RU2737435C1 - Mixed metal complexes based on 5-(4-methylphenyl)-2,2'-bipyridine and (tetrafluor) salicylic acids, having antibacterial and fungistatic activity - Google Patents
Mixed metal complexes based on 5-(4-methylphenyl)-2,2'-bipyridine and (tetrafluor) salicylic acids, having antibacterial and fungistatic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2737435C1 RU2737435C1 RU2020115181A RU2020115181A RU2737435C1 RU 2737435 C1 RU2737435 C1 RU 2737435C1 RU 2020115181 A RU2020115181 A RU 2020115181A RU 2020115181 A RU2020115181 A RU 2020115181A RU 2737435 C1 RU2737435 C1 RU 2737435C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bipyridine
- methylphenyl
- antibacterial
- metal complexes
- activity
- Prior art date
Links
- RHUGEEIIMYXFOO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-2-pyridin-2-ylpyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)N=C1 RHUGEEIIMYXFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 22
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 17
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- -1 (tetrafluor) salicylic acids Chemical class 0.000 title abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- WKYGDMSOKGXAAY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluoro-6-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=C(O)C(F)=C(F)C(F)=C1F WKYGDMSOKGXAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 abstract description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 11
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical group [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 7
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical group [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 abstract description 2
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical group [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 8
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 8
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 8
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical class N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 6
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 6
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- CMRVDFLZXRTMTH-UHFFFAOYSA-L copper;2-carboxyphenolate Chemical compound [Cu+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O CMRVDFLZXRTMTH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241001480046 Trichophyton schoenleinii Species 0.000 description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- UYHGDFOMPZDFNV-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);trihydrate Chemical compound O.O.O.[Mn+2] UYHGDFOMPZDFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001459572 Trichophyton interdigitale Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- VWGMCGRTCLVGQL-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+);trihydrate Chemical compound O.O.O.[Co+2] VWGMCGRTCLVGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 2
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 2
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 2
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 2
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 241001480050 Trichophyton violaceum Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-N copper;dihydrate Chemical compound O.O.[Cu+2] JJLJMEJHUUYSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 2
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 2
- BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N (10S)-3c-Acetoxy-4.4.10r.13c.14t-pentamethyl-17c-((R)-1.5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-(5tH)-Delta8-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren Natural products CC12CCC(OC(C)=O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C BQPPJGMMIYJVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N (3beta,5alpha)-4,4-Dimethylcholesta-8,24-dien-3-ol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21 CHGIKSSZNBCNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 14alpha-methylzymosterol Natural products CC12CCC(O)CC1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C XYTLYKGXLMKYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRLQKTDFKKZNJR-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,2,4-triazine Chemical class C1=CN=CC(C=2N=NC=CN=2)=C1 KRLQKTDFKKZNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-lanostan Natural products C1CC2C(C)(C)C(O)CCC2(C)C2C1C1(C)CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 FPTJELQXIUUCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUQGASMPRMWIW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethylbenzimidazole Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1NC=N2 LJUQGASMPRMWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241001480061 Blumeria graminis Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 206010008326 Cervicitis gonococcal Diseases 0.000 description 1
- 241000580513 Citrobacter braakii Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N Gluanol Natural products CC(C)CC=CC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(O)C(C)(C)C4CC3 BKLIAINBCQPSOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 241000143306 Idaea sardoniata Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N Lanosterol Natural products CC(CCC=C(C)C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 LOPKHWOTGJIQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037942 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N Nerifoliol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1=C2CCC2(C)C(C(CCC=C(C)C)C)CCC21C CAHGCLMLTWQZNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 241001480048 Trichophyton tonsurans Species 0.000 description 1
- 206010046483 Urethritis gonococcal Diseases 0.000 description 1
- 201000010439 acute gonococcal cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000695 acute gonococcal prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001032 anti-candidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000635 anti-gonococcal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000941 anti-staphylcoccal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N dihydrolanosterol Natural products CC(C)CCCC(C)C1CCC2(C)C3=C(CCC12C)C4(C)CCC(C)(O)C(C)(C)C4CC3 QBSJHOGDIUQWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N lanosterol Chemical compound C([C@]12C)C[C@@H](O)C(C)(C)[C@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@H]([C@H](CCC=C(C)C)C)CC[C@@]21C CAHGCLMLTWQZNJ-RGEKOYMOSA-N 0.000 description 1
- 229940058690 lanosterol Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 201000005541 opportunistic mycosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000004708 ribosome subunit Anatomy 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 229940032362 superoxide dismutase Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/08—Copper compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/06—Cobalt compounds
- C07F15/065—Cobalt compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники.The field of technology.
Настоящее изобретение направлено на создание соединений с антимикотическим и антибактериальным действием на основе 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина и салициловых кислот, в том числе тетрафторсодержащей. Полученные соединения могут быть перспективными для использования в клинической практике для лечения заболеваний мочеполовой системы, а также гнойно-воспалительных, грибковых заболеваний кожи и слизистых оболочек.The present invention is directed to the creation of compounds with antimycotic and antibacterial action based on 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine and salicylic acids, including those containing tetrafluoride. The obtained compounds can be promising for use in clinical practice for the treatment of diseases of the genitourinary system, as well as purulent-inflammatory, fungal diseases of the skin and mucous membranes.
Уровень техники.State of the art.
Микробные инфекции вызывают множество распространенных и серьезных заболеваний. Для борьбы с этими болезнями необходима разработка новых типов антибактериальных и противогрибковых средств. Потребность в таких лекарственных препаратах неуклонно возрастает из-за быстрого развития резистентности бактерий и грибов к существующим противомикробным агентам.Microbial infections cause many common and serious diseases. To combat these diseases, the development of new types of antibacterial and antifungal agents is required. The demand for such drugs is steadily increasing due to the rapid development of bacterial and fungal resistance to existing antimicrobial agents.
За последнее десятилетие количество зарегистрированных случаев заболеваний, вызванных клинически значимыми видами грибов, растет, что представляет большую угрозу для здоровья человека [Kathiravan M.K., Salake A.B., Chothe A.S., Dudhe P.B., Watode R.P., Mukta M.S., Gadhwe S. The biology and chemistry of antifungal agents: a review //Bioorg. Med. Chem., 2012, 20, 5678−5698]. Лечение грибковых инфекций особенно проблематично у иммунокомпрометированных пациентов, на фоне ВИЧ-инфекции или приема иммуносупрессивных препаратов [Carmona E.M., Limper A.H. Overview of treatment approaches for fungal infections // Clin. Chest Med., 2017, 38, 393−402; Wiederhold N.P. Antifungal resistance: current trends and future strategies to combat // Infect. Drug Resist. 2017, 10, 249−259; McCarthy M.W., Walsh T.J. Drug development challenges and strategies to address emerging and resistant fungal pathogens // ExpertRev. Anti-Infect. Ther., 2017, 15, 577−584]. Over the past decade, the number of reported cases of diseases caused by clinically significant species of fungi has been growing, which poses a great threat to human health [Kathiravan MK, Salake AB, Chothe AS, Dudhe PB, Watode RP, Mukta MS, Gadhwe S. The biology and chemistry of antifungal agents: a review // Bioorg. Med. Chem., 2012, 20, 5678-5698]. Treatment of fungal infections is especially problematic in immunocompromised patients, against the background of HIV infection or taking immunosuppressive drugs [Carmona E.M., Limper A.H. Overview of treatment approaches for fungal infections // Clin. Chest Med., 2017, 38, 393-402; Wiederhold N.P. Antifungal resistance: current trends and future strategies to combat // Infect. Drug Resist. 2017, 10, 249-259; McCarthy M.W., Walsh T.J. Drug development challenges and strategies to address emerging and resistant fungal pathogens // ExpertRev. Anti-Infect. Ther., 2017, 15, 577-584].
