RU2739294C1 - Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки - Google Patents
Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки Download PDFInfo
- Publication number
- RU2739294C1 RU2739294C1 RU2020122578A RU2020122578A RU2739294C1 RU 2739294 C1 RU2739294 C1 RU 2739294C1 RU 2020122578 A RU2020122578 A RU 2020122578A RU 2020122578 A RU2020122578 A RU 2020122578A RU 2739294 C1 RU2739294 C1 RU 2739294C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- radiation
- hpv
- cancer
- neck
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 42
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 18
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 57
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 56
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 15
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 208000006842 Tonsillar Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 6
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- 241000341655 Human papillomavirus type 16 Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 5
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010044002 Tonsil cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000005181 root of the tongue Anatomy 0.000 description 4
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 101100457849 Caenorhabditis elegans mon-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 2
- 206010031112 Oropharyngeal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100023185 Transcriptional repressor scratch 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710171414 Transcriptional repressor scratch 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 208000022698 oropharynx squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 2
- 229940044616 toll-like receptor 7 agonist Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 238000011455 3D conformal radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010067352 Osteoradionecrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 108091036414 Polyinosinic:polycytidylic acid Proteins 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 229940124614 TLR 8 agonist Drugs 0.000 description 1
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 206010044684 Trismus Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940060265 aldara Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100001252 long-term toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004977 neurovascular bundle Anatomy 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002566 papillomavirus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 238000011248 postoperative chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940021993 prophylactic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000011363 radioimmunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000006700 soft palate cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000008478 viral entry into host cell Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения местно-распространенного рака ротоглотки. Способ включает введение пациентам, начиная с первого дня лучевого лечения, подкожно 1 мг аллокина-альфа. В ампулу, содержащую 1 мг препарата в сухом виде, вводят 1,0 мл физиологического раствора 0,9%-ного хлорида натрия. Введение препарата проводят через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения, календарные выходные и праздничные дни. Использование изобретения позволяет улучшить непосредственные результаты и качество жизни при лучевом лечении местно-распространенных процессов рака ротоглотки за счет снижения степени и частоты лучевых поражений. 1 пр.
Description
Изобретение относится к онкологии и может быть использовано для лечения местно-распространенного рака ротоглотки.
Злокачественные новообразования ротоглотки - собирательное понятие, оно включает в себя рак небных миндалин (гланд) и образования, которые локализуются в области мягкого неба, на задней стенке глотки, корне языка и небных дужек.
В России заболеваемость в 2018 году при этой патологии составила 28,5 на 100 тыс.населения с индексом накопления 4,8, соответственно в Ростовской области эти показатели составили 28,3 и 5,2. Чаще всего поражение локализуется в области небных миндалин - 63,7%, у 20,8% - в корне языка, у 9,1% - в области задней стенки глотки, у 5,2% - в области мягкого неба. Наиболее часто заболевание выявляется у мужчин в возрасте от 40 до 54 лет (см. Каприн А.Д. и соавт., 2019).
Исторически, большинство случаев рака орфарингеальной зоны были связаны с употреблением табака и алкоголя, которые преимущественно затрагивали пожилых пациентов. В настоящее время причиной этих опухолей чуть ли не в 75% случаев становится вирус папилломы человека. Этот вирус относится к семейству Papillomaviridae, включает более 100 типов, 2 из которых - 16 и 18 - наиболее опасны т.к. относятся к онкогенным. Вирус папилломы человека с онкогенным характером в 30 раз увеличивает риск рака миндалин (см. электронный ресурс: www newsroom.willey.com).
Заболеваемость раком орфарингеальной зоны возросла в последние десятилетия из-за роста заболеваемости вирусом папилломы человека (ВПЧ), которая в настоящее время составляет 70% вновь диагностированных случаев (см. Baskin R.M. et al., 2018).
Большинство пациентов с диагнозом рака миндалин или корня языка -наиболее распространенных опухолей ротоглотки - являются ВПЧ-положительными.
Плоскоклеточный рак головы и шеи, ассоциированный с инфекциями папилломавируса человека (HPV) высокого риска, в последние годы стал независимой подгруппой (см. Taberna М. et al., 2017). Кроме того, было обнаружено, что важно дифференцировать HPV-позитивный плоскоклеточный рак головы и шеи в просто HPV-ДНК-позитивные опухоли, которые, однако, ведут себя как HPV-негативные, и опухоли, которые экспрессируют РНК и белки HPV.
Последние называются «HPV -обусловленными» и показывают другую биологию (см. Lewis J.S. et al., 2018). Опухоли, вызванные HPV, составляют около 25% всех плоскоклеточных раков головы и шеи и возникают в специфических участках ротоглотки, а именно в миндалинах и основании языка. На этих участках они составляют до 80% всех плоскоклеточных карцином, что привело к тому, что плоскоклеточный рак ротоглотки (OPSCC) лечится отдельно от других плоскоклеточных раков головы и шеи в новой классификации ВОЗ по опухолям головы и шеи (см. El-Naggar А.K. et al., 2017; см. 
, М. et al., 2019).
Следует отметить, что 2-летние безрецидивная и общая выживаемость были хуже для HPV-позитивных пациентов с персистентностью HPV DNA по сравнению с HPV-негативными пациентами. Данные Fakhry С. et al. (2019) свидетельствуют о том, что пероральная ДНК ВПЧ персистирующего типа опухоли выявила подмножество ВПЧ-позитивных пациентов с повышенным риском рецидива и, следовательно, с ухудшенной общей выживаемостью. Обнаружение ДНК ВПЧ после завершения первичной терапии представляет собой субклиническое заболевание. Кроме того, высокая отрицательная прогностическая ценность для повторения отрицательного теста может быть обнадеживающим для пациентов. Ограничением орального выявления ДНК ВПЧ является ее слабая связь с отдаленным рецидивом. ДНК ВПЧ плазмы может служить лучшим биомаркером (см. Ahn S.M. et al., 2014). Учитывая более молодой возраст и лучшую выживаемость этих пациентов в долгосрочной перспективе, токсичность, связанная с лечением, является очень важным фактором при выборе лечения. В связи с этим, хотя ВПЧ-позитивные опухоли более восприимчивы к воздействию лучевой терапии, риск ее поздних побочных эффектов, которые включают остеорадионекроз, фиброз, тризм, ксеростомию и дисфагию, необходимо тщательно учитывать при выборе подхода к лечению (см. Lim G.C. et al., 2015).
Более 50% больных в мире и до 60-80% россиян поступает на лечение с местно-распространенными (III-IV) стадиями заболевания. Опухоли ротоглотки характеризуются не только местным и быстрым распространением на смежные ткани, но и ранним, преимущественно лимфогенным регионарным метастазированием с поэтапным поражением групп узлов. Поражение метастазами лимфатических узлов шеи при всех стадиях распространенности рака составляет 40-76%, а частота двусторонних метастазов - около 20%. Указанное, во многом определяет тактику лечения и прогноз течения заболевания. Так, 3-х и 5-ти летняя выживаемость при III стадии рака ротоглотки составляет 43,4% и 35,5% соответственно (см. Цыба А.Ф., Мардынский Ю.С., 2010).
Хирургическое лечение при раке миндалин, и особенно при местно-распространенных процессах, сопряжено со значительной послеоперационной летальностью, с обширными повреждениями, ведущими к возникновению дефектов, неприемлемых как с функциональных, так и с косметических позиций (см. Важенин А.В., 2003; Каприн А.Д. и соавт., 2019).
Дистанционная лучевая терапия часто является основным или единственно возможным лечебным методом, по существу не имеющим противопоказаний, для местно-распространенных III-IV (T3N0-1M0;T1-3N1-3М0) стадий рака орофаренгиальной зоны. Стандартная методика лучевой терапии в самостоятельном варианте включает воздействие ионизирующего излучения (см. Цыба А.Ф., Мардынский Ю.С., 2010; Давыдов М.И., 2015):
- на первичный очаг: суммарная очаговая доза (СОД) 70 Гр
- клинически неизмененные лимфоузлы: СОД 46-50 Гр
- метастатически измененные лимфоузлы: СОД 60-66 Гр (
Известен способ самостоятельного конвенциального лучевого лечения рака ротоглотки (см. Максимов С.А., 2004). Так, 203 больным I-II (Т1-2N0M0) и III - IV (T1-3N1-0M0; T1-3N2-3M0) стадий рака ротоглотки был проведен радикальный курс конвенцио-нальной лучевой терапии. При обследовании в процессе и после проведения лучевой терапии полная регрессия опухоли была отмечена у 69 (34,0%) случаях, выраженная - в 90 (44,3%). Регрессия менее 50% общего объема опухоли и прогрессирование процесса отмечено у 42 (20,7%) больного. При этом практически у всех этих больных лечение сопровождалось лучевыми реакциями, причем островковый и пленчатый эпителиит, несмотря на профилактические мероприятия, был отмечен после дозы 30-40 Гр у 150 (13,9%) больных, в связи с чем у 117 больных был реализован перерыв в лечении на срок до 2-х недель и у 10 - до 3-х недель. Выживаемость у больных с ответом опухоли в виде полной регрессии была достоверно выше, чем при выраженной и частичной регрессии. Недостаточная эффективность, высокая частота лучевых осложнений и низкая отдаленная выживаемость обуславливают целесообразность поиска других, более оптимальных подходов в лечении при раке ротоглотки.
С целью повышения эффективности терапии распространенных форм плоскоклеточного рака головы и шеи изучаются возможности использования цитостатиков длительной (120 часов) внутривенной инфузии 5-фторурацила в сочетании с различными цитостатиками и методики последовательной химиотерапии.
Известен способ химиолучевого лечения местно-распространенных стадий рака ротоглотки, включавший у 32 больных внутривенное введение 5-фторурацила 400 мг/м2 с 1 по 5-й день каждого из этапов лучевого лечения в виде 2-х часовых инфузий + цисплатин 30 мг/ м 1 раз в неделю во время проведения лучевой терапии; дистанционная гамма-терапия в режиме гиперфракционирования разовой очаговой дозой 1,25 Гр 2 раза в день с интервалом 5-6 час,. 5 раз в неделю, до СОД 68-70 Гр (изоэф. 66-68Гр) (см. Тамаркина Е.И., 2008). Проведение такого варианта лечения обеспечивало полную регрессию опухоли в 40,6+8,7% случаев. Стабилизация зарегистрирована в 15,6+6,4% наблюдений, прогрессирование - у двух пациентов (6,3±4,3%). Лучевые реакции в виде эпидермита 1 ст - 2 ст соответственно в 21,9±7,3% и 15,6±6,4%.; мукозит 1, 2, и 3 степени соответственно у 56,3±8,8%: 25,0±7,7% и 3,1±3,1% больных. Поскольку новообразования орофарингеальной зоны отличаются местно-распространенным ростом, а метастазирование носит, в основном, локорегионарный характер, наиболее важным фактором, определяющим дальнейшую судьбу больного, является местная излеченность и качество жизни, напрямую зависящее, в данной ситуации, от характера и уровня лучевых реакций со стороны смежных органов и общетоксических реакций при использовании цитостатиков. Автор не указывает степень токсичности при проведении конкретно этого варианта химиотерапии на этапах лучевого лечения. Однако указывает, что побочные эффекты программы, включающей длительные инфузий 5-фторурацила в сочетании с цисплатином и метотрексатом были представлены преимущественно гастроинтестинальными: тошнота/рвота 1-2 ст. - 54,3±7,3%, тошнота/рвота 3-4 ст. 13,0±5,0%, диарея - 19,6±5,9%, стоматит - 15,2±5;3%, гематологическими: нейтропения 1-2 ст. - 45,7±5,2%, нейтропения 3-4 ст. - 17,4±7,0%, анемия 1-2 ст. - 10,9±3,2%, тромбоцитопения - 9,8±3,1% и нефротоксичностью: протеинурия - 17,4±5,6%. Осложнения химиотерапии были обратимы и купировались назначением симптоматической терапии Кроме того, внутривенное введение 5-фторурацила 400 мг/м2 с 1 по 5-й день каждого из этапов лучевого удлиняет сроки пребывания больного в стационаре, как минимум, на 10 дней.
