RU2840025C2 - Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств - Google Patents
Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2840025C2 RU2840025C2 RU2021109875A RU2021109875A RU2840025C2 RU 2840025 C2 RU2840025 C2 RU 2840025C2 RU 2021109875 A RU2021109875 A RU 2021109875A RU 2021109875 A RU2021109875 A RU 2021109875A RU 2840025 C2 RU2840025 C2 RU 2840025C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- subject
- treating
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 title description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title description 6
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 claims description 9
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 claims description 7
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021567 Impulsive behaviour Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010034158 Pathological gambling Diseases 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 6
- 230000007958 sleep Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 35
- RNRYULFRLCBRQS-UHFFFAOYSA-N roluperidone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CCC(CN2C(C3=CC=CC=C3C2)=O)CC1 RNRYULFRLCBRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 20
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 20
- 102100028662 Sigma intracellular receptor 2 Human genes 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 15
- 101710109012 Sigma intracellular receptor 2 Proteins 0.000 description 14
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 14
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 6
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 4
- 108010040167 sigma-2 receptor Proteins 0.000 description 4
- OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-methylphenyl)guanidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N\C(N)=N\C1=CC=CC=C1C OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 3
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940123603 Dopamine D2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- -1 but not limited to Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001263 extrapyramidal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000013187 longer-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 210000000869 occipital lobe Anatomy 0.000 description 1
- 229940054010 other antipsychotics in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002975 pon Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000013577 regulation of ventricular cardiomyocyte membrane repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способам лечения шизоаффективного расстройства. Способ лечения шизоаффективного расстройства, а также способ лечения или облегчения по меньшей мере одного симптома шизоаффективного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту от одного до четырех раз в день от 1 мг до 64 мг соединения формулы (II)
Description
Уровень техники
Сигма-рецепторы найдены во всем организме и играют ряд различных ролей в качестве фармакологических мишеней. Например, сигма-рецептор/связывающие сайты головного мозга являются важными мишенями для разработки антипсихотических лекарственных средств, которые не имеют побочных эффектов традиционных антипсихотических лекарственных средств, проявляющих антагонистическую активность на допаминовом D2 рецепторе (См., например, J.M. Walker et al., Pharmacological Reviews, 42:355-402, 1990).
Сигма-рецептор существуют в двух подтипах, сигма-1 и сигма-2. Сигма-1-связывающий сайт характеризуется тем, что он имеет высокую аффинность для галоперидола, ди-о-толилгуанидина (DTG) и (+)-бензоморфанов, таких как (+)-пентазоцин. Сигма-2-связывающий сайт характеризуется тем, что он имеет высокую аффинность для галопиредола и DTG, но имеют низкую аффинность для (+)-бензоморфана.
Сигма-1-лиганды могут действовать на желудочно-кишечный тракт. Сигма-1-сайт может опосредовать подавление мускариноподобного ацетилхолинового рецептора/реакцию фосфоинозитидного цикла сигма-лигандами. Сигма-1-связывающий сайт присутствует не только в головном мозге, но и на клетках селезенки (Y.Lin et al., J. Neuroimmunol., 58:143-154, 1995), и такие сигма-лиганды могут подавлять иммунную систему (H.H Garza et al., J. Immunol., 151:4672-4680, 1993).
Сигма-2-связывающий сайт в изобилии присутствует в печени (A.E. Brunce et al., Neurosci. Abstr., 16:370, 1990), почках (W.D. Bowen et al., Soc. Neurosci. Abstr., 18:456) и сердце (M. Dumont, S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209:245, 248, 1991). Сигма-2-связывающий сайт в головном мозге находится в гипоталамусе, мозжечке, мозговом мосте и продолговатом мозге. В гиппокампе, лобной доле и затылочной доле большого мозга крыс он присутствует обильнее, чем сигма-1-связывающий сайт. В гиппокампальных синаптосомах морской свинки находится сигма-2-связывающий сайт, который селективно метят с помощью [3H]BIMU (D.W. Bonhaus et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 267:961-970, 1993). Зависимость между сигма-2-связывающим сайтом и корой головного мозга, а также лимбической системой поддерживает пригодность соединений, используемых для лечения психических заболеваний (D.C. Mash, C.P. Zabetain, Synapse, 12:195-205, 1992). Было предположено, что сигма-2-связывающий сайт вовлечен в двигательные функции, особенно в дистонию, однако, не было найдено доказательства, демонстрирующего такое действие в экспериментальных моделях на приматах функциональных расстройств экстрапирамидального тракта (L.T. Meltzer et al., Neuropharmacology, 31:961-967, 1992).
