RU2734970C1 - System for delivery of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration in form of gastroretentive tablet - Google Patents
System for delivery of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration in form of gastroretentive tablet Download PDFInfo
- Publication number
- RU2734970C1 RU2734970C1 RU2019140742A RU2019140742A RU2734970C1 RU 2734970 C1 RU2734970 C1 RU 2734970C1 RU 2019140742 A RU2019140742 A RU 2019140742A RU 2019140742 A RU2019140742 A RU 2019140742A RU 2734970 C1 RU2734970 C1 RU 2734970C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethyl
- methyl
- hydroxypyridine succinate
- tablet
- emhps
- Prior art date
Links
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims abstract description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 18
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 6
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims 6
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 48
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 15
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 65
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 38
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 12
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- -1 glidants Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920003130 hypromellose 2208 Polymers 0.000 description 2
- 229940031707 hypromellose 2208 Drugs 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003550 Asthenic conditions Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001147389 Panthera uncia Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 231100001133 acute intoxication condition Toxicity 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/25—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids with polyoxyalkylated alcohols, e.g. esters of polyethylene glycol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине и ветеринарии и описывает систему доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (далее ЭМГПС) для перорального применения в форме таблетки. Изобретение может быть использовано в медицине или ветеринарии в качестве лекарственного средства для перорального применения ЭМГПС для лечения и профилактики различных заболеваний и патологических состояний организма человека или животных.The invention relates to the chemical-pharmaceutical industry, medicine and veterinary medicine and describes a delivery system of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate (hereinafter EMHPS) for oral administration in the form of a tablet. The invention can be used in medicine or veterinary medicine as a drug for oral administration of EMHPS for the treatment and prevention of various diseases and pathological conditions of the human or animal organism.
Лекарственные препараты с ЭМГПС нашли эффективное применение в различных областях клинической медицины: неврологии, психиатрии, кардиологии, офтальмологии, хирургии, стоматологии, эндокринологии и др.Medicines with EMHPS have found effective use in various areas of clinical medicine: neurology, psychiatry, cardiology, ophthalmology, surgery, dentistry, endocrinology, etc.
Препараты с ЭМГПС (торговое название - Мексидол® и др.) широко применяются в качестве антиоксидантного и антигипоксического средства, характеризующегося широким спектром фармакологического действия и высокой эффективностью (ноотропное и транквилизирующее действие - патент RU 2065299, противоишемическое и антиатеросклеротическое действие - патент RU 2144822, антиангинальное - патент RU 2168993, гепатопротекторное - патент RU 2189817, антибактериальное - Пат. RU 2157686 и другие).Preparations with EMHPS (trade name - Mexidol®, etc.) are widely used as an antioxidant and antihypoxic agent characterized by a wide spectrum of pharmacological action and high efficiency (nootropic and tranquilizing action - patent RU 2065299, anti-ischemic and antiatherosclerotic action - patent RU 2144822, anti-angina - patent RU 2168993, hepatoprotective - patent RU 2189817, antibacterial - Patent RU 2157686 and others).
ЭМГПС применяют при лечении следующих заболеваний/состояний человека:EMHPS is used in the treatment of the following human diseases / conditions:
- сердечной недостаточности;- heart failure;
- ишемической болезни сердца в составе комплексной терапии;- ischemic heart disease as part of complex therapy;
- острых нарушений мозгового кровообращения;- acute disorders of cerebral circulation;
- последствий острых нарушений мозгового кровообращения, в т.ч. после транзиторных ишемических атак, в фазе субкомпенсации в качестве профилактических курсов;- consequences of acute disorders of cerebral circulation, incl. after transient ischemic attacks, in the phase of subcompensation as preventive courses;
- легких черепно-мозговых травм, последствий черепно-мозговых травм;- light craniocerebral trauma, the consequences of craniocerebral trauma;
- энцефалопатии различного генеза (дисциркуляторные, дисметаболические, посттравматические, смешанные);- encephalopathy of various origins (discirculatory, dysmetabolic, post-traumatic, mixed);
- синдрома вегетативной дистонии;- syndrome of vegetative dystonia;
- легких когнитивных расстройств атеросклеротического генеза;- mild cognitive disorders of atherosclerotic genesis;
- тревожных расстройств при невротических и неврозоподобных состояниях;- anxiety disorders in neurotic and neurosis-like states;
- купирования абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств, постабстинентных расстройств;- relief of withdrawal symptoms in alcoholism with a predominance of neurosis-like and vegetative-vascular disorders, post-withdrawal disorders;
- состояний после острой интоксикации антипсихотическими средствами;- conditions after acute intoxication with antipsychotic drugs;
- астенических состояний, а также для профилактики развития соматических заболеваний под воздействием экстремальных факторов и нагрузок;- asthenic conditions, as well as for the prevention of the development of somatic diseases under the influence of extreme factors and loads;
- воздействия экстремальных (стрессорных) факторов;- exposure to extreme (stress) factors;
и профилактики:and prevention:
- обострений сердечной недостаточности;- exacerbations of heart failure;
- обострений ишемической болезни сердца.- exacerbations of ischemic heart disease.
Известны композиции на основе ЭМГПС в виде различных лекарственных форм: раствора для парентерального введения (Раствор Мексидола® 5% для инъекций Р N002161/01, патенты RU 2205640, 2380089, 2398583), таблеток (Мексидол® таблетки, покрытые оболочкой, 0,125 г ЛСР-002063/07), капсул (патент RU 2144822, 2145855).Known compositions based on EMHPS in the form of various dosage forms: solution for parenteral administration (Mexidol® 5% solution for injection P N002161 / 01, patents RU 2205640, 2380089, 2398583), tablets (Mexidol® coated tablets, 0.125 g LSR- 002063/07), capsules (patent RU 2144822, 2145855).
Для обеспечения максимальной биодоступности действующего вещества, точной дозировки, а также интенсивной терапии пациентов в случаях необходимости быстрого создания в крови высоких концентраций лекарственного средства наиболее предпочтительны лекарственные формы для инъекционного введения. Вместе с тем общеизвестны ряд недостатков данного пути введения - риск инфицирования, необходимость присутствия квалифицированного персонала, болезненность инъекций и, как следствие, невозможность длительного (более 3-4 недель) лечения парентеральными лекарственными формами.To ensure maximum bioavailability of the active substance, accurate dosage, as well as intensive care of patients in cases of the need to quickly create high concentrations of the drug in the blood, dosage forms for injection are most preferred. At the same time, a number of disadvantages of this route of administration are well known - the risk of infection, the need for the presence of qualified personnel, the painfulness of injections and, as a consequence, the impossibility of prolonged (more than 3-4 weeks) treatment with parenteral dosage forms.
Кроме того, инъекционная форма не обеспечивает длительного ноотропного эффекта, при этом наблюдается изменение спектра фармакологической активности препарата, что выражается в повышении агрессивности, эмоциональной реактивности, снижении антистрессорного действия [см. описание RU 2065299].In addition, the injectable form does not provide a long-term nootropic effect, while there is a change in the spectrum of the drug's pharmacological activity, which is expressed in an increase in aggressiveness, emotional reactivity, and a decrease in anti-stress action [see. description RU 2065299].
Многогранное применение ЭМГПС требует создание лекарственных форм с различной скоростью всасывания, попадания активного вещества в кровь и поддержания его активной концентрации в крови (от максимально быстрого при экстренных ситуациях до продолжительного при длительном лечении), что напрямую ставит вопрос о необходимости получения системы доставки, обеспечивающей как высокую биодоступность активного вещества, так и создающей возможность поддержания его концентрации в плазме крови, достаточной для длительного терапевтического воздействия. Готовые лекарственные формы, известные до настоящего времени, не могут удовлетворить этот запрос. Поддержание активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени происходит посредством приема больших доз лекарственных форм или введением их несколько раз в сутки. Такие дозы могут создать токсичное и нежелательно высокое содержание лекарственного средства в организме больного. Введение лекарственного средства с некоторыми временными интервалами приводит к образованию колеблющегося уровня лекарственного средства, так называемого пикового и провального действия, что в свою очередь ведет к неэффективности или неудаче лечения, увеличению риска появления побочных токсических эффектов. Поэтому больным при длительной терапии некоторых заболеваний/состояний желательно иметь относительно постоянную концентрацию введенного лекарственного средства в крови.The multifaceted application of EMHPS requires the creation of dosage forms with different absorption rates, the penetration of the active substance into the blood and the maintenance of its active concentration in the blood (from the fastest possible in emergency situations to prolonged with long-term treatment), which directly raises the question of the need to obtain a delivery system that provides both high bioavailability of the active substance, and making it possible to maintain its concentration in the blood plasma, sufficient for a long-term therapeutic effect. The finished dosage forms known to date cannot satisfy this demand. The maintenance of active plasma concentration for a relatively long period of time occurs by taking large doses of dosage forms or by administering them several times a day. Such doses can create toxic and undesirably high drug levels in the patient's body. The administration of the drug at certain time intervals leads to the formation of fluctuating levels of the drug, the so-called peak and failure action, which in turn leads to ineffectiveness or failure of treatment, an increase in the risk of side toxic effects. Therefore, it is desirable for patients with long-term therapy of certain diseases / conditions to have a relatively constant concentration of the administered drug in the blood.
