RU2734260C2 - Применение производных хинолина для лечения рака пищевода, а также способ лечения, фармацевтическая композиция и набор с их использованием - Google Patents
Применение производных хинолина для лечения рака пищевода, а также способ лечения, фармацевтическая композиция и набор с их использованием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2734260C2 RU2734260C2 RU2018126829A RU2018126829A RU2734260C2 RU 2734260 C2 RU2734260 C2 RU 2734260C2 RU 2018126829 A RU2018126829 A RU 2018126829A RU 2018126829 A RU2018126829 A RU 2018126829A RU 2734260 C2 RU2734260 C2 RU 2734260C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- esophageal cancer
- rest
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 68
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 152
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 50
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 63
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 62
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 28
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 28
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 23
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 14
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 claims description 14
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 11
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 11
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 9
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 9
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 9
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 8
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 8
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 8
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 8
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 8
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 8
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 8
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 8
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 8
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 8
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical group O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 7
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 7
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 7
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims description 7
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 claims description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims description 7
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 7
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 7
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 7
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 7
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 6
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 claims 3
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims 3
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 antcitabine Chemical compound 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KSMZEXLVHXZPEF-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropan-1-amine Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 KSMZEXLVHXZPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUAKQNIPIXQZFN-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxyquinolin-7-yl]oxymethyl]cyclopropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)C=CN=C2C=C1OCC1(N)CC1 UUAKQNIPIXQZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001921 calcium levofolinate Drugs 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004283 incisor Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011886 postmortem examination Methods 0.000 description 1
- MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M potassium;5-chloro-4-hydroxy-1h-pyridin-2-one;4,6-dioxo-1h-1,3,5-triazine-2-carboxylate;5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound [K+].OC1=CC(=O)NC=C1Cl.[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 MREOOEFUTWFQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к лечению рака пищевода. Способ лечения рака пищевода предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения I:
или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении. Также раскрыты применение соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака пищевода, применение фармацевтической композиции для лечения рака пищевода, применение набора для лечения рака пищевода. Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение рака пищевода и уменьшает сумму диаметров целевых очагов у пациента. 4 н. и 28 з.п. ф-лы, 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к применению производных хинолина для лечения рака пищевода, а также к способу лечения, фармацевтической композиции и набору с их использованием, которые относятся к области техники медицины.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Рак пищевода обозначает злокачественные очаги, образующиеся за счет патологической гиперплазии плоского эпителия или железистого эпителия пищевода, и его развитие обычно проходит стадии эпителиоидной атипичной гиперплазии, карциномы in situ, инфильтрирующей карциномы и т. д. При этом около 90% рака пищевода составляет плоскоклеточная карцинома, а около 10% является аденокарциномой. Рак пищевода сопряжен с изменениями на молекулярном уровне многих онкогенов, генов-супрессоров опухоли и белков.
Рак пищевода составляет приблизительно 2% злокачественных опухолей, и по всему миру ежегодно насчитывается приблизительно 220 тысяч пациентов с раком пищевода. Китай является районом с высокой заболеваемостью раком пищевода, а также является одной из стран с самым высоким уровнем смертности от рака пищевода. После диагностирования рака пищевода зачастую требуется хирургическое вмешательство, лучевая терапия, химиотерапия и т. п. Процесс лечения будет вызывать у пациентов боли и страдания различной степени. Кроме того, в случае пациентов с отдаленными метастазами хирургическое вмешательство обычно является непригодным, и доступно только паллиативное лечение или химиотерапия. Следовательно, крайне необходима разработка лекарственного средства, с помощью которого можно эффективно лечить рак пищевода.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения рака пищевода, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.
Соединение I имеет химическое название 1-[[[4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси-6-метоксихинолин-7-ил]окси]метил]циклопропиламин, и оно характеризуется следующей структурной формулой:
Во втором аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения I или его фармацевтически приемлемой соли при получении фармацевтической композиции для лечения рака пищевода.
В третьем аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения рака пищевода, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В четвертом аспекте настоящего изобретения представлен набор, содержащий (a) фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну однократную дозу соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) инструкцию для лечения рака пищевода.
Согласно настоящему изобретению указанный рак пищевода включает без ограничения плоскоклеточную карциному пищевода и аденокарциному пищевода.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В первом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения рака пищевода, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении. Указанный рак пищевода включает без ограничения плоскоклеточную карциному пищевода и аденокарциному пищевода.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения плоскоклеточной карциномы пищевода, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения аденокарциномы пищевода, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения распространенного рака пищевода и/или метастатического рака пищевода, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения рака пищевода после неэффективного лечения с помощью противоопухолевых лекарственных средств на основе таксанов, противоопухолевых лекарственных средств на основе алкалоидов барвинка, комплексных соединений платины и/или антагонистов пиримидинов, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоопухолевые лекарственные средства на основе таксанов включают без ограничения паклитаксел и доцетаксел; противоопухолевые лекарственные средства на основе алкалоидов барвинка включают без ограничения винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; комплексные соединения платины включают без ограничения мириплатин, цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин; антагонисты пиримидинов включают без ограничения цитарабин, анцитабин, капецитабин, гемцитабин, фторурацил, дифурадин, доксифлуридин, тегафур и кармофур.
