other antitumor drugs, antibodies, hormonal therapy agents and others, may be used in any combination with the compound of the invention in one or a separate dosage form, allowing simultaneous or sequential therapeutic action of the active agents.
Осуществление изобретенияImplementation of the invention
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.Although the invention has been described with reference to the disclosed embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that the specific experiments described in detail are provided merely for the purpose of illustrating the present invention and should not be considered as limiting the scope of the invention in any way. It will be understood that various modifications can be made without departing from the spirit of the present invention.
Получение пептида по изобретениюObtaining a peptide according to the invention
Общие методики получения пептида по изобретениюGeneral methods for obtaining the peptide according to the invention
Для получения пептидов по настоящему изобретению можно использовать хорошо известные способы. Например, для получения пептидов по настоящему изобретению можно использовать технологию рекомбинантных ДНК или химический синтез. Специалист в данной области техники может легко синтезировать пептиды согласно изобретению. Стандартные способы получения синтетических пептидов хорошо известны в данной области техники. Пептиды изобретения могут быть синтезированы с помощью таких обычно используемых способов как t-BOC или FMOC защита альфа-аминогрупп. Оба способа включают ступенчатый синтез, при этом одна аминокислота добавляется на каждой стадии, начиная от карбоксильного конца пептида. Пептиды изобретения также могут быть синтезированы методами твердофазного синтеза пептидов, хорошо известными в данной области техники.Well-known methods can be used to produce the peptides of the present invention. For example, recombinant DNA technology or chemical synthesis can be used to produce the peptides of the present invention. A person skilled in the art can easily synthesize the peptides of the invention. Standard methods for producing synthetic peptides are well known in the art. The peptides of the invention can be synthesized using commonly used methods such as t-BOC or FMOC protection of alpha-amino groups. Both methods involve stepwise synthesis, wherein one amino acid is added at each step, starting from the carboxyl terminus of the peptide. The peptides of the invention can also be synthesized by solid-phase peptide synthesis methods well known in the art.
Помимо этого, пептиды по изобретению могут быть получены не только путем химического синтеза, но также с помощью применения биотехнологических методов: могут быть синтезированы нуклеотидные последовательности, кодирующие последовательности аминокислот заявленных пептидов - данные нуклеотидные последовательности могут быть внедрены в клетки (с помощью векторов или нативных нуклеиновых кислот), и трансформированные таким образом клетки могут быть использованы для экспрессии заявленных пептидов. Указанные векторы и нуклеотидные последовательности могут быть введены в организм человека (и других живых организмов) для экспрессии заявленных пептидов непосредственно in vivo. Указанные методы также хорошо известны специалистам в данной области техники.In addition, the peptides of the invention can be obtained not only by chemical synthesis, but also by using biotechnological methods: nucleotide sequences encoding the amino acid sequences of the claimed peptides can be synthesized - these nucleotide sequences can be introduced into cells (using vectors or native nucleic acids), and the cells transformed in this way can be used to express the claimed peptides. The said vectors and nucleotide sequences can be introduced into the human body (and other living organisms) for expressing the claimed peptides directly in vivo. The said methods are also well known to specialists in this field of technology.
Пептиды по настоящему изобретению можно выделять из клеток-хозяев или продуктов реакции синтеза, после того как они были произведены в клетках-хозяевах при помощи технологии рекомбинантных ДНК или после того, как они были синтезированы химическим путем. То есть, пептиды по настоящему изобретению можно очищать или изолировать таким образом, что они, по существу, не содержат других белков и их фрагментов из клетки-хозяина, или любых других химических веществ.The peptides of the present invention can be isolated from host cells or products of a synthetic reaction after they have been produced in host cells using recombinant DNA technology or after they have been chemically synthesized. That is, the peptides of the present invention can be purified or isolated in such a way that they are substantially free of other proteins and fragments thereof from the host cell, or any other chemicals.
Синтез пептидов по изобретениюSynthesis of peptides according to the invention
Пептиды по изобретению синтезированы методом твердофазного Fmoc-синтеза с помощью автоматического синтезатора JBMS-96-A (Jianbang Pharmacy Technology Co.,Ltd.). Пептиды были очищены (чистота >95%) с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (табл.2).The peptides of the invention were synthesized by solid-phase Fmoc synthesis using a JBMS-96-A automatic synthesizer (Jianbang Pharmacy Technology Co., Ltd.). The peptides were purified (purity >95%) using reversed-phase high-performance liquid chromatography (Table 2).
Некоторые частные варианты воплощения изобретения раскрыты в таблице 1 ниже.Some particular embodiments of the invention are disclosed in Table 1 below.
ВЭЖХ пептидов по изобретению проводили на колонке YMC-Triart С18 (4.6*250mm*5um), элюируя 0,1% трифторуксусной кислоты в 100% воде (растворитель А) и 0,1% трифторуксусной кислоты в 100% ацетонитриле (растворитель В), при скорости потока 1 мл/мин.HPLC of the peptides of the invention was performed on a YMC-Triart C18 column (4.6*250mm*5um), eluting with 0.1% trifluoroacetic acid in 100% water (solvent A) and 0.1% trifluoroacetic acid in 100% acetonitrile (solvent B), at a flow rate of 1 ml/min.
