RU2733521C1 - Водная дисперсия на основе наночастиц оксида тантала, способ получения и применение ее в качестве контрастного средства для in-vivo диагностики - Google Patents
Водная дисперсия на основе наночастиц оксида тантала, способ получения и применение ее в качестве контрастного средства для in-vivo диагностики Download PDFInfo
- Publication number
- RU2733521C1 RU2733521C1 RU2019143632A RU2019143632A RU2733521C1 RU 2733521 C1 RU2733521 C1 RU 2733521C1 RU 2019143632 A RU2019143632 A RU 2019143632A RU 2019143632 A RU2019143632 A RU 2019143632A RU 2733521 C1 RU2733521 C1 RU 2733521C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dispersion
- tantalum oxide
- nanoparticles
- aqueous dispersion
- tantalum
- Prior art date
Links
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 title claims abstract description 98
- BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);tantalum(5+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Ta+5].[Ta+5] BPUBBGLMJRNUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 229910001936 tantalum oxide Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 66
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title claims description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 55
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 12
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 229910003070 TaOx Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 36
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 4
- 230000001699 photocatalysis Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- QORWLRPWMJEJKP-UHFFFAOYSA-N butan-1-olate;tantalum(5+) Chemical compound [Ta+5].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-].CCCC[O-] QORWLRPWMJEJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- PBCFLUZVCVVTBY-UHFFFAOYSA-N tantalum pentoxide Inorganic materials O=[Ta](=O)O[Ta](=O)=O PBCFLUZVCVVTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000000724 energy-dispersive X-ray spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 2
- CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N octadec-1-ene Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC=C CCCMONHAUSKTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000004729 solvothermal method Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010897 surface acoustic wave method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- -1 tantalum alkoxide Chemical class 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000231 atomic layer deposition Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000000608 laser ablation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000004377 microelectronic Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002057 nanoflower Substances 0.000 description 1
- 239000011858 nanopowder Substances 0.000 description 1
- 239000002073 nanorod Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011941 photocatalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011127 radiochemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B22—CASTING; POWDER METALLURGY
- B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
- B22F1/00—Metallic powder; Treatment of metallic powder, e.g. to facilitate working or to improve properties
- B22F1/05—Metallic powder characterised by the size or surface area of the particles
- B22F1/054—Nanosized particles
- B22F1/0545—Dispersions or suspensions of nanosized particles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B22—CASTING; POWDER METALLURGY
- B22F—WORKING METALLIC POWDER; MANUFACTURE OF ARTICLES FROM METALLIC POWDER; MAKING METALLIC POWDER; APPARATUS OR DEVICES SPECIALLY ADAPTED FOR METALLIC POWDER
- B22F9/00—Making metallic powder or suspensions thereof
- B22F9/16—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes
- B22F9/18—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes with reduction of metal compounds
- B22F9/24—Making metallic powder or suspensions thereof using chemical processes with reduction of metal compounds starting from liquid metal compounds, e.g. solutions
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и включает в себя получение водной дисперсии на основе наночастиц оксида тантала, водную дисперсию и ее применение в качестве рентгеноконтрастного средства для компьютерной томографии. Спиртовую дисперсию наночастиц оксида тантала ТаОх, где х от 1 до 2,5, с размером частиц 2-6 нм получают путем смешивания этилата тантала с органическим растворителем в виде изопропилового или пропилового спирта и выдержки смеси в течение 10-12 ч при температуре 200-220°С со скоростью нагрева 2°С/мин. Полученную спиртовую дисперсию наночастиц прикапывают к водной среде при интенсивном перемешивании, проводят медленное выпаривание органического растворителя при температуре 65-75°С и рН дисперсии 5-7. Полученную водную дисперсию наночастиц подвергают ультразвуковой обработке в течение 0,5-3 ч. Водная дисперсия твердой фазы составляет 0,2-2 мас.%, агрегаты частиц оксида тантала имеют средний гидродинамический диаметр 64-147 нм, а электрокинетический потенциал дисперсии составляет от -52 мВ до -35 мВ. Обеспечивается высокая седиментационная и агрегативная устойчивость дисперсии в течение длительного времени и расширение арсенала средств для контрастирования. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 15 ил., 20 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно касается синтеза частиц оксида тантала, получению водных дисперсий на их основе, и применению в качестве рентгеноконтрастного средства для компьютерной томографии.
Известен способ синтеза частиц оксида тантала путем гидролиза алкоксида тантала (пентабутоксид тантала) в органическом растворителе (толуол, 1-октадецен) в контейнере при температуре 205оС
300оС и давлении P
0.9 МПа в течение 1 – 10 часов. Отличительной особенностью является добавление воды в дисперсионную среду при синтезе, что вместе с высокими температурой и давлением позволяют сформировать кристаллические частицы дельта фазы оксида тантала [US2012108745].
Недостатком данного способа является использование высоких температур при синтезе, использование токсичного растворителя, формирование крупных частиц.
Известен способ получения порошков пентаоксида тантала сольвотермальной обработкой раствора пентабутоксида тантала в толуоле при 473 – 573 К в присутствии воды [H. Kominami, M. Miyakawa, S. Murakami, T. Yasuda, M. Kohno, S. Onoue, Y. Kera, B. Ohtani. Solvothermal synthesis of tantalum (V) oxide nanoparticles and their photocatalytic activities in aqueous suspension systems // Physical Chemistry Chemical Physics, 3(13), 2697–2703. doi:10.1039/b101313k]. Способ заключается в следующем. Пентабутоксид тантала в количестве 4.85 г добавляют к 70 см3 толуола, после чего полученную смесь в пробирке помещают в 200 см3 автоклав. В зазор между пробиркой и внутренней стенкой автоклава заливают 25 см3 воды (или толуола). Автоклав тщательно продувают азотом, нагревают до Т=200 – 300оС со скоростью 2.5оС /мин и выдерживают при этой температуре в течение 2 – 8 часов. Полученные порошки оксида тантала промывают в ацетоне и высушивают на воздухе при комнатной температуре. Порошки, синтезированные при Т=300оС, представляют собой орторомбический оксид тантала, а порошки, полученные при 200 и 250оС, - аморфны.