Соединение I можно вводить в форме его свободного основания и можно также вводить в форме его солей, гидратов или пролекарств (пролекарства будут превращаться в форму свободного основания соединения I в организме). Например, фармацевтически приемлемые соли соединения I находятся в пределах объема настоящего изобретения и данные соли могут быть получены с помощью различных органических кислот и неорганических кислот в соответствии со способами, широко известными из уровня техники.
В некоторых вариантах осуществления соединение I вводят в форме его гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления соединение I вводят в форме его моногидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления соединение I вводят в форме его дигидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления соединение I вводят в кристаллической форме его гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления соединение I вводят в кристаллической форме его дигидрохлорида.
Соединение I или его фармацевтически приемлемые соли можно вводить посредством различных путей, включая без ограничения путь, выбранный из следующих путей: перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, ингаляционным путем, вагинально, внутриглазным путем, с помощью местного введения, подкожно, внутрь жировой клетчатки, интраартикулярно, внутрибрюшинно и интратекально. В специфическом варианте осуществления введение осуществляют перорально.
Вводимое количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей может определяться тяжестью заболеваний, положительным ответом заболеваний, любой связанной с лечением токсичностью, а также возрастом и состоянием здоровья пациентов. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 2 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 5 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 8 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 16 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 14 мг. В специфическом варианте осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 10 мг. В специфическом варианте осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 12 мг. В специфическом варианте осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 14 мг. В специфическом варианте осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 16 мг.
Соединение I или его фармацевтически приемлемые соли можно вводить один или более раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют один раз в сутки в форме твердого состава для перорального применения.
Способы введения в целом определяются активностью и токсичностью лекарственных средств, а также переносимостью пациентов и т. п. Предпочтительно соединение I или его фармацевтически приемлемые соли вводят посредством интервального введения. Интервальное введение включает периоды введения и периоды отдыха, и при этом во время периодов введения соединение I или его фармацевтически приемлемые соли могут вводиться один или более раз в сутки. Например, соединение I или его фармацевтически приемлемые соли вводят один раз в сутки в период введения, а затем введение прекращают на период времени, соответствующий периоду отдыха, за которым следует период введения и затем период отдыха, при этом такую схему введения можно повторять множество раз. При этом отношение периода введения к периоду отдыха в днях составляет 2:0,5-5, предпочтительно 2:0,5-3, более предпочтительно 2:0,5-2, наиболее предпочтительно 2:0,5-1.
В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 2 недель, а отдых составляет 2 недели. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 14 суток, а отдых составляет 14 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 14 суток и отдых в течение 14 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение двух недель и периодом отдыха в течение двух недель можно повторять множество раз.
В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 2 недель, а отдых составляет 1 неделю. В некоторых вариантах осуществления, введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 14 суток, а отдых составляет 7 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 14 суток и отдых в течение 7 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение двух недель и периодом отдыха в течение одной недели можно повторять множество раз.
В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 5 суток, а отдых составляет 2 суток. В некоторых вариантах осуществления, введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 5 суток, и отдых составляет 2 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 5 суток и отдых в течение 2 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение пяти суток и периодом отдыха в течение двух суток можно повторять множество раз.
В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли вводят пациентам отдельно в виде единственного активного ингредиента.
Во втором аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения I или его фармацевтически приемлемых солей при получении фармацевтической композиции для лечения рака пищевода. Указанный рак пищевода включает без ограничения плоскоклеточную карциному пищевода и аденокарциному пищевода.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлено применение соединения I или его фармацевтически приемлемых солей при получении фармацевтической композиции для лечения плоскоклеточной карциномы пищевода.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлено применение соединения I или его фармацевтически приемлемых солей при получении фармацевтической композиции для лечения аденокарциномы пищевода.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлено применение соединения I или его фармацевтически приемлемых солей при получении фармацевтической композиция для лечения распространенного рака пищевода и/или метастатического рака пищевода.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение соединения I или его фармацевтически приемлемых солей при получении фармацевтической композиции для лечения рака пищевода после неэффективного лечения с помощью противоопухолевых лекарственных средств на основе таксанов, противоопухолевых лекарственных средств на основе алкалоидов барвинка, комплексов платины и/или антагонистов пиримидинов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоопухолевые лекарственные средства на основе таксанов включают без ограничения паклитаксел и доцетаксел; противоопухолевые лекарственные средства на основе алкалоидов барвинка включают без ограничения винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; комплексные соединения платины включают без ограничения мириплатин, цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин; антагонисты пиримидинов включают без ограничения цитарабин, анцитабин, капецитабин, гемцитабин, фторурацил, дифурадин, доксифлуридин, тегафур и кармофур.