Характеристика биологической активностиCharacteristics of biological activity
Для исследования противоопухолевой активности заявленных соединений были использованы следующие линии клеток: SK-MEL-2 (АТСС НТВ-68; злокачественная меланома; ООО «БиолоТ», Россия), метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы (AsPC-1; центр коллективного пользования «Коллекция культур клеток позвоночных», Институт Цитологии РАН, Россия) и А549 (карцинома легкого; центр коллективного пользования «Коллекция культур клеток позвоночных», Институт Цитологии РАН, Россия).To study the antitumor activity of the claimed compounds, the following cell lines were used: SK-MEL-2 (ATCC NTB-68; malignant melanoma; BioloT LLC, Russia), metastatic pancreatic adenocarcinoma (AsPC-1; Collective Use Center "Collection of Vertebrate Cell Cultures", Institute of Cytology of the Russian Academy of Sciences, Russia) and A549 (lung carcinoma; Collective Use Center "Collection of Vertebrate Cell Cultures", Institute of Cytology of the Russian Academy of Sciences, Russia).
Клетки культивировали с добавлением 10% FBS при 37°С и 5% СО2 в следующих средах: Игла MEM - для линии SK-MEL-2; RPMI 1640 - для AsPC-1; DMEM - для А549. Смену сред осуществляли 2-3 раза в неделю. Клетки пассировали 1:3 по достижении 80-90% конфлюентности монослоя с использованием 0,25% раствора трипсина и 0,02% раствора Версена в соотношении 1:1.The cells were cultured with the addition of 10% FBS at 37°C and 5% CO2 in the following media: Igla MEM - for the SK-MEL-2 line; RPMI 1640 - for AsPC-1; DMEM - for A549. The media were changed 2-3 times a week. The cells were passaged 1:3 upon reaching 80-90% confluency of the monolayer using 0.25% trypsin solution and 0.02% Versene solution in a ratio of 1:1.
Подсчет клеток проводили при помощи автоматического счетчика Luna-FM с использованием окрашивания трипановым синим. Клетки высаживали на 24-луночные планшеты по 5×104 живых клеток на лунку в 450 мкл среды за 24 ч до внесения исследуемых веществ для формирования монослоя.Cell counting was performed using a Luna-FM automated counter using trypan blue staining. Cells were seeded in 24-well plates at 5× 104 living cells per well in 450 μl of medium 24 h before adding the test substances to form a monolayer.
После чего растворы исследуемых пептидов вносили по 50 мкл таким образом, чтобы итоговая их концентрация в среде составляла 7 мкг/мл (n=6 повторений) и 70 мкг/мл (n=6 повторений). Для получения положительного контроля вместо действующего вещества в лунки вносили 50 мкл питательной среды с добавлением 10% FBS. Планшеты с пробами помещали на ночь (16 ч) в инкубатор при 37°С и 5% CO2.After that, the solutions of the studied peptides were added in 50 μl in such a way that their final concentration in the medium was 7 μg/ml (n=6 repetitions) and 70 μg/ml (n=6 repetitions). To obtain a positive control, 50 μl of the nutrient medium with the addition of 10% FBS were added to the wells instead of the active substance. The plates with samples were placed overnight (16 h) in an incubator at 37°C and 5% CO 2 .
На следующий день для определения жизнеспособности клеток в опытных и контрольной группах использовали набор реактивов EZ4U (модификация теста МТТ). Осуществляли смену среды на 450 мкл свежей среды (Игла MEM или RPMI 1640 или DMEM, для соответствующей клеточной линии) с добавлением 10% FBS, вносили по 50 мкл активированного раствора EZ4U на лунку и инкубировали планшеты в течении 2 ч при 37°С.The next day, the EZ4U reagent kit (modified MTT test) was used to determine cell viability in the experimental and control groups. The medium was changed to 450 μl of fresh medium (MEM Needle or RPMI 1640 or DMEM, for the corresponding cell line) with the addition of 10% FBS, 50 μl of activated EZ4U solution was added per well, and the plates were incubated for 2 h at 37°C.
Оптическую плотность раствора в лунках планшета измеряли при длине волны 450 нм, вычитая величину оптической плотности при 620 нм, как фоновую, с помощью многофункционального фотометра-имиджера Cytation 1 и выражали в % относительно положительного контроля. Полученные результаты представлены в таблицах 3-5.The optical density of the solution in the wells of the plate was measured at a wavelength of 450 nm, subtracting the optical density value at 620 nm as background, using a Cytation 1 multifunctional photometer-imager and expressed as % relative to the positive control. The results obtained are presented in Tables 3-5.
