RU2736245C2 - Оромукозальные фармацевтические препараты с высокой биодоступностью на основе циклодекстрина и сукралозы - Google Patents
Оромукозальные фармацевтические препараты с высокой биодоступностью на основе циклодекстрина и сукралозы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2736245C2 RU2736245C2 RU2018127191A RU2018127191A RU2736245C2 RU 2736245 C2 RU2736245 C2 RU 2736245C2 RU 2018127191 A RU2018127191 A RU 2018127191A RU 2018127191 A RU2018127191 A RU 2018127191A RU 2736245 C2 RU2736245 C2 RU 2736245C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sucralose
- composite
- api
- hpβcd
- testosterone
- Prior art date
Links
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 title claims abstract description 74
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 title claims abstract description 74
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 29
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 50
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 144
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 72
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 34
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 15
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 13
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 9
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 claims description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 4
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 46
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 16
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 16
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 16
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 13
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 9
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 9
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 9
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 7
- -1 cyclic oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 7
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 6
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 5
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 5
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 3
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088560 citric acid / sodium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002643 mouth floor Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для получения оромукозальных фармацевтических композиций с высокой биодоступностью. Предложен композит, полученный путем комплексообразования АФИ в гидроксипропил-β-циклодекстрине, проводимого в присутствии сукралозы, где композит имеет молярное соотношение HPβCD:сукралоза от 1:0,05 до 1:0,8 и АФИ представляет собой стероид, а также композит на водном носителе. Также предложены способ получения композита и фармацевтическая композиция для оромукозального введения, его содержащая; применение композиции или композита для лечения заболевания, характеризующегося снижением продуцирования стероида. Группа изобретений позволяет повысить биодоступность АФИ за счет селективного смешивания сукралозы со стероидными активными началами, находящимися в комплексе с HPβCD. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл., 11 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических оромукозальных композиций, ингредиентов и способов их получения. Настоящее изобретение основано на обнаружении нового фармацевтического композита, имеющего высокую биодоступность, и на применении указанного композита для получения фармацевтических оромукозальных композиций.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Введение активных ингредиентов следует осуществлять с учетом различных факторов, среди которых: растворимость активных ингредиентов в биологической среде, с которой они контактируют во время их введения, проницаемость активных веществ через биологические мембраны для достижения системного кровообращения, явления пресистемного выведения и соблюдение пациентом режима лечения. Последний фактор, например, отражает отрицательную сторону парентеральных путей введения, которые, с одной стороны, позволяют лекарственному средству немедленно достичь системного кровообращения и способствовать быстрому ожидаемому фармакологическому эффекту, но, с другой стороны, невысоко оцениваются пациентом, особенно когда лекарственное средство применяют для лечения хронических заболеваний. Когда лекарственное средство вводят пожилым пациентам или детям или пациентам, испытывающим затруднения при глотании, предпочтительными являются пути введения, связанные с полостью рта, без необходимости проглатывания лекарственного средства, то есть перлингвальный, сублингвальный и буккальный. В последнее время применение оромукозальных пленок, таблеток и гелей, характеризующихся быстрым разрушением фармацевтической формы в полости рта, отвечает этим требованиям и широко применяется. В частности, эти составы подходят, когда активное вещество способно абсорбироваться непосредственно слизистой оболочкой полости рта, характеризующейся высокой васкуляризацией. Абсорбция через слизистую оболочку полости рта позволяет ускорить проникновение лекарственного средства в системное кровообращение по сравнению с обычной абсорбцией в желудочно-кишечном тракте и уменьшает явления пресистемного выведения, такие как ферментативная или химическая деградация активного вещества в просвете желудочно-кишечного тракта и эффект первичного прохождения через печень, которые отвечают за снижение биодоступности и снижение эффекта лекарственного средства. Одной из проблем, возникающих при введении через слизистую оболочку полости рта малорастворимых или нерастворимых в воде активных веществ, является их низкая растворимость в среде слюны. Для преодоления этой проблемы было принято несколько мер. В литературе хорошо известно, например, что применение циклодекстринов, способных образовывать комплексы с малорастворимыми или нерастворимыми активными веществами в водной среде, обеспечивает более легкое их введение через слизистую оболочку полости рта. Циклодекстрины (CD) получают из крахмала, и они включают семейство циклических олигосахаридов, состоящих из 6, 7 или 8 мономеров D-(+)глюкопиранозы, соединенных вместе α-1-4 гликозидной связью и замкнутых в кольцо. Циклодекстрины имеют трехмерную полую коническую структуру и на основании количества мономеров: 6, 7 или 8, называются альфа (αCD), бета (βCD) или гамма CD (γCD). Три класса CD отличаются размером их кольца и, следовательно, их полостью. Гидроксильные группы расположены на внешних краях, в то время как внутри полости присутствуют только атомы водорода и кислородные мостики. Это приводит к тому, что центральная полость имеет гидрофобную природу, а внешняя часть, характеризующаяся присутствием гидроксильных групп, обладает высокой гидрофильностью. Их конкретная структура позволяет размещать гидрофобные молекулы внутри полости, что делает их растворимыми в водной среде. Растворимость CD дополнительно улучшают химическими модификациями в положении гидроксильных групп 2, 3 и 6 с образованием алкиловых простых эфиров или путем введения новых функциональных групп. Среди химически модифицированных циклодекстринов существует гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPβCD), который, учитывая высокую растворимость относительно нативного PCD, в основном применяют в фармацевтической области. Среди малорастворимых или нерастворимых в воде активных веществ, которые можно солюбилизировать в водной среде путем комплексообразования с циклодекстринами, присутствуют стероидные гормоны. Например, в патенте США №4596795 описаны твердые фармацевтические формы для буккального введения, содержащие комплексы включения между стероидными гормонами и HPβCD, полученные лиофилизацией. В патенте ЕР №2605778 В1 описаны водные растворы для введения тестостерона через слизистую оболочку полости рта, содержащие тестостерон и неупорядоченный метил-β-циклодекстрин.
Комплексы циклодекстрина значительно повышают растворимость лекарственного средства в воде, не обеспечивая такого же сильного увеличения проникновения через буккальную слизистую оболочку; поэтому часть растворенного лекарственного средства накапливается в полости рта, из которой оно может быть диспергировано в желудочно-кишечном тракте вследствие случайного проглатывания пациентом. В патенте США №9066858 В2 описаны сублингвальные таблетки, содержащие комплекс прогестерона в циклодекстрине, связанный с шипучей парой (лимонная кислота/бикарбонат натрия); шипучая пара способствует разрушению таблетки и, таким образом, дополнительно увеличивает растворение лекарственного средства в полости рта, что приводит к умеренному увеличению абсорбции лекарственного средства.
Вышеупомянутые патенты демонстрируют попытку определить подходящий состав, диспергирующийся в полости рта, который может обеспечить быстрое высвобождение плохо растворимого в воде активного вещества, такого как стероиды, что приводит к его немедленной доступности для абсорбции через слизистую оболочку полости рта. Тем не менее, все еще существует потребность в оромукозальных препаратах, которые максимально увеличивают фактическую биодоступность и эффективность лекарственного средства для обеспечения более высокого преимущества для пациентов.