Соединение I можно вводить в форме его свободного основания и можно также вводить в форме его солей, гидратов или пролекарств (пролекарства будут превращаться в форму свободного основания соединения I в организме). Например, фармацевтически приемлемые соли соединения I находятся в пределах объема настоящего изобретения и данные соли могут быть получены с помощью различных органических кислот и неорганических кислот в соответствии со способами, широко известными из уровня техники.
В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме гидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме моногидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме дигидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в кристаллической форме гидрохлорида соединения I. В специфическом варианте осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые солей находятся в кристаллической форме дигидрохлорида соединения I.
Количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей может определяться тяжестью заболеваний, положительным ответом заболеваний, любой связанной с лечением токсичностью, а также возрастом и состоянием здоровья пациентов. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 2 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 5 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 8 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 16 мг. В некоторых вариантах осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 14 мг. В специфическом варианте осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 10 мг. В специфическом варианте осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 12 мг. В специфическом варианте осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 14 мг. В специфическом варианте осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 16 мг.
В третьем аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения рака пищевода, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Указанный рак пищевода включает без ограничения плоскоклеточную карциному пищевода и аденокарциному пищевода.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения плоскоклеточной карциномы пищевода, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения аденокарциномы пищевода, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения распространенного рака пищевода и/или метастатического рака пищевода, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения рака пищевода после неэффективного лечения с помощью противоопухолевых лекарственных средств на основе таксанов, противоопухолевых лекарственных средств на основе алкалоидов барвинка, комплексов платины и/или антагонистов пиримидинов, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемые солей и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоопухолевые лекарственные средства на основе таксанов включают без ограничения паклитаксел и доцетаксел; противоопухолевые лекарственные средства на основе алкалоидов барвинка включают без ограничения винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; комплексные соединения платины включают без ограничения мириплатин, цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин; антагонисты пиримидинов включают без ограничения цитарабин, анцитабин, капецитабин, гемцитабин, фторурацил, дифурадин, доксифлуридин, тегафур и кармофур.
Соединение I можно вводить в форме его свободного основания и можно также вводить в форме его солей, гидратов или пролекарств (пролекарства будут превращаться в форму свободного основания соединения I в организме). Например, фармацевтически приемлемые соли соединения I находятся в пределах объема настоящего изобретения и данные соли могут быть получены с помощью различных органических кислот и неорганических кислот в соответствии со способами, широко известными из уровня техники.
В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме гидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме моногидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме дигидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в кристаллической форме гидрохлорида соединения I. В специфическом варианте осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые солей находятся в кристаллической форме дигидрохлорида соединения I.
Вводимое количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей может определяться тяжестью заболеваний, положительным ответом заболеваний, любой связанной с лечением токсичностью, а также возрастом и состоянием здоровья пациентов. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 2 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 5 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 8 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 16 мг. В некоторых вариантах осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 14 мг. В специфическом варианте осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 10 мг. В специфическом варианте осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 12 мг. В специфическом варианте осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 14 мг. В специфическом варианте осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 16 мг.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции представляют собой составы, подходящие для перорального введения, которые включают таблетки, капсулы, порошки, гранулы, капельные пилюли, пасты, порошки и т. п., и при этом таблетки и капсулы являются предпочтительными. При этом таблетки могут представлять собой обычные таблетки, диспергируемые таблетки, шипучие таблетки, таблетки с замедленным высвобождение, таблетки с контролируемым высвобождением или таблетки, покрытые кишечнорастворимыми оболочками, а капсулы могут представлять собой обычные капсулы, капсулы с замедленным высвобождением, капсулы с контролируемым высвобождением или капсулы, покрытые кишечнорастворимыми оболочками. Составы для перорального применения можно получать с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными из уровня техники, посредством общепринятых способов. Фармацевтически приемлемые носители включают объемообразующие средства, абсорбирующие средства, смачивающие средства, связующие средства, разрыхлители, смазывающие средства и т. п. Объемообразующие средства включают крахмал, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и т. п.; абсорбирующие средства включают сульфат кальция, гидроортофосфат кальция, карбонат кальция и т. п.; смачивающие средства включают воду, этанол и т. п.; связующие средства включают гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, микрокристаллическую целлюлозу и т. п.; разрыхлители включают сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, кросповидон, поверхностно-активные вещества, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и т. п.; смазывающие средства включают стеарат магния, порошок талька, полиэтиленгликоль, додецилсульфат натрия, аэросил, порошок талька и т. п. Фармацевтические вспомогательные вещества также включают красители, подсластители и т. п.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой твердые составы, подходящие для перорального введения. Например, композиция может находиться в форме таблеток и капсул. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой капсулы. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые носители твердых составов для перорального применения включают маннит, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния.
В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция для лечения рака пищевода, составленная в виде стандартной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 2 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 5 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 8 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно 10 мг - 16 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей и более предпочтительно 10 мг - 14 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 10 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 12 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 14 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 16 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. Например, в случае таблеток или капсул «фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы» означает каждую таблетку или капсулу.
Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят по схеме интервального введения. Интервальное введение включает периоды введения и периоды отдыха, и при этом во время периодов введения фармацевтическую композицию можно вводить один или более раз в сутки. Например, фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки в период введения, а затем введение прекращают на период времени, соответствующий периоду отдыха, за которым следует период введения и затем период отдыха, при этом такую схему введения можно повторять множество раз. При этом, соотношение периода введения к периоду отдыха в днях составляет 2:0,5-5, предпочтительно 2:0,5-3, более предпочтительно 2:0,5-2, наиболее предпочтительно 2:0,5-1.
В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 2 недель, а отдых составляет 2 недели. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 14 суток, а отдых составляет 14 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 14 суток и отдых в течение 14 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение двух недель и периодом отдыха в течение двух недель можно повторять множество раз.
В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 2 недель, а отдых составляет 1 неделю. В некоторых вариантах осуществления, введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 14 суток, а отдых составляет 7 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 14 суток и отдых в течение 7 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение двух недель и периодом отдыха в течение одной недели можно повторять множество раз.
В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 5 суток, а отдых составляет 2 суток. В некоторых вариантах осуществления, введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 5 суток, и отдых составляет 2 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 5 суток и отдых в течение 2 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение пяти суток и периодом отдыха в течение двух суток можно повторять множество раз. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения рак пищевода представляет собой распространенный рак пищевода и/или метастатический рак пищевода.
В четвертом аспекте настоящего изобретения также представлен набор, содержащий (a) по меньшей мере одну однократную дозу фармацевтической композиции, описываемой в третьем аспекте настоящего изобретения, и (b) инструкции по лечению рака пищевода. В некоторых вариантах осуществления представлен набор, который содержит (a) по меньшей мере одну однократную дозу препарата, подходящего для перорального введения, описываемого в третьем аспекте настоящего изобретения, и (b) инструкцию по лечению рака пищевода посредством интервального введения. В конкретном варианте осуществления представлен набор, который содержит (a) по меньшей мере одну однократную дозу в виде таблеток или капсул, описываемых в третьем аспекте настоящего изобретения, и (b) инструкцию по лечению рака пищевода посредством интервального введения.
В некоторых вариантах осуществления указанный рак пищевода включает без ограничения плоскоклеточную карциному пищевода и аденокарциному пищевода.
В некоторых вариантах осуществления указанный рак пищевода представляет собой распространенный рак пищевода и/или метастатический рак пищевода.
В некоторых вариантах осуществления указанный рак пищевода является таковым после неэффективного лечения с помощью противоопухолевых лекарственных средств на основе таксанов, противоопухолевых лекарственных средств на основе алкалоидов барвинка, комплексов платины и/или антагонистов пиримидинов.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоопухолевые лекарственные средства на основе таксанов включают без ограничения паклитаксел и доцетаксел; противоопухолевые лекарственные средства на основе алкалоидов барвинка включают без ограничения винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; комплексные соединения платины включают без ограничения мириплатин, цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин; антагонисты пиримидинов включают без ограничения цитарабин, анцитабин, капецитабин, гемцитабин, фторурацил, дифурадин, доксифлуридин, тегафур и кармофур.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 2 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 5 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 8 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно 10 мг - 16 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей и более предпочтительно 10 мг - 14 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 10 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 12 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 14 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 16 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. Например, в случае таблеток или капсул «фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы» означает каждую таблетку или капсулу. В данном документе, если не указано иное, дозировки и диапазоны, представленные в данном документе, основаны на молекулярной массе формы свободного основания соединения I.
В данном документе, если не указано иное, qd обозначает введение один раз в сутки.
В данном документе кристаллическая форма гидрохлорида соединения I включает без ограничения кристаллические формы A, B и C, раскрытые в публикации заявки на патент Китая № CN102344438A, где кристаллические формы A и B являются формами, которые преимущественно не содержат кристаллическую воду и другие растворители, а кристаллическая форма C является формой, содержащей две молекулы кристаллической воды. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма дигидрохлорида соединения I представляет собой кристаллическую форму A.
Если не указано иное, для целей настоящей заявки предусматривается, что следующие термины, применяемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, обозначенные ниже.
«Пациенты» обозначает млекопитающее, предпочтительно человека. В некоторых вариантах осуществления пациенты являются пациентами с неэффективным стандартным лечением или отсутствием стандартного лечения.
«Фармацевтически приемлемый носитель» означает носители, применяемые при получении фармацевтической композиции, которая в целом является безопасной, нетоксичной и не является нежелательной ни биологически, ни иным образом и которая является приемлемой для фармацевтического применения в отношении человеку, когда в нее включены носители.
«Фармацевтически приемлемые соли» включают без ограничения соли присоединения кислоты, образованные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п.; или соли присоединения кислоты, образованные из органических кислот, таких как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метилсульфоновая кислота, этилсульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, додецилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и т. п.
«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении человеку для лечения заболевания, является достаточным для того, чтобы осуществить такое лечение заболевания.
«Лечение/осуществление лечения» означает любое введение терапевтически эффективного количества соединения, и оно предусматривает:
(1) подавление развития заболевания у лица, которое испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания (т. е. замедление дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), или
(2) уменьшение интенсивности заболевания у лица, которое испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания (т. е. обратное развитие патологии и/или симптоматики).