Таким образом, результаты исследований, представленные в таблицах 3-5 демонстрируют, что соединения по изобретению характеризуются цитотоксическим и антипролиферативным действием в отношении исследованных клеточных линий. Кроме того, для пептидов АВР40 и NKM9 наблюдается дозозависимое усиление противоопухолевого действия.Thus, the results of the studies presented in Tables 3-5 demonstrate that the compounds of the invention are characterized by cytotoxic and antiproliferative action with respect to the studied cell lines. In addition, a dose-dependent increase in the antitumor action is observed for the peptides ABP40 and NKM9.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.Although the invention has been described with reference to the disclosed embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that the specific experiments described in detail are provided merely for the purpose of illustrating the present invention and should not be considered as limiting the scope of the invention in any way. It will be understood that various modifications can be made without departing from the spirit of the present invention.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2024/000181 WO2025211983A1 (en) | 2024-04-05 | 2024-06-06 | Peptides with antitumour activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2840111C1 true RU2840111C1 (en) | 2025-05-19 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006108270A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Pharmagap Inc. | Inhibitors of protein kinases and uses thereof |
| EA202091833A1 (en) * | 2018-02-21 | 2020-11-25 | Имматикс Биотехнолоджис Гмбх | PEPTIDES AND COMBINATIONS OF PEPTIDES OF NON-CANONICAL ORIGIN FOR USE IN IMMUNOTHERAPY OF DIFFERENT TYPES OF CANCER |
| WO2023277514A1 (en) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 | 고려대학교 산학협력단 | Peptide having anticancer activity, and use thereof |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006108270A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Pharmagap Inc. | Inhibitors of protein kinases and uses thereof |
| EA202091833A1 (en) * | 2018-02-21 | 2020-11-25 | Имматикс Биотехнолоджис Гмбх | PEPTIDES AND COMBINATIONS OF PEPTIDES OF NON-CANONICAL ORIGIN FOR USE IN IMMUNOTHERAPY OF DIFFERENT TYPES OF CANCER |
| WO2023277514A1 (en) * | 2021-06-28 | 2023-01-05 | 고려대학교 산학협력단 | Peptide having anticancer activity, and use thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Priti Mudgil et al, "Molecular binding mechanism and identification of novel anti-hypertensive and anti-inflammatory bioactive peptides from camel milk protein hydrolysates", LWT - Food Science and Technology, 2019, v.112, September 2019, 108193, doi.org/10.1016/j.lwt.2019.05.091. Priti Mudgil et al, "Molecular binding mechanism and identification of novel anti-hypertensive and anti-inflammatory bioactive peptides from camel milk protein hydrolysates", LWT - Food Science and Technology, 2019, v.112, September 2019, 108193, doi.org/10.1016/j.lwt.2019.05.091. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2982681T3 (en) | WT1 ANTIGENPEPTIDKONJUGATVACCINE | |
| CN108383893A (en) | The proteasome inhibitor that FAP- for treating solid tumor is activated | |
| KR20160075506A (en) | Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators | |
| MX2011004019A (en) | Etoposide and doxorubicin conjugates for drug delivery. | |
| TW201730164A (en) | Novel noriol and conjugate, preparation thereof and therapeutic use thereof | |
| CA2743986A1 (en) | A nonapeptide with anti-tumour activity | |
| CN103044521B (en) | Aspartase-targeted activated adriamycin derivative as well as preparation method and application thereof | |
| JP7292366B2 (en) | Doraproine-dolaisoleuine peptide derivative | |
| US20110201559A1 (en) | New Optically Pure Compounds for Improved Therapeutic Efficiency | |
| EP2980097A1 (en) | Conjugate vaccine using trimming function of erap1 | |
| KR102607901B1 (en) | Novel oligopeptides and pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the same as an active ingredient | |
| EP2010203A2 (en) | Macrocyclic peptides and methods for making and using them | |
| US11174291B2 (en) | Silstatin compounds | |
| CN105524139A (en) | High-activity tumor inhibitor and its preparation method and use | |
| RU2840111C1 (en) | Peptides with anti-tumour activity | |
| WO2025211983A1 (en) | Peptides with antitumour activity | |
| AU770920C (en) | Phenylalanine derivatives | |
| US20250213645A1 (en) | Pharmaceutical composition for modulating immune response | |
| CN113908253A (en) | Cyclic sphingolipid activator protein propeptide and uses thereof | |
| US9982011B2 (en) | Legumain activated doxorubicin derivative as well as preparation method and application thereof | |
| JP3939354B2 (en) | Antitumor peptide | |
| US20190375805A1 (en) | Naf-1 derived peptides and uses thereof | |
| US20190135858A1 (en) | Legumain Activated Doxorubicin Derivative as well as Preparation Method and Application Thereof | |
| WO2023088236A1 (en) | Bicyclic peptide ligand of mt1-mmp and conjugate thereof | |
| JP7302887B2 (en) | ANTI-CANCER PEPTIDE AND USES THEREOF |