Агонисты сигма-2 рецепторов могут индуцировать изменения клеточной морфологии и апоптоза в различных типах клеток (W.D. Bomen, 74:211-218, 2000). Активация сигма-2 рецептора продуцирует как кратковременные, так и устойчивые повышения [Са++]i, возникающие от разных внутриклеточных событий. Изменения в [Са++]i и также цитотоксические эффекты опосредуют внутриклеточные сигма-2-рецепторы. Кроме того, показано, что сигма-2-агонисты индуцируют апоптоз в лекарственно-устойчивых раковых клетках, повышают эффективность ДНК-повреждающих средств и понижающе регулируют экспрессию п-гликопротеина мРНК (включая некоторые агонисты сигма-2-рецепторов, которые полезны при лечении лекарственно-устойчивых раков). Работы предшествующего уровня техники подтверждают, что сигма-2-антагонисты могли бы предотвращать необратимые побочные эффекты на двигательные функции типичных нейролептиков, и что некоторые сигма-2-рецепторы могут служить в качестве нового сигнального пути для апоптоза, вовлеченного в регулирование клеточной пролиферации и/или жизнеспособности.
Галопиредол, клинически эффективное допаминергическое антипсихотическое средство, проявляет высокую аффинность в случае обоих сигма-подтипов, 1 и 2. Однако восстановленный метаболит галопиредола, который действует на центральную нервную систему, имеет более высокую аффинность и селективность в отношении сигма-2-рецептора, чем допамин D2, в сравнении с галопиредолом (J.C. Jaen et al., J. Med. Chem., 36:3929-3936, 1993).
Патент США № 7166617, включенный в описание во всей его полноте в качестве ссылки, раскрывает производные циклического амида, обладающие высокой аффинностью к сигма-2-связывающему сайту. Некоторые соединения, раскрытые в данном патенте, имеют высокую аффинность к (сигма-лиганд)-связывающему сайту и низкую константу ингибирования Ki для сигма-1 и/или сигма-2, а также профили селективного связывания, полностью отличные от профилей селективного связывания обычных известных соединений. Такие соединения могут быть полезны для лечения заболеваний, которые могут быть терапевтически и/или профилактически подвергнуты лечению за счет функции регуляции нервной системы сигма-лигандов. Однако свойства и характеристики конкретных производных в патенте США № 7166617 не раскрыты.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает соединения формулы I и способы применения таких соединений для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств, и в особенности расстройств, опосредуемых сигма-2-рецепторами.
Определения
Понятие «модулировать», которое используют в данном случае, включает, но без ограничения, стабилизацию, стимулирование, повышение, ингибирование или нарушение белок-белковых взаимодействий (например, гомофильных и/или гетерофильных). Как используется в данном случае, понятие «модулировать» также относится к влиянию на взаимодействие между небелковыми молекулами и рецепторными молекулами.
Как используется в данном случае, определение «шизофрения» охватывает полный спектр шизофренических расстройств, известных специалистам. Они включают, но без ограничения, следующие расстройства: кататоническая, гебефреническая, параноидальная, остаточная и недифференцированная шизофрения; шизофреноформное расстройство и шизоаффективное расстройство.
Понятие «рецептор», используемое в данном случае, означает мембран-связывающий тип рецептора, а также другие сайты связывания. Например, наличие, по меньшей мере, двух подтипов сигма-рецепторов, то есть, сигма-1 и сигма-2, и классификация сайтов сигма-связывания предложены в публикации R. Quirion et al., TiPS, 13:85-86, 1992.
