RU2733697C1 - Method for prediction of risk of developing distant metastases in patients with operable forms of breast cancer with metastases in regional lymph nodes - Google Patents
Method for prediction of risk of developing distant metastases in patients with operable forms of breast cancer with metastases in regional lymph nodes Download PDFInfo
- Publication number
- RU2733697C1 RU2733697C1 RU2020110486A RU2020110486A RU2733697C1 RU 2733697 C1 RU2733697 C1 RU 2733697C1 RU 2020110486 A RU2020110486 A RU 2020110486A RU 2020110486 A RU2020110486 A RU 2020110486A RU 2733697 C1 RU2733697 C1 RU 2733697C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- expression
- activity
- value
- metastases
- lymph nodes
- Prior art date
Links
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 71
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 56
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 54
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 title claims abstract description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 98
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 82
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 52
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 40
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims abstract description 39
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000036953 caspase-like activity Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000037012 chymotrypsin-like activity Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims abstract description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 claims abstract description 8
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 claims description 28
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 claims description 22
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 claims description 17
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract 1
- 230000002324 hematogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 14
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 208000026534 luminal B breast carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 208000026535 luminal A breast carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 7
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 7
- 102000003900 Calpain-2 Human genes 0.000 description 6
- 108090000232 Calpain-2 Proteins 0.000 description 6
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 6
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102000003895 Calpain-1 Human genes 0.000 description 5
- 108090000236 Calpain-1 Proteins 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 5
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100035037 Calpastatin Human genes 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 238000011226 adjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 108010044208 calpastatin Proteins 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZXJCOYBPXOBJMU-HSQGJUDPSA-N calpastatin peptide Ac 184-210 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(C)=O)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 ZXJCOYBPXOBJMU-HSQGJUDPSA-N 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 3
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- UVFAEQZFLBGVRM-MSMWPWNWSA-N succinyl-Leu-Leu-Val-Tyr-7-amino-4-methylcoumarin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCC(O)=O)CC(C)C)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 UVFAEQZFLBGVRM-MSMWPWNWSA-N 0.000 description 3
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 3
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 2
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N carnosic acid Chemical compound CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000007778 menstrual function Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000008883 metastatic behaviour Effects 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010090371 progesterone receptor B Proteins 0.000 description 2
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004063 proteosomal degradation Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000010741 sumoylation Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- LQEIPYDODNQAEX-XVELUQGHSA-N (2s)-2-acetamido-4-methylpentanoic acid;(2s)-2-aminohexanal;(2s)-2-amino-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCCC[C@H](N)C=O.CC(C)C[C@H](N)C(O)=O.CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O LQEIPYDODNQAEX-XVELUQGHSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 1
- 108090000145 Bacillolysin Proteins 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 102100021287 CUE domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 229940121926 Calpain inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100026550 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004030 Cyclin G2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000487 Cyclin G2 Proteins 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000000577 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Human genes 0.000 description 1
- 108010016777 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000014061 Extranodal Extension Diseases 0.000 description 1
- 102100028122 Forkhead box protein P1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022629 Fructose-2,6-bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 101000894806 Homo sapiens CUE domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059893 Homo sapiens Forkhead box protein P1 Proteins 0.000 description 1
- 101000823463 Homo sapiens Fructose-2,6-bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000734702 Homo sapiens Proline-, glutamic acid- and leucine-rich protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000606502 Homo sapiens Protein-tyrosine kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004559 Interleukin-13 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017511 Interleukin-13 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150118476 KAT7 gene Proteins 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N Lercanidipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 102000035092 Neutral proteases Human genes 0.000 description 1
- 108091005507 Neutral proteases Proteins 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 102100034729 Proline-, glutamic acid- and leucine-rich protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102100039810 Protein-tyrosine kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 101100311330 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) uap56 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100023034 Wiskott-Aldrich syndrome protein Human genes 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000011353 adjuvant radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 208000016842 benign thyroid gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010079785 calpain inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000004996 female reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000024312 invasive carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011445 neoadjuvant hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N oridonin Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@@]3(O)OC2 SDHTXBWLVGWJFT-XKCURVIJSA-N 0.000 description 1
- CAQAFLRZJHXSIS-UHFFFAOYSA-N oridonin Natural products CC1(C)C=CC(O)C23COC(O)(C(O)C12)C45C(O)C(CCC34)C(=C)C5=O CAQAFLRZJHXSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000003049 pelvic bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 108010090388 progesterone receptor A Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004853 protein function Effects 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000034198 regulation of locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000023290 regulation of protein refolding Effects 0.000 description 1
- 230000016515 regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012882 sequential analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 101150018444 sub2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, онкологии и касается способов прогнозирования риска развития отдаленных метастазов у больных операбельными формами рака молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы, комбинированное лечение которых было начато с хирургического этапа.The invention relates to medicine, oncology and relates to methods for predicting the risk of developing distant metastases in patients with operable forms of breast cancer with metastases in regional lymph nodes, the combined treatment of which was started from the surgical stage.
В настоящее время при планировании терапии с целью персонификации выделяют несколько молекулярных подтипов РМЖ: люминального А, люминального В, HER-2-позитивного и тройного негативного. При этом учитывается экспрессия опухолью рецепторов эстрогенов (ER), рецепторов прогестерона (PR), рецепторов эпидермального фактора роста 2-го типа (HER-2) и маркера пролиферативной активности Ki67. Данные молекулярные подтипы РМЖ отличаются по механизмам развития, прогрессии и исходом заболевания. Кроме того, учитываются традиционные факторы, такие как: размеры новообразования, характер и степень распространенности процесса. Тем не менее, даже внутри одного молекулярного подтипа РМЖ наблюдается гетерогенность как по патогенетическим особенностям, так и в прогностическом плане. Более того, прогностическая ценность перечисленных факторов далеко не всегда является однозначной и достаточной. В связи с этим необходим поиск иных информативных дополнительных способов прогноза, которые будут учитывать сочетанное влияние традиционно оцениваемых факторов, и отражать метаболические процессы в опухоли.Currently, when planning therapy for the purpose of personification, several molecular subtypes of breast cancer are distinguished: luminal A, luminal B, HER-2-positive and triple negative. This takes into account the tumor expression of estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR), epidermal growth factor 2 receptors (HER-2) and the proliferative activity marker Ki67. These molecular subtypes of breast cancer differ in the mechanisms of development, progression, and outcome of the disease. In addition, traditional factors are taken into account, such as: the size of the neoplasm, the nature and extent of the process. Nevertheless, even within one molecular subtype of breast cancer, heterogeneity is observed both in pathogenetic characteristics and in prognostic terms. Moreover, the predictive value of the listed factors is far from always unambiguous and sufficient. In this regard, it is necessary to search for other informative additional methods of prognosis, which will take into account the combined influence of traditionally evaluated factors and reflect metabolic processes in the tumor.
Известен способ прогнозирования течения люминального без гиперэкспрессии HER-2 первично-операбельного РМЖ у женщин в постменопаузе (патент РФ №2694843, опубл. 17.07.2019) [3]. Указанный способ основан на иммуногистохимическом определении в опухолевой ткани уровня экспрессии рецепторов андрогенов. При экспрессии андрогенов на уровне 0-4% и 5-20% прогнозируют агрессивное течение люминального без гиперэкспрессии Неr2nеu первично-операбельного РМЖ. Однако для применения данного метода существуют ограничения: метод не может быть применен при трижды негативном молекулярном подтипе РМЖ, либо у пациенток с сохраненной менструальной функцией. Взятый за прототип метод может быть использован только у пациенток с люминальным молекулярным подтипом рака молочной железы, и находящихся в состоянии постменопаузы. Кроме того, у пациенток не должна выявляться гиперэкспрессия рецептора HER-2.There is a method for predicting the course of luminal without overexpression of HER-2 of primary operable breast cancer in postmenopausal women (RF patent No. 2694843, publ. 07.17.2019) [3]. This method is based on immunohistochemical determination of the level of expression of androgen receptors in tumor tissue. With the expression of androgens at the level of 0-4% and 5-20%, an aggressive course of luminal, without overexpression of Her2neu, primary-operable breast cancer is predicted. However, there are limitations to the application of this method: the method cannot be applied in case of triple negative molecular subtype of breast cancer, or in patients with preserved menstrual function. The method taken as a prototype can only be used in patients with luminal molecular subtype of breast cancer, and who are in a postmenopausal state. In addition, patients should not be overexpressing the HER-2 receptor.
Новый технический результат - разработка нового способа прогнозирования риска развития отдаленных метастазов у больных операбельными формами рака молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы, обладающего высокой специфичностью и информативностью.The new technical result is the development of a new method for predicting the risk of developing distant metastases in patients with operable forms of breast cancer with metastases to regional lymph nodes, which has a high specificity and information content.
Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования риска развития отдаленных метастазов у больных операбельными формами рака молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы, путем определяют молекулярно-биологические параметры опухоли в образцах тканей молочной железы и оценивают показатели в баллах, при этом определяют степень вовлеченности в процесс метастазирования регионарных лимфатических узлов (X1), причем, при вовлечении в процесс от 1 до 3 лимфатических узлов оценивают в 0 баллов, а при вовлечении в процесс 4-х и более лимфатических узлов оценивают в 1 балл; определяют значение маркера пролиферативной активности в опухоли Ki67(%) (Х2); также определяют экспрессию рецептора HER-2 (Х3), при этом, при ее выявлении оценивают в 1 балл, а при ее отсутствии оценивают как 0 баллов; определяют экспрессию рецепторов эстрогенов (Х4), при этом, при наличии положительной экспрессии оценивают в 1 балл, в случае отрицательной экспрессии оценивают как 0 баллов; далее определяют экспрессию рецепторов прогестерона (Х5), причем, при положительной экспрессии оценивают в 1 балл, в случае отрицательной экспрессии оценивают как 0 баллов; также определяют значение химотрипсинподобной активности протеасом в опухолевой ткани (ХПА) (УЕ*103 МЕ/мг белка) (X6); а также в опухолевой и условно неизмененной ткани определяют значения каспазаподобной активности протеасом (КПА) (УЕ*103 МЕ/мг белка) и активности кальпаинов (АК) (УЕ*103 МЕ/мг белка), затем определяют коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКПА) (Х7), и коэффициент активности кальпаинов (кАК) (Х8), которые рассчитывают, как отношение соответствующей активности в опухолевой ткани к активности в условно неизмененной ткани; затем определяют значение уравнения логистической регрессии Y по формуле (1), которая имеет следующий вид:To achieve a new technical result in a method for predicting the risk of developing distant metastases in patients with operable forms of breast cancer with metastases to regional lymph nodes, the molecular biological parameters of the tumor in breast tissue samples are determined and the indicators are evaluated in points, while the degree of involvement in the process is determined metastasis of regional lymph nodes (X1), moreover, when 1 to 3 lymph nodes are involved in the process, they are estimated at 0 points, and when 4 or more lymph nodes are involved in the process, they are estimated at 1 point; determine the value of the marker of proliferative activity in the tumor Ki67 (%) (X2); the expression of the HER-2 (X3) receptor is also determined, while, when it is detected, it is evaluated at 1 point, and in its absence, it is evaluated as 0 points; determine the expression of estrogen receptors (X4), while, in the presence of positive expression, it is evaluated at 1 point, in the case of negative expression, it is evaluated as 0 points; then the expression of progesterone receptors (X5) is determined, and, in case of positive expression, it is estimated at 1 point, in the case of negative expression, it is estimated as 0 points; also determine the value of chymotrypsin-like activity of proteasomes in tumor tissue (CPA) (UE * 10 3 IU / mg protein) (X6); as well as in tumor and conditionally unchanged tissue, the values of caspase-like proteasome activity (CPA) (VE * 10 3 IU / mg protein) and the activity of calpains (AA) (VE * 10 3 IU / mg protein) are determined, then the coefficient of caspase-like activity of proteasomes ( kKPA) (X7), and the activity coefficient of calpains (kAK) (X8), which are calculated as the ratio of the corresponding activity in the tumor tissue to the activity in the conditionally unchanged tissue; then the value of the logistic regression equation Y is determined by the formula (1), which has the following form:
гдеWhere
-140,77 - значение коэффициента регрессии свободного члена;-140.77 - value of the coefficient of regression of the intercept;
X1 - степень вовлеченности в процесс метастазирования регионарных лимфоузлов; в случае вовлечении в процесс метастазирования от 1 до 3 регионарных лимфатических узлов Х1=0; при поражении метастазами 4 и более регионарных лимфоузлов, X1=1;X1 - degree of involvement in the process of metastasis of regional lymph nodes; in case of involvement in the process of metastasis from 1 to 3 regional lymph nodes X1 = 0; with metastases affecting 4 or more regional lymph nodes, X1 = 1;
253,314 - значение коэффициента регрессии признака X1;253.314 - the value of the regression coefficient of the attribute X1;
Х2 - значение маркера пролиферативной активности в опухоли Ki67 (%);X2 - the value of the marker of proliferative activity in the tumor Ki67 (%);
-4,851 - значение коэффициента регрессии признака Х2;-4.851 - the value of the regression coefficient of the X2 attribute;
Х3 - экспрессия рецептора HER-2, в случае выявления экспрессия рецептора HER-2 Х3=1; при отсутсвии экспрессия рецептора HER-2 Х3=0);X3 - expression of the HER-2 receptor, in case of detection, the expression of the HER-2 receptor X3 = 1; in the absence of expression of the HER-2 receptor (X3 = 0);
375,064 - значение коэффициента регрессии признака Х3;375.064 - the value of the regression coefficient of the X3 attribute;
Х4 - экспрессия рецепторов эстрогенов, при положительной экспрессии эстрогенов Х4=1; при отрицательной экспрессия рецепторов эстрогенов Х4=0;X4 - expression of estrogen receptors, with positive expression of estrogen X4 = 1; with negative expression of estrogen receptors X4 = 0;
-378,390 - значение коэффициента регрессии признака Х4;-378.390 - the value of the regression coefficient of the X4 attribute;
Х5 - экспрессия рецепторов прогестерона, при положительной экспрессия рецепторов прогестерона Х5=1; при отрицательной экспрессия рецепторов прогестерона Х5=0;X5 - expression of progesterone receptors, with positive expression of progesterone receptors X5 = 1; with negative expression of progesterone receptors X5 = 0;
2,537 - значение коэффициента регрессии признака Х5;2.537 - the value of the regression coefficient of the X5 feature;
Х6 - значение ХПА протеасом в опухоли (УЕ*103 МЕ/мг белка);X6 is the value of CPA of proteasomes in the tumor (YE * 10 3 IU / mg protein);
2,399 - значение коэффициента регрессии признака Х6;2.399 - the value of the regression coefficient of the X6 feature;
Х7 - значение кКПА протеасом;X7 is the value of the kCPA of the proteasome;
49,752 - значение коэффициента регрессии признака Х7;49.752 - the value of the regression coefficient of the X7 attribute;
Х8 - значение кАК;X8 - kAK value;
3,530 - значение коэффициента регрессии признака Х8,3.530 - the value of the regression coefficient of the X8 feature,
вероятность развития гематогенных метастазов в отдаленном периоде у больных раком молочной железы Р определяют по формуле (2):The likelihood of developing hematogenous metastases in the long-term period in breast cancer patients P is determined by the formula (2):
где е - математическая константа, равная 2,72,where e is a mathematical constant equal to 2.72,
и при Р≥50% определяют высокий, а при Р<50% - низкий риск развития отдаленных метастазов.and at P≥50%, a high risk is determined, and at P <50%, a low risk of developing distant metastases.
