RU2733404C2 - Таблетка, включающая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соли - Google Patents
Таблетка, включающая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2733404C2 RU2733404C2 RU2018127136A RU2018127136A RU2733404C2 RU 2733404 C2 RU2733404 C2 RU 2733404C2 RU 2018127136 A RU2018127136 A RU 2018127136A RU 2018127136 A RU2018127136 A RU 2018127136A RU 2733404 C2 RU2733404 C2 RU 2733404C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tablet
- tablets
- added
- minutes
- mixed powder
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 HQNACSFBDBYLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 title abstract description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 46
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 46
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 288
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 118
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 59
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 35
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 35
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 34
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 34
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 34
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 33
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 33
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 33
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 33
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 29
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 29
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 13
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 13
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims description 13
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 13
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 13
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 13
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 13
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 claims description 12
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 claims description 12
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 claims description 12
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims description 12
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims description 12
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 9
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 9
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 3
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 51
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 30
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 26
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 26
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 25
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- 238000009863 impact test Methods 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 13
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 13
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 9
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 9
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 7
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 5
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- -1 sucrose fatty acid esters Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001007 Nylon 4 Polymers 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 2
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 2
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N D-fructopyranose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 101000945318 Homo sapiens Calponin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000652736 Homo sapiens Transgelin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031013 Transgelin Human genes 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001145 finger joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000010645 fir oil Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960003082 galactose Drugs 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003125 hypromellose 2910 Polymers 0.000 description 1
- 229940031672 hypromellose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N succinimidyl 4-(N-maleimidomethyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(CN2C(C=CC2=O)=O)CCC1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O JJAHTWIKCUJRDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012749 thinning agent Substances 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к таблетке для лечения центральной нервной системы или периферических нервов, включающей 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его фармацевтически приемлемую соль и этилцеллюлозу в количестве 1-30% от массы таблетки. Изобретение обеспечивает увеличение ударопрочности по сравнению с таблеткой, не содержащей этилцеллюлозу. 8 з.п. ф-лы, 5 табл., 22 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к таблетке, включающей 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль.
Предшествующая область техники
1-(3-(2-(1-Бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол (далее называемый как ʺсоединение Aʺ) или его соль представляет собой соединение, имеющее нейропротективное действие, обеспечивающее регенерацию нервов и рост нейритов, и применимое в качестве терапевтического средства для центральных и периферических неврологических расстройств (патентный документ 1). Соединение A или его соль также проявляет действие индукции нейрогенеза и является применимым для лечения заболеваний, при которых индукция нейрогенеза является эффективной для лечения и профилактики (патентный документ 2). Указанное соединение дополнительно проявляет эффект усиления функционального уменьшения повреждения посредством реабилитации после повреждения нервов и, следовательно, применимо в качестве средства, усиливающего реабилитацию после повреждения нерва (патентный документ 3).
Соединение A или его соль вводят перорально. Следовательно, существует необходимость в таблетке, включающей соединение A или его соль. Однако соединение A или его соль имеют свойства, такие как низкая компрессионная пластичность, склонность к трудностям при таблетировании (склеивание), и недостаточная стабильность при хранении при высокой влажности.
В настоящее время известны некоторые таблетки, включающие соединение A или его соль, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и вспомогательное вещество (Патентный документ 4). Кроме того, также известны некоторые таблетки, включающие соединение A или его соль, которые являются превосходными по растворимости и пластичности, и дополнительно стабильными при длительном хранении (патентный документ 5).
Документы предшествующей области техники
Патентный документ
Патентный документ 1: Брошюра Международной публикации No. WO 2003/035647
Патентный документ 2: Брошюра Международной публикации No. WO 2007/125913
Патентный документ 3: Брошюра Международной публикации No. WO 2015/115582
Патентный документ 4: Брошюра Международной публикации No. WO 2004/091605
Патентный документ 5: Брошюра Международной публикации No. WO 2013/125617
Сущность изобретения
Техническая проблема
При получении таблеток необходимо, чтобы смешанные порошки для таблетирования были уплотняемыми. Также необходимо, чтобы непокрытые оболочкой таблетки, полученные таблетированием, имели достаточную прочность против воздействия, создаваемого во время процесса продукции и во время транспортировки. Когда прочность против воздействия, т.е. прочность на удар непокрытых оболочкой таблеток низкая, удар может ободрать поверхность таблетки, приводя к поломке таблетки. Таблетки, которые не имеют достаточной ударопрочности и легко обдираются, дают плохие таблетки в процессе продукции после таблетирования. В результате доля таблеток, удаленных в процессе осмотра, увеличивается и продуктивность уменьшается.
Задачей настоящего изобретения является обеспечение таблетки, включающей соединение A или его соль, которая является превосходной по растворимости и пластичности, и стабильной при длительном хранении и дополнительно превосходной по ударопрочности.
Решение проблемы
В таких обстоятельствах в результате интенсивных исследований авторы настоящего изобретения обнаружили, что таблетка, включающая соединение A или его соль и этилцеллюлозу, является превосходной по растворимости и пластичности и стабильной при длительном хранении и дополнительно превосходной по ударопрочности, посредством этого осуществив настоящее изобретение.
Настоящее изобретение обеспечивает следующее.
[1] Таблетка, включающая: (1) 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соль; и (2) этилцеллюлозу.
[2] Таблетка по [1], где содержание этилцеллюлозы составляет от 1 до 30% на основании массы таблетки.
[3] Таблетка по [1] или [2], дополнительно включающая микрокристаллическую целлюлозу.
[4] Таблетка по любому из пп. [1]-[3], дополнительно включающая сахар или сахарный спирт.
[5] Таблетка по любому из пп. [1]-[3], дополнительно включающая одно или более, выбираемое из лактозы, сахарозы, фруктозы, глюкозы, маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита.
[6] Таблетка по любому из пп. [1]-[3], дополнительно включающая одно или более выбираемое из маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита.
[7] Таблетка по любому из пп. [1]-[3], дополнительно включающая маннит.
[8] Таблетка по любому из пп [1]-[7], дополнительно включающая одно или два, выбираемое из кроскармеллозы натрия и кросповидона.
[9] Таблетка по любому из пп [1]-[8], дополнительно включающая стеарат магния.
[10] Таблетка по любому из пп [1]-[9], где таблеткой является таблетка, покрытая пленкой.
[11] Таблетка по любому из пп [1]-[10] для лечения заболеваний центральной нервной системы или периферических нервов.
[12] Таблетка по любому из пп [1]-[10] для лечения заболеваний, при которых индукция нейрогенеза является эффективной для лечения или профилактики.