Определение «субъект» относится к любому животному организму, включая млекопитающих, таких как, но без ограничения, люди, мыши, крысы, другие грызуны, кролики, собаки, кошки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, лошади или приматы.
Понятие «лечение» (и соответствующие определения «лечить» и «терапия») включает паллиативное, восстановительное и превентивное (профилактическое) лечение субъекта. Определение «паллиативное лечение» относится к терапии, которая облегчает или ослабляет эффект или интенсивность состояния пациента без лечения самого состояния. Определение «превентивное лечение» (и соответствующее определение «профилактическое лечение») относится к терапии, которая предупреждает эпизод возникновения состояния у пациента. Определение «восстановительное лечение» («радикальное») относится к терапии, которая останавливает развитие, снижает патологические проявления или полностью устраняет состояние у пациента. Лечение может быть проведено с помощью терапевтически эффективного количества соединения, соли или композиции, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы или пациента, что будет определять специалист, такой как исследователь, врач, ветеринар или врач-клиницист.
«PANSS» обозначает шкалу оценки позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale);
«BACS» обозначает краткую оценку когнитивных функций у пациентов с шизофренией (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia test);
«HAMD» обозначает шкалу Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Depression Rating Scale);
«HAMA» обозначает шкалу Гамильтона для оценки выраженности тревоги (Hamilton Anxiety Scale);
«ADAS COG» означает шкалу оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера (Alzheimer’s Disease Assessment Scale Cognitive Subscale and Test).
«MADRS» означает шкалу Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale);
«PSQI» означает Питтсбургский индекс качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index).
Изобретение предлагает композиции и способы для лечения расстройств или состояний, связанных с сигма-2-рецепторами. Специалисту будет понятно, что на любое состояние, которое опосредует сигма-2-рецептор или зависит от сигма-2-рецептора, может быть нарушено соединением, которое регулирует сигма-рецептор. Соединение и способ изобретения могут быть использованы, чтобы изменить или нарушить состояние, расстройство, заболевание или процесс, которые опосредуют сигма-2-рецептор или зависят от сигма-2-рецептора. В одном аспекте состояние представляет собой неврологическое состояние. В варианте осуществления изобретения состояние выбрано из группы, включающей, но без ограничения, шизоаффективное расстройство, поведенческие и когнитивные составляющие болезни Альцгеймера, деменцию с тельцами Леви, биполярные расстройства, расстройство дефицита внимания, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, деменцию, связанную с синдромом приобретенного иммунодефицита, депрессию, гипоманию и пагубную зависимость.
В одном варианте осуществления соединения формулы I, как показано, пригодны для лечения шизофрении.
В другом варианте осуществления соединения формулы I, как показано, пригодны для лечения одного или нескольких симптомов шизофрении. В одном аспекте симптомы являются негативными симптомами. В другом аспекте симптомы являются позитивными симптомами. В еще одном аспекте симптомы представляют собой общие симптомы. В одном варианте осуществления изобретение предлагает способы и композиции для лечения шизофрении и симптомов шизофрении, как более полно представлено ниже.
Изобретение также предлагает композиции и способы лечения симптомов других сигма-2-связанных расстройств или состояний. Квалифицированному специалисту будет понятно, как определить, охарактеризовать и количественно оценить симптомы сигма-2-связанных расстройств или состояний. В одном аспекте симптомами являются один или несколько симптомов состояний, указанных в других местах данного описания. В другом аспекте симптомы представляют собой один или несколько симптомов, выбранных, но без ограничения, из числа следующих симптомов: спутанное мышление, проблемы при выполнении заданий, проблемы запоминания, импульсивное поведение, галлюцинации, игромания, алкоголизм, тревожность, дистимия, акатизия, возникающая от лечения атипичными антипсихотиками, экстрапирамидальные симптомы, возникающие от лечения атипичными антипсихотиками, и ожирение.