Показания к применению метода: способ предназначен для прогнозирования исхода заболевания в отдаленные сроки наблюдения у больных с первично операбельным инвазивным раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы, комбинированное лечение которых было начато с хирургического этапа.Indications for the use of the method: the method is intended to predict the outcome of the disease in the long-term follow-up in patients with primary operable invasive breast cancer with metastases to regional lymph nodes, the combined treatment of which was started from the surgical stage.
Критерии исключения: пациентки без метастазов в регионарных лимфоузлах (N0), метастатическая форма РМЖ (M1), проведение неоадьювантной химио- или гормонотерапии.Exclusion criteria: patients without metastases in regional lymph nodes (N0), metastatic breast cancer (M1), neoadjuvant chemotherapy or hormone therapy.
Способ осуществляют следующим образом:The method is carried out as follows:
Для прогнозирования риска развития отдаленных метастазов рака молочной железы определяют показатели вовлеченности в процесс метастазирования регионарных лимфоузлов (N), значение маркера пролиферативной активности в опухоли Кi67(%), экспрессию рецептора HER-2, экспрессию рецепторов к эстрогену, экспрессию рецептора к прогестерону, дополнительно в опухолевой ткани молочной железы проводят флюориметрическое определение химотрипсиноподобной активности протеасом (ХПА) (УЕ*103 МЕ/мг белка), в опухолевой ткани и в условно неизмененной ткани молочной железы проводят флюориметрическое определение каспазаподобной активности проеасом (КПА) (УЕ*103 МЕ/мг белка), активности кальпаинов (АК) (УЕ*103 МЕ/мг белка).To predict the risk of developing distant metastases of breast cancer, indices of involvement in the process of metastasis of regional lymph nodes (N), the value of the marker of proliferative activity in the tumor Ki67 (%), the expression of the HER-2 receptor, the expression of estrogen receptors, the expression of the progesterone receptor, are determined. of breast tumor tissue, fluorimetric determination of chymotrypsin-like activity of proteasomes (CPA) (UE * 10 3 IU / mg protein) is carried out, in tumor tissue and conditionally unchanged breast tissue, fluorimetric determination of caspase-like activity by proasome (CPA) (UE * 10 3 IU / mg protein), activity of calpains (AK) (EU * 10 3 IU / mg protein).
Для этого в течение 1-2 часов после операции из операционного материала берут образцы опухолевой и неизмененной ткани, располагающейся на расстоянии 1-3 см от первичного опухолевого узла, очищают от участков некроза, кровоизлияний и помещают в жидкий азот. Образцы тканей до определения активности протеасом и кальпаинов хранят не более 3 месяцев при температуре -70°С и размораживают не более 1 раза для исследования активности маркеров. Перед определением активности протеасом и кальпаинов из замороженной опухолевой и неизмененной ткани готовят осветленные гомогенаты. Для этого ткани измельчают до порошкообразного состояния с использованием ультразвукового гомогенизатора, затем ресуспендируют в 50 мМ трис-HCl буфере (рН=7,5), содержащем 2 мМ АТФ, 5 мМ хлорид магния, 1 мМ дитиотреитол, 1 мМ ЭДТА и 100 мМ хлорид натрия. Гомогенат центрифугируют 60 минут при 10000g и 4°С.To do this, within 1-2 hours after the operation, samples of tumor and unchanged tissue, located at a distance of 1-3 cm from the primary tumor node, are taken from the operating material, cleaned from areas of necrosis, hemorrhage and placed in liquid nitrogen. Before determining the activity of proteasomes and calpains, tissue samples are stored for no more than 3 months at a temperature of -70 ° C and thawed no more than 1 time to study the activity of markers. Before determining the activity of proteasomes and calpains, clarified homogenates are prepared from frozen tumor and unaltered tissue. For this, tissues are ground to a powder state using an ultrasonic homogenizer, then resuspended in 50 mM Tris-HCl buffer (pH = 7.5) containing 2 mM ATP, 5 mM magnesium chloride, 1 mM dithiothreitol, 1 mM EDTA, and 100 mM chloride sodium. The homogenate is centrifuged for 60 minutes at 10000g and 4 ° C.
Химотрипсинподобную и каспазаподобную активности протеасом определяют в осветленных гомогенатах тканей, взятых от больных РМЖ, по гидролизу флуорогенного олигопептида Suc-LLVY-AMC и Cbz-LLG-AMC (Sigma, США), соответственно. Реакционная смесь для определения химотрипсинподобной и каспазаподобной активности протеасом должна содержать 20 мМ Tris-HCl (рН 7,5), 1 мМ дитиотрейтола, 30 мкМ субстрата, 5 мМ MgCl2 и 1 мМ АТФ. Образовавшийся продукт регистрируют на флуориметре при длине волны возбуждения 380 нм и эмиссии 440 нм. За единицу активности протеасом принимают количество фермента, при котором гидролизуется 1 нмоль соответствующего субстрата в течение 1 мин. Для оценки активности примесных протеаз применяют специфический ингибитор протеасом - MG132 (Sigma).Chymotrypsin-like and caspase-like activities of proteasomes are determined in clarified tissue homogenates taken from breast cancer patients by hydrolysis of the fluorogenic oligopeptide Suc-LLVY-AMC and Cbz-LLG-AMC (Sigma, USA), respectively. The reaction mixture for the determination of chymotrypsin-like and caspase-like activity of proteasomes should contain 20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM dithiothreitol, 30 μM substrate, 5 mM MgCl 2, and 1 mM ATP. The resulting product is recorded on a fluorometer at an excitation wavelength of 380 nm and an emission of 440 nm. A unit of proteasome activity is the amount of enzyme at which 1 nmol of the corresponding substrate is hydrolyzed within 1 min. To assess the activity of impurity proteases, a specific proteasome inhibitor MG132 (Sigma) is used.
Определение активности кальпаинов (АК) проводят в осветленных гомогенатах по гидролизу Suc-LLVY-AMC (Sigma, США). Реакционная смесь для определения активности кальпаинов должна содержать 100 мМ Tris-HCl (рН 7,3), 145 mM NaCl, 1 мМ дитиотрейтола и 30 мкМ Suc-LLVY-AMC, с добавлением 10 mM CaCl2 или без него с 30 мкМ ингибитора кальпаинов ALLN (N-ацетил-лейцин-лейцин-норлейциналь) (Sigma). Активность протеасом и кальпаинов выражают в единицах активности на 1 мг белка (103 Ед/мг белка). Содержание белка определяют по методу Лоури.Determination of the activity of calpains (AA) is carried out in clarified homogenates by hydrolysis of Suc-LLVY-AMC (Sigma, USA). The reaction mixture for determining the activity of calpains should contain 100 mM Tris-HCl (pH 7.3), 145 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol and 30 μM Suc-LLVY-AMC, with or without the addition of 10 mM CaCl 2 with 30 μM calpain inhibitor ALLN (N-acetyl-leucine-leucine-norleucinal) (Sigma). The activity of proteasomes and calpains is expressed in units of activity per 1 mg of protein (10 3 U / mg of protein). Protein content is determined by the Lowry method.
Далее, с учетом определения соответствующих активностей протеасом и кальпаинов в опухолевой и условно неизмененной тканях РМЖ, оценивают соответствующие коэффициенты: кКПА, кАК. Коэффициенты рассчитывают как отношение соответствующей активности в опухолевой ткани к активности в условно неизмененной ткани.Further, taking into account the determination of the corresponding activities of proteasomes and calpains in tumor and conditionally unchanged breast cancer tissues, the corresponding coefficients are estimated: cKPA, cAC. The coefficients are calculated as the ratio of the corresponding activity in the tumor tissue to the activity in the conditionally unchanged tissue.
На следующем этапе определяют значение уравнения логистической регрессии Y по формуле (1), которая имеет следующий вид:At the next stage, the value of the logistic regression equation Y is determined by the formula (1), which has the following form:
где Y - значение уравнения регрессии;where Y is the value of the regression equation;
-140,77 - значение коэффициента регрессии свободного члена;-140.77 - value of the coefficient of regression of the intercept;
X1 - степень вовлеченности в процесс метастазирования регионарных лимфоузлов; в случае вовлечении в процесс метастазирования от 1 до 3 регионарных лимфатических узлов Х1=0; при поражении метастазами 4 и более регионарных лимфоузлов, X1=1;X1 - degree of involvement in the process of metastasis of regional lymph nodes; in case of involvement in the process of metastasis from 1 to 3 regional lymph nodes X1 = 0; with metastases affecting 4 or more regional lymph nodes, X1 = 1;
253,314 - значение коэффициента регрессии признака X1;253.314 - the value of the regression coefficient of the attribute X1;
Х2 - значение маркера пролиферативной активности в опухоли Ki67 (%);X2 - the value of the marker of proliferative activity in the tumor Ki67 (%);
-4,851 - значение коэффициента регрессии признака Х2;-4.851 - the value of the regression coefficient of the X2 attribute;
Х3 - экспрессия рецептора HER-2, в случае выявления экспрессия рецептора HER-2 Х3=1; при отсутствии экспрессия рецептора HER-2 Х3=0;X3 - expression of the HER-2 receptor, in case of detection, the expression of the HER-2 receptor X3 = 1; in the absence of HER-2 receptor expression X3 = 0;
375,064 - значение коэффициента регрессии признака Х3;375.064 - the value of the regression coefficient of the X3 attribute;
Х4 - экспрессия рецепторов эстрогенов, при положительной экспрессии эстрогенов Х4=1; при отрицательной экспрессия рецепторов эстрогенов Х4=0;X4 - expression of estrogen receptors, with positive expression of estrogen X4 = 1; with negative expression of estrogen receptors X4 = 0;
-378,390 - значение коэффициента регрессии признака Х4;-378.390 - the value of the regression coefficient of the X4 attribute;
Х5 - экспрессия рецепторов прогестерона, при положительной экспрессия рецепторов прогестерона Х5=1; при отрицательной экспрессия рецепторов прогестерона Х5=0;X5 - expression of progesterone receptors, with positive expression of progesterone receptors X5 = 1; with negative expression of progesterone receptors X5 = 0;
2,537 - значение коэффициента регрессии признака Х5;2.537 - the value of the regression coefficient of the X5 feature;
Х6 - значение ХПА протеасом в опухоли (УЕ*103 МЕ/мг белка);X6 is the value of CPA of proteasomes in the tumor (YE * 10 3 IU / mg protein);
2,399 - значение коэффициента регрессии признака Х6;2.399 - the value of the regression coefficient of the X6 feature;
Х7 - значение кКПА протеасом;X7 is the value of the kCPA of the proteasome;
49,752 - значение коэффициента регрессии признака Х7;49.752 - the value of the regression coefficient of the X7 attribute;
Х8 - значение кАК;X8 - kAK value;
3,530 - значение коэффициента регрессии признака Х8,3.530 - the value of the regression coefficient of the X8 feature,
вероятность развития отдаленных метастазов у больных раком молочной железы Р определяют по формуле (2):The likelihood of developing distant metastases in breast cancer patients P is determined by the formula (2):
где е - математическая константа, равная 2,72,where e is a mathematical constant equal to 2.72,
и при Р≥50% определяют высокий, а при Р<50% - низкий риск развития отдаленных метастазов.and at P≥50%, a high risk is determined, and at P <50%, a low risk of developing distant metastases.
Такой подход к оценке прогноза в отношении риска развития отдаленных метастазов при раке молочной железы обусловлен рядом предпосылок:This approach to assessing the prognosis regarding the risk of developing distant metastases in breast cancer is due to a number of prerequisites:
Прогрессирование опухолей является важной проблемой при лечении РМЖ [38]. В ряде работ распространенность процесса на регионарные лимфатические узлы ассоциирована с показателями отдаленной безметастатической выживаемости [24, 25, 35, 41]. Кроме того, характерная для данного заболевания высокая гетерогенность, обусловленная различными патогенетическими особенностями, осложняет контроль над поведением опухоли. В связи с этим необходим поиск иных информативных дополнительных маркеров прогноза, которые будут отражать метаболические процессы в опухоли.Tumor progression is an important problem in the treatment of breast cancer [38]. In a number of studies, the prevalence of the process on regional lymph nodes is associated with indicators of distant metastatic survival [24, 25, 35, 41]. In addition, the high heterogeneity characteristic of this disease, due to various pathogenetic features, complicates the control over tumor behavior. In this regard, it is necessary to search for other informative additional prognosis markers that will reflect metabolic processes in the tumor.
Новые предлагаемые прогностические маркеры должны быть ассоциированы с патогенетическими особенностями различных молекулярных подтипов рака молочной железы. В настоящий момент известно, что при реализации ответа на терапевтическое воздействие при люминальном А типе РМЖ зачастую отмечается активация сигнального каскада опосредованного рецепторами эстрогенов, что и определяет чувствительность большинства данных опухолей к эндокринной терапии [30, 31]. Прогноз при люминальном В РМЖ менее благоприятный и сравним с трижды негативными опухолями [34, 39, 53]. Для люминальных В опухолей характерна активация либо ER, либо HER-2 - опосредованных сигнальных каскадов [26]. Трижды негативные раки (ТНР) составляют 15-20% вновь диагностированных случаев инвазивного рака молочной железы [13, 54], характеризуются отсутствием специфических мишеней терапевтического воздействия для проведения гормональной и таргетной терапии, имеют специфический характер метастазирования (чаще в легкие и головной мозг) [15, 33, 44, 57], агрессивное течение и неблагоприятный прогноз в отношении безрецидивной и общей выживаемости [31]. При трижды-негативных опухолях описывается вероятное участие р53-зависимого сигнального пути [12]. Ген р53 мутирует примерно у 80% пациентов с ТНР и является потенциальной терапевтической мишенью для пациентов с этой формой РМЖ. Показано, что ингибирование мутантного р53 изменяет экспрессию генов, вовлеченных в процессы регулируемой гибели клеток, регуляции апоптоза, сигнальной трансдукции, рефолдинга белков и локомоции [40, 52]. Исследования механизмов прогрессии РМЖ так или иначе связаны с существующими и потенциальными мишенями терапевтического воздействия и путей, регулирующих их активность и доступность.The new proposed prognostic markers should be associated with the pathogenetic features of the different molecular subtypes of breast cancer. It is currently known that when the response to the therapeutic effect in luminal A type breast cancer is realized, the activation of the signaling cascade mediated by estrogen receptors is often noted, which determines the sensitivity of most of these tumors to endocrine therapy [30, 31]. The prognosis for luminal B breast cancer is less favorable and is comparable to thrice-negative tumors [34, 39, 53]. Luminal B tumors are characterized by activation of either ER or HER-2 mediated signaling cascades [26]. Triple negative cancers (THCs) account for 15-20% of newly diagnosed cases of invasive breast cancer [13, 54], are characterized by the absence of specific targets of therapeutic action for hormonal and targeted therapy, have a specific character of metastasis (more often to the lungs and the brain) [ 15, 33, 44, 57], aggressive course and poor prognosis in relation to disease-free and overall survival [31]. In triple-negative tumors, the likely involvement of the p53-dependent signaling pathway has been described [12]. The p53 gene is mutated in about 80% of patients with THR and is a potential therapeutic target for patients with this form of breast cancer. It has been shown that inhibition of mutant p53 changes the expression of genes involved in the processes of regulated cell death, regulation of apoptosis, signal transduction, protein refolding, and locomotion [40, 52]. Studies of the mechanisms of breast cancer progression are in one way or another related to the existing and potential targets of therapeutic effects and the ways that regulate their activity and availability.
Характеризуя процессы регуляции уровня и активности молекулярных маркеров, используемых в настоящее время для выделения молекулярных подтипов рака молочной железы с целью определения тактики лечения пациентов, выявлено, что внутриклеточные протеолитические системы, такие как протеасомная и кальпаиновая, активно вовлечены в данные процессы. В частности, рецепторы эстрогенов играют важную роль в передаче эстрогенного сигнала и в реализации эффектов гормонов. Большое значение в регуляции содержания рецепторов эстрогенов принадлежит убиквитин-протеасомной и кальпаиновой внутриклеточным протеолитическим системам, которые оказывают влияние на деградацию самих рецепторов и регуляторов их транскрипции, а также на экспрессию генов рецепторов [27, 36, 58]. Рецепторы прогестерона являются ключевыми модификаторами генов-мишеней рецепторов эстрогенов. Общее содержание рецепторов прогестерона является индикатором функциональной активности ER [26, 28, 45]. В опухолях рецепторы прогестерона действуют как молекулярные сенсоры для ненормально повышенных или активных сигнальных путей [18]. Деградация рецепторов прогестерона также частично опосредована протеасомами. Лиганд-зависимое снижение экспрессии прогестероновых рецепторов осуществляется через механизм, включающий фосфорилирование рецептора, его убиквитинирование и разрушение 26S протеасомами [57]. Показано, что активированные фосфо-PR рецепторы прогестерона подвержены более быстрому подавлению лиганд-зависимых рецепторов убиквитин-протеасомной системой по сравнению с дефосфорилированными видами PR [22, 23, 32]. HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2, человеческий рецептор эпидермального фактора роста 2 типа, neu, ErbB-2, CD340) - мембранный белок, который является важным биомаркером и терапевтической мишенью рака молочной железы человека. Усиленная экспрессия рецептора HER-2 отмечается в 20-30% случаев этого заболевания, что часто связано с агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом [29, 51]. Уровень экспрессии Ki67 является мерой для количественной оценки пролиферации клеток в опухолевых тканях [11]. В активации/инактивации рецептора HER-2 важная роль отводится протеасомной и кальпаиновой системам протеолиза [16]. Предполагается, что HER-2 ингибирует активность кальпаина-1 через повышающую регуляцию кальпастатина, эндогенного ингибитора кальпаина [10]. Показана непрерывная регуляция уровня Ki67 и его деградация протеасомной системой через влияние на циклин-зависимое фосфорилирование и дефосфорилирование [17, 19]. Кальпаины также принимают участие и в контроле клеточного цикла, опосредованно воздействуя на Ki67. Так, одним из субстратов для этих протеиназ является p27Kip1, важный негативный регулятор клеточного цикла, изменения в экспрессии которого при РМЖ описаны в ряде исследований [42, 43, 47]. К значимым субстратам для протеасом и кальпаинов можно отнести продукт протоонкогена р53 [14, 20]. Предполагается, что влияя на активность кальпаинов, можно воздействовать на прохождение клеткой клеточного цикла, способствуя гибели опухолевых клеток, в том числе и при РМЖ [20, 21, 55].Characterizing the processes of regulation of the level and activity of molecular markers currently used to isolate molecular subtypes of breast cancer in order to determine the tactics of treating patients, it was revealed that intracellular proteolytic systems, such as the proteasome and calpain systems, are actively involved in these processes. In particular, estrogen receptors play an important role in the transmission of estrogen signals and in the realization of the effects of hormones. Of great importance in the regulation of estrogen receptor content belongs to the ubiquitin-proteasome and calpain intracellular proteolytic systems, which affect the degradation of receptors themselves and regulators of their transcription, as well as the expression of receptor genes [27, 36, 58]. Progesterone receptors are key modifiers of estrogen receptor target genes. The total content of progesterone receptors is an indicator of ER functional activity [26, 28, 45]. In tumors, progesterone receptors act as molecular sensors for abnormally elevated or active signaling pathways [18]. Degradation of progesterone receptors is also partly mediated by proteasomes. Ligand-dependent decrease in the expression of progesterone receptors occurs through a mechanism that includes receptor phosphorylation, ubiquitination, and destruction by 26S proteasomes [57]. It has been shown that activated phospho-PR progesterone receptors are susceptible to more rapid suppression of ligand-dependent receptors by the ubiquitin-proteasome system as compared to dephosphorylated PR species [22, 23, 32]. HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2, neu, ErbB-2, CD340) is a membrane protein that is an important biomarker and therapeutic target for human breast cancer. Increased expression of the HER-2 receptor is observed in 20-30% of cases of this disease, which is often associated with an aggressive course and poor prognosis [29, 51]. The expression level of Ki67 is a measure for quantifying cell proliferation in tumor tissues [11]. In the activation / inactivation of the HER-2 receptor, an important role is played by the proteasome and calpain systems of proteolysis [16]. It is assumed that HER-2 inhibits the activity of calpain-1 through upregulation of calpastatin, an endogenous inhibitor of calpain [10]. Continuous regulation of Ki67 level and its degradation by the proteasome system through the influence on cyclin-dependent phosphorylation and dephosphorylation have been shown [17, 19]. Calpains are also involved in the control of the cell cycle by indirectly affecting Ki67. Thus, one of the substrates for these proteinases is p27Kip1, an important negative regulator of the cell cycle, changes in the expression of which in breast cancer have been described in a number of studies [42, 43, 47]. The product of the p53 protooncogene can be referred to as significant substrates for proteasomes and calpains [14, 20]. It is assumed that by influencing the activity of calpains, it is possible to influence the passage of the cell through the cell cycle, contributing to the death of tumor cells, including in breast cancer [20, 21, 55].
