RU2738167C1 - Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии - Google Patents
Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2738167C1 RU2738167C1 RU2020119701A RU2020119701A RU2738167C1 RU 2738167 C1 RU2738167 C1 RU 2738167C1 RU 2020119701 A RU2020119701 A RU 2020119701A RU 2020119701 A RU2020119701 A RU 2020119701A RU 2738167 C1 RU2738167 C1 RU 2738167C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tissue
- pmol
- ovarian cancer
- chemotherapy
- metastatically
- Prior art date
Links
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 70
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 64
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 48
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 49
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 claims abstract description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 210000000569 greater omentum Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000011248 postoperative chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 8
- 210000002747 omentum Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000002435 cytoreductive effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 29
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 abstract 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 13
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 13
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 12
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 12
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 11
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 10
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 9
- 210000000505 parietal peritoneum Anatomy 0.000 description 8
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 7
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 3
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001013150 Homo sapiens Interstitial collagenase Proteins 0.000 description 2
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 206010070907 Ovarian cancer stage III Diseases 0.000 description 2
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 2
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011500 cytoreductive surgery Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 229940046159 pegylated liposomal doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 102000016362 Catenins Human genes 0.000 description 1
- 108010067316 Catenins Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101000627872 Homo sapiens 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000603962 Homo sapiens Oxysterols receptor LXR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010051676 Metastases to peritoneum Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100038476 Oxysterols receptor LXR-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 241000202349 Taxus brevifolia Species 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000005735 apoptotic response Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011396 initial chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010210 papillary cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005163 papillary serous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000010918 peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005186 women's health Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для раннего определения эффективности противоопухолевого лечения рака яичников III-IV стадии. Способ включает выполнение операции полного или оптимального/субоптимального циторедуктивного объема после проведения больным раком яичников III-IV стадии заболевания 3 курсов неоадьювантной полихимиотерапии с применением препаратов платины. Производят забор фрагмента ткани первичной злокачественной опухоли, а также метастатически пораженных сальника и брюшины в объеме 100-120 мг, готовят 10% гомогенат ткани на забуференном физиологическом растворе рН 7.4, определяют в образцах уровень белка НЕ-4. При его значении 170,0-186,6 пмоль/л в ткани первичной злокачественной опухоли, в ткани метастатически пораженного большого сальника 153,1-175,5 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 128,7-149,7 пмоль/л прогнозируют эффективность послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме. При значении этого показателя в ткани первичной злокачественной опухоли в пределах 1667,6-1976,2 пмоль/л, в ткани метастатически пораженного большого сальника 1109,6-1307,0 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 1429,2-1693,4 пмоль/л прогнозируют отсутствие эффективности послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме. Использование изобретения позволяет оценить эффективность неоадьювантной полихимиотерапии препаратами платины при раке яичников по уровням онкомаркера Не-4 в тканях первичной и метастатической опухолях для прогнозирования эффективности последующих курсов платиносодержащей химиотерапии. 4 пр.
Description
Способ относится к медицине, а точнее, к онкологии и может быть использован для раннего определения эффективности противоопухолевого лечения рака яичников III-IV стадии.
Рак яичников (РЯ) является распространенным и фатальным гинекологическим злокачественным новообразованием (см. Lisio, М.A., Fu, L., Goyeneche, A., Gao, Z.Н., & Telleria, С.(2019). High-Grade Serous Ovarian Cancer: Basic Sciences, Clinical and Therapeutic Standpoints. International journal of molecular sciences, 20(4), 952. https://doi.org/10.3390/ijms20040952).
До настоящего времени не существует эффективного скрининга и способов ранней диагностики этого заболевания. Вследствие отсутствия специфических симптомов раннего начала болезни, более 70% случаев РЯ диагностируются на поздней стадии и имеют плохой прогноз. Даже после усовершенствования многих методов хирургического лечения и химиотерапии, общая пятилетняя выживаемость больных РЯ все еще не превышает 47% (см. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer statistics, 2019. CA Cancer J. Clin. 2019;69:7-34. doi: 10.3322/caac.21551. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]).
Возраст больных РЯ варьирует, но чаще болезнь возникает у женщин старше 45 лет, средний возраст больных РЯ 63-64 года. Женщины моложе 40 лет, как правило, поражаются герминогенными опухолями яичника, в отличие от женщин более старших возрастных групп, где эпителиальные опухоли являются наиболее распространенными.
По степени распространенности менее 15% РЯ диагностируются в I стадии, когда 5-летняя выживаемость составляет 92%. Пятилетняя выживаемость при запущенном эпителиальном раке яичника составляет приблизительно 30%. Эти цифры при сопоставлении подчеркивают статус рака яичников как значительного источника заболеваемости и смертности среди женского населения планеты (см. Lisio, М.A., Fu, L., Goyeneche, А., Gao, Z.H., & Telleria, C. (2019). High-Grade Serous Ovarian Cancer: Basic Sciences, Clinical and Therapeutic Standpoints. International journal of molecular sciences, 20(4), 952. https://doi.org/10.3390/ijms20040952).