Одним из наиболее опасных бактериальных возбудителей нозокомиальных инфекций является золотистый стафилококк S. aureus - грамположительная патогенная бактерия, вызывающая гнойно-воспалительные процессы в жизненно важных органах с развитием тяжелых осложнений, которые могут приводить к летальному исходу. Наибольшие риски связаны с инфекцией метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA), в связи с развившейся устойчивостью к большинству доступных антибиотиков [Chambers H.F., Deleo F.R. Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era //Nat. Rev. Microbiol. 2009, 7, 629−641; Stryjewski M.E. Corey G.R. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an evolving pathogen Clin. Infect. Dis., 2014, 58 (Suppl 1), S10−19]. В последние годы зафиксировано увеличение темпа роста MRSA как этиологического фактора во всем мире. Доля инфекций, вызванных MRSA у госпитализированных пациентов неизменно растёт, а наиболее часто использующиеся в клинической практике антибактериальные препараты с анти-MRSA активностью имеют определённые ограничения к применению, обусловленные профилем безопасности, необходимостью проведения терапевтического лекарственного мониторинга или интенсивного лабораторного контроля во время терапии [Зырянов С.К., Сычев И.Н., Гущина Ю.Ш. Современные проблемы инфекций, вызванных MRSA и пути их решения //Антибиотики и химиотерапия, 2017, 62 (7-8), 69-79].One of the most dangerous bacterial pathogens of nosocomial infections is Staphylococcus aureus S. aureus, a gram-positive pathogenic bacterium that causes pyoinflammatory processes in vital organs with the development of severe complications that can lead to death. The greatest risks are associated with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infection, due to the development of resistance to most of the available antibiotics [Chambers H.F., Deleo F.R. Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era // Nat. Rev. Microbiol. 2009, 7, 629-641; Stryjewski M.E. Corey G.R. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus: an evolving pathogen Clin. Infect. Dis., 2014, 58 (Suppl 1), S10-19]. In recent years, an increase in the growth rate of MRSA as an etiological factor has been recorded throughout the world. The proportion of infections caused by MRSA in hospitalized patients is steadily growing, and the most commonly used antibacterial drugs with anti-MRSA activity in clinical practice have certain limitations to their use due to the safety profile, the need for therapeutic drug monitoring or intensive laboratory control during therapy [Zyryanov S .K., Sychev I.N., Gushchina Yu.Sh. Modern problems of infections caused by MRSA and ways to solve them // Antibiotics and chemotherapy, 2017, 62 (7-8), 69-79].
Непосредственной угрозой общественному здравоохранению является также Neisseria gonorrhoeae, вызывающая венерическое заболевание, которое может быть причиной воспаления органов малого таза, развития бесплодия у людей репродуктивного возраста, инвалидизации пациентов с генерализованной формой инфекционного процесса. Гонококковая инфекция имеет глобальный характер, поскольку заболеваемость ею составляет 106 миллионов случаев в год. Появление штаммов с множественной лекарственной устойчивостью осложняет борьбу с этой инфекцией [Unemo M., DelRio C., Shafer W. M. Antimicrobial Resistance Expressed by Neisseria gonorrhoeae: A Major Global Public Health Problem in the 21st Century //Microbiol. Spectr., 2016, 4 (3), EI10-0009-2015].Neisseria gonorrhoeae is also an immediate threat to public health, causing a sexually transmitted disease that can cause inflammation of the pelvic organs, the development of infertility in people of reproductive age, and the disability of patients with a generalized form of the infectious process. Gonococcal infection is global in nature, with an incidence of 106 million cases per year. The emergence of multidrug-resistant strains complicates the fight against this infection [Unemo M., DelRio C., Shafer W. M. Antimicrobial Resistance Expressed by Neisseria gonorrhoeae: A Major Global Public Health Problem in the 21st Century // Microbiol. Spectr., 2016, 4 (3), EI10-0009-2015].
Поэтому создание новых антибактериальных и противогрибковых средств, способных к уничтожению устойчивых форм бактерий и грибов является актуальной задачей [McCarthy M.W., Kontoyiannis D.P., Cornely O.A., Perfect J.R., Walsh T.J. Novel agents and drug targets to meet the challenges of resistant fungi //J. Infect. Dis. 2017, 216, S474−S483]. Помимо этого, после антибиотикотерапии зачастую происходит инвазия грибковыми инфекциями, в связи с чем разработка антимикробных агентов с широким спектром действия, сочетающих антибактериальное и противогрибковое действие, имеет большое значение для клинической медицины. Therefore, the creation of new antibacterial and antifungal agents capable of destroying resistant forms of bacteria and fungi is an urgent task [McCarthy M.W., Kontoyiannis D.P., Cornely O.A., Perfect J.R., Walsh T.J. Novel agents and drug targets to meet the challenges of resistant fungi // J. Infect. Dis. 2017, 216, S474-S483]. In addition, after antibiotic therapy, invasion by fungal infections often occurs, and therefore the development of antimicrobial agents with a broad spectrum of action, combining antibacterial and antifungal effects, is of great importance for clinical medicine.
5-(4-Метилфенил)-2,2'-бипиридин ранее был исследован на фунгицидное действие относительно возбудителей болезней культурных растений и злаковых культур. Однако, он показал умеренную активность в отношении лишь одного штамма Erysiphegraminis [Kelly-Basetti B.M., Cundy D.J., Pereira S.M., Sasse W.H.F., Savage G.P., Simpson G.W. Synthesis and fungicidal activity of 2,2′-bipyridine derivatives //Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 2989–2992]. Данных о его антибактериальном и антифунгальном действии нет, а также отсутствуют сведения о таких свойствах его смешанных металлокомплексов с салицилатами. Хотя известен синергетический эффект повышения антимикробного действия для металлокомплексов лигандов 2,2'-бипиридинового типа с салициловой кислотой [Geraghty M., Sheridan V., McCann M., Devereux M., McKee V. Synthesis and anti-Candida activity of copper(II) andmanganese(II) carboxylatecomplexes //Polyhedron, 1999, 18(22), 2931–939; Devereux M., O’Shea D., O’Connor M., Grehan H., Connor G.,McCann M., Rosair G., Lyng F., Kellett A., Walsh M., Egan D., Thati B. Synthesis, catalase, superoxidedismutase and antitumour activities of copper(II) carboxylate complexes in corporating benzimidazole, 1,10-phenanthroline and bipyridine ligands: X-ray crystal structures of [Cu(BZA)2(bipy)(H2O)], [Cu(SalH)2(BZDH)2]and [Cu(CH3COO)2(5,6-DMBZDH)2] (SalH2 = salicylic acid; BZAH = benzoic acid; BZDH = benzimidazole and 5,6-DMBZDH = 5,6-dimethylbenzimidazole) // Polyhedron,2007, 26, 4073–4084]. 5- (4-Methylphenyl) -2,2'-bipyridine was previously investigated for its fungicidal effect against pathogens of cultivated plants and cereals. However, it showed moderate activity against only one Erysiphegraminis strain [Kelly-Basetti BM, Cundy DJ, Pereira SM, Sasse WHF, Savage GP, Simpson GW Synthesis and fungicidal activity of 2,2'-bipyridine derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 2989-2992]. There is no data on its antibacterial and antifungal action, and there is also no information on such properties of its mixed metal complexes with salicylates. Although the synergistic effect of increasing the antimicrobial action is known for metal complexes of ligands of the 2,2'-bipyridine type with salicylic acid [Geraghty M., Sheridan V., McCann M., Devereux M., McKee V. Synthesis and anti-Candida activity of copper (II ) andmanganese (II) carboxylatecomplexes // Polyhedron, 1999, 18 (22), 2931-939; Devereux M., O'Shea D., O'Connor M., Grehan H., Connor G., McCann M., Rosair G., Lyng F., Kellett A., Walsh M., Egan D., Thati B Synthesis, catalase, superoxidedismutase and antitumour activities of copper (II) carboxylate complexes in corporating benzimidazole, 1,10-phenanthroline and bipyridine ligands: X-ray crystal structures of [Cu (BZA) 2 (bipy) (H 2 O)] , [Cu (SalH) 2 (BZDH) 2 ] and [Cu (CH 3 COO) 2 (5,6-DMBZDH) 2 ] (SalH 2 = salicylic acid; BZAH = benzoic acid; BZDH = benzimidazole and 5,6- DMBZDH = 5,6-dimethylbenzimidazole) // Polyhedron, 2007, 26, 4073-4084].