Кроме того, участие убиквитин-протеасомной и кальпаиновой систем доказано на этапах патогенеза при многих онкологических патологиях, таких как рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак легкого, рак толстой кишки, опухоли головы и шеи, рак почки, рак мочевого пузыря и др. [1, 2, 4, 5, 46]. Также в ряде работ обсуждается возможность использования компонентов протеасомной и кальпаиновой систем как прогностических или предиктивных маркеров. В частности, при плоскоклеточном раке головы и шеи высокая ХПА активность протеасом является благоприятным прогностическим признаком и ассоциируется с более высокими показателями 2-летней общей выживаемости [7]. У больных эпителиальным раком яичников III стадии со сниженной активностью внутриклеточных протеаз обнаружено прогрессирование заболевания после проведенного лечения и достигнутой стабилизации [8]. У больных раком почки отмечается изменение активности протеасом в опухоли после проводимого лечения эверолимусом и ингибиторами тирозинкиназ [6, 9]. Трансляционные исследования показали, что высокая экспрессия кальпаина-2 коррелирует с неблагоприятными исходами при тройном негативном раке молочной железы [48], а высокая экспрессия кальпаина-1 коррелирует с плохой безрецидивной выживаемостью при HER-2 + раке молочной железы [49]. Кроме того, показано, что потеря кальпаина-1/2 задерживает самопроизвольное возникновение HER-2 положительных опухолей, но не предотвращает прогрессирование в исследованиях, проводимых in vivo на модели HER-2(+) онкогенеза [37]. Высокие уровни кальпаина-2 также были связаны с устойчивостью к платине и низкой общей выживаемостью у пациентов с раком яичников [50]. При раке яичника продемонстрирована взаимосвязь высокой экспрессии кальпаина-2, низкой экспрессии кальпастатина (р=0,010) и кальпаина-4 (р=0,003) с худшими показателями общей и безметастатической выживаемости [56]. Таким образом, для понимания особенности течения различных молекулярных подтипов рака молочной железы, наряду с определением основных клинических параметров, в качестве дополнительных характеристик, вероятно, можно рассматривать показатели протеасомной системы.In addition, the participation of the ubiquitin-proteasome and calpain systems has been proven at the stages of pathogenesis in many oncological pathologies, such as endometrial cancer, thyroid cancer, lung cancer, colon cancer, head and neck tumors, kidney cancer, bladder cancer, etc. [ 1, 2, 4, 5, 46]. A number of works also discuss the possibility of using the components of the proteasome and calpain systems as prognostic or predictive markers. In particular, in squamous cell carcinoma of the head and neck, high CPA activity of proteasomes is a favorable prognostic sign and is associated with higher rates of 2-year overall survival [7]. In patients with stage III epithelial ovarian cancer with reduced activity of intracellular proteases, progression of the disease was found after treatment and stabilization achieved [8]. In patients with kidney cancer, there is a change in the activity of proteasomes in the tumor after treatment with everolimus and tyrosine kinase inhibitors [6, 9]. Translational studies have shown that high expression of calpain-2 correlates with unfavorable outcomes in triple-negative breast cancer [48], and high expression of calpain-1 correlates with poor disease-free survival in HER-2 + breast cancer [49]. In addition, the loss of calpain-1/2 has been shown to delay the spontaneous emergence of HER-2 positive tumors, but does not prevent progression in in vivo studies using the HER-2 (+) tumorigenesis model [37]. High levels of calpain-2 have also been associated with platinum resistance and low overall survival in patients with ovarian cancer [50]. In ovarian cancer, the relationship between high expression of calpain-2, low expression of calpastatin (p = 0.010) and calpain-4 (p = 0.003) with the worst overall and metastatic survival rates has been demonstrated [56]. Thus, in order to understand the peculiarities of the course of various molecular subtypes of breast cancer, along with the determination of the main clinical parameters, the indicators of the proteasome system can probably be considered as additional characteristics.
Предлагаемый способ разработан на основании исследования связи активности протеасом и кальпаинов с возникновением отдаленных метастазов при раке молочной железы, которое проводилось у 159 пациенток с первично операбельным инвазивным РМЖ (T1-3N0-3M0), при этом люминальный А рак был диагностирован у 73 больных (46%), люминальный В - у 62 (39%) и у 24 человек (15%) был диагностирован трижды негативный молекулярный подтип рака. Комбинированное лечение пациентов начиналось с хирургического этапа, включало проведение оперативного вмешательства, выполняемого в объеме радикальной мастэктомии или органосохранной расширенной операции, и проводилось на базе отделения общей онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ с 2009 по 2019 год. В адъювантном режиме лечение пациентам назначалось по показаниям с учетом молекулярного подтипа опухоли. Адъювантная химиотерапия при люминальном А раке проводилась при большей распространенности процесса по схеме АС и таксотер в монорежиме. При люминальном В HER-2 отрицательном раке проводилась химиотерапия в виде 4-6 курсов по схеме АС или FAC. При люминальном В HER-2 положительном раке проводилась химиотерапия и анти-HER-2 терапия герцептином. Больные ТНР в адъювантном режиме получали 6-8 курсов химиотерапии по схеме АС+таксотер. При этом, обязательным компонентом системного лечения люминального А и люминального В рака являлась гормонотерапия тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в течение 5 лет. Лучевая терапия выполнялась по показаниям.The proposed method was developed on the basis of a study of the relationship between the activity of proteasomes and calpains with the occurrence of distant metastases in breast cancer, which was carried out in 159 patients with primary operable invasive breast cancer (T 1-3 N 0-3 M 0 ), while luminal A cancer was diagnosed in 73 patients (46%), luminal B - in 62 (39%) and in 24 people (15%), a triple negative molecular subtype of cancer was diagnosed. Combined treatment of patients began with the surgical stage, including surgical intervention performed in the volume of radical mastectomy or organ-preserving extended surgery, and was carried out on the basis of the General Oncology Department of the Research Institute of Oncology of the Tomsk National Research Medical Center from 2009 to 2019. In an adjuvant regimen, patients were treated according to indications, taking into account the molecular subtype of the tumor. Adjuvant chemotherapy for luminal A cancer was carried out with a higher prevalence of the process according to the AC scheme and Taxotere in mono-mode. For luminal B HER-2 negative cancer, chemotherapy was carried out in the form of 4-6 courses according to the AC or FAC scheme. For luminal B HER-2 positive cancer, chemotherapy and anti-HER-2 therapy with Herceptin were performed. Patients with THP in an adjuvant regimen received 6-8 courses of chemotherapy according to the AC + Taxotere regimen. At the same time, hormone therapy with tamoxifen or aromatase inhibitors for 5 years was an obligatory component of the systemic treatment of luminal A and luminal B cancer. Radiation therapy was performed as indicated.
Согласно распространенности опухолевого процесса на регионарные лимфоузлы, все больные были разделены на три группы: первая группа (N0) - пациентки без признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов; вторая группа (N1) - обнаружено от 1 до 3 метастатически-измененных регионарных лимфоузла, третья группа (N2-3) - больные, у которых обнаружено 4 и более метастатически-измененных регионарных лимфоузла. Следует отметить, что поражение 10 и более лимфатических узлов (N3) у пациентов, включенных в данное исследование, устанавливалось только по результатам планового гистологического исследования после выполнения хирургического вмешательства. При оценке регионарной распространенности процесса выявлено, что в группе больных люминальным А раком у 36% наблюдалось вовлечение 1-3 лимфатических узлов (N1), в 11% случаев метастазами было поражено более 4 лимфатических узлов (N2-3). При люминальном В раке N1 выявлена у 34% пациенток, у 18% больных было обнаружено N2-3. При трижды негативном раке N1 определялась у 21% пациенток, у 8% наблюдалось N2-3. Метастатическое поражение аксиллярных лимфатических узлов отсутствовало (N0) у 53% пациенток с люминальным А раком, у 48% пациенток люминальным В раком, и у 71% пациенток трижды негативным раком молочной железы.According to the prevalence of the tumor process in the regional lymph nodes, all patients were divided into three groups: the first group (N 0 ) - patients without signs of metastatic regional lymph nodes; the second group (N 1 ) - from 1 to 3 metastatic-altered regional lymph nodes were found, the third group (N 2-3 ) - patients who had 4 or more metastatic-changed regional lymph nodes. It should be noted that the lesion of 10 or more lymph nodes (N 3 ) in patients included in this study was established only according to the results of a planned histological examination after performing a surgical intervention. When assessing the regional prevalence of the process, it was revealed that in the group of patients with luminal A cancer, 36% had involvement of 1-3 lymph nodes (N 1 ), in 11% of cases, more than 4 lymph nodes were affected by metastases (N 2-3 ). In luminal B cancer N 1 was detected in 34% of patients, N 2-3 was found in 18% of patients. With three times negative cancer, N 1 was detected in 21% of patients, N 2-3 was observed in 8%. Metastatic involvement of axillary lymph nodes was absent (N 0 ) in 53% of patients with luminal A cancer, 48% of patients with luminal B cancer, and 71% of patients with triple negative breast cancer.
Определение молекулярного подтипа РМЖ проводилось после оценки в биопсийном и операционном материале рецепторного статуса (экспрессия ER и к PR), HER-2 статуса и пролиферативной активности (экспрессия Ki67), которое выполнялось с использованием иммуногистохимического метода исследования.Determination of the molecular subtype of breast cancer was carried out after assessing the receptor status (expression of ER and to PR), HER-2 status and proliferative activity (expression of Ki67) in biopsy and surgical material, which was performed using an immunohistochemical study method.
Опухолевая и условно неизмененная ткань молочной железы забиралась из операционного материала в течении 1-2 часов после операции, замораживалась в жидком азоте. Затем в опухолевой и неизмененной ткани определялась химотрипсинподобная и каспазаподобная активность протеасом, а также активность кальпаинов, исходя из значений которых, рассчитывался коэффициент каспазаподобной активности протеасом кКПА и кАК.Tumor and conditionally unchanged breast tissue was taken from the surgical material within 1-2 hours after the operation, and was frozen in liquid nitrogen. Then, in the tumor and unchanged tissue, the chymotrypsin-like and caspase-like activities of the proteasomes, as well as the activity of calpains, were determined, based on the values of which, the coefficient of caspase-like activity of the proteasomes kCPA and kAA was calculated.
Сроки наблюдения за больными составили от 3 до 60 месяцев. Безметастатическую продолжительность жизни исчисляли в месяцах с момента проведенной радикальной мастэктомии или секторальной резекции молочной железы до времени последнего посещения пациентом онколога или выявления исхода (прогрессирование в виде развития гематогенных метастазов) на этапах динамического наблюдения. Показатели 5-летней общей выживаемости (ОВ) в группе больных РМЖ составили 91%, медиана - 54 месяца. Показатели 5-летней безметастатической выживаемости - 78%, медиана - 46 месяцев. В представленной выборке прогрессирование процесса в виде развития гематогенных метастазов (метастатическое поражение костей таза, костей позвоночника, костей черепа, метастатическое поражение печени, легких, мозга, множественные отдаленные метастазы) в течении 5-летнего периода наблюдалось у 16,5% пациентов люминальным А раком, у 29% пациентов люминальным В раком и у 21% больных ТНР. Построение математических прогностических моделей было выполнено с использованием метода логистической регрессии. При этом модель включает в себя наиболее информативные признаки и представляет собой уравнение логистической регрессии, где зависимая (выходная) переменная является линейной функцией независимых (входных) переменных. Затем на основании значения уравнения логистической регрессии определялась вероятность развития исхода, при этом учитывалась чувствительность и специфичность модели.The observation period for the patients ranged from 3 to 60 months. Metastatic-free life expectancy was calculated in months from the moment of radical mastectomy or sectoral resection of the mammary gland to the time of the patient's last visit to the oncologist or the identification of the outcome (progression in the form of the development of hematogenous metastases) at the stages of follow-up. The indicators of 5-year overall survival (OS) in the group of breast cancer patients were 91%, the median was 54 months. The 5-year metastatic-free survival rate was 78%, the median was 46 months. In the presented sample, the progression of the process in the form of the development of hematogenous metastases (metastatic lesions of the pelvic bones, spine bones, skull bones, metastatic lesions of the liver, lungs, brain, multiple distant metastases) during a 5-year period was observed in 16.5% of patients with luminal A cancer , in 29% of patients with luminal B cancer and in 21% of patients with THR. The construction of mathematical predictive models was performed using the logistic regression method. In this case, the model includes the most informative features and is a logistic regression equation, where the dependent (output) variable is a linear function of independent (input) variables. Then, based on the value of the logistic regression equation, the probability of the outcome development was determined, taking into account the sensitivity and specificity of the model.
При построении моделей рассматривались следующие независимые признаки: возраст, состояние менструальной функции, гистологический тип опухоли, размер первичного опухолевого узла (Т), распространенность процесса на регионарные лимфоузлы (N), наличие или отсутствие экспрессии рецепторов к эстрогену, рецепторов к прогестерону, экспрессии рецепторов HER-2, значение маркера пролиферативной активности в опухоли Кi67 (%), тип проводимого адъювантного лечения; значение химотрипсиноподобной активности протеасом в опухоли (ХПА) (УЕ*103 МЕ/мг белка), значение коэффициента химотрипсиноподобной активности протеасом (кХПА), значение каспазаподобной активности протеасом в опухоли (КПА) (УЕ*103 МЕ/мг белка), значение коэффициента каспазаподобной активности протеасом кКПА, значение активности кальпаинов в опухоли (АК) (УЕ*103 МЕ/мг белка), значение коэффициента активности кальпаинов (кАК).When constructing the models, the following independent features were considered: age, menstrual function, histological type of tumor, size of the primary tumor node (T), extent of the process to regional lymph nodes (N), presence or absence of expression of estrogen receptors, progesterone receptors, expression of HER receptors -2, the value of the marker of proliferative activity in the tumor Ki67 (%), the type of adjuvant treatment performed; value of chymotrypsin-like activity of proteasomes in a tumor (CPA) (VE * 10 3 IU / mg protein), value of coefficient of chymotrypsin-like activity of proteasomes (cCPA), value of caspase-like activity of proteasomes in a tumor (CPA) (VE * 10 3 IU / mg protein), value the coefficient of caspase-like activity of proteasomes cCPA, the value of the activity of calpains in the tumor (AA) (VE * 10 3 IU / mg protein), the value of the coefficient of activity of calpains (cAC).