Многолетние дискуссии о преимуществах тех или иных вариантов химио-лучевой терапии (ХЛТ) с позиции «эффективность-токсичность» к настоящему времени продолжаются, что свидетельствует об отсутствии общепринятых стандартов и разнообразии возможных комбинаций. Вместе с тем, при обширном регионарном метастазировании (N2-3) последовательное или одновременное химиолучевое лечение не имеет преимуществ в 2-летней выживаемости по сравнению с самостоятельной лучевой терапией в режиме обычного фракционирования дозы: 13,3% против 26,6% (р=0,08) (см. Сокуренко В.П., 2010). И в этом мы совершенно солидарны с этим автором.
Количество ВПЧ-негативных опухолей снижается, а вот ВПЧ-позитивных, наоборот, увеличивается. Рост заболеваемости ВПЧ-положительным раком орфарингеальной зоны, который удвоился за последнее десятилетие, радикально изменил прогноз и лечение этого заболевания (см. Pytynia K.В. et al., 2014).
Появление этого нового профиля пациентов привело к поиску де-интенсификации лечения для снижения долгосрочной токсичности и улучшения качества жизни, при этом в настоящее время проводятся многочисленные исследования по де-интенсификации (см. Mirghani Н. et al., 2018). В этом контексте возобновился интерес к хирургическому лечению этого заболевания, отчасти потому, что первичная хирургия позволяет проводить точную патологическую стадию, которая, в зависимости от патологических результатов, может позволить снизить интенсивность послеоперационной химиотерапии и/или лучевой терапии (см. Golusinski W., Golusinska-Kardach, Е., 2019).
Лучшая радиационная реакция плоскоклеточных раков головы и шеи, ассоциированных с HPV, были оценены и проанализированы во многих работах. Однако основные причины все еще обсуждаются, так как сообщается о многих противоречивых результатах (см. Cleary С.et al., 2016; Nickson C.M. et al., 2017; Skinner H.D. et al., 2017; Gottgens E.L. et al., 2019). Особенно усиленный радиационный ответ плоскоклеточных раков головы и шеи, ассоциированных с HPV, может быть связан с одним или несколькими факторами, особенно учитывая, что, как известно, радиационные ответы сильно зависят от внутренней способности клетки воспринимать повреждение ДНК, вызывать реакцию повреждения ДНК и опосредовать восстановление ДНК (см. Rodel F. et al., 2019).
Помимо различий в репарации ДНК, контроле клеточного цикла и метаболизме опухоли, важность интактной иммунной системы для радиационного ответа была подчеркнута Spanos et al. (2009). Они исследовали эффект лучевой терапии у HPV-позитивных и HPV-негативных плоскоклеточных раков головы и шеи in vitro, а также у иммунокомпетентных и иммунонекомпетентных мышей. Они показали, что опухоли, вызванные HPV, более чувствительны к облучению у иммунокомпетентных мышей, но не у мышей, у которых отсутствует адаптивная иммунная система. Эти результаты свидетельствуют о том, что интактная иммунная система играет решающую роль в радиочувствительности плоскоклеточных раков головы и шеи, ассоциированных с HPV, по сравнению с плоскоклеточных раков головы и шеи, не ассоциированных с HPV.
Роль вируса папилломы человека 16 (HPV16) в этиологии и патогенезе рака человека хорошо известна. Однако до настоящего времени не существует противовирусной терапии, доступной для борьбы с этими видами рака. Врожденные иммунные гены (IIG) репрессируются HPV16, и эта репрессия сохраняется вплоть до возникновения рака. Изменение этой репрессии будет стимулировать иммунный ответ на НРУ16-позитивные опухоли, область, которая становится все более важной, учитывая успехи в иммунотерапии (см. James С.D. et al., 2020). Дальнейшее понимание HPV16 и его жизненного цикла необходимо для разработки новых противовирусных методов лечения, направленных на HPV16 (см. Hoppe-Seyler K. et al., 2018).
Опухоли HPV + также патологически различны с повышенной инфильтрацией лимфоцитов в микроокружении опухоли. Хотя иммунная терапия эффективна у пациентов с HPV + (см. Gillison M.L. et al., 2015), уровень ответа по-прежнему низок (<15%), и достижение лечебной эффективности у большинства пациентов остается неудовлетворенной медицинской потребностью (см. Dogan V. et al., 2018). Следовательно, стратегии, нацеленные на множественные иммунные контрольные точки отдельно или в комбинации с терапевтическими вакцинами и/или целевыми терапиями, представляют критический интерес в этой области.
Современные профилактические вакцины против ВПЧ активируют иммунитет хозяина, стимулируя выработку антител, специфически нацеленных на капсидные белки HPV (см. Frazer I.H., 2004). Однако эти вакцины не способны уничтожать клетки, инфицированные HPV, поскольку капсидные белки присутствуют только перед проникновением вируса или в терминально дифференцированном эпителии. Поэтому необходима терапевтическая вакцина, чтобы вызвать клеточно-опосредованные иммунные ответы против вирусных антигенов, которые конститутивно экспрессируются в инфицированных клетках.
Терапевтические вакцины обладают высокой антигенспецифичностью и поэтому ограничены охватом вирусных антигенов и штаммов у каждого отдельного пациента. Альтернативным вариантом стимуляции иммунитета является использование неспецифических иммуномодуляторов, которые потенциально могут опосредовать положительные иммунные ответы против HPV независимо от типа HPV. При многих персистирующих вирусных инфекциях и раках молекулы иммунных контрольных точек сверхэкспрессируются, что приводит к отсутствию достаточных ответов Т-клеток для элиминации вируса (см. Zhou С.et al., 2019). Было обнаружено, что в некоторых поражениях и раках, связанных с ВПЧ, экспрессия PD-1 на Т-клетках значительно повышена по сравнению со здоровыми контролями (см. Zhang Y. et al., 2017). Таким образом, разумно предположить, что использование ингибиторов иммунной контрольной точки может улучшить иммунитет против HPV. Иммунные ингибиторы контрольной точки для клинического применения, такие как анти-CTLA-4-антитело (ипилимумаб) и человеческое анти-PD-1 -антитело (пембролизумаб и ниволумаб), были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения пациентов с прогрессирующей меланомой (см. Callahan М.K., Wolchok J.D., 2013). Были разработаны и проводятся многочисленные клинические испытания рака, связанного с ВПЧ (см. Cicchini L. et al., 2016).