[13] Таблетка по любому из пп. [1]-[10] для усиления эффекта реабилитации после повреждения нерва.
Преимущественные эффекты изобретения
Таблетка по настоящему изобретению является превосходной по растворимости и пластичности, и стабильной при длительном хранении и дополнительно превосходной по ударопрочности.
Таблетка по настоящему изобретению является применимой в качестве таблетки, включающей соединение A или его соль.
Описание вариантов осуществления изобретения
Настоящее изобретение будет описано ниже в деталях.
Как используется в настоящем описании, % обозначает процент по массе, если не обозначено иначе.
<Таблетка>
Таблетка по настоящему изобретению включает соединение A или его соль и этилцеллюлозу.
Таблетка по настоящему изобретению обозначает непокрытую оболочкой таблетку или таблетку, покрытую пленочной оболочкой (далее также называемую как FC таблетка).
FC таблетка относится к таблетке, представленной таблеткой, покрытой оболочкой или непокрытой оболочкой с помощью средства для нанесения оболочки, такого как полимерное соединение.
Таблетка предпочтительно является FC таблеткой.
Размер таблетки по настоящему изобретению, например, в случае круглой таблетки, имеющей содержание соединения A 160 мг, может составлять от 7,5 до 9,5 мм в диаметре и от 4 до 6 мм в диаметре, и составляет предпочтительно от 8,0 до 9,5 мм в диаметре и от 4,3 до 5,6 мм толщины.
При введении таблетки по настоящему изобретению доза и частота могут быть соответственно выбраны в зависимости от возраста, массы тела и симптомов пациента, но ее фармацевтически эффективное количество может обычно вводиться в одной или нескольких разделенных дозах в сутки. От 80 до 2000 мг в сутки соединения A обычно могут вводиться в одной или нескольких разделенных дозах.
<Соединение A или его соль>
Соединение A или его соль, используемые в настоящем изобретении, могут быть получены, например, методом, описанным в международной публикации No. WO 2003/035647.
Содержание соединения A или его соли может составлять от 10 до 93%, составляет предпочтительно от 10 до 90%, составляет более предпочтительно от 20 до 90%, и еще более предпочтительно от 45 до 90%, к массе таблетки.
Примеры соли соединения A включают соли с активной кислотой, имеющей основную группу, обычно известную в области техники, такую как аминогруппа.
Примеры соли с кислотой, имеющей основную группу, включают соль с минеральной кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соль с органической карбоновой кислотой, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; и соль с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитилсульфоновая кислота и нафталансульфоновая кислота.
Среди вышеупомянутых солей, предпочтительные соли включают фармакологически приемлемые соли, и малеат является более предпочтительным.
Соединение A или его соль по настоящему изобретению включает сольваты, гидраты и кристаллы различной формы.
<Этилцеллюлоза>
Этилцеллюлоза, используемая в настоящем изобретении, особо не ограничена, но включает Ethocel 100 FP Premium (The Dow Chemical Company).
Содержание этилцеллюлозы может составлять от 1 до 60%, составляет предпочтительно от 1 до 30%, и составляет более предпочтительно от 1 до 20% на основании массы таблетки.
Этилцеллюлозу предпочтительно добавляют в непокрытую оболочкой таблетку.
Путем добавления этилцеллюлозы в непокрытую оболочкой таблетку возможно обеспечить непокрытую оболочкой таблетку, имеющую превосходную ударопрочность.
<Микрокристаллическая целлюлоза>
Таблетка по настоящему изобретению дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу.
Примеры микрокристаллической целлюлозы включают одну или две, выбираемые из Ceolus KG-1000 (Asahi Kasei Chemicals Corporation) и PROSOLV SMCC 50 (JRS PHARMA).
Содержание микрокристаллической целлюлозы особо не ограничено, но составляет предпочтительно от 0,5 до 3,0%, и более предпочтительно от 1,0 до 3,0%, на основании массы таблетки.
<Сахар или сахарный спирт>
Таблетка по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержит сахар или сахарный спирт.
Примеры сахара, используемого в настоящем изобретении, включают один или более выбираемые из лактозы, сахарозы, мальтозы, фруктозы, галактозы и глюкозы.
Примеры сахарного спирта, используемого в настоящем изобретении, включают один или более выбираемые из маннита, сорбита, эритрита, мальтита, трегалозы, ксилита, изомальта и лактита.
Сахар или сахарный спирт предпочтительно представляет собой один или более выбираемые из сахаров или сахарных спиртов, более предпочтительно один или более выбираемые из лактозы, сахарозы, фруктозы, глюкозы, маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита, еще более предпочтительно одного или более выбираемого из маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита и особенно предпочтительно маннита.
Содержание сахара или сахарного спирта может составлять от 1 до 70%, и составляет предпочтительно от 1 до 50% на основании массы таблетки.
<Дезинтегрирующее вещество>
Таблетка по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержит дезинтегрирующее вещество.
Примеры дезинтегрирующего вещества, используемого в настоящем изобретении, включают одно или более выбираемое из производных целлюлозы, таких как кармеллоза, кармеллоза кальция, кроскармеллоза натрия и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения; производных крахмала, таких как карбоксиметилкрахмал натрия и частично пептизированный крахмал; и производных полипирролидона, таких как кросповидон.
Дезинтегрирующим веществом является предпочтительно одно или более выбираемое из производных целлюлозы и производных полипирролидона, и более предпочтительно одно или два выбираемое из кроскармеллозы натрия и кросповидона.
Содержание дезинтегрирующего вещества может составлять от 0,1 до 10%, составляет предпочтительно от 0,1 до 7%, и составляет более предпочтительно от 0,5 до 5% на основании массы таблетки.
<Смазывающее вещество>
Таблетка по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержит смазывающее вещество.
Примеры смазывающего вещества, используемого в настоящем изобретении, включают одно или более выбираемое из стеарилфумарата натрия, стеариновой кислоты, стеарата магния, стеарата кальция, талька и сложных эфиров сахарозы и жирной кислоты.
Смазывающим веществом является предпочтительно одно или два, выбираемые из стеарилфумарата натрия и стеарата магния, и более предпочтительно стеарата магния.
Содержание смазывающего вещества может составлять от 0,1 до 3%, и составляет предпочтительно от 0,5 до 2% на основании массы таблетки.
<Добавка>
Таблетка по настоящему изобретению может содержать добавку, обычно используемую для лекарственных препаратов в количестве в диапазоне, который не нарушает эффект настоящего изобретения.
Примеры добавки включают вспомогательное вещество, вяжущее вещество, средство, маскирующее вкус, краситель, ароматизатор, поверхностно-активное вещество, разжижающий агент, пластификатор, добавку для придания блеска и средство для покрытия оболочкой.