Учитывая вышеуказанные обстоятельства, является актуальной разработка лекарственных форм для перорального введения для длительной терапии пациентов в амбулаторных условиях.Considering the above circumstances, the development of dosage forms for oral administration for long-term therapy of patients on an outpatient basis is urgent.
Задачей изобретения является разработка системы доставки ЭМГПС для перорального применения в форме таблетки, обеспечивающей повышенную биодоступность с одновременным продолжительным поддержанием необходимой концентрации активного вещества в плазме крови.The objective of the invention is to develop a system for the delivery of EMHPS for oral administration in the form of a tablet, providing increased bioavailability with simultaneous long-term maintenance of the required concentration of the active substance in the blood plasma.
Авторами изобретения, описанного в патенте RU 2444359, который может быть указан в качестве ближайшего аналога, была предпринята попытка решение этой задачи. Ими был разработан состав таблеток с ЭМГПС с модифицированным высвобождением. Описанная лекарственная форма представляет собой таблетки, имеющие в своей структуре сфероиды с активным веществом, покрытые оболочкой. В зависимости от состава оболочек были созданы формы с различной растворимостью активного вещества. Для каждой группы полученных сфероидов определяли профиль растворения и на основании полученных данных рассчитывали необходимое соотношение сфероидов в готовой лекарственной форме для достижения требуемого профиля растворения. Профиль растворения получали, используя аппарат 2 фармакопеи США (USP аппарат 2): объем среды растворения 900 мл; скорость вращения мешалки 50 об/мин; температура ванны 37±0,5°С. Среда растворения 0,1 N HCl0- в течение 2 ч, остальное время - фосфатный буфер, рН 6,8.The authors of the invention described in patent RU 2444359, which can be indicated as the closest analogue, attempted to solve this problem. They have developed the composition of tablets with EMHPS modified release. The described dosage form is a tablet having in its structure coated spheroids with an active substance. Depending on the composition of the shells, forms were created with different solubility of the active substance. For each group of obtained spheroids, the dissolution profile was determined and, based on the data obtained, the required ratio of spheroids in the finished dosage form was calculated to achieve the required dissolution profile. The dissolution profile was obtained using USP Apparatus 2 (USP Apparatus 2): volume of dissolution medium 900 ml;
Однако в описании патента отсутствуют сведения, позволяющие убедиться в решении поставленной задачи. Исследования, представленные в патенте, свидетельствуют лишь об изменении профиля растворения при прохождении лекарственной формы из одной среды растворения (соответствующей рН желудка) в другую (соответствующей рН кишечника). Достижение и поддержание необходимой концентрации в плазме крови, а также степень абсорбции/всасывания активного вещества в представленных исследованиях не изучались.However, the description of the patent lacks information to make sure that the problem has been solved. The studies presented in the patent indicate only a change in the dissolution profile when the dosage form passes from one dissolution medium (corresponding to the pH of the stomach) to another (corresponding to the pH of the intestine). Achievement and maintenance of the required concentration in blood plasma, as well as the degree of absorption / absorption of the active substance in the presented studies were not studied.
Лекарственные формы формируются для обеспечения и контроля требуемого высвобождения и растворения действующего вещества. Абсорбции подвергается растворенное вещество, в связи с этим процесс растворения (количество и скорость перехода ЛС в раствор), является одним из наиболее значимых факторов в обеспечении требуемой биодоступности фармакологически активного вещества из готовой лекарственной формы. Однако, помимо растворимости существуют и другие биофармацевтические факторы способные значимо модифицировать конечные свойства таблетированной микросистемы, что в конечном итоге может приводить к существенным различиям в биодоступности (см. Сеткина С.Б. и др. Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности, Вестник ВГМУ, 2014, том 13, №4, с. 162-172). Только при выявлении достоверной in vivo in vitro корреляции можно позволить проводить оценку поведения лекарственного средства in vivo путем изучения его кинетики растворения и, таким образом, оценивать его биодоступность (см. Раменская Г.В и др. In vivo - in vitro корреляция (ivivc): современный инструмент для оценки поведения лекарственных форм в условиях in vivo, Медицинский альманах, 2011, №1 (14) март, с. 222-226). В патенте RU 2444359 отсутствуют сведения о in vivo in vitro корреляции, в связи с этим приведенные исследования растворимости не могут свидетельствовать о повышении биодоступности ЭМГПС.Dosage forms are formulated to provide and control the required release and dissolution of the active ingredient. The solute undergoes absorption, in this regard, the dissolution process (the amount and rate of transition of the drug into the solution) is one of the most significant factors in ensuring the required bioavailability of the pharmacologically active substance from the finished dosage form. However, in addition to solubility, there are other biopharmaceutical factors that can significantly modify the final properties of the tabletted microsystem, which ultimately can lead to significant differences in bioavailability (see.Setkina S.B. et al. Biopharmaceutical aspects of drug technology and ways of modifying bioavailability, Bulletin VSMU, 2014,
В результате проведенных нами исследований неожиданно было установлено, что биодоступность может быть повышена в результате создания системы доставки ЭМГПС, способной удерживать активное вещество более 6 часов в желудке. Также было доказано, что биодоступность при использовании лекарственных форм с пролонгированным действием сопоставима с таблетками немедленного высвобождения. Наши исследования позволили опровергнуть мнение специалистов о том, что используя пролонгированную форму с ЭМГПС можно повысить биодоступность. Составы с замедленным (пролонгированным) высвобождением начинают высвобождать ЭМГПС в разных отделах ЖКТ (начиная с желудка и заканчивая прямой кишкой), что не способствует повышению его биодоступности.As a result of our studies, it was unexpectedly found that bioavailability can be increased as a result of creating an EMHPS delivery system capable of retaining the active substance for more than 6 hours in the stomach. It has also been shown that the bioavailability of sustained release dosage forms is comparable to immediate release tablets. Our studies have refuted the opinion of experts that using a prolonged form with EMHPS can increase bioavailability. Sustained (prolonged) release formulations begin to release EMHPS in different parts of the gastrointestinal tract (from the stomach to the rectum), which does not contribute to an increase in its bioavailability.
Решение задачи контролируемого всасывания активного вещества в кровь для достижения нужной концентрации и ее поддержания и/или изменения во времени достигается вспомогательными веществами, модулирующими/контролирующими высвобождение активного вещества, при этом было установлено, что повышение биодоступности возможно в том случае, если система доставки высвобождает ЭМГПС в желудке длительное время.The solution to the problem of controlled absorption of the active substance into the blood to achieve the desired concentration and its maintenance and / or change over time is achieved by excipients that modulate / control the release of the active substance, while it was found that an increase in bioavailability is possible if the delivery system releases EMHPS in the stomach for a long time.
Настоящее изобретение обеспечивает новую технологию доставки лекарственного средства (ЭМГПС) с гастроретентивной (гастро-удерживающей) системой доставки.The present invention provides a novel drug delivery technology (EMHPS) with a gastro-retentive (gastro-retention) delivery system.
Преимущества данного способа доставки лекарственного средства (ЭМГПС) по сравнению с аналогичными лекарственными препаратами, включающими ЭМГПС различного способа высвобождения, заключаются в том, что высвобождение происходит только в определенном отделе ЖКТ (большую часть в желудке), где наблюдается наибольшая биодоступность (всасывание) ЭМГПС.The advantages of this method of drug delivery (EMHPS) in comparison with similar drugs, including EMHPS of various release methods, are that the release occurs only in a certain part of the gastrointestinal tract (most of it in the stomach), where the highest bioavailability (absorption) of EMHPS is observed.