«PR» представляет собой аббревиатуру «частичного ответа», что обозначает частичную ремиссию.
«PD» представляет собой аббревиатуру «прогрессирующего заболевания», что обозначает прогрессирование заболевания.
«SD» представляет собой аббревиатуру «стабилизации заболевания», что обозначает стабильное состояние заболевания.
«Неэффективное лечение» обозначает непереносимость токсичных или побочных эффектов, прогрессирование заболевания в ходе курса лечения или рецидив после лечения; где непереносимость включает без ограничения гематологическую токсичность IV степени (тромбоцитопения III степени или более), негематологическую токсичность III степень или более.
«Распространенный» включает «местнораспространеный».
Примеры
Пример 1. 1-[[[4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси-6-метоксихинолин-7-ил]окси]метил]циклопропиламина дигидрохлорид (дигидрохлорид соединения I)
1-[[[4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси-6-метоксихинолин-7-ил]окси]метил]циклопропиламин получали по способу из примера 24 в WO2008112407, а затем указанное в заголовке соединение получали по способу получения в «Примерах образования солей» из описания в WO2008112407. В качестве альтернативы указанное в заголовке соединение получали по способу, раскрытому в публикации заявки на патент Китая №CN102344438A.
Пример 2. Капсулы, содержащие 1-[[[4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси-6-метоксихинолин-7-ил]окси]метил]циклопропиламина дигидрохлорид (дигидрохлорид соединения I)
| Названия сырьевых материалов/вспомогательных веществ | Количество (на 1000 капсул) |
| Дигидрохлорид соединения I | 14,16 г (соответствует 12 г соединения I) |
| Маннит | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 138,4 г |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 5,9 г |
| Стеарат магния | 0,99 г |
Дигидрохлорид соединения I размалывали и просеивали с помощью сита с размером ячеек 80 меш, а затем смешивали в однородную смесь с маннитом и гидроксипропилцеллюлозой; затем добавляли предусмотренное количество микрокристаллической целлюлозы, смешивали в однородную смесь и просеивали через сито с размером ячеек 0,8 мм, и, наконец, добавляли предусмотренное количество стеарата магния и смешивали в однородную смесь, и полученной смесью заполняли капсулы.
Капсулу, в которой дигидрохлорид соединения I содержится в другом количестве, можно получать, исходя из вышеуказанного количественного отношения и состава.
Пример 3. Эффективность в отношении рака пищевода
1) История болезни
У женщины возрастом 47 лет в марте 2012 г. появилась дисфагия; результаты гастроскопического исследования выявили в пищеводе на уровне 28-31 см от резцов полусферическую массу, имеющую форму цветной капусты; патологоанатомическое исследование показало слабодифференцированную карциному, плоскоклеточную карциному. Результаты CT, проведенной 19 апреля 2012 г., показали множественные узелки и массы в обоих легких, при этом размер самого большого составлял приблизительно 2,9 х 2,1 см; и множественные лимфатические узлы в левой ключице и рядом с пищеводом, при этом самый большой был расположен на левой ключице и составлял приблизительно 3,3 х 3,2 см. С 28 апреля 2012 г. по сентябрь 2012 г. провели 6 циклов схемы химиотерапии, состоящей из липосомального паклитаксела + недаплатина + фторурацила, результат оценивали как PR (частичная ремиссия). С сентября 2012 г. по ноябрь 2012 г. для лечения перорально вводили тегафур/гимерацил/отерацил, и прогрессирование заболевания обнаружили в ноябре 2012 г. С 30 ноября 2012 г. по 28 февраля 2013 г. провели 2 цикла схемы химиотерапии, состоящей из гемцитабина + левофолината кальция/фторурацила, и затем провели 2 цикла схемы химиотерапии, состоящей из винорелбина + капецитабина, результат оценивали как PD (прогрессирование заболевания). С 19 марта 2013 г. по 19 апреля 2013 г. применяли средство китайской медицины Yijinsheng, и результат оценивали как PD (прогрессирование заболевания). С 6 мая 2013 г. по 15 июня 2013 г. осуществляли лучевую терапию в области груди DT60G без проведения оценки, и с 19 июля 2013 г. по февраль 2014 г. провели 8 циклов схемы химиотерапии, состоящей из доцетаксела + недаплатина/оксалиплатина, результат оценивали как PD (прогрессирование заболевания).
Начиная с 21 марта 2014 г., для лечения перорально qd вводили капсулы с 2 мг дигидрохлорида соединения I, и при этом введение осуществляли непрерывно в течение 2 недель, а отдых составлял 1 неделю.
2) Результаты CT
Оценку полученных изображений проводили перед введением капсул дигидрохлорида соединения I: суммарный диаметр целевых очагов составлял 82 мм.
Оценку полученных изображений проводили в конце второго цикла введения капсул дигидрохлорида соединения I: суммарный диаметр целевых очагов составлял 78 мм.