Пример вспомогательного вещества включает одно или более выбираемое из циклодекстрина, такого как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин и сульфобутиловый эфир-β-циклодекстрин натрия; крахмал, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и частично пептизированный крахмал; фосфат, такой как гидрофосфат кальция и безводный гидрофосфат кальция; и карбонат, такой как осажденный карбонат кальция.
Примеры вяжущего вещества включает одно или более выбираемое из гидроксипропилцеллюлозы, кармеллозы натрия, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, гипромеллозы и метилцеллюлозы.
Примеры средства, маскирующего вкус, включают одно или более выбираемого из аспартама, сахарина, стевии, тауматина и ацесульфама калия.
Примеры красителя включают одно или более выбираемое из оксида титана, оксида железа, желтого оксида железа, черного оксида железа, пищевого красного No. 102, пищевого желтого No. 4 и пищевого желтого No. 5.
Примеры ароматизаторов включают один или более выбираемые из эфирных масел, таких как апельсиновое масло, лимонное масло, масло мяты перечной и пихтовое масло; эссенции, такой как апельсиновая эссенция и эссенция мяты перечной; аромата, такого как аромат вишни, аромат ванили и фруктовый аромат; порошкового аромата, такого как яблочный микрон, банановый микрон, персиковый микрон, клубничный микрон и апельсиновый микрон; ванилин; и этилванилин.
Примеры поверхностно-активных веществ включают одно или более выбираемое из лаурилсульфата натрия, диоктилнатрия сульфосукцината, полисорбата, сложного эфира сорбита и жирных кислот и полиоксиэтилен-отвержденного касторового масла.
Примеры пластифицирующей добавки включают один или два, выбираемые из диоксида кремния, такого как легкая безводная кремниевая кислота и водный диоксид кремния.
Примеры пластификаторов включают один или более, выбираемые из триэтилцитрата, макролога, триацетина и пропиленгликоля.
Примеры агента, придающего блеск, включают один или более выбираемые из карнаубского воска, белого пчелиного воска и желтого пчелиного воска.
Примера средства для покрытия оболочкой включают одно или более выбираемое из полимерного соединения, пластификатора, красителя, смазывающего вещества и средства придающего блеск.
Примеры полимерного соединения, используемого для средства для нанесения оболочки, включают гипромеллозу, аминоалкилметакрилата сополимер E, аминоалкилметакрилат сополимер RS, этилцеллюлозу, ацетат фталат целлюлозы, гипромеллозы фталат, гипромеллозы ацетат сукцинат, сополимер метакриловой кислоты L, сополимер метакриловой кислоты LD и сополимер метакриловой кислоты S.
Примеры смазывающего вещества, используемого для средства для нанесения оболочки, включают тальк.
Используемое количество полимерного соединения, пластификатора, красителя и смазывающего вещества и средства для придания блеска особо не ограничено и требуемое количество в соответствии с целью может быть соответствующим образом добавлено.
Указанные добавки могут быть использованы отдельно или в комбинации двух или более. Добавленное количество добавки особо не ограничено и добавка может быть соответственно добавлена так, чтобы она оказывала достаточный эффект в зависимости от определенной цели.
<Применение>
Таблетка по настоящему изобретению может быть использована для терапии заболеваний центральной нервной системы или периферических нервов; для лечения заболеваний, при которых индукция нейрогенеза является эффективной для лечения или профилактики; или для усиления эффекта реабилитации после повреждения нерва.
Примеры заболеваний центральной нервной системы или периферических нервов включают болезнь Альцгеймера.
Примеры заболеваний, при которых индукция нейрогенеза является эффективной для лечения или профилактики, включает психическое расстройство и повреждение спинного мозга, и предпочтительно психическое расстройство.
Примеры психического расстройства включают шизофрению и заболевания, связанные с ним, такие как шизофрения, шизотипическое расстройство, шизоаффективное расстройство и другие неорганические психотические расстройства; расстройства настроения, такие как маниакальный эпизод, биполярное аффективное расстройство (маниакально-депрессивный психоз), депрессивный эпизод, повторное депрессивное расстройство и персистирующее расстройство настроения; и невротическое расстройство, такое как фобически-тревожное расстройство, обцессивно-компульсивное расстройство и расстройство адаптации, и предпочтительно шизофрения, биполярное аффективное расстройство (маниакально-депрессивный психоз), депрессивный эпизод и рецидивирующий депрессивный эпизод.
Примеры лечения включают лечение и профилактику.
Реабилитация после повреждения нерва относится к тренировочному процессу, который нацелен на укорочение периода госпитализации после повреждения нерва, более раннему автономному самообслуживанию и улучшению качества жизни (QOL), и проводится для более раннего облегчения функциональных нарушений из-за повреждения нерва и/или для облегчения функционального нарушения (например, для восстановления функций до уровня, близкого к функциональному уровню до повреждения нерва).
Проводят реабилитацию после повреждения нерва, например, в острой стадии, стадии восстановления и/или поддерживающей стадии, в зависимости от времени после повреждения нерва и состояния пациента. Примеры реабилитации после повреждения нерва включают тренировку по облегчению нарушения координации движений, такую как укрепление мышц, тренировку диапазона движений сустава, такого как суставы пальцев и коленный сустав, и тренировку движений, такую как ходьба; тренировку для облегчения речевой дисфункции; и/или тренировку для облегчения когнитивной дисфункции, и предпочтительно тренировку для облегчения двигательной дисфункции.
Эффект реабилитации относится к облегчению и/или улучшению функциональных нарушений посредством проведения реабилитации.
Примеры функциональных нарушений, облегчаемых и/или улучшаемых посредством реабилитации, включают функциональные нарушения, вызванные повреждением нерва, особенно моторную дисфункцию, сенсорную дисфункцию и речевую дисфункцию, и предпочтительно моторную дисфункцию и речевую дисфункцию, более предпочтительно моторную дисфункцию и еще более предпочтительно моторную дисфункцию конечностей. Однако она не включает ментальную дисфункцию, такую как депрессивный симптом и когнитивную дисфункцию, такую как деменция.
Усиление реабилитационного эффекта относится к восстановлению функций и/или облегчению функциональных нарушений в более короткий период времени, чем в случае отдельно реабилитации.
Примеры заболеваний, для которых агент, усиливающий эффект реабилитации после повреждения нерва, является эффективным, включает инсульт, повреждение головного мозга, повреждение спинного мозга, нейродегенеративное заболевание и демиелинизирующее заболевание и предпочтительно инсульт, повреждение головного мозга и повреждение спинного мозга.
<Способ получения>
Примеры способа для получения таблетки по настоящему изобретению включают способ таблетирования гранул, полученных влажным гранулированием или сухим гранулированием, или метод прямого таблетирования.
Примеры влажного гранулирования включают гранулирование в псевдоожиженном слое, гранулирование мокрым дроблением и гранулирование встряхиванием.
Примеры сухого гранулирования включают метод прессования, метод комкования и метод брикетирования.
Примеры предпочтительного способа получения включают метод прямого таблетирования и метод таблетирования с использованием сухого гранулирования.
Примеры предпочтительного сухого гранулирования включают метод прессования и метод комкования, и метод прессования является более предпочтительным. Примеры метода прессования включают метод, при котором получают прессованный продукт с использованием роликового пресса и измельчают для получения гранулированных частиц. Роликовое давление роликового пресса варьируется в зависимости от используемого типа прибора, но составляет предпочтительно от 3 до 9 MПа с использованием TF-LABO или TF-MINI (оба производимые Freund Corporation).
Способ получения сухим гранулированием предпочтительно представляет собой способ, включающий (1) добавление части смазывающего вещества к соединению A или его соли и их смешивание; (2) гранулирование посредством сухого гранулирования; (3) пропускание полученного гранулированного порошка через сито; (4) добавление оставшейся части смазывающего вещества, дезинтегрирующего вещества, вспомогательного вещества и добавки к ней и их смешивания; и (5) таблетирования смешанного порошка.
Метод оценки ударопрочности включает метод измерения прочности, обычно используемый в качестве индикатора пластичности. Однако, как показано в нижеописанных тестовых примерах, даже если прочность таблетки является достаточной, падение ударопрочности может не быть достаточным. Трудно измерить с использованием производственной машины воздействие, получаемое таблетками в течение точного процесса продукции. Следовательно, желательна разработка метода измерения посредством обычных средств воздействия, сходного с воздействием, вызываемым производственной машиной.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что способ для обычного измерения ударопрочности, включающий возможность таблетки свободно падать с определенной высоты на сито из нержавеющей стали и определение степени поломки (далее также называемое как испытание на удар) подходит в качестве метода исследования.
Критерии оценки для испытания на удар установлены на основании результатов таблеток, уже коммерчески доступных. Наиболее предпочтительным уровнем, при котором дефектные таблетки почти не наблюдают, является +++, и уровень, при котором дефектные таблетки наблюдают, составляет +, и промежуточный уровень между ними составляет ++. При уровне +, при котором наблюдают дефектные таблетки, поломка происходит в течение процесса продукции, так что доля таблеток, удаляемых во время процесса отслеживания увеличивается, приводя к снижению продуктивности.
Примеры
Далее, применимость таблетки по настоящему изобретению будет описана со ссылками на тестовые примеры, примеры и сравнительные примеры, но настоящее изобретение не ограничено ими.
Каждая из получаемых таблеток представляет собой круглую таблетку приблизительно 8,5 мм в диаметре и приблизительно от 4,3 до 5,6 мм по толщине.
Используемой солью соединения A был малеат соединения A, пропускаемый через сито с размером ячейки 500 мкм.
Если не указано иначе, каждый из используемых компонентов был следующим:
Маннит: Parteck M200 (Merck KGaA), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;
Этилцеллюлоза: Ethocel 100 FP Premium (The Dow Chemical Company), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;
Сорбит: D(-)-сорбит (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;
Изомальт: galenIQTM 801 (BENEO-Palatinit GmbH company), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;
Мальтит: Amalty MR-50 (Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd.), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;
Трегалоза: Трегалоза P (Asahi Kasei Chemicals Corporation), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;
Ксилит: Ксилит (NACALAI TESQUE, INC.), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;
Лактоза: Фарматоза 200M (DFE pharma), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;
Сахароза: замороженный сахар (Nissin Sugar Co., Ltd.), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;
Глюкоза: Глюкоза (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;
Фруктоза: D (-)-фруктоза (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;
Метилцеллюлоза: METOLOSE SM-4 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;
Гидроксипропилметилцеллюлоза: TC-5 M (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения: L-HPC LH -22 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;
Кросповидон: Коллидон CL-SF (BASF), пропускаемый через сито с размером ячейки 850 мкм;
Микрокристаллическая целлюлоза: CEOLUS KG-1000 (Asahi Kasei Chemicals Corporation), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;
Кроскармеллоза натрия: Примеллоза (DMV Japan), пропускаемая через сито с размером ячейки 850 мкм;
Стеарат магния (Merck KGaA), пропускаемый через сито с размером ячейки 300 мкм;
Средство для нанесения оболочки: Opadry 03F44057, 00F440000 (гипромеллоза 2910: 71,5%, Macrogol 6000: 14,166%, тальк: 7,167%, оксид титана: 7,067%, оксид железа: 0,1%) (Colorcon Japan); и
Карнаубский воск: Полирующий воск-105 (Nippon Wax Co., Ltd., Freund Corporation).
Если не указано иначе, каждый из используемых приборов был следующим:
Сухой гранулятор: TF-LABO (давление ролика: 3MПа; Freund Corporation);
Таблетировочная машина: HT-P18A (HATA TEKKOSHO CO.,LTD.); и
Дражировочный котел: DRC-200 (Powrex Corporation).
Тестовый пример 1
Непокрытые оболочкой таблетки примеров 1-4, сравнительных примеров 1 и 2, и их FC таблетки использовали в качестве примеров.
Непокрытые оболочкой таблетки сравнительного примера 1 получали в соответствии со способом, описанным в примере 15 патентного документа 3.
Твердость непокрытых оболочкой таблеток оценивали посредством нижеупомянутого метода. Непокрытые оболочкой таблетки также подвергали испытанию на удар для оценки ударопрочности непокрытых оболочкой таблеток. Кроме того, измеряли скорость растворения FC таблеток.
<Твердость>
Тестер твердости таблеток (тестер твердости таблеток 8M, производимый Dr. Schleuniger Pharmatron AG) использовали для измерения твердости таблеток. Измерение проводили шесть раз. Среднее значение рассчитывали и использовали в качестве твердости.
<Испытание на удар>
Ударопрочность непокрытых оболочкой таблеток оценивали посредством испытания на удар. Испытание на удар проводили по следующей методике.
(1) Пятнадцати таблеткам позволяли свободно падать десять раз с высоты 80 см на сито No. 6,5 для Японской Фармакопеи (сделанное из нержавеющей стали; размер ячейки: 2,80 мм). Выбоинки, образующиеся на поверхности каждой из таблеток, визуально оценивали и ранжировали в соответствии со следующими критериями. Другие пятнадцать таблеток подвергали вышеуказанному процессу и общее значение баллов для 30 таблеток рассчитывали.