В настоящее время было обнаружено, что ЭМГПС, который хорошо растворим, можно вводить перорально способом, который продлит время его высвобождения, чтобы распределить скорость его всасывания более равномерно на протяжении длительного времени. Это значительно уменьшит проблемы временной передозировки, вызванной начальным скачком концентрации, попадающей в кровоток сразу после введения и последующей недостаточной дозировки, и вместо этого контролирует дозировку до более безопасных и более эффективных уровней в течение длительного периода времени.It has now been found that EMHPS, which is highly soluble, can be administered orally in a manner that prolongs its release time in order to distribute its rate of absorption more evenly over time. This will significantly reduce the problems of temporary overdose caused by an initial spike in concentration entering the bloodstream immediately after administration and subsequent underdosing, and instead monitors the dosage to safer and more effective levels over an extended period of time.
Кроме того, было обнаружено, что для ЭМГПС возникают проблемы из-за высвобождения его в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта из-за низкой способности абсорбции в кровоток в нижних отделах желудочно-кишечного тракта.In addition, EMHPS has been found to be problematic due to its release in the lower gastrointestinal tract due to its poor absorption capacity into the bloodstream in the lower gastrointestinal tract.
Целью настоящего изобретения является создание системы доставки лекарственного средства, которая остается в желудке в течение, по меньшей мере, 6 часов.It is an object of the present invention to provide a drug delivery system that remains in the stomach for at least 6 hours.
Изобретение относится к гастроретентивной системе доставки ЭМГПС, обеспечивающей длительное время пребывания ее в желудке.The invention relates to a gastro-retentive delivery system for EMHPS, providing a long residence time in the stomach.
Гастроретентивные системы доставки в виде набухающих в желудке таблеток, а также способы их получения описаны в патентах ЕР 1886665, US 6340475 и международной заявке WO 03035177. Из указанных документов известны полимеры, используемые в гастроретентивных набухающих в желудке таблетках. Удержание в желудке может происходить в результате набухания и/или мукоадгезии системы доставки. Однако ранее не была описана пригодность, а тем более эффективность данных систем доставки для ЭМГПС с улучшением биодоступности.Gastro-retentive delivery systems in the form of gastro-swellable tablets, as well as methods for their preparation, are described in patents EP 1886665, US 6340475 and WO 03035177. Polymers used in gastro-retentive gastric swellable tablets are known from these documents. Retention in the stomach can result from swelling and / or mucoadhesion of the delivery system. However, the suitability, let alone the effectiveness of these delivery systems for EMHPS with improved bioavailability has not been previously described.
Подбор полимеров для получения такой системы доставки, находится в области знаний специалиста и зависит от свойств полимеров, их молекулярной массы и от желаемой скорости высвобождения ЭМГПС и продолжительности удержания в желудке. Правильно подобранная комбинация полимеров может обеспечить более контролируемое высвобождение и всасывание ЭМГПС, что приводит не только к повышению биодоступности, но и сокращению количества приемов препарата. Объектом изобретения является система пероральной доставки 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината в виде гастроретентивной таблетки.The selection of polymers for obtaining such a delivery system is within the skill of the art and depends on the properties of the polymers, their molecular weight and the desired rate of release of EMHPS and the duration of retention in the stomach. A properly selected combination of polymers can provide a more controlled release and absorption of EMHPS, which leads not only to an increase in bioavailability, but also to a reduction in the number of doses of the drug. The object of the invention is a system for the oral delivery of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate in the form of a gastro-retentive tablet.
Агент для получения системы доставки ЭМГПС согласно изобретению содержит, по меньшей мере, один полимер, который сочетает в себе контролирующее в желудке набухание, высвобождение ЭМГПС в желудке и мукоадгезивные свойства. Согласно изобретению система может содержать один полимер с такими свойствами или комбинацию полимеров, обеспечивающих необходимые свойства. Примеры полимеров указаны в Таблице 1.The agent for preparing the EMHPS delivery system according to the invention contains at least one polymer that combines gastric swelling control, gastric EMHPS release and mucoadhesive properties. According to the invention, the system may contain one polymer with such properties or a combination of polymers providing the desired properties. Examples of polymers are shown in Table 1.
В качестве такого полимера предпочтительно могут быть использованы полиалкиленоксиды (полиэтиленоксид и полипропиленоксид; сополимеры этиленоксида и пропиленоксида). Наиболее предпочтительным является использование полиэтиленоксида (ПЭО). Этот полимер может быть скомбинирован с другими функциональными эксципиентами- полимерами, указанными в таблице 1.As such a polymer, polyalkylene oxides (polyethylene oxide and polypropylene oxide; copolymers of ethylene oxide and propylene oxide) can preferably be used. Most preferred is the use of polyethylene oxide (PEO). This polymer can be combined with other functional excipient polymers listed in Table 1.
Массовое соотношение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината к полиэтиленоксиду предпочтительно составляет от 2,6:1 до 1,3: 1.The weight ratio of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate to polyethylene oxide is preferably 2.6: 1 to 1.3: 1.
Также изобретение относится к удерживаемой в желудке таблетке, в которой матрица представляет собой агент доставки и ЭМГПС в терапевтически эффективном количестве. Таблетка может содержать ЭМГПС в количестве от 125 мг до 1500 мг.The invention also relates to a gastric-retained tablet wherein the matrix is a delivery agent and EMHPS in a therapeutically effective amount. The tablet may contain from 125 mg to 1500 mg of EMHPS.
Таблетка, согласно изобретению, необязательно содержит дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные агенты, чтобы способствовать производству, сжимаемости, внешнему виду и вкусу препарата.The tablet according to the invention optionally contains additional pharmaceutically acceptable adjuvants to aid in the production, compressibility, appearance and taste of the formulation.
Такие агенты включают, например, разбавители или наполнители, глиданты, связующие агенты, гранулирующие агенты, антиадгезивные агенты, смазки, ароматизаторы, красители и консерванты. Другие обычные эксципиенты, известные в данной области, также могут быть включены.Such agents include, for example, diluents or fillers, glidants, binders, granulating agents, release agents, lubricants, flavors, colorants and preservatives. Other common excipients known in the art may also be included.
Наполнитель может быть выбран из растворимых наполнителей, например, сахарозы, лактозы, в частности моногидрата лактозы, трегалоза, мальтоза, маннит и сорбит.The filler can be selected from soluble fillers, for example, sucrose, lactose, in particular lactose monohydrate, trehalose, maltose, mannitol and sorbitol.
Смазка может быть использована для улучшения высвобождения таблетки из устройства, на котором она сформирована.A lubricant can be used to enhance the release of the tablet from the device on which it is formed.
Подходящие смазочные материалы включают стеарат магния, стеарат кальция, масло канолы, глицерил пальмитостеарат, гидрогенизированное растительное масло, магний оксид, минеральное масло, полоксамер, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, натрий стеарилфумарат, стеариновая кислота, стеарат цинка и тому подобное.Suitable lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, canola oil, glyceryl palmitostearate, hydrogenated vegetable oil, magnesium oxide, mineral oil, poloxamer, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, and the like ...
Состав таблеток может быть разработан с учетом технологических свойств фармацевтической субстанции, а также ее совместимости с различными вспомогательными веществами. Выбор вспомогательных компонентов и технологии производства может быть проведен экспериментальным путем.The composition of the tablets can be developed taking into account the technological properties of the pharmaceutical substance, as well as its compatibility with various excipients. The choice of auxiliary components and production technology can be carried out experimentally.
Новая лекарственная форма обеспечивает концентрацию активного вещества в крови в диапазоне терапевтической активности, по возможности, без кратковременных пиков Cmax. Лекарственная форма, удерживая ЭМГПС в области абсорбции, показывает улучшение биодоступности благодаря медленной скорости высвобождения. Контролируемое высвобождение имеет ряд явных преимуществ перед обычными составами немедленного высвобождения. Кроме того, лекарственная форма с контролируемым высвобождением снижает максимальную концентрацию в плазме.The new dosage form provides the concentration of the active substance in the blood in the range of therapeutic activity, if possible, without short-term peaks Cmax. The dosage form, by keeping the EMHPS in the area of absorption, shows an improvement in bioavailability due to the slow release rate. Controlled release has a number of distinct advantages over conventional immediate release formulations. In addition, the controlled release dosage form lowers the maximum plasma concentration.
Действие активного вещества в желудке (гастроретенция) происходит благодаря набуханию таблетки и ее адгезивной способности (мукоадгезия). В отличие от пролонгированной формы, гастроретентивная таблетка может иметь следующую степень набухания до 243% за 6 часов, а пролонгированная 60% за 6 часов. Пролонгированная форма не обладает мукоадгезивной способностью, тогда как гастроретентивная форма может сохранять эту способность в течение 14 часов.The action of the active substance in the stomach (gastro-retention) occurs due to the swelling of the tablet and its adhesive capacity (mucoadhesion). Unlike the prolonged form, the gastro-retentive tablet can have the following degree of swelling up to 243% in 6 hours, and the prolonged 60% in 6 hours. The prolonged form does not have mucoadhesive ability, while the gastro-retentive form can maintain this ability for 14 hours.
Также изобретение относится к способу повышения биодоступности ЭМГПС, предусматривающему введение 1 раз в сутки таблетки нуждающемуся в этом субъекту.The invention also relates to a method for increasing the bioavailability of EMHPS, which provides for the administration of a tablet once a day to a subject in need thereof.
Повышение биодоступности и пролонгированное действие позволяет сократить частоту приема ЭМГПС до 1 раза в сутки.Increased bioavailability and prolonged action can reduce the frequency of EMHPS intake to 1 time per day.
Краткое описание рисунковBrief Description of Figures
Рисунки 1-6. Кривая растворимости ЭМГПС из разных составов (по оси абцисс - время в часах, по оси ординат высвобождение ЭМГПС в %).Figures 1-6. Solubility curve of EMHPS from different compositions (on the abscissa - time in hours, on the ordinate - release of EMHPS in%).
Рисунок 7. Кривая «концентрация-время» (по оси абцисс - время в часах, по оси ординат - концентрация ЭМГПС в нг/мл) после приема ГЛФ ЭМГПС карликовыми свиньями: препарат сравнения - после трехкратного перорального введения
Объект №1, п/о 375 мг
Рисунок 8. Кривая «концентрация-время» (по оси абцисс - время в часах, по оси ординат - Ln концентрации ЭМГПС) после приема ГЛФ ЭМГПС карликовыми свиньями: препарат сравнения - после трехкратного перорального введения
Объект №1, п/о 375 мг
Способы получения гастроретентивных таблеток не отличаются от способов получения обычных таблеток. Система доставки и таблетки могут быть получены следующими способами: технология прямого прессования, технология влажной грануляции, технология сухой грануляции и т.д.The methods for preparing gastro-retentive tablets are no different from those for conventional tablets. The delivery system and tablets can be produced by the following methods: direct compression technology, wet granulation technology, dry granulation technology, etc.
Наиболее предпочтительными вспомогательными веществами являются следующие.The most preferred adjuvants are as follows.
Целлюлоза микрокристаллическаяMicrocrystalline cellulose
Микрокристаллическая целлюлоза 102. Данная марка целлюлозы микрокристаллической имеет средний размер частиц 130 мкм, что позволяет использовать ее для улучшения сыпучести и прессуемости.Microcrystalline cellulose 102. This grade of microcrystalline cellulose has an average particle size of 130 microns, which allows it to be used to improve flowability and compressibility.
Целлюлоза микрокристаллическая используется, как наполнитель и разбавитель, который улучшает сыпучесть и сцепление между частицами при таблетировании. Целлюлоза микрокристаллическая обеспечивает сохранение целостность формы таблеток при механической нагрузке. Содержание целлюлозы микрокристаллической будет подобрано экспериментальным путем. Содержание целлюлозы микрокристаллической ограничено, вследствие большой геометрии таблеток.Microcrystalline cellulose is used as a filler and diluent, which improves flowability and adhesion between particles during tableting. Microcrystalline cellulose ensures the preservation of the integrity of the tablet shape under mechanical stress. The content of microcrystalline cellulose will be selected experimentally. The content of microcrystalline cellulose is limited due to the large geometry of the tablets.
Кармеллоза натрияCarmellose sodium
Кармеллоза натрия марка CMC 7H4F в концентрации была выбрана на основании рекомендаций компании Ashland для применения в таблетках замедленного высвобождения методом влажной грануляции. Кармеллоза натрия выступает в роли связующего агента при влажном гранулировании. Кармеллоза натрия бладает мукоадгезивными (слизисто-адгезивными) свойствами.Carmellose sodium grade CMC 7H4F in concentration was selected based on Ashland's recommendations for use in sustained release tablets by wet granulation. Carmellose sodium acts as a binding agent in wet granulation. Carmellose sodium has mucoadhesive (mucoadhesive) properties.
ПовидонPovidone
Повидон известное и доступное высокоэффективное связующее. В зависимости от концентрации в рецептуре может использоваться: 1) для образования комплексов с субстанцией, с целью улучшения его растворения; 2) для связывания компонентов, с целью их агломерации (получение гранул); 3) для придания ядрам таблеток технологических свойств (твердость и прочность таблеток на истирание).Povidone is a well-known and readily available high performance binder. Depending on the concentration in the recipe, it can be used: 1) to form complexes with the substance, in order to improve its dissolution; 2) to bind the components in order to agglomerate them (obtaining granules); 3) to impart technological properties to the tablet cores (hardness and abrasion strength of the tablets).
Повидон является универсальным компонентом и применяется в технологиях производства лекарственных средств методом прямого прессования, сухого гранулирования, влажной грануляции, компактирования. Марка 90 F была выбрана на основании рекомендаций производителя, компании BASF, как связующего агента для влажной грануляции.Povidone is a versatile component and is used in technologies for the production of drugs by direct compression, dry granulation, wet granulation, and compacting. The 90 F grade was selected based on the manufacturer's recommendations, BASF, as a binding agent for wet granulation.
ГипромеллозаHypromellose
Данный компонент внесен в рецептуру лекарственного препарата в качестве связующего агента, с целью придания таблеткам устойчивости к истиранию и сколам для возможности нанесения пленочной оболочки на ядра таблеток, а также в увеличении степени набухания в комбинации с полиэтиленоксидом. Гипромеллоза обеспечивает необходимый профиль растворения.This component is included in the formulation of the medicinal product as a binding agent in order to impart abrasion and chipping resistance to the tablets so that a film coating can be applied to the tablet cores, as well as to increase the degree of swelling in combination with polyethylene oxide. Hypromellose provides the desired dissolution profile.
ПолиэтиленоксидPolyethylene oxide
Водорастворимые полимеры POLYOX™ (марки NF) представляют собой неионные поли (этиленоксид) полимеры. Они представляют собой гидрофильные полимеры, доступные в широком диапазоне молекулярных масс, и поставляются в виде белых сыпучих порошков. POLYOX обеспечивает быстрое смачивание и набухание для использования в технологиях осмотического насоса, а также образует гель в гидрофильной матрице. Полиэтиленоксид примененяется как гидрофильная матрица в гастроретентивных лекарственных формах и обладает мукоадгезивными (слизисто-адгезивными) свойствами.POLYOX ™ Water Soluble Resins (NF Grades) are nonionic poly (ethylene oxide) polymers. They are hydrophilic polymers available in a wide range of molecular weights and are supplied as white free flowing powders. POLYOX provides rapid wetting and swelling for use in osmotic pump technologies and forms a gel in a hydrophilic matrix. Polyethylene oxide is used as a hydrophilic matrix in gastro-retentive dosage forms and has mucoadhesive (mucoadhesive) properties.
Магния стеаратMagnesium stearate
Магния стеарат был выбран вследствие большого размера таблетки, который имеет высокий торец таблетки, что может вызывать высокое усилие выталкивания при таблетировании на высокой скорости в промышленном масштабе. Магния стеарат по природе является гидрофобным лубрикантом, используется для предотвращения прилипания смесей к прессе-инструменту.Magnesium stearate was chosen because of the large tablet size, which has a high tablet end, which can cause high ejection forces when tableted at high speed on an industrial scale. Magnesium stearate is a hydrophobic lubricant in nature and is used to prevent mixtures from sticking to the press tool.
Пленочная оболочкаFilm casing
В лекарственном препарате предложена оболочка компании Colorcon марки Opadry II на основе поливинилового спирта.The drug offers a Colorcon Opadry II casing based on polyvinyl alcohol.
Пленочная оболочка на основе поливинилового спирта быстро и равномерно распределяется по поверхности таблеток, а также снижает риск образования сколов из-за большей адгезии и более низкой вязкости, чем пленочная оболочка на основе гипромеллозы. Также оболочка на основе поливинилового спирта обеспечивает легкое проглатывание таблеток, что актуально для больших таблеток лекарственного препарата.The polyvinyl alcohol based film coat spreads quickly and evenly over the tablet surface and also reduces the risk of chipping due to greater adhesion and lower viscosity than the hypromellose based film coat. Also, the shell based on polyvinyl alcohol ensures easy swallowing of tablets, which is important for large tablets of the drug.
Для получения таблеток предложены две технологии производства: влажная грануляция и прямое прессование. Использование технологии влажной грануляции позволяет:To obtain tablets, two production technologies were proposed: wet granulation and direct compression. The use of wet granulation technology allows:
• предотвращать расслоение многокомпонентной смеси;• prevent stratification of the multicomponent mixture;
• улучшать сыпучесть смеси;• improve the flowability of the mixture;
• обеспечить необходимую насыпную плотность;• provide the required bulk density;
• обеспечить точность дозирования.• ensure dosing accuracy.
Фармацевтическая субстанция ЭМГПС обладает неудовлетворительными технологическими свойствами, что осложняет использование технологии прямого прессования.The pharmaceutical substance EMHPS has unsatisfactory technological properties, which complicates the use of direct compression technology.
В ходе фармацевтической разработки были получены лабораторные образцы по технологии прямого прессования. Данная концепция соответствовала показателям качества «Количественное определение» и «Растворение», но имела следующие недостатки:In the course of pharmaceutical development, laboratory samples were obtained using direct compression technology. This concept was consistent with the “Quantification” and “Dissolution” quality indicators, but had the following disadvantages:
• недостаточная прочность таблеток-ядер;• insufficient strength of tablet cores;
• высокая истираемость таблеток-ядер;• high abrasion of core tablets;
• налипание таблеток-ядер на пресс-инструмент в процессе таблетирования.• adhesion of core tablets to the press tool during the tabletting process.
Использование метода прямого прессования при производстве будет осложнено неудовлетворительным физико-химическими и технологическими свойствами самой субстанции, которые могут оказывать влияние на критические показатели качества лекарственного препарата. Наиболее предпочтительно использовать технологию влажной грануляции.The use of the direct compression method in production will be complicated by the unsatisfactory physicochemical and technological properties of the substance itself, which can affect the critical indicators of the quality of the drug. Most preferably, wet granulation technology is used.
В частности, один из вариантов гастроретентивных таблеток может быть получен описанным ниже способом.In particular, one of the variants of gastro-retentive tablets can be obtained by the method described below.
Описание производственного процессаDescription of the production process
Подготовка сырьяPreparation of raw materials
Просев сырьяScreening of raw materials
ЭМГПС просеивают вручную через сито 1,0 мм. Остальное сырье просеивают на вибросите CIS A RP 200N через сито 0,5 мм.EMHPS is manually sieved through a 1.0 mm sieve. The rest of the raw materials are sieved on a CIS A RP 200N vibrating sieve through a 0.5 mm sieve.
Взвешивание сырьяWeighing raw materials
Каждое наименование сырья взвешивают в отдельные чистые емкости.Each type of raw material is weighed into separate clean containers.
Приготовление раствора увлажнителяPreparing the humidifier solution
В емкость с водой очищенной при постоянном перемешивании вносят все количество Повидона К90. Перемешивание проводят до полного растворения (контроль визуальный). Концентрация раствора увлажнителя 8,0%.The entire amount of Povidone K90 is added to a container with purified water with constant stirring. Stirring is carried out until complete dissolution (visual control). The concentration of the humidifier solution is 8.0%.
Приготовление смеси для таблетированияPreparation of a mixture for tableting
СмешиваниеMixing
В модульную установку с псевдоожиженным слоем загружают ЭМГПС просеянный, МКЦ просеянный, полиэтиленоксид и/или кармеллозу натрия просеянную. Проводят перемешивание компонентов до однородного состояния (контроль визуальный).In a modular installation with a fluidized bed load sieved EMHPS, sieved MCC, polyethylene oxide and / or sieved sodium carmellose. The components are mixed until homogeneous (visual control).
ГранулированиеGranulation
При постоянном перемешивании смеси в псевдоожиженный слой вносят раствор увлажнителя. Проводят перемешивание до образования мелкого рассыпчатого гранулята (контроль визуальный).With constant stirring of the mixture, a humidifier solution is introduced into the fluidized bed. Mixing is carried out until fine friable granulate is formed (visual control).
Сушка гранулятаDrying of granules
Гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем до остаточной влажности не более +0,5% к исходной при температуре 50-55°С.The granulate is dried in a fluidized bed dryer to a residual moisture content of no more than + 0.5% to the original at a temperature of 50-55 ° C.
Калибровка гранулятаCalibration of granulate
Гранулят просеивают на Вибросите CISA RP 200N через сито 1,0 мм. Отсев гранулята протирают вручную через сито 1,0 мм.The granulate is sieved on a CISA RP 200N vibrating sieve through a 1.0 mm sieve. Screening of granules is rubbed manually through a 1.0 mm sieve.
ОпудриваниеDusting
В смеситель вносят гранулят, Гипромеллозу 2208 или Полиэтиленоксид и Гипромеллозу 2208. Проводят перемешивание до однородного состояния (контроль визуальный).Into the mixer add granulate, Hypromellose 2208 or Polyethylene oxide and Hypromellose 2208. Mix until homogeneous (visual control).
В смеситель загружают магний стеарат просеянный и проводят перемешивание компонентов до однородного состояния (контроль визуальный).The sifted magnesium stearate is loaded into the mixer and the components are mixed until homogeneous (visual control).
Смесь для таблетирования выгружают в маркированную емкость.The tabletting mixture is discharged into a labeled container.
ТаблетированиеTabletting
Процесс таблетирования проводят на таблеточном прессе Fasttab 3000. Процесс таблетирования проводят на пресс-инструменте с геометрией 19×8 (18×10) мм.The tableting process is carried out on a Fasttab 3000 tablet press. The tableting process is carried out on a press tool with a geometry of 19 × 8 (18 × 10) mm.
Проводят настройку таблеточного пресса на производство средней массой.The tablet press is tuned for production of average weight.
После настройки средней массы таблеток, проводят настройку таблеточного пресса по остальным показателям:After adjusting the average weight of the tablets, the tablet press is adjusted according to the rest of the indicators:
• твердость;• hardness;
• истираемость;• abrasion;
• высота;• height;
• отклонения от средней массы таблеток.• deviations from the average weight of the tablets.
После настройки таблеточного пресса проводят процесс таблетирования до полного расходования смесей для таблетирования. В процессе таблетирования, не реже одного раза за 5 минут проводят контроль:After setting up the tablet press, the tabletting process is carried out until the tabletting mixtures are completely consumed. In the process of tabletting, at least once every 5 minutes, control is carried out:
• средней массы таблеток;• average weight of tablets;
• твердость таблеток.• the hardness of the tablets.
В течение процесса таблетирования таблетки собирают в маркированные емкости.During the tabletting process, tablets are collected in labeled containers.
Покрытие таблеток-ядер оболочкойCoating of tablets-cores with a shell
Приготовление пленочной суспензииFilm suspension preparation
В процессе нанесения пленочной оболочки используют 18% пленочную суспензию.In the process of applying a film shell, an 18% film suspension is used.
Устанавливают перемешивание воды, очищенной так, чтобы образовалась воронка на поверхности воды. Вносят постепенно сухую пленочную оболочку, не допуская образования агломератов на поверхности раствора, затем после снижают скорость перемешивания так, чтобы не происходило пенообразование, и оставляют раствор перемешиваться 45 минут.Set the stirring of water, purified so that a funnel is formed on the surface of the water. A dry film shell is gradually introduced, preventing the formation of agglomerates on the surface of the solution, then after that the stirring speed is reduced so that foaming does not occur, and the solution is left to mix for 45 minutes.
Нанесение оболочкиSheathing
Перед проведением процесса нанесения оболочки нагревают таблетки до 37-39°С при периодическом перемешивании в барабане коатера.Before carrying out the coating process, the tablets are heated to 37-39 ° C with periodic stirring in the drum of the coater.
По достижении температуры таблеток начинают распыление пленочной суспензии. В процессе контролируют внешний вид таблеток и привес оболочки.When the temperature of the tablets is reached, spraying of the film suspension is started. In the process, the appearance of the tablets and the weight gain of the shell are controlled.
Процесс нанесения оболочки проводят до получения средней массы таблеток.The coating process is carried out until the average weight of the tablets is obtained.
При достижении заданной массы таблеток процесс останавливают и охлаждают таблетки до температуры не выше 33°С. После окончания процесса, емкости закрывают.When the specified mass of tablets is reached, the process is stopped and the tablets are cooled to a temperature not exceeding 33 ° C. After the end of the process, the containers are closed.
Таблеточная композиция с гастро-удерживающими свойствами может представлять собой следующие составы:A tablet composition with gastro-retention properties may be the following:
Состав и соотношение компонентов (а также степень набухания и мукоадгезивность) помогают достичь необходимого профиля высвобождения в желудке (in-vitro тест). Были проведены эксперименты, в которых были получены кривые растворения ЭМГПС следующих составов таблеток:The composition and ratio of the components (as well as the degree of swelling and mucoadhesiveness) help to achieve the desired release profile in the stomach (in-vitro test). Experiments were carried out in which the dissolution curves of EMHPS of the following tablet compositions were obtained:
Кривые растворимости при рН 1,2 и 6,8 представлены на Рисунках 4 и 5 соответственно.Solubility curves at pH 1.2 and 6.8 are shown in Figures 4 and 5, respectively.
Было изучено, что в среде растворения желудка (рН 1,2 in-vitro) высвобождение действующего вещества происходит быстрее. После изменения состава была получена кривая высвобождения для следующего состава.It has been studied that in a gastric dissolution medium (pH 1.2 in-vitro), the release of the active substance is faster. After changing the composition, a release curve was obtained for the following composition.
Данный состав позволяет получить необходимый профиль высвобождения и необходимые дополнительные параметры (степень набухания, мукоадгезивность) для гастроретентивной таблетки, а также удовлетворительные технологические свойства (сыпучесть смеси, прочность и истираемость таблетки). Технология влажной грануляции делает процесс таблетирования стабильным и контролируемым.This composition allows obtaining the required release profile and the necessary additional parameters (degree of swelling, mucoadhesiveness) for a gastro-retentive tablet, as well as satisfactory technological properties (flowability of the mixture, strength and abrasion of the tablet). Wet granulation technology makes the tabletting process stable and controlled.
Исследование сравнительной фармакокинетики трех экспериментальных готовых лекарственных форм ЭМГПС на карликовых свиньях.Study of the comparative pharmacokinetics of three experimental finished dosage forms of EMHPS in dwarf pigs.
Объекты исследования:Research objects:
Препарат сравнения: Мексидол, следующего состава:Comparison drug: Mexidol, of the following composition:
ЭМГПС 125 мг, вспомогательные вещества: лактоза моногидрат - 97,5 мг, повидон - 25,0 мг, магния стеарат - 2,50 мг. Оболочка: опадрай II белый - 7,5 мг.EMHPS 125 mg, excipients: lactose monohydrate - 97.5 mg, povidone - 25.0 mg, magnesium stearate - 2.50 mg. Sheath: opadry II white - 7.5 mg.
Материалы и методы.Materials and methods.
Исследование проводили на половозрелых самцах карликовых свиней, поскольку им возможно введение исследуемых объектов в виде таблеток без разрушения целостности готовой лекарственной формы. Карликовые свиньи являются стандартным объектом фармакокинетических исследований (Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных. Восьмое издание / пер. с англ. Под ред. И.В. Белозерцевой, Д.В. Блинова, М.С. Красилыциковой. - М.: ИРБИС, 2017. - 362 с).The study was carried out on sexually mature male dwarf pigs, since it is possible for them to administer the studied objects in the form of tablets without destroying the integrity of the finished dosage form. Dwarf pigs are a standard subject of pharmacokinetic studies (Guidelines for the maintenance and use of laboratory animals. Eighth edition / translated from English. Edited by IV Belozertseva, DV Blinov, MS Krasilytsikova. - M .: IRBIS , 2017 .-- 362 s).
Лабораторных животных до начала исследования содержали в вольерах для адаптации.Before the start of the study, laboratory animals were kept in enclosures for adaptation.
Длительность адаптационного периода для животных составила 5 дней. Во время периода адаптации у животных каждый день контролировали клиническое состояние путем визуального осмотра. Отклонений выявлено не было.The duration of the adaptation period for animals was 5 days. During the adaptation period, the animals were monitored daily for clinical condition by visual inspection. No deviations were found.
Распределение животных по группам проведено не было, т.к. в эксперименте было задействовано только 3 животных. Введение объектов №1, 2 осуществлялось последовательно после введения объекта сравнения: тестируемый объект №1 был введен через 2 дня после введения объекта сравнения; тестируемый объект №2 - через 4 дня после введения тестируемого объекта №1.The distribution of animals into groups was not carried out, because only 3 animals were involved in the experiment. The introduction of objects No. 1, 2 was carried out sequentially after the introduction of the object of comparison: the tested object No. 1 was introduced 2 days after the introduction of the object of comparison; test object # 2 - 4 days after the introduction of
Животных содержали в стандартных условиях в соответствии с Директивой 2010/63/EU Европейского парламента и совета Европейского союза от 22 сентября 2010 г. по охране животных, используемых в научных целях.The animals were kept under standard conditions in accordance with Directive 2010/63 / EU of the European Parliament and of the Council of the European Union of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes.
Схема эксперимента приведена в Таблице 2.The experimental design is shown in Table 2.
Для человека рекомендовано применение двух ГЛФ препарата с ЭМГПС, являющихся формами с модифицированным высвобождением ЭМГПС, в лекарственной форме таблетка, покрытая оболочкой, - 1 таблетка 1 раз в день. То есть по ЭМГПС 1×375 мг=375 мг/день.For humans, it is recommended to use two GLF preparations with EMHPS, which are forms with a modified release of EMHPS, in the dosage form a film-coated tablet - 1 tablet once a day. That is, according to EMHPS, 1 × 375 mg = 375 mg / day.
Таким образом, высшая терапевтическая доза (ВТД) ЭМГПС для человека массой тела 60 кг составляет 375/60=6,25 мг/кг.Thus, the highest therapeutic dose (VTD) of EMHPS for a person weighing 60 kg is 375/60 = 6.25 mg / kg.
Для карликовых свиней эквивалентная доза составляет 6,25×1,1 (коэффициент пересчета доз для карликовых свиней Guidance for industry. Estimating the maximum safe starting dose for initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers. US Department of health and human services. FDA. CDER. - 2005)=6,88 мг/кг.For miniature pigs, the equivalent dose is 6.25 × 1.1 (Guidance for industry dose conversion factor for miniature pigs. Estimating the maximum safe starting dose for initial clinical trials for therapeutics in adult healthy volunteers. US Department of health and human services. FDA) CDER. - 2005) = 6.88 mg / kg.
При введении карликовой свинье массой 20 кг 1 таблетки препарата ЭМГПС доза составит 375 мг/20 кг=18,75 мг/кг, что соответствует примерно 2,7 ВТД.When a dwarf pig weighing 20 kg is administered 1 tablet of the EMHPS preparation, the dose will be 375 mg / 20 kg = 18.75 mg / kg, which corresponds to approximately 2.7 VTD.
Тестируемые объекты представляют собой лекарственную форму пролонгированного действия, что предполагает минимальное ее разрушение при введении в тест-систему в ходе исследования и не допускает измельчения лекарственной формы. Поэтому в данном исследовании предусмотрено введение препарата ЭМГПС без разрушения целостности лекарственной формы. Таким образом, особенности лекарственной формы препарата ЭМГПС обуславливают выбранную дозу, 1 таблетка, как минимальную и наиболее близкую из возможных к ВТД в пересчете на карликовых свиней с учетом межвидовых коэффициентов.The tested objects represent a dosage form of prolonged action, which implies its minimal destruction when introduced into the test system during the study and does not allow crushing of the dosage form. Therefore, this study provides for the introduction of the EMHPS preparation without destroying the integrity of the dosage form. Thus, the peculiarities of the dosage form of the EMHPS preparation determine the selected dose, 1 tablet, as the minimum and the closest possible to VTD in terms of dwarf pigs, taking into account interspecific coefficients.
Выбранная доза позволила оценить основные параметры фармакокинетики ЭМГПС при однократном введении тестируемых объектов.The selected dose made it possible to assess the main parameters of the EMHPS pharmacokinetics after a single administration of the test objects.
Тестируемые объекты вводили карликовым свиньям в неизмененном виде перорально, однократно, до утренней раздачи корма в дозе 1 таблетка/животное с помощью таблеткодавателя.The test objects were administered to miniature pigs unchanged orally, once, before the morning feed distribution at a dose of 1 tablet / animal using a tablet dispenser.
Препарат сравнения вводили 3 раза в день по 1 таблетке с интервалом 2,5 часа, каждому животному, что эквивалентно дозе введения для тестируемых объектов (препарата ЭМГПС). Первая таблетка - до утренней раздачи корма, 2 и 3 - не зависимо от приема пищи.The comparison drug was administered 3 times a day, 1 tablet with an interval of 2.5 hours, to each animal, which is equivalent to the dose of administration for the tested objects (EMHPS drug). The first tablet - before the morning feed distribution, 2 and 3 - regardless of food intake.
На экспериментальном этапе выполняли осмотр животных в вольере для выявления отклонений поведения животных и смертности.At the experimental stage, the animals in the enclosure were examined to identify deviations in animal behavior and mortality.
Забор биоматериалаBiomaterial sampling
Каждому животному устанавливали внутривенный катетер 22G (KD Medical GmbH Hospital Products, Германия) в ушную вену, посредством которого забирали образцы крови в объеме 2,0 мл на точку экспозиции.Each animal was placed a 22G intravenous catheter (KD Medical GmbH Hospital Products, Germany) in the ear vein, through which blood samples were taken in a volume of 2.0 ml per exposure point.
В точке 0 часов биоматериал забирали перед введением препаратов. Затем проводили введение исследуемых препаратов и далее проводили забор биоматериала в соответствующих временных точках.At 0 o'clock, the biomaterial was taken before the administration of drugs. Then, the study drugs were injected, and then the biomaterial was taken at the appropriate time points.
Методика количественного определения ЭМГПС в биологических образцахQuantitative determination of EMHPS in biological samples
В пластиковую центрифужную пробирку вместимостью 2 мл (типа «Эппендорф») помещали 0,2 мл плазмы крови, прибавляли 0,6 мл этилацетата, интенсивно встряхивали 3 минуты, после расслоения фаз отбирали органический слой, растворитель удаляли, для растворения аналита к сухому остатку прибавляли 0,2 мл 0,03% раствора трифторуксусной кислоты, вортексировали в течение 30 секунд, пробу переносили в виалу для автосамплера и дозировали в ВЭЖХ-систему.0.2 ml of blood plasma was placed in a plastic centrifuge tube with a capacity of 2 ml (type "Eppendorf"), 0.6 ml of ethyl acetate was added, vigorously shaken for 3 minutes, after phase separation, the organic layer was taken, the solvent was removed, to dissolve the analyte, the dry residue was added 0.2 ml of 0.03% trifluoroacetic acid solution, vortexed for 30 seconds, the sample was transferred to an autosampler vial and dosed into the HPLC system.
Условия ВЭЖХ-анализаHPLC analysis conditions
Анализ выполнен на жидкостном хроматографе высокого давления фирмы Shimadzu (Япония) с диодно-матричным детектором и колонкой Luna С18 (2) 4,6×150 мм (размер частиц сорбента 5 мкм) и предколонкой (3 мм) заполненной тем же сорбентом (Phenomenex, США) в изократическом режиме элюирования смесью 0,03% раствора трифторуксусной кислоты и ацетонитрила в соотношении 95:5, скорость подачи элюента 1 мл/мин, дозируемый объем проб 20 мкл, длина волны детектирования 295 нм.The analysis was performed on a high pressure liquid chromatograph (Shimadzu, Japan) with a diode array detector and a Luna C18 (2) 4.6 × 150 mm column (
Регистрация и обработка хроматограмм выполнена с помощью программного обеспечения LabSolutions LCSolution Version 1.25 (Shimadzu, Япония).Registration and processing of chromatograms was performed using the LabSolutions LCSolution Version 1.25 software (Shimadzu, Japan).
Статистическая обработка данныхStatistical data processing
В Таблицах 3-5 приведены средние арифметические значения
Параметры фармакокинетики (максимальная концентрация Cmax, Время достижения максимальной концентрации Tmax, площадь под кривой «концентрация-время» AUC, среднее время удерживания MRT, период полувыведения Т1/2 и показатель скорости всасывания Cmax/AUCt) рассчитаны внемодельным методом статистических моментов (Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики // Фармакология и токсикология. - 1986. - Т. 49, №5. - С. 118-127).Pharmacokinetic parameters (maximum concentration C max , Time to reach maximum concentration T max , area under the concentration-time curve AUC, mean retention time of MRT, half-life T 1/2 and rate of absorption C max / AUC t ) were calculated by the non-model statistical method. moments (Piotrovsky V.K. Method of statistical moments and integral model-independent parameters of pharmacokinetics // Pharmacology and toxicology. - 1986. - T. 49, No. 5. - S. 118-127).
Для статистической оценки различий между фармакокинетическими параметрами был применен двухвыборочный t-тест для средних (оценку проводили при уровне достоверности 95%).To statistically evaluate the differences between pharmacokinetic parameters, a two-sample t-test for means was used (assessed at a 95% confidence level).
В нулевой точке (перед вводом препарата) исследование проб плазмы крови не выявило наличия аналита.At the zero point (before drug administration), the study of blood plasma samples did not reveal the presence of an analyte.
Динамика изменения концентраций ЭМГПС в плазме крови животных представлена в Таблицах 3-5. Усредненные фармакокинетические кривые в линейных и полулогарифмических координатах приведены на Рисунках 7 и 8.The dynamics of changes in the concentrations of EMHPS in the blood plasma of animals is presented in Tables 3-5. Averaged pharmacokinetic curves in linear and semi-logarithmic coordinates are shown in Figures 7 and 8.
Кинетика обнаружения ЭМГПС в плазме крови различалась по форме кривых, но характеризовалась наличием аналита в крови в течении 6-8 часов.The kinetics of detection of EMHPS in blood plasma differed in the shape of the curves, but was characterized by the presence of the analyte in the blood for 6-8 hours.
После трехкратного введения препарата сравнения, наблюдали повышение уровня ЭМГПС в крови через 0,5 часа (34,33±6,66 нг/мл); 3 часа (18,67±0,58 нг/мл) и 5,5 часов (23,67±4,16 нг/мл) после первого введения препарата, что соответствует максимальной концентрации аналита в крови через 0,5 часа после каждого введения препарата. После каждого увеличения концентрации ЭМГПС в крови наблюдалось постепенное снижение его концентрации. К 10 часу эксперимента после введения препаратов в плазме крови аналит не был обнаружен.After three times administration of the reference drug, an increase in the level of EMHPS in the blood was observed after 0.5 hours (34.33 ± 6.66 ng / ml); 3 hours (18.67 ± 0.58 ng / ml) and 5.5 hours (23.67 ± 4.16 ng / ml) after the first injection of the drug, which corresponds to the maximum concentration of the analyte in the blood 0.5 hours after each drug administration. After each increase in the concentration of EMHPS in the blood, a gradual decrease in its concentration was observed. By the 10th hour of the experiment after the administration of the drugs, the analyte was not detected in the blood plasma.
Максимальная концентрация ЭМГПС в плазме крови после однократного введения объектов №1,2 наблюдалась в интервале 0,75-1,0 часа: 36,67±13,87 нг/мл для объекта №1 и 99,67±89,37 нг/мл для объекта №2. Далее наблюдалось постепенное снижение концентрации ЭМГПС в плазме крови. К 8 часу эксперимента после введения препаратов в плазме крови аналит не был обнаружен.The maximum concentration of EMHPS in blood plasma after a single injection of objects No. 1.2 was observed in the interval 0.75-1.0 hours: 36.67 ± 13.87 ng / ml for object No. 1 and 99.67 ± 89.37 ng / ml for object No. 2. Further, a gradual decrease in the concentration of EMHPS in blood plasma was observed. By the 8th hour of the experiment after administration of the drugs, no analyte was detected in the blood plasma.
Фармакокинетические профили фармакологического средства в крови при его пероральном введении должны быть охарактеризованы такими параметрами, как максимальная концентрация (Cmax), время достижения максимальной концентрации (Tmax), площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), среднее время удерживания (MRT), период полувыведения (Т1/2) и показатель скорости всасывания Cmax/AUCt [13]. Параметры фармакокинетики рассчитаны внемодельным методом - методом статистических моментов (Пиотровский В.К. Метод статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики // Фармакология и токсикология. - 1986. - Т. 49, №5. - С. 118-127), т.к. при камерном подходе могут получаться различные фармакокинетические параметры, что в значительной степени может повлиять на результаты исследований (Жердев В.П., Колыванов Г.Б., Литвин А.А. и др. Гармонизация проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов: вопросы и их возможное решение // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66, №2. - С. 60-64).Pharmacokinetic profiles of a pharmacological agent in blood when administered orally should be characterized by such parameters as maximum concentration (C max ), time to reach maximum concentration (T max ), area under the concentration-time curve (AUC), mean retention time (MRT ), half-life (T 1/2 ) and rate of absorption C max / AUC t [13]. Pharmacokinetic parameters were calculated by the out-of-model method - the method of statistical moments (Piotrovsky V.K. Method of statistical moments and integral model-independent parameters of pharmacokinetics // Pharmacology and toxicology. - 1986. - T. 49, No. 5. - P. 118-127), since with the chamber approach, various pharmacokinetic parameters can be obtained, which can significantly affect the research results (Zherdev V.P., Kolyvanov G.B., Litvin A.A. et al. Harmonization of research on bioequivalence of drugs: questions and their possible solution // Experimental and Clinical Pharmacology. - 2003. - T. 66, No. 2. - P. 60-64).
Таблицы 6-8 содержат индивидуальные и средние значения основных фармакокинетических параметров, характеризующих биодоступность ЭМГПС.Tables 6-8 contain individual and average values of the main pharmacokinetic parameters characterizing the bioavailability of EMHPS.
Анализ основных фармакокинетических данных ЭМГПС показал, что значения максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови, рассчитанные как среднее значение наибольших измеренных значений у каждого животного, составили: 34,33±6,66 нг/мл для препарата сравнения; 47,33±6,43 нг/мл для объекта №1 и 108,67±81,45 нг/мл для объекта №2. Коэффициенты вариации по данному параметру составили 16, 11 и 61% для препарата сравнения, объектов №1 и 2, соответственно.Analysis of the basic pharmacokinetic data of EMHPS showed that the values of the maximum concentration (C max ) in blood plasma, calculated as the average of the highest measured values in each animal, were: 34.33 ± 6.66 ng / ml for the reference drug; 47.33 ± 6.43 ng / ml for
Значения основного параметра, характеризующего степень биологической доступности препарата, AUC0-48, для препарата сравнения, объектов №1 и 2 были близки и составили 121,63±4,66 ч×нг/мл; 108,75±32,77 ч×нг/мл и 160,08±46,28 ч×нг/мл, соответственно. Коэффициенты вариации по данному параметру составили 5,25 и 24% для препарата сравнения, объектов №1 и 2, соответственно.The values of the main parameter characterizing the degree of bioavailability of the drug, AUC 0-48 , for the reference drug, objects No. 1 and 2 were close and amounted to 121.63 ± 4.66 h × ng / ml; 108.75 ± 32.77 h × ng / ml and 160.08 ± 46.28 h × ng / ml, respectively. The coefficients of variation for this parameter were 5.25 and 24% for the reference drug, objects No. 1 and 2, respectively.
Для параметра Tmax значения составили 0,5 часа для препарата сравнения и 0,75 часа для объектов №1 и 2. Коэффициенты вариации данного параметра не превысили 28%.For the parameter T max, the values were 0.5 hours for the reference drug and 0.75 hours for objects No. 1 and 2. The coefficient of variation of this parameter did not exceed 28%.
Значения показателя среднего времени удержания ЭМГПС (MRT) для препарата сравнения, объектов №1 и 2 составили 4,88±0,93; 3,59±1,43 и 2,68±1,43 часа, соответственно. Коэффициенты вариации данного параметра не превысили 44%.The values of the indicator of the average retention time of EMHPS (MRT) for the reference drug, objects No. 1 and 2 were 4.88 ± 0.93; 3.59 ± 1.43 and 2.68 ± 1.43 hours, respectively. The variation coefficients of this parameter did not exceed 44%.
Значения параметра периода полувыведения (T1/2) для препарата сравнения, объектов №1 и 2 составили 1,83±0,72; 2,25±0,97 и 1,74±0,93, соответственно. Коэффициенты вариации данного параметра составили 32-43%.The values of the half-life parameter (T 1/2 ) for the reference drug, objects No. 1 and 2 were 1.83 ± 0.72; 2.25 ± 0.97 and 1.74 ± 0.93, respectively. The coefficients of variation of this parameter were 32-43%.
Значения показателя Cmax/AUC0-24, характеризующего скорость всасывания, составили: 0,28±0,05; 0,48±0,20 и 0,65±0,34, соответственно, для препарата сравнения, объектов №1 и 2.The values of C max / AUC 0-24 , characterizing the rate of absorption, were: 0.28 ± 0.05; 0.48 ± 0.20 and 0.65 ± 0.34, respectively, for the reference drug, objects No. 1 and 2.
Проведенные исследования показали более высокую биодоступность ЭМГПС при пероральном введении гастроретентивных таблеток по сравнению с таблетками пролонгированного действия. Было установлено повышение растворимости ЭМГПС при рН, соответствующей среде желудка. Исследования позволяют предположить наличие in vivo - in vitro корреляции растворимости ЭМГПС для гастроретентивных таблеток.Studies have shown a higher bioavailability of EMHPS when administered orally with gastro-retentive tablets compared to prolonged-release tablets. An increase in the solubility of EMHPS was found at a pH corresponding to the stomach environment. Studies suggest the presence of an in vivo - in vitro correlation of the EMHPS solubility for gastro-retentive tablets.
Claims (23)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019140742A RU2734970C1 (en) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | System for delivery of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration in form of gastroretentive tablet |
| PCT/RU2020/000665 WO2021118403A1 (en) | 2019-12-10 | 2020-12-07 | System for delivering 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for peroral administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019140742A RU2734970C1 (en) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | System for delivery of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration in form of gastroretentive tablet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2734970C1 true RU2734970C1 (en) | 2020-10-26 |
Family
ID=72949127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019140742A RU2734970C1 (en) | 2019-12-10 | 2019-12-10 | System for delivery of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration in form of gastroretentive tablet |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2734970C1 (en) |
| WO (1) | WO2021118403A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2786063C2 (en) * | 2021-04-29 | 2022-12-16 | Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" | Solid oral dosage form prolonged releasing active pharmaceutical substation (aps) in upper part of stomach |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2444359C1 (en) * | 2010-12-06 | 2012-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "ФАРМАСОФТ" (ООО "НПК "ФАРМАСОФТ") | Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it |
| RU2491070C2 (en) * | 2011-10-11 | 2013-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Pharmaceutical composition for preventing and treating cardiovascular diseases |
| RU2660421C2 (en) * | 2013-01-08 | 2018-07-06 | Калвиста Фармасьютикалз Лимитед | Benzylamine derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018112078A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Amgen Inc. | Gastro-retentive modified release dosage forms for oprozomib and process to make thereof |
-
2019
- 2019-12-10 RU RU2019140742A patent/RU2734970C1/en active
-
2020
- 2020-12-07 WO PCT/RU2020/000665 patent/WO2021118403A1/en not_active Ceased
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2444359C1 (en) * | 2010-12-06 | 2012-03-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "ФАРМАСОФТ" (ООО "НПК "ФАРМАСОФТ") | Pharmaceutical composition with 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration and method for preparing it |
| RU2491070C2 (en) * | 2011-10-11 | 2013-08-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" | Pharmaceutical composition for preventing and treating cardiovascular diseases |
| RU2660421C2 (en) * | 2013-01-08 | 2018-07-06 | Калвиста Фармасьютикалз Лимитед | Benzylamine derivatives |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2786063C2 (en) * | 2021-04-29 | 2022-12-16 | Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" | Solid oral dosage form prolonged releasing active pharmaceutical substation (aps) in upper part of stomach |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2021118403A1 (en) | 2021-06-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2740146C (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
| KR20210016416A (en) | Pharmaceutical combinations, compositions and combination preparations comprising a glucokinase activator and a DPP-IV inhibitor, and methods and uses of the same | |
| MX2012012729A (en) | Immediate release formulations and dosage forms of gamma-hydroxybutyrate. | |
| US12138255B2 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| CA2569015A1 (en) | Modified release formulation of memantine | |
| US9173848B2 (en) | Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application | |
| AU2011252039B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| RU2716025C1 (en) | DOSAGE FORM WITH IMPROVED CHARACTERISTICS OF pH-DEPENDENT RELEASE OF PREPARATION CONTAINING ESOMEPRAZOLE OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF | |
| CA2813781A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing a dgat1 inhibitor | |
| EP3744320A1 (en) | Pharmaceutical tablet composition comprising edoxaban | |
| AU2017215530A1 (en) | Galenic formulations of organic compounds | |
| US20220280500A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| US20250248987A1 (en) | Pharmaceutical compositions of cabozantinib | |
| RS66060B1 (en) | Composition comprising ramipril and indapamide | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| RU2613192C1 (en) | Tablets of clozapine with sustained release | |
| CN114146062A (en) | Composition and preparation method and application thereof | |
| RU2734970C1 (en) | System for delivery of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate for oral administration in form of gastroretentive tablet | |
| KR20220101103A (en) | Orally disintegrating pharmaceutical composition of apixaban | |
| US20130165459A1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage forms of elinogrel and methods of use thereof | |
| WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
| BG64839B1 (en) | Control release peroral compositions of levosimendan | |
| US20090104266A1 (en) | 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation | |
| RU2773029C2 (en) | Galenic compositions of organic compounds | |
| TR2022013352A2 (en) | ORAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS |