RU2739561C2 - Изотонический кристаллоидный водный раствор - Google Patents
Изотонический кристаллоидный водный раствор Download PDFInfo
- Publication number
- RU2739561C2 RU2739561C2 RU2019102162A RU2019102162A RU2739561C2 RU 2739561 C2 RU2739561 C2 RU 2739561C2 RU 2019102162 A RU2019102162 A RU 2019102162A RU 2019102162 A RU2019102162 A RU 2019102162A RU 2739561 C2 RU2739561 C2 RU 2739561C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- ions
- solution
- range
- blood
- Prior art date
Links
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims abstract description 20
- -1 nitrate ions Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052706 scandium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims description 17
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 64
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 abstract description 17
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 37
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 37
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 10
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 8
- 238000004803 parallel plate viscometry Methods 0.000 description 8
- 229920000553 poly(phenylenevinylene) Polymers 0.000 description 8
- 229920002306 Glycocalyx Polymers 0.000 description 7
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 7
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052752 metalloid Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002738 metalloids Chemical class 0.000 description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 3
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 2
- 206010059484 Haemodilution Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000287 tissue oxygenation Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOHUEYCVLUUEJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Bisphosphoglyceric acid Chemical compound OP(=O)(O)OC(C(=O)O)COP(O)(O)=O XOHUEYCVLUUEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010056328 Hepatic ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 241000702619 Porcine parvovirus Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 206010042241 Stridor Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000002555 auscultation Methods 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053703 hextend Drugs 0.000 description 1
- 239000000076 hypertonic saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000005787 mitochondrial ATP synthesis coupled electron transport Effects 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 244000144985 peep Species 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010282 redox signaling Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000013151 thrombectomy Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/20—Elemental chlorine; Inorganic compounds releasing chlorine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/22—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/241—Lead; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/242—Gold; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/32—Manganese; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/36—Arsenic; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/38—Silver; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/40—Peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к изотоническому кристаллоидному водному раствору. Раствор содержит ионы Na+в интервале от 50 до 200 ммоль/л, ионы K+в интервале от 1 до 10 ммоль/л, ионыCl-в интервале от 50 до 200 ммоль/л, нитрат-ионы или нитрит-ионы, или их смеси в интервале от 0,0001 до 1 ммоль/л и химические элементы: Li, Be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U. Также предложено применение указанного раствора для лечения геморрагического шока. Раствор в соответствии с настоящим изобретением обладает способностью образовывать оксид азота, восстанавливать микроциркуляцию без нарушения макроциркуляции или каких-либо других токсических эффектов и может применяться для лечения геморрагического шока. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 6 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к изотоническому кристаллоидному водному раствору.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Геморрагический шок является одной из основных причин смерти. Введение кристаллоидных растворов может снизить тяжесть и продолжительность шока.
Известен ряд растворов, которые можно использовать в качестве заменителя крови в случаях кровопотери.
Например, в документе Dubick М. A. et al. Hypotensive resuscitation of casualties in the far forward combat environment: effects of select crystalloids and colloids on signal transduction mediators in a swine model of severe hemorrhage, опубликованном в Selected topics in electronic and systems (2006); Vol. 42: 394-400, описаны три раствора, один из которых представляет собой коллоид, Hextend, второй представляет собой НВОС (носители кислорода на основе гемоглобина), polyHeme, а третий представляет собой кристаллоидный раствор. Указанные растворы не содержат в своем составе нитрат-ионы, нитрит-ионы или химические элементы, такие как металлы и металлоиды.
В документе 
et al. Comparison of the effect of hypertonic saline and crystalloid infusions on haemodynamic parameters during haemorrhagic shock in dogs, опубликованном в The Journal of International Medical Research, 2001, vol. 29: 508-515, описано сравнительное испытание эффективности двух кристаллоидных растворов при лечении собак в состоянии геморрагического шока. Сравниваемые кристаллоиды представляют собой Рингера лактат раствор в качестве стандартной терапии и гипертонический солевой раствор, который является солевым раствором хлорида натрия 7,5%. Ни один из описанных растворов не содержит нитрат-ионы, нитрит-ионы или такие химические элементы, как металлы и металлоиды.
Задача изобретения состоит в том, чтобы разработать новый водный раствор, обеспечивающий лучшие результаты по сравнению с известными растворами.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении раскрыт изотонический кристаллоидный водный раствор, содержащий нитрат-ионы или нитрит-ионы или их смесь, а также металлы и металлоиды.
В настоящем описании «кристаллоидный водный раствор» относится к раствору ионных растворенных веществ, применяемому для замещения жидкостей, в первую очередь крови, который сам по себе не создает онкотического давления.
В настоящем изобретении ссылка на изотонические растворы относится к растворам, осмолярность которых аналогична осмолярности внеклеточной жидкости организма, предпочтительно крови, и не приводит к изменению объема клеток крови.
Первый аспект изобретения относится к изотоническому кристаллоидному раствору на водной основе, содержащему ионы Na+ в интервале от 50 до 200 ммоль/л, ионы K+ в интервале от 0,1 до 10 ммоль/л, ионы Cl- в интервале от 50 до 200 ммоль/л, нитрат-ионы или нитрит-ионы или их смесь в интервале от 0,0001 ммоль/л до 1 ммоль/л и по меньшей мере один химический элемент, выбранный из Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.