Современное состояние хирургии и химиотерапии приводит к высокой частоте полных ремиссий, однако частота рецидивов также высока. Для большинства пациенток болезнь, в конечном итоге, становится непрерывной чередой бессимптомных периодов и эпизодов рецидива. Различные целевые подходы к лечению и биологические препараты, которые в настоящее время находятся в стадии разработки, обещают превратить рак яичников в контролируемое хроническое заболевание (см. Cortez A.J., Tudrej P. Kujawa K.A. Lisowska K.M. Advances in ovarian cancer therapy // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2018. - V.81, №1.- P. 17-38).
Современная химиотерапия эпителиального рака яичников основывается на применении производных платины: цисплатине или, позднее, на его менее токсичном аналоге - карбоплатине (см. Но G.Y., Woodward N., Coward J.I. Cisplain versus carboplatin: comparative review of therapeutic management in solid malignancies // Crit Rev Oncol Hematol. - 2016. - №102. - P. 37-46). Обнаружение высокой активности паклитаксела (Таксола), активного компонента дерева Taxus brevifolia, против рака яичников внесло коррективы в первоначальные рекомендации относительно первой линии терапии РЯ и сделало три цикла комбинации карбоплатина с паклитакселом наиболее оптимальной установкой («золотой стандарт») в лечении эпителиального рака яичников (Kumar S, Mahdi Н, Bryant С, Shah JP, Garg G, Munkarah A. Clinical trials and progress with paclitaxel in ovarian cancer. Int J Womens Health. 2010; 2:411-427.[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]).
В последние годы были проведены исследования по изучению снижения выраженных проявлений токсичности паклитаксела (например, алопеция и нейротоксичность) и других таксанов, комбинированных с карбоплатином, в частности, полусинтетического доцетаксела. Результаты этих исследований представили доказательства того, что комбинация карбоплатина с доцетакселом может использоваться у пациенток с высоким риском нейротоксичности (ценой большей миелосупрессии), но у других пациенток карбоплатин в сочетании с паклитакселом все же следует рассматривать как основной вариант инициальной полихимиотерапии.
Стандартным методом лечения рака яичников является максимальное циторедуктивное хирургическое пособие с последующей химиотерапией на основе препаратов платины. Подтверждение диагноза, а также стадирование заболевания проводится во время операции.
Согласно рекомендациям группы гинекологической онкологии (GOG), оптимальная циторедукция была ранее определена как пангистерэктомия, оментэктомия, тазовая лимфаденэктомия и максимальное удаление метастазов, после которого остаются опухолевые узлы, каждый из которых не превышает размеров 1 см. Впоследствии большой многофакторный анализ показал улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости для группы пациенток без остаточных опухолей, по сравнению с группами, с так называемой оптимальной (между 0,1 и 1 см) и субоптимальной циторедукцией (более 1 см) (р<0,0001). Таким образом, в соответствии с рекомендациями ESGO по лечению рака яичников 2017 года, целью первичной операции является достижение полной резекции макроскопически определяемых опухолевых очагов - полная циторедукция (см. ESGO. Guidelines EsoGO. Advanced (stage III-IV) ovarian cancer surgery. Quality indicators. Complete report. Praque: ESGO; 2017).
После операции больным РЯ назначают курсы системной адъювантной/лечебной полихимиотерапии с включением препаратов платины и таксанов каждые 21 день в течение шести циклов (химиотерапия первой линии). У пациенток со стадией IA/IB и опухолями G1/G2 химиотерапия может быть исключена (см. Basta A., Bidzinski М., Bienkiewicz A., Blecharz P., Bondar L., Jach R., Knapp P., Kojs Z., Kotarski J., Markowska J., Misiek M., Sznurkowski J., Wicherek L., Sawicki W., Timorek A., Bahyrycz J., Madry R. Recommendation of the Pjlish society of oncological gynaecology on the diagnosis and theatment of epithelial ovarian cancer // Oncol Clin Pract. - 2015. V.11, - №5. - P.11). На поздних стадиях (III-IV) полная циторедукция, как правило, невозможна. Наиболее распространенной причиной является поражение брыжейки тонкой кишки и диссеминация в области капсулы печени. Пациенток с исходно нерезектабельными поражениями РЯ или из-за тяжелого состояния больных вначале лечат индукционной (неоадъювантной) химиотерапией. После трех циклов химиотерапии, если есть ответ на лечение, может быть проведена интервальная циторедуктивная операция, затем химиотерапия продолжается до шести циклов (см. Basta A., Bidzinski М., Bienkiewicz A., Blecharz P., Bondar L., Jach R., Knapp P., Kojs Z., Kotarski J., Markowska J., Misiek M., Sznurkowski J., Wicherek L., Sawicki W., Timorek A., Bahyrycz J., Madry R. Recommendation of the Pjlish society of oncological gynaecology on the diagnosis and theatment of epithelial ovarian cancer // Oncol Clin Pract. - 2015. V.11, - №5. - P.11).
Результат лечения оценивается после завершения химиотерапии первой линии. Оценка ответа на лечение проводится на основе результатов визуализации и в соответствии с критериями RECIST 1.1 (критерии оценки ответа в солидных опухолях). Большинство пациенток адекватно реагируют на химиотерапию первой линии, достигая полной ремиссии, однако у многих вскоре развивается рецидив. Для пациенток с остаточной опухолью <1 см риск рецидива оценивается в 60-70%; для больных с остаточной опухолью большого объема риск оценивается в 80-85% (см. Foley O.W., Rauh-Hain J.A., del Carmen M.G. Рецидивирующий эпителиальный рак яичников: обновленная информация о лечении // Онкология (Williston Park). - 2013. - №27. - P. 288-294). Следовательно, пациентки с полной ремиссией должны подвергаться регулярному обследованию. Повышение уровня онкомаркера СА125 в сыворотке крови может служить ранним признаком рецидива заболевания, однако, если оно не сопровождается клиническими симптомами, не рекомендуется начинать вторую линию химиотерапии.
Существует мнение, что пациентки с рецидивами заболевания, установленными на основе только повышения уровня СА125, могут участвовать в клинических испытаниях (см. Friedlander М., Trimble Е., Tinker A., Alberts D., Avall-Lundqvist Е., Brady М., Harter P., Pignata S., Pujade-Lauraine E., Sehouli J., Vergote I., Beale P., Bekkers R., Calvert P., Copeland L., Glasspool R., Gonzalez-Martin A., Katsaros D., Kim J.W., Miller В., Provencher D., Rubinstein L., Atri M., Zeiment A., Bacon M., Kitchener H., Stuart G.C.E., Inter Grp G.C. Clinical trials in recurrent ovarian cancer // Int J Gynecol Cancer. - 2011. - V. 21, №4. - P. 771-775).
Устойчивость к химиотерапии является сложной проблемой при лечении пациенток с эпителиальным раком яичников. В то время как большинство (80%) больных женщин первоначально положительно реагируют на химиотерапию первой линии препаратами платины и таксанами, рецидивы заболевания встречаются у 60-85% пациенток. У больных с платинорезистентным РЯ было показано, что один агент паклитаксел дает объективный ответ только в 22-30%. В случаях заболевания, устойчивого как к платине, так и к паклитакселу, доступны другие варианты химиотерапии, такие как: пегилированный липосомальный доксорубицин (PLD), топотекан и гемцитабин. Однако не всегда ясно, каким пациенткам показаны резервные варианты химиотерапии (см. Foley O.W., Rauh-Hain J.A., del Carmen M. G. Рецидивирующий эпителиальный рак яичников: обновленная информация о лечении // Онкология (Williston Park). -2013. - №27. - P. 288 - 294). В конечном итоге, несмотря на то, что схемы с несколькими лекарственными препаратами сопровождаются более высокой токсичностью, они значительно эффективнее, чем лечение одним цитостатиком. Углубленное изучение факторов, способствующих возникновению устойчивости к терапии на основе платины и таксана, будет полезно при принятии решений о вариантах лечения больных раком яичников (см. Ribeiro, J. R., Schorl, С, Yano, N., Romano, N., Kim, K.K., Singh, R.K., & Moore, R. G. (2016). FIE4 promotes collateral resistance to cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer cells. Journal of ovarian research, 9(1), 28. https://doi.org/10.1186/s13048-016-0240-0).
Основным препятствием в лечении больных раком яичников является развитие химиорезистентности. Устойчивость к химиотерапии может быть, как исходной, так и приобретенной. Характерные паттерны экспрессии генов, которые несут хеморазрушающие опухолевые клетки, способствуют внутренней устойчивости. Приобретенная устойчивость является следствием различных изменений, вызванных воздействием химиотерапевтических агентов (см. Koti М, Siu A., Clement I., Bidarimath М., Turashvili G., Edwards A., Rahimi K., Mes-Masson A.M., Squire J.A. A distinct pre-existing inflammatory tumour microenvironment is associated with chemotherapy resistance in high-grade serous epithelial ovarian cancer. Br. J. Cancer. 2015; 112:1215-1222. doi: 10.1038/bjc.2015.81. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]).
В развитии резистентности к препаратам платины в карциноме яичника вовлечены различные механизмы, включая повышенный отток лекарственного средства, пониженное поглощение лекарственного средства, инактивацию лекарственного средства, повышенную репарацию ДНК и сниженный апоптотический ответ (см. Savant, S. S., Sriramkumar, S., & O'Hagan, H. M. (2018). The Role of Inflammation and Inflammatory Mediators in the Development, Progression, Metastasis, and Chemoresistance of Epithelial Ovarian Cancer. Cancers, 10(8), 251. https://doi.org/10.3390/cancers10080251).
Несколько недавних исследований показали, что воспаление способствует развитию как исходной, так и приобретенной устойчивости. Один тип исходной внутренней устойчивости под влиянием воспаления называется лекарственной устойчивостью, опосредованной окружающей средой (EMDR). В EMDR факторы и клетки, присутствующие в воспалении, активируют разнообразные сигнальные события, временно защищая опухолевые клетки от апоптоза в ответ на цитостатические агенты (см. Meads М.В., Hazlehurst L.A., Dalton W.S. The bone marrow microenvironment as a tumor sanctuary and contributor to drug resistance. Clin. Cancer Res. 2008; 14:2519-2526. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-07-2223. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]).
Другой тип устойчивости, вызванной цитокинами, хемокинами и факторами роста, секретируемыми клетками фибробластов в опухолевой строме, называется лекарственной устойчивостью, опосредованной растворимым фактором (SFM-DR). Было показано, что злокачественные ткани эпителиального рака яичников имеют уровень активной формы кислорода (АФК) на 96% выше, чем у нормальных контролей (см. Cohen S., Mehrabi S., Yao X., Millingen S., Aikhionbare F.O. Reactive Oxygen Secies and Serous Epithelial Ovarian Adenocarcinoma // Cancer Res. J. - 2016. - №4. - P. 106 -114). Приобретенная химиорезистентность является основной причиной неудачи лечения рака яичников. Как наличие злокачественного асцита, так и приобретенная химиорезистентность связаны с уменьшением выживаемости больных раком яичников (см. Kim, S., Lee, М., Dhanasekaran, D.N., & Song, Y.S. (2018). Activation of LXRa/p by cholesterol in malignant ascites promotes chemoresistance in ovarian cancer. BMC cancer, 18(1), 1232. https://doi.org/10.1186/s12885-018-5152-5).
Известен способ оценки эффективности лечения больных по уровню экскреции полиаминов с мочой (см. Берлинских Н.К. Залеток СП. и др. лечения онкологических больных. Методические рекомендации. Киев. 1980. 12 с).
Метод основан на экстракции полиаминов из мочи н-бутанолом, затем фракционировании их при помощи электрофореза на бумаге и количественном определении колориметрическим методом. Для этого мочу больного собирают в течение 24 ч. Затем 20 мл мочи выдерживают при 4°С в течение 18-24 ч. В ампулы наливают 3-5 мл мочи и равный объем 6 н. НС1, запаивают и помещают на 14-16 ч в термостат с температурой 120°С. После окончания гидролиза проводят экстракцию н-бутанолом. С помощью универсальной индикаторной бумаги доводят рН мочи сперва до 9,0, а затем - до 9,5-10,0. При этом контролируют рН по рН-метру. В течение двух часов н-бутаноловую фракцию встряхивают на шутель-аппарате, после чего выпаривают на кипящей водяной бане. Сухой остаток растворяют в 0,2 мл 0,1 н. НС1 и в количестве 20 мкл наносят на полосу хроматографической бумаги, помещенную в прибор для электрофореза, и в течение 40 мин проводят электрофорез. Электрофореграммы высушивают в термостате при 70°С в течение 20 мин, затем обрызгивают из распылителя нингидриновым красителем и снова помещают в термостат при 70°С на 20 мин для проявления окраски. Окрашенные пятна, которые соответствуют индивидуальным полиаминам, вырезают, помещают в химические пробирки, заливают элюирующим раствором и убирают на 25 мин в темное место. После чего проводят измерение величины поглощения растворов на спектрофотометре при длине волны 505 нм. Количество полиаминов определяют по калибровочной кривой, построенной по стандартным полиаминам.
Однако применение этого способа ограничивают и затрудняют такие его недостатки, как длительность проведения исследования, которое затягивается на 4-5 суток. По этой же причине он не может быть использован для коррекции применяемой специфической терапии. Кроме того, применение указанного метода требует большого количества оборудования и реактивов, что влечет за собой большие затраты.
Известен способ определения биологической агрессивности рака для оценки индивидуального прогноза течения заболевания и назначения адекватной терапии (см. Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Франк Г.А. Уточняющая диагностика рака некоторых локализаций с использованием иммуногистохимических маркеров // Практическое пособие. Москва. - 2006. - 16 с). Метод основан на изучении количества и локализации одного из основных составляющих межклеточного матрикса - гликопротеида тенасцина, обладающего антиадгезивными свойствами, матричных металлопротеиназ (ММР) и их ингибиторов.
Для иммуногистохимического исследования материал фиксируют нейтральным формалином в течение 24 часов, заливают в парафин, готовят срезы толщиной 4 мкм, которые наносят на высокоадгезивные свойства и высушивают при температуре 37°С. Используют моноклональные антитела к ММР1, ММР2, ММР9, TIMP1 и 2 (NovoCastra), тенасцину, бета-катенину и Е-кадгерину (Dako). Восстановление антигенной активности проводят в миниавтоклаве «2100 Retrieval)) (Pick Cell) при температуре 121°С в течение 20 мин и последующем остывании 60 мин. Восстановление проводят в нитратном буфере рН 6,0 для антител к ММР1, кадтерина и катенина и в ЭДТА-буфере рН 8,0 для остальных антител. В качестве детекционной системы применяли систему «En Vision)) (Dako), в качестве хромогена использовали диаминобензидин. Интенсивность реакции оценивали полуколичественным способом по балльной шкале от 0 до 3+.
Авторы проводили исследования на операционном материале протокового рака молочной железы, рака легкого и рака мочевого пузыря. Полученные результаты показали возможность оценки индивидуальной агрессивности опухоли, позволили оценить клинически еще не реализованную биологическую агрессивность опухоли, ее инвазивный и метастатический потенциал. Полученные в результате исследования индивидуальные характеристики опухоли, по мнению авторов, должны учитываться для оценки индивидуального прогноза течения заболевания и назначения адекватной терапии. Проведение уточняющей морфологической диагностики с использованием панели антител позволят определять индивидуальные параметры карциномы разных локализаций и гистологических типов и поможет в определении индивидуального прогноза течения заболевания и выбора адекватной тактики лечения.
Однако применение этого способа ограничивают и затрудняют такие его недостатки, как длительность проведения исследования. Поэтому он не может быть использован для коррекции объема оперативного вмешательства при раке яичников и назначения специфической терапии в ближайшие сутки после операции. Кроме того, применение указанного метода требует большого количества оборудования и реактивов, что влечет за собой большие затраты.
Задачей изобретения является определение эффективности платиносодержащей послеоперационной химиотерапии за счет оценки эффекта неоадъювантной химиотерапии по уровню онкомаркера Не-4 в тканях опухоли.
Техническим результатом изобретения является разработка способа, позволяющего оценить эффективность неоадьювантной полихимиотерапии (НАПХТ) препаратами платины при раке яичников по уровням онкомаркера Не-4 в тканях первичной и метастатической опухолях для прогнозирования эффективности последующих курсов платиносодержащей химиотерапии.
Технический результат достигается тем, что после проведения больным раком яичников III-IV стадии заболевания 3 курсов неоадьювантной полихимиотерапии с применением препаратов платины, выполнения операции полного или оптимального/субоптимального циторедуктивного объема, производят забор фрагмента ткани первичной злокачественной опухоли, а также метастатически пораженных сальника и брюшины в объеме 100-120 мг, готовят 10% гомогенат ткани на забуференном физиологическом растворе рН 7.4, определяют в образцах уровень белка НЕ-4 и при его значении 170,0-186,6 пмоль/л в ткани первичной злокачественной опухоли, в ткани метастатически пораженного большого сальника 153,1-175,5 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 128,7-149,7 пмоль/л прогнозируют эффективность послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме, а при значении этого показателя в ткани первичной злокачественной опухоли в пределах 1667,6-1976,2 пмоль/л, в ткани метастатически пораженного большого сальника 1109,6-1307,0 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 1429,2-1693,4 пмоль/л прогнозируют отсутствие эффективности послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме.
Анализ известных способов определения эффективности неоадъювантной противоопухолевой терапии дает основания говорить о новизне предлагаемого «Способа определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии», который представлен исследованием уровня опухолевого маркера НЕ-4 в ткани удаляемой злокачественной опухоли яичников, метастатически пораженных большого сальника и брюшины после проведения неоадъювантной химиотерапии у больных раком яичников III-IV стадии. Изучение клеточных маркеров, характеризующих биологические свойства опухоли, в данном случае НЕ-4, позволяет определить адекватность использования применяемого платиносодержащего лечения для каждой конкретной больной и определить тактику дальнейшего ведения пациенток.
Разработанный «Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при эпителиальном раке яичников III-IV стадии» обладает изобретательским уровнем, так как явным образом не следует для специалиста из известного уровня развития медицины и оценки эффективности химиотерапии препаратами платины. В известных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом подобный способ не обнаружен.
Изобретение является промышленно применимым, так как оно может быть многократно воспроизведено в лечебных учреждениях онкологического профиля, располагающих биохимическими лабораториями.
Способ осуществляется следующим образом.
Больным III-IV стадией рака яичников проводят 3 курса НАПХТ препаратами карбоплатин (AUC 5-6) + паклитаксел (175 мг/м2) с интервалом в 21 день по стандартной методике. Хирургическое вмешательство всем больным было выполняют в стандартно рекомендуемом объеме: пангистерэктомия, оментэктомия и оптимальное/субоптимальное удаление метастазов РЯ в пределах брюшной полости.
Интраоперационно производят забор фрагмента ткани первичной злокачественной опухоли, а также метастатически пораженных сальника и брюшины в объеме 100-120 мг, готовят 10% гомогенат ткани на забуференном физиологическом растворе рН 7.4, определяют в образцах уровень белка НЕ-4.
При значении этого показателя 170,0-186,6 пмоль/л в ткани первичной злокачественной опухоли, в ткани метастатически пораженного большого сальника 153,1-175,5 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 128,7-149,7 пмоль/л прогнозируют эффективность послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме.
При значении этого показателя в ткани первичной злокачественной опухоли в пределах 1667,6-1976,2 пмоль/л, в ткани метастатически пораженного большого сальника 1109,6-1307,0 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 1429,2-1693,4 пмоль/л прогнозируют отсутствие эффективности послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме.
Основными объективными признаками оценки эффекта лечения служили непосредственные результаты лечения (регрессия опухоли после НАПХТ) и продолжительность безрецидивного периода.
Авторами ретроспективно сопоставлены результаты лечения (по длительности безрецидивного лечения) и уровни онкомаркера Не-4 в тканях первичной злокачественной опухоли яичника, в ткани метастатически пораженного большого сальника и метастатически пораженной брюшины (взяты интраоперационно) у 41 больной раком яичников III-IV стадиями. У всех больных после НАПХТ достигнута частичная регрессия опухоли. Однако, длительность безрецивного периода варьировла в значительных пределах (от 4,5 до 19 месяцев). Показатели Не-4 в тканях первичной опухоли и метастазах в брюшину и большой сальник заставили критично оценить эффект НАПХТ и выявили пациенток с признаками резистентности к проводимому платиносодержащему лечению.
При уровне Не-4 в пределах 170,0-186,6 пмоль/л в ткани первичной злокачественной опухоли, в ткани метастатически пораженного сальника 153,1-175,5 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 128,7-149,7 пмоль/л отмечен безрецидивный период более 18 месяцев (платиночувствительность); при уровне Не-4 в пределах 1667,6-1976,2 пмоль/л в ткани первичной злокачественной опухоли, в ткани метастатически пораженного сальника 1109,6-1307,0 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 1429,2-1693,4 пмоль/л продолжительность безрецидивного периода не превышала 6 месяцев (платинорезистентность).
Приводим примеры клинического наблюдения.
Пример №1. Больная Н. 67 лет, госпитализирована в гинекологическое отделение РНИОИ в январе 2018 года с асцитной формой рака яичников III стадии заболевания, кл. гр. 2.
По данным гинекологического осмотра, УЗИ, СРКТ у больной обнаружен опухолевый конгломерат в малом тазу размерами 12×16 см, метастаз в задний свод, большой сальник, выраженный асцит. При пункции заднего свода влагалища получена асцитическая жидкость с фрагментами опухоли - цитологический анализ: клетки папиллярной серозной карциномы. Учитывая асцитный вариант РЯ, консилиум рекомендовал больной проведение 3 курсов НАПХТ по схеме карбоплатин (AUC 6) + паклитаксел 175 мг/м2 с интервалом в 21 день.
Проведение 3 курсов НАПХТ сопровождалось выраженным эффектом лечения: резорбировался асцит, опухолевый конгломерат в малом тазу сократился до размеров 5×7 см, уменьшились размеры метастазов в заднем своде и в большом сальнике.
В марте 2018 года больной выполнено хирургическое лечение в объеме пангистерэктомии, оментэктомии, удаления остаточных метастазов с париетальной брюшины малого таза и латеральных каналов брюшной полости. Резидуальная опухоль = 0. Морфологическое исследование: в яичниках - отдельные разрозненные группы серозной карциномы G 2 с резкими дистрофическими изменениями (патоморфоз III степени), в большом сальнике - метастазы серозной карциномы, в отдельных участках опухолей с брюшины - на фоне некроза - фрагменты карциномы.
Уровень маркера Не-4 в первичной опухоли яичников составил 170 пмоль/л; в метастазах с париетальной брюшины - 128,7 пмоль/л; в большом сальнике - 153,1 пмоль/л. Учитывая выраженный клинический ответ, консилиум рекомендовал продолжить АГТХТ по прежней схеме 6 курсами с интервалом 21 день. Лечение закончила в сентябре 2018 года. Клиническая ремиссия длится по настоящее время (19 месяцев).
Пример №2. Больная Р. 58 лет, обратилась в РНИОИ в марте 2018 года. После комплексного обследования установлен диагноз: «Рак яичников IV ст., полисерозитная форма, мтс в плевру, гр. 2». Диагноз верифицирован при цитологическом исследовании асцитической жидкости - цитологический анализ: клетки карциномы серозно-папиллярного строения.
При цитологическом исследовании плеврального выпота: метастазы рака папиллярного строения. УЗИ и СРКТ обнаружили опухолевый конгломерат в полости малого таза, включающий матку, придатки и метастатический узел в задней своде общими размерами 15×11 см, множественные метастазы по брюшине и большом сальнике до 6 см в диаметре, асцит, правосторонний плеврит до 4 ребра.
Больной рекомендовано провести 3 курса НАПХТ по схеме карбоплатин (AUC 6) + паклитаксел 175 мг/м2 с интервалом в 21 день. НАПХТ завершилась наступлением частичной регрессии на фоне снижения уровня Не-4 в крови: резорбция асцита и плеврита, по данным СРКТ уменьшение опухолевого конгломерата в малом тазу до 8×6 см, канцероматоз брюшины, в большом сальнике отдельные метастатические очаги не более 2 см в диаметре.
В мае 2018 года больной выполнена операция в объеме пангистерэктомии, оментэктомии, удаления метастатических очагов с париетальной брюшины. Объем резидуальной опухоли более 1 см. Морфологическое исследование: в яичниках, большом сальнике и фрагментах париетальной брюшины - G 2 серозно-папиллярная аденокарцинома.
Уровень маркера Не-4 в первичной опухоли - 186,6 пмоль/л; в большом сальнике - 175,5 пмоль/л, в ткани метастатически пораженной брюшины - 149,7 пмоль/л. Учитывая выраженный клинический ответ, консилиум рекомендовал продолжить АПХТ по прежней схеме 6 курсами с интервалом 21 день. Лечение завершено в октябре 2018 года. Констатирована клиническая ремиссия, длящаяся по настоящее время (18 месяцев).
Пример №3. Больная М., 56 лет, обследована в РНИОИ в сентябре 2017 года, по данным комплексного обследования установлен диагноз: «Рак яичников St III гр. 2». Процесс верифицирован цитологически при трансвагинальной пункции - цитологический анализ: клетки карциномы яичника. При УЗИ и СРКТ в малом тазу и брюшной полости определялись множественные опухолевые узлы от 10×8 см до 4 см, метастатическое поражение брюшины.
Больной проведено 3 курса НАПХТ по схеме карбоплатин (AUC 5) + паклитаксел 175 мг/м2 с частичным эффектом: в брюшной полости определялся метастатически измененный большой сальник; в малом тазу инфильтрация заднего свода. По данным СРКТ сохранились метастатические очаги по брюшине.
В ноябре 2017 года больной выполнена операция в объеме пангистерэктомии, оментэктомии, удаления метастатических очагов с париетальной брюшины. Объем резидуальной опухоли 1 см. Морфологическое исследование: в яичниках, маточных трубах, большом сальнике и метастатических очагах с брюшины - G 3 серозная цистаденокарцинома, очаги некроза, гистиоцитоза.
Уровень маркера Не-4 в первичной опухоли - 1667,6 пмоль/л; в большом сальнике - 1109,6 пмоль/л; в метастазах с париетальной брюшины - 1429,2 пмоль/л. Больной было продолжено лечение: АПХТ по прежней схеме 6 курсами с интервалом в 21 день. Лечение завершено в апреле 2018 года.
Продолжительность ремиссии составила лишь 4,5 месяца. Выставлен диагноз: платинорезистентный рецидив рака яичников St III гр 2. В дальнейшем схема лечения была изменена.
Пример №4. Больная К. 61 года, в РНИОИ онкологии в июне 2018 года после комплексного обследования установлен диагноз: «Рак яичника III ст., асцитная форма, кл. гр. 2». Диагноз верифицирован при цитологическом исследовании асцитической жидкости - цитологический анализ: клетки карциномы серозно-папиллярного строения. УЗИ и СРКТ обнаружили опухолевидно измененные яичники до 5-6 см в диаметре, множественные метастазы по брюшине и большом сальнике до 4 см, асцит.
Больной рекомендовано провести 3 курса НАПХТ по схеме карбоплатин (AUC 6) + паклитаксел 175 мг/м2 с интервалом в 21 день. НАПХТ завершилась наступлением частичной регрессии: прекратилось накапливание асцита, по данным СРКТ произошло уменьшение опухолевого поражения яичников, брюшины, большого сальника. В сентябре 2018 года больной выполнена операция в объеме пангистерэктомии, оментэктомии, удаления метастатических очагов с париетальной брюшины. Объем резидуальной опухоли менее 1 см. Морфологическое исследование: в яичниках, большом сальнике и фрагментах париетальной брюшины - G 2 папиллярная цистаденокарцинома с признаками некроза и фиброза.
Уровень маркера Не-4 в первичной опухоли - 1976,2 пмоль/л; в большом сальнике - 1307,0 пмоль/л, в ткани метастатически пораженной брюшины - 1693,4 пмоль/л. Учитывая выраженный клинический эффект от проведенной неоадъювантной химиотерапии, консилиум рекомендовал продолжить АПХТ по прежней схеме 6 курсами с интервалом в 21 день. Лечение завершено в январе 2019 г. Продолжительность ремиссии составила лишь 5 месяцев. Выставлен диагноз: платинорезистентный рецидив рака яичников St III гр2. В дальнейшем схема лечения была изменена.
Технико-экономическая эффективность «Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии» заключается в том, что на этапе хирургического лечения был найден критерий повышенного контроля и оценки эффективности неоадьювантной полихимиотерапии у больных раком яичников, каким является опухолевый маркер НЕ-4. При этом уровень Не-4 в ткани рака яичников, метастатически пораженных большом сальнике и брюшине служит информативным лабораторным тестом для необходимости смены линии химиотерапии в послеоперационном периоде.
Клиническое применение предлагаемого способа позволит уже на этапе хирургического вмешательства выделять группы больных с резистентностью к выбранной схеме химиотерапии с целью своевременного изменения схемы, отказа от платиносодержащих препаратов и продолжения лечения.
Claims (1)
- Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии, заключающийся в том, что после проведения больным раком яичников III-IV стадии заболевания 3 курсов неоадьювантной полихимиотерапии с применением препаратов платины, выполнения операции полного или оптимального/субоптимального циторедуктивного объема, производят забор фрагмента ткани первичной злокачественной опухоли, а также метастатически пораженных сальника и брюшины в объеме 100-120 мг, готовят 10% гомогенат ткани на забуференном физиологическом растворе рН 7.4, определяют в образцах уровень белка НЕ-4 и при его значении 170,0-186,6 пмоль/л в ткани первичной злокачественной опухоли, в ткани метастатически пораженного большого сальника 153,1-175,5 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 128,7-149,7 пмоль/л прогнозируют эффективность послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме, а при значении этого показателя в ткани первичной злокачественной опухоли в пределах 1667,6-1976,2 пмоль/л, в ткани метастатически пораженного большого сальника 1109,6-1307,0 пмоль/л и в ткани метастатически пораженной брюшины 1429,2-1693,4 пмоль/л прогнозируют отсутствие эффективности послеоперационной химиотерапии препаратами платины, применяемыми в неоадъювантном режиме.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020119701A RU2738167C1 (ru) | 2020-06-08 | 2020-06-08 | Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020119701A RU2738167C1 (ru) | 2020-06-08 | 2020-06-08 | Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2738167C1 true RU2738167C1 (ru) | 2020-12-09 |
Family
ID=73792641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020119701A RU2738167C1 (ru) | 2020-06-08 | 2020-06-08 | Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2738167C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2800817C1 (ru) * | 2022-04-11 | 2023-07-28 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") | Способ прогнозирования эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря по данным магнитно-резонансной томографии |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2350966C1 (ru) * | 2007-12-10 | 2009-03-27 | Федеральное государственное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий" | Способ определения направленности патологического процесса при раке яичников |
| RU2403065C2 (ru) * | 2004-06-16 | 2010-11-10 | Дженентек, Инк. | Терапия злокачественной опухоли, резистентной к препаратам на основе платины |
| RU2416096C2 (ru) * | 2005-05-11 | 2011-04-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Определение респондеров на химиотерапию |
| WO2016106340A2 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
-
2020
- 2020-06-08 RU RU2020119701A patent/RU2738167C1/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2403065C2 (ru) * | 2004-06-16 | 2010-11-10 | Дженентек, Инк. | Терапия злокачественной опухоли, резистентной к препаратам на основе платины |
| RU2416096C2 (ru) * | 2005-05-11 | 2011-04-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Определение респондеров на химиотерапию |
| RU2350966C1 (ru) * | 2007-12-10 | 2009-03-27 | Федеральное государственное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий" | Способ определения направленности патологического процесса при раке яичников |
| WO2016106340A2 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MARKMAN M. et al. Phase 2 trial of single-agent gemcitabine in platinum-paclitaxel refractory ovarian cancer. Gvnecol. Oncol. 2003 Sep; 90(3):593-6, PMID: 13678730, реферат. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2800817C1 (ru) * | 2022-04-11 | 2023-07-28 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр" Российской академии наук ("Томский НИМЦ") | Способ прогнозирования эффективности химиотерапии при раке мочевого пузыря по данным магнитно-резонансной томографии |
| RU2836870C1 (ru) * | 2023-12-25 | 2025-03-24 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) (ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Се | Способ определения клинической эффективности применения таксанов для лечения рака молочной железы |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rastelli et al. | Triple-negative breast cancer: current state of the art | |
| Makris et al. | Quantitative changes in cytological molecular markers during primary medical treatment of breast cancer: a pilot study | |
| Yao et al. | GLI1 overexpression promotes gastric cancer cell proliferation and migration and induces drug resistance by combining with the AKT-mTOR pathway | |
| Gupta et al. | Down-regulation of BCRP/ABCG2 in colorectal and cervical cancer | |
| Neubauer et al. | Changes in tumour biological markers during primary systemic chemotherapy (PST) | |
| Aaberg-Jessen et al. | Co-expression of TIMP-1 and its cell surface binding partner CD63 in glioblastomas | |
| Yang et al. | Changes in ER, PR and HER2 receptors status after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer | |
| Liu et al. | High expression of PTPRM predicts poor prognosis and promotes tumor growth and lymph node metastasis in cervical cancer | |
| Rossi et al. | Kit expression in small cell carcinomas of the lung: effects of chemotherapy | |
| Yang et al. | DLL4 as a predictor of pelvic lymph node metastasis and a novel prognostic biomarker in patients with early-stage cervical cancer | |
| Nogués et al. | Endoglin (CD105) and VEGF as potential angiogenic and dissemination markers for colorectal cancer | |
| Izycka et al. | Semaphorin 3A (SEMA3A), protocadherin 9 (PCdh9), and S100 calcium binding protein A3 (S100A3) as potential biomarkers of carcinogenesis and chemoresistance of different neoplasms, including ovarian cancer—Review of literature | |
| Yildiz et al. | High expression of mesothelin in advanced serous ovarian cancer is associated with poor prognosis | |
| JP6803572B2 (ja) | Ｓｙｔ１３、ｓｙｔ８、ａｎｏｓ１発現量による胃癌腹膜播種の検査方法、検査キット、分子標的治療薬スクリーニング方法、及び治療薬 | |
| Flowers et al. | Eukaryotic initiation factor 4E overexpression in triple-negative breast cancer predicts a worse outcome | |
| Cai et al. | High-expression of ZBP-89 correlates with distal metastasis and poor prognosis of patients in clear cell renal cell carcinoma | |
| Liu et al. | Elevated expression of Thoc1 is associated with aggressive phenotype and poor prognosis in colorectal cancer | |
| JP2022025113A (ja) | 抗ｐｄ－１抗体若しくは抗ｐｄ－ｌ１抗体療法の奏効性を予測する方法、がんの悪性度を評価する方法、及び抗ｐｄ－１抗体若しくは抗ｐｄ－ｌ１抗体療法の奏効性を上昇させる方法 | |
| Corte et al. | Cytosolic levels of TFF1/pS2 in breast cancer: their relationship with clinical–pathological parameters and their prognostic significance | |
| RU2738167C1 (ru) | Способ определения эффективности химиотерапии препаратами платины при раке яичников III-IV стадии | |
| Mito et al. | Clinicopathological and prognostic significance of MUC13 and AGR2 expression in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas | |
| Guo et al. | Receptors for advanced glycation end products (RAGE) is associated with microvessel density and is a prognostic biomarker for clear cell renal cell carcinoma | |
| Huang et al. | Comparison of PD-L1 (22C3) Expression in Paired Primary and Metastatic Breast Carcinoma | |
| Solmaz et al. | Optimal cytoreduction, depth of myometrial invasion, and age are independent prognostic factors for survival in women with uterine papillary serous and clear cell carcinomas | |
| Nakopoulou et al. | Prognostic evaluation of oestrogen-regulated protein immunoreactivity in ductal invasive (NOS) breast cancer |