(2) Тест по (1) проводили три раза, и среднее общих значений рассчитывали и оценивали в соответствии со следующими критериями.
Баллы
2: таблетка, имеющая ободранную часть 2 мм или более в продольном диаметре (крупное откалывание)
1: таблетка, имеющая ободранную часть 1 мм или более и менее чем 2 мм в продольном диаметре (мелкое откалывание)
0: таблетка, имеющая ободранную часть менее чем 1 мм в продольном диаметре или отсутствие скола (легкое или отсутствие откалывания)
Оценка
+++: менее чем 5,0
++: 5,0 или более и менее чем 10,0
+: 10,0 или более
<Испытание на растворимость>
FC таблетки подвергали испытанию на растворимость в соответствии с испытанием на растворимость Японской Фармакопеи (лопастной метод). Частота вращения лопастей составила 50 об/мин. Каждый из образцов загружали в 900 мл раствора для испытания на растворимость USP (pH 6,8), раствор образца собирали через 15 минут, и скорость растворения (%) соединения A определяли спектрофотометрией. Раствор для испытания на растворимость с pH 6,8 получали путем растворения 272,2 г дигидрофосфата калия в воде, добавляя 179,2 мл 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия, затем добавляя к нему воду до 2000 мл, получая 300 мл раствора и смешивая его с 5700 мл воды.
Результаты показаны в таблице 1.
[Таблица 1]
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4 | Сравнительный пример 1 | Сравнительный пример 2 | ||
| Малеат соединения А | (%) | 71,0 | 71,0 | 71,0 | 71,0 | 89,5 | 71,0 |
| маннит | (%) | 20,0 | 15,0 | 10,0 | 5,0 | 6,0 | 25,0 |
| этилцеллюлоза | (%) | 5,0 | 10,0 | 15,0 | 20,0 | - | - |
| кросповидон | (%) | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | - | 2,5 |
| Кроскармеллоза натрия | (%) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 3,0 | 0,5 |
| Стеарат магния | (%) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,5 | 1,0 |
| Общее количество | (%) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Масса таблетки, непокрытой оболочкой | (мг) | 315 | 315 | 315 | 315 | 250 | 315 |
| Испытание на удар | (Н) | 131 +++ |
124 +++ |
133 +++ |
116 +++ |
70 + |
133 + |
| Степень растворения FC таблетки | (%) | 86,4 | 91,2 | 87,0 | 85,9 | 85,2 | 95,5 |
Формула, используемая в сравнительном примере 1, представляет собой формулу, описанную в Международной публикации No. WO 2013/125617.
Формула, используемая в сравнительном примере 2, представляет собой ту же формулу, как в сравнительном примере 1, за исключением того, что дезинтегрирующее вещество кроскармеллозу натрия частично заменяли кросповидоном, и содержание маннита было увеличено.
Таблетки сравнительного примера 1 имели уровень +.
Таблетки сравнительного примера 2 имели усиленную прочность таблетки, но не наблюдали достоверного улучшения в испытании на удар.
С другой стороны, таблетки примера 1, содержащие этилцеллюлозу, имели усиленную прочность таблетки, а также проявляли существенно более превосходные свойства в испытании на удар. FC таблетки примера 1 проявляли превосходные характеристики растворимости.
Таблетки примеров 2-4, имеющие увеличенное содержание этилцеллюлозы, проявляли превосходные свойства в испытании на удар и превосходные характеристики растворения.
Тестовый пример 2
Непокрытые оболочкой таблетки примеров 5-9 и сравнительного примера 3, и их FC таблетки использовали в качестве образцов.
Твердость непокрытых оболочкой таблеток измеряли таким же образом, как в примере 1. Непокрытые оболочкой таблетки также подвергали испытанию на удар для оценки ударопрочности непокрытых оболочкой таблеток. Кроме того, измеряли скорость растворения FC таблеток.
Результаты показаны в таблице 2.
[Таблица 2]
| Пример 5 | Пример 6 | Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 | Сравнительный пример 3 | ||
| Малеат соединения А | (%) | 71,0 | 71,0 | 71,0 | 71,0 | 71,0 | 71,0 |
| маннит | (%) | 20,5 | 19,5 | 17,5 | 12,5 | 7,5 | 22,5 |
| этилцеллюлоза | (%) | 2,0 | 3,0 | 5,0 | 10,0 | 15,0 | - |
| Микрокристаллическая целлюлоза | (%) | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| кросповидон | (%) | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Кроскармеллоза натрия | (%) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Стеарат магния | (%) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Общее количество | (%) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Масса таблетки, непокрытой оболочкой | (мг) | 315 | 315 | 315 | 315 | 315 | 315 |
| Испытание на удар | (Н) | 125 +++ |
132 +++ |
127 +++ |
130 +++ |
133 +++ |
142 + |
| Степень растворения FC таблетки | (%) | 93,8 | 90,9 | 94,1 | 88,1 | 88,1 | 89,6 |
Формула сравнительного примера 3 содержит микрокристаллическую целлюлозу, но не этилцеллюлозу.
Таблетки сравнительного примера 3 имели уровень +.
С другой стороны таблетки примеров 5-9, в которых микрокристаллическую целлюлозу добавляли в добавление к этилцеллюлозе, проявляли превосходные свойства в испытании на удар.
При использовании этилцеллюлозы в комбинации с микрокристаллической целлюлозой таблетки примеров 5 и 6, имеющие низкое содержание этилцеллюлозы, также проявляли превосходные свойства в испытании на удар.
Тестовый пример 3
Непокрытые оболочкой таблетки примеров 7 и 10-18, и их FC таблетки использовали в качестве образцов.
Твердость непокрытых оболочкой таблеток измеряли таким же образом, как в примере 1. Непокрытые оболочкой таблетки также подвергали испытанию на удар для оценки ударопрочности непокрытых оболочкой таблеток. Кроме того, измеряли скорость растворения FC таблеток.
Результаты показаны в таблицах 3 и 4.