Раствор в соответствии с настоящим изобретением не изменяет осмотический баланс клеток.
Преимущество присутствия нитрат-ионов или нитрит-ионов или их смеси заключается в том, что при перфузии раствора млекопитающему указанные ионы способны образовать оксид азота, то есть газ, обладающий вазодилатирующим действием. В результате улучшаются перфузия и оксигенация тканей, что может быть весьма целесообразным, например, при лечении субъектов в состоянии геморрагического шока вследствие гипотензии и гиповолемии, приводящего к сосудистому коллапсу.
Другим преимуществом настоящего изобретения является присутствие металлов и металлоидов в кристаллоидном растворе. Указанные элементы при внутривенном введении обладают окислительно-восстановительным потенциалом без вредного воздействия на организм. Данная функция имеет важное значение, так как химические элементы могут действовать как доноры электронов (восстановитель), которые могут быть захвачены окислителями. Указанный процесс описывает окислительно-восстановительную реакцию (окисление-восстановление). Сосудистый коллапс приводит к клеточной гипоксии и ишемии, а в результате к различным клеточным метаболическим и ультраструктурным изменениям. При повторном введении кислорода во время реперфузии некоторые ферментные системы ускоряют образование активных форм кислорода (ROS) в постишемических тканях (ксантиноксидаза, НАДФН-оксидаза, электрон-транспортная цепь митохондрий и свободная синтаза оксида азота) (Pathophysiology, clinical manifestations and prevention of Ischemia-reperfusion injury, Collard et al. Anesthesiology 2001, VOL 94, 1133-1138). ROS могут действовать как окислители и представляют собой высокореактивные и нестабильные молекулы. При реперфузии ишемической ткани возникает дисбаланс между скоростью образования ROS и способностью ткани к детоксификации указанных активных веществ, поэтому происходит повреждение клеток. (Reperfusion injury and reactive oxygen species: the evolution of a concept. D Neil Granger, Peter R. Kvietys. Redox Biology 6 (2015), 524-551). ROS являются вредными для клеток, микроциркуляции и гликокаликса (внутреннего слоя эндотелия), очень чувствительного к ним (The mechanisms and physiological relevance of glycocalyx degradation in hepatic ischemia/reperfusion injury. Rowan F. Van Golen et al. Antioxidants & Redox signaling. Volume 21, number 7, 2014). Способность указанного кристаллоидного раствора нейтрализовать активные формы кислорода может привести к сохранению гликокаликса, улучшению микроциркуляции и, следовательно, ослаблению ишемического реперфузионного повреждения. Все это обеспечивает рост выживаемости при геморрагическом шоке.
Высвобождение активных форм кислорода происходит после рекрутирования капилляров и реперфузии, поэтому важно, чтобы изотонический кристаллоидный водный раствор обладал не только способностью открывать сплющенные капилляры благодаря присутствию ионов нитратов и нитритов, но также возможностью нейтрализовать активные формы кислорода. Таким образом, нитраты и нитриты могут открывать сплющенные капилляры в результате превращения нитрат-нитрит-оксид азота, а химические элементы, из которых состоит раствор, совместно нейтрализуют активные формы кислорода через их окислительно-восстановительный потенциал. Проще говоря, нитраты и нитриты «повторно подключают» капилляры, сплющенные в большом круге кровообращения, а химические элементы «собирают» детрит, образовавшийся во время «отключения» от большого круга кровообращения. Сохранение капилляров имеет первостепенное значение для доставки кислорода к клеткам и поглощения кислорода клетками, однако только при целостности гликокаликса. Поврежденный гликокаликс препятствует диффузии кислорода из сосуда в клетки, а также приводит к утолщению интерстиция, что может сплющить капилляры или, по меньшей мере, затруднить прохождение через них клеток крови. Таким образом, доставка кислорода к клеткам зависит от правильной микроциркуляции, а для этого, в свою очередь, необходим здоровый гликокаликс. Раствор в соответствии с настоящим изобретением оказывает влияние на оба ключевых аспекта, и именно синергетический эффект двух характеристик объясняет хорошие результаты, полученные в описанных далее испытаниях.
Для лечения пациентов с обширной кровопотерей обычно используют жидкость, представляющую собой кровь, однако с кровью связано множество рисков и ее применение не всегда эффективно. Раствор в соответствии с изобретением позволяет восстановить микроциркуляцию в результате присутствия нитратов или нитритов, которые могут быть превращены в оксид азота (NO) после инфузии в большой круг кровообращения в результате превращения нитрат-нитрит-оксид азота, как описано в ряде научных работ, таких как документ Sruti Shiva «Nitrite: A physiological store of nitric oxide and modulator of mitochondrial function)), опубликованный в Redox Biology 1 (2013) 40-44, или статья Eddie Weitzberg и др. «Nitrate-Nitrite-Nitric Oxide Pathway. Implications for Anesthesiology and Intensive Саге», опубликованная в Anesthesiology 2010; 113: 1460-75. Образование оксида азота при заболеваниях малых сосудов (капилляров) приводит к восстановлению капилляров, тем самым поддерживает перфузию и функциональную плотность капилляров, а, следовательно, оксигенацию тканей.