В настоящем изобретении соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении. В одном аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении, при этом не воздействуют на один или несколько позитивных симптомов шизофрении. В другом аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении, при этом также лечат один или несколько позитивных симптомов шизофрении. В другом аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких негативных симптомов шизофрении, при этом также лечат один или несколько общих симптомов шизофрении. В еще одном аспекте соединения формулы I пригодны для лечения одного или нескольких позитивных симптомов шизофрении. В другом аспекте соединения формулы I пригодны для усиления терапии шизофрении у пациента, принимающего на данный момент одно или несколько соединений для лечения шизофрении.
В варианте осуществления изобретения соединение формулы I является соединением, представленным формулой II, также обозначаемым в описании как CYR-101:
2-[[1-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтил]пиперидин-4-ил]метил]-изоиндолин-1-он.
В другом варианте осуществления соединение формулы I является соединением, представленным формулой III:
В одном варианте осуществления изобретения соединение формулы III имеет свойства и активность, аналогичные свойствам и активности соединения формулы II.
Соединения формулы I, раскрытые в данном описании, имеют профиль рецепторного связывания, демонстрирующий предпочтительное связывание в отношении сигма-2-рецепторов, 5-НТ2А-рецепторов и α1-адренергических рецепторов. Однако будет понятно, что некоторые соединения формулы I могут не иметь предпочтительного связывания для некоторого списка рецепторов и в некоторых случаях могут демонстрировать предпочтительное связывание для одного или нескольких различных рецепторов, в том числе меньшего количества, чем все сигма-2-, 5-НТ2А- и α1-адренергические рецепторы. В другом аспекте соединения, раскрытые в данном описании, имеют незначительную аффинность и не имеют аффинности к допаминергическим, мускариновым, холинергическим или гистаминергическим рецепторам и могут иметь меняющиеся аффинности в отношении любых комбинаций таких рецепторов. В одном варианте осуществления соединение формул II имеет незначительную аффинность или не имеет аффинности к допаминергическим, мускариновым, холинергическим или гистаминергическим рецепторам.
В варианте осуществления изобретения предложен способ лечения сигма-2-связанных расстройств или состояний (например, шизофрении у пациента) или для лечения, по меньшей мере, одного симптома сигма-2-связанных расстройств или состояний, и этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата; где Х представляет собой алкильную группу, циклоалкил-замещенную алкильную группу, арил-замещенную алкильную группу, арил-замещенную алкенильную группу, арил-замещенную алкинильную группу, моноциклическую или полициклическую циклоалкильную группу, которая может быть замещена алкильной группой, арильной группой, гетероциклической группой или замещенной или незамещенной амино-группой; Q означает группу, представленную -CО-, -О-, -S-, -CH(OR7)-, -C(=CH2)- или -С(=NR8)-, где R7 представляет собой атом водорода, алкильную группу, гидроксиалкильную группу или ацильную группу, и R8 представляет собой гидроксильную группу, алкоксильную группу, аралкилокси-группу, ацилокси-группу, ациламино-группу или алкоксикарбониламино-группу; n представляет собой целое число от 0 до 5; R1 и R2 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или алкильную группу.
Остаток В представлен следующими группами:
где R3, R4, R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из группы, включающей атом водорода, атом галогена, нитро-группу, алкильную группу, галогенированную алкильную группу, гидроксильную группу, алкоксильную группу, галогенированную алкоксильную группу и циано-группу; и m принимает значения 1 или 2.
Лекарственные формы и количества
Для терапевтического введения в соответствии с настоящим изобретением соединение формулы I может быть использовано в форме его основания, но предпочтительно его используют в форме фармацевтически приемлемой соли, как правило, в форме гидрохлорида.
Другие соли соединения формулы I с фармацевтически приемлемыми кислотами также могут быть использованы при терапевтическом введении; например, соли, полученные из функционального свободного основания и кислот, включающих, но без ограничения, пальмитиновую кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, салициловую кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту.
Все сольваты и все альтернативные физические формы соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых производных, описанные в данном случае, в том числе, но без ограничения, альтернативные кристаллические формы, аморфные формы и полиморфы, также находятся в рамках объема настоящего изобретения; и все ссылки на соединение формулы I включают все фармацевтически приемлемые соли и все его сольваты и альтернативные физические формы.
Для терапевтического введения соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, например, соединение формулы II, может быть введено в чистой форме, но предпочтительно будет рецептурировано в любую подходящую фармацевтически приемлемую и эффективную композицию, которая обеспечивает эффективные уровни активного ингредиента в организме.
Предпочтительными формами являются, но без ограничения, препараты с пролонгированным действием (депо-препарат) (например, кристаллическая структура, эмульсия), подходящие для внутримышечной или подкожной инъекции депо-препараты, формы с контролируемым высвобождением, включающие таблетки с контролируемым высвобождением, трансдермальные системы (например, пластырь), буккальные формы (например, пленка, таблетка), шипучие таблетки и субдермальная пастилка. В одном варианте осуществления депо-препарат включает пальмитат (соль) соединения формулы I.
Лечение сигма-2-связанного расстройства или состояния (например, лечение шизофрении у пациента) или лечение, по меньшей мере, одного симптома сигма-2-связанного расстройства или состояния, может включать введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 10 мкг до 200 мг, 15 мкг-190 мг, 25 мкг-180 мг, 50 мкг-170 мг, 75 мкг-160 мг, 100 мкг-150 мг, 250 мкг-140 мг, 400 мкг-130 мг, 500 мкг-128 мг, 600 мкг-100 мг, 750 мкг-75 мг, 900 мкг-50 мг, или в дозах от 1 до 64 мг. В одном аспекте лечение может включать введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе <200 мг, <150 мг, <100 мг, <50 мг, <40 мг, <30 мг, <20 мг, <10 мг, <9 мг, <8 мг, <7 мг, <6 мг, <5 мг, <4 мг, <3 мг, <2 мг, <1 мг, <0,5 мг, <0,25 мг, <0,1 мг, <0,05 или <0,01 мг.
В варианте осуществления изобретения лечение шизофрении может включать введение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 10 мкг до 200 мг, от 100 мкг до 150 мг, от 500 мкг до 128 мг, или в дозе от 1 до 64 мг. Доза может быть введена в виде разовой суточной дозы, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день. В одном варианте осуществления соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе от 8 до 32 мг дважды в день
Совместное введение соединений
В варианте осуществления изобретения соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят независимо от любого другого медикамента. В другом варианте соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вводят в сочетании с одним или несколькими другими медикаментами.
В варианте осуществления изобретения опосредуемое сигма-2-рецепторами расстройство или состояние лечат путем введения соединения формулы I в сочетании, по меньшей мере, с одним дополнительным соединением. Специалисту будет понятно, что, по меньшей мере, одно дополнительное соединение будет выбрано, исходя из расстройства или состояния, которое подвергается лечению. В качестве неограничивающего примера лечение тревожности может включать лечение пациента, нуждающегося в нем, с помощью соединения формулы II в сочетании, по меньшей мере, с одним антианксиолитическим соединением. Аналогично специалисту будет понятно, как установить терапевтически эффективную дозу дополнительного соединения, исходя из пациента, состояния, соединения и информации, известной относительно свойств и активности дополнительного соединения.
В другом варианте осуществления, по меньшей мере, один симптом опосредуемого сигма-2-рецепторами расстройства или состояния лечат путем введения соединения формулы I в сочетании, по меньшей мере, с одним дополнительным соединением. И, снова, специалисту будет понятно, что, по меньшей мере, одно дополнительное соединение будет выбрано, исходя из расстройства или состояния, подвергающегося лечению, или, где это приемлемо, исходя из конкретного симптома или симптомов, подлежащих лечению.
В качестве другого неограничивающего примера соединение, представленное формулой II, или его фармацевтически приемлемая соль, могут быть успешно введены в комбинации, по меньшей мере, с одним нейролептическим средством (например, типичным или атипичным антипсихотическим средством), чтобы обеспечить улучшенное лечение любой комбинации негативных симптомов шизофрении, позитивных симптомов шизофрении, общих симптомов шизофрении или терапию самой шизофрении. Комбинации, применение и способы терапии настоящего изобретения могут обеспечивать преимущества при лечении пациентов, которые не дают адекватный ответ или которые устойчивы к другим известным способам терапии.
В варианте осуществления изобретения соединение формулы I может быть введено пациенту, уже подвергающемуся лечению, по меньшей мере, одним нейролептическим средством (например, типичным или атипичным антипсихотическим средством), чтобы обеспечить улучшенное лечение любой комбинации негативных симптомов шизофрении, позитивных симптомов шизофрении, общих симптомов шизофрении или терапию самой шизофрении.
Экспериментальные примеры
Пример 1: Клиническое исследование CYR-101
Исследование проводят с использованием соединения формулы II, чтобы оценить эффективность на шизофрении и лечение симптомов шизофрении. Исследование представляет собой многоцентровое, стационарное и амбулаторное, 2 фаза, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование соединения формулы II у больных DSM-IV шизофренией. В исследовании принимали участие 21 центр в трех разных странах.
Исследование спланировано так, чтобы испытать терапевтическую эффективность соединения формулы II на всех признаках шизофренического заболевания (например, позитивных, негативных, общих симптомах, когнитивности, сне, настроении и тревожности). Исследование также оценивает безопасность вводимой дозы соединения формулы II (также называемого в данном случае как CYR-101), включая реполяризацию сердца (то есть, интервал QT) изменение веса, нежелательные явления, пролактин и экстрапирамидальные симптомы.
Исследование проводили в течение трех месяцев. Этот период времени достаточен, чтобы дать возможность соединению продемонстрировать полный терапевтический потенциал, в особенности в отношении когнитивных параметров.
Задачи исследования включают следующие задачи:
| 1. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 по шкале общей оценки PANSS и по элементам шкалы после одного месяца (28 дней ± 2 дня) терапии |
| 2. Испытать, будет ли введенная доза CYR-101 показывать значительно более высокую эффективность, которую оценивают с помощью шкалы общей оценки PANSS и элементов шкалы, после трех месяцев (84 дня ± 2 дня) терапии |
| 3. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101, которую оценивают с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI-S), после одного и трех месяцев терапии |
| 4. Определить у пациентов субъективную эффективность CYR-101 в сравнении с плацебо, которую оценивают с помощью опросника отношения к лекарственным средствам 10 (DAI-10), после одного и трех месяцев терапии |
| 5. Определить субъективное качество сна, которое оценивают с помощью Питтсбургского индекса качества сна (PSQI) после трех месяцев терапии |
| 6. Исследовать эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 на когнитивной функции, которую измеряют с помощью шкалы BACS (краткая оценка когнитивных функций у пациентов с шизофренией), после одного и трех месяцев терапии |
| 7. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 при депрессивных симптомах, которую измеряют по всей бальной шкале шкалы Монтгомери-Асберга для оценки депрессии (MADRS), после одного месяца терапии |
| 8. Определить эффективность в сравнении с плацебо CYR-101 при тревожном состоянии, которую измеряют по всей бальной шкале шкалы Гамильтона для оценки выраженности тревоги (HAMA), после одного месяца терапии |
| 9. Оценить сердечно-сосудистую безопасность (особенно вентрикулярную реполяризацию, которую оценивают по измерениям интервала QT/QTс) CYR-101 в сравнении с плацебо |
| 10. Оценить общую безопасность и переносимость CYR-101 в сравнении с плацебо |
| 11. Определить фармакокинетику CYR-101 у шизофренических больных |
В одном из аспектов исследования дозировка соединения доведена до 32 мг дважды в сутки.