Наиболее близким к этому изобретению частично можно признать ранее предложенные нами металлокомплексы на основе полифторсалициловых кислот и 1,10-фенантролина, обладающие широким спектром антибактериальной активности в отношении инфекций, вызванных гонококками и/или Escherichia coli, Citrobacter braakii, Staphylococcus aureus, Serratia marcescens [Щур И.В., Бургарт Я.В., Щегольков Е.В., Герасимова Н. А., Евстигнеева Н.П., Зильберберг Н.В., Кунгуров Н.В., Салоутин В.И., Чупахин О.Н. Металлокомплексы на основе полифторсалицилатов и 1,10-фенантролина с антибактериальной активностью и способ их получения // Патент № 2706702 (РФ). Опубл. 20.11.19. Бюл. № 32] (прототип).The closest to this invention can be partially recognized by our earlier proposed metal complexes based on polyfluorosalicylic acids and 1,10-phenanthroline, which have a wide spectrum of antibacterial activity against infections caused by gonococci and / or Escherichia coli, Citrobacter braakii, Staphylococcus aureus, Serratia marcescens I.V., Burgart Ya.V., Shchegolkov E.V., Gerasimova N.A., Evstigneeva N.P., Zilberberg N.V., Kungurov N.V., Saloutin V.I., Chupakhin O. N. Metal complexes based on polyfluorosalicylates and 1,10-phenanthroline with antibacterial activity and a method for their preparation // Patent No. 2706702 (RF). Publ. 20.11.19. Bul. No. 32] (prototype).
Недостатками этого подхода являются:The disadvantages of this approach are:
- использование в качестве азалиганда 1,10-фенантролина, обладающего слабым ингибирующим действием по отношению только к Candida albicans;- the use of 1,10-phenanthroline as an azaligand, which has a weak inhibitory effect in relation to only Candida albicans;
- использование только фторированных салициловых компонент;- using only fluorinated salicylic components;
- наличие только антибактериальной активности у ранее описанных металлокомплексов.- the presence of only antibacterial activity in the previously described metal complexes.
Объект изобретенияObject of the invention
Задача изобретения: синтез смешанных металлокомплексов на основе 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина и (тетрафтор)салициловых кислот, имеющих высокую фунгистатическую и антибактериальную активность против ряда инфекций из коммерчески доступных исходных материалов в мягких условиях с высокими выходами. Objective of the invention: synthesis of mixed metal complexes based on 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine and (tetrafluoro) salicylic acids having high fungistatic and antibacterial activity against a number of infections from commercially available starting materials under mild conditions with high yields.
Поставленная задача решается путем обработки водных растворов салицилата меди(2) и тетрафторсалицилата меди(3), кобальта (4) или марганца (5) полученных ранее по методике [Shchur I.V., Shchegolkov E.V., Burgart Y.V., Kozitsina A.N., Ivanova A.V., Alyamovskaya I.S., Evstigneeva N.P., Gerasimova N.A., Ganebnykh I.N., Zilberberg N.V., Kungurov N.V., Saloutin V.I., Chupakhin O.N. Metal complexes based on polyfluorosalicylic acids and their antimycotic and antimicrobial activity //Polyhedron, 2020, 177, 114279], с 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридином (1) в эквимолярном соотношении. Реакционную массу выдерживают при температуре 80-90°С не менее 2 часов. После охлаждения смеси до комнатной температуры выпавшие металлокомплексы (6-9) отфильтровывают и промывают водой и/или этиловым спиртом. 5-(4-Метилфенил)-2,2'-бипиридин (1) синтезирован по методике, описанной в литературе [Kozhevnikov V.N., Kozhevnikov D.N., Shabunina O.V., Rusinov V.L., Chupakhin O.N. An efficient route to 5-(hetero)aryl-2,4'- and 2,2'-bipyridines through readily available 3-pyridyl-1,2,4-triazines // Tetrahedron Lett., 2005, Vol. 46, P. 1791-1793].The problem is solved by processing aqueous solutions of copper salicylate (2) and tetrafluorosalicylate of copper (3), cobalt (4) or manganese (5) obtained earlier by the method [Shchur IV, Shchegolkov EV, Burgart YV, Kozitsina AN, Ivanova AV, Alyamovskaya IS , Evstigneeva NP, Gerasimova NA, Ganebnykh IN, Zilberberg NV, Kungurov NV, Saloutin VI, Chupakhin ON Metal complexes based on polyfluorosalicylic acids and their antimycotic and antimicrobial activity // Polyhedron, 2020, 177, 114279], with 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine (1) in an equimolar ratio. The reaction mass is kept at a temperature of 80-90 ° C for at least 2 hours. After cooling the mixture to room temperature, the precipitated metal complexes (6-9) are filtered off and washed with water and / or ethyl alcohol. 5- (4-Methylphenyl) -2,2'-bipyridine (1) was synthesized according to the method described in the literature [Kozhevnikov V.N., Kozhevnikov D.N., Shabunina O.V., Rusinov V.L., Chupakhin O.N. An efficient route to 5- (hetero) aryl-2,4'- and 2,2'-bipyridines through readily available 3-pyridyl-1,2,4-triazines // Tetrahedron Lett., 2005, Vol. 46, P. 1791-1793].
Анализ строения целевых соединений проводят на ИК Фурье-спектрометре Perkin Elmer Spectrum One в интервале 4000–400 см–1 с помощью приставки диффузного отражения, а также с использованием элементного анализа (C, H, N) на автоматическом анализаторе Perkin-Elmer PE-2400 Series II. Содержание фтора в комплексах определяют спектрофотометрическим методом.Structural analysis of the target compounds is carried out on a Perkin Elmer Spectrum One FTIR spectrometer in the range 4000–400 cm –1 using a diffuse reflection attachment, as well as using elemental analysis (C, H, N) on an automatic Perkin-Elmer PE-2400 analyzer Series II. The fluorine content in the complexes is determined by the spectrophotometric method.
ПРИМЕР 1.EXAMPLE 1.
2.46 г (10 ммоль) 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина (1)и 2.34 г (10 ммоль) салицилата меди (1) помещают в реакционный сосуд, добавляют 30 мл воды и реакционную массу кипятят в течение 3 часов. Выпавший осадок фильтруют, промывают этанолом (20 мл) и водой (20 мл), высушивают. В результате получают 2-гидроксибензоато-κ2O-5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридин-κ2N меди(II) дигидрат(6) в виде сине-зеленого порошка. Выход 4.00 г (90%).2.46 g (10 mmol) of 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine (1) and 2.34 g (10 mmol) of copper salicylate (1) are placed in a reaction vessel, 30 ml of water is added and the reaction mixture is boiled for 3 hours. The formed precipitate is filtered off, washed with ethanol (20 ml) and water (20 ml), and dried. As a result, 2-hydroxybenzoato-κ 2 O-5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine-κ 2 N copper (II) dihydrate (6) in the form of a blue-green powder. Yield 4.00 g (90%).