Таким образом, раствор в соответствии с настоящим изобретением обладает способностью образовывать оксид азота, восстанавливать микроциркуляцию без нарушения макроциркуляции или каких-либо других токсических эффектов.
Второй аспект изобретения относится к раствору в соответствии с изобретением для применения в качестве лекарственного средства.
Третий аспект изобретения относится к раствору в соответствии с изобретением для применения в качестве сосудорасширяющего средства.
Раствор, описанный в настоящем изобретении, предпочтительно применяют в случаях геморрагического шока или острой нормоволемической гемодилюции.
Таким образом, еще одним аспектом настоящего изобретения является раствор в соответствии с изобретением для применения при лечении геморрагического шока или при острой нормоволемической гемодилюции.
Другим аспектом изобретения является раствор в соответствии с изобретением для применения в качестве замены внутривенной жидкости.
Раствор в соответствии с изобретением также можно применять для предотвращения повреждения, вызванного приступом ишемии с последующей реперфузией (ишемически-реперфузионное повреждение). Ссылка в описании настоящего изобретения на ишемию с последующей реперфузией относится, например, к трансплантации органа, переходу от экстракорпорального кровообращения к естественному кровообращению во время операции на сердце, реваскуляризации (восстановлению кровотока) ткани после ишемии (инфаркта, инсульта и так далее) путем устранения нарушения кровообращения (ангиопластика, тромбэктомия, фибринолиз и так далее) или геморрагического шока, при котором сплющенные малые сосуды подвергают реперфузии после соответствующего лечения.
При недостатке кислорода в ткани (гипоксия-ишемия) из-за недостаточной перфузии, как, например, в сердце во время экстракорпорального кровообращения, образуется избыточное количество ROS. После реперфузии тканей с пониженным содержанием кислорода происходит высвобождение ROS, что приводит к повреждению клеток, нарушению микроциркуляции и гликокаликса (внутреннего слоя эндотелия), как указано выше. Это является одним из основных процессов, находящихся в основе явления, которое называют «ишемически-реперфузионным повреждением».
Следовательно, целесообразно вводить раствор в соответствии с изобретением во время реперфузии ткани с ишемическим повреждением для уменьшения ишемически-реперфузионного повреждения.
Таким образом, заключительным аспектом изобретения является раствор в соответствии с изобретением для применения с целью профилактики ишемически-реперфузионного повреждения.
ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНОГО ВАРИАНТА РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор дополнительно содержит Mg2+ в интервале от 1 до 20 ммоль/л. Во втором предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор дополнительно содержит Mg2+ в интервале от 5 до 20 ммоль/л.
В третьем предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор содержит ионы Са2+ в интервале от 1 до 20 ммоль/л. В четвертом предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения раствор дополнительно содержит Са2+ в интервале от 1 до 10 ммоль/л.
В пятом предпочтительном варианте реализации первого аспекта изобретения содержание нитрат-ионов или нитрит-ионов или их смеси составляет от 0,0001 ммоль/л до 1 ммоль/л, предпочтительно от 0,0001 ммоль/л до 0,06 ммоль/л, более предпочтительно от 0,001 ммоль/л до 0,06 ммоль/л.
Более предпочтительно в первом аспекте изобретения раствор дополнительно содержит НСО3 - в интервале от 0,1 ммоль/л до 2 ммоль/л.
Более предпочтительно в первом аспекте изобретения раствор дополнительно содержит SO4 2- в интервале от 4 ммоль/л до 8 ммоль/л.
рН раствора предпочтительно составляет от 5 до 10, более предпочтительно от 6 до 9. В конкретном варианте реализации рН раствора при 22°С составляет 6,9. В конкретном варианте реализации коэффициент растворимости раствора в соответствии с изобретением составляет 0,006 мг О2/мм Hg pO2/дл при 36°С.
В более предпочтительном варианте реализации водный раствор в соответствии с изобретением содержит следующие химические элементы: Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U, наиболее предпочтительно Но.
В предпочтительном варианте реализации водный раствор в соответствии с изобретением содержит по меньшей мере один химический элемент, выбранный из Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Ho, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.
В предпочтительном варианте реализации водный раствор в соответствии с изобретением содержит следующие химические элементы: Li, Be, В, Al, Si, Р, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Ho, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.