[Таблица 3]
| Пример 7 | Пример 10 | Пример 11 | Пример 12 | Пример 13 | Пример 14 | ||
| Малеат соединения А | (%) | 71,0 | 71,0 | 71,0 | 71,0 | 71,0 | 71,0 |
| маннит | (%) | 17,5 | |||||
| сорбит | (%) | 17,5 | |||||
| изомальт | (%) | 17,5 | |||||
| мальтит | (%) | 17,5 | |||||
| трегалоза | (%) | 17,5 | |||||
| ксилит | (%) | 17,5 | |||||
| лактоза | (%) | ||||||
| сахароза | (%) | ||||||
| глюкоза | (%) | ||||||
| фруктоза | (%) | ||||||
| этилцеллюлоза | (%) | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | (%) | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| кросповидон | (%) | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Кроскармеллоза натрия | (%) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Стеарат магния | (%) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Общее количество | (%) | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Масса таблетки, непокрытой оболочкой | (мг) | 315 | 315 | 315 | 315 | 315 | 315 |
| Испытание на удар | (Н) | 127 +++ |
172 +++ |
192 +++ |
173 +++ |
145 +++ |
146 +++ |
| Степень растворения FC таблетки | (%) | 94,1 | 85,0 | 85,1 | 89,1 | 88,5 | 87,6 |
[Таблица 4]
| Пример 15 | Пример 16 | Пример 17 | Пример 18 | ||
| Малеат соединения А | (%) | 71,0 | 71,0 | 71,0 | 71,0 |
| маннит | (%) | ||||
| сорбит | (%) | ||||
| изомальт | (%) | ||||
| мальтит | (%) | ||||
| трегалоза | (%) | ||||
| ксилит | (%) | ||||
| лактоза | (%) | 17,5 | |||
| сахароза | (%) | 17,5 | |||
| глюкоза | (%) | 17,5 | |||
| фруктоза | (%) | 17,5 | |||
| этилцеллюлоза | (%) | 5,0 | 5,0 | 5,0 | 5,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | (%) | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| кросповидон | (%) | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Кроскармеллоза натрия | (%) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Стеарат магния | (%) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Общее количество | (%) | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Масса таблетки, непокрытой оболочкой | (мг) | 315 | 315 | 315 | 315 |
| Испытание на удар | (Н) | 151 +++ |
159 +++ |
136 +++ |
143 +++ |
| Степень растворения FC таблетки | (%) | 88,0 | 88,7 | 87,4 | 87,5 |
Состав каждой из таблеток примеров 10-18 является таким же составом, как пример 7, за исключением того, что маннит заменяют сорбитом, изомальтом, мальтитом, трегалозой, ксилитом, лактозой, сахарозой, глюкозой или фруктозой соответственно.
Таблетки примеров 10-18 проявляют превосходные свойства в испытании на удар и превосходные характеристики растворимости.
Тестовый пример 4
Непокрытые оболочкой таблетки примера 2 и сравнительных примеров 4-6, и их FC таблетки использовали в качестве образцов.
Непокрытые оболочкой таблетки также подвергали испытанию на удар тем же способом, как в тестовом примере 1, для оценки ударопрочности непокрытых оболочкой таблеток. Кроме того, измеряли скорость растворения FC таблеток.
Результаты показаны в таблице 5.
[Таблица 5]
| Пример 2 | Сравнительный пример 4 | Сравнительный пример 5 | Сравнительный пример 6 | ||
| Малеат соединения А | (%) | 71,0 | 71,0 | 71,0 | 71,0 |
| маннит | (%) | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
| этилцеллюлоза | (%) | 10,0 | |||
| метилцеллюлоза | (%) | 10,0 | |||
| Гидроксипропил метилцеллюлоза | (%) | 10,0 | |||
| Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения | (%) | 10,0 | |||
| кросповидон | (%) | 2,5 | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Кроскармеллоза натрия | (%) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
| Стеарат магния | (%) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| Общее количество | (%) | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Масса таблетки, непокрытой оболочкой | (мг) | 315 | 315 | 315 | 315 |
| Испытание на удар | (Н) | +++ | + | + | + |
| Степень растворения FC таблетки | (%) | 91,2 | 87,4 | 96,1 | 90,8 |
Состав каждой из таблеток примеров 4-6 является таким же составом, как пример 2 за исключением того, что этилцеллюлозу заменяют различными целлюлозными материалами.
Таблетки сравнительных примеров 4-6 проявляют превосходные свойства растворимости, но не проявляют каких-либо превосходных свойств в испытании на удар.
Пример 1
К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния, и полученное смешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины, и формованный твердый продукт калибровали. К 107,09 г полученного калиброванного порошка добавляли 29,95 г маннита, 7,53 г этилцеллюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,76 г кроскармеллозы натри, и полученное перемешивали в течение 30 минут. К указанному смешанному порошку добавляли 0,92 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную закругленную поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 2
К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния, и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины, и формованный твердый продукт калибровали. К 107,16 г полученного калиброванного продукта добавляли 29,45 г маннита, 15,03 г этилцеллюлозы, 3,76 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия, и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния, и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 9 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 3
К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния, и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машиной и формованный твердый продукт калибровали. К 107,16 г полученного калиброванного порошка добавляли 14,94 г маннита, 22,49 г этилцеллюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,92 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 9 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с использованием 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 4
К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,15 г полученного калиброванного порошка добавляли 7,46 г маннита, 30,00 г этилцеллюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,74 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 8 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку, с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 5
К 467,39 г малата соединения A добавляли 2,61 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,14 г полученного калиброванного продукта добавляли 30,71 г маннита, 3,00 г этилцеллюлозы, 3,74 г микрокристаллической целлюлозы, 3,76 г кросповидона и 0,76 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 9 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытую оболочкой таблетку покрывали 9 мг средства для нанесения оболочки с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 6
К 467,39 г малата соединения A добавляли 2,61 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины, и формованный твердый продукт калибровали. К 107,13 г полученного калиброванного порошка добавляли 29,23 г маннита, 4,50 г этилцеллюлозы, 3,75 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,77 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,91 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 9 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку, с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 7
К 1988,89 г малата соединения A добавляли 11,11 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулировочной машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,13 г полученного калиброванного порошка добавляли 26,21 г маннита, 7,50 г этилцеллюлозы, 3,75 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 7 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку, с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 8