Т. пл. > 250 °CT. pl. > 250 ° C
ИК спектр, ν (см-1): 3520, 3440, 3310, 1657, 1596, 1567, 1543, 1521, 1496, 1464, 1453, 1409, 1373, 1335, 1309, 1251, 1195, 1171, 1136, 1115, 1078, 1051, 1033, 1010, 981, 946, 880, 862, 816, 792, 771, 757, 730, 712, 668, 647, 611, 582, 540, 527, 492.IR spectrum, ν (cm -1 ): 3520, 3440, 3310, 1657, 1596, 1567, 1543, 1521, 1496, 1464, 1453, 1409, 1373, 1335, 1309, 1251, 1195, 1171, 1136, 1115, 1078, 1051, 1033, 1010, 981, 946, 880, 862, 816, 792, 771, 757, 730, 712, 668, 647, 611, 582, 540, 527, 492.
Элементный анализ для C24H22CuN2O5 (481.99):Elemental analysis for C 24 H 22 CuN 2 O 5 (481.99):
Вычислено (%): C, 59.81; H, 4.60; N, 5.81.Calculated (%): C, 59.81; H, 4.60; N, 5.81.
Найдено (%): C, 59.79; H, 4.43; N, 5.72.Found (%): C, 59.79; H, 4.43; N, 5.72.
ПРИМЕР 2. EXAMPLE 2.
2.46 г (10 ммоль) 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина (1)и 3.07 г (10 ммоль) тетрафторсалицилата меди (3) помещают в реакционный сосуд, добавляют 30 мл воды и реакционную массу кипятят в течение 3 часов. Выпавший осадок фильтруют, промывают этанолом (20 мл) и водой (20 мл), высушивают. В результате получают 2,3,4,5-тетрафтор-6-гидроксибензоато-κ2O-бис[5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридин-κ2N] меди(II) дигидрат (7) в виде сине-зеленого порошка. Выход 7.04 г (88%).2.46 g (10 mmol) of 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine (1) and 3.07 g (10 mmol) of copper tetrafluorosalicylate (3) are placed in a reaction vessel, 30 ml of water is added and the reaction mixture is boiled for 3 hours. The formed precipitate is filtered off, washed with ethanol (20 ml) and water (20 ml), and dried. As a result, 2,3,4,5-tetrafluoro-6-hydroxybenzoato-κ 2 O-bis [5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine-κ 2 N] copper (II) dihydrate (7) in the form of a blue-green powder. Yield 7.04 g (88%).
Т. пл. > 250 °CT. pl. > 250 ° C
ИК спектр, ν (см-1): 3516, 3332, 1644, 1601, 1575, 1563, 1514, 1466, 1445, 1406, 1375, 1355, 1337, 1292, 1249, 1177, 1159, 1098, 1052, 1034, 1005, 984, 942, 931, 883, 842, 816, 791, 741, 749, 729, 672, 648, 624, 573, 528, 505, 469.IR spectrum, ν (cm -1 ): 3516, 3332, 1644, 1601, 1575, 1563, 1514, 1466, 1445, 1406, 1375, 1355, 1337, 1292, 1249, 1177, 1159, 1098, 1052, 1034, 1005, 984, 942, 931, 883, 842, 816, 791, 741, 749, 729, 672, 648, 624, 573, 528, 505, 469.
Элементный анализ для C41H32CuF4N4O5 (800.27):Elemental analysis for C 41 H 32 CuF 4 N 4 O 5 (800.27):
Вычислено (%): C, 61.54; H, 4.03; N, 7.00; F, 9.50.Calculated (%): C, 61.54; H, 4.03; N, 7.00; F, 9.50.
Найдено (%): C, 61.29; H, 3.75; N, 6.97; F, 9.65.Found (%): C, 61.29; H, 3.75; N, 6.97; F, 9.65.
ПРИМЕР 3.EXAMPLE 3.
2.46 г (10 ммоль) 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина (1)и 3.03 г (10 ммоль) тетрафторсалицилата кобальта (4) помещают в реакционный сосуд, добавляют 30 мл воды и реакционную массу кипятят в течение 3 часов. Выпавший осадок фильтруют, промывают этанолом (20 мл) и водой (20 мл), высушивают. В результате получают бис(2,3,4,5-тетрафтор-6-гидроксибензоато-κ2O)-бис[5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридин-κ2N] кобальта (II) тригидрат (8) в виде красного порошка. Выход 9.10 г (89%).2.46 g (10 mmol) of 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine (1) and 3.03 g (10 mmol) of cobalt tetrafluorosalicylate (4) are placed in a reaction vessel, 30 ml of water is added and the reaction mixture is boiled for 3 hours. The formed precipitate is filtered off, washed with ethanol (20 ml) and water (20 ml), and dried. The result is bis (2,3,4,5-tetrafluoro-6-hydroxybenzoato-κ 2 O) -bis [5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine-κ 2 N] cobalt (II) trihydrate (8) as a red powder. Yield 9.10 g (89%).
Т. пл. > 250 °CT. pl. > 250 ° C
ИК спектр, ν (см-1): 3660, 3567, 3400, 1637, 1596, 1576, 1522, 1502, 1464, 1437, 1409, 1384, 1361, 1325, 1312, 1287, 1248, 1191, 1173, 1149, 1116, 1092, 1055, 1026,998, 926, 861, 842, 820, 796, 782,755, 737, 709, 700, 682, 641, 605, 577, 532, 482.IR spectrum, ν (cm -1 ): 3660, 3567, 3400, 1637, 1596, 1576, 1522, 1502, 1464, 1437, 1409, 1384, 1361, 1325, 1312, 1287, 1248, 1191, 1173, 1149, 1116, 1092, 1055, 1026.998, 926, 861, 842, 820, 796, 782.755, 737, 709, 700, 682, 641, 605, 577, 532, 482.
Элементный анализ для C48H36CoF8N4O9 (1023.75):Elemental analysis for C 48 H 36 CoF 8 N 4 O 9 (1023.75):
Вычислено (%): C, 56.32; H, 3.54; N, 5.47; F, 14.85.Calculated (%): C, 56.32; H, 3.54; N, 5.47; F, 14.85.
Найдено (%): C, 56.70; H, 3.45; N, 5.81; F, 14.74.Found (%): C, 56.70; H, 3.45; N, 5.81; F, 14.74.
ПРИМЕР 4.EXAMPLE 4.
2.46 г (10 ммоль) 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина (1) и 2.99 г (10 ммоль) тетрафторсалицилата марганца (4) помещают в реакционный сосуд, добавляют 30 мл воды и реакционную массу кипятят в течение 3 часов. Выпавший осадок фильтруют, промывают этанолом (20 мл) и водой (20 мл), высушивают. В результате получают бис(2,3,4,5-тетрафтор-6-гидроксибензоато-κ2O)-бис[5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридин-κ2N] марганца (II) тригидрат (9) в виде светло-желтых кристаллов. Выход 8.86 г (87%).2.46 g (10 mmol) of 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine (1) and 2.99 g (10 mmol) of manganese tetrafluorosalicylate (4) are placed in a reaction vessel, 30 ml of water is added and the reaction mixture is boiled for 3 hours. The formed precipitate is filtered off, washed with ethanol (20 ml) and water (20 ml), and dried. The result is bis (2,3,4,5-tetrafluoro-6-hydroxybenzoato-κ 2 O) -bis [5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine-κ 2 N] manganese (II) trihydrate (9) as light yellow crystals. Yield 8.86 g (87%).