Полученные данные проанализированы тремя путями: 1) множество для анализа безопасности; 2) множество для полного анализа, причем каждый больной имеет, по меньшей мере, одну оценку по PANSS после начала терапии, включенную в оценку эффективности. Используют метод LOCF (метод замены пропущенных данных последним значением); и 3) Выборка пациентов, данные которых соответствуют протоколу, где в случае некоторые анализов включены все пациенты, завершившие трехмесячное лечение. Применяют ковариационный анализ ANCOVA, за которым следует анализ различий в каждой временной точке, и в некоторых случаях используют непараметрический критерий Вилкоксона.
Результаты не показывают значительного различия между группами CYR-101 и плацебо относительно возникновения или ухудшения экстрапирамидальных симптомов. Существует три статистически значимых отрицательных реакции (СЗОР, SAE), две из которых находятся в плацебо-группе. Одна из СЗОР в группе лечения активным компонентом, по-видимому, не связана с CYR-101, исходя из истории болезни.
Улучшение негативных симптомов наблюдают немедленно, и оно длится весь курс лечения. Такое действие соединения является неожиданным. Позитивные симптомы не улучшаются, пока не пройдут первые четыре недели лечения. Более того, улучшение как позитивных симптомов, так и негативных симптомов, длится в течение более чем двенадцати недель. Это также неожиданно, так как другие антипсихотики, как правило, показывают улучшение только в течение шести недель.
Кроме того, отмечено, что CYR-101 оказывает положительное влияние на когнитивность у шизофренических больных. Когнитивность, как показано, улучшается быстро при начале лечения пациентов с помощью CYR-101. Когнитивные характеристики, оцененные с помощью BACS, показанные на FAS, не имеют разницы между плацебо-группой и группой CYR-101, за исключением задания на выполнение движений по жетонной системе. На РРС при D84 описательные данные показывают незначительную разницу в пользу группы CYR-101 в сравнении с плацебо-группой для задания на выполнение движений по жетонной системе, перечня обучающих заданий и вербальной беглости, а также при скорости обработки информации. Такие различия не являются статистически значимыми. Однако при сравнении следует отметить, что большинство других антипсихотических лечений имеют значительное негативное влияние на когнитивность.
Увеличение QT-интервала наблюдают после введения CYR-101 в дозах до 32 мг дважды в сутки. Однако наблюдаемое увеличение остается стабильным во времени и не переходит клинически приемлемые границы (например, 10-15 миллисекунд или меньше).
В целом CYR-101 индуцирует удивительное и неожиданное немедленное и постоянное действие на негативные симптомы и некоторые когнитивные функции, нарушенные у шизофренических больных. Препарат CYR-101 также оказывает некоторое влияние на позитивные симптомы, но существует необходимость в более длительном лечении, чтобы увидеть дифференциацию от плацебо. Все упомянутые выше эффекты сопровождаются некоторыми улучшениями памяти, тревожности и сна, создавая для CYR-101 желаемую основу для терапии, чтобы лечить шизофрению и симптомы шизофрении с минимальными побочными эффектами и полезным, немедленным и благотворным воздействием на негативные симптомы и когнитивность.
Пример 2: Профиль рецепторного связывания CYR-101
Патент США № 7166617, включенный в описание в качестве ссылки во всей его полноте, иллюстрирует предпочтительное связывание CYR-101 с сигма-2-рецепторным сайтом. Испытуемым соединением примера 1 патента США № 7166617 является CYR-101. Как показано в таблице 1 в патенте США № 7166617, CYR-101 имеет аффинность в случае сигма-2-рецептора 13 нМ. Такие данные показывают, что CYR-101 демонстрирует селективное сигма-2-рецепторное связывание. Более того, известно, что CYR-101 представляет собой двойной 5-НТ2А/сигма-2 антагонист и лишен допамин-связывающих свойств.
Изобретение описано в данном случае с помощью некоторых предпочтительных вариантов осуществления. Однако так как очевидные его изменения будут ясны специалисту в данной области техники, изобретение не следует рассматривать, как ограниченное ими. Все патенты, патентные заявки и ссылки, процитированные в описании, включены в качестве ссылок во всей их полноте.
Claims (23)
1. Способ лечения шизоаффективного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту от одного до четырех раз в день от 1 мг до 64 мг соединения формулы (II)
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
2. Способ лечения или облегчения по меньшей мере одного симптома шизоаффективного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение от одного до четырех раз в день субъекту от 1 мг до 64 мг соединения формулы (II)
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
3. Способ по п. 2, где, по меньшей мере, один симптом шизоаффективного расстройства выбирают из группы, состоящей из спутанного мышления, проблем при выполнении заданий, проблем запоминания, импульсивного поведения, галлюцинаций, игромании, алкоголизма, тревожности, дистимии, акатизии, возникающей от лечения атипичными антипсихотиками, экстрапирамидальных симптомов, возникающих от лечения атипичными антипсихотиками, и ожирения.
4. Способ по п. 3, где лечат, по меньшей мере, два шизоаффективных симптома.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где субъекту вводят от 8 мг до 32 мг соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
6. Способ по любому из пп. 1-4, где субъекту вводят 32 мг соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
7. Способ по любому из пп. 1-6 , где соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват вводят субъекту два раза в день.
8. Способ по любому из пп. 1-6, где субъекту вводят соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват один раз в день.
9. Способ лечения шизоаффективного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту два раза в день 32 мг соединения формулы (II)
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
10. Способ лечения или облегчения, по меньшей мере, одного симптома шизоаффективного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту два раза в день 32 мг соединения формулы (II)
или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
11. Способ по п. 10, где, по меньшей мере, один симптом шизоаффективного расстройства выбирают из группы, состоящей из спутанного мышления, проблем при выполнении заданий, проблем запоминания, импульсивного поведения, галлюцинаций, игромании, алкоголизма, тревожности, дистимии, акатизии, возникающей от лечения атипичными антипсихотиками, экстрапирамидальных симптомов, возникающих от лечения атипичными антипсихотиками, и ожирения.
12. Способ по п. 11, где лечат, по меньшей мере, два шизоаффективных симптома.
13. Способ по любому из пп. 1-12, дополнительно включающий субъекту введение типичного или атипичного антипсихотика.
14. Способ по любому из пп. 1-13, где соединением формулы (II) является гидрохлоридная соль.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где соединением формулы (II) является гидрат.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61/366,080 | 2010-07-20 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017105262A Division RU2746871C2 (ru) | 2010-07-20 | 2011-07-20 | Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021109875A RU2021109875A (ru) | 2022-10-10 |
| RU2840025C2 true RU2840025C2 (ru) | 2025-05-15 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1272484A2 (en) * | 2000-04-10 | 2003-01-08 | Pfizer Products Inc. | Benzoamide piperidine compounds as substance p antagonists |
| RU2359675C2 (ru) * | 2003-05-23 | 2009-06-27 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные карбостирила и стабилизаторы настроения для лечения расстройств настроения |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1272484A2 (en) * | 2000-04-10 | 2003-01-08 | Pfizer Products Inc. | Benzoamide piperidine compounds as substance p antagonists |
| RU2359675C2 (ru) * | 2003-05-23 | 2009-06-27 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производные карбостирила и стабилизаторы настроения для лечения расстройств настроения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Тиганов А.С. и др., Руководство по психиатрии, 1999, с.636-644. Тиганов А.С. и др., Эндогенные психические заболевания в адаптированной для использования в Российской Федерации версии международной классификации болезней десятого пересмотра (МКБ-10). * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20250228838A1 (en) | Methods of use of cyclic amide derivatives to treat sigma receptor mediated disorders | |
| US9732059B2 (en) | Methods of use of cyclic amide derivatives to treat schizophrenia | |
| US20250179044A1 (en) | Methods of use of cyclic amide derivatives to treat schizophrenia | |
| MX2007011436A (es) | Ligando del receptor nicotinico neuronal 7 y composiciones antipsicoticas. | |
| RU2840025C2 (ru) | Способы применения производных циклического амида для лечения опосредуемых сигма-рецепторами расстройств | |
| AU2010257456A1 (en) | 5 HT receptor mediated neurogensis |