К недостаткам данного способа относятся необходимость использования сложного оборудования для сольвотермальной обработки, использование токсичного растворителя при синтезе, а также получение частиц несферической формы при Т=300оС.
Известен сольвотермальный способ синтеза частиц оксида тантала, взятый за прототип, осуществляющийся путем добавления 0.2 г этилата тантала к 20 мл безводного бензилового спирта. Полученную смесь переносили в тефлоновый стакан объемом 45 мл, после чего помещали в стальной автоклав, плотно закрывали и ставили в печь. Автоклав выдерживался при температуре 250оС в течении 24 часов. Полученную мутную суспензию центрифугировали, промывали осадок в этаноле и дихлорметане и высушивали на воздухе при 60оС [N. Pinna, G. Garnweitner, M. Antonietti, M. Niederberger. Non-Aqueous Synthesis of High-Purity Metal Oxide Nanopowders Using an Ether Elimination Process // Advanced Materials, 16(23-24), 2196–2200. doi:10.1002/adma.200400460]. Полученный порошок представлял собой мелкие частицы оксида тантала с размером кристаллитов около 1.2 нм. После обжига при 600оС размер частиц увеличился до 20 – 30 нм и они организовались в анизотропные агломераты.
К недостаткам данного метода можно отнести образование мутной белой суспензии на стадии синтеза частиц, использование токсичных компонентов и невозможность получения устойчивой водной дисперсии на их основе без использования стабилизаторов.
Из уровня техники известны средства, применяемые в медицине в качестве контрастных средств для рентгеновской компьютерной томографии на основе оксида тантала [RU2639567;US8871310;WO2008092059].
Известные средства получены иным способом и имеют иные свойства.
Задача изобретения состоит в разработке нового способа получения частиц оксида тантала и устойчивых водных дисперсий на их основе и исследование области применения синтезированных материалов.
Технический результат способа получения частиц оксида тантала состоит в том, что обеспечивается сокращение времени синтеза целевого продукта, стабильность заданных свойств, при этом при варьировании условий синтеза способ позволяет получать частицы с заданными размерами, в частности: наночастицы с малым размером ядра (2 – 6 нм) с узким распределением по размерам и сферические микрочастицы (0.1 – 5 мкм) без использования токсичного растворителя, а также образования токсичных соединений при синтезе.
Технический результат способа получения водных дисперсий наночастиц состоит в том, что позволяет получать устойчивые дисперсии без использования стабилизаторов, обладающие высокой седиментационной и агрегативной устойчивостью в течение длительного времени. Характеристики дисперсий: средний гидродинамический диаметр агрегатов частиц 64 – 147 нм, величина электрокинетического потенциала от -52 мВ до -35 мВ, концентрация твердой фазы от 0.2 мас.% до 2 мас.%.
Технический результат по применению полученной водной дисперсии наночастиц состоит в расширении арсенала средств, применяемых для контрастирования в медицине. Высокие рентгеноконтрастные свойства таких дисперсий позволяют использовать их в качестве контрастного средства для рентгенологических исследований (рентгенография, рентгеноскопия, рентгеновская компьютерная томография и другие).
Технический результат достигается тем, что способ получения частиц оксида тантала, включающий добавление этилат тантала к органическому растворителю, выдерживание смеси при высокой температуре в течение времени, обеспечивающим получение частиц, согласно изобретения, в качестве органического растворителя используют изопропиловый или пропиловый спирт, процесс ведут в атмосфере инертного газа, выдерживание смеси осуществляют в течение 10 – 72 ч. при температуре 200 – 220оС со скоростью нагрева 2оС/мин. Водную дисперсию наночастиц оксида тантала с концентрацией твердой фазы 0.2 – 2 масс.% со средним гидродинамическим диаметром агрегатов частиц 64 – 147 нм, величиной электрокинетического потенциала от -52 мВ до -35 мВ получают путем замены спиртовой дисперсионной среды наночастиц оксида тантала с размером ядра от 2 нм до 6 нм на водную среду путем медленного выпаривания органического растворителя при температуре Т=65 – 75оС при перемешивании и pH=5 – 7. Полученная водная дисперсия наночастиц оксида тантала применима в качестве контрастного средства для in-vivo диагностики методом рентгеновской компьютерной томографии.
Изобретение осуществляется следующим образом.
Первое техническое решение включает получение частиц TaOx. Синтез проводят путем добавления прекурсора (этилат тантала) к органическому растворителю (изопропиловый, пропиловый спирты) в тефлоновом стакане в атмосфере инертного газа (аргон, азот), после чего стакан помещают в стальной автоклав, герметично закрывают его и ставят в печь. Условия обработки: 200 – 220оС, нагрев 2оС/мин, выдержка при максимальной температуре 10 – 72 ч.
В зависимости от условий синтеза, полученные частицы представляют собой: 1) наночастицы с малым размером ядра (2 – 6 нм) с узким распределением по размерам и 2) микрочастицы сферической формы (0.1 – 5 мкм). Частицы представляют собой аморфную фазу оксида тантала (TaOx, где x=1 – 2.5). Для формирования орторомбической фазы Ta2O5 необходимо провести обжиг частиц при температуре 700 – 800оС. Использование этилата тантала вместо другого распространенного прекурсора – хлорида тантала [M. Niederberger, N. Pinna. Metal Oxide Nanoparticles in Organic Solvents. Synthesis, Formation, Assembly and Application // Springer Science & Business Media, 2009, p. 217; Y. Zhu, F. Yu, Y. Man, Q. Tian, Y. He, N. Wu. Preparation and performances of nanosized Ta2O5 powder photocatalyst // Journal of Solid State Chemistry, 2005, 178(1), 224–229. doi:10.1016/j.jssc.2004.11.015], а также отсутствие стабилизаторов, позволяет получить частицы и дисперсии на их основе обладающие высокой чистотой и не содержащие примесей.