Оценку полученных изображений проводили в конце шестого цикла введения капсул дигидрохлорида соединения I: суммарный диаметр целевых очагов составлял 75 мм.
3) Переносимость
Общая переносимость была хорошей. Временами наблюдалась только I° гиперхолестеринемия, I° боль в горле, I° потеря аппетита, I° протеинурия, I° потеря аппетита, I° ладонно-подошвенный синдром и I° повышение уровня тиреотропина.
Подробно описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, однако настоящее изобретение не ограничивается специфическими деталями в вышеизложенных вариантах осуществления, и в пределах объема технической задачи настоящего изобретения может осуществляться множество простых вариантов технического решения, все из которых находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Следует также отметить, что специфические технические признаки, описанные в вышеуказанных специфических вариантах осуществления, безусловно могут быть объединены любым подходящим способом, и во избежание ненужного повторения это не будет объясняться отдельно для различных возможных комбинаций в настоящем изобретении.
Кроме того, также могут быть объединены различные варианты осуществления настоящего изобретения, при условии, что это не нарушает концепцию изобретения, причем их также следует рассматривать как содержание настоящего изобретения.
Claims (39)
1. Способ лечения рака пищевода, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении,
2. Способ по п. 1, где рак пищевода представляет собой плоскоклеточную карциному пищевода и/или аденокарциному пищевода.
3. Способ по п. 1, где рак пищевода представляет собой распространенный рак пищевода и/или метастатический рак пищевода.
4. Способ по п. 1, где рак пищевода представляет собой таковой после неэффективного лечения с помощью противоопухолевого лекарственного средства на основе таксанов, противоопухолевого лекарственного средства на основе алкалоидов барвинка, комплекса платины и/или антагониста пиримидинов.
5. Способ по п. 4, где противоопухолевое лекарственное средство на основе таксанов выбрано из паклитаксела и доцетаксела; противоопухолевое лекарственное средство на основе алкалоидов барвинка выбрано из винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина; комплекс платины выбран из мириплатина, цисплатина, карбоплатина, недаплатина и оксалиплатина; и антагонист пиримидинов выбран из цитарабина, анцитабина, капецитабина, гемцитабина, фторурацила, дифурадина, доксифлуридина, тегафура и кармофура.
6. Способ по любому из пп. 1-5, где суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой одну из следующих вводимых доз: 2 мг - 20 мг, 5 мг - 20 мг, 8 мг - 20 мг, 10 мг - 16 мг, 10 мг - 14 мг, 10 мг, 12 мг, 14 мг и 16 мг.
7. Способ по любому из пп. 1-5, где соединение I или его фармацевтически приемлемую соль вводят с помощью схемы интервального введения, и при этом интервальное введение включает периоды введения и периоды отдыха, где отношение периода введения к периоду отдыха, выраженное в сутках, составляет 2:0,5-5, 2:0,5-3, 2:0,5-2 или 2:0,5-1.
8. Способ по п. 7, где схема интервального введения представляет собой одну из следующих схем:
непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 2 недель, непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 1 недели, и непрерывное введение в течение 5 дней и отдых в течение 2 дней, причем такую схему интервального введения повторяют множество раз.
9. Способ по п. 7, где схема интервального введения представляет собой непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 1 недели, и схему интервального введения повторяют множество раз.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой гидрохлорид.
11. Способ по п. 10, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой дигидрохлорид.
12. Применение соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака пищевода,
13. Применение по п. 12, где рак пищевода представляет собой плоскоклеточную карциному пищевода и/или аденокарциному пищевода.
14. Применение по п. 12, где рак пищевода представляет собой распространенный рак пищевода и/или метастатический рак пищевода.
15. Применение по п. 12, где рак пищевода представляет собой таковой после неэффективного лечения с помощью противоопухолевого лекарственного средства на основе таксанов, противоопухолевого лекарственного средства на основе алкалоидов барвинка, комплекса платины и/или антагониста пиримидинов.
16. Применение по п. 15, где противоопухолевое лекарственное средство на основе таксанов выбрано из паклитаксела и доцетаксела; противоопухолевое лекарственное средство на основе алкалоидов барвинка выбрано из винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина; комплекс платины выбран из мириплатина, цисплатина, карбоплатина, недаплатина и оксалиплатина; и антагонист пиримидинов выбран из цитарабина, анцитабина, капецитабина, гемцитабина, фторурацила, дифурадина, доксифлуридина, тегафура и кармофура.
17. Применение по любому из пп. 12-16, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой гидрохлорид.
18. Применение по п. 17, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой дигидрохлорид.
19. Применение фармацевтической композиции для лечения рака пищевода, где фармацевтическая композиция содержит соединение I или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель,
20. Применение по п. 19, где рак пищевода представляет собой плоскоклеточную карциному пищевода и/или аденокарциному пищевода.
21. Применение по п. 19, где рак пищевода представляет собой распространенный рак пищевода и/или метастатический рак пищевода.
22. Применение по п. 19, где рак пищевода представляет собой таковой после неэффективного лечения с помощью противоопухолевого лекарственного средства на основе таксанов, противоопухолевого лекарственного средства на основе алкалоидов барвинка, комплекса платины и/или антагониста пиримидинов.
23. Применение по п. 22, где противоопухолевое лекарственное средство на основе таксанов выбрано из паклитаксела и доцетаксела; противоопухолевое лекарственное средство на основе алкалоидов барвинка выбрано из винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина; комплекс платины выбран из мириплатина, цисплатина, карбоплатина, недаплатина и оксалиплатина; и антагонист пиримидинов выбран из цитарабина, анцитабина, капецитабина, гемцитабина, фторурацила, дифурадина, доксифлуридина, тегафура и кармофура.
24. Применение по любому из пп. 19-23, где суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой одну из следующих суточных вводимых доз: 2 мг - 20 мг, 5 мг - 20 мг, 8 мг - 20 мг, 10 мг - 16 мг, 10 мг - 14 мг, 10 мг, 12 мг, 14 мг и 16 мг.
25. Применение по любому из пп. 19-23, где соединение I или его фармацевтически приемлемую соль вводят с помощью схемы интервального введения, и при этом интервальное введение включает периоды введения и периоды отдыха, где отношение периода введения к периоду отдыха, выраженное в сутках, составляет 2:0,5-5, 2:0,5-3, 2:0,5-2 или 2:0,5-1.
26. Применение по п. 25, где схема интервального введения представляет собой одну из следующих схем:
непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 2 недель, непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 1 недели, и непрерывное введение в течение 5 дней и отдых в течение 2 дней, причем такую схему интервального введения повторяют множество раз.
27. Применение по п. 25, где схема интервального введения представляет собой непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 1 недели, и схему интервального введения повторяют множество раз.
28. Применение по любому из пп. 19-27, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой гидрохлорид.
29. Применение по п. 28, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой дигидрохлорид.
30. Применение набора для лечения рака пищевода, причем набор содержит (a) по меньшей мере одну однократную дозу фармацевтической композиции для лечения рака пищевода и (b) инструкции для лечения рака пищевода по схеме интервального введения;
где фармацевтическая композиция содержит соединение I или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель,
31. Применение по п. 30, где фармацевтическая композиция представляет собой препарат, подходящий для перорального введения.
32. Применение по п. 31, где фармацевтическая композиция представляет собой таблетки или капсулы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610013628 | 2016-01-08 | ||
| CN201610013628.4 | 2016-01-08 | ||
| PCT/CN2017/070352 WO2017118401A1 (zh) | 2016-01-08 | 2017-01-06 | 喹啉衍生物用于治疗食管癌的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018126829A RU2018126829A (ru) | 2020-01-20 |
| RU2018126829A3 RU2018126829A3 (ru) | 2020-04-06 |
| RU2734260C2 true RU2734260C2 (ru) | 2020-10-13 |
Family
ID=59273281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018126829A RU2734260C2 (ru) | 2016-01-08 | 2017-01-06 | Применение производных хинолина для лечения рака пищевода, а также способ лечения, фармацевтическая композиция и набор с их использованием |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10561647B2 (ru) |
| EP (1) | EP3400942B1 (ru) |
| JP (1) | JP6855488B2 (ru) |
| KR (1) | KR102708246B1 (ru) |
| CN (2) | CN108601778A (ru) |
| AU (1) | AU2017205749B2 (ru) |
| CA (1) | CA3010654A1 (ru) |
| ES (1) | ES2913097T3 (ru) |
| RU (1) | RU2734260C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017118401A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2019236578B2 (en) * | 2018-03-14 | 2024-04-04 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Quinoline derivative for treatment of nasopharyngeal carcinoma |
| US11419862B2 (en) | 2018-03-14 | 2022-08-23 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Quinoline derivative for treatment of nasopharyngeal carcinoma |
| EP3854396A4 (en) * | 2018-09-18 | 2022-06-29 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Quinoline derivative used for treating small cell lung cancer |
| CN117797151A (zh) * | 2019-03-04 | 2024-04-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物联合化疗药物用于治疗非小细胞肺癌 |
| AU2020231236A1 (en) * | 2019-03-07 | 2021-11-04 | Advenchen Pharmaceuticals, LLC | Using catequentinib (anlotinib) combining with standard chemotherapy or immunotherapy in sequential order for the cancer treatment |
| GB2596271A (en) * | 2020-05-06 | 2021-12-29 | Nottingham Univ Hospitals Nhs Trust | Cancer screening test |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2186594C2 (ru) * | 2000-10-10 | 2002-08-10 | Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН | Способ лечения больных плоскоклеточным раком пищевода |
| US20080227811A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Advenchen Laboratories, Llc | Spiro Substituted Compounds As Angiogenesis Inhibitors |
| US20100075952A1 (en) * | 2007-05-14 | 2010-03-25 | Chotang Peng Cho | Pyrrolo-nitrogenous heterocyclic derivaties,the preparation and the pharmcetical use theeof |
| WO2015185011A1 (zh) * | 2014-06-06 | 2015-12-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物 |
| RU2571687C2 (ru) * | 2007-11-13 | 2015-12-20 | Феникс Байотекнолоджи Инк. | Набор для определения вероятности терапевтического ответа на противораковую химиотерапию сердечным гликозидом |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103664892B (zh) * | 2010-08-01 | 2015-09-02 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物的结晶 |
| CN105311029A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 抗肿瘤活性的喹啉衍生物 |
-
2017
- 2017-01-06 ES ES17735839T patent/ES2913097T3/es active Active
- 2017-01-06 AU AU2017205749A patent/AU2017205749B2/en active Active
- 2017-01-06 WO PCT/CN2017/070352 patent/WO2017118401A1/zh not_active Ceased
- 2017-01-06 CA CA3010654A patent/CA3010654A1/en active Pending
- 2017-01-06 JP JP2018535145A patent/JP6855488B2/ja active Active
- 2017-01-06 KR KR1020187022299A patent/KR102708246B1/ko active Active
- 2017-01-06 EP EP17735839.7A patent/EP3400942B1/en active Active
- 2017-01-06 RU RU2018126829A patent/RU2734260C2/ru active
- 2017-01-06 CN CN201780009721.0A patent/CN108601778A/zh active Pending
- 2017-01-06 CN CN202210812303.8A patent/CN115025090A/zh active Pending
- 2017-01-06 US US16/068,332 patent/US10561647B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2186594C2 (ru) * | 2000-10-10 | 2002-08-10 | Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН | Способ лечения больных плоскоклеточным раком пищевода |
| US20080227811A1 (en) * | 2007-03-14 | 2008-09-18 | Advenchen Laboratories, Llc | Spiro Substituted Compounds As Angiogenesis Inhibitors |
| US20100075952A1 (en) * | 2007-05-14 | 2010-03-25 | Chotang Peng Cho | Pyrrolo-nitrogenous heterocyclic derivaties,the preparation and the pharmcetical use theeof |
| RU2571687C2 (ru) * | 2007-11-13 | 2015-12-20 | Феникс Байотекнолоджи Инк. | Набор для определения вероятности терапевтического ответа на противораковую химиотерапию сердечным гликозидом |
| WO2015185011A1 (zh) * | 2014-06-06 | 2015-12-10 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途以及用于治疗甲状腺癌的药物组合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LORENZEN S. et al. Cetuximab plus cisplatin-5-fluorouracil versus cisplatin-5-fluorouracil alone in first-line metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus: a randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie //Annals of oncology, 2009, Т. 20, N. 10, С. 1667-1673. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108601778A (zh) | 2018-09-28 |
| AU2017205749A1 (en) | 2018-08-02 |
| CA3010654A1 (en) | 2017-07-13 |
| RU2018126829A3 (ru) | 2020-04-06 |
| RU2018126829A (ru) | 2020-01-20 |
| US10561647B2 (en) | 2020-02-18 |
| KR20180100614A (ko) | 2018-09-11 |
| CN115025090A (zh) | 2022-09-09 |
| EP3400942B1 (en) | 2022-04-13 |
| AU2017205749B2 (en) | 2021-12-23 |
| WO2017118401A1 (zh) | 2017-07-13 |
| JP6855488B2 (ja) | 2021-04-07 |
| EP3400942A1 (en) | 2018-11-14 |
| JP2019501185A (ja) | 2019-01-17 |
| EP3400942A4 (en) | 2019-10-16 |
| ES2913097T3 (es) | 2022-05-31 |
| KR102708246B1 (ko) | 2024-09-23 |
| US20190022082A1 (en) | 2019-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2734260C2 (ru) | Применение производных хинолина для лечения рака пищевода, а также способ лечения, фармацевтическая композиция и набор с их использованием | |
| RU2605335C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| DK2739153T3 (en) | TREATMENT OF BREAST CANCER | |
| CN107001326B (zh) | 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 | |
| EP3443962B1 (en) | Quinoline derivative for treating gastric cancer | |
| WO2015184145A1 (en) | Use of eribulin and poly (adp ribose) polymerase (parp) inhibitors as combination therapy for the treatment of cancer | |
| KR102490547B1 (ko) | 퀴놀린 유도체로 갑상선암을 치료하기 위한 방법과 용도 및 갑상선암을 치료하기 위한 약학적 조성물 | |
| JP2017537126A5 (ru) | ||
| CN114652723A (zh) | 治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物 | |
| CN112638385A (zh) | 用于治疗脑肿瘤的喹啉衍生物 | |
| CN112533600B (zh) | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 | |
| KR102744499B1 (ko) | 비인두암을 치료하기 위한 퀴놀린 유도체 | |
| US20200405709A1 (en) | Quinoline derivative for treatment of triple-negative breast cancer | |
| Keilholz et al. | 614 first-in-man dose escalation and pharmacokinetic study of CAP7. 1, a novel etoposide prodrug in adults with heavily pretreated solid tumors | |
| CN114288303A (zh) | 包含哌乙酰嗪的抗肿瘤药物组合物及其应用 | |
| HK40046131B (en) | Quinoline derivative used for treating small cell lung cancer |