Сукралоза представляет собой искусственный подсластитель. В Европейском союзе она также известна как Е955. Сукралозу получают путем селективного хлорирования сахарозы, то есть путем селективного замещения трех гидроксильных групп сахарозы равным количеством атомов хлора, в результате чего получают 1,6-дихлор-1,6-дидезокси-β-D-фруктофуранозил-4-хлор-4-дезокси-β-D-галактопиранозид. Сукралоза в безводном состоянии имеет тенденцию к обесцвечиванию в ответ на высокие температуры; эта проблема была решена в патенте № ЕР 0375122 В1: в нем описаны комплексы кристаллизованной сукралозы с небольшими количествами β-циклодекстрина (примерно 5-20%), подходящими для стабилизации сукралозы против термического разложения; в патенте не рассмотрены трудности, связанные с биодоступностью лекарственных средств, и не описаны другие эффекты модифицированной сукралозы, за исключением подслащивающего эффекта.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения в настоящее время обнаружили новый и неожиданный эффект сукралозы в качестве фармацевтического усилителя проникновения активных ингредиентов (АФИ) через слизистую оболочку полости рта; этот эффект становится наглядной, когда АФИ образуют комплекс с HPβCD в присутствии сукралозы. В таких условиях сукралоза действует как сильный «усилитель» абсорбции АФИ через слизистую оболочку полости рта. Увеличение абсорбции АФИ связано с увеличением его биодоступности. Таким образом, задачей настоящего изобретения является новая ассоциация («композит», как определено в настоящем документе), имеющая высокую биодоступность, состоящая из сукралозы, АФИ, HPβCD и, необязательно, водного носителя, в которой АФИ образует комплекс с HPβCD. Композит можно получить путем растворения трех его компонентов в водном носителе с применением способов, описанных ниже, и необязательного удаления водного носителя с помощью известных способов, в частности, лиофильной сушки или распылительной сушки. Полученный таким образом композит можно применять в качестве ингредиента для получения фармацевтических композиций для оромукозального введения (оромукозальных таблеток, пленок, гелей и т.д.).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1:
Сравнительные профили, полученные, как описано в примере 3, демонстрирующие накопленное количество тестостерона, проникающего через буккальные эпителиальные клетки из тройного композита тестостерон/HPβCD и сукралозы, полученного в соответствии с настоящим изобретением (пример 1), по сравнению с бинарным комплексом HPβCD и тестостерона (пример 2), по сравнению с физической смесью тестостерона и сукралозы в отсутствие HPβCD.
Фигура 2:
Сравнительные профили, полученные, как описано в примере 3, демонстрирующие скорость абсорбции тестостерона через буккальные эпителиальные клетки из тройного композита тестостерон/HPβCD и сукралозы, полученного в соответствии с настоящим изобретением (пример 1), по сравнению с бинарным комплексом, содержащим единственный комплекс HPβCD и тестостерона (пример 2).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Термин «композит» относится к продукту, состоящему из следующих веществ: сукралоза, гидроксипропил-β-циклодекстрин, АФИ и необязательно водная среда, в котором АФИ образует комплекс в гидроксипропилβ-циклодекстрине согласно настоящему изобретению. Предпочтительно композит представляет собой твердый композит (находящийся в его окончательной твердой форме, не включая водный носитель или любую другую жидкость).
Термин «в форме комплекса» обозначает, что АФИ присутствует в молекулярной структуре HPβCD, чего обычно достигают путем образования известных комплексов между лекарственными средствами и HPβCD.
Термин «оромукозальное введение» относится к способу лечения, в котором введение и последующая абсорбция лекарственного средства происходят в полости рта: в ней лекарственное средство высвобождается из фармацевтической формы и по существу абсорбируется кровотоком через слизистую оболочку полости рта (рот, язык, подъязычная область, десны, горло и т.д.). Такое введение обычно характеризуется применением фармацевтических форм, таких как сублингвальные таблетки, пленки, адгезивные гели, пастилки и т.д., которые можно удерживать в полости рта в течение достаточного времени, обеспечивая возможность постепенного высвобождения в нее лекарственного средства. Поэтому оромукозальное введение отличается от перорального введения, при котором лекарственное средство проглатывают/выпивают, и происходит абсорбция кровотоком в желудке и/или кишечнике. Оромукозальное введение также отличается от перорального тем, что лекарственное средство, поглощаемое кровотоком через слизистую оболочку полости рта, достигает тканей быстрее (вследствие высокой васкуляризации слизистой оболочки рта) и непосредственно, то есть избегает метаболизма первичного прохождения через печень (метаболизма первичного прохождения, который является типичным для перорального введения).
Термин «малорастворимый» в воде или «нерастворимый в воде» в настоящем документе определяют в соответствии с классификацией растворимости, указанной в восьмой редакции Европейской Фармакопеи, действующей с 1 января 2014 года. В частности, предметом настоящего патента являются АФИ, которые требуют по меньшей мере 100 мл воды для растворения 1 г АФИ при температуре 20°С. Активные вещества, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, обладают улучшенной стабильностью, растворимостью и вкусовыми качествами в полости рта.
Гидроксипропил-β-циклодекстрин (HPβCD), применяемый в настоящем изобретении, предпочтительно имеет степень молярного замещения (MS) в пределах: 0,4-1,5. Молярная степень замещения означает количество гидроксипропоксильных групп, присутствующих на единицу D-(+)глюкопиранозы.
Настоящее изобретение не ограничивается применением определенных АФИ. Однако его целесообразно применять, когда АФИ выбраны из малорастворимых в воде или нерастворимых в воде, в условиях, при которых особенно важна повышенная биодоступность после буккального введения.
Указанные АФИ могут быть выбраны, не ограничиваясь ими, из следующих классов: анальгетики, стероидные или нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы, пептидные и белковые гормоны, лекарственные средства, применяемые при эректильной дисфункции, антипсихотические средства, снотворные средства, средства против диареи, антиангинальные средства, анксиолитические средства, бронходилататоры, противорвотные средства, средства против болезни Паркинсона, средства против болезни Альцгеймера, антигистаминные средства, антигипертензивные средства, миорелаксанты, противомигренозные средства, бета-блокаторы, антиастматические агенты и их смеси.
Предпочтительным классом активных веществ являются гормоны, в частности, стероидные гормоны, предпочтительно тестостерон, прогестерон и их производные; один из таких предпочтительных составов представляет собой оромукозальные таблетки. Другими предпочтительными активными веществами являются гормоны щитовидной железы (в частности тироксин, трийодтиронин) и соединения, применяемые при эректильной дисфункции (в частности, силденафил).
Композиции согласно настоящему изобретению можно дополнительно охарактеризовать в соответствии с молярными соотношениями между их компонентами. Предпочтительными вариантами реализации настоящего изобретения являются композиты, предпочтительно твердые композиты, в которых:
(а) молярное соотношение гидроксипропил-β-циклодекстрин хукралоза составляет от 1:0,05 до 1:0,8
(b) и/или молярное соотношение АФИ:гидроксипропил-β-циклодекстрин составляет от 1:1 до 1:4
(c) и/или молярное соотношение АФИ:сукралоза составляет от 1:0,05 до 1:2.
Более предпочтительные варианты реализации представляют собой варианты, в которых выполнены по меньшей мере два из условий (а), (b) и (с) (то есть, (а)/(b), (а)/(с) или (b)/(с)); особенно предпочтительными вариантами реализации являются варианты, в которых выполнены все условия (а), (b) и (с).
В частности, условие (а) определяет особенно предпочтительный композит согласно настоящему изобретению, в котором количество HPβCD значительно больше по сравнению с сукралозой: этот продукт функционально определяют как «HPβCD, модифицированный сукралозой», а не наоборот. Условия (b) и (с) определяют взаимосвязь между АФИ и другими компонентами композита. Их рассчитывают на основе АФИ в целом, присутствующего в композите.
Когда водный носитель присутствует в композите, он представляет собой воду или смесь воды со смешивающимся с водой растворителем, например, спиртом, гликолем и т.д.
В отсутствие водного носителя композит согласно настоящему изобретению находится в твердой форме, представляя собой предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения: он обычно не является кристаллическим и может быть дополнительно охарактеризован как аморфный продукт. Отсутствие кристаллической структуры и аморфную природу продукта можно обнаружить при наблюдении под микроскопом, а также можно аналитически подтвердить известными методами, в частности, с помощью рентгеновской дифракционной спектроскопии, инфракрасной спектроскопии и т.д. Предпочтительная аморфная форма представляет собой такую форму, которую получают из соответствующих водных растворов посредством лиофилизации или распылительной сушки.
Еще одной задачей настоящего изобретения является способ получения композита, описанного выше. Он характеризуется тем, что включает стадию комплексообразования АФИ в присутствии сукралозы. В предпочтительном варианте он включает следующие стадии:
(a) растворение HPPCD в водном носителе
(b) растворение сукралозы в растворе, полученном в (а).
(c) добавление АФИ в раствор, полученный в (b).
(d) необязательно удаление водного носителя.
Стадии (а) и (b) являются обратимыми, получая следующий вариант способа:
(a) растворение сукралозы в водном носителе
(b) добавление HPPCD в раствор, полученный в (а).
(c) добавление АФИ в раствор, полученный в (b).
(d) необязательно удаление водного носителя.
В вышеуказанном способе водный носитель может представлять собой воду или ее смесь с другим смешивающимся с водой растворителем, например, спиртом, гликолем и т.д. На стадиях (b) термин «добавление» следует широко понимать в том смысле, что упомянутое в них вещество можно добавлять в твердой форме и растворять в растворе, полученном в (а), или его можно отдельно растворять в части водного носителя и непосредственно добавлять к раствору, полученному в (а); в любом случае стадию (b) заканчивают получением раствора.
Молярное соотношение между количествами HPβCD и сукралозы, применяемыми на стадиях (а) и (b), может варьироваться; в предпочтительном варианте реализации молярное соотношение НРβСD:сукралоза составляет от 1:0,05 до 1:0,8.
Стадия (с) всегда следует за стадиями (а) и (b), тем самым всегда обеспечивая комплексообразование АФИ с HPβCD в присутствии сукралозы. На стадии (с) АФИ добавляют в молярном соотношении с HPβCD для эффективного образования комплекса в нем: для этой цели предпочтительный диапазон молярного соотношения АФИ:НРβCD составляет от 1:1 до 1:4. Молярное соотношение АФИ:сукралоза варьируется предпочтительно от 1:0,05 до 1:2.
На необязательной стадии (d) можно применять любой способ, подходящий для удаления водного растворителя, например, выпаривание, дистилляция, лиофильная сушка, распылительная сушка и т.д.; предпочтительными являются лиофильная сушка и распылительная сушка.
Композит согласно настоящему изобретению можно непосредственно применять в терапии, или можно подходящим образом применять в смеси со вспомогательными веществами, известными специалисту в данной области, с получением фармацевтических композиций, подходящих для оромукозального введения. Эти композиции представляют собой еще одну задачу настоящего изобретения. Они предпочтительно представляют собой твердые фармацевтические композиции, содержащие композит согласно настоящему изобретению в твердой форме. Предпочтительными композициями являются композиции в форме таблеток, гранул, пленок.
Такие композиции можно получать известными способами, например, таблетки можно получать: i) просеиванием (непосредственно или ранее обработанных) компонентов; ii) постепенным перемешиванием порошков; iii) прямым прессованием. В зависимости от конкретной фармацевтической формы способ получения может включать различные методы, такие как грануляция в псевдосжиженном слое (распыление сверху/снизу, роторный гранулятор), грануляция с большим усилием сдвига, растворение.
Помимо композита согласно настоящему изобретению, вышеуказанные композиции могут содержать добавки в зависимости от типа состава. Среди них можно упомянуть ароматизаторы, подсластители, носители, стабилизаторы, пластификаторы, консерванты, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, пленкообразующие агенты, смазывающие вещества, красители и т.д., при этом следует понимать, что эти добавки являются лишь необязательными, то есть не являются необходимыми для обеспечения биодоступности приготовленных таким образом активных компонентов, т.е. являются только техническими вспомогательными веществами. Составы согласно настоящему изобретению получают в соответствии со способами, известными в данной области.
Настоящее изобретение включает способ получения оромукозальной фармацевтической композиции, как описано выше, характеризующийся смешиванием указанного композита с подходящими вспомогательными веществами и/или фармацевтическими носителями.
Настоящее изобретение также включает композит и композиции, как описано выше, для применения при введении активных веществ через слизистую оболочку полости рта. Более конкретно, настоящее изобретение включает применение указанного композита и композиций в области медицины, то есть для применения в способе лечения и/или предотвращения заболеваний, поддающихся лечению конкретными применяемыми активными веществами. Например, когда АФИ представляет собой стероидный гормон, например, тестостерон, композит или композиция предназначена для применения в способе лечения патологий, характеризующихся снижением продуцирования указанного гормона.
Настоящее изобретение также включает применение композита и композиций, описанных в настоящем документе, для получения лекарственного средства, подходящего для вышеуказанных способов лечения и/или предотвращения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предотвращения заболеваний, поддающихся лечению указанными выше активными веществами, включающему введение композита или композиции, описанных в настоящем документе, нуждающемуся в этом пациенту.
Композиты согласно настоящему изобретению, однократно введенные в щечную полость, находящиеся в контакте с слюной, приводят к высокой и неожиданной абсорбции АФИ через слизистую оболочку. Из экспериментальных тестов, описанных в настоящем документе, очевидно, что повышенное проникновение связано с наличием сукралозы, и может наблюдаться исключительно при образовании комплекса АФИ; не ограничиваясь теорией, указанный эффект, по-видимому, в основном связан с взаимодействием между циклодекстрином и сукралозой. Кроме того, в экспериментальных тестах, проведенных заявителем, эффект усиления наблюдался независимо от времени растворения твердой формы: это показывает, что настоящее изобретение имеет тенденцию уменьшать время пребывания лекарственного средства, растворенного в полости рта, а не увеличивать скорость растворения твердой фармацевтической формы. Таким образом достигают целевого эффекта, при котором АФИ, растворенный в полости рта, быстрее поглощается слизистой оболочкой полости рта: это позволяет избежать накопления растворенного АФИ в полости рта, который легко смывается слюной и/или случайным глотанием, уменьшая количество биодоступного АФИ посредством буккального пути введения.
Настоящее изобретение также включает метод или способ увеличения биодоступности состава, вводимого через слизистую оболочку полости рта, характеризующийся добавлением к указанному составу гидроксипропил-бета-циклодекстринов, сукралозы и активных веществ, малорастворимых или нерастворимых в воде, описанным выше образом.
Настоящее изобретение описано ниже с помощью следующих примеров, но не ограничивается ими.
ПРИМЕРЫ
В качестве примера описаны некоторые из возможных вариантов применения в оромукозальных препаратах, получающих преимущество благодаря данному открытию. В частности, описаны составы оромукозальных таблеток для буккального применения, содержащие тестостерон. Фармацевтические формы, полученные таким образом, пациенту применять легче, чем другие составы, особенно в случаях хронического лечения.
ПРИМЕР 1: Получение тройного композита: тестостерон/НРβCD/сукралоза (молярное соотношение: 1.0:2,0:0.2)
278,95 г деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, добавляли 279,62 гидроксипропил-бета-циклодекстрина и растворяли посредством перемешивания при 500 об/мин до полного растворения, таким образом раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.
В раствор добавляли 6,821 г сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка. В раствор добавляли 26,4 г тестостерона при постоянном перемешивании до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка). Полученный раствор разбавляли оставшейся частью воды, равной 172,43 г. Смесь перемешивали в течение 10-15 минут при 500 об/мин при комнатной температуре для гомогенизации раствора.
Для получения конечного порошка осуществляли способ распылительной сушки (смесь, высушенная распылением).
ПРИМЕР 2: получение бинарного комплекса HPβCD/тестостерон (молярное соотношение: 2,0:1.0)
278,95 г деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, добавляли 279,62 г гидроксипропил-бета-циклодекстрина и солюбилизировали посредством перемешивания в течение 5 минут при 500 об/мин до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.
В раствор добавляли 26,4 г тестостерона при постоянном перемешивании до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка). Полученный раствор разбавляли оставшейся частью воды, равной 172,43 г. Смесь перемешивали в течение 10-15 минут при 500 об/мин при комнатной температуре для гомогенизации раствора. Для получения конечного порошка осуществляли способ распылительной сушки (смесь, высушенная распылением).
ПРИМЕР 3: Исследование проникновения через эпителиальные клетки
Механизм усиления абсорбции подтверждали испытаниями на выращенном in vitro буккальном эпителии с применением имитированной слюны при рН 6,8 (M.R.C. Marques et al." Simulated Biological fluids with Possible application in dissolution testing"; Dissolution Technologies August 2011).
Имитированная слюна при рН 6,8
8,00 г хлорида натрия, 0,19 г одноосновного фосфата калия 2,38 г двухосновного фосфата натрия растворяли в 1 л Н2О при перемешивании магнитной мешалкой, после подкисления раствора до рН 6,8 посредством 85% фосфорной кислоты.
Раствор образца 1: Тройной композит тестостерон/HPβCD и сукралоза, высушенная распылительной сушкой (молярное соотношение: 1,0:2,0: 0,2)
300 мг тройного композита тестостерона/HPβCD и сукралозы, высушенной распылительной сушкой, растворяли в 50 мл имитированной слюны при рН 6,8 при медленном перемешивании магнитной мешалкой. Конечная концентрация тестостерона в растворе равна 0,516 мг/мл.
Раствор образца 2: Бинарный комплекс тестостерон/высушенный распылительной сушкой HPβCD (молярное соотношение: 1,0:2,0)
300 мг бинарного комплекса тестостерон/высушенный распылительной сушкой HPβCD растворяли в 50 мл имитированной слюны при рН 6,8 при медленном перемешивании магнитной мешалкой. Конечная концентрация тестостерона, присутствующего в растворе, равна 0,516 мг/мл.
Смесь образца 3: физическая смесь тестостерона и сукралозы при отсутствии HPβCD (молярное соотношение: 1,0: 0,2)
25,00 мг тестостерона диспергировали при перемешивании магнитной мешалкой в растворе 6,60 мг сукралозы в 50 мл имитированной слюны при рН 6,8. Конечная концентрация тестостерона, присутствующего в растворе, равна 0,500 мг/мл.
Исследование на буккальном эпителии, выращенном in-vitro
Перед применением мембраны из буккального эпителия удаляли из поддерживающего геля и предварительно инкубировали 1 час при 37°С в присутствии имитированной слюны при рН 6,8. По окончании периода уравновешивания мембраны перемещали в инкубационные ячейки для исследования кинетики абсорбции. В каждую приемную ячейку добавляли 300 мкл часть имитированной слюны при рН 6,8, тогда как сверху эпителия (донорская ячейка) добавляли 300 мкл часть раствора исследуемого образца. Кинетику контролировали через 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 часов при 37°С.
При каждом времени отбора мембраны переносили в следующую лунку, в которую предварительно добавляли 300 мкл имитированной слюны. После перемещения мембраны из приемной лунки собирали часть образца 50 мкл, разбавляли до 1000 мкл имитированной слюной при рН 6,8 и отправляли для хроматографического анализа с применением валидированного метода ВЭЖХ-УФ.
5 буккальных мембран применяли для оценки кинетики абсорбции раствора образца 1; 5 мембран для раствора образца 2, одну мембрану для смеси образца 3 и одну мембрану для раствора имитированной слюны при рН 6,8 в качестве холостого, соответственно. Испытание оценки кинетики абсорбции проводили одновременно для всех исследуемых составов.
Хроматографический анализ ВЭЖХ-УФ проводили в изократическом потоке при 25°С с применением колонки YMC Pack Pro C18 3 мкм 4,0×150 мм с применением смеси ацетонитрил:вода в соотношении 42:58 в качестве подвижной фазы. Рабочая длина волны составляла 244 нм, скорость потока 1 мл/мин и объем впрыска 20 мкл.
Механизм увеличения абсорбции согласно настоящему изобретению был подтвержден испытаниями на выращенном in vitro буккальном эпителии, см. фиг. 1 и 2. В частности, на фигуре 1 представлены сравнительные профили количества накопленного тестостерона, прошедшего через эпителиальные клетки, из тройного композита тестостерон/HPβCD и сукралозы, полученного в соответствии с настоящим изобретением (пример 1) и полностью солюбилизированного в имитированной слюне, по сравнению с бинарным комплексом, полностью солюбилизированным в имитированной слюне, включающим только комплекс HPβCD и тестостерон (пример 2), по сравнению с частично растворенной физической смесью тестостерона и сукралозы в имитированной слюне.
Сравнительные профили, представленные на фигурах 1 и 2, показывают усиливающий эффект сукралозы на абсорбцию через слизистую оболочку полости рта.
В частности, данные, представленные на фигурах 1 и 2, показывают очень четкое увеличение скорости абсорбции/проникновения при переходе с комплекса лекарственного средства в HPβCD (известно) на композит лекарственного средства при с образованием комплекса в HPβCD в присутствии сукралозы (в соответствии с настоящим изобретением). Эта активность полностью отличается от той, которая известна для сукралозы (подсластителя). Кроме того, эффекты, показанные на фигурах 1 и 2, были получены с помощью комплексов, предварительно солюбилизированных в водной среде, тем самым устраняя вариабельность результатов в зависимости от скорости растворения комплекса в воде из твердого состояния: таким образом, данные показывают большую тенденцию данного композита к оромукозальному проникновению, которое не является результатом более быстрого растворения твердой формы. Кроме того, данные проникновения тестостерона в присутствии сукралозы в отдельно (то есть в отсутствие HPβCD) были чрезвычайно низкими: это показывает, что сукралоза не оказывает общего усиливающего эффекта по отношению к свободному лекарственному средству; это становится очевидным, когда лекарственное средство образует комплекс в HPβCD: таким образом, взаимодействие, полезное для повышения проницаемости, в основном направлено на циклодекстрин; это поддерживает эффективность настоящего изобретения также при применении разных АФИ, если они образуют комплекс в HPβCD.
ПРИМЕР 4: Оромукозальный гель, содержащий тройной композит тестостерона (единичная доза 2 мг). гидроксипропил-β-циклодекстрина, сукралозы.
Гель получали из двух отдельных фаз (фазы А и В), которые смешивали надлежащим образом. В этом примере описан способ получения полоски с однократной дозой (или многократной дозой с диспенсером) оромукозального геля.
Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 1.
Способ получения фазы А (Молярное соотношение: НРβСЬ:тестостерон:сукршоза = 1,9:1,0:0,3)
2 кг деионизированной воды загружали в аппарат для растворения подходящего размера, оснащенный электромеханической мешалкой, и в ней солюбилизировали 0,09 кг сукралозы; после полного растворения при скорости перемешивания 700-1000 об/мин при комнатной температуре добавляли 2 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина (HPβCD; степень замещения 0,87) при скорости перемешивания 700-1000 об/мин. После окончания растворения HPβCD (приблизительное время примерно 60 минут) и получения прозрачного и не содержащего видимого осадка раствора при перемешивании (1000 об/мин) добавляли 0,2 кг тестостерона; перемешивание продолжали до полной солюбилизации (необходимое время примерно 60 минут). После полного растворения поддерживали перемешивание (100-200 об/мин).
Способ получения фазы В
4,1 кг деионизированной воды загружали в планетарный аппарат для растворения под вакуумом, и устанавливали температуру 50°С±5°С. После достижения температуры активировали вращение со скоростью 60 об/мин, и добавляли 0,4 кг поливинилового спирта 5 ср. После достижения полного растворения компонента при поддержании скорости перемешивания 60 об/мин наливали 4,1 кг деионизированной воды, и при постоянной скорости и температуре при перемешивании добавляли 0,63 кг гидроксипропилметилцеллюлозы 5 р.
После полного растворения при постоянном перемешивании наливали следующие количества в порядке: 4,1 кг деионизированной воды, 0,03 кг хитозан глутамата, 0,1 кг сорбата калия (0,34%) и 0,2 кг бензоата натрия (0,67%). рН смеси контролировали (рН от 4 до 5) и корректировали по необходимости.
После полного растворения массу, находящуюся в планетарном аппарате, поддерживали при постоянном перемешивании и нагревали до температуры 50°С±5°С.
Способ соединения фазы А и фазы В
Фазу В помещали в фазу А, и продолжали перемешивание со скоростью 50 об/мин. Поддерживая постоянную скорость перемешивания, получение заканчивали добавлением 0,35 кг жидкого ароматизатора и 11,2 кг деионизированной воды. Процесс останавливали после достижения полной гомогенизации двух фаз.
Состав оромукозального геля, содержащего 2 мг тестостерона, представлен в таблице 1.
Пример 5: Оромукозальный гранулят
Ниже описано получение оромукозального гранулята, получаемого посредством грануляции в псевдосжиженном слое, содержащего тройной композит тестостерона (единица дозы 2 мг), гидроксипропил-β-циклодекстрина, сукралозы.
Полученный продукт хранили в саше (А1/бумага/РЕ).
Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 2.
Получение гранулирующего раствора (Молярное соотношение: HPβCD:тестостерон:сукралоза=2,1:1,0:0,2)
2,128 кг деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, добавляли 2,18 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина и растворяли посредством перемешивания в течение 30 минут при 500 об/мин до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.
В раствор добавляли 0,052 кг сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным.
0,2 кг тестостерона добавляли в раствор при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение не более 4 часов до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка).
Получение гранулированной фазы
С целью получения основного гранулята вспомогательные вещества просеивали (7,184 кг Neosorb и 0,038 кг подсластителя) через сетку с ячейкой 0,8 мм, и порошки загружали в барабанное сито гранулятора с псевдосжиженным слоем. Устанавливали условия грануляции (температура процесса и скорость воздушного потока), для осуществления процесса наилучшим образом.
Полученный гранулят является сыпучим.
Получение непрерывной фазы
Получение непрерывной фазы осуществляли, помещая следующие количества вспомогательных веществ (в частности: 0,3 кг лимонной кислоты, 0,3 кг бикарбоната натрия, 0,798 кг ароматизатора) в емкость из нержавеющей стали для перемешивания, предварительно просеивая их через сито с ячейкой 0,8 мм.
Перемешивали в течение 10 мин со скоростью 10 об/мин.
Получение конечной смеси
Получение конечной смеси включало перемещение гранулированной фазы в емкость, в которой находилась непрерывная фаза, и перемешивание всего содержимого в течение 30 минут при скорости перемешивания 10 об/мин.
Конечную смесь упаковывали в подходящие запечатанные пакеты.
Состав оромукозального гранулята, содержащий 2 мг тестостерона, представлен в таблице 2.
ПРИМЕР 6: Оромукозальная таблетка
Описанный ниже случай относится к получению оромукозальной таблетки, полученной из гранулята, полученного посредством грануляции в псевдосжиженном слое; данная фармацевтическая форма содержит тройной композит тестостерона (единица дозы 2 мг), гидроксипропил-β-циклодекстрина, сукралозы.
Полученный продукт хранили в A1/A1 блистере, содержащем 4 таблетки, или в герметичной бутылке из HDPE с осушителем.
Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 3.
Получение раствора для грануляции (Молярное соотношение: HPβCD:тестостерон:сукралоза=2,1:1,0:0,2)
2,128 кг деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, добавляли 2,128 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина, и растворяли посредством перемешивания в течение 30 минут при 500 об/мин до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.
В раствор добавляли 0,052 кг сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным.
В раствор добавляли 0,2 кг тестостерона при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение не более 4 часов до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка).
Получение гранулированной фазы
С целью получения основного гранулята вспомогательные вещества состава просеивали (7,184 кг Neosorb и 0,038 кг подсластителя) через сетку с ячейкой 0,8 мм, и порошки загружали в барабанное сито гранулятора с псевдосжиженным слоем. Устанавливали условия грануляции (температура процесса и скорость воздушного потока) для осуществления процесса наилучшим образом.
Полученный гранулят является сыпучим.
Получение непрерывной фазы
Получение непрерывной фазы осуществляли, помещая следующие количества вспомогательных веществ (в частности: 0,3 кг лимонной кислоты, 0,3 кг бикарбоната натрия, 0,798 кг ароматизатора) в емкость из нержавеющей стали для перемешивания, предварительно просеивая их через сито с ячейкой 0,8 мм.
Перемешивали в течение 10 мин со скоростью 10 об/мин.
Получение конечной смеси
Получение конечной смеси включало перемещение гранулированной фазы в емкость, в которой находилась непрерывная фаза. Затем все содержимое перемешивали в течение 20 минут при скорости перемешивания 10 об/мин.
К смеси, полученной выше, добавляли 0,2 кг стеарата магния (растительного происхождения), после просеивания через сито с ячейкой 0,2 мм. Осуществляли окончательное перемешивание в течение 10 минут при скорости 10 об/мин.
Способ прессования:
Применяли ротационный таблеточный пресс, оснащенный общими круглыми выпуклыми пуансонами из закаленной нержавеющей стали, диаметром 6,35 мм и радиусом изгиба R=6, и бункером с принудительной загрузкой. Порошок прессовали для получения круглых таблеток с массой 112 мг и твердостью 20-40 Н.
Состав оромукозальной таблетки, содержащей 2 мг тестостерона, представлен в таблице 3
ПРИМЕР 7: Жевательная оромукозальная таблетка
Описанный ниже случай относится к получению жевательной оромукозальной таблетки, полученной из гранулята, полученного посредством грануляции в псевдосжиженном слое; данная фармацевтическая форма содержит тройной композит тестостерона (единица дозы 2 мг), гидроксипропил-β-циклодекстрина, сукралозы.
Полученный продукт хранили в А1/А1 блистере, содержащем 4 таблетки, или в герметичной бутылке из HDPE с осушителем.
Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 4.
Получение гранулирующего раствора (Молярное соотношение: НРβСО:тестостерон:сукралоза=2,1:1,0:0,2)
2,128 кг деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, добавляли 2,128 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина, и растворяли посредством перемешивания в течение 30 минут при 500 об/мин до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.
В раствор добавляли 0,052 кг сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным.
В раствор добавляли 0,2 кг тестостерона при перемешивании. Перемешивание продолжали в течение не более 4 часов до полного его растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка)
Получение гранулированной фазы
С целью получения основного гранулята вспомогательные вещества состава просеивали (7,184 кг Neosorb и 0,038 кг подсластителя, 0,851 кг CEOLUS 1000 Kg, 1,9868 кг Rxcipients FM 1000, 0,665 кг бикарбоната натрия, 1,516 кг Kollidon Cl) через сетку с ячейкой 0,8 мм, и порошки загружали в барабанное сито гранулятора с псевдосжиженным слоем. Устанавливали условия грануляции (температура процесса и скорость воздушного потока) для осуществления процесса наилучшим образом.
Полученный гранулят является сыпучим.
Получение непрерывной фазы
Получение непрерывной фазы осуществляли, помещая следующие количества вспомогательных веществ в емкость из нержавеющей стали для перемешивания, предварительно просеивая их через сито с ячейкой 0,8 мм, в частности: 0,625 кг лимонной кислоты, 0,3 кг бикарбоната натрия, 0,798 кг ароматизатора.
Перемешивали в течение 10 мин со скоростью 10 об/мин.
Получение конечной смеси
Получение конечной смеси включало перемещение гранулированной фазы в емкость, в которой находилась непрерывная фаза. Затем все содержимое перемешивали в течение 20 минут при скорости перемешивания 10 об/мин.
К смеси, полученной выше, добавляли 0,133 кг стеарата магния, после просеивания через сито с ячейкой 0,2 мм. Осуществляли окончательное перемешивание в течение 10 минут при скорости 10 об/мин.
Способ прессования:
Применяли ротационный таблеточный пресс, оснащенный обычными круглыми выпуклыми пуансонами из закаленной нержавеющей стали, диаметром 6,35 мм и радиусом изгиба R=6, и бункером с принудительной загрузкой. Порошок прессовали для получения круглых таблеток с массой 125 мг и твердостью 20-40 Н.
Состав оромукозальной таблетки, содержащей 2 мг тестостерона, представлен в таблице 4.
ПРИМЕР 8: Оромукозальная пленка
Описанный ниже случай относится к получению оромукозальной пленки, содержащей композит тестостерона, гидроксипропил-β-цикл о декстрина, сукралозы.
Получение включало получение двух отдельных фаз А и В. Конечный продукт получали комбинацией указанных двух фаз. Указанный пример демонстрирует способ получения партии 278,8 мг оромукозальных пленок (100000 единиц), содержащих тестостерон в качестве активного вещества (единица дозы 2 мг). Полученные пленки индивидуально упаковывали в пакеты из алюминия/полиэтилена.
Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 5.
Способ получения фазы А (Молярное соотношение: НРβCD:тестостерон:сукралоза=1,9:1,0:1,0)
В электромеханический аппарат для растворения с подходящей вместимостью загружали 2,0 кг деионизированной воды, добавляли 0,276 кг сукралозы и перемешивали со скоростью 700-1000 об/мин при комнатной температуре; после солюбилизации добавляли 2 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина (HPβCD; средняя степень замещения 0,87), не прерывая перемешивание. По окончании растворения HPβCD (время около 60 минут) добавляли весь тестостерон (0,2 кг) при постоянном перемешивании (1000 об/мин ") до полной солюбилизации (необходимое время примерно 60 минут). После полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал осадка) систему поддерживали при перемешивании (100-200 об/мин) и применяли остаточный вакуум 800 мбар с остаточным давлением 200-1000 мбар в течение 15 минут для удаления воздушных пузырьков, которые, возможно, были включены ранее.
Способ получения фазы В
15 кг деионизированной воды загружали в планетарный аппарат для растворения и гомогенизации, и устанавливали температуру 40°С±5°С. После установления температуры активировали вращение со скоростью 50 об/мин, и добавляли подсластитель (0,138 кг), ксилит (1,8 кг) и хитозан глутамат (0,15 кг). После достижения полного растворения всех компонентов, при поддержании постоянной скорости перемешивания солюбилизировали 2 кг поливинилового спирта 5 ср (необходимое время приблизительно 30 минут).
После полного растворения массу, содержащуюся в планетарном аппарате, поддерживали при перемешивании и нагревали до температуры 50°С±5°С.
3,7 кг ГПМЦ Е5 Premium и 0,26 кг коллоидного диоксида кремния смешивали в смесителе.
После достижения массой, находящейся в планетарном аппарате, необходимой температуры устанавливали скорость перемешивания 100-200 об/мин, и в систему добавляли смесь ГПМЦ Е5 Premium и диоксида кремния. После полного включения смеси ГПМЦ/диоксид кремния (необходимое время примерно 60 минут) применяли вакуум 800 мбар, и активировали турбинную мешалку со скоростью 2000 об/мин в течение 5-10 минут при поддержании вращения со скоростью 50 об/мин.
Способ соединения фазы А и фазы В
Массу А помещали в массу В при поддержании вращения со скоростью 50 об/мин и под вакуумом. Систему перемешивали в течение 15 минут. После указанного времени при поддержании постоянных условий скорости вращения и вакуума, получение заканчивали добавлением следующих вспомогательных веществ: сорбит 70% (1,2 кг), безводный глицерин (2 кг), пропиленгликоль (1 кг), полисорбат 80 (0,2 кг), жидкие ароматизаторы и твердая микрокристаллическая целлюлоза (0,5 кг). После достижения гомогенного включения всех элементов (примерно через 15 минут), вакуум нарушали, и массу выгружали в намазочную машину под небольшим потоком азота. Препарат распределяли на моносиликонизированной полиэтиленовой пленке и сушили в потоке горячего воздуха (температура застывания 40°С±5°С). Высушенную пленку, нанесенную на пленку, наматывали на катушку диаметром 600 мм. Катушку помещали в перфорационную машину, которая производит отдельные диски с диаметром 30 мм, толщиной примерно 0,45±0,1 мм и средней массой 267±4 мг (5-12% остаточной воды), каждая из которых содержит 2 мг тестостерона.
Состав оромукозальной пленки, содержащей 2 мг тестостерона, представлен в таблице 5.
ПРИМЕР 9: Оромукозальная пленка
Описанный ниже случай относится к получению оромукозальной пленки, содержащей композит тестостерона, гидроксипропил-р-цикло декстрина, сукралозы.
Получение включало получение двух отдельных фаз А и В. Конечный продукт получали комбинацией указанных двух фаз. Указанный пример демонстрирует способ получения партии 278,8 мг оромукозальных пленок (100000 единиц) с тестостероном в качестве активного вещества (единица дозы 2 мг). Полученные пленки индивидуально упаковывали в пакеты из алюминия/полиэтилена.
Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 6.
Способ получения фазы А (Молярное соотношение: НРβСО:тестостерон:сукралоза=1,9:1,0:1,0)
В электромеханический аппарат для растворения с подходящей вместимостью загружали 2,0 кг деионизированной воды, добавляли 0,276 кг сукралозы, и перемешивали со скоростью 700-1000 об/мин при комнатной температуре; после солюбилизации добавляли 2 кг гидроксипропил-бета-циклодекстрина (HPβCD; средняя степень замещения 0,87), не прекращая перемешивание. По окончании растворения HPβCD (время около 60 минут) добавляли весь тестостерон (0,2 кг) при постоянном перемешивании (1000 об/мин) до полной солюбилизации (необходимое время примерно 60 минут). После полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал осадка) систему поддерживали при перемешивании (100-200 об/мин) и применяли остаточный вакуум 800 мбар с остаточным давлением 200-1000 мбар в течение 15 минут для удаления воздушных пузырьков, которые, возможно, были включены ранее.
Способ получения фазы В
15 кг деионизированной воды загружали в планетарный аппарат для растворения и гомогенизации, и устанавливали температуру 40°С±5°С. После установления температуры активировали вращение со скоростью 50 об/мин, и добавляли подсластитель (0,138 кг) и хитозан глутамат (0,15 кг). После достижения полного растворения всех компонентов при поддержании постоянной скорости перемешивания солюбилизировали 2 кг поливинилового спирта 5 ср (необходимое время приблизительно 30 минут).
После полного растворения массу, содержащуюся в планетарном аппарате, поддерживали при перемешивании и нагревали до температуры 50°С±5°С.
В смесителе смешивали 3,7 кг ГПМЦ Е5 Premium и 0,26 кг коллоидного диоксида кремния.
После достижения массой, находящейся в планетарном аппарате, необходимой температуры, устанавливали скорость перемешивания 100-200 об/мин, и в систему добавляли смесь ГПМЦ Е5 Premium и диоксид кремния. После полного включения смеси ГПМЦ/диоксид кремния (необходимое время примерно 60 минут) применяли вакуум 800 мбар, и активировали турбинную мешалку со скоростью 2000 об/мин в течение 5-10 минут при поддержании вращения со скоростью 50 об/мин.
Способ соединения фазы А и фазы В
Массу А помещали в массу В при поддержании вращения со скоростью 50 об/мин и под вакуумом. Систему перемешивали в течение 15 минут. После указанного времени при поддержании постоянных условий скорости вращения и вакуума получение заканчивали добавлением следующих вспомогательных веществ: сорбит 70% (1,2 кг), безводный глицерин (2,5 кг), пропиленгликоль (1,5 кг), полисорбат 80 (0,2 кг), жидкие ароматизаторы и твердая микрокристаллическая целлюлоза (1,0 кг). После достижения гомогенного включения всех элементов (примерно через 15 минут), вакуум нарушали, и массу выгружали в намазочную машину под небольшим потоком азота. Препарат распределяли на моносиликонизированной полиэтиленовой пленке, и сушили в потоке горячего воздуха (температура застывания 40°С±5°С). Высушенную пленку, нанесенную на пленку, наматывали на катушку диаметром 600 мм. Катушку помещали в перфорационную машину, которая производит отдельные диски с диаметром 30 мм, толщиной примерно 0,45±0,1 мм и средней массой 267±4 мг (5-12% остаточной воды), каждая из которых содержит 2 мг тестостерона.
Состав оромукозальной пленки, содержащей 2 мг тестостерона, представлен в таблице 6.
ПРИМЕР 10: Оромукозальная таблетка
Описанный ниже случай относится к получению оромукозальной таблетки, полученной из высушенной распылением смеси; данная фармацевтическая форма содержит композит тестостерона (единица дозы 1 мг тестостерона), гидроксипропил-р-циклодекстрина, сукралозы.
Полученный продукт хранили в А1/А1 блистере, содержащем 4 таблетки, или в герметичной бутылке из HDPE с осушителем.
Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 7.
В настоящем документе ниже описано получение 1650 г партии 26400 оромукозальных таблеток, содержащих 1 мг тестостерона.
Получение порошковой смеси, высушенной распылением (Молярное соотношение: НРβСВ:тестостерон:сукралоза=2,0:1,0:0,2)
278,95 г деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, гидроксипропил-бета-циклодекстрин добавляли полностью и солюбилизировали посредством перемешивания в течение 5 минут при 500 об/мин до полного растворения, когда раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.
К раствору добавляли 6,821 г сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка. В раствор добавляли 26,4 г тестостерона при постоянном перемешивании. Продолжали перемешивание до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка). Полученный раствор разбавляли остальной частью воды, равной 172,43 г. Смесь перемешивали в течение 10-15 минут при 500 об/мин при комнатной температуре для гомогенизации раствора.
Для получения конечного порошка осуществляли процедуру высушивания распылением (высушенная распылением смесь).
Получение конечной смеси
Полученную смесь, высушенную распылением, и другие вспомогательные вещества состава (200,2 г кросповидона, 105,6 г ароматизатора, 82,5 г лимонной кислоты, 88 г бикарбоната натрия, 259,6 г силиката кальция, 466,334 г сорбита и 112,2 г микрокристаллической целлюлозы) просеивали через сетку с ячейкой 1 мм.
Отдельно просеивали оставшуюся часть подсластителя (5,125 г) через ячейку 0,5 мм.
Получение полупродукта осуществляли в емкости и нержавеющей стали посредством перемешивания порошков в течение 20 минут со скоростью 10 об/мин.
Смазывающее вещество просеивали (стеарилфумарат натрия 17,6 г) на сетке 0,2 мм и добавляли его к смеси; перемешивали в течение 5 минут со скоростью 10 об/мин.
Способ прессования:
Применяли ротационный таблеточный пресс, оснащенный обычными круглыми выпуклыми пуансонами из закаленной нержавеющей стали, с диаметром 5,35 мм и радиусом изгиба R=6, и бункером с принудительной загрузкой. Порошок прессовали для получения круглых таблеток с массой 62,5 мг и твердостью 20-40 Н.
Состав оромукозальной таблетки, содержащей 1 мг тестостерона, представлен в таблице 7.
*воду выпаривали способом распылительной сушки
ПРИМЕР 11: Оромукозальная таблетка
Описанный ниже случай относится к получению оромукозальной таблетки, полученной из высушенной распылением смеси; данная фармацевтическая форма содержит композит тестостерона (единица дозы 12 мг тестостерона), гидроксипропил-β-циклодекстрина, сукралозы.
Полученный продукт хранили в А1/А1 блистере, содержащем 4 таблетки, или в герметичной бутылке из HDPE с осушителем.
Все компоненты взвешивали в количествах, описанных в таблице 8.
Ниже описано получение 1650 г партии 2200 оромукозальных таблеток, содержащих 12 мг тестостерона.
Получение порошковой смеси, полученной распылением (Молярное соотношение: НРβСО:тестостерон:сукралоза=2,0:1,0:0,2)
278,95 г деионизированной воды наливали в аппарат для растворения при комнатной температуре, гидроксипропил-бета-циклодекстрин добавляли полностью, и солюбилизировали посредством перемешивания в течение 5 минут при 500 об/мин до полного растворения, когда раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка.
В раствор добавляли 6,821 г сукралозы и перемешивали в течение 5 минут при 500 об/мин при комнатной температуре до полного растворения, таким образом, раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка. В раствор добавляли 26,4 г тестостерона при постоянном перемешивании. Перемешивание продолжали до полного растворения (раствор становился прозрачным и не содержал видимого осадка). Полученный раствор разбавляли оставшейся частью воды, равной 172,43 г. Смесь перемешивали в течение 10-15 минут при 500 об/мин при комнатной температуре для гомогенизации раствора.
Для получения конечного порошка осуществляли процедуру высушивания распылением (высушенная распылением смесь).
Получение конечной смеси
Полученную высушенную распылением смесь и другие вспомогательные вещества состава (200,2 г кросповидона, 105,6 г ароматизатора, 82,5 г лимонной кислоты, 88 г бикарбоната натрия, 259,6 г силиката кальция, 466,334 г сорбита и 112,2 г микрокристаллической целлюлозы) просеивали через сетку с ячейкой 1 мм.
Отдельно просеивали остальную часть подсластителя (5,125 ч) через сетку 0,5 мм.
Получение полупродукта осуществляли в емкости и нержавеющей стали посредством перемешивания порошков в течение 20 минут со скоростью 10 об/мин.
Смазывающее вещество просеивали (стеарилфумарат натрия 17,6 г) на сетке 0,2 мм и добавляли его к смеси; перемешивали в течение 5 минут со скоростью 10 об/мин.
Способ прессования:
Применяли ротационный таблеточный пресс, оснащенный обычными круглыми выпуклыми пуансонами из закаленной нержавеющей стали, с диаметром 16 мм, и бункером с принудительной загрузкой. Порошок прессовали для получения круглых таблеток с массой 750 мг и твердостью 20-40 Н.
Состав оромукозальной таблетки, содержащей 12 мг тестостерона, представлен в таблице 8.
*воду выпаривали способом распылительной сушки
Claims (22)
1. Композит, состоящий из: гидроксипропил-β-циклодекстрина (HPβCD), сукралозы, активного фармацевтического ингредиента (АФИ), при этом указанный АФИ находится в комплексе с указанным HPβCD, где композит имеет молярное соотношение HPβCD:сукралоза от 1:0,05 до 1:0,8 и АФИ представляет собой стероид.
2. Композит, состоящий из: гидроксипропил-β-циклодекстрина (HPβCD), сукралозы, активного фармацевтического ингредиента (АФИ) и водного носителя, при этом указанный АФИ находится в комплексе с указанным HPβCD, где композит имеет молярное соотношение HPβCD:сукралоза от 1:0,05 до 1:0,8 и АФИ представляет собой стероид.
3. Композит по любому из пп. 1, 2, имеющий молярное соотношение АФИ:HPβCD от 1:1 до 1:4.
4. Композит по любому из пп. 1, 2, имеющий молярное соотношение АФИ:сукралоза от 1:0,05 до 1:2.
5. Композит по любому из пп. 1, 2, в котором указанный стероид выбран из тестостерона и прогестерона.
6. Способ получения композита по любому из пп. 1-5, включающий образование комплекса АФИ в HPβCD в присутствии сукралозы.
7. Способ по п. 6, включающий следующие стадии:
a) растворение HPβCD в водном носителе,
b) растворение сукралозы в растворе, полученном на стадии a,
c) добавление АФИ в раствор, полученный на стадии b.
8. Способ по п. 6, включающий следующие стадии:
a) растворение сукралозы в водном носителе,
b) растворение HPβCD в растворе, полученном на стадии a,
c) добавление АФИ в раствор, полученный на стадии b.
9. Способ по любому из пп. 7, 8, в котором после стадии с) водный носитель удаляют.
10. Способ по п. 9, в котором водный носитель удаляют лиофильной сушкой или распылительной сушкой.
11. Способ по п. 9, в котором полученный продукт представляет собой аморфное твердое вещество.
12. Композит, полученный способом по любому из пп. 6-11.
13. Фармацевтическая композиция для оромукозального введения, содержащая композит по любому из пп. 1-5, 12 и вспомогательные вещества и/или фармацевтические носители.
14. Фармацевтическая композиция по п. 13, выбранная из порошка, гранулята, таблетки, мини-таблетки, пилюли, геля, пленки.
15. Применение композита или композиции по любому из пп. 1-5, 12-14, где указанный АФИ представляет собой стероидный гормон, для лечения заболевания, характеризующегося снижением продуцирования указанного гормона.
16. Применение композита или композиции по п. 15, где указанный АФИ выбран из тестостерона или прогестерона.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITUB2016A001027A ITUB20161027A1 (it) | 2016-02-24 | 2016-02-24 | Preparazioni farmaceutiche oromucosali ad elevata biodisponibilita’ a base di ciclodestrina e sucralosio |
| IT102016000019030 | 2016-02-24 | ||
| PCT/EP2017/054274 WO2017144636A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-02-24 | High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018127191A RU2018127191A (ru) | 2020-03-24 |
| RU2018127191A3 RU2018127191A3 (ru) | 2020-05-27 |
| RU2736245C2 true RU2736245C2 (ru) | 2020-11-12 |
Family
ID=56116500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018127191A RU2736245C2 (ru) | 2016-02-24 | 2017-02-24 | Оромукозальные фармацевтические препараты с высокой биодоступностью на основе циклодекстрина и сукралозы |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190021986A1 (ru) |
| EP (1) | EP3419671B1 (ru) |
| CN (1) | CN108778342B (ru) |
| CA (1) | CA3013530A1 (ru) |
| IT (1) | ITUB20161027A1 (ru) |
| RU (1) | RU2736245C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017144636A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3041535B1 (fr) * | 2015-09-29 | 2019-01-25 | Galderma Research & Development | Mousse chimique non rincee contenant du trifarotene, et son utilisation dans le traitement de l'ichtyose. |
| EP3962963A4 (en) * | 2019-04-30 | 2023-05-10 | Taka USA, Inc. | METHOD FOR FORMING INCLUSION COMPLEXES CONTAINING HYDROPHILIC BETA-CYCLODEXTRIN DERIVATIVES AND RELATED COMPOSITIONS |
| AU2021276611A1 (en) * | 2020-05-18 | 2022-12-15 | Orexo Ab | New pharmaceutical composition for drug delivery |
| WO2022181569A1 (ja) * | 2021-02-24 | 2022-09-01 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 口腔内崩壊性組成物、カプセル剤、フィルムコーティング錠、フィルム製剤及び口腔内崩壊性の向上方法 |
| JP2024541470A (ja) | 2021-11-25 | 2024-11-08 | オレクソ・アクチエボラゲット | アドレナリンを含む医薬組成物 |
| GB202117016D0 (en) | 2021-11-25 | 2022-01-12 | Orexo Ab | New pharmaceutical device |
| CN116869927B (zh) * | 2023-09-06 | 2023-11-10 | 中国医学科学院北京协和医院 | 一种用于治疗嗜酸性食管炎的食道温敏凝胶 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4596795A (en) * | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
| RU2034544C1 (ru) * | 1990-03-27 | 1995-05-10 | Кьези Фармасеутичи С.п.А. | Пироксикам-циклодекстриновый комплекс, обладающий болеутоляющим, противовоспалительным и антиревматическим действием, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая болеутоляющим, противовоспалительным и антиревматическим действием |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4971797A (en) * | 1988-12-22 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Stabilized sucralose complex |
| US20060120967A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-08 | Qpharma, Llc | Solution forms of cyclodextrins for nasal or throat delivery of essential oils |
| ITMI20071971A1 (it) * | 2007-10-10 | 2009-04-11 | Altergon Sa | Composizione farmaceutica per la somministrazione sublinguale di progesterone, e metodo per la sua preparazione |
| CN101559077A (zh) * | 2009-04-16 | 2009-10-21 | 官培龙 | 一种口腔炎症性疾病止痛用含漱液 |
| US9173860B2 (en) * | 2009-11-04 | 2015-11-03 | Susan Park Perrine | S isomers of α-methyl hydrocinnamic acid for the treatment of blood disorders |
| WO2011150859A1 (en) * | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Comprehensive Drug Enterprises Ltd | Oral meclizine aqueous formulations with taste flavoring agent |
| GB2482868A (en) | 2010-08-16 | 2012-02-22 | Franciscus Wilhelmus Henricus Maria Merkus | A testosterone liquid spray formulation for oromucosal administration |
| ITMI20122027A1 (it) * | 2012-11-28 | 2014-05-29 | Altergon Sa | Soluzioni acquose orali di ormoni steroidei e hp¿cd con biodisponibilità ottimizzata |
| CN103610659B (zh) * | 2013-12-06 | 2016-01-20 | 湖南中南大学湘雅口腔医院 | 一种大蒜素药物组合物及其制备方法 |
-
2016
- 2016-02-24 IT ITUB2016A001027A patent/ITUB20161027A1/it unknown
-
2017
- 2017-02-24 CN CN201780013106.7A patent/CN108778342B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2017-02-24 WO PCT/EP2017/054274 patent/WO2017144636A1/en not_active Ceased
- 2017-02-24 CA CA3013530A patent/CA3013530A1/en active Pending
- 2017-02-24 EP EP17710832.1A patent/EP3419671B1/en active Active
- 2017-02-24 RU RU2018127191A patent/RU2736245C2/ru active
- 2017-02-24 US US16/072,909 patent/US20190021986A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4596795A (en) * | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
| RU2034544C1 (ru) * | 1990-03-27 | 1995-05-10 | Кьези Фармасеутичи С.п.А. | Пироксикам-циклодекстриновый комплекс, обладающий болеутоляющим, противовоспалительным и антиревматическим действием, способ его получения и фармацевтическая композиция, обладающая болеутоляющим, противовоспалительным и антиревматическим действием |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| БЛУЭ Э. Нативные и модифицированные циклодекстрины KLEPTOSE: многофункциональные вспомогательные вещества для молекулярной инкапсуляции// Фармацевтическая отрасль, 2011, дек No 6 (29), c.46-48. PREIS M. et al. In vitro and in vivo evaluation of taste masked cetirizine hydrochloride formulated in oral lyophilisates// Int J Pharm, 2015, vol.491, No 5, pp.8-16: с.9 пр.столбец, с.10 таблица и пр.столбец "методы". MANESH A. et al. Development of taste masked fast disintegrating films of levocetirisine dihydrochloride for oral use// Current Drug Delivery, 2010, vol.7, No 1, pp.21-27. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2018127191A (ru) | 2020-03-24 |
| CA3013530A1 (en) | 2017-08-31 |
| WO2017144636A1 (en) | 2017-08-31 |
| EP3419671B1 (en) | 2021-02-17 |
| ITUB20161027A1 (it) | 2017-08-24 |
| CN108778342B (zh) | 2021-11-16 |
| US20190021986A1 (en) | 2019-01-24 |
| CN108778342A (zh) | 2018-11-09 |
| RU2018127191A3 (ru) | 2020-05-27 |
| EP3419671A1 (en) | 2019-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2736245C2 (ru) | Оромукозальные фармацевтические препараты с высокой биодоступностью на основе циклодекстрина и сукралозы | |
| JP5213446B2 (ja) | ジクロフェナクを含む医薬組成物 | |
| RU2493831C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| US20110293720A1 (en) | Progestin-containing drug delivery system | |
| CA2723119A1 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant un sel de strontium, de la vitamine d et une cyclodextrine | |
| US20230172844A1 (en) | Cannabidiol orally disintegrating tablets | |
| TW202245770A (zh) | 布瑞哌唑口溶膜包合物、其製備方法及用途 | |
| JP2024500552A (ja) | 水溶性カンナビノイド製剤及びその製造方法 | |
| US9284341B2 (en) | Rapidly dissolving pharmaceutical composition | |
| EA009944B1 (ru) | Пероральные препаративные формы кладрибина | |
| WO2011101734A2 (en) | Taste-masked powder for suspension compositions of methylprednisolone | |
| Arunachalam et al. | Fast dissolving drug delivery system: A review | |
| JP2511577B2 (ja) | アルギン酸プロピレングリコ―ルエステルからなる徐放性製剤 | |
| WO2020242543A1 (en) | Liquid pharmaceutical compositions of baclofen for oral administration | |
| CN104434860A (zh) | 包合工艺制备的盐酸氨溴索渗透泵型药物组合物 | |
| CN102612358A (zh) | 包含5-甲基-(6s)-四氢叶酸盐的稳定化颗粒 | |
| CN100542537C (zh) | 前列腺素e1口腔制剂 | |
| RU2836174C2 (ru) | Пероральный пленочный препарат | |
| Jagdale et al. | Development of Buccal Patches for Delivery of Darifenacin from beta-cyclodextrin complexes | |
| CN104013602A (zh) | 一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法 | |
| CN115400088A (zh) | 一种地拉罗司药物组合物及其制备方法 | |
| CN114599347A (zh) | 治疗肾上腺皮质癌与库欣综合征的口服施用的包含米托坦的药物组合物 | |
| Arun | Formulation and evaluation of fast dissolving tablets of ketoprofen | |
| JPH09216816A (ja) | 高水溶性固形医薬用速溶錠 | |
| Namdev | Formulation and Evaluation of Mouth Dissolving Tablets of Metoprolol Tartrate |