Благодаря своим выдающимся химическим и физическим свойствам, таким, как константа диэлектрической проницаемости 50 – 70, ширина запрещенной зоны ~4 еВ, показатель преломления ~2.125, высокотемпературным пьезоэлектрическим свойствам, а также химической, механической и температурной стойкости, наноматериалы на основе оксидов тантала находят множество применений: от медицины до микроэлектроники [Naveenraj, S., Lee, G.J., Anandan, S., Wu, J. J. Nanosized tantala based materials – synthesis and applications // Materials Research Bulletin, 2015, 67, 20–46. doi:10.1016/j.materresbull.2015.02.060]. Известно применение наночастиц оксида тантала в качестве катализатора для фотодеградации органических соединений под действием УФ-излучения [Q. Li, C. Liang, Z. Tian, J. Zhang, H. Zhang, W. Cai. Core–shell TaxO@Ta2O5 structured nanoparticles: laser ablation synthesis in liquid, structure and photocatalytic property. Cryst. Eng. Comm., 2012, 14, 3236. L. E. Gomes, M. F. Silva, R. V. 
, G. Machado, G. B. Alcantara, A. R. L. Caires, H. Wender. Synthesis and Visible-Light-Driven Photocatalytic Activity of Ta4+ Self-Doped Gray Ta2O5 Nanoparticles // The Journal of Physical Chemistry C, 2018, 122(11), 6014–6025.doi:10.1021/acs.jpcc.7b11822.] и фотолиза воды [J. Duan, W. Shi, L. Xu, G. Mou, Q. Xin, J. Guan. Hierarchical nanostructures of fluorinated and naked Ta2O5 single crystalline nanorods: hydrothermal preparation, formation mechanism and photocatalytic activity for H2 production // Chem. Commun. 2012, 48, p. 7301–7303.]. Оксид тантала является перспективным материалом для антиотражающих (просветляющих) покрытий линз и солнечных батарей [K. Koc, F.Z. Tepehan, G.G. Tepehan. Antireflecting coating from Ta2O5 and SiO2 multilayer films // J. Mater. Sci., 2005, 40, p. 1363–1366.]. Как пьезоэлектрический материал, он может быть использован для изготовления фильтров на поверхностных акустических волнах [J. Rubio, J.M. Denis, J. Albella, M. Martinez-Duart. Sputtered Ta2O5 antireflection coatings for silicon solar cells // Thin Solid Films, 1982, 90 (4), p. 405.] и различных механических датчиков [S.M. Vaezi-Nejad. Selected Topics in Advanced Solid State and Fibre Optic Sensors // The Institution of Electrical Engineers and Technology, 2000, p. 253.]. Благодаря высокой константе диэлектрической проницаемости и совместимости с кремнием, тонкие пленки на основе оксида тантала используются в транзисторах [Y. Nakagawa, M. Yawata, S. Kakio. Enhancement of Photoelasticity Assisted by Surface Acoustic Wave and Its Application to the Optical Modulator // Electron. Commun. Jpn., Part II: Electron. 2001, 84 (5), p. 46.], а также при изготовлении активных элементов энергонезависимой памяти нового типа ReRAM [Konstantin V. Egorov, Dmitry S. Kuzmichev, Pavel S. Chizhov, Yuri Yu. Lebedinskii, Cheol Seong Hwang, and Andrey M. Markeev. In Situ Control of Oxygen Vacancies in TaOx Thin Films via Plasma-Enhanced Atomic Layer Deposition for Resistive Switching Memory Applications. ACS Applied Materials & Interfaces., 2017, 9 (15), 13286-13292. DOI: 10.1021/acsami.7b00778.].
Второе техническое решение основано на использовании наночастиц для получения водной дисперсии. На основе полученных наночастиц оксида тантала по способу, описанному выше, приготавливают устойчивую водную дисперсию, которая может быть использована в качестве контрастного средства в рентгеновских методах диагностики (рентгенография, рентгеноскопия, рентгеновская компьютерная томография и другие).
Устойчивая водная дисперсия с концентрацией твердой фазы 0.2 – 2 масс.% на основе полученных наночастиц формируется путем замены спиртовой дисперсионной среды на водную медленным выпариванием органического растворителя при температуре Т=65 – 75оС при перемешивании и pHдисперсии=5 – 7. Для обеспечения долговременной седиментационной и агрегативной устойчивости дисперсия подвергается ультразвуковой обработке в течение 0.5 – 3 ч. Получают дисперсии со средним гидродинамическим диаметром агрегатов частиц 64 – 147 нм, величиной электрокинетического потенциала от -52мВ до -35мВ, которые сохраняют свою устойчивость в течении минимум 6 месяцев при комнатной температуре.
Третье техническое решение заключается в применении полученной дисперсии по назначению. Водные дисперсии наночастиц TaOx обладают высокими ренгеноконтрастными свойствами и являются основой контрастных средств для рентгеновской компьютерной томографии. Так, при концентрации твердой фазы 2 масс.%, величина контрастности дисперсии соответствует 419 
4 HU.
Для пояснения реализации изобретения проведены научные и прикладные исследования. Результаты исследований представлены на рисунках 1-15.
Рисунок 1 – Распределение частиц по размерам для спиртовой дисперсии наночастиц оксида тантала.
Рисунок 2 – Рентгенограмма порошка синтезированных наночастиц оксида тантала (T=220оС, выдержка 12 часов).
Рисунок 3 – ПЭМ изображение наночастиц оксида тантала.