В конкретном варианте реализации водный раствор содержит следующие химические элементы в указанных концентрациях: 11,128 10-3 ммоль/л Li, 0,0177 10-3 ммоль/л Be, 144,73 10-3 ммоль/л В, 0,82 10-3 ммоль/л Al, 84,11 10-3 ммоль/л Si, 0,39 10-3 ммоль/л Р, 8,0088 10-6 ммоль/л Sc, 0,03866 ммоль/л V, 8,46 10-6 ммоль/л Cr, 0,37 10-3 ммоль/л Mn, 0,31 10-3 ммоль/л Fe, 0,009 10-3 ммоль/л Со, 0,02 10-3 ммоль/л Ni, 0,969 10-3 ммоль/л Cu, 0,7576 10-3 ммоль/л Zn, 0,0072 10-3 ммоль/л As, 348,699 10-3 ммоль/л Br, 0,459 10-3 ммоль/л Rb, 29,63 10-3 ммоль/л Sr, 0,00247 10-3 ммоль/л Y, 0,0003288 10-3 ммоль/л Zr, 0,0503 10-3 ммоль/л Мо, 0,09 10-6 ммоль/л Pd, 0,00129 10-3 ммоль/л Ag, 0,00193 10-3 ммоль/л Sn, 0,000082 10-3 ммоль/л Sb, 0,58 10-3 ммоль/л I, 0,0012 10-3 ммоль/л Cs, 0,1054 10-3 ммоль/л Ва, 0,00014 10-3 ммоль/л Се, 0,0040 10-3 ммоль/л Au, 0,00102 10-3 ммоль/л Tl, 0,022 10-3 ммоль/л Pb, 0,01119 10-3 ммоль/л Bi, 0,01267 10-3 ммоль/л Th, 0,0047 10-3 ммоль/л U, 170 ммоль/л Na, 17,17 ммоль/л Mg, 4,5 ммоль/л S, 4,6 ммоль/л K, 3,99 ммоль/л Са and 0,000060 10-3 Но.
Предпочтительными химическими элементами являются Li, Fe, Cu, Al, Mn, Zn, Sr, Sn, Pb, Br, S и P. Более предпочтительными химическими элементами являются Li, Fe, Cu, Al, Mn, Zn, Sr. Sn и Pb.
ПРИМЕРЫ
В примерах использовали раствор в соответствии с изобретением, Plasmalyte и цельную кровь (хранившуюся менее 20 дней). Составы растворов указаны ниже.
В Таблице 1 приведен состав раствора в соответствии с изобретением, использованного в испытаниях.
Также композиция содержала химические элементы, такие как: 11,128 10 ммоль/л Li, 0,0177 10-3 ммоль/л Be, 144,73 10-3 ммоль/л В, 0,82 10-3 ммоль/л Al, 84,11 10-3 ммоль/л Si 0,39 10-3 ммоль/л Р 8,0088 10-6 ммоль/л Sc, 0,03866 ммоль/л V, 8,46 10-6 ммоль/л Cr, 0,37 10-3 ммоль/л Mn, 0,31 10-3 ммоль/л Fe, 0,009 10-3 ммоль/л Со, 0,02 10-3 ммоль/л Ni, 0,969 10-3 ммоль/л Cu, 0,7576 10-3 ммоль/л Zn, 0,0072 10-3 ммоль/л As, 348,699 10-3 ммоль/л Br, 0,459 10-3 ммоль/л Rb, 29,63 10-3 ммоль/л Sr, 0,00247 10-3 ммоль/л Y, 0,0003288 10-3 ммоль/л Zr, 0,0503 10-3 ммоль/л Мо, 0,09 10-6 ммоль/л Pd, 0,00129 10-3 ммоль/л Ag, 0,00193 10-3 ммоль/л Sn, 0,000082 10-3 ммоль/л Sb, 0,58 10-3 ммоль/л I, 0,0012 10-3 ммоль/л Cs, 0,1054 10-3 ммоль/л Ва, 0,00014 10-3 ммоль/л Се, 0,0040 10-3 ммоль/л Au, 0,00102 10-3 ммоль/л Tl, 0,022 10-3 ммоль/л Pb, 0,01119 10-3 ммоль/л Bi, 0,01267 10-3 ммоль/л Th, 0,0047 10-3 ммоль/л U.
В Таблице 2 представлен состав раствора Plasmalyte, использованного в примерах (по данным Lira et al. Ann Intensive Care, 2014).
Испытания в примерах проводили на свиньях. Все животные были от одного скрещивания, только самки, масса которых находилась в определенном диапазоне. Протокол включал взятие от 40 до 60% объема крови, определенного в соответствии с расчетами (объем крови в среднем составляет 7% в расчете на массу) для обеспечения уровня лактата более 5 ммоль/л, что соответствует кислородной задолженности ткани 75,2 мл/кг или выше, как описано Rixen и соавторами в статье «А pig hemorrhagic shock model: oxygen debt and metabolic acidemia as indicators of severity)). Учитывая, что объем циркулирующей крови у каждого животного составляет от 55 мл/кг до 74 мл/кг, а взятый объем не является в такой же степени определяющим фактором, как скорость, с которой берут кровь, а также устойчивость животного к гипоксии, задача заключалась в том, чтобы обеспечить степень кислородной задолженности ткани, указанную выше. Затем объем взятой крови заменяли раствором в соответствии с изобретением (объем взятой крови вводили три раза (соотношение 3:1)), уровни лактата измеряли в определенные моменты времени после замещения (Т0=сразу после замещения, Т15=через 15 минут после замещения, Т30=через 30 минут после замещения, T1h=через 1 час после замещения, T2h=через 2 часа после замещения), микроциркуляцию в кишечнике анализировали с помощью микросканирования, уделяя особое внимание доле перфузируемых малых сосудов, выраженной в процентах (малые PPV: доля перфузируемых малых сосудов, выраженная в %). Животных наблюдали в течение 72 ч после геморрагического шока на скотном дворе со свободным доступом к воде и пище.
Во время шока наблюдали снижение PPV; PPV 100% наблюдали во всех местах измерений через 60 минут после замещения, что свидетельствует о способности раствора в соответствии с изобретением открывать малые сосуды, сплющенные во время геморрагического шока, причем делать это равномерно.
Количественный анализ микроциркуляции также выполняли путем определения уровня лактата, который является клиническим выражением исследования микроциркуляции.
Уровни лактата до 10 ммоль/л упали до 4 ммоль/л через два часа, и вскоре после этого уровень лактата находился в пределах нормы. Через 24 ч, 48 ч и 72 ч животное стояло, принимало пищу, имело дефекацию и хорошее мочеиспускание, хорошую оксигенацию и дыхание, а также уровни лактата меньше или равные исходным уровням для всех измерений и ионов в диапазоне измерений.
Добавляли группу отрицательного контроля с одним из обычно применяемых на практике кристаллоидным раствором, сбалансированным изотоническим раствором Plasmalyte®. Уровень лактата у животного доводили до уровня выше 5 ммоль/л, как установлено в протоколе, а затем проводили инфузию Plasmalyte (соотношение 3: 1). Уровень лактата оставался высоким в течение 2 часов наблюдения, и через 3 часа все еще оставался около 6 ммоль/л.
Результат демонстрирует явное различие по сравнению с раствором в соответствии с настоящим изобретением.
На уровне микроциркуляции были участки с 17% PPV, что объясняет отсутствие снижения уровней лактата, как это наблюдалось в случае с раствором в соответствии с настоящим изобретением. Через 24 часа животное стояло, у него был небольшой аппетит и выраженная слабость. Также наблюдали экспираторный стридор, затрудненное дыхание и ретракцию брюшной стенки. При аускультации выявлено двустороннее ослабление звука. Газ артериальной крови показал, что доля насыщенного кислородом гемоглобина составляла 89%, а pO2 составляло 60 мм Hg при потоке кислорода 5 литров. Все указанные признаки свидетельствовали о том, что животное испытывало острый отек легких. После умерщвления животного взяли образцы различных органов; в кишечнике наблюдали отек петли, хотя этого не было в группе, которой вводили раствор в соответствии с настоящим изобретением, и группе, которой вводили цельную кровь. Преимущество раствора в соответствии с настоящим изобретением по отношению к Plasmalyte® очевидно. Через 24 часа уровень лактата оставался выше исходного уровня лактата, что является четким показателем того, что микроциркуляция не была восстановлена.
Раствор в соответствии с настоящим изобретением сравнивали с переливанием цельной крови (хранение менее 20 дней при 5°С) в соотношении 1:1 для реанимации, что является идеальным лечением в случаях геморрагического шока. Результаты были аналогичны в отношении анализа микроциркуляции и уровня лактата. Во время геморрагического шока PPV снизилась, и после реанимации с применением крови PPV достигла 100%, однако не во всех измеренных областях, в некоторых PPV по-прежнему составляла 50% через один час, хотя это являлось нормой через 2 часа. Уровень лактата превышал 5 ммоль/л и также возвращался к норме в течение двух часов. Через 24 часа у животного был хороший внешний вид, оксигенация и дыхание были адекватными, животное принимало пищу, имело дефекацию, мочеиспускание и хорошую динамику дыхания.
Обращает на себя внимание тот факт, что новый кристаллоидный раствор не уступает цельной крови в отношении микроциркуляции. Результаты были не просто единичными случаями, а последовательно воспроизводились для каждого из животных, участвовавших в испытаниях.
В Таблице 3 представлены результаты для животного, получавшего раствор в соответствии с изобретением. Масса животного составляла 32 кг, предполагаемый объем крови 2200 мл. Взяли 40% объема крови, лактатный порог превысил 5 ммоль/л.
МВР: среднее кровяное давление
HR: частота сердечных сокращений
SpO2: периферическое насыщение кислородом
EtCO2: СО2 в конце выдоха
FiO2: фракция вдыхаемого кислорода
PEEP: положительное давление в конце выдоха
ЕВ: избыток оснований
Hb: гемоглобин
Hct: гематокрит
SatcvO2: насыщение центральной венозной крови кислородом
CVP: центральное венозное давление
MetHb: метгемоглобин
CI: сердечный индекс
SVV%: изменение ударного объема, выраженное в %
SVRi: индекс системного сосудистого сопротивления
SVi: индекс ударного объема
PPV: доля перфузируемых малых сосудов, выраженная в %
rSO2: регионарное насыщение тканей кислородом. Первое число относится к насыщенности тканей мозга, второе - к насыщенности мышечной ткани.
Диурез: количество мочи, выделенной животным к концу процедуры.
SR: синусовый ритм
Измеряли коэффициент растворимости кислорода в растворе в соответствии с изобретением при 36°С, указанный коэффициент составил 0,006 мг О2/мм Hg/дл. При сравнении с коэффициентом растворимости кислорода в Plasmalyte®, который составляет 0,0041 мг О2/мм Hg/дл, и коэффициентом растворимости кислорода в плазме крови (не разбавленной), который составляет 0,0031 мг О2/мм Hg/дл (все измерения проведены при 36°С), было обнаружено, что коэффициент растворимости раствора в соответствии с изобретением является самым высоким. Более высокая способность указанного нового раствора растворять кислород является преимуществом. Кислород, растворенный в плазме крови, представляет собой кислород, не связанный с гемоглобином, и имеет большое значение в случаях критической анемии (уровень гемоглобина менее 3-4 г/дл).
В Таблице 4 представлены результаты для животного, получавшего Plasmalyte®. Масса животного составляла 21 кг, при этом взяли рассчитанный объем крови 55%, лактатный порог превысил 5 ммоль/л, указанный в протоколе.
В Таблице 5 приведены результаты для животного, получавшего цельную кровь, взято 60% крови, лактатный порог превысил 5 ммоль/л.
На основании приведенных данных раствор в соответствии с изобретением обеспечивает лучшие результаты по сравнению с раствором Plasmalyte. Это очевидно в отношении контроля метаболизма и гемодинамики, а также контроля клинического состояния животных в испытаниях. Раствор в соответствии с изобретением явно не уступает цельной крови, что ставит его в очень выгодное положение. Следует отметить, что кровь, использованная для испытаний, представляет собой цельную кровь, которую хранили менее 20 дней. Кровь, которую переливают пациентам, как правило, хранят до 42 дней. Указанную консервированную кровь называют «старая кровь», и по биохимическому и структурному состоянию она значительно отличается от свежей крови. Это может иметь клиническое значение, поскольку «старая» консервированная кровь подвержена биохимическим изменениям (снижение АТФ, снижение уровня 2,3-ДФГ и так далее), а также морфологическим изменениям (превращение эритроцитов в эхиноциты, которые приводят к расстройствам микроциркуляции). Консервированная кровь имеет ограниченную способность доставки кислорода, и вместо восстановления перфузии нередко ухудшает ее.
Сравнение уровней лактата через 24, 48 и 72 часа демонстрирует убедительные результаты. При сравнении конечных уровней лактата с исходными уровнями лактата очевидно, что у животных, получавших раствор в соответствии с настоящим изобретению, уровень лактата был ниже или таким же, как исходный уровень лактата. Это не относится к группам, получавшим Plasmalyte и цельную кровь. В группе, получавшей Plasmalyte, во многих случаях уровни лактата через 24/48/72 ч превышали исходный уровень лактата, а в группе, получавшей кровь, в некоторых случаях уровни лактата превышали исходный уровень лактата. В настоящее время уровень лактата является самым лучшим показателем для контроля микроциркуляции, так как он является показателем восстановления тканей (восстановления кислородной задолженности) и в значительной степени связан с показателями выживаемости после геморрагического шока.
В Таблице 6 представлено сравнение уровней лактата через 24 часа, 48 часов и 72 часа.
Ox - раствор в соответствии с настоящим изобретением.
S - группа, которой вводили цельную кровь.
Р - группа, которой вводили Plasmalyte.
Животные пронумерованы.
Lac относится к уровням лактата, выраженным в ммоль/л.
Следует отметить, что в группе животных, получавших раствор в соответствии с настоящим изобретением, наблюдалось более высокое потребление оснований (бикарбоната) по сравнению с группами, получавшими цельную кровь и Plasmalyte. Это может быть связано с рекрутированием капилляров, сплющенных во время геморрагического шока, и выбросом в большой круг кровообращения (макроциркуляцию) кислых метаболитов в результате гипоксии тканей. Наибольшее потребление оснований в группе животных, получавших раствор в соответствии с настоящим изобретением, коррелирует с оптимальными уровнями лактата через 24/48/72 часа, поэтому раствор в соответствии с настоящим изобретением улучшает процесс метаболизма у пациентов с кровотечением, так как микроциркуляция «освобождается» от кислых метаболитов. Все указанное также способствует улучшению показателей выживаемости при геморрагическом шоке.
После введения каждому животному летальной дозы хлорида калия под действием седативных препаратов провели сравнительный гистологический анализ трех групп. Для анализа использовали предсердие, желудочек, аорту, полую вену, легкое, печень, селезенка, кишечник, брыжеечный лимфатический узел и почку. В группе животных, получавших лечение в соответствии с настоящим изобретением, никаких признаков токсичности или накопления какого-либо химического элемента не наблюдалось ни в одной из проанализированных тканей.
Claims (7)
1. Изотонический кристаллоидный водный раствор для лечения геморрагического шока, содержащий ионы Na+ в интервале от 50 до 200 ммоль/л, ионы K+ в интервале от 1 до 10 ммоль/л, ионы Cl- в интервале от 50 до 200 ммоль/л, характеризующийся тем, что он содержит нитрат-ионы или нитрит-ионы, или их смеси в интервале от 0,0001 до 1 ммоль/л и содержит химический элемент: Li, Be, B, Al, Si, P, Sc, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, As, Br, Rb, Sr, Y, Zr, Mo, Pd, Ag, Sn, Sb, I, Cs, Ba, Ce, Au, Tl, Pb, Bi, Th и U.
2. Изотонический кристаллоидный водный раствор по п. 1, содержащий ионы Mg2+ в интервале от 1 до 20 ммоль/л.
3. Изотонический кристаллоидный водный раствор по п. 1, содержащий ионы Mg2+ в интервале от 5 до 20 ммоль/л.
4. Изотонический кристаллоидный водный раствор по любому из пп. 1-3, содержащий ионы Са2+ в интервале от 1 до 20 ммоль/л.
5. Изотонический кристаллоидный водный раствор по любому из пп. 1-3, содержащий ионы Са2+ в интервале от 1 до 10 ммоль/л.
6. Изотонический кристаллоидный водный раствор по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что содержание нитрат-ионов или нитрит-ионов, или их смесей составляет от 0,0001 до 0,06 ммоль/л.
7. Применение изотонического кристаллоидного водного раствора по любому из пп. 1-6 для лечения геморрагического шока.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201631021A ES2651717B1 (es) | 2016-07-26 | 2016-07-26 | Solución acuosa cristaloide isotónica |
| ESP201631021 | 2016-07-26 | ||
| PCT/EP2017/068141 WO2018019663A1 (en) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Isotonic crystalloid aqueous solution |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019102162A3 RU2019102162A3 (ru) | 2020-08-26 |
| RU2019102162A RU2019102162A (ru) | 2020-08-26 |
| RU2739561C2 true RU2739561C2 (ru) | 2020-12-25 |
Family
ID=59363165
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019102162A RU2739561C2 (ru) | 2016-07-26 | 2017-07-18 | Изотонический кристаллоидный водный раствор |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11426427B2 (ru) |
| EP (1) | EP3490526B1 (ru) |
| JP (1) | JP6976326B2 (ru) |
| KR (1) | KR102404536B1 (ru) |
| CN (1) | CN109789087B (ru) |
| AU (1) | AU2017304376A1 (ru) |
| BR (1) | BR112019001621A2 (ru) |
| CA (1) | CA3031845A1 (ru) |
| DK (1) | DK3490526T3 (ru) |
| ES (2) | ES2651717B1 (ru) |
| HU (1) | HUE051026T2 (ru) |
| MX (1) | MX378378B (ru) |
| PL (1) | PL3490526T3 (ru) |
| PT (1) | PT3490526T (ru) |
| RU (1) | RU2739561C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018019663A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201900542B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8466187B2 (en) | 2007-09-18 | 2013-06-18 | Thermolife International, Llc | Amino acid compositions |
| BR112021015110A2 (pt) * | 2019-02-01 | 2022-01-11 | Thermolife Int Llc | Composições de nitrato potencializadas e métodos de uso |
| WO2022104157A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Thermolife International, Llc | Methods of increasing blood oxygen saturation |
| IL315206A (en) | 2021-02-11 | 2024-10-01 | Thermolife Int Llc | A method of administering nitric oxide gas |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6680305B1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-01-20 | Biotime, Inc. | Physiologically acceptable aqueous solutions and methods for their use |
| US20060182815A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-08-17 | Use of nitrite salts for the treatment of cardiovascular conditions | |
| RU2423987C1 (ru) * | 2009-12-31 | 2011-07-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) | Инфузионный раствор для восполнения объема циркулирующей крови, восстановления водно-электролитного баланса и нормализации процессов кроветворения |
| RU2012105925A (ru) * | 2009-07-20 | 2013-08-27 | Б. Браун Мельзунген Аг | Адаптированный к плазме сбалансированный раствор желатина |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1102851C (zh) * | 1993-06-04 | 2003-03-12 | 生物时间公司 | 类血浆溶液 |
| US6940827B2 (en) * | 2001-03-09 | 2005-09-06 | Adaptix, Inc. | Communication system using OFDM for one direction and DSSS for another direction |
| US20030153491A1 (en) * | 2002-01-11 | 2003-08-14 | Winslow Robert M. | Methods and compositions for oxygen transport comprising a high oxygen affinity modified hemoglobin |
| KR100478982B1 (ko) | 2002-05-02 | 2005-03-25 | 금호석유화학 주식회사 | 신규 산발생제 및 이를 함유한 박막 조성물 |
| US7498039B2 (en) * | 2002-10-10 | 2009-03-03 | Thompson Diana F | Nutritional supplement containing sea water minerals |
| CA2537222A1 (en) | 2003-07-09 | 2005-01-27 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Use of nitrite salts for the treatment of cardiovascular conditions |
| US7759306B2 (en) * | 2006-05-16 | 2010-07-20 | Simoni Jan S | Methods of treating acute blood loss |
| AU2008216612B2 (en) | 2007-02-17 | 2014-12-04 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and method for tissue preservation |
| WO2009105604A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted triazolopyridines |
| ES2343777B1 (es) | 2009-01-14 | 2011-05-25 | Laboratoires Quinton International S.L | Procedimiento de recogida y envasado farmaceutico de agua de mar. |
| EP3269371A1 (en) * | 2011-06-10 | 2018-01-17 | Queen Mary University of London | Artemisinin and its derivatives for use in the treatment of myocardial infarction or coronary heart disease |
| WO2013126590A2 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical composition comprising cd34+ cells |
| CN103989704A (zh) * | 2013-02-19 | 2014-08-20 | B.布劳恩梅尔松根股份公司 | 用于输液的电解质水溶液 |
| WO2014180959A1 (en) * | 2013-05-08 | 2014-11-13 | Gambro Lundia Ab | Dialysis formulation |
-
2016
- 2016-07-26 ES ES201631021A patent/ES2651717B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-07-18 AU AU2017304376A patent/AU2017304376A1/en not_active Abandoned
- 2017-07-18 ES ES17740398T patent/ES2811354T3/es active Active
- 2017-07-18 PT PT177403987T patent/PT3490526T/pt unknown
- 2017-07-18 CN CN201780058883.3A patent/CN109789087B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2017-07-18 DK DK17740398.7T patent/DK3490526T3/da active
- 2017-07-18 WO PCT/EP2017/068141 patent/WO2018019663A1/en not_active Ceased
- 2017-07-18 BR BR112019001621-0A patent/BR112019001621A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-07-18 EP EP17740398.7A patent/EP3490526B1/en active Active
- 2017-07-18 MX MX2019001077A patent/MX378378B/es unknown
- 2017-07-18 HU HUE17740398A patent/HUE051026T2/hu unknown
- 2017-07-18 PL PL17740398T patent/PL3490526T3/pl unknown
- 2017-07-18 KR KR1020197005326A patent/KR102404536B1/ko active Active
- 2017-07-18 JP JP2019526363A patent/JP6976326B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-07-18 RU RU2019102162A patent/RU2739561C2/ru active
- 2017-07-18 US US16/320,706 patent/US11426427B2/en active Active
- 2017-07-18 CA CA3031845A patent/CA3031845A1/en active Pending
-
2019
- 2019-01-25 ZA ZA2019/00542A patent/ZA201900542B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6680305B1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-01-20 | Biotime, Inc. | Physiologically acceptable aqueous solutions and methods for their use |
| US20060182815A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-08-17 | Use of nitrite salts for the treatment of cardiovascular conditions | |
| RU2012105925A (ru) * | 2009-07-20 | 2013-08-27 | Б. Браун Мельзунген Аг | Адаптированный к плазме сбалансированный раствор желатина |
| RU2423987C1 (ru) * | 2009-12-31 | 2011-07-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО СПХФА Росздрава) | Инфузионный раствор для восполнения объема циркулирующей крови, восстановления водно-электролитного баланса и нормализации процессов кроветворения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK3490526T3 (da) | 2020-08-17 |
| RU2019102162A3 (ru) | 2020-08-26 |
| CA3031845A1 (en) | 2018-02-01 |
| PL3490526T3 (pl) | 2021-03-08 |
| CN109789087B (zh) | 2022-12-20 |
| ES2651717B1 (es) | 2018-11-16 |
| KR20190039156A (ko) | 2019-04-10 |
| JP6976326B2 (ja) | 2021-12-08 |
| ES2651717A1 (es) | 2018-01-29 |
| AU2017304376A1 (en) | 2019-02-14 |
| CN109789087A (zh) | 2019-05-21 |
| US11426427B2 (en) | 2022-08-30 |
| ES2811354T3 (es) | 2021-03-11 |
| BR112019001621A2 (pt) | 2019-04-30 |
| EP3490526B1 (en) | 2020-05-13 |
| ZA201900542B (en) | 2022-08-31 |
| MX2019001077A (es) | 2019-08-29 |
| RU2019102162A (ru) | 2020-08-26 |
| US20210308179A1 (en) | 2021-10-07 |
| JP2019522060A (ja) | 2019-08-08 |
| EP3490526A1 (en) | 2019-06-05 |
| WO2018019663A1 (en) | 2018-02-01 |
| HUE051026T2 (hu) | 2021-03-01 |
| KR102404536B1 (ko) | 2022-05-31 |
| MX378378B (es) | 2025-03-10 |
| PT3490526T (pt) | 2020-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002214443B2 (en) | Evaluation and preservation solution | |
| US9399027B2 (en) | Organ protection solution and its method of use | |
| MATHIEU et al. | Effects of bicarbonate therapy on hemodynamics and tissue oxygenation in patients with lactic acidosis: a prospective, controlled clinical study | |
| JP6612231B2 (ja) | ｅｘ ｖｉｖｏ液状物中への一酸化窒素の投与及びモニタリング | |
| RU2739561C2 (ru) | Изотонический кристаллоидный водный раствор | |
| JP5823530B2 (ja) | 危険にさらされた組織のオキシジェネーション増進方法 | |
| US8753806B2 (en) | Organ protection solution and method of use | |
| RU2226093C1 (ru) | Кардиоплегический раствор "инфузол" | |
| HOWLAND et al. | Physiologic compensation for storage lesion of bank blood | |
| HK40007279A (en) | Isotonic crystalloid aqueous solution | |
| Dahan et al. | Fluid management in trauma | |
| Van Hoogmoed et al. | In vitro evaluation of an intraluminal solution to attenuate effects of ischemia and reperfusion in the small intestine of horses | |
| Dutton et al. | Fluid resuscitation strategy | |
| WO2015160692A1 (en) | Organ protection solution and method of use | |
| EP3952644A1 (en) | Method and apparatus for reconditioning kidneys | |
| Faithfull | Microcirculatory and Other Applications of Fluorocarbons | |
| HK1058610B (en) | Evaluation and preservation solution |