Из всех рассматриваемых показателей в разработанную модель в качестве независимых признаков были включены следующие параметры: вовлеченность в процесс метастазирования регионарных лимфоузлов (N), значение маркера пролиферативной активности в опухоли Ki67 (%), экспрессия рецептора HER-2 (есть/нет); экспрессия рецепторов к эстрогену (ER) (есть/нет); экспрессия рецептора к прогестерону (PR) (есть/нет); значение химотрипсиноподобной активности протеасом в опухоли (ХПА) (УЕ*103 МЕ/мг белка), значение коэффициента каспазаподобной активности протеасом кКПА, значение коэффициента активности кальпаинов кАК.Of all the parameters considered, the following parameters were included in the developed model as independent features: involvement of regional lymph nodes in the process of metastasis (N), the value of the marker of proliferative activity in the tumor Ki67 (%), expression of the HER-2 receptor (yes / no); Expression of estrogen receptors (ER) (yes / no); progesterone receptor (PR) expression (yes / no); the value of chymotrypsin-like activity of proteasomes in the tumor (CPA) (UE * 10 3 IU / mg protein), the value of the coefficient of caspase-like activity of proteasomes kCPA, the value of the coefficient of activity of calpains kAK.
На основе этих признаков была разработана прогностическая модель, которая обладает высокими чувствительностью и специфичностью (χ2=30,119; р=0,000; чувствительность 88%, специфичность 96%). Следует отметить, что данная модель применимая только в группе больных с наличием метастазов в регионарные лимфатические узлы (N1-3). Для прогнозирования вероятности развития прогрессирования у больных РМЖ без метастазов в регионарные лимфоузлы (N0) могут быть применимы те же параметры, но модель будет отличаться значениями коэффициента регрессии свободного члена и значениями коэффициента регрессии признаков, при этом чувствительность способа составляет 47%, специфичность - 97%.On the basis of these features, a prognostic model was developed that has high sensitivity and specificity (χ2 = 30.119; p = 0.000; sensitivity 88%, specificity 96%). It should be noted that this model is applicable only in the group of patients with metastases to regional lymph nodes (N 1-3 ). To predict the likelihood of progression in breast cancer patients without metastases to regional lymph nodes (N 0 ), the same parameters can be applied, but the model will differ in the values of the free penis regression coefficient and the values of the regression coefficient of signs, while the sensitivity of the method is 47%, the specificity is 97 %.
Информативность применения разработанного способа иллюстрируется следующими клиническими примерами:The information content of the developed method is illustrated by the following clinical examples:
Пример 1: Больная Р., 61 год. В ноябре 2013 года обратилась в НИИ онкологии СО РАМН, где по результатам обследования был поставлен диагноз: рак молочной железы, T1N1M0. После определения иммуногистохимических параметров опухоли (экспрессия ER положительная, экспрессия PR положительная, Ki67-30%, экспрессия HER-2 - 3+-положительная), был установлен люминальный В HER-2 положительный молекулярный подтип опухоли. В январе 2014 г. больной была проведена радикальная мастэктомия. При гистологическом исследовании операционного материала диагностирован инвазивный протоковый рак 2 степени злокачественности. Из 10 исследованых лимфоузлов метастазы обнаружены в 2. Из анамнестических данных известно, что пациентка находится в состоянии постменопаузы (последняя менструация была 9 лет назад). В течение 1-2 часов после проведения радикального хирургического вмешательства из операционного материала были отобраны образцы опухолевой и условно неизмененной ткани молочной железы, в которых исследована химотрипсиноподобная, каспазаподобная активность протеасом и активность кальпаинов. Химотрипсинподобная активность протеасом (ХПА) в опухолевой ткани составила 59,01 (УЕ*103 МЕ/мг белка), каспазаподобная активность протеасом в опухолевой ткани составила 53,15 (УЕ*103 МЕ/мг белка), в неизмененной ткани - 18,38 (УЕ*103 МЕ/мг белка), коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКПА) составил 2,89. Активность кальпаинов в опухолевой ткани составила 599,1 (УЕ*103 МЕ/мг белка), в неизмененной - 322,65 (УЕ*103 МЕ/мг белка), коэффициент активности кальпаинов (кАК) составил 1,86. С учетом определения молекулярных параметров и распространенности опухолевого процесса в адъювантном режиме в составе комплексной терапии пациентке проводилась комбинированная терапия (4 курса адъювантной химиотерапии по схеме FAC, герцептин и гормональное лечение ингибиторами ароматазы).Example 1: Patient R., 61 years old. In November 2013 she applied to the Research Institute of Oncology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, where, according to the results of the examination, she was diagnosed with breast cancer, T 1 N 1 M 0 . After determining the immunohistochemical parameters of the tumor (positive ER expression, positive PR expression, Ki67-30%, HER-2 expression 3 + -positive), the luminal B HER-2 positive molecular subtype of the tumor was established. In January 2014, the patient underwent a radical mastectomy. A histological examination of the surgical material diagnosed invasive ductal carcinoma of the 2nd degree of malignancy. Of the 10 examined lymph nodes, metastases were found in 2. From the anamnestic data it is known that the patient is in a postmenopausal state (the last menstruation was 9 years ago). Within 1-2 hours after the radical surgical intervention, samples of tumor and conditionally unchanged breast tissue were taken from the operating material, in which the chymotrypsin-like, caspase-like activity of proteasomes and the activity of calpains were studied. Chymotrypsin-like proteasome activity (CPA) in tumor tissue was 59.01 (PU * 10 3 IU / mg protein), caspase-like proteasome activity in tumor tissue was 53.15 (PU * 10 3 IU / mg protein), in unchanged tissue - 18 , 38 (YE * 10 3 IU / mg protein), the coefficient of caspase-like proteasome activity (cCPA) was 2.89. The activity of calpains in tumor tissue was 599.1 (PU * 10 3 IU / mg protein), in unchanged - 322.65 (PU * 10 3 IU / mg protein), the activity coefficient of calpains (kAK) was 1.86. Taking into account the determination of the molecular parameters and the prevalence of the tumor process in the adjuvant mode, as part of the complex therapy, the patient underwent combination therapy (4 courses of adjuvant chemotherapy according to the FAC scheme, Herceptin and hormonal treatment with aromatase inhibitors).
Далее была проведено исследование согласно предлагаемому способу с использованием прогностических моделей. С учетом молекулярных параметров и распространенности процесса (N+), применили прогностическую модель (формула 1):Next, a study was conducted according to the proposed method using predictive models. Taking into account the molecular parameters and the prevalence of the process (N +), a predictive model was applied (formula 1):
Y=-140,77+253,314*Х1-4,851*Х2+375,064*Х3-378,390*Х4+2,537*Х5+2,399*Х6+49,752*Х7+3,530*Х8=-140,77+253,314*0-4,851*30+375,064*1-378,390*1+2,537*1+2,399*59,01+49,752*2,89+3,530*1,86.=4,827.Y = -140.77 + 253.314 * X1-4.851 * X2 + 375.064 * X3-378.390 * X4 + 2.537 * X5 + 2.399 * X6 + 49.752 * X7 + 3.530 * X8 = -140.77 + 253.314 * 0-4.851 * 30 + 375.064 * 1 - 378.390 * 1 + 2.537 * 1 + 2.399 * 59.01 + 49.752 * 2.89 + 3.530 * 1.86. = 4.827.
Далее определили значение вероятности развития гематогенных метастазов в отдаленном периоде по формуле: Р=1/(1+e-Y)=0,99.Further, the value of the probability of developing hematogenous metastases in the long-term period was determined using the formula: P = 1 / (1 + e- Y ) = 0.99.
Вероятность прогрессирования в послеоперационном периоде у данной пациентки составляла 99%, что свидетельствовало о высоком риске развития отдаленных метастазов. При дальнейшем динамическом наблюдении за больной через 5 месяцев (июнь 2014 года) во время проведения комплексного лечения было выявлено прогрессирование заболевания: метастатическое поражение костей черепа. В дальнейшем пациентке проводилось лечение по поводу прогрессирования заболевания. Общий срок наблюдения за больной составил 23 месяца.The probability of progression in the postoperative period in this patient was 99%, which indicated a high risk of developing distant metastases. With further dynamic observation of the patient after 5 months (June 2014) during the complex treatment, the progression of the disease was revealed: metastatic lesions of the skull bones. In the future, the patient was treated for the progression of the disease. The total observation period for the patient was 23 months.
Пример 2: Больная Ю., 56 лет, менопауза 4 года. Образование в левой молочной железе обнаружила в марте 2013 года, обратилась в НИИ онкологии СО РАМН, где после комплексного обследования ей был поставлен диагноз: рак молочной железы ПВ стадия T2N1M0. После определения иммуногистохимических параметров опухоли (экспрессия ER положительная, экспрессия PR положительная, Ki67 - 60%, экспрессия HER-2 - 3+-положительная), был установлен люминальный В HER-2 положительный молекулярный подтип опухоли. 3.09.13 г. была выполнена секторальная резекция молочной железы, интраоперационная лучевая терапия (10ГР), аксиллярная лимфаденектомия. При гистологическом исследовании операционного материала диагностирована инвазивная карцинома неспецифического типа 2 степени злокачественности с метастазами в 3 из 15 лимфоузлов. В операционном материале (опухолевая и неизмененная ткань молочной железы) была исследована химотрипсиноподобная, каспазаподобная активность протеасом и активность кальпаинов. ХПА в опухолевой ткани составила 92,31 (УЕ*103 МЕ/мг белка), каспазаподобная активность протеасом в опухолевой ткани составила 30,20 (УЕ*103 МЕ/мг белка), в неизмененной ткани - 7,90 (УЕ*103 МЕ/мг белка), коэффициент каспазаподобной активности протеасом (кКПА) составил 3,82. Активность кальпаинов в опухолевой ткани составила 40,8 (УЕ*103 МЕ/мг белка), в неизмененной - 41,8 (УЕ*103 МЕ/мг белка), коэффициент активности кальпаинов (кАК) составил 0,98. С учетом определения молекулярных параметров и распространенности опухолевого процесса в адъювантном режиме в составе комплексной терапии пациентке проводилась комбинированная терапия (4 курса адъювантной химиотерапии по схеме FAC, герцептин и гормональное лечение тамоксифеном на протяжении 5 лет).Example 2: Patient Y., 56 years old, menopause 4 years old. She discovered an education in the left breast in March 2013, applied to the Oncology Research Institute of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, where, after a comprehensive examination, she was diagnosed with breast cancer PV stage T 2 N 1 M 0 . After determining the immunohistochemical parameters of the tumor (positive ER expression, positive PR expression, Ki67 - 60%, HER-2 expression - 3 + -positive), the luminal B HER-2 positive molecular subtype of the tumor was established. On 3.09.13, sectoral resection of the mammary gland, intraoperative radiation therapy (10GR), axillary lymphadenectomy were performed. Histological examination of the surgical material diagnosed invasive carcinoma of nonspecific type 2 degree of malignancy with metastases in 3 of 15 lymph nodes. The chymotrypsin-like, caspase-like activity of proteasomes and the activity of calpains were studied in the operating material (tumor and unchanged breast tissue). CPA in tumor tissue was 92.31 (PU * 10 3 IU / mg protein), caspase-like activity of proteasomes in tumor tissue was 30.20 (PU * 10 3 IU / mg protein), in unchanged tissue - 7.90 (PU * 10 3 IU / mg protein), the coefficient of caspase-like activity of proteasomes (cCPA) was 3.82. The activity of calpains in tumor tissue was 40.8 (PU * 10 3 IU / mg protein), in unchanged - 41.8 (PU * 10 3 IU / mg protein), the activity coefficient of calpains (cAC) was 0.98. Taking into account the determination of molecular parameters and the prevalence of the tumor process in the adjuvant mode, as part of the complex therapy, the patient underwent combination therapy (4 courses of adjuvant chemotherapy according to the FAC scheme, Herceptin and hormonal treatment with tamoxifen for 5 years).
Для определения вероятности развития отдаленных метастазов для данной пациентки, с учетом молекулярных параметров и распространенности процесса (N+), было проведено исследование согласно предлагаемому способу.To determine the likelihood of developing distant metastases for this patient, taking into account the molecular parameters and the prevalence of the process (N +), a study was carried out according to the proposed method.