Рисунок 4 – EDX-спектр наночастиц оксида тантала.
Рисунок 5 – Изотерма низкотемпературной адсорбции азота на наночастицах оксида тантала.
Рисунок 6 – СЭМ изображения синтезированных частиц оксида тантала (T=220оС, выдержка 72 часа).
Рисунок 7 – СЭМ изображение синтезированных частиц оксида тантала (T=220оС, выдержка 12 часов, Vводы=0.02 мл).
Рисунок 8 – ПЭМ изображения синтезированных частиц оксида тантала (T=220оС, выдержка 12 часов, Vводы=0.02 мл).
Рисунок 9 – СЭМ изображения синтезированных частиц оксида тантала (T=220оС, выдержка 12 часов, Vводы=0.045 мл).
Рисунок 10 – СЭМ изображение синтезированных частиц оксида тантала (T=200оС, выдержка 12 часов, Vводы=0.02 мл).
Рисунок 11 – Рентгенограмма порошка наночастиц оксида тантала, термически обработанных при 700оС (голубая кривая) и 800оС (синяя кривая).
Рисунок 12 – ПЭМ изображения синтезированных частиц оксида тантала, термически обработанных при 700оС.
Рисунок 13 – Жизнеспособность клеток линий фибробластов сосочкового слоя дермы и мезенхимальных стволовых клеток по отношению к разным концентрациям наночастиц.
Рисунок 14 – а) Снимки КТ для дисперсий оксида тантала различной концентрации; б) Зависимость рентгеновской плотности дисперсии от содержания твердой фазы Ta2O5.
Рисунок 15 – Серия КТ-снимков крысы до и после введения дисперсии в желудок через следующие временные промежутки: 0 мин, 10 мин, 30 мин, 1 ч, 2ч, 3ч, 4ч.
Результаты проведенных исследований подтверждены конкретными примерами.
В примерах 1 – 11 приведены экспериментальные данные по получению частиц оксида тантала, описаны их свойства;
В примерах 12 – 16 приведены экспериментальные данные по получению устойчивых водных дисперсий на основе наночастиц оксида тантала, описаны их свойства;
В примерах 17 – 18 приведены экспериментальные данные по изучению токсичности устойчивых водных дисперсий на основе наночастиц оксида тантала;
В примерах 19 – 20 приведены экспериментальные данные по изучению рентгеноконтрастных свойств устойчивых водных дисперсий на основе наночастиц оксида тантала.
Пример 1
В тефлоновый стакан объемом 25 мл содержащий 12.5 мл безводного изопропилового спирта по каплям добавляли 0.130 мл этилата тантала Ta(OC2H5)5 в атмосфере аргона. Стакан с полученной смесью помещали в стальной кожух автоклава и плотно закрывали, ставили в печь. Параметры термообработки: выдержка 12 ч при температуре 200оС, скорость нагрева 2оС/мин.
На выходе получали устойчивую прозрачную дисперсию наночастиц оксида тантала в изопропиловом спирте с узким распределением частиц по размерам (PdI=0.164) и средним диаметром 2 нм. Результаты определения гидродинамического диаметра частиц представлены на рисунке 1.
Согласно данным порошковой рентгеновской дифракции, отображенным на рисунке 2, частицы имеют рентгеноаморфную структуру. Результаты изучения структуры и размеров частиц подтверждаются данными просвечивающей электронной микроскопии, представленным на рисунке 3. По данным EDX-спектра, изображенного на рисунке 4, образцы не имеют примесей. Удельная площадь поверхности образцов, определенная методом низкотемпературной сорбции азота, составила 72 м2/г. Изотерма низкотемпературной сорбции-десорбции азота порошка наночастиц оксида тантала представлена на рисунке 5.
Пример 2
Синтез отличается от Примера 1 тем, что синтез проводился в атмосфере азота.
Пример 3
Синтез отличается от Примера 1 тем, что температура выдержки составила 220оС.
На выходе получали устойчивую прозрачную дисперсию первичных наночастиц оксида тантала в изопропиловом спирте со средним диаметром 5.8 нм.
Пример 4
Синтез отличается от Примера 1 тем, что объем этилата тантала составил 0.2 мл, а время выдержки - 10 часов.
На выходе получали устойчивую прозрачную дисперсию первичных наночастиц оксида тантала в изопропиловом спирте с двумя пиками в распределениях частиц по размерам: средние диаметры 3.4 и 105 нм.
При замене дисперсионной среды на водную происходило быстрое формирование крупного полидисперсного осадка.
Пример 5
Синтез отличается от Примера 1 тем, что температура выдержки составила 220оС, а время выдержки - 72 часа.
На выходе получали частицы микронных размеров сферической формы (0.9 – 3.6 мкм). Микрофотографии полученных частиц представлены на рисунке 6.
Пример 6
Синтез отличается от Примера 1 тем, что к 12.5 мл безводного изопропилового спирта добавляли 0.02 мл воды, перемешивали спирт с водой в течение 15 минут, после чего по каплям добавляли 0.130 мл этилата тантала Ta(OC2H5)5 в атмосфере аргона. Параметры термообработки: выдержка 12 ч при температуре 220оС.
На выходе получали полидисперсные частицы сферической формы: основная фракция размером 200 – 300 нм, диапазон размеров 100 – 1200 нм. Микрофотографии полученных частиц представлены на рисунках 7, 8.
Пример 7
Синтез отличается от Примера 6 тем, что объем воды, добавленной к спирту составил к 0.045 мл.
На выходе получали полидисперсные частицы сферической формы: основная фракция размером 300 – 400 нм, диапазон размеров 300 – 1400 нм. Микрофотографии полученных частиц представлены на рисунке 9.
Пример 8
Синтез отличается от Примера 6 тем, что температура выдержки составила 200оС.
На выходе получали белый осадок полидисперсных частиц сферической формы размерами 1.5-5 мкм. Микрофотографии полученных частиц представлены на рисунке 10.
Пример 9
Синтез отличается от Примера 1 тем, что органический растворитель – пропиловый спирт.
На выходе получали наночастицы оксида тантала в пропиловом спирте со средним диаметром 2.7 нм.
Таблица 1 Условия синтеза и свойства наночастиц TaOx
| Пример № | Реактивы | Условия получения (температура/время выдержки) | Диаметр частиц (диапазон, метод) | Устойчивость дисперсий | |
| В спирте | В воде | ||||
| 1 | Изопропиловый спирт, этилат тантала | 200oC/12 ч | 2 нм (0.8 – 4.85 нм, ДРС*) | Да | Да |
| 2 | 200oC/12 ч | 2.2 нм (1.5 – 3.12 нм, ДРС*) | Да | Да | |
| 3 | 220oC/12 ч | 5.8 нм (2.7 – 11.7 нм, ДРС*) | Да | Нет | |
| 4 | 220oC/10 ч | 3.4 нм, 105 нм (1.12 – 6.5 нм, 91.3 – 255 нм, ДРС*) |
Да | Нет | |
| 5 | 220oC/72 ч | Полидисперсный образец 0.9 – 3.6 мкм (СЭМ**) | Нет | Нет | |
| 6 | Изопропиловый спирт, этилат тантала, вода | 220oC/12 ч | Полидисперсный образец: основная фракция 200 – 300 нм, диапазон 0.1 – 1.2 мкм (СЭМ**, ПЭМ***) | Нет | Нет |
| 7 | 220oC/12 ч | Полидисперсный образец: основная фракция 300 – 400 нм, диапазон 0.3 – 1.4 мкм (СЭМ**) | Нет | Нет | |
| 8 | 200oC/12 ч | Полидисперсный образец 1.5 – 5 мкм (СЭМ**) | Нет | Нет | |
| 9 | Пропиловый спирт, этилат тантала | 220oC/12 ч | 2.7 нм (1.5-4.85 нм, ДРС*) | Да | Да |
* ДРС - метод динамического светорассеяния. Измерения проводились на приборе Malvern Zetasizer Nano ZS;
** СЭМ - сканирующая электронная микроскопия (сканирующий электронный микроскоп VEGA3 TESCAN);
*** ПЭМ – просвечивающая электронная микроскопия.
Пример 10
Водная дисперсия наночастиц, полученных в соответствии с примером 3, высушивалась при 105оС. После проводили термообработку порошка при 700оС и 800оС (выдержка при максимальной температуре 1 час, скорость нагрева 5оС/мин).
На выходе получали частицы оксида тантала, имеющие упорядоченную кристаллическую решетку, соответствующую орторомбической фазе Ta2O5 (JCPDS 01-089-2843), что подтверждается методом рентгенофазового анализа, представленным на рисунке 11. Размер области когерентного рассеяния, рассчитанный по уравнению Шеррера для образцов термически обработанных при 700оС и 800оС, составил 16 нм.
Пример 11
Синтез частиц проводился в соответствии с примером 6. Полученную дисперсию с осадком центрифугировали, после чего осадок промывался несколько раз этиловым спиртом, водой. Дисперсию частиц в воде высушивали при 105оС, после чего проводили термообработку порошка при 700оС (выдержка при максимальной температуре 1 час, скорость нагрева 5оС/мин).
На выходе получали частицы оксида тантала сферической формы, имеющие упорядоченную кристаллическую решетку орторомбической фазы Ta2O5 (JCPDS 01-089-2843), что подтверждается методом просвечивающей электронной микроскопии. Микрофотографии представлены на рисунке 12.
Пример 12
Для приготовления водной дисперсии оксида тантала к фиксированному объему воды при интенсивном перемешивании прикапывалась спиртовая дисперсия наночастиц, полученных в соответствии с примером 1. После чего изопропиловый спирт выпаривался из полученной дисперсии медленно при температуре ниже температуры кипения органического растворителя 70 – 75 (TB=82.5oC). Спиртовая дисперсия и вода брались в объемных соотношениях, рассчитанных для получения концентрации твердой фазы оксида тантала 2 мг/мл в водной дисперсии.
Полученная дисперсия характеризовалась следующими параметрами: средний диаметр агрегатов частиц 80.6 нм, индекс полидисперсности 0.206, электрокинетический потенциал -35 мВ.
Пример 13
Процесс получения устойчивой водной дисперсии отличается от примера 12 тем, что спиртовая дисперсия частиц, полученных в соответствии с примером 1, прикапывалась к воде с рН=9 – 10 (20 мкл 0.1 М NaOH на 20 мл воды).
Полученная дисперсия характеризовалась следующими параметрами: средний диаметр агрегатов частиц 63.6 нм, индекс полидисперсности 0.228, электрокинетический потенциал -52 мВ.
Пример 14
Для приготовления водной дисперсии оксида тантала к воде при интенсивном перемешивании прикапывалась спиртовая дисперсия наночастиц, полученных в соответствии с примером 9. После чего пропиловый спирт выпаривался из полученной дисперсии медленно при температуре ниже температуры кипения органического растворителя 85 – 90 (TB=97oC). Спиртовая дисперсия и вода брались в объемных соотношениях, рассчитанных для получения концентрации твердой фазы оксида тантала 2 мг/мл в водной дисперсии.
Полученная дисперсия характеризовалась следующими параметрами: средний диаметр агрегатов частиц 83.39 нм, индекс полидисперсности 0.123, электрокинетический потенциал -47.7 мВ.
Пример 15
Процесс получения устойчивой водной дисперсии отличается от примера 12 тем, что для обеспечения долговременной агрегативной и седиментационной устойчивости, водная дисперсия с концентрацией 2 мг/мл подвергалась ультразвуковой обработке в течении 30 мин (35 кГц, 150 Вт).
После обработки дисперсия характеризовалась следующими параметрами: средний диаметр агрегатов частиц 68.8 нм, индекс полидисперсности 0.237, электрокинетический потенциал -48.2 мВ.
Пример 16
Процесс получения устойчивой водной дисперсии отличается от примера 13 тем, что спиртовая дисперсия и вода брались в объемных соотношениях, рассчитанных для получения концентрации твердой фазы оксида тантала 20 мг/мл в водной дисперсии.
Для обеспечения долговременной агрегативной и седиментационной устойчивости, полученная водная дисперсия оксида тантала подвергалась ультразвуковой обработке в течение 3 часов (35 кГц, 150 Вт).
Дисперсия характеризовалась следующими параметрами: средний диаметр агрегатов частиц 147 нм, индекс полидисперсности 0.361, электрокинетический потенциал -46.4 мВ.
Таблица 2 Свойства устойчивых водных дисперсий на основе TaOx
| Пример № | Электрокинетический потенциал, мВ | Гидродинамический диаметр агрегатов (Z-ave), нм | Индекс полидисперсности | Коллоидная устойчивость дисперсий (продолжительность хранения – 6 месяцев) |
| 12 | -35.0 |
80.6 |
0.21 |
Да |
| 13 | -52.0 |
63.6 |
0.23 |
Да |
| 14 | -47.7 |
83.4 |
0.12 |
Да |
| 15 | -48.2 |
68.8 |
0.24 |
Да |
| 16 | -46.4 |
147.1 |
0.36 |
Да |
Пример 17 Тест на цитотоксичность наночастиц TaOx
Для исследования цитотоксичности наночастиц TaOx была приготовлена водная дисперсия в соответствии с примером 12. Для работы с клеточными линиями полученная дисперсия была разбавлена до концентрации 200 мкг/мл и методом двойного разведения доведена до концентрации 0.781 мкг/мл.
Цитотоксичность синтезированных наночастиц оксида тантала изучалась с помощью МТТ-теста на здоровых клеточных линиях: фибробластах сосочкового слоя дермы и мезенхимальных стволовых клетках. Время экспозиции составило 72 ч. Результаты представлены на рисунке 13. Показано, что исследуемое вещество не оказывает существенного токсического влияния на клетки во всем исследуемом диапазоне концентраций (выживаемость составляет более 75%).
Пример 18 Тест на острую токсичность водной дисперсии наночастиц TaOx
Для исследования острой токсичности in vivo был приготовлена водная дисперсия наночастиц оксида тантала в соответствии с примером 12, с тем отличием, что спиртовая дисперсия и вода брались в объемных соотношениях, рассчитанных для получения водной дисперсии с концентрацией твердой фазы оксида тантала 4 мг/мл. Дисперсии вводились в желудок крыс с помощью орального зонда до концентрации 3 г/кг. Состояние животных после введения дисперсии, их поведение, подвижность, пищевые привычки и состояние шерсти не отличались от контрольной группы, по крайней мере, в течение 14 дней. Таким образом, согласно рекомендациям ОЭСР (Организация экономического сотрудничества и развития), материал был идентифицирован как нетоксичный; LD50 > 3000 мг/кг.
Пример 19 Оценка рентгеноконтрастных свойств водных дисперсий TaOx in-vitro
Для изучения зависимости рентгеноконтрастных свойств водных дисперсий наночастиц оксида тантала от содержания твердой фазы была приготовлена устойчивая водная дисперсия, полученная в соответствии с примером 16. Ее концентрация составила 20 мг/мл. Для построения градуировочной зависимости образец был разведен в следующих концентрациях: 0 (вода), 2, 4, 8, 10, 16 мг/мл. Контрастность измерялась в стандартных единицах HU (Шкала Хаунсфилда, англ. HU Hounsfield units). Объем дисперсии – 1 мл, материал кюветы – полистирол. Исследование проводилось на 16-ти срезовом компьютерном томографе Philips MX-16. Параметры съемки следующие: настройки экспозиции – 100 мкA и 120 кВ; ширина коллимации - 1.5 мм; скорость ротации - 0.5 с; тип компьютерной томографии - спиральная; толщина снимка - 1 мм.
Результаты, представленные на рисунке 14, показывают, что рентгеновская плотность дисперсий увеличивается с ростом концентрации твердой фазы по линейному закону. Значение контрастности для дисперсии 20 мг/мл составило 419 4 HU.
Пример 20 Использование водной дисперсии TaOx для диагностики in-vivo
Для изучения применимости водной дисперсии наночастиц оксида тантала в качестве контрастного средства для in-vivo диагностики методом рентгеновской компьютерной томографии (КТ) была приготовлена устойчивая водная дисперсия, полученная в соответствии с примером 16. Контрастность оценивалась с помощью томографа Philips MX-16. Эксперимент проводился с беспородными самцами крыс (вес 0.8 кг)
Водная дисперсия вводилась в исследуемый орган перорально при помощи желудочного зонда. Объем дисперсии подбирался в соответствии с объемом желудка животного – 2 мл. На время проведения эксперимента неподвижность животного была обеспечена ингаляционной анастезией изофлураном. На рисунке 15 представлены КТ-снимки крыс, сделанные как до, так и после введения контрастного средства, через следующие временные промежутки: 0 мин, 10 мин, 30 мин, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа. Через 4 часа после введения дисперсии зафиксировано, что препарат достиг толстого отдела кишечника, из чего можно сделать вывод, что наночастицы прошли весь желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Контрастность наночастиц, а также период их циркуляции в ЖКТ позволяют детально изучить морфологические особенности органов брюшной полости.
Внешний облик животных, их физиологические признаки и поведение не менялись в течение всего времени наблюдения (14 дней).
Таким образом, устойчивые водные дисперсии на основе наночастиц оксида тантала применимы для использования в медицине и могут выступать как в качестве индивидуальных контрастных средств для рентгеновских методов медицинской диагностики (рентгенография, рентгеновская компьютерная томография), так и в качестве основы для их создания. Результат открывает возможности для дальнейших исследований, например, для разработки радиосенсибилизаторов для увеличения эффективности лучевой терапии [Y. Chen, G. Song, Z. Dong, X. Yi, Y. Chao, C. Liang, K. Yang, L. Cheng, Liu, Z. Drug-Loaded Mesoporous Tantalum Oxide Nanoparticles for Enhanced Synergetic Chemoradiotherapy with Reduced Systemic Toxicity // Small, 2016, 13(8), 1602869. doi:10.1002/smll.201602869; F. Gong, J. Chen, X. Han, J. Zhao, M. Wang, L. Feng, Y. Li, Z. Liua, L. Cheng. Core–shell TaOx@MnO2 nanoparticles as a nano-radiosensitizer for effective cancer radiotherapy // Journal of Materials Chemistry B, 2018, 6(15), 2250–2257. doi:10.1039/c8tb00070k], систем для доставки лекарств [K. Bogusz, M. Zuchora, V. Sencadas, M. Tehei, M. Lerch, N. Thorpe, A. Rosenfeld, S. X. Dou, H. K. Liu, K. Konstantinov. Synthesis of methotrexate-loaded tantalum pentoxide–poly(acrylic acid) nanoparticles for controlled drug release applications // Journal of Colloid and Interface Science, 2019, 538, 286–296. doi:10.1016/j.jcis.2018.11.097], биосенсоров [Ravi Kant, Rana Tabassum, Banshi D. Gupta. A highly sensitive and distinctly selective d-sorbitol biosensor using SDH enzyme entrapped Ta2O5 nanoflowers assembly coupled with fiber optic SPR. Sensors and Actuators B, 2017, 242, 810–817.].
Claims (3)
1. Способ получения водной дисперсии наночастиц оксида тантала, характеризующийся тем, что получают спиртовую дисперсию наночастиц оксида тантала ТаОх, где х от 1 до 2,5, с размером частиц 2-6 нм путем смешивания этилата тантала с органическим растворителем в виде изопропилового или пропилового спирта и выдержки смеси в течение 10-12 ч при температуре 200-220°С со скоростью нагрева 2°С/мин, полученную спиртовую дисперсию наночастиц прикапывают к водной среде при интенсивном перемешивании, проводят медленное выпаривание органического растворителя при температуре 65-75°С и рН дисперсии 5-7, после чего полученную водную дисперсию наночастиц подвергают ультразвуковой обработке в течение 0,5-3 ч.
2. Водная дисперсия наночастиц оксида тантала, полученная способом по п.1, характеризующаяся тем, что концентрация твердой фазы составляет 0,2-2 мас.%, при этом агрегаты частиц оксида тантала имеют средний гидродинамический диаметр 64-147 нм, а электрокинетический потенциал дисперсии составляет от -52 мВ до -35 мВ.
3. Применение водной дисперсии наночастиц оксида тантала по п.2 в качестве контрастного средства для in-vivo диагностики методом рентгеновской компьютерной томографии.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019143632A RU2733521C1 (ru) | 2019-12-25 | 2019-12-25 | Водная дисперсия на основе наночастиц оксида тантала, способ получения и применение ее в качестве контрастного средства для in-vivo диагностики |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019143632A RU2733521C1 (ru) | 2019-12-25 | 2019-12-25 | Водная дисперсия на основе наночастиц оксида тантала, способ получения и применение ее в качестве контрастного средства для in-vivo диагностики |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2733521C1 true RU2733521C1 (ru) | 2020-10-02 |
Family
ID=72927005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019143632A RU2733521C1 (ru) | 2019-12-25 | 2019-12-25 | Водная дисперсия на основе наночастиц оксида тантала, способ получения и применение ее в качестве контрастного средства для in-vivo диагностики |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2733521C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115177736A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-10-14 | 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 | 具有软骨靶向和过氧化氢酶活性的氨基化钽纳米颗粒和制备方法及用途 |
| RU2781902C1 (ru) * | 2021-06-24 | 2022-10-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) | Способ лечения аденокарциномы эрлиха методом лучевой терапии |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007197296A (ja) * | 2005-07-27 | 2007-08-09 | Showa Denko Kk | 金属酸化物微粒子の分散液およびその製造方法 |
| RU2337110C2 (ru) * | 2003-06-24 | 2008-10-27 | Ппг Индастриз Огайо, Инк. | Способ получения водной дисперсии, водная дисперсия микрочастиц, включающих фазу наночастиц, и содержащие их композиции для нанесения покрытий |
| JP2009148746A (ja) * | 2007-12-20 | 2009-07-09 | General Electric Co <Ge> | 水性懸濁液中の粒子分散を制御する方法 |
| RU2399589C2 (ru) * | 2004-12-06 | 2010-09-20 | Колороббия Италия С.П.А. | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИСПЕРСИЙ TiO2 В ФОРМЕ НАНОЧАСТИЦ, ДИСПЕРСИИ, ПОЛУЧЕННЫЕ УКАЗАННЫМ СПОСОБОМ, И ПРИМЕНЕНИЕ ДИСПЕРСИЙ TiO2 ДЛЯ ПРИДАНИЯ ПОВЕРХНОСТЯМ ЗАДАННЫХ СВОЙСТВ |
| JP2011167620A (ja) * | 2010-02-17 | 2011-09-01 | Sumitomo Chemical Co Ltd | アナターゼ型酸化チタン分散液およびその製造方法 |
| RU2455120C1 (ru) * | 2010-11-03 | 2012-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗГУ) | Способ получения наночастиц металлов, защищенных от окисления |
| EP2952480A1 (en) * | 2014-05-23 | 2015-12-09 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Titanium oxide solid solution dispersion and coating composition |
-
2019
- 2019-12-25 RU RU2019143632A patent/RU2733521C1/ru active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2337110C2 (ru) * | 2003-06-24 | 2008-10-27 | Ппг Индастриз Огайо, Инк. | Способ получения водной дисперсии, водная дисперсия микрочастиц, включающих фазу наночастиц, и содержащие их композиции для нанесения покрытий |
| RU2399589C2 (ru) * | 2004-12-06 | 2010-09-20 | Колороббия Италия С.П.А. | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИСПЕРСИЙ TiO2 В ФОРМЕ НАНОЧАСТИЦ, ДИСПЕРСИИ, ПОЛУЧЕННЫЕ УКАЗАННЫМ СПОСОБОМ, И ПРИМЕНЕНИЕ ДИСПЕРСИЙ TiO2 ДЛЯ ПРИДАНИЯ ПОВЕРХНОСТЯМ ЗАДАННЫХ СВОЙСТВ |
| JP2007197296A (ja) * | 2005-07-27 | 2007-08-09 | Showa Denko Kk | 金属酸化物微粒子の分散液およびその製造方法 |
| JP2009148746A (ja) * | 2007-12-20 | 2009-07-09 | General Electric Co <Ge> | 水性懸濁液中の粒子分散を制御する方法 |
| JP2011167620A (ja) * | 2010-02-17 | 2011-09-01 | Sumitomo Chemical Co Ltd | アナターゼ型酸化チタン分散液およびその製造方法 |
| RU2455120C1 (ru) * | 2010-11-03 | 2012-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Юго-Западный государственный университет" (ЮЗГУ) | Способ получения наночастиц металлов, защищенных от окисления |
| EP2952480A1 (en) * | 2014-05-23 | 2015-12-09 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Titanium oxide solid solution dispersion and coating composition |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2781902C1 (ru) * | 2021-06-24 | 2022-10-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) | Способ лечения аденокарциномы эрлиха методом лучевой терапии |
| CN115177736A (zh) * | 2022-07-20 | 2022-10-14 | 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 | 具有软骨靶向和过氧化氢酶活性的氨基化钽纳米颗粒和制备方法及用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Menazea et al. | Silver and copper oxide nanoparticles-decorated graphene oxide via pulsed laser ablation technique: Preparation, characterization, and photoactivated antibacterial activity | |
| Yu et al. | Dynamically tuning near-infrared-induced photothermal performances of TiO 2 nanocrystals by Nb doping for imaging-guided photothermal therapy of tumors | |
| Du et al. | In situ decorating of ultrasmall Ag2Se on upconversion nanoparticles as novel nanotheranostic agent for multimodal imaging-guided cancer photothermal therapy | |
| Pan et al. | Gd 3+-Doped MoSe 2 nanosheets used as a theranostic agent for bimodal imaging and highly efficient photothermal cancer therapy | |
| Shao et al. | NIR photoresponsive drug delivery and synergistic chemo-photothermal therapy by monodispersed-MoS 2-nanosheets wrapped periodic mesoporous organosilicas | |
| Koshevaya et al. | Surfactant-free tantalum oxide nanoparticles: synthesis, colloidal properties, and application as a contrast agent for computed tomography | |
| Bakrudeen et al. | Auto-fluorescent mesoporous ZnO nanospheres for drug delivery carrier application | |
| Chellappa et al. | Fabrication of Fe3O4-silica core-shell magnetic nano-particles and its characterization for biomedical applications | |
| Abuelsamen et al. | Novel Pluronic F‐127‐coated ZnO nanoparticles: Synthesis, characterization, and their in‐vitro cytotoxicity evaluation | |
| Kumar et al. | Supramolecular-directed novel superparamagnetic 5′-adenosine monophosphate templated β-FeOOH hydrogel with enhanced multi-functional properties | |
| Pu et al. | Green synthesis of highly dispersed ytterbium and thulium co-doped sodium yttrium fluoride microphosphors for in situ light upconversion from near-infrared to blue in animals | |
| RU2733521C1 (ru) | Водная дисперсия на основе наночастиц оксида тантала, способ получения и применение ее в качестве контрастного средства для in-vivo диагностики | |
| Gessner et al. | Hollow silica capsules for amphiphilic transport and sustained delivery of antibiotic and anticancer drugs | |
| Momen Eslamiehei et al. | Advancing colorectal cancer therapy with biosynthesized cobalt oxide nanoparticles: a study on their antioxidant, antibacterial, and anticancer efficacy | |
| Yigit | Structural, chemical and osteogenic properties of GNS reinforced fluorine-doped strontiumapatite coatings on AZ31 Mg alloys for potential biomedical applications | |
| Nayak et al. | A review of zinc oxide nanoparticles: an evaluation of their synthesis, characterization and ameliorative properties for use in the food, pharmaceutical and cosmetic industries | |
| CN107405684B (zh) | 具有可调节金属芯的中空纳米颗粒 | |
| Nayak et al. | Synthesis, characterization and ameliorative properties of food, formulation and cosmetic additives: Case study of Zinc oxide nanoparticles | |
| US20150071980A1 (en) | Formation of nanosized metal particles on a titanate carrier | |
| KR101865485B1 (ko) | 나노 복합체 | |
| US12102718B2 (en) | Multistage calcination method for making hollow silica spheres | |
| RU2741024C1 (ru) | Способ получения спиртовой дисперсии наночастиц оксида тантала | |
| Alturki et al. | Synthesis and characterization of titanium dioxide nanoparticles with a dosimetry study of their ability to enhance radiation therapy using a low energy X-ray source | |
| Wu et al. | One-pot synthesis, formation mechanism and near-infrared fluorescent properties of hollow and porous α-mercury sulfide | |
| Kurdyukov et al. | Template synthesis of monodisperse submicrometer spherical nanoporous silicon particles |