Результаты Dorta-Estremera S. et al., (2019) при лечении рака ротоглотки указывают на необходимость сочетания терапии α-PD-1 с индукцией передачи сигналов IFN-α/β посредством введения агониста STING и/или посредством блокады CTLA-4 в качестве потенциального варианта лечения для пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, особенно тех, кто не отвечает на α-PD- 1 монотерапия.
Ингибиторы иммунной контрольной точки предназначены для снижения ингибирующих сигналов в опухолевой среде, в то время как неспецифические иммуностимуляторы используются для усиления сигналов активации иммунных клеток (см. Zhou С.et al., 2019). Одним из примеров является использование агонистов TLR. Агонисты TLR представляют собой агенты, которые имитируют вирусные молекулярные структуры и, следовательно, обладают потенциалом стимулирования активации TLR. Например, Poly 1:С имитирует структуру вирусной двухцепочечной РНК, поэтому является альтернативным стимулятором TLR3. Было показано, что использование Poly I:С в качестве агониста TLR3 активирует DC и стимулирует Е7-специфические ответы CTL у мышей, иммунизированных вакциной против HPV (см. Domingos-Pereira S. et al., 2013). Аналогичные наблюдения были также показаны в исследованиях агонистов TLR7 или TLR8 (см. Fahey L.M. et al., 2009) и Imiquimod (Aldara), агонист TLR7. Эти результаты позволяют предположить, что агонисты TLR обладают потенциалом усиливать реакцию DC на вирусные антигены, способствуя тем самым активации иммунитета против HPV.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять детальные механизмы, взаимодействие между раковыми клетками и различными иммунными клетками в среде, ассоциированной с HPV. Лучшее понимание этих взаимодействий поможет нам разработать новые терапевтические стратегии для преодоления многочисленных барьеров при HPV -опосредованной иммуносупрессии и синергизировать с современными исследовательскими терапевтическими средствами для лечения рака, связанного с HPV.
Технический результат предлагаемого изобретения - улучшить непосредственные результаты и качество жизни лучевого лечения местно-распространенных процессов рака ротоглотки за счет снижения степени и частоты лучевых поражений.
Технический результат достигается тем, что начиная с первого дня лучевого лечения, пациентам подкожно вводят 1 мг аллокина-альфа, для чего в ампулу, содержащую 1 мг препарата в сухом виде, вводят 1,0 мл физиологического раствора 0,9% хлорида натрия, введение препарата проводят через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения, календарные выходные и праздничные дни.
Способ осуществляется следующим образом
С первого дня и, в дальнейшем, на этапах лучевого лечения пациентам подкожно вводят 1 мг аллокина-альфа, для чего в ампулу, содержащую 1 мг препарата (в сухом виде), вводят 1,0 мл физиологического раствора 0,9% хлорида натрия. Введение препарата проводят через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения и календарные выходные и праздничные дни. Необходимо отметить, что введение препарата не сопровождается болевыми ощущениями и переносится пациентами без каких бы то ни было побочных реакций.
Лучевая терапия проводится с подведением сеансов облучения, направленные на первичный очаг опухоли (символ Т - тумор, tumor) и зоны предполагаемого или доказанного поражения регионарноного лимфатического коллектора.(символ N 0-3 - нодулис. nodulis). Облучение проводится на аппарате ЛУЭ- 6 МэВ «NOVALIS».
Предварительно осуществляется СРКТ топометрической подготовки (эфф. доза 4,5 мЗв) с изготовлением термопластической маски с рентгенконтрастными метками, с помощью систем компьютерного планирования RX-plan (Россия). В программе Eclipse на СКРТ Siemens «Sonatom Definitions AS» выполняется компьютерно томографическая плоскостная и объемная визуализация объема облучения - 3D планирование зоны мишени, дозиметрическое планирование лучевой терапии, дозиметрический и радиометрический контроль плана лучевой терапии и верификация полученного плана лечения.
Используется разовая очаговая (РОД) в режиме гиперфракционирования с дроблением РОД на две фракции (1,2+1,2 Гр), с интервалом 5 часов, 5 фракций РОД в неделю.
Применяется расщепленный курс лечения («сплит - курс»). На первом этапе на первичный очаг опухоли и зоны регионарного метастазирования подводится суммарная очаговая доза (СОД) на уровне 42±2 Гр. Объем СОД на 1 этапе зависит от степени развивающихся ранних лучевых реакций со стороны слизистой смежных с опухолью областей орофаренгиальной области. Проводится запланированный перерыв продолжительностью 2-3 недели. На 2-м этапе лучевого лечения на первичный очаг планируется и подводится СОД 65-70 Гр; соответственно, в зависимости от степени первичного поражения лимфоузлов: при N0-1- СОД 50-54 Гр, при N 2-3 -СОД до 60 Гр.
Под нашим наблюдением находилось 13 больных основной группы, получавших аллокин-альфа в процессе лучевого лечения. 14 человек вошли в ретроспективную контрольную группу, подвергавшиеся идентичному по методике традиционному лучевому лечению без использования аллокин-альфа. Все пациенты имели местно-распространенные, нерезектабельные процессы рака орофаренгиальной зоны. III-IV (T3N0-1M0; T1-3N1-3M0) стадий. В основной группе с раком миндалины было 8 (61,5%) больных, рак корня языка и рак мягкого неба - по 2 (по 15,4%) пациента и очаг поражения на задней стенке глотки локализовался у 1 (7,7%) человека. В контрольной группе рак миндалины у 8 (57,2%); корня языка у 4 (28,6%); соответственно на мягком небе и задней стенке глотки по 1 больному (7,1%). По основным клиническим параметрам, полу, возрасту, гистоструктуре группы больных были сопоставимы.
Клиническая оценка противоопухолевого эффекта проводилась на основе принципов RECIST1.1 перед началом 2-го этапа облучения (предварительно) и окончательно через 1 месяц после завершения всего запланированного курса лечения. Обязательны были консультация хирурга, химио- и радиотерапевта, морфологическое исследование.
Полная регрессия опухолевого поражения зафиксирована в основной группе у 9 (69,2%), частичная регрессия - у 3 (23,7%), стабилизация - у 1 (7,7%) больных. В контрольной группе соответственно в 4 (28,6% р<0,05); 5 (35,7% р<0,05); 4 (28,6% р<0.05) прогрессия (появление отдаленного метастаза) в 1 (7,01%) случаях. Общий клинический эффект в основной группе составил 92,3% (12 случаев из 13) в контрольной существенно меньше - в 64,2% (9 больных из 14 р<0.05).
Лучевые реакции после 1 этапа лечения в виде катарального эпителиита (1 степень реакции) в основной группе имела место у 7 (53,8%) больных, в контроле - у 3 (21,4% р<0.05) соответственно по группам островковый эпителиит (2 степень реакции) у 5 (35,5%) и у 6 (42,9%); соответственно пленчатый эпителиит (3 степень реакции) у 1 (7,7%) и у 5 (35,7% р<0.05).
В качестве примера эффективности разработанного способа лечения местно-распространенного рака ротоглотки приводим выписку из истории болезни.
Больная Л. 1970 г. р. находится под наблюдением с 14.05.18 с диагнозом: (С09) рак правой небной миндалины с метастазами в лимфоузлы шеи справа St III, T2N3M0, кл. гр. 2.
Считает себя больной в течение 6 месяцев, с ноября 2017 года. Заболевание связывает с перенесенной ангиной. Лечилась консервативно, без эффекта. Обратился в ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России самостоятельно.
Жалобы при обращении на дискомфорт и резкую болезненность при глотании справа, чувство инородного тела в горле, затрудненную речь наличие опухолевидного образования на шее справа
14.05.18. Локальный статус: правая небная миндалина инфильтрирована опухолью, бугристая с гиперемированной слизистой с участками фибринозного налета, размерами до 3,1×3,5 см. Инфильтрация распространяется на обе небные дужки. Корень языка и мягкое небо интактны. В верхней трети шеи справа с распространением на подчелюстную зону пальпируется бугристый, фиксированный конгломерат плотных лимфоузлов до 5,0 см, Кожа над ним не изменена. Лимфоузлы средней и нижней трети шеи, а также надключичные не пальпируются.
Гистоанализ (миндалина) от 14.05.18 - в биоптатах умеренно дифференцированная плоскоклеточная карцинома с очагами ороговения.
15.05.18 СРКТ головы и шеи - образование ротоглотки. Кзади от угла и ветви нижней челюсти справа имеется опухолевое образование 3,7x3,1×4,2 см неоднородной структуры, накапливающее контраст. Лимфоузлы шеи справа до 5,2 см, сдавливают и деформируют левую яремную вену, без признаков ее прорастания.
15.05.18 УЗИ шейных лимфатических узлов - подчелюстные лимфатические узлы справа 1,0-1,1-2,8 см, в подчелюстной области определяется гипоэхогенный лимфоузел деформирующий сосудисто-нервный пучок, размером 5,4 см. Слева лимфоузел неоднородной структуры, гипоэхогенный 1,0-1,7 см.
R-грамма органов грудной клетки от 16.05.18. Легкие и сердце без патологии.
17.05.2018 - мазок с поверхности зоны поражения - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) 16/18 типов - обнаружена ДНК ВПЧ 16 типа в количестве 5,29 lg копий/10∧5 клеток.
Больная консультирована хирургом онкологом отделения опухолей головы и шеи. Клинический диагноз: (С09) рак правой небной миндалины с мтс в лимфоузлы шеи справа Still, T2N3M0, кл. гр. 2.
Решением консилиума процесс признан нерезектабельным. рекомендована лучевая терапия 1 этапом.
18.05.18 больная госпитализирована в отделение радиотерапии НМИЦ онкологии.
19.05.18 OAK Эр. - 4,71×1012 /л, Нв - 150 г/л, цп 0,96, Л - 12,3×109 /л, э - 0%, пал - 7%, сегм. - 53%, лимф. - 31%, мон - 9%, СОЭ - 34 мм.
После СРКТ топометрической подготовки (эфф доза 4,5 мЗв) с изготовлением термопластической маски с рентгенконтрастными метками, с помощью систем компьютерного планирования RX-plan (Россия), в программе Eclipse на СКРТ Siemens «Sonatom Definitions AS» проведена компьютерно томографическая плоскостная и объемная визуализация объема облучения - 3D планирование зоны мишени, дозиметрическое планирование лучевой терапии, дозиметрический и радиометрический контроль плана лучевой терапии и верификация полученного плана лечения,
С 21.05.18 по 08.06.18 проведен I этап курса конформной лучевой терапии на аппарате ЛУЭ - 6 МэВ «NOVALIS». Зона мишени: область первичного очага и регионарных лимфоузлов, включая подчелюстные и лимфоузлы верхней трети шеи с 2-х сторон. Облучение осуществлялось в режиме гиперфракционирования РОД 2,4 Гр (1,2 Гр+1,2 Гр с интервалом 5 часов), с ежедневным позиционированием объемной визуализации мишени, С первого дня лучевого лечения и в дальнейшем через день: 21.05.18, 23.05.18, 25.05.18, 27.05.18, 29.05.18, 31.05.18, 02.06.18, 04.06.18, 06.06.18 и 08.06.18 больной вводился Аллокин-альфа 1,0 мг подкожно. Всего проведено 10 инъекций и введено 10,0 мг препарата.
За 15 фракций облучения на зону мишени СОД составила 39,5 изоГр (36,0 Гр).
08.06.18 - мазок из зоны поражения - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска количественное 16, 18, 45 типов; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы суммарное определение) -обнаружена ДНК ВПЧ 16 типа в количестве 50 копий/образец.
08.06.18 - ОАК Эр. 4,49×1012 /л, Нв - 142 г/л, цп 0,95, Л - 7,2×109 /л, э - 0%, пал - 5%, сегм. - 46%, лимф. - 47%, мон - 2%, СОЭ - 23 мм.
С 09.06.18 по 25.06.18 проведен плановый перерыв в лечении в связи с лучевой реакцией 1 степени в виде катарального эпителиита. Жалобы на сухость во рту, нарушение вкусовых ощущений. Локально гиперемия, отек, инициированность слизистой оболочки ротоглотки
25.06.18 при явке после запланированного перерыва: состояние удовлетворительное. Прежних жалоб, связанных с опухолевым процессом, не предъявляет: разговорная речь восстановилась, болей при глотании и приеме пищи не отмечает, сохраняется легкая сухость в горле.
Локальный статус: при осмотре опухолевая инфильтрация в области небной миндалины не определяется, Слизистая миндалины инъецирована сосудами. При пальпации в толще правой небной миндалины определяется уплотнение размером до 0,5 см. В верхней трети шеи и в подчелюстной зоне справа пальпируются смещаемые единичные мелкие лимфоузлы до 1,0 см, надключичные лимфоузлы не пальпируются.
25.06.18 OAK Эр. 4,41×1012 /л, Нв - 126 г/л, цп 0,93, Л - 4,41×109 /л, э - 1%, пал - 4%, сегм. - 30%, лимф. - 51%, мон - 14%, СОЭ - 30 мм.
25.06.18 - мазок с поверхности небной миндалины - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска количественное 16, 18, 45 типов; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы суммарное определение) - ДНК не обнаружена.
Больная консультирована хирургом онкологом отделения опухолей головы и шеи. Клиническая регрессия на уровне 80%. Рекомендовано продолжение курса лучевого лечения.
Проведена повторная стандартная топометрическая подготовка.
С 25.06.18 по 09.07.18 проведен II этап 3D-конформной лучевой терапии с ежедневным позиционированием (объемной визуализацией мишени), на аппарате ЛУЭ 6 МэВ «NOVALIS» Облучение осуществлялось в режиме гиперфракционирования РОД 2,4 гр (1,2Гр + 1,2 Гр с интервалом 5 часов). За 11 фракций на зону первичного очага подведена СОД 29,5 изо Гр (26,4 Гр). На регионарную зону лимфоузлов СОД составила 21 изоГр (19,2 Гр.)
С 25.06.18 и в дальнейшем через день: 27.06.18, 29.06.18, 01.07.18, 03.07.18, 05.07.18, 07.07.18, и 09.07.18 подкожно вводилось по 1,0 мг Аллокин-альфа. Всего 8 введений - 8,0 мг препарата.
За 2 этапа конформной лучевой терапии на первичный очаг подведена СОД 70,0 изоГр (62,4 Гр) на локорегионарнюю область (регионарные л/узлы, включая подчелюстные и лимфоузлы верхней трети шеи), СОД составила 60,5 изоГр (55,2 Гр).
В процессе двух этапов облучения проведено 18 введений - 18,0 мг Аллокин-альфа
09.07.18 - OAK Эр. 4,07×1012 /л, Нв - 123 г/л, цп 0,92, Л - 3,41×109 /л, э - 1%, пал - 6%, сегм. - 59%, лимф. - 32%, мон - 2%, СОЭ - 30 мм.
10.07.18 - мазок области поражения - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска количественное 16,18,45 типов; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы суммарное определение) - ДНК не обнаружена.
Диагноз при выписке: (С09) рак правой небной миндалины с метастазами в лимфоузлы шеи справа Still, T2N3M0, состояние после лучевого лечения, кл. гр. 2.
Через месяц после завершения всего запланированного курса лучевого лечения больная обследована.
08.08.18 Локальный статус - слизистая ротоглотки умеренно гиперемированна с инъецированными сосудами, сохраняются явления катарального с учатками мелко островкового эпителиита. Опухолевая инфильтрация миндалины не определяется.
08.08.18 УЗИ с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов Лимфатические узлы шеи справа до 1,0 см - патологический кровоток не визуализируется.
08.08.18 СРКТ правая небная миндалина рубцово изменена, не увеличена, просвет ротоглотки свободен. В клетчатке шеи лимфатические узлы 1,1-1,4-1,2 см. подчелюстные справа - до 1,0 см, яремная вена без признаков сдавления.
Диагноз: (С09) рак правой небной миндалины с метастазами в лимфоузлы шеи справа Still, T2N3M0, состояние после лучевого лечения, кл. гр. 3.
Больная наблюдается 22 месяца без признаков рецидива и отдаленного метастазирования.
27.03.20 Локальный статус: открывание полости рта в полном объеме. Слизи ротоглотки бледная. Обе небные миндалины равновеликие, опухолевидная инфильтрации не просматривается. Умеренно выраженный фиброз подкожной клетчатке в зоне облучения, лимфоузлы шеи не пальпируются.
27.03.20 СРКТ фиброзные изменения ротоглотки, объемных очаговых и инфильтративных образований не выявлено. В клетчатке шеи лимфатические узлы 1,0-1,4 см подчелюстные с обеих сторон - до 1,0 см Онкопатологии не выявлено.
Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что его применение позволяет снизить степень и частоту развития ранних лучевых реакций.
Список литературы.
1. Каприн А.Д. и соавт. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году /Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. //Филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России - М., МНИОИ им. П.А. Герцена -, -2019, - 236 с.
2. Цыба А.Ф. Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология: Руководство для врачей /под редакцией А.Ф Цыба. Ю.С. Мардынского. - М.: ООО «ЬК» 2010, - 552 с.
3. Каприн А.Д. и соавт. Стандарты лучевой терапии / под ред. А.Д. Каприна., А.А Костина, Е.В Хмелевского. - М.:. ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 384 с. (Серия «библиотека врача-специалиста»).
4. Важенин А.В. Радиационная онкология. Организация, тактика, пути развития М.: Издательство РАМН, 2003, 236 с.
5. Максимов С.А. Мегавольтная лучевая терапия рака ротоглотки /Автореф. докт.диссер., 2004, - М.
6. Сокуренко В.П. Обоснование выбора лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным рака ротоглотки и полости рта III-IV стадий /Автореф докт дисс, 2010, СПб.
7. Тамаркина Е.И Химиолучевое лечение неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки /Автореф.канд дисс, 2008., М.
8. Давыдов М.И. Онкология. Клинические рекомендации / под ред. М. И. Давыдова. М.: Издательская группа РОНЦ, 2015. - 688 с.
9. Ahn SM, Chan JYK, Zhang Z, et al. Saliva and plasma quantitative polymerase chain reaction-based detection and surveillance of human papillomavirus-related head and neck cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140(9):846-854. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
10. Baskin RM, Boyce В J, Amdur R, Mendenhall WM, Hitchcock K, Silver N, et al.. Transoral robotic surgery for oropharyngeal cancer: patient selection and special considerations. Cancer Manag Res. (2018) 10:839-46. 10.2147/CMAR.S118891
11. Callahan MK, Wolchok JD. At the bedside: CTLA-4- and PD-1-blocking antibodies in cancer immunotherapy. J Leukocyte Biol. (2013) 94:41-53. 10.1189/jlb. 1212631 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. Cicchini L, Westrich JA, Xu T, Vermeer DW, Berger JN, Clambey ET, et al.. Suppression of antitumor immune responses by human papillomavirus through epigenetic downregulation of CXCL14. mBio. (2016) 7:e00270-16. 10.1128/mBio.00270-16 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Cleary C, Leeman JE, Higginson DS, Katabi N, Sherman E, Morris L, et al. Biological features of human papillomavirus-related head and neck cancers contributing to improved response. Clin Oncol. (2016) 28:467-74. 10.1016/j.clon.2016.03.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Dogan V., Rieckmann Т., MunscherA., Busch C-J. Current studies of immunotherapy in head and neck cancer. Clin Otolaryngol. 2018;43(1): 13-21. doi: 10.1111/coa.12895. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Domingos-Pereira S, Decrausaz L, Derre L, Bobst M, Romero P, Schiller JT, et al.. Intravaginal TLR agonists increase local vaccine-specific CD8 T cells and human papillomavirus-associated genital-tumor regression in mice. Mucosal Immunol. (2013) 6:393-404. 10.1038/mi.2012.83 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
16. Dorta-Estremera, S., Hegde, V. L., Slay, R. В., Sun, R., Yanamandra, A. V., Nicholas, C, Nookala, S., Sierra, G., Curran, M. A., & Sastry, K. J. (2019). Targeting interferon signaling and CTLA-4 enhance the therapeutic efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in preclinical model of HPV + oral cancer. Journal for immunotherapy of cancer, 7(1), 252. https://doi.Org/10.1186/s40425-019-0728-4
17. El-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, Takata T, Slootweg PJ. editors. WHO Classification of Head and Neck Tumours. 4th ed. IARC (2017). [Google Scholar]
18. Fahey LM, Raff AB, Da Silva DM, Kast WM. Reversal of human papillomavirus-specific T cell immune suppression through TLR agonist treatment of langerhans cells exposed to human papillomavirus type 16. J Immunol.(2009) 182:2919-28. 10.4049/jimmunol.0803645 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
19. Fakhry, C, Blackford, A. L., Neuner, G., Xiao, W., Jiang, В., Agrawal, A., & Gillison, M. L. (2019). Association of Oral Human Papillomavirus DNA Persistence With Cancer Progression After Primary Treatment for Oral Cavity and Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. JAMA oncology, 5(7), 985-992. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.0439
20. Frazer I.H. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. (2004) 4:46-54. 10.1038/nril260 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Gillison M.L., Chaturvedi Anil K., Andersonet William F. Epidemiology of human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2015;33(29):3235-3242. doi: 10.1200/JCO.2015.61.6995. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. 
W., & 
E. (2019). Current Role of Surgery in the Management of Oropharyngeal Cancer. Frontiers in oncology, 9, 388. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00388
23. 
EL, Ostheimer C, Span PN, Bussink J, Hammond EM. HPV, hypoxia and radiation response in head and neck cancer. Br J Radiol. (2019)92:20180047 10.1259/bjr.20180047 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Hoppe-Seyler К, Bossier F, Braun JA, Herrmann AL, Hoppe-Seyler F. 2018. The HPV E6/E7 oncogenes: key factors for viral carcinogenesis and therapeutic targets. Trends Microbiol 26:158-168.
25. James, C. D., Fontan, С.Т., Otoa, R., Das, D., Prabhakar, А. Т., Wang, X., Bristol, M. L., & Morgan, I. M. (2020). Human Papillomavirus 16 E6 and E7 Synergistically Repress Innate Immune Gene Transcription. mSphere, 5(1), e00828-19. https://doi.Org/10.1128/mSphere.00828-19
26. Lewis JS, Beadle B, Bishop JA, Chernock RD, Colasacco C, Lacchetti C, et al. Human papillomavirus testing in head and neck carcinomas guideline from the college of American pathologists. Arch Pathol Lab Med. (2018) 142:559-97. 10.5858/arpa.2017-0286-CP [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Lim GC, Holsinger FC, Li RJ. Transoral endoscopic head and neck surgery: the contemporary treatment of head and neck cancer. Hematol Oncol Clin North Am. (2015)29:1075-92. 10.1016/j.hoc.2015.08.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Mirghani H, Blanchard P. Treatment de-escalation for HPV-driven oropharyngeal cancer: Where do we stand?Clin Transl Radiat Oncol. (2018) 8:4-11. 10.1016/J.CTRO.2017.10.005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Nickson CM, Moori P, Carter RJ, Rubbi CP, Parsons JL. Misregulation of DNA damage repair pathways in HPV-positive head and neck squamous cell carcinoma contributes to cellular radiosensitivity. Oncotarget. (2017) 8:29963-75.
10.18632/oncotarget. 16265 [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
30. 
, M., Schifflers, C, & Riemer, A. B. (2019). Enhanced Radiation Sensitivity of Human Papillomavirus-Driven Head and Neck Cancer: Focus on Immunological Aspects. Frontiers in immunology, 10, 2831. https://d0i.0rg/10.33 89/fimmu.2019.02831
31. Pytynia KB, Dahlstrom KR, Sturgis EM. Epidemiology of HPV-associated oropharyngeal cancer. Oral Oncol. (2014)50:380-6. 10.1016/j.oraloncology.2013.12.019 ГРМС free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
32. Rodel F, Martin D, Balermpas P, Wieland U, Winkelmann R, Riekmann T, et al.. Modulation of radiation sensitivity and antitumor immunity by viral pathogenic factors: Implications for radio-immunotherapy. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. (2019) 1871:126-37. 10.1016/j.bbcan.2018.12.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Skinner HD, Giri U, Yang LP, Kumar M, Liu Y, Story MD, et al.. Integrative analysis identifies a novel AXL-PI3 Kinase-PD-L1 signaling axis associated with radiation resistance in head and neck cancer. Clin Cancer Res. (2017)23:2713-22. 10.1158/1078-0432.CCR-16-2586 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. Spanos WC, Nowicki P, Lee DW, Hoover A, Hostager B, Gupta A, et al. Immune response during therapy with cisplatin or radiation for human papillomavirus-related head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. (2009) 135:1137-46. 10.1001/archoto.2009.159 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
35. Taberna M, Mena M, Pavon MA, Alemany L, Gillison ML, Mesia R. Human papillomavirus-related oropharyngeal cancer. Ann Oncol. (2017)28:2386-98. 10.1093/annonc/mdx304 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Zhang Y, Zhu W, Zhang X, Qu Q, Zhang L. Expression and clinical significance of programmed death-1 on lymphocytes and programmed death ligand-1 on monocytes in the peripheral blood of patients with cervical cancer. Oncol Lett. (2017) 14:7225-31. 10.3892/ol.2017.7105 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Zhou, С, Tuong, Z. K., & Frazer, I. H. (2019). Papillomavirus Immune Evasion Strategies Target the Infected Cell and the Local Immune System. Frontiers in oncology, 9, 682. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00682
38. Электронный ресурс: www newsroom.willey.com.
Claims (1)
- Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки, заключающийся в том, что начиная с первого дня лучевого лечения, пациентам подкожно вводят 1 мг аллокина-альфа, для чего в ампулу, содержащую 1 мг препарата в сухом виде, вводят 1,0 мл физиологического раствора 0,9%-ного хлорида натрия, введение препарата проводят через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения, календарные выходные и праздничные дни.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020122578A RU2739294C1 (ru) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020122578A RU2739294C1 (ru) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2739294C1 true RU2739294C1 (ru) | 2020-12-22 |
Family
ID=74063153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020122578A RU2739294C1 (ru) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2739294C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006026430A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopamine analogues and methods of use thereof |
| RU2347591C1 (ru) * | 2007-11-02 | 2009-02-27 | Федеральное государственное учреждение Российский научный центр радиологии и хирургических технологий федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (ФГУ РНЦРХТ Росмедтехнологий) | Способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака |
| RU2709549C1 (ru) * | 2018-12-25 | 2019-12-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения местно-распространенных злокачественных новообразований полости рта и ротоглотки |
-
2020
- 2020-07-02 RU RU2020122578A patent/RU2739294C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006026430A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopamine analogues and methods of use thereof |
| RU2347591C1 (ru) * | 2007-11-02 | 2009-02-27 | Федеральное государственное учреждение Российский научный центр радиологии и хирургических технологий федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (ФГУ РНЦРХТ Росмедтехнологий) | Способ лечения местно-распространенного орофарингеального рака |
| RU2709549C1 (ru) * | 2018-12-25 | 2019-12-18 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения местно-распространенных злокачественных новообразований полости рта и ротоглотки |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ГАМИЛОВСКАЯ Ю.В. Проблемы комбинированного и комплексного лечения больных орофарингеальным раком. - Российская оториноларингология, 2006, N2, с.34-35, реферат. EPSTEIN JB et al. Oral mucositis in myelosuppressive cancer therapy// Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1999 Sep;88(3):273-6, реферат. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20130132762A (ko) | 면역원성 소염 조성물 | |
| Budi et al. | Targeting oral tumor microenvironment for effective therapy | |
| Tchernev | Sexually transmitted papillomavirus infections: epidemiology pathogenesis, clinic, morphology, important differential diagnostic aspects, current diagnostic and treatment options | |
| Peng et al. | PD-1 blockade synergizes with intratumoral vaccination of a therapeutic HPV protein vaccine and elicits regression of tumor in a preclinical model | |
| Hribernik et al. | Effectiveness of electrochemotherapy after IFN-α adjuvant therapy of melanoma patients | |
| Scelsi et al. | Electrochemotherapy as a new therapeutic strategy in advanced Merkel cell carcinoma of head and neck region | |
| RU2739294C1 (ru) | Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки | |
| Sanz-Motilva et al. | Non-steroidal anti-inflammatory drugs and melanoma | |
| Okada et al. | Near-infrared photoimmunotherapy: basics and clinical application | |
| Gopalakrishna et al. | Incidental diagnosis of monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma: a case report | |
| CN104042628A (zh) | 氢氧化铝在制备治疗肝癌药物中的应用 | |
| US20060159658A1 (en) | Methods of treating disease with glycosylated interferon | |
| dos Passos Lacerda et al. | THE MULTIDISCIPLINARY TREATMENT OF THE PATIENT WITH ORAL CANCER: a literature review. | |
| Cao | Multiple Lines of Treatment in a Patient with Small Cell Neuroendocrine Carcinoma of the Cervix: A Case Report | |
| Kim et al. | Prospective Pilot Study of Second Primary Tumor Prevention With Erlotinib and Celecoxib in Early‐Stage Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck: Long‐Term Follow‐Up | |
| Ana-Emanuela et al. | EXPRESSION OF β-DEFENSIN-1 AND 2 IN HPV-INDUCED EPITHELIAL LESIONS | |
| Liu et al. | Neoplastic Diseases in HIV/AIDS Patients | |
| RAMOS-PINTO et al. | Use of transcutaneous nervous electric stimulation in a patient with temporomandibular dysfunction: Case Report | |
| Baum et al. | 131MO Trends in age and sex specific lung cancer mortality in Europe and Northern America: Analysis of vital registration data from the WHO mortality database between 2000 and 2017 | |
| Parsi | Case of an Incidentally Found Squamous Cell Carcinoma of the Tonsil: Are We Underestimating Its Incidence? | |
| Gorenkova et al. | Potentials of brentuximab vedotin in the treatment of relapse/refractory cutaneous T-cell lymphomas: literature review and authors’ observation | |
| Fang et al. | 1369P Trilaciclib combined with intraventricular injection chemotherapy in the treatment of advanced NSCLC with leptomeningeal metastasis: A prospective, single-arm, phase II clinical trial | |
| Casse et al. | Current Immunotherapy Treatments and Researches Regarding HPV-Positive HNSCC, a Revue of the Literature | |
| Hassman et al. | Perifacial Lymph Node Metastasis After Treatment of Oropharyngeal Primary Malignancy: A Case Report | |
| JAIN | Genetic Biomarkers in head and neck immunotherapy |