К 1988,89 г малата соединения A добавляли 11,11 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,13 г полученного калиброванного продукта добавляли 18,71 г маннита, 15,00 г этилцеллюлозы, 3,75 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 7 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 9
К 1988,89 г малата соединения A добавляли 11,11 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,13 г полученного калиброванного порошка добавляли 11,21 г маннита, 22,50 г этилцеллюлозы, 3,75 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,76 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 7 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 10
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,14 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,50 г сорбита, 7,03 г этилцеллюлозы, 3,50 г микрокристаллической целлюлозы, 3,51 г кросповидона и 0,71 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 11
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,03 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,53 г изомальта, 7,00 г этилцеллюлозы, 3,50 г микрокристаллической целлюлозы, 3,50 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 12
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,47 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,52 г мальтита, 7,02 г этилцеллюлозы, 3,50 г микрокристаллической целлюлозы, 3,50г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли 0,84 стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 13
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,98 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,57 г трегалозы, 7,01 г этилцеллюлозы, 3,53 г микрокристаллической целлюлозы, 3,52 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси добавляли 0,85 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 14
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,40 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,52 г ксилита, 7,03 г этилцеллюлозы, 3,50 г микрокристаллической целлюлозы, 3,53 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученной смеси, добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 15
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,03 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,51 г лактозы, 7,04 г этилцеллюлозы, 3,51 г микрокристаллической целлюлозы, 3,50 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 16
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,13г полученного калиброванного продукта добавляли 24,51 г сахарозы, 7,03 г этилцеллюлозы, 3,52 г микрокристаллической целлюлозы, 3,50 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 17
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,14 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,51 г глюкозы, 7,03 г этилцеллюлозы, 3,50 г микрокристаллической целлюлозы, 3,51 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Пример 18
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,01 г полученного калиброванного порошка добавляли 24,51 г фруктозы, 7,04 г этилцеллюлозы, 3,52 г микрокристаллической целлюлозы, 3,52 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К полученному смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Сравнительный пример 1
К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 135,17 г полученного калиброванного порошка добавляли 9,00 г маннита и 4,49 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 1,51 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 250 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 8 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Сравнительный пример 2
К 895,06 г малата соединения A добавляли 5,00 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,12 г полученного калиброванного порошка добавляли 37,43 г маннита, 3,76 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 10 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Сравнительный пример 3
К 1988,89 г малата соединения A добавляли 11,11 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 107,13 г полученного калиброванного порошка добавляли 33,71 г маннита, 3,75 г микрокристаллической целлюлозы, 3,75 г кросповидона и 0,75 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,90 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 8 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Сравнительный пример 4
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,27 г полученного калиброванного порошка добавляли 21,08 г маннита, 14,03 г метилцеллюлозы, 3,51 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 2 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Сравнительный пример 5
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,46 г полученного калиброванного порошка добавляли 21,06 г маннита, 14,04 г гидроксипропилметилцеллюлозы, 3,52 г кросповидона и 0,70 г кроскармеллозы натрия, и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 2 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
Сравнительный пример 6
К 1790,07 г малата соединения A добавляли 10,07 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 30 минут. Такой смешанный порошок прессовали в форме с использованием сухой гранулирующей машины и формованный твердый продукт калибровали. К 100,54 г полученного калиброванного порошка добавляли 21,09 г маннита, 14,02 г гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, 3,50 г кросповидона и 0,71 г кроскармеллозы натрия и полученное перемешивали в течение 30 минут. К такому смешанному порошку добавляли 0,84 г стеарата магния и полученное перемешивали в течение 5 минут. Такой полученный смешанный порошок подвергали таблетированию при таблетировочном давлении приблизительно 6 кН с использованием пестика, имеющего двойную круглую поверхность с диаметром таблетки 8,5 мм, для получения круглых непокрытых оболочкой таблеток по 315 мг на таблетку. Непокрытые оболочкой таблетки покрывали с помощью 9 мг средства для нанесения оболочки на таблетку с последующим добавлением к ним незначительного количества карнаубского воска для получения FC таблеток.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Таблетки по настоящему изобретению являются применимыми в качестве таблеток, которые являются превосходными по растворимости и пластичности и стабильными в течение длительного хранения и дополнительно превосходными по ударопрочности.
Claims (11)
1. Таблетка для лечения центральной нервной системы или периферических нервов, включающая:
(1) 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его фармацевтически приемлемую соль; и
(2) этилцеллюлозу, где содержание этилцеллюлозы составляет от 1 до 30% от массы таблетки, где ударопрочность таблетки увеличена по сравнению с таблеткой, не содержащей этилцеллюлозу.
2. Таблетка по п.1, дополнительно включающая микрокристаллическую целлюлозу.
3. Таблетка по п.1, дополнительно включающая сахар или сахарный спирт.
4. Таблетка по п.1, дополнительно включающая одно или более, выбираемое из группы, состоящей из лактозы, сахарозы, фруктозы, глюкозы, маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита.
5. Таблетка по п.1, дополнительно включающая одно или более, выбираемое из группы, состоящей из маннита, сорбита, изомальта, мальтита, трегалозы и ксилита.
6. Таблетка по п.1, дополнительно включающая маннит.