Рассчитано значение уравнения логистической регрессии Y:The value of the logistic regression equation Y is calculated:
Y=-140,77+253,314*Х1-4,851*Х2+375,064*Х3-378,390*Х4+2,537*Х5+2,399*Х6+49,752*Х7+3,530*Х8=-140,77+253,314*0-4,851*60+375,064*1+378,390*1+2,537*1+2,399*92,31+49,752*3,82+3,530*0,98.=739,125.Y = -140.77 + 253.314 * X1-4.851 * X2 + 375.064 * X3-378.390 * X4 + 2.537 * X5 + 2.399 * X6 + 49.752 * X7 + 3.530 * X8 = -140.77 + 253.314 * 0-4.851 * 60 + 375.064 * 1 + 378.390 * 1 + 2.537 * 1 + 2.399 * 92.31 + 49.752 * 3.82 + 3.530 * 0.98. = 739.125.
Далее, определили значение вероятности развития гематогенных метастазов в отдаленном периоде по формуле: Р=1/(1+e-Y)=0,000.Further, the value of the probability of developing hematogenous metastases in the long-term period was determined by the formula: P = 1 / (1 + e- Y ) = 0.000.
Риск развития отдаленных метастазов в послеоперационном периоде у данной пациентки отмечен крайне низкий. При дальнейшем динамическом наблюдении за больной на протяжении 60 месяцев не было выявлено прогрессирования заболевания. Общий срок наблюдения за больной составил 60 месяцев.The risk of developing distant metastases in the postoperative period in this patient is extremely low. With further dynamic observation of the patient for 60 months, no progression of the disease was detected. The total observation period for the patient was 60 months.
Таким образом, учет вклада показателей протеасомной и кальпаиновой систем дополнительно основными клинико-морфологическими параметрами позволяет с большей степенью вероятности предполагать возможный исход заболевания у больных РМЖ, что увеличивает точность и информативность прогноза.Thus, taking into account the contribution of the indicators of the proteasome and calpain systems in addition to the main clinical and morphological parameters makes it more likely to assume a possible outcome of the disease in patients with breast cancer, which increases the accuracy and information content of the prognosis.
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:Sources of information taken into account when compiling the description:
1. Иванова Э.В. Химотрипсинподобная активность протеасом и общая активность кальпаинов при раке желудка и толстой кишки / Э.В. Иванова, И.В. Кондакова, Л.В. Спирина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 157(6). - с. 753-756.1. Ivanova E.V. Chymotrypsin-like activity of proteasomes and general activity of calpains in gastric and colon cancer / E.V. Ivanova, I. V. Kondakova, L.V. Spirina et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2014 .-- T. 157 (6). - from. 753-756.
2. Колегова Е.С. Малые белки теплового шока и убиквитин-протеасомная система при злокачественных опухолях / Е.С. Колегова, И.В. Кондакова, А.А. Завьялов // Вопросы онкологии. - 2016. - №3. - с. 401-405.2. Kolegova E.S. Small proteins of heat shock and ubiquitin-proteasome system in malignant tumors / E.S. Kolegova, I.V. Kondakova, A.A. Zavyalov // Problems of Oncology. - 2016. - No. 3. - from. 401-405.
3. Кит О.И. Способ прогнозирования течения патологического процесса при первично-операбельном люминальном без гиперэкспрессии Her2neu раке молочной железы у женщин в постменопаузе / О.И. Кит, Ю.С. Шатова, Е.П. Ульянова, В.В. Токмаков // патент №2694843 от 17.07.2019. - Бюл. №20.3. Keith O.I. A method for predicting the course of a pathological process in primary operable luminal without Her2neu overexpression of breast cancer in postmenopausal women / O.I. Keith, Yu.S. Shatova, E.P. Ulyanov, V.V. Tokmakov // patent No. 2694843 dated 17.07.2019. - Bul. No. 20.
4. Родоман Г.В. Новый тест дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы / Родоман, И.Р. Сумеди, Т.И. Шалаева [и др.] // Лечебное дело. - 2015. - №3. - с. 72-76.4. Rodoman G.V. New test for differential diagnosis of benign and malignant thyroid tumors / Rodoman, I.R. Sumedi, T.I. Shalaeva [et al.] // General Medicine. - 2015. - No. 3. - from. 72-76.
5. Спирина Л.В. Активность протеасом и их субъединичный состав при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова, Л.А. Коломиец и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2011. - Т. 4. - с. 64-68.5. Spirina L.V. Proteasome activity and their subunit composition in hyperplastic processes and endometrial cancer / L.V. Spirina, I.V. Kondakova, L.A. Kolomiets et al. // Tumors of the female reproductive system. - 2011. - T. 4. - p. 64-68.
6. Спирина Л.В. Влияние таргетной терапии на содержание транскрипционных, ростовых факторов, протеинкиназы mTOR и активности внутриклеточных протеиназ у больных диссеменированным раком почки / Л.В. Спирина, Е.А. Усынин, И.В. Кондакова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160(12). - с. 768-772.6. Spirina L.V. Influence of targeted therapy on the content of transcription and growth factors, mTOR protein kinase and intracellular proteinase activity in patients with disseminated kidney cancer / L.V. Spirina, E.A. Usynin, I.V. Kondakova et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2015 .-- T. 160 (12). - from. 768-772.
7. Чойнзонов Е.Л. Прогностическая значимость определения активности протеасом в тканях плоскоклеточных карцином головы и шеи / Е.Л. Чойнзонов, Л.В. Спирина, И.В. Кондакова и др. // Сибирский научный медицинский журнал. - 2014. - Т. 34(4). - с. 103-108.7. Choinzonov E.L. Prognostic significance of determining the activity of proteasomes in the tissues of squamous cell carcinomas of the head and neck / E.L. Choinzonov, L.V. Spirina, I.V. Kondakova et al. // Siberian Scientific Medical Journal. - 2014 .-- T. 34 (4). - from. 103-108.
8. Юнусова Н.В. Экспрессия и активность протеаз при метастазировании рака яичников / Н.В. Юнусова, Л.В. Спирина, И.В. Кондакова и др. // Известия Российской академии наук. Серия биологическая. - 2014. - №5. - с. 448-455.8. Yunusova N.V. Expression and activity of proteases during metastasis of ovarian cancer / N.V. Yunusova, L.V. Spirina, I.V. Kondakova et al. // Bulletin of the Russian Academy of Sciences. Biological series. - 2014. - No. 5. - from. 448-455.
9. Юрмазов З.А. Молекулярные показатели, связанные с эффективностью терапии эверолимусом у больных диссеменированным раком почки / З.А. Юрмазов, Л.В. Спирина, Е.А. Усынин, и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - т. 15(2)ю - с. 42-47.9. Yurmazov Z.A. Molecular indicators associated with the effectiveness of everolimus therapy in patients with disseminated kidney cancer / Z.A. Yurmazov, L.V. Spirina, E.A. Usynin, et al. // Siberian Journal of Oncology. - 2016. - vol. 15 (2) y - p. 42-47.
10. Ai М. HER-2 regulates Brk/PTK6 stability via upregulating calpastatin, an inhibitor of calpain / M. Ai, S. Qiu, Y. Lu [et al.] // Cell Signal. - 2013. - Vol. 25(9). - p. 1754-1761.10. Ai M. HER-2 regulates Brk / PTK6 stability via upregulating calpastatin, an inhibitor of calpain / M. Ai, S. Qiu, Y. Lu [et al.] // Cell Signal. - 2013. - Vol. 25 (9). - p. 1754-1761.
11. Andre F. Ki67 - no evidence for its use in node-positive breast cancer (Review) / F. Andre, M. Arnedos, A. Goubar [et al] // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 12. - p. 296-301.11. Andre F. Ki67 - no evidence for its use in node-positive breast cancer (Review) / F. Andre, M. Arnedos, A. Goubar [et al] // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 12. - p. 296-301.
12. Asher G. p53 proteasomal degradation: poly-ubiquitination is not the whole story / G. Asher, Y. Shaul // Cell Cycle. - 2005. - Vol. 4(8). - P. 1015.12. Asher G. p53 proteasomal degradation: poly-ubiquitination is not the whole story / G. Asher, Y. Shaul // Cell Cycle. - 2005. - Vol. 4 (8). - P. 1015.
13. Barton VN. Androgen receptor biology in triple negative breast cancer: a case for classification as AR+ or quadruple negative disease / Horm Cancer. - 2015. - Vol. 6(5-6). - p. 206-213.13. Barton VN. Androgen receptor biology in triple negative breast cancer: a case for classification as AR + or quadruple negative disease / Horm Cancer. - 2015. - Vol. 6 (5-6). - p. 206-213.
14. Bernaudo S. Epidermal growth factor promotes cyclin G2 degradation via calpain-mediated proteolysis in gynaecological cancer cells / S. Bernaudo, S. Khazai, E. Honarparvar [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12(6). - p. e0179906.14. Bernaudo S. Epidermal growth factor promotes cyclin G2 degradation via calpain-mediated proteolysis in gynaecological cancer cells / S. Bernaudo, S. Khazai, E. Honarparvar [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12 (6). - p. e0179906.
15. Biswas T. Inflammatory TNBC breast cancer: demography and clinical outcome in a large cohort of patients with TNBC / T. Biswas // Clin Breast Cancer. - 2016. - Vol. 16(3). - p. 212-216.15. Biswas T. Inflammatory TNBC breast cancer: demography and clinical outcome in a large cohort of patients with TNBC / T. Biswas // Clin Breast Cancer. - 2016. - Vol. 16 (3). - p. 212-216.
16. Castagnola P. Identification of an HSP90 modulated multi-step process for ERBB2 degradation in breast cancer cells / P. Castagnola, G. Bellese, F. Birocchi [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7(51). - p. 85411-85429.16. Castagnola P. Identification of an HSP90 modulated multi-step process for ERBB2 degradation in breast cancer cells / P. Castagnola, G. Bellese, F. Birocchi [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7 (51). - p. 85411-85429.
17. Chierico L. The role of the two splice variants and extranuclear pathway on Ki67 regulation in non-cancer and cancer cells / L. Chierico, L. Rizzello, L. Guan [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12(2). - p. e0171815.17. Chierico L. The role of the two splice variants and extranuclear pathway on Ki67 regulation in non-cancer and cancer cells / L. Chierico, L. Rizzello, L. Guan [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12 (2). - p. e0171815.
18. Clarke C.L. Non-overlapping progesterone receptor cistromes contribute to cell-specific transcriptional outcomes / C.L. Clarke, J.D. Graham // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - p. e35859.18. Clarke C.L. Non-overlapping progesterone receptor cistromes contribute to cell-specific transcriptional outcomes / C.L. Clarke, J.D. Graham // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - p. e35859.
19. Cortese K. Carnosic acid induces proteasomal degradation of Cyclin B1, RB and SOX2 along with cell growth arrest and apoptosis in GBM cells / K. Cortese, A. Daga, M. Monticone [et al.] // Phytomedicine. - 2016. - Vol. 23(7). - p. 679-685.19. Cortese K. Carnosic acid induces proteasomal degradation of Cyclin B1, RB and SOX2 along with cell growth arrest and apoptosis in GBM cells / K. Cortese, A. Daga, M. Monticone [et al.] // Phytomedicine. - 2016. - Vol. 23 (7). - p. 679-685.
20. Cui Q. P53-mediated cell cycle arrest and apoptosis through a caspase-3- independent, but caspase-9-dependent pathway in oridonin-treated MCF-7 human breast cancer cells / Q. Cui, J.H. Yu, J.N. Wu [et al.] // Acta Pharmacol Sin. - 2007. - Vol. 28(7). - p. 1057-1066.20. Cui Q. P53-mediated cell cycle arrest and apoptosis through a caspase-3- independent, but caspase-9-dependent pathway in oridonin-treated MCF-7 human breast cancer cells / Q. Cui, J.H. Yu, J.N. Wu [et al.] // Acta Pharmacol Sin. - 2007. - Vol. 28 (7). - p. 1057-1066.
21. Del Carmen Lafita-Navarro M. Identification of calpain-activated protein functions / M. Del Carmen Lafita-Navarro, M. Conacci-Sorrell // Methods Mol Biol. - 2019. - Vol. 1915. - p. 149-160.21. Del Carmen Lafita-Navarro M. Identification of calpain-activated protein functions / M. Del Carmen Lafita-Navarro, M. Conacci-Sorrell // Methods Mol Biol. - 2019. - Vol. 1915. - p. 149-160.
22. Daniel A.R. Lange phosphorylation-dependent antagonism of sumoylation derepresses progesterone receptor action in breast cancer cells / A.R. Daniel, E.J. Faivre, C.A. Lange [et al.] // Mol Endocrinol. - 2007. - Vol. 21. - p. 2890-2906.22. Daniel A.R. Lange phosphorylation-dependent antagonism of sumoylation derepresses progesterone receptor action in breast cancer cells / A.R. Daniel, E.J. Faivre, C.A. Lange [et al.] // Mol Endocrinol. - 2007. - Vol. 21. - p. 2890-2906.
23. Daniel A.R. Progesterone receptor-B enhances estrogen responsiveness of breast cancer cells via scaffolding PELP1 - and estrogen receptor-containing transcription complexes / A.R. Daniel, A.L. Gaviglio, T.P. Knutson [et al.] // Oncogene. - 2015. - Vol. 34. - p. 506-515.23. Daniel A.R. Progesterone receptor-B enhances estrogen responsiveness of breast cancer cells via scaffolding PELP1 - and estrogen receptor-containing transcription complexes / A.R. Daniel, A.L. Gaviglio, T.P. Knutson [et al.] // Oncogene. - 2015. - Vol. 34. - p. 506-515.
24. Durak M.G. Prognostic importance of tumor deposits in the ipsilateral axillary region of breast cancer patients / M.G. Durak, T. Canda, B. Yilmaz [et al.] // Pathol Oncol Res. - 2018. - Vol. 27. - p. 1-7.24. Durak M.G. Prognostic importance of tumor deposits in the ipsilateral axillary region of breast cancer patients / M.G. Durak, T. Canda, B. Yilmaz [et al.] // Pathol Oncol Res. - 2018. - Vol. 27. - p. 1-7.
25. Fu F. Subtype-specific associations between breast cancer risk polymorphisms and the survival of early-stage breast cancer / F. Fu, W. Guo, Y. Lin [et al.] // J Transl Med. - 2018. - Vol. 16(1). - p. 270.25. Fu F. Subtype-specific associations between breast cancer risk polymorphisms and the survival of early-stage breast cancer / F. Fu, W. Guo, Y. Lin [et al.] // J Transl Med. - 2018. - Vol. 16 (1). - p. 270.
26. Graham J. D. Progesterone receptor A and В protein expression in human breast cancer / J. D. Graham, C. Yeates, R.L. Balleine [et al.] // J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. - 1996. - Vol. 56. - №1-6. P. 93-98.26. Graham J. D. Progesterone receptor A and B protein expression in human breast cancer / J. D. Graham, C. Yeates, R. L. Balleine [et al.] // J. Steroid Biochem. and Mol. Biol. - 1996. - Vol. 56. - No. 1-6. P. 93-98.
27. Helzer K.T. Ubiquitylation of nuclear receptors: new linkages and therapeutic implications / K.T. Helzer, C. Hooper, S. Miyamoto [et al.] // J Mol Endocrinol. - 2015. - Vol. 54. - p. R151-R167.27. Helzer K.T. Ubiquitylation of nuclear receptors: new linkages and therapeutic implications / K.T. Helzer, C. Hooper, S. Miyamoto [et al.] // J Mol Endocrinol. - 2015. - Vol. 54. - p. R151-R167.
28. Hilton H.N. Estrogen and progesterone signalling in the normal breast and its implications for cancer development / H.N. Hilton, C.L. Clarke, J.D. Graham // Mol Cell Endocrinol. - 2018. - Vol. 466. - p. 2-14.28. Hilton H.N. Estrogen and progesterone signaling in the normal breast and its implications for cancer development / H.N. Hilton, C.L. Clarke, J.D. Graham // Mol Cell Endocrinol. - 2018. - Vol. 466 .-- p. 2-14.
29. Hynes N.E. ErbB receptors and signaling pathways in cancer / N.E. Hynes, G. MacDonald // CurrOpin Cell Biol. - 2009. - Vol. 21. - p. 177-184.29. Hynes N.E. ErbB receptors and signaling pathways in cancer / N.E. Hynes, G. MacDonald // CurrOpin Cell Biol. - 2009. - Vol. 21. - p. 177-184.
30. Kastrati I. A novel strategy to co-target estrogen receptor and nuclear factor κВ pathways with hybrid drugs for breast cancer therapy / I. Kastrati, M.I. Siklos, S.D. Brovkovych [et al.] // Horm Cancer. - 2017. - Vol. 8(3). - p. 135-142.30. Kastrati I. A novel strategy to co-target estrogen receptor and nuclear factor κB pathways with hybrid drugs for breast cancer therapy / I. Kastrati, M.I. Siklos, S.D. Brovkovych [et al.] // Horm Cancer. - 2017. - Vol. 8 (3). - p. 135-142.
31. Kennecke H. Metastatic behavior of breast cancer subtypes / H. Kennecke, R. Yerushalmi, R. Woods [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28(20). - P. 3271-3277.31. Kennecke H. Metastatic behavior of breast cancer subtypes / H. Kennecke, R. Yerushalmi, R. Woods [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28 (20). - P. 3271-3277.
32. Knutson T.P. Phosphorylated and sumoylation-deficient progesterone receptors drive proliferative gene signatures during breast cancer progression / T.P. Knutson, A.R. Daniel, D. Fan [et al.] // Breast Cancer Res. - 2012. - Vol. 14. - p. R95.32. Knutson T.P. Phosphorylated and sumoylation-deficient progesterone receptors drive proliferative gene signatures during breast cancer progression / T.P. Knutson, A.R. Daniel, D. Fan [et al.] // Breast Cancer Res. - 2012. - Vol. 14. - p. R95.
33. Kuo W.-H. Molecular characteristics and metastasis predictor genes of triple-negative breast cancer: a clinical study of triple-negative breast carcinomas / W.-H. Kuo, Y.-Y. Chang, L.-C. Lai [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(9). - p. e45831.33. Kuo W.-H. Molecular characteristics and metastasis predictor genes of triple-negative breast cancer: a clinical study of triple-negative breast carcinomas / W.-H. Kuo, Y.-Y. Chang, L.-C. Lai [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (9). - p. e45831.
34. Liu F. The ubiquitin ligase CHIP inactivates NF-κВ signaling and impairs the ability of migration and invasion in gastric cancer cells / F. Liu, J. Zhou, P. Zhou // Int J Oncol. - 2015. - Vol. 46(5). - P. 2096-2106.34. Liu F. The ubiquitin ligase CHIP inactivates NF-κB signaling and impairs the ability of migration and invasion in gastric cancer cells / F. Liu, J. Zhou, P. Zhou // Int J Oncol. - 2015. - Vol. 46 (5). - P. 2096-2106.
35. Lim Y.J. A Novel prognostic nomogram for predicting risks of distant failure in patients with invasive breast cancer following postoperative adjuvant radiotherapy / Y.J. Lim, S.W. Lee, N. Choi [et al.] // Cancer Res Treat. - 2018. - Vol. 50(4). - p. 1140-1148.35. Lim Y.J. A Novel prognostic nomogram for predicting risks of distant failure in patients with invasive breast cancer following postoperative adjuvant radiotherapy / Y.J. Lim, S.W. Lee, N. Choi [et al.] // Cancer Res Treat. - 2018. - Vol. 50 (4). - p. 1140-1148.
36. Iizuka M. Intrinsic ubiquitin E3 ligase activity of histone acetyltransferase Hbo1 for estrogen receptor α / M. Iizuka, T. Susa, M. Tamamori-Adachi [et al.] // Proc Jpn Acad Ser В Phys Biol Sci. - 2017. - Vol. 93(7). - p. 498-510.36. Iizuka M. Intrinsic ubiquitin E3 ligase activity of histone acetyltransferase Hbo1 for estrogen receptor α / M. Iizuka, T. Susa, M. Tamamori-Adachi [et al.] // Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. - 2017. - Vol. 93 (7). - p. 498-510.
37. MacLeod J.A. Genetic disruption of calpain-1 and calpain-2 attenuates tumorigenesis in mouse models of HER-2 + breast cancer and sensitizes cancer cells to doxorubicin and lapatinib / J.A. MacLeod, Y. Gao, C. Hall [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9(70). - p. 33382-33395.37. MacLeod J.A. Genetic disruption of calpain-1 and calpain-2 attenuates tumorigenesis in mouse models of HER-2 + breast cancer and sensitizes cancer cells to doxorubicin and lapatinib / J.A. MacLeod, Y. Gao, C. Hall [et al.] // Oncotarget. - 2018. - Vol. 9 (70). - p. 33382-33395.
38. van Maaren M.C. 10-year recurrence rates for breast cancer subtypes in the Netherlands: a large population-based study / M.C. van Maaren, L. de Munck, L.J. Strobbe [et al.] // Int J Cancer. - 2019. - Vol. 144(2). - p. 263-272.38. van Maaren M.C. 10-year recurrence rates for breast cancer subtypes in the Netherlands: a large population-based study / M.C. van Maaren, L. de Munck, L.J. Strobbe [et al.] // Int J Cancer. - 2019. - Vol. 144 (2). - p. 263-272.
39.
40. Pan Y. P53 and Ki67 as prognostic markers in triple-negative breast cancer patients / Y. Pan, Y. Yuan, G. Liu [et al] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12(2). - p. e0172324.40. Pan Y. P53 and Ki67 as prognostic markers in triple-negative breast cancer patients / Y. Pan, Y. Yuan, G. Liu [et al] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12 (2). - p. e0172324.
41. Park M.H. Elevated interleukin-13 receptor alpha 1 expression in tumor cells is associated with poor prognosis in patients with invasive breast cancer / M.H. Park, H.J. Kwon, J.R. Kim [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2017. - Vol. 24(12). - p. 3780-3787.41. Park M.H. Elevated interleukin-13 receptor alpha 1 expression in tumor cells is associated with poor prognosis in patients with invasive breast cancer / M.H. Park, H.J. Kwon, J.R. Kim [et al.] // Ann Surg Oncol. - 2017. - Vol. 24 (12). - p. 3780-3787.
42. Patel P. Dual inhibition of CDK4 and CDK2 via targeting p27 Tyrosine Phosphorylation induces a potent and durable response in breast cancer cells / P. Patel, V. Tsiperson, S.R.S. Gottesman [et al.] // Mol Cancer Res. - 2018. - Vol. 16(3). - p. 361-377.42. Patel P. Dual inhibition of CDK4 and CDK2 via targeting p27 Tyrosine Phosphorylation induces a potent and durable response in breast cancer cells / P. Patel, V. Tsiperson, S.R.S. Gottesman [et al.] // Mol Cancer Res. - 2018. - Vol. 16 (3). - p. 361-377.
43. Peng F. PFKFB3 is involved in breast cancer proliferation, migration, invasion and angiogenesis / F. Peng, Q. Li, J.Y. Sun [et al.] // Int J Oncol. - 2018. - Vol. 52(3). - p. 945-954.43. Peng F. PFKFB3 is involved in breast cancer proliferation, migration, invasion and angiogenesis / F. Peng, Q. Li, J.Y. Sun [et al.] // Int J Oncol. - 2018. - Vol. 52 (3). - p. 945-954.
44. Rakha E.A. Breast cancer prognostic classification in the molecular era: the role of histological grade / E.A. Rakha, J.S. Reis-Filho, F. Baehner [et al.] // Breast Cancer Res. - 2010. - Vol. 12. - p. 207.44. Rakha E.A. Breast cancer prognostic classification in the molecular era: the role of histological grade / E.A. Rakha, J.S. Reis-Filho, F. Baehner [et al.] // Breast Cancer Res. - 2010. - Vol. 12. - p. 207.
45. Salem K. Sensitivity and isoform specificity of 18F-Fluorofuranylnorprogesterone for measuring progesterone receptor protein response to estradiol challenge in breast cancer / K. Salem, M. Kumar, Y. Yan [et al] // J Nucl Med. - 2018. - Jul 20. - p. 1-29.45. Salem K. Sensitivity and isoform specificity of 18 F-Fluorofuranylnorprogesterone for measuring progesterone receptor protein response to estradiol challenge in breast cancer / K. Salem, M. Kumar, Y. Yan [et al] // J Nucl Med. - 2018. - Jul 20. - p. 1-29.
46. Sharova N.P. Changes in proteasome pool in human papillary thyroid carcinoma development / N.P. Sharova, T.M. Astakhova, Y.D. Karpova, [et al.] // Central European Journal of Biology. - 2011. - Vol. 6. - №4. - p. 486-496.46. Sharova N.P. Changes in proteasome pool in human papillary thyroid carcinoma development / N.P. Sharova, T.M. Astakhova, Y.D. Karpova, [et al.] // Central European Journal of Biology. - 2011. - Vol. 6. - No. 4. - p. 486-496.
47. Seviour E.G. Functional proteomics identifies miRNAs to target a p27/Myc/phospho-Rb signature in breast and ovarian cancer. / E.G. Seviour, V. Sehgal, Y. Lu [et al.] // Oncogene. - 2016. - Vol. 35(6). - p. 691-701.47. Seviour E.G. Functional proteomics identifies miRNAs to target a p27 / Myc / phospho-Rb signature in breast and ovarian cancer. / E.G. Seviour, V. Sehgal, Y. Lu [et al.] // Oncogene. - 2016. - Vol. 35 (6). - p. 691-701.
48. Storr S.J. Calpain system protein expression in basal-like and triple-negative invasive breast cancer / S.J. Storr, K.W. Lee, C.M. Woolston [et al.] // Ann Oncol. - 2012. - Vol. 23(9). - p. 2289-2296.48. Storr S.J. Calpain system protein expression in basal-like and triple-negative invasive breast cancer / S.J. Storr, K.W. Lee, C.M. Woolston [et al.] // Ann Oncol. - 2012. - Vol. 23 (9). - p. 2289-2296.
49. Storr SJ, Woolston CM, Barros FF, Green AR, Shehata M, Chan SY, Ellis IO, Martin SG. Calpain-1 expression is associated with relapse-free survival in breast cancer patients treated with trastuzumab following adjuvant chemotherapy / S.J. Storr, C.M. Woolston, F.F. Barros [et al.] // Int J Cancer. - 2011. - Vol. 129. - p. 1773-1780.49. Storr SJ, Woolston CM, Barros FF, Green AR, Shehata M, Chan SY, Ellis IO, Martin SG. Calpain-1 expression is associated with relapse-free survival in breast cancer patients treated with trastuzumab following adjuvant chemotherapy / S.J. Storr, C.M. Woolston, F.F. Barros [et al.] // Int J Cancer. - 2011. - Vol. 129. - p. 1773-1780.
50. Storr S.J. Calpain-2 expression is associated with response to platinum based chemotherapy, progression-free and overall survival in ovarian cancer / S.J. Storr, S. Safuan, C.M. Woolston [et al.] // J.Cell Mol Med. - 2012. - Vol. 16. - p. 2422-2428.50. Storr S.J. Calpain-2 expression is associated with response to platinum based chemotherapy, progression-free and overall survival in ovarian cancer / S.J. Storr, S. Safuan, C.M. Woolston [et al.] // J. Cell Mol Med. - 2012. - Vol. 16. - p. 2422-2428.
51. Seo Y. PIK3СA Mutations and neoadjuvant therapy outcome in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: a sequential analysis / Y. Seo, Y.H. Park, J.S. Ahn [et al.] // J Breast Cancer. - 2018. - Vol. 21(4). - p. 382-390.51. Seo Y. PIK3СA Mutations and neoadjuvant therapy outcome in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: a sequential analysis / Y. Seo, Y.H. Park, J.S. Ahn [et al.] // J Breast Cancer. - 2018. - Vol. 21 (4). - p. 382-390.
52. Shiba E. Ca²+; -dependent neutral protease (Calpain) activity in breast cancer tissue and estrogen receptor status / E. Shiba, J.I. Kambayashi, M. Sakon, [et. al.] // Breast Cancer. - 1996. - Vol. 3(1). - p. 13-17.52. Shiba E. Ca.sub2 +; -dependent neutral protease (Calpain) activity in breast cancer tissue and estrogen receptor status / E. Shiba, J.I. Kambayashi, M. Sakon, [et. al.] // Breast Cancer. - 1996. - Vol. 3 (1). - p. 13-17.
53. Synnott N.C Mutant p53: a novel target for the treatment of patients with triple-negative breast cancer? / N.C. Synnott, A. Murray, P.M. McGowan [et al.] // Int J Cancer. - 2017. - Vol. 140(1). - p. 234-246.53. Synnott N.C Mutant p53: a novel target for the treatment of patients with triple-negative breast cancer? / N.C. Synnott, A. Murray, P.M. McGowan [et al.] // Int J Cancer. - 2017. - Vol. 140 (1). - p. 234-246.
54. Thomas P. Identity of an estrogen membrane receptor coupled to a G protein in human breast cancer cells / P. Thomas, Y. Pang, E.J. Filardo [et al.] // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146. - p. 624-632.54. Thomas P. Identity of an estrogen membrane receptor coupled to a G protein in human breast cancer cells / P. Thomas, Y. Pang, E. J. Filardo [et al.] // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146 .-- p. 624-632.
55. Yu B.H. Cytoplasmic FOXP1 expression is correlated with ER and calpain II expression and predicts a poor outcome in breast cancer. / B.H. Yu, B.Z. Li, X.Y. Zhou [et al] // Diagn Pathol. - 2018. - Vol. 13(1). - p. 36-44.55. Yu B.H. Cytoplasmic FOXP1 expression is correlated with ER and calpain II expression and predicts a poor outcome in breast cancer. / B.H. Yu, B.Z. Li, X.Y. Zhou [et al] // Diagn Pathol. - 2018. - Vol. 13 (1). - p. 36-44.
56. Zhang S. Calpain system protein expression and activity in ovarian cancer / S. Zhang, S. Deen, S.J. Storr [et al.] // J Cancer Res Clin Oncol. - 2018. - doi: 10.1007/s00432-018-2794-2.56. Zhang S. Calpain system protein expression and activity in ovarian cancer / S. Zhang, S. Deen, S.J. Storr [et al.] // J Cancer Res Clin Oncol. - 2018.- doi: 10.1007 / s00432-018-2794-2.
57. Zhang P.J. CUE domain containing 2 regulates degradation of progesterone receptor by ubiquitin-proteasome / P.J. Zhang, J. Zhao, H.Y. Li [et al.] // EMBO J. - 2007. - Vol. 26. - P. 1831-1842.57. Zhang P.J. CUE domain containing 2 regulates degradation of progesterone receptor by ubiquitin-proteasome / P.J. Zhang, J. Zhao, H.Y. Li [et al.] // EMBO J. - 2007. - Vol. 26 .-- P. 1831-1842.
58. Zhou W. Links between oestrogen receptor activation and proteolysis: relevance to hormone-regulated cancer therapy / W. Zhou, J.M. Slingerland // Nat. Rev. Cancer. - 2014. - Vol. 14. - p. 26-38.58. Zhou W. Links between estrogen receptor activation and proteolysis: relevance to hormone-regulated cancer therapy / W. Zhou, J.M. Slingerland // Nat. Rev. Cancer. - 2014. - Vol. 14. - p. 26-38.
Claims (24)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020110486A RU2733697C1 (en) | 2020-03-11 | 2020-03-11 | Method for prediction of risk of developing distant metastases in patients with operable forms of breast cancer with metastases in regional lymph nodes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020110486A RU2733697C1 (en) | 2020-03-11 | 2020-03-11 | Method for prediction of risk of developing distant metastases in patients with operable forms of breast cancer with metastases in regional lymph nodes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2733697C1 true RU2733697C1 (en) | 2020-10-06 |
Family
ID=72927072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020110486A RU2733697C1 (en) | 2020-03-11 | 2020-03-11 | Method for prediction of risk of developing distant metastases in patients with operable forms of breast cancer with metastases in regional lymph nodes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2733697C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2796769C1 (en) * | 2022-04-27 | 2023-05-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of assessing the aggressive potential of breast cancer of the nonspecific type idc/nos type carcinoma using the analysis of tumor budding |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2129278C1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-04-20 | Московский научно-исследовательский онкологический институт им.П.А.Герцена | Method of predicting distant metastases in women suffering from mammary gland cancer |
| US20150322533A1 (en) * | 2009-01-21 | 2015-11-12 | Universita Degli Studi Di Padova | Prognosis of breast cancer patients by monitoring the expression of two genes |
| RU2589287C1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-07-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский научно-исследовательский институт онкологии" (Томский НИИ онкологии) | Method for prediction of haematogenic metastasis in double-sided synchronous invasive non-specific breast carcinoma |
| US20170010267A1 (en) * | 2012-10-17 | 2017-01-12 | Runlin Z MA | Shon as a prognostic biomarker for cancer and as a predictor of response to endocrine therapy |
-
2020
- 2020-03-11 RU RU2020110486A patent/RU2733697C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2129278C1 (en) * | 1997-07-22 | 1999-04-20 | Московский научно-исследовательский онкологический институт им.П.А.Герцена | Method of predicting distant metastases in women suffering from mammary gland cancer |
| US20150322533A1 (en) * | 2009-01-21 | 2015-11-12 | Universita Degli Studi Di Padova | Prognosis of breast cancer patients by monitoring the expression of two genes |
| US20170010267A1 (en) * | 2012-10-17 | 2017-01-12 | Runlin Z MA | Shon as a prognostic biomarker for cancer and as a predictor of response to endocrine therapy |
| RU2589287C1 (en) * | 2015-02-03 | 2016-07-10 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский научно-исследовательский институт онкологии" (Томский НИИ онкологии) | Method for prediction of haematogenic metastasis in double-sided synchronous invasive non-specific breast carcinoma |
Non-Patent Citations (4)
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2796769C1 (en) * | 2022-04-27 | 2023-05-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of assessing the aggressive potential of breast cancer of the nonspecific type idc/nos type carcinoma using the analysis of tumor budding |
| RU2814748C1 (en) * | 2023-07-13 | 2024-03-04 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method for predicting risk of tumour growth progression in breast cancer |
| RU2816441C1 (en) * | 2023-10-18 | 2024-03-29 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Оренбургский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Method of predicting high risk of regional metastasis in breast cancer |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Neal et al. | 14-3-3ζ overexpression defines high risk for breast cancer recurrence and promotes cancer cell survival | |
| Zhang et al. | Overexpression of a novel candidate oncogene KIF14 correlates with tumor progression and poor prognosis in prostate cancer | |
| Lu et al. | Loss of tuberous sclerosis complex-2 function and activation of mammalian target of rapamycin signaling in endometrial carcinoma | |
| Hou et al. | High expression of the transcriptional co-activator p300 predicts poor survival in resectable non-small cell lung cancers | |
| Xu et al. | Expression of LATS family proteins in ovarian tumors and its significance | |
| Schroth et al. | Clinical outcome and global gene expression data support the existence of the estrogen receptor-negative/progesterone receptor-positive invasive breast cancer phenotype | |
| Carpenter et al. | Laminin 332 expression and prognosis in breast cancer | |
| Haynes et al. | Differences in expression of proliferation-associated genes and RANKL across the menstrual cycle in estrogen receptor-positive primary breast cancer | |
| Li et al. | High expression of p300 has an unfavorable impact on survival in resectable esophageal squamous cell carcinoma | |
| Luo et al. | ALPL regulates the aggressive potential of high grade serous ovarian cancer cells via a non-canonical WNT pathway | |
| Benati et al. | The clinical significance of DJ‐1 and HE 4 in patients with endometrial cancer | |
| US8455196B2 (en) | Biomarker for identifying subgroup of early-stage lung adenocarcinoma patients | |
| Chien et al. | Aurora-A signaling is activated in advanced stage of squamous cell carcinoma of head and neck cancer and requires osteopontin to stimulate invasive behavior | |
| Chen et al. | DNA methylation of cannabinoid receptor interacting protein 1 promotes pathogenesis of intrahepatic cholangiocarcinoma through suppressing Parkin‐dependent pyruvate kinase M2 ubiquitination | |
| Shi et al. | Two novel long noncoding RNAs–RP11-296E3. 2 and LEF1-AS1can–separately serve as diagnostic and prognostic bio-markers of metastasis in colorectal cancer | |
| Cai et al. | High-expression of ZBP-89 correlates with distal metastasis and poor prognosis of patients in clear cell renal cell carcinoma | |
| Zhu et al. | Prognostic significance of FAM3C in esophageal squamous cell carcinoma | |
| Di Bonito et al. | Overexpression of cell cycle progression inhibitor geminin is associated with tumor stem-like phenotype of triple-negative breast cancer | |
| Cai et al. | Esophageal cancer lymph node metastasis–associated gene signature optimizes overall survival prediction of esophageal cancer | |
| Safi et al. | Expression of ezrin in oral squamous cell carcinoma: Prognostic impact and clinicopathological correlations | |
| Vaezi et al. | Up-regulation of matrix metalloproteinase-9 in primary bone tumors and its association with tumor aggressiveness | |
| Kim et al. | Loss of Raf-1 kinase inhibitory protein in pancreatic ductal adenocarcinoma | |
| Mao et al. | High Expression of COL17A1 Predicts Poor Prognosis and Promotes the Tumor Progression via NF‐κB Pathway in Pancreatic Adenocarcinoma | |
| Popow et al. | Association between parafibromin expression and presence of brown tumors and jaw tumors in patients with primary hyperparathyroidism: series of cases with review of the literature | |
| Chen et al. | Overexpression of phosphoprotein phosphatase 2A predicts worse prognosis in patients with breast cancer: a 15-year follow-up |