Т. пл. > 250 °CT. pl. > 250 ° C
ИК спектр, ν (см-1): 3574, 3404, 1659, 1637, 1596, 1571, 1514, 1504, 1466, 1437, 1410, 1377, 1361, 1326, 1288, 1247, 1192, 1174, 1150, 1107, 1092, 1055, 1025, 999, 944, 925, 863, 841, 820, 796, 779, 753, 732, 711, 700, 662, 640, 633, 607, 571, 530.IR spectrum, ν (cm -1 ): 3574, 3404, 1659, 1637, 1596, 1571, 1514, 1504, 1466, 1437, 1410, 1377, 1361, 1326, 1288, 1247, 1192, 1174, 1150, 1107, 1092, 1055, 1025, 999, 944, 925, 863, 841, 820, 796, 779, 753, 732, 711, 700, 662, 640, 633, 607, 571, 530.
Элементный анализ для C48H36F8MnN4O9 (1019.76):Elemental analysis for C 48 H 36 F 8 MnN 4 O 9 (1019.76):
Вычислено (%): C, 56.54; H, 3.42; N, 5.49; F, 14.90.Calculated (%): C, 56.54; H, 3.42; N, 5.49; F, 14.90.
Найдено (%): C, 56.68; H, 3.40; N, 5.67; F, 14.67.Found (%): C, 56.68; H, 3.40; N, 5.67; F, 14.67.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Information confirming the possibility of carrying out the invention
Список условных сокращений List of abbreviations
АТСС - American Туре Culture Collection (Американская коллекция типовых культур) АТСС - American Tour Culture Collection (American Type Culture Collection)
NCTC - National Collection of Туре Cultures (Culture Collection of Public Health England (Национальная коллекция типовых культур, Здравоохранения Англии)NCTC - National Collection of Tour Cultures (Culture Collection of Public Health England (National Collection of Type Cultures, Health England)
ГКПМ - Государственная коллекция патогенных микроорганизмов, Россия GKPM - State collection of pathogenic microorganisms, Russia
РКПГ – Российская коллекция патогенных грибовRKPG - Russian collection of pathogenic fungi
SPEC - Спектиномицин (Spectinomycin), антибиотик класса аминоциклитолов. Механизм действия - ингибирует синтез белка в бактериальной клетке, путем связывания с 30S субъединицей рибосомы. Может нарушать функции и структуру 40 цитоплазматических мембран.SPEC - Spectinomycin, an antibiotic of the aminocyclitol class. Mechanism of action - inhibits protein synthesis in a bacterial cell by binding to the 30S ribosome subunit. May disrupt the function and structure of 40 cytoplasmic membranes.
FLUC – Флуконазол (Fluconazole), противогрибковый препарат группы триазолов. Механизм действия - специфично ингибирует активность ферментов грибов, зависимых от цитохрома P450. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны, нарушает её рост и репликацию. FLUC - Fluconazole, an antifungal drug of the triazole group. Mechanism of action - specifically inhibits the activity of fungal enzymes dependent on cytochrome P450. Blocks the transformation of fungal lanosterol into ergosterol; increases the permeability of the cell membrane, disrupts its growth and replication.
МИК - минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл MIC - minimum inhibitory concentration, μg / ml
Контрольные штаммы: Control strains:
Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226/NCTC 12700 Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 / NCTC 12700
Staphylococcus aureus ATCC 25923/NCTC 12981(F-49)Staphylococcus aureus ATCC 25923 / NCTC 12981 (F-49)
Staphylococcus aureus MRSA NCTC 12493Staphylococcus aureus MRSA NCTC 12493
Trichophyton rubrum РКПГ F 1408Trichophyton rubrum RKPG F 1408
Trichophyton mentagrophytes var. gypseum РКПГ F 1425Trichophyton mentagrophytes var. gypseum RKPG F 1425
Trichophyton tonsurans РКПГ F- 1396/228Trichophyton tonsurans RKPG F- 1396/228
Trichophiton violaceum РКПГ F 1211Trichophiton violaceum RKPG F 1211
Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale РКПГ F 1459/11044Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale RKPG F 1459/11044
Trichophyton schoenleinii РКПГ F 235/25Trichophyton schoenleinii RKPG F 235/25
Epidermophyton floccosum РКПГ F 1659/17Epidermophyton floccosum RKPG F 1659/17
Microsporum canis РКПГ F 1643/1585Microsporum canis RKPG F 1643/1585
Candida albicans РКПГ Y 401/NCTC 885/653Candida albicans RKPG Y 401 / NCTC 885/653
Анализ противогрибковой активности соединений (1, 6-9).Analysis of the antifungal activity of compounds (1, 6-9).
Для определения фунгистатического действия использовали следующие штаммы грибов: Trichophyton rubrum (RCPFF-1408), Trichophyton mentagrophytes var. gypseum (RCPFF-1425), Trichophyton tonurans (RCPFF-1458), Trichophiton violaceum (RCPFF-1393/658), Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (RCPFF-1229), Trichophyton schoenleinii РКПГ F 235/25, Epidermophyton floccosum (RCPFF-1174), Microsporum canis (RCPFF-1403), Candida albicans (RCPFY-401 / NCTC 885-653). Штаммы грибов были получены из Российской коллекции патогенных грибов (РКПГ) СЗГМУ им. И.И. Мечникова НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина (Санкт-Петербург, Россия). Грибы культивировали при 27 °С на агаре Сабуро с декстрозой (SDA). Минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) определяют методом серийных двукратных разведений в бульоне. Исследуемые и стандартные соединения растворяют в ДМСО (1/10) и наносят в концентрациях (200–0.19 мкг/мл). Разведения ДМСО используют в качестве отрицательного контроля, а противогрибковый препарат Флуконазол (Sigma-Aldrich, США) в качестве положительного контроля. Готовят суспензию инокулята, с конечной концентрацией 1 × 108 КОЕ/мл. В каждом тесте используют контроль роста гриба и контроль стерильности среды. После 14 дней инкубации при 27°C МИК определяют визуально как самую низкую концентрацию, которая ингибирует рост. [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.].To determine the fungistatic action, the following fungal strains were used: Trichophyton rubrum (RCPFF-1408), Trichophyton mentagrophytes var. gypseum (RCPFF-1425), Trichophyton tonurans (RCPFF-1458), Trichophiton violaceum (RCPFF-1393/658), Trichophyton mentagrophytes var. interdigitale (RCPFF-1229), Trichophyton schoenleinii RCPG F 235/25, Epidermophyton floccosum (RCPFF-1174), Microsporum canis (RCPFF-1403), Candida albicans (RCPFY-401 / NCTC 885-653). Fungi strains were obtained from the Russian collection of pathogenic fungi (RKPG) of the N.N. I.I. Mechnikov Research Institute of Medical Mycology named after P.N. Kashkina (St. Petersburg, Russia). The mushrooms were cultured at 27 ° C on Sabouraud Dextrose Agar (SDA). The minimum inhibitory concentration (MIC) is determined by the method of serial two-fold dilutions in broth. The investigated and standard compounds are dissolved in DMSO (1/10) and applied in concentrations (200–0.19 μg / ml). Dilutions of DMSO were used as a negative control, and antifungal agent Fluconazole (Sigma-Aldrich, USA) was used as a positive control. A suspension of the inoculum is prepared, with a final concentration of 1 × 10 8 CFU / ml. Each test uses control of fungal growth and control of medium sterility. After 14 days of incubation at 27 ° C, the MIC was visually determined as the lowest concentration that inhibits growth. [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs. Part One / Ed. A.N. Mironov. - M .: Grif and K, 2012. - 944 p.].
В качестве референтного соединения использовано лекарственное средство Флуконазол (Sigma-Aldrich, USA) формулы (FLUC): The drug Fluconazole (Sigma-Aldrich, USA) of the formula (FLUC) was used as a reference compound:
Флуконазол обладает широким спектром действия в отношении оппортунистических микозов, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis ( включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в том числе при иммунодепрессии). Применяется для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями при лечении цитостатиками или проведении лучевой терапии; при пересадке органов и в других случаях, когда при подавлении иммунитета имеется опасность развития грибковой инфекции.Fluconazole has a broad spectrum of action against opportunistic mycoses, including those caused by Candida spp. (including generalized forms of candidiasis against the background of immunosuppression), Cryptococcus neoformans and Coccidioides immitis (including intracranial infections), Microsporum spp. and Trichophyton spp .; with endemic mycoses caused by Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (including immunosuppression). It is used for the prevention of fungal infections in patients with malignant neoplasms during treatment with cytostatics or radiation therapy; during organ transplantation and in other cases, when immunity is suppressed, there is a risk of developing a fungal infection.
Для изучения антимикотической активности соединений (1, 6-9) проводили определение МИК относительно 9 контрольных штаммов клинически значимых видов грибов из российской коллекции РКПГ. Результаты исследований представлены в таблице 1. To study the antimycotic activity of compounds (1, 6-9), MIC was determined relative to 9 control strains of clinically significant fungal species from the Russian collection of the RKPG. The research results are presented in table 1.
В отношении всех исследуемых видов грибов исходный 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридин (1) показал высокую активность, превышающую действие препарата сравнения Флуконазол. При этом он наиболее активен по отношению к штамму T. rubrum, подавляя его рост при МИК 1.56 мкг/мл, а менее активен по отношению к C. albicans при МИК 6.25 мкг/мл. Все остальные штаммы соединение (1) ингибирует при МИК 3.12 мкг/мл.In relation to all studied species of fungi, the initial 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine (1) showed a high activity, exceeding the effect of the reference drug Fluconazole. Moreover, it is most active against the T. rubrum strain, suppressing its growth at a MIC of 1.56 μg / ml, and less active against C. albicans at a MIC of 6.25 μg / ml. All other strains inhibited compound (1) at MIC 3.12 μg / ml.
С помощью модификации 2,2'-бипиридина (1) за счет получения на его основе смешанных металлокомплексов с салициловыми кислотами общей формулы (I) можно увеличивать активность по отношению к определенному штамму грибов. При этом его медные(II) комплексы (6, 7) и марганцевый(II) комплекс (9) обнаружили высокий уровень активности по отношению к большинству из изученных штаммов по сравнению с Флуконазолом. В отличие от этого, кобальтовый(II) комплекс (8) оказался слабо активен By modifying 2,2'-bipyridine (1) by obtaining on its basis mixed metal complexes with salicylic acids of general formula (I), it is possible to increase the activity towards a certain strain of fungi. At the same time, its copper (II) complexes (6, 7) and manganese (II) complex (9) showed a high level of activity in relation to most of the studied strains in comparison with Fluconazole. In contrast, the cobalt (II) complex (8) was found to be weakly active
По сравнению с 2,2'-бипиридином (1) его медный(II) комплекс с салициловой кислотой (6) проявляет более высокую активность по отношению к T. violaceum и T. schoenleinii, подавляя их рост при МИК 1.56 мкг/мл. При этом, он сохраняет довольно высокую активность относительно большинства других штаммов при МИК 6.25 мкг/мл, хотя и теряет активность относительно T. rubrum и C. albicans. Медный(II) комплекс с тетрафторсалициловой кислотой (7) обнаружил высокую активность в диапазоне МИК 3.12-6.25 мкг/мл по отношению к 6 штаммам, показав слабое действие против C. albicans и отсутствие активности относительно T. interdigitale. Марганцевый(II) аналог (9) также выявил значительную активность против 7 штаммов при МИК 3.12-6.25 мкг/мл и умеренное действие при МИК 12.5-25 мкг/мл относительно T. rubrum и C. albicans. Compared to 2,2'-bipyridine (1), its copper (II) complex with salicylic acid (6) exhibits higher activity against T. violaceum and T. schoenleinii, suppressing their growth at a MIC of 1.56 μg / ml. At the same time, it retains a fairly high activity relative to most other strains with a MIC of 6.25 μg / ml, although it loses its activity relative to T. rubrum and C. albicans. Copper (II) complex with tetrafluorosalicylic acid (7) showed high activity in the MIC range of 3.12-6.25 μg / ml with respect to 6 strains, showing weak action against C. albicans and no activity against T. interdigitale. The manganese (II) analogue (9) also showed significant activity against 7 strains with a MIC of 3.12-6.25 μg / ml and a moderate effect with a MIC of 12.5-25 μg / ml against T. rubrum and C. albicans.
Изучение антибактериальной активности in vitro заявляемых соединений (1, 6-9).Study of the in vitro antibacterial activity of the claimed compounds (1, 6-9).
Оценку чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам проводят методом последовательных двукратных микроразведений - референсным методом, регламентированным международным стандартом ISO 20776-1:2006. В Российской Федерации действует Национальный Стандарт ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010, идентичный международному стандарту. Растворитель химических соединений - ДМСО, разбавители стерильная дистиллированная вода (для инъекций), ростовая среда. Критерии интерпретации результатов: новые химические соединения рассматривают перспективными для дальнейшего изучения, если значения МИК in vitro для контрольных штаммов не превышают 10-20 мкг/мл [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с. Порядок исследования при определении спектра антимикробного действия и активности нового соединения in vitro. С. 511-513].The assessment of the sensitivity of microorganisms to antimicrobial drugs is carried out by the method of successive double microdilutions - the reference method, regulated by the international standard ISO 20776-1: 2006. The Russian Federation has the National Standard GOST R ISO 20776-1-2010, which is identical to the international standard. Solvent of chemical compounds - DMSO, diluents, sterile distilled water (for injection), growth medium. Criteria for interpreting the results: new chemical compounds are considered promising for further study if the in vitro MIC values for control strains do not exceed 10-20 μg / ml [Guidelines for preclinical studies of drugs. Part One / Ed. A.N. Mironov. - M .: Grif i K, 2012 .-- 944 p. Research procedure for determining the spectrum of antimicrobial action and activity of a new compound in vitro. S. 511-513].
Антибактериальную активность химических соединений в отношении облигатного патогена N. gonorrhoeae определяют методом двукратных серийных разведений в агаре (золотой стандарт). В качестве ростовой среды используют питательную среду - гонококковый агар с 1% ростовой добавкой (например, «Комплегон», Россия). Разведения химических соединений в агаре проводят в 24 луночных планшетах, рабочий объем лунки 2 мл. Для каждого химического соединения готовят не менее 12 точек двукратных серийных разведений: 250 мкг/мл – 0.122 мкг/мл. Посевная доза (конечная концентрация) инокулюма из суточной культуры N. gonorrhoeae - 105 КОЕ/мл. Инкубируют планшеты при условиях Т=37 °С, [CO2 5%]. Оценку результатов проводят визуально через 18-24 часа, по отсутствию роста на агаре колоний N. gonorrhoeae [CLSI Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Ninth Edition, Clinical and Laboratory Standards Institute: Wayne, PA, 2014.]. The antibacterial activity of chemical compounds against the obligate pathogen N. gonorrhoeae is determined by the method of two-fold serial dilutions in agar (gold standard). As a growth medium, a nutrient medium is used - gonococcal agar with 1% growth additive (for example, "Komplegon", Russia). Dilutions of chemical compounds in agar are carried out in 24 well plates, the working volume of the well is 2 ml. For each chemical compound, prepare at least 12 points of two-fold serial dilutions: 250 μg / ml - 0.122 μg / ml. The inoculum inoculum from a daily culture of N. gonorrhoeae is inoculum (final concentration) 10 5 CFU / ml. The plates are incubated at T = 37 ° C, [CO 2 5%]. Evaluation of the results is carried out visually after 18-24 hours, by the absence of growth on agar colonies of N. gonorrhoeae [CLSI Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Ninth Edition, Clinical and Laboratory Standards Institute: Wayne, PA, 2014.].
Исследование антибактериальной активности соединений в отношении клинически значимых патогенных и условно-патогенных микроорганизмов осуществляют путем последовательного разбавления бульона Мюллера-Хинтон (например, Mueller Hinton Broth, Becton Dickinson, США). Двукратные серийные разведения химических соединений проводят в стерильных 96-луночных планшетах. Посевная доза соответствующих штаммов - 50 мкл инокулюма в концентрации 106 КОЕ/мл. Через 18-24 часа инкубации планшета в термостате при 37 °С, проводят визуальную оценку результатов: по наличию лунок с ингибированием роста м/о (прозрачной ростовой средой). Концентрация химического соединения в первой лунке ингибирования роста соответствует МИК против данного штамма.The study of the antibacterial activity of compounds against clinically significant pathogenic and opportunistic microorganisms is carried out by serial dilution of Mueller-Hinton broth (for example, Mueller Hinton Broth, Becton Dickinson, USA). Two-fold serial dilutions of chemical compounds are carried out in sterile 96-well plates. The inoculum dose of the corresponding strains is 50 µl of inoculum at a concentration of 10 6 CFU / ml. After 18-24 hours of incubation of the plate in a thermostat at 37 ° C, a visual assessment of the results is carried out: by the presence of wells with growth inhibition m / v (transparent growth medium). The concentration of the chemical compound in the first growth inhibition well corresponds to the MIC against the given strain.
В качестве референтного соединения использовано лекарственное средство Спектиномицин (Sigma-Aldrich, USA) формулы (SPEC): The drug Spectinomycin (Sigma-Aldrich, USA) of the formula (SPEC) was used as a reference compound:
Спектиномицин применяют в медицинской практике для лечения острого гонококкового уретрита, простатита и проктита у мужчин, острого гонококкового цервицита и проктита у женщин, вызванных чувствительными штаммами Neisseria gonorrhoeae, при непереносимости или неэффективности бета-лактамных антибиотиков.Spectinomycin is used in medical practice to treat acute gonococcal urethritis, prostatitis and proctitis in men, acute gonococcal cervicitis and proctitis in women caused by susceptible strains of Neisseria gonorrhoeae, with intolerance or ineffectiveness of beta-lactam antibiotics.
Для изучения антибактериальной активности соединений (1,6-9) проводили определение МИК относительно референтных штаммов Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226/NCTC 12700 и клинически значимых патогенных и условно-патогенных бактерий Staphylococcus aureus ATCC 25923/NCTC 12981(F-49) и Staphylococcus aureus MRSA NCTC12493. Результаты исследований представлены в таблице 1. To study the antibacterial activity of compounds (1,6-9), the MIC was determined with respect to the reference strains of Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 / NCTC 12700 and the clinically significant pathogenic and opportunistic bacteria Staphylococcus aureus ATCC 25923 / NCTC 12981 (F-49) and Staphylococcus a NCTC12493. The research results are presented in table 1.
Комплексы общей формулы (I), а также исходный 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридин (1) проявили высокую активность в отношении N. gonorrhoeae. При этом соединения(1, 8, 9) показали активность при МИК 15.6 мкг/мл на уровне референсного соединения Спектомицина, а медные(II) комплексы(6, 7) по этому виду активности превосходят препарат сравнения в 2 раза, ингибируя рост гонококков при 7.8 мкг/мл.The complexes of general formula (I), as well as the starting 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine (1), showed high activity against N. gonorrhoeae. At the same time, compounds (1, 8, 9) showed activity at a MIC of 15.6 μg / ml at the level of the reference compound Spectomycin, and copper (II) complexes (6, 7) in this type of activity surpass the reference drug by 2 times, inhibiting the growth of gonococci at 7.8 μg / ml.
Соединение (1) показало антибактериальную активность в отношении контрольного штамма грамположительных кокков Staphylococcus aureus и метициллинрезистентного Staphylococcus aureus MRSA, превосходящую действие Спектомицина в 4 и 32 раза, при МИК 15.6 и 7.8 мкг/мл, соответственно. Медный комплекс с тетрафторсалициловой кислотой (7) активен в отношении этих же кокков при более низких МИК 3.9 и 1.9 мкг/мл, и его действие превосходит Спектомицин в 16 и 130 раз, соответственно.Compound (1) showed antibacterial activity against the control strain of gram-positive cocci Staphylococcus aureus and methicillin-resistant Staphylococcus aureus MRSA, which exceeded the effect of Spectomycin by 4 and 32 times, with a MIC of 15.6 and 7.8 μg / ml, respectively. The copper complex with tetrafluorosalicylic acid (7) is active against the same cocci at lower MICs of 3.9 and 1.9 μg / ml, and its effect exceeds Spectomycin by 16 and 130 times, respectively.
Таким образом, нами предложены новые эффективные антимикробные агенты на основе 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина и его металлокомплексов с салициловой кислотой или ее тетрафторсодержащим аналогом, обладающие широким спектром фунгистатической активности и антибактериального действия в отношении инфекций, вызванных гонококками, Staphylococcus aureus и Staphylococcus aureus MRSA. Преимуществом данного способа являются:Thus, we have proposed new effective antimicrobial agents based on 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine and its metal complexes with salicylic acid or its tetrafluoro-containing analogue, possessing a wide spectrum of fungistatic activity and antibacterial action against infections caused by gonococci , Staphylococcus aureus and Staphylococcus aureus MRSA. The advantages of this method are:
1. Использование в качестве азалиганда5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридина, обладающего высоким фунгистатическим, антигонококковым и антистафилококковым действием.1. Use of 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine as an azaligand, which has a high fungistatic, antigonococcal and antistaphylococcal action.
2. Способ регулирования антибактериальной и фунгистатической активности металлокомплексов на его основе путем варьирования металла и салициловой компоненты.2. A method for regulating the antibacterial and fungistatic activity of metal complexes based on it by varying the metal and salicylic component.
Исходный лиганд, 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридин, проявил обширный спектр высокой фунгистатической активности в отношении 8 исследуемых штаммов грибов, превосходящий по уровню и широте спектра препарат сравнения Флуконазол. Его медные(II) и марганцевый(II) комплексы с салициловой кислотой или ее тетрафторсодержащим аналогом также показали высокую активность к большинству из исследуемых штаммов, при этом производное салицилата меди(II) проявило более высокую активность по отношению к T. violaceum и T. schoenleinii. Эти соединения могут быть использованы для лечения микозов, вызванными трихофитонами различного вида, паховой эпидермофитии, микроспории и кандидоза.The parent ligand, 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine, exhibited a wide spectrum of high fungistatic activity against 8 studied fungal strains, exceeding the reference drug Fluconazole in terms of the level and breadth of the spectrum. Its copper (II) and manganese (II) complexes with salicylic acid or its tetrafluoro-containing analog also showed high activity against most of the studied strains, while the copper (II) salicylate derivative showed higher activity against T. violaceum and T. schoenleinii ... These compounds can be used for the treatment of mycoses caused by various types of trichophytos, epidermophytosis inguinal, microsporia and candidiasis.
Смешанный комплекс 5-(4-метилфенил)-2,2'-бипиридин и тетрафторсалицилата меди(II) проявил наибольшую антибактериальную активность по отношению к N. gonorrhoeae, St. aureus, MRSA, в связи с чем это соединение наиболее перспективно для применения в клинической медицине для лечения заболеваний мочеполовой системы и гнойно-воспалительных инфекций кожи и слизистых оболочек, а также тяжелых внутрибольничных инфекций, включая сепсис и пневмонию.A mixed complex of 5- (4-methylphenyl) -2,2'-bipyridine and copper (II) tetrafluorosalicylate exhibited the highest antibacterial activity against N. gonorrhoeae, St. aureus, MRSA, and therefore this compound is most promising for use in clinical medicine for the treatment of diseases of the genitourinary system and purulent-inflammatory infections of the skin and mucous membranes, as well as severe nosocomial infections, including sepsis and pneumonia.
Наличие причинно-следственной связи между совокупностью существенных признаков заявляемых объектов и достигаемых технических результатов показано в таблице 2.The presence of a causal relationship between the set of essential features of the declared objects and the achieved technical results is shown in Table 2.
Таблица 1. Значения минимальных ингибирующих концентраций (МИК, мкг/мл) соединений (1, 6-9) в сравнении с лекарственными препаратами Флуконазол и Спектиномицин в отношении клинически значимых видов грибов, контрольных штаммов клинически значимых облигатных и условно-патогенных бактерийTable 1. Values of the minimum inhibitory concentrations (MIC, μg / ml) of compounds (1, 6-9) in comparison with the drugs Fluconazole and Spectinomycin in relation to clinically significant fungal species, control strains of clinically significant obligate and opportunistic bacteria
Таблица 2table 2
Причинно-следственная связь между совокупностью существенных признаков заявляемого объекта и достигаемым техническим результатомCausal relationship between the set of essential features of the claimed object and the achieved technical result
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020115181A RU2737435C1 (en) | 2020-04-30 | 2020-04-30 | Mixed metal complexes based on 5-(4-methylphenyl)-2,2'-bipyridine and (tetrafluor) salicylic acids, having antibacterial and fungistatic activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020115181A RU2737435C1 (en) | 2020-04-30 | 2020-04-30 | Mixed metal complexes based on 5-(4-methylphenyl)-2,2'-bipyridine and (tetrafluor) salicylic acids, having antibacterial and fungistatic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2737435C1 true RU2737435C1 (en) | 2020-11-30 |
Family
ID=73792306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020115181A RU2737435C1 (en) | 2020-04-30 | 2020-04-30 | Mixed metal complexes based on 5-(4-methylphenyl)-2,2'-bipyridine and (tetrafluor) salicylic acids, having antibacterial and fungistatic activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2737435C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996015136A1 (en) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Dublin Institute Of Technology | Novel mn(ii) carboxylate complexes, processes for their preparation and their use as disproportionation catalysts |
| RU2706702C1 (en) * | 2019-06-20 | 2019-11-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Metal complexes based on polyfluorsalicylates and 1,10-phenanthroline with antibacterial activity and a method for production thereof |
-
2020
- 2020-04-30 RU RU2020115181A patent/RU2737435C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996015136A1 (en) * | 1994-11-14 | 1996-05-23 | Dublin Institute Of Technology | Novel mn(ii) carboxylate complexes, processes for their preparation and their use as disproportionation catalysts |
| RU2706702C1 (en) * | 2019-06-20 | 2019-11-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук | Metal complexes based on polyfluorsalicylates and 1,10-phenanthroline with antibacterial activity and a method for production thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GERAGHTY M. et al, Synthesis and anti-Candida activity of copper(II) and manganese(II) carboxylate complexes: X-ray crystal structures of [Cu(sal)(bipy)].C2H5OH.H2O and [Cu(norb)(phen)2].6,5H2O (salH2=salicylic acid; norbH2=cis-5-norbornene-endo-2,3-dicarboxylic acid; bipy=2,2'-bipyridine; phen=1,10-phenanthroline), Polyhedron, 1999, v. 18, no. 22, p. 2931-2939. KELLY-BASETTI B.M. et al, Synthesis and fungicidal activity of 2,2'-bipyridine derivatives, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, v. 5, no. 24, p. 2989-2992. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Turecka et al. | Antifungal activity and mechanism of action of the Co (III) coordination complexes with diamine chelate ligands against reference and clinical strains of Candida spp. | |
| Foroumadi et al. | Synthesis and anti-Helicobacter pylori activity of 5-(nitroaryl)-1, 3, 4-thiadiazoles with certain sulfur containing alkyl side chain | |
| Andrejević et al. | Silver (I) complexes with different pyridine-4, 5-dicarboxylate ligands as efficient agents for the control of cow mastitis associated pathogens | |
| Yuan et al. | Preparation, characterization and antibacterial activity of a novel Zn (II) coordination polymer derived from carboxylic acid | |
| Stevanović et al. | Clinically used antifungal azoles as ligands for gold (iii) complexes: The influence of the Au (iii) ion on the antimicrobial activity of the complex | |
| Andrejević et al. | Zinc (II) complexes with aromatic nitrogen-containing heterocycles as antifungal agents: Synergistic activity with clinically used drug nystatin | |
| McCann et al. | Silver (I) complexes of 9-anthracenecarboxylic acid and imidazoles: synthesis, structure and antimicrobial activity | |
| SG de Carvalho et al. | Synthesis, cytotoxicity, antibacterial and antileishmanial activities of imidazolidine and hexahydropyrimidine derivatives | |
| Đurić et al. | Silver (I) complexes with 1, 10-phenanthroline-based ligands: The influence of epoxide function on the complex structure and biological activity | |
| Barua et al. | A trinuclear Zn (II) schiff base dicyanamide complex attenuates bacterial biofilm formation by ROS generation and membrane damage and exhibits anticancer activity | |
| Padzik et al. | Effect of povidone iodine, chlorhexidine digluconate and toyocamycin on amphizoic amoebic strains, infectious agents of Acanthamoeba keratitis–a growing threat to human health worldwide | |
| RU2737435C1 (en) | Mixed metal complexes based on 5-(4-methylphenyl)-2,2'-bipyridine and (tetrafluor) salicylic acids, having antibacterial and fungistatic activity | |
| Iwata et al. | In vitro and in vivo activities of piritetrate (M-732), a new antidermatophytic thiocarbamate | |
| Bilal et al. | Copper (II) carboxylate complexes inhibit Staphylococcus aureus biofilm formation by targeting extracellular proteins | |
| Kalia et al. | Antimicrobial and toxicological studies of some metal complexes of 4-methylpiperazine-1-carbodithioate and phenanthroline mixed ligands | |
| CN113082026B (en) | Application of artemisinin derivative in preparation of polymyxin antibacterial synergist | |
| Binate et al. | Antimicrobial effect of (2-chloro-4-cyano-5-ethoxy-3, 5-dioxopentan-2-yl) phosphonic acid against pathogenic bacteria and fungi | |
| Košická et al. | Synthesis, crystal structures, spectral, thermal and antimicrobial properties of new Zn (II) 5-iodo-and 5-bromosalicylates | |
| JP5398709B2 (en) | Antibacterial and bactericidal agents | |
| Sangdee et al. | Antibacterial activity and mechanism of action of trigonostemone against Staphylococcus aureus and Bacillus cereus. | |
| Janeczko et al. | In search of the antimicrobial potential of benzimidazole derivatives | |
| CN105010342A (en) | Method for using 3-aryl-5-methylbutyrolactone compounds as plant pathogenic fungus killing agent | |
| Seven et al. | In vitro Antibacterial Activity of Naproxen and its Combination with Ciprofloxacin | |
| Iornumbe et al. | Studies on the synthetic and biological activity of some organotin (IV) derivatives of hexanedioic acid | |
| CN110403943B (en) | Application of CC-115 in the preparation of antifungal drugs and its pharmaceutical composition |