7. Таблетка по п.1, дополнительно включающая одно или два, выбираемое из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия и кросповидона.
8. Таблетка по п.1, дополнительно включающая стеарат магния.
9. Таблетка по п.1, где таблеткой является таблетка, покрытая пленкой.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2015253928 | 2015-12-25 | ||
| JP2015-253928 | 2015-12-25 | ||
| PCT/JP2016/088352 WO2017111005A1 (ja) | 2015-12-25 | 2016-12-22 | １－（３－（２－（１－ベンゾチオフェン－５－イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン－３－オールまたはその塩を含む錠剤 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018127136A RU2018127136A (ru) | 2020-01-27 |
| RU2018127136A3 RU2018127136A3 (ru) | 2020-05-12 |
| RU2733404C2 true RU2733404C2 (ru) | 2020-10-01 |
Family
ID=59090529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018127136A RU2733404C2 (ru) | 2015-12-25 | 2016-12-22 | Таблетка, включающая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соли |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11304928B2 (ru) |
| EP (1) | EP3395342B1 (ru) |
| JP (1) | JP6860502B2 (ru) |
| KR (1) | KR102703879B1 (ru) |
| CN (1) | CN108366989B (ru) |
| BR (1) | BR112018011948B1 (ru) |
| CA (1) | CA3009152C (ru) |
| DK (1) | DK3395342T3 (ru) |
| ES (1) | ES2826427T3 (ru) |
| RU (1) | RU2733404C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017111005A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3563845B1 (en) * | 2016-12-28 | 2023-03-22 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| BR112019024983A2 (pt) * | 2017-06-02 | 2020-06-23 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agente para reduzir a quantidade de proteína b amiloide |
| EP3636262A4 (en) | 2017-06-02 | 2020-06-10 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | AGENT FOR PREVENTING OR TREATING ALZHEIMER-LIKE DEMENTIA |
| WO2018221731A1 (ja) * | 2017-06-02 | 2018-12-06 | 富山化学工業株式会社 | タウオパチー予防または治療剤 |
| MX393052B (es) | 2017-06-02 | 2025-03-24 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | Agente para prevenir o tratar atrofia cerebral. |
| US11660287B2 (en) | 2017-06-02 | 2023-05-30 | Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. | Agent for preventing or treating spinocerebellar ataxia |
| EP3705121B1 (en) | 2017-10-30 | 2023-08-30 | FUJIFILM Toyama Chemical Co., Ltd. | Emopamil binding protein binding agent and use thereof |
| WO2022168968A1 (ja) * | 2021-02-05 | 2022-08-11 | 学校法人近畿大学 | 末梢神経障害の予防又は改善剤 |
| JPWO2023182332A1 (ru) * | 2022-03-22 | 2023-09-28 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2340331C2 (ru) * | 2004-02-04 | 2008-12-10 | Алембик Лимитед | Форма пролонгированного высвобождения венлафаксина гидрохлорида |
| EP2011796A1 (en) * | 2006-04-26 | 2009-01-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| RU2472493C2 (ru) * | 2007-05-08 | 2013-01-20 | Геркулес Инкорпорейтед | Композиция прочной быстро распадающейся таблетки |
| US20150045345A1 (en) * | 2012-02-22 | 2015-02-12 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition containing 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salt thereof |
| WO2015115582A1 (ja) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経損傷後のリハビリテーション効果促進剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002314143A (ja) | 2001-04-09 | 2002-10-25 | Toshiba Corp | 発光装置 |
| DE60220694T2 (de) | 2001-10-19 | 2008-02-07 | Toyama Chemical Co. Ltd. | Alkyletherderivate oder deren salze |
| KR100500269B1 (ko) | 2001-11-01 | 2005-07-11 | 조수제 | 유기전계발광소자 보호용 커버플레이트 및 그 제조방법 |
| AU2004229283B2 (en) | 2003-04-17 | 2009-02-05 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Preventive/remedy for retinal nerve diseases containing alkyl ether derivatives or salts thereof |
| US8119625B2 (en) * | 2006-04-26 | 2012-02-21 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| AU2007279673B2 (en) * | 2006-08-04 | 2012-04-19 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Protein kinase C activity enhancer containing alkyl ether derivative or salt thereof |
| CN102988318A (zh) * | 2008-11-25 | 2013-03-27 | 田边三菱制药株式会社 | 口腔速崩片及其制备方法 |
| KR20130125617A (ko) | 2012-05-09 | 2013-11-19 | 삼성전자주식회사 | 비정상 조직의 유전 정보를 분석하는 방법 및 장치 |
| KR20150115582A (ko) | 2014-04-06 | 2015-10-14 | 김서희 | 온도조절 수도꼭지와 주변기기 |
-
2016
- 2016-12-22 CN CN201680075047.1A patent/CN108366989B/zh active Active
- 2016-12-22 ES ES16878892T patent/ES2826427T3/es active Active
- 2016-12-22 DK DK16878892.5T patent/DK3395342T3/da active
- 2016-12-22 KR KR1020187017760A patent/KR102703879B1/ko active Active
- 2016-12-22 US US16/063,833 patent/US11304928B2/en active Active
- 2016-12-22 WO PCT/JP2016/088352 patent/WO2017111005A1/ja not_active Ceased
- 2016-12-22 EP EP16878892.5A patent/EP3395342B1/en active Active
- 2016-12-22 BR BR112018011948-2A patent/BR112018011948B1/pt active IP Right Grant
- 2016-12-22 CA CA3009152A patent/CA3009152C/en active Active
- 2016-12-22 JP JP2017558259A patent/JP6860502B2/ja active Active
- 2016-12-22 RU RU2018127136A patent/RU2733404C2/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2340331C2 (ru) * | 2004-02-04 | 2008-12-10 | Алембик Лимитед | Форма пролонгированного высвобождения венлафаксина гидрохлорида |
| EP2011796A1 (en) * | 2006-04-26 | 2009-01-07 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
| RU2472493C2 (ru) * | 2007-05-08 | 2013-01-20 | Геркулес Инкорпорейтед | Композиция прочной быстро распадающейся таблетки |
| US20150045345A1 (en) * | 2012-02-22 | 2015-02-12 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition containing 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salt thereof |
| WO2015115582A1 (ja) * | 2014-01-31 | 2015-08-06 | 富山化学工業株式会社 | アルキルエーテル誘導体またはその塩を含有する神経損傷後のリハビリテーション効果促進剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3395342B1 (en) | 2020-09-30 |
| US11304928B2 (en) | 2022-04-19 |
| HK1263336A1 (zh) | 2020-04-24 |
| JP6860502B2 (ja) | 2021-04-14 |
| DK3395342T3 (da) | 2020-10-12 |
| CA3009152A1 (en) | 2017-06-29 |
| US20180369194A1 (en) | 2018-12-27 |
| RU2018127136A3 (ru) | 2020-05-12 |
| CN108366989B (zh) | 2020-11-03 |
| BR112018011948B1 (pt) | 2023-10-03 |
| EP3395342A1 (en) | 2018-10-31 |
| WO2017111005A1 (ja) | 2017-06-29 |
| CA3009152C (en) | 2023-08-15 |
| RU2018127136A (ru) | 2020-01-27 |
| KR20180097581A (ko) | 2018-08-31 |
| CN108366989A (zh) | 2018-08-03 |
| KR102703879B1 (ko) | 2024-09-05 |
| BR112018011948A2 (pt) | 2018-11-27 |
| ES2826427T3 (es) | 2021-05-18 |
| EP3395342A4 (en) | 2019-08-21 |
| JPWO2017111005A1 (ja) | 2018-10-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2733404C2 (ru) | Таблетка, включающая 1-(3-(2-(1-бензотиофен-5-ил)этокси)пропил)азетидин-3-ол или его соли | |
| CA2865380C (en) | Solid pharmaceutical composition containing 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salt thereof | |
| JP7079209B2 (ja) | 医薬組成物およびその製造方法 | |
| EP2491933A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| RU2654703C2 (ru) | Таблетки, содержащие 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид | |
| KR20140076998A (ko) | 에스오메프라졸 유리염기 또는 그의 알칼리염을 포함하는 고미가 차폐된 약학 제제 및 이의 제조방법 | |
| JP6379884B2 (ja) | 口腔内崩壊錠、及び口腔内崩壊錠の製造方法 | |
| JP7288625B2 (ja) | シロドシン含有口腔内崩壊錠 | |
| JP6194879B2 (ja) | 口腔内崩壊錠の製造方法 | |
| HK1263336B (en) | Tablet comprising 1-(3-(2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy)propyl)azetidin-3-ol or salt thereof | |
| HK40009938B (en) | Orally disintegrating tablet of edoxaban tosylate hydrate | |
| HK1205463B (en) | Tablet containing 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide |