RU2730520C2 - Твердые формы альфа, омега дизамещенного дигидроксициклопентильного соединения и способы их получения и применения - Google Patents
Твердые формы альфа, омега дизамещенного дигидроксициклопентильного соединения и способы их получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2730520C2 RU2730520C2 RU2016123446A RU2016123446A RU2730520C2 RU 2730520 C2 RU2730520 C2 RU 2730520C2 RU 2016123446 A RU2016123446 A RU 2016123446A RU 2016123446 A RU2016123446 A RU 2016123446A RU 2730520 C2 RU2730520 C2 RU 2730520C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- diluent
- days
- compound
- crystallization time
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- -1 dihydroxy cyclopentyl compound Chemical class 0.000 title abstract description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 32
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical group CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- MUPFCCVZEUACLO-UHFFFAOYSA-N hept-2-enamide Chemical compound CCCCC=CC(N)=O MUPFCCVZEUACLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- FJLRGFADCXTJNV-IIBYNOLFSA-N (1S,2R)-1-(2,3-dihydro-1-benzothiophen-5-yl)-2-(4-phenylbutylamino)propan-1-ol Chemical compound N([C@H](C)[C@@H](O)C=1C=C2CCSC2=CC=1)CCCCC1=CC=CC=C1 FJLRGFADCXTJNV-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N (1r)-1-(2-hydroxy-1,3,2-benzodioxaborol-5-yl)-2-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C2OB(O)OC2=C1 ZNMXKJDERFMXNF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical class C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenyl-n-(1-phenylpropan-2-yl)propan-1-amine;3-hydroxybutan-2-one Chemical compound CC(O)C(C)=O.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCNC(C)CC1=CC=CC=C1 GLNZEGGVIIKOAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N Alphagan Chemical compound C1=CC2=NC=CN=C2C(Br)=C1NC1=NCCN1 XYLJNLCSTIOKRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAWDSVKAUWFHC-UHFFFAOYSA-N Emopamil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(C)C)(C#N)CCCN(C)CCC1=CC=CC=C1 DWAWDSVKAUWFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002610 apraclonidine Drugs 0.000 description 1
- IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N apraclonidine Chemical compound ClC1=CC(N)=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 IEJXVRYNEISIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002992 barnidipine Drugs 0.000 description 1
- VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N barnidipine Chemical compound C1([C@@H]2C(=C(C)NC(C)=C2C(=O)OC)C(=O)O[C@@H]2CN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 VXMOONUMYLCFJD-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N betaxolol hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OCC(O)C[NH2+]C(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 CHDPSNLJFOQTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 1
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 1
- 229960003679 brimonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 1
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N demarcarium Chemical compound C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004656 demecarium Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N dipivefrin Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 OCUJLLGVOUDECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000966 dipivefrine Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960002017 echothiophate Drugs 0.000 description 1
- BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N ecothiopate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009967 emopamil Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003072 epinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N flunarizine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(C\C=C\C=2C=CC=CC=2)CC1 SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000326 flunarizine Drugs 0.000 description 1
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KQQWQOPRJBTLTD-UHFFFAOYSA-N hept-3-enamide Chemical compound CCCC=CCC(N)=O KQQWQOPRJBTLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940094472 prenylamine lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 231100000330 serious eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229950004945 tibalosin Drugs 0.000 description 1
- 229960000454 timolol hemihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 1
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/28—Halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к кристаллической форме 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1E-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида:
представляющей собой гидрат (Форма В), имеющей диаграмму порошковой рентгеновской дифракции (Cu Kα, λ=1,54Å) с пиками около 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 и 25,06 градусов 2θ, а так же способу ёё получения. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 7 пр., 8 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[1] В настоящей заявке заявляется приоритет по предварительной заявке на патент США 61/915575 (номер дела 19333PROV (АР)) под наименованием "Solid Forms Of An Alpha, Omega Di-Substituted Dihydroxy Cyclopentenyl Compound And Methods For The Preparation And Use Thereof”, поданной 13 декабря 2013 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки и служит основой для приоритета и/или привилегии настоящей заявки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[2] Настоящее изобретение относится к твердым формам 
дигидроксидциклопентильного соединения и к способам их получения и применения. В одном аспекте настоящее изобретение относится к кристаллическим формам дигидроксициклопентильного соединения и к способам их получения и применения. В другом аспекте настоящее изобретение относится к по существу аморфным формам 
дигидроксициклопентильного соединения и к способам их получения и применения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[3] 
дигидроксициклопентильное соединение 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамид:
представляет собой эффективный глазной гипотензивный агент, особенно подходящий, inter alia, для лечения глаукомы (см., например, патент США 6602900).
[4] Многие лекарственные соединения существуют в одной или более кристаллических формах, называемых полиморфами. Указанные полиморфы одной молекулы демонстрируют разные физические свойства, такие как температура плавления, растворимость, твердость и т.д. В таких случаях существует опасность образования менее растворимых полиморфных форм, выпадающих в осадок из раствора, полученного из другой, более растворимой, но менее стабильной формы. Например, образование кристаллов в офтальмологическом растворе может вызывать серьезное повреждение глаз. Кроме того, осаждение лекарственного вещества может вызывать заметное снижение эффективности и биодоступности продукта.
[5] Соответственно, существует потребность в новых кристаллических формах соединений, таких как 
дигидроксициклопентильное соединение, описанных в настоящем документе.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[6] В соответствии с настоящим изобретением предложены различные твердые формы дигидроксициклопентильного соединения и способы их получения и применения. В одном аспекте предложены кристаллические формы дигидроксициклопентильного соединения и способы их получения и применения. В другом аспекте предложены по существу аморфные формы оцсо-дизамещенного дигидроксициклопентильного соединения и способы их получения и применения.
[7] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложены композиции, содержащие указанное дигидроксициклопентильное соединение. В некоторых аспектах такие композиции подходят для доставки указанного дигидроксициклопентильного соединения субъекту, нуждающемуся в этом. В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения различных показаний, включая глаукому, глазную гипертензию и т.п.
[8] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, предложены наборы, содержащие указанное дигидроксициклопентильное соединение, и/или композиции, содержащие его.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[9] На фиг. 1А и 1С представлены иллюстративные диаграммы порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) для кристаллической Формы А дигидроксициклопентильного соединения, описанной в настоящем документе. Основные пики, уникальные для Формы А, включают пики при около 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 и 23,72 градусов 20. На фиг. 1B и 1D представлены иллюстративные диаграммы порошковой рентгеновкой дифрации (ПРД) для кристаллических Форм В дигидроксициклопентильного соединения, описанных в настоящем документе. Основные пики, уникальные для Формы В, включают пики при около 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 и 25,06 градусов 2θ.
[10] На фиг. 2 представлены кривые термогравиметрического анализа/дифференциальной сканирующей калориметрии (ТГА/ДСК) для кристаллической твердой Формы А дигидроксициклопентильного соединения, описанной в настоящем документе. Плавление Формы А начинается при около 37°C и заканчивается при около 65°C. Эндотермический пик при 254°C относится к разложению соединения.
[11] На фиг. 3 представлены кривые ТГА/ДСК кристаллической твердой Формы В дигидроксициклопентильного соединения, описанной в настоящем документе. Плавление Формы В начинается при около 25°C и заканчивается при около 60°C. Эндотермический пик при 254°C относится к разложению соединения.
[12] На фиг. 4А представлена диаграмма ПРД образца кристаллической Формы А после выдерживания при 22±2°C и относительной влажности 0% в течение 144 часов. На фиг. 4B представлена диаграмма ПРД образца кристаллической Формы А после выдерживания при 40°C в течение 25 минут.
[13] На фиг. 5 представлена диаграмма ПРД образца кристаллической Формы А после выдерживания при 22±2°C и относительной влажности 59% в течение 144 часов.
[14] На фиг. 6А представлена диаграмма ПРД образца кристаллической Формы В после выдерживания при 22±2°C и относительной влажности 59% в течение 120 часов. На фиг. 6B представлена диаграмма ПРД образца кристаллической Формы В после выдерживания при 40°C в течение 25 минут.
[15] На фиг. 7 представлена диаграмма ПРД образца кристаллической Формы В после выдерживания при 22±2°C и относительной влажности 0% в течение 120 часов.
[16] На фиг. 8 представлена диаграмма ПРД образца кристаллической Формы В после выдерживания при 40°C в течение 16 часов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[17] В соответствии с настоящим изобретение представлены твердые формы дигидроксициклопентильного соединения 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида, т.е. соединения, имеющего структуру:
[18] В некоторых вариантах реализации изобретения твердая форма 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1E-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида представляет собой кристаллический ангидрид (Форма А). Такие кристаллические формы могут быть дополнительно описаны их диаграммой порошковой рентгеновской дифракции (ПРД). Иллюстративная диаграмма ПРД кристаллической Формы А 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида имеет по меньшей мере следующие пики при около 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 и 23,72 градусов 2θ.
[19] Иллюстративные диаграммы ПРД кристаллической Формы A 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида являются по существу такими, как показано на фиг. 1А и 1С. Специалистам в данной области техники понятно, что, в целом, положения пиков 20 на диаграмме ПРД могут варьироваться на около 0,1 и, следовательно, иллюстративные пики кристаллической формы, описанной в настоящем документе, возникают при около 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 и 23,72 градусов 2θ, где термин «около» означает пики при 12,0±0,1, 14,1±0,1, 20,1±0,1, 20,5±0,1 и 23,7±0,1 градусов 2θ на диаграмме ПРД. Специалистам в данной области техники понятно также, что аналогичные вариации относятся к другим пикам 2θ на фиг. 1А и 1С, которые также могут варьироваться на около 0,1.
[20] В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллическая Форма А 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида имеет эндотерму плавления при около 62°C и эндотерму разложения при около 254°C.
[21] Кристаллическая Форма А может быть дополнительно описана как форма, которая остается по существу неизменной при выдерживании при температуре в диапазоне около 25-40°C в сухих условиях, тогда как ее значительная часть превращается в Форму В при выдерживании при комнатной температуре и относительной влажности около 59% в течение по меньшей мере 72 часов. В данном контексте «по существу неизменна» означает, что признаки, которые демонстрирует образец в кристаллической Форме А (например, наличие уникальных пиков ПРД, указанных в настоящем документе), остаются четко различимыми. В данном контексте «ее значительная часть» относится к большей части рассматриваемого образца, т.е. более 50% образца подвергается превращению из Формы А в Форму В; в некоторых вариантах реализации более 60% образца подвергается превращению из Формы А в Форму В; в некоторых вариантах реализации более 70% образца подвергается превращению из Формы А в Форму В; в некоторых вариантах реализации более 80% образца подвергается превращению из Формы А в Форму В; в некоторых вариантах реализации более 90% образца подвергается превращению из Формы А в Форму В.
[22] Кристаллическая Форма А также может быть описана со ссылкой на ее профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК); иллюстративный профиль ДСК указанной формы представлен на фиг. 2.
[23] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кристаллическая Форма А по существу не содержит других твердых форм. В данном контексте «по существу не содержит» относится к образцам, в которых альтернативные твердые формы содержатся в количестве ниже предела обнаружения, т.е. менее около 10% указанного твердого вещества находится в форме, отличной от кристаллической Формы А.
[24] Кроме того, кристаллическая Форма А, описанная в настоящем документе, имеет профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, представленный на фиг. 2, демонстрирующий плавление Формы А, начинающееся при около 37°C и заканчивающееся при около 65°C, с эндотермическим пиком при 254°C, относящимся к разложению соединения. Указанный профиль демонстрирует одно событие плавления, указывая на то, что Форма А представляет собой по существу чистый кристалл и не содержит никаких других кристаллических форм. Соответственно, специалистам в данной области техники понятно, что кристаллическая Форма А, описанная в настоящем документе, может по существу не содержать других кристаллических форм, на основании ее профиля ДСК.
[25] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения твердая форма 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида представляет собой кристаллический гидрат (Форма В). В некоторых вариантах реализации кристаллический гидрат представляет собой полугидрат.
[26] Иллюстративная диаграмма ПРД кристаллической Формы В 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида является по существу такой, как показано на фиг. 1B и 1D, и имеет пики по меньшей мере при около 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 и 25,06 градусов 2θ.
[27] Иллюстративная диаграмма ПРД кристаллической Формы В 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида является по существу такой, как показано на фиг. 1B и 1D. Специалистам в данной области техники понятно, что, в целом, положения пиков 2θ на диаграмме ПРД могут варьироваться на около 0,1 и, следовательно, иллюстративные пики кристаллической формы, описанной в настоящем документе, возникают при около (2θ) 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 и 25,06, где термин «около» означает пики при (20) 11,6±0,1, 19,6±0,1, 22,0±0,1, 22,7±0,1 и 25,1±0,1 на диаграмме ПРД. Специалистам в данной области техники понятно также, что аналогичные вариации относятся к другим пикам 2θ на фиг. 1B и 1D, которые также могут варьироваться на около 0,1.
[28] В некоторых вариантах реализации изобретения кристаллическая Форма В 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида имеет эндотерму плавления при около 50°C и эндотерму разложения при около 254°C.
[29] Кристаллическая Форма В может быть дополнительно описана как форма, которая остается по существу неизменной при выдерживании в течение до около 1 часа при относительной влажности около 59% и комнатной температуре или при температуре около 40°C, или в сухих условиях, тогда как ее значительная часть превращается в аморфную форму при выдерживании при температуре по меньшей мере около 40°C в течение по меньшей мере 12 часов. В данном контексте «по существу неизменна» означает, что признаки, которые демонстрирует образец в кристаллической Форме В (например, наличие уникальных пиков ПРД, указанных в настоящем документе), остаются четко различимыми. В данном контексте «ее значительная часть» относится к большей части рассматриваемого образца, т.е. более 50% образца подвергается превращению из Формы В в аморфную форму; в некоторых вариантах реализации более 60% образца подвергается превращению из Формы В в аморфную форму; в некоторых вариантах реализации более 70% образца подвергается превращению из Формы В в аморфную форму; в некоторых вариантах реализации более 80% образца подвергается превращению из Формы В в аморфную форму; в некоторых вариантах реализации более 90% образца подвергается превращению из Формы В в аморфную форму.
[30] Кристаллическая Форма В также может быть описана со ссылкой на ее профиль ДСК; иллюстративный профиль ДСК указанной формы представлен на фиг. 3.
[31] В некоторых вариантах реализации настоящего изобретения кристаллическая Форма В по существу не содержит других твердых форм. В данном контексте «по существу не содержит» относится к образцам, в которых альтернативные твердые формы содержатся в количестве ниже предела обнаружения, т.е. менее около 10% указанного твердого вещества находится в форме, отличной от кристаллической Формы В.
[32] Кроме того, кристаллическая Форма В, описанная в настоящем документе, имеет профиль дифференциальной сканирующей калориметрии, представленный на фиг. 3, демонстрирующий плавление Формы В, начинающееся при около 25°C и заканчивающееся при около 60°C, с эндотермическим пиком при 254°C, относящимся к разложению соединения. Указанный профиль демонстрирует одно событие плавления, указывая на то, что Форма В представляет собой по существу чистый кристалл и не содержит никаких других кристаллических форм. Соответственно, специалистам в данной области техники понятно, что кристаллическая Форма В, описанная в настоящем документе, может по существу не содержать других кристаллических форм, на основании ее профиля ДСК.
[33] В некоторых вариантах реализации изобретения твердая форма 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида является по существу аморфной. В данном контексте «по существу аморфные» относится к образцам, в которых основная часть активного соединения не имеет признаков кристаллической структуры, например, анализ ПРД которых не выявляет различимых пиков при их изучении с помощью ПРД.
[34] В соответствии с другим вариантом реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество:
- кристаллической Формы А 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида,
- кристаллической Формы В 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида,
- по существу аморфной формы 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида или
- комбинаций любых двух или более из них,
в офтальмологически приемлемом носителе для них.
[35] Специалисты в данной области техники могут легко определить офтальмологически приемлемые носители, подходящие для введения (или производства лекарственных средств, содержащих) 
дигидроксициклопентильных соединений, описанных в настоящем документе. В частности, лекарство для системного введения может быть получено в виде раствора, эмульсии, суспензии, аэрозоля или т.п.
[36] Жидкость, которая является офтальмологически приемлемой, составляют так, чтобы ее можно быть вводить локально в глаза. Комфорт субъекта, которому вводят композицию, должен быть максимальным, хотя иногда соображения, учитываемые при составлении композиции (например, стабильность лекарства), могут обусловливать неизбежность не вполне оптимального комфорта. В том случае, если комфорт не может быть максимизирован, жидкость должна быть составлена так, чтобы жидкость была приемлемой для локального офтальмологического применения пациентом. Кроме того, офтальмологически приемлемая жидкость должна быть либо упакована для однократного применения, либо должна содержать консервант для предотвращения загрязнения при многократном применении.
[37] Для офтальмологического применения растворы или лекарственные средства зачастую получают с применением физиологического солевого раствора в качестве основного носителя. рН офтальмологических растворов следует предпочтительно поддерживать при комфортном значении с помощью подходящей буферной системы. Составы также могут содержать обычные, фармацевтически приемлемые консерванты, стабилизаторы и поверхностно-активные вещества.
[38] Консерванты, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, хлорид бензалкония, хлорбутанол, тимеросал, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути и т.п. Подходящее поверхностно-активное вещество представляет собой, например, Tween 80. Точно так же, в офтальмологических препаратах согласно настоящему изобретению могут быть использованы различные подходящие носители. Указанные носители включают, но не ограничиваются ими, поливиниловый спирт, повидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, полоксамеры, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, очищенную воду и т.п.
[39] При необходимости или для удобства могут быть добавлены регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничиваются ими, соли, в частности, хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой подходящий, офтальмологически приемлемый регулятор тоничности.
[40] Могут быть использованы различные буферы и средства для регулирования рН, при условии, что готовый препарат является офтальмологически приемлемым. Соответственно, для применения согласно настоящему изобретению подразумеваются буферы, включая ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы, боратные буферы и т.п. Для регулирования рН указанных составов при необходимости могут быть добавлены кислоты или основания.
[41] Таким же образом, офтальмологически приемлемый антиоксидант для применения в соответствии с настоящим изобретением включает, но не ограничивается ими, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, ацетилцистеин, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол и т.п.
[42] Другие вспомогательные компоненты, которые могут быть включены в офтальмологические препараты, рассматриваемые в настоящем документе, представляют собой хелатирующие агенты. Подходящий хелатирующий агент представляет собой эдетат динатрия, хотя вместо него или вместе с ним могут быть использованы также другие хелатирующие агенты.
[43] Указанные ингредиенты обычно используют в следующих количествах:
[44] Количество вводимого 
дигидрдоксициклопентильного соединения зависит от требуемого терапевтического действия или действий, от конкретного млекопитающего, подлежащего лечению, от тяжести и природы патологического состояния млекопитающего, от способа введения, от эффективности и фармакодинамики конкретного используемого соединения или соединений и от решения лечащего врача. Терапевтически эффективные дозы, предполагаемые для дигидроксициклопентильных соединений согласно настоящему изобретению, могут составлять от около 0,5 или около 1 до около 100 мг/кг/сутки.
[45] В одном из вариантов реализации настоящего изобретения композиции, описанные в настоящем документе, упакованы во флакон-пипетку для офтальмологического применения.
[46] Соединения согласно настоящему изобретению подходят для лечения различных показаний, например, воспалительных состояний глаз (например, болезни сухости глаз, конъюнктивита и т.п.), глаукомы и т.п.
[47] В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, предусмотрено также применение соединений согласно настоящему изобретению при лечении и/или предупреждении, и/или для производства лекарственного средства для лечения и/или предупреждения любого из вышеуказанных заболеваний и/или патологических состояний.
[48] Следовательно, в соответствии с другим вариантом реализации настоящего изобретения предложены способы снижения глазной гипертензии, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе.
[49] В соответствии с другим вариантом реализации настоящего изобретения предложены способы лечения глаукомы, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции, описанной в настоящем документе.
[50] В одном из вариантов реализации вышеуказанных способов, композиции согласно настоящему изобретению вводят локальным введением в глаза.
[51] «Лечение», «лечить» или другие формы указанных слов в данном контексте означают применение при диагностировании, исцелении, облегчении, лечении или предупреждении заболевания у человека или других животных.
[52] В соответствии с другим вариантом реализации настоящего изобретения предложены способы получения указанных твердых форм соединения 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида с применением одной или более из следующих методик кристаллизации, например, испарения, охлаждения, суспендирования, диффузии паров и т.п.
[53] В соответствии с дополнительным вариантом реализации настоящего изобретения предложены способы получения Формы А соединения 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида из его аморфного состояния, указанный способ включает:
(a) суспендирование и/или растворение указанного соединения в подходящем разбавителе,
(b) обработку полученной суспензии и/или раствора
(i) условиями, подходящими для испарения из него разбавителя, с последующим растиранием полученного маслянистого вещества с подходящим неполярным растворителем,
(ii) постепенным снижением его температуры, и
[54] (iii) (а) хранением его суспензии при комнатной температуре в течение времени, достаточного для образования кристаллов указанного соединения, или (b) постепенным добавлением к нему достаточного количества осадителя для ускорения образования из него осадка указанного соединения.
[55] В данном контексте «подходящий разбавитель» относится к среде, в которой может быть суспендировано и/или растворено соединение 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамид. Иллюстративные разбавители включают кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон и т.п.), спирты (например, метанол, этанол, пропанол, бутанол и т.п.), сложные эфиры (например, этилацетат), нитрилы (например, ацетонитрил), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диоксан и т.п.), алканы (например, гексан, гептан и т.п.), хлорированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ и т.п.), ароматические соединения (например, бензол, толуол и т.п.), а также смеси любых двух или более из них.
[56] В данном контексте «условия, подходящие для испарения из него растворителя» относятся к комбинации температурных и/или атмосферных условий, которые ускоряют удаление разбавителя из суспензии или раствора. Например, могут быть использованы повышенные температуры при атмосферном давлении; в альтернативном варианте может быть использована комнатная температура при пониженном давлении; или может быть использована комбинация повышенной температуры и пониженного давления для ускорения испарения разбавителя из суспензии или раствора, содержащего 
дигидроксициклопентильное соединение согласно настоящему изобретению.
[57] В данном контексте «подходящий неполярный растворитель» относится к растворителю с относительно низкой полярностью для инициации образования кристаллов полярного соединения, такого как соединение 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамид, например, к эфиру.
[58] В данном контексте «время, достаточное для образования … кристаллов» относится к количеству времени, необходимому для уравновешивания данного образца в твердой форме, предпочтительной в конкретных условиях. Количество времени, необходимого для этого, может варьироваться от нескольких минут до нескольких дней; обычно для этого достаточно 1-14 дней.
[59] В данном контексте «осадитель» относится к среде, в которой соединение 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамид не имеет заметной растворимости; следовательно, применение «достаточного» количества осадителя подразумевает добавление некоторого количества осадителя, достаточного для инициации осаждения и/или кристаллизации большей части указанного соединения из раствора или суспензии, содержащей его.
[60] В соответствии с дополнительным вариантом реализации настоящего изобретения предложены способы получения Формы В соединения 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида из аморфного состояния, указанный способ включает:
(a) суспендирование и/или растворение указанного соединения в подходящем разбавителе,
(b) обработку полученной суспензии и/или раствора
(i) условиями, подходящими для испарения из него разбавителя, с последующим растиранием полученного маслянистого вещества с подходящим полярным растворителем,
(ii) постепенным снижением его температуры, и
(iii) (а) хранением его суспензии при комнатной температуре в течение времени, достаточного для образования кристаллов указанного соединения, или (b) постепенным добавлением к нему достаточного количества осадителя для ускорения образования из него осадка указанного соединения.
[61] В соответствии с дополнительным вариантом реализации настоящего изобретения предложены способы превращения Формы А соединения 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида в его Форму В, указанный способ включает воздействие на Форму А указанного соединения относительной влажностью около 59% при комнатной температуре в течение по меньшей мере 72 часов.
[62] В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложены наборы, содержащие композиции, описанные в настоящем документе, контейнер и инструкции по введению указанной композиции субъекту, нуждающемуся в этом, для облегчения глаукомы, глазной гипертензии или т.п.
[63] Фактическое доза активных соединений согласно настоящему изобретению зависит от конкретного соединения, и состояния, подлежащего лечению; выбор соответствующей дозы входит в объем знаний специалиста в данной области техники.
[64] Для лечения заболеваний, поражающих глаза, включая глаукому, указанные соединения могут быть введены локально, периокулярно, интраокулярно или с помощью любых других эффективных средств, известных в данной области техники.
[65] Для лечения глаукомы предусмотрено комбинированное лечение со следующими классами лекарств:
β-Блокаторы (или β-адренергические антагонисты), включая картеолол, левобунолол, метипаранолол, тимолола полугидрат, тимолола малеат, β1-селективные антагонисты, такие как бетаксолол и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
Адренергические агонисты, включая
неселективные адренергические агонисты, такие как эпинефрина борат, эпинефрина гидрохлорид и дипивефрин и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства; и
α2-селективные адренергические агонисты, такие как апраклонидин, бримонидин и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
Ингибиторы карбоангидразы, включая ацетазоламид, дихлорфенамид, метазоламид, бринзоламид, дорзоламид и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
Холинергические агонисты, включая
холинергические агонисты прямого действия, такие как карбахол, пилокарпина гидрохлорид, пилокарбина нитрат, пилокарпин и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
ингибиторы холинэстеразы, такие как демекарий, эхотиофат, физостигмин и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
Антагонисты глутамата, такие как мемантин, амантадин, римантадин, нитроглицерин, декстрофан, детрометрофан, CGS-19755, дигидропиридины, верапамил, эмопамил, бензотиазепины, бепридил, дифенилбутилпиперидины, дифенилпиперазины, НОЕ 166 и родственные лекарства, флуспирилен, элипродил, ифенпродил, СР-101606, тибалозин, 2309ВТ, и 840S, флунаризин, никардипин, нифедипин, нимодипин, барнидипин, верапамил, лидофлазин, прениламина лактат, амилорид и т.п., или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства;
Простамиды, такие как биматопрост, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства; и
Простагландины, включая травопрост, UFO-21, клопростенол, флупростенол, 13,14-дигидроклопростенол, латанопрост и т.п.
ПРИМЕРЫ
[66] Различные аспекты настоящего изобретения иллюстрированы следующими неограничивающими примерами. Примеры предназначены для иллюстративных целей, а не ограничения каким-либо конкретным практическим осуществлением настоящего изобретения. Следует понимать, что могут быть сделаны вариации и модификации без отклонения от общей идеи и объема настоящего изобретения. Специалистам в данной области техники известны способы синтеза или коммерческого приобретения реагентов и компонентов, описанных в настоящем документе.
[67] Диаграммы порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) получали для кристаллической формы, описанной в настоящем документе, при следующих условиях:
Оборудование: Rigaku Smart-Lab
Диапазон сканирования: от 2 до 40° (2θ)
Скорость сканирования: 3° (2θ) в минуту
Ширина шага: 0,02° (2θ)
Информация о рентгеновском излучении: Cu Кα, 
, 40 кВ/44 мА
[68] Около 5-10 мг образца осторожно нанесли на Si держатель с низким уровнем шума и подвергли сканированию ПРД.
[69] Дифференциальную сканирующую калориметрию проводили, загружая от 2 до 6 мг материала в стандартном, опрессованном алюминиевом тигле для ДСК образцов, а затем подвергая образец нагреванию от 20 до 350°C со скоростью 10°C в минуту.
[70] Соединение 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамид, описанное в настоящем документе, может быть синтезировано по способам, описанным в патенте США 6602900.
Пример 1
[71] Соединение 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамид растворяли в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, этанол, этилацетат, 2-метилтетрагидрофуран, 1-пропанол или смесь толуола и метанола (25/1 об./об.). В результате испарения из него растворителя с последующим растиранием полученного маслянистого вещества с диэтиловым эфиром получали кристаллическую Форму А, которую определяли с помощью ПРД.
В альтернативном варианте в результате растирания полученного маслянистого вещества с ацетонитрилом получали кристаллическую Формул В, которую определяли с помощью ПРД.
Пример 2
[72] Теплый раствор соединения 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида получали в разных растворителях, затем остывали медленно остывать до образования видимых кристаллов. Комбинация растворителей/условиях охлаждения, которая способствует образованию кристаллической Формы А, представлена в таблице 1:
[73] Комбинация растворителей/условиях охлаждения, которая способствует образованию кристаллической Формы В, представлена в таблице 2:
[74] Как показано в таблицах 1 и 2, кристаллическую форму соединения 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида можно регулировать выбором растворителя, из которого соединение выпадает в осадок, а также температур, используемых для инициации кристаллизации.
Пример 3
[75] Суспензию соединения 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида получали в разных средах, затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение времени, достаточного для образования кристаллов. Разбавители, которые способствуют образованию кристаллической Формы А, представлены в таблице 3:
[76] Разбавители, которые способствуют образованию кристаллической Формы В, представлены в таблице 4:
[77] Как показано в таблицах 3 и 4, кристаллическую форму соединения 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида можно регулировать выбором разбавителя, из которого кристаллизуют соединение с помощью способов кристаллизации из суспензии.
Пример 4
[78] Соединение 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамид также может быть кристаллизовано с помощью методик диффузии паров. Кристаллическая Форма А может быть получена посредством растворения указанного соединения в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, с последующим воздействием неполярного растворителя, такого как толуол, при комнатной температуре.
[79] В альтернативном варианте кристаллическая Форма В может быть получена посредством растворения указанного соединения в полярном растворителе, таком как ацетон, с последующим воздействием неароматического, неполярного растворителя, такого как гексан, при комнатной температуре.
Пример 5
[80] Соединение 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1Е-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамид может быть получено в по существу аморфной форме посредством воздействия на указанное соединение температуры по меньшей мере 40°C в течение по меньшей мере 12 часов.
Пример 6
[81] Образец 5-10 мг кристаллической Формы А выдерживали при температуре 22±2°C и относительной влажности 0% в течение 144 часов, затем сравнили спектр ПРД образца после выдерживания при 22±2°C и относительной влажности 0% в течение 144 часов (см. фиг. 4А) со спектром ПРД образца до выдерживания при указанных условиях, на спектре ПРД не наблюдали существенных изменений в том отношении, что пики при около 12,01, 14,09, 20,14, 20,47 и 23,72 градусов 2θ все еще присутствовали, указывая на то, что кристаллическая Форма А осталась по существу неизменной. Аналогичное отсутствие существенных изменений на диаграмме ПРД наблюдали при выдерживании образца при 40°C в течение 25 минут (см. фиг. 4B).
[82] Кроме того, другой образец массой 5-10 мг кристаллической Формы А выдерживали при температуре 22±2°C и относительной влажности 59% в течение 144 часов. При сравнении спектра ПРД образца после выдерживания при 22±2°C и относительной влажности 59% в течение 144 часов (см. фиг. 5) со спектром ПРД образца до выдерживания при указанных условиях, спектр ПРД выявил наличие пиков при около 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 и 25,06 градусов 2θ, указывая на то, что значительная часть кристаллической Формы А превратилась в кристаллическую Форму В.
Пример 7
[83] Образец массой 5-10 мг кристаллической Формы В выдерживали при температуре 22±2°C и относительной влажности 59% в течение 120 часов. При сравнении спектра ПРД образца после выдерживания при 22±2°C и относительной влажности 59% в течение 120 часов (см. фиг. 6А) со спектром ПРД образца до выдерживания при указанных условиях, не наблюдали существенных изменений спектра ПРД в том отношении, что пики при около 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 и 25,06 градусов 2θ все еще присутствовали, указывая на то, что кристаллическая Форма В осталась по существу неизменной. Аналогичное отсутствие существенных изменений на диаграмме ПРД наблюдали при выдерживании образца при 40°C в течение 25 минут (см. фиг. 6B).
[84] Кроме того, другой образец массой 10-50 г кристаллической Формы В выдерживали при температуре 22±2°C и относительной влажности 0% в течение 120 часов. При сравнении спектра ПРД образца после выдерживания при 22±2°C и относительной влажности 0% в течение 120 часов (см. фиг. 7) со спектром ПРД образца до выдерживания при указанных условиях, спектр ПРД показал, что образец представляет собой слабокристаллическую смесь Форм А и В.
[85] Кроме того, аналогичный образец кристаллической Формы В выдерживали при температуре 40°C в течение 16 часов. При сравнении спектра ПРД образца после выдерживания при 40°C в течение 16 часов (см. фиг. 8) со спектром ПРД образца до выдерживания при указанных условиях, спектр ПРД выявил исчезновение пиков при около 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 и 25,06 градусов 2θ, указывая на то, что значительная часть кристаллической Формы В превратилась в аморфную форму.
[86] Специалистам в той области техники, к которой относится изложенное выше описание, понятны различны модификации настоящего изобретения, помимо тех, которые представлены и описаны в настоящем документе. Указанные модификации также предполагаются входящими в объем прилагаемой формулы изобретения.
[87] Патенты и публикации, упомянутые в настоящей заявке, указывают на уровень специалистов в той области, к которой относится настоящее изобретение. Указанные патенты и публикации включены в настоящую заявку посредством ссылок в том же объеме, как если бы каждая отдельная заявка или публикация была специально и в отдельности включена в настоящий документ посредством ссылки.
[88] Изложенное выше описание является иллюстрацией конкретных вариантов реализации настоящего изобретения, но не является его ограничением при практическом осуществлении. Следующая формула изобретения, включая все ее эквиваленты, предназначена для определения объема настоящего изобретения.
Claims (24)
1. Кристаллическая форма 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1E-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида:
представляющая собой гидрат (Форма В), имеющая диаграмму порошковой рентгеновской дифракции (Cu Kα, λ=1,54Å) с пиками при по меньшей мере около 11,64, 19,57, 21,99, 22,74 и 25,06 градусов 2θ.
2. Кристаллическая форма по п. 1, отличающаяся тем, что указанный гидрат представляет собой полугидрат.
3. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая такую диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, как показана на фиг. 1В.
4. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая эндотерму плавления при около 50°С и эндотерму разложения при около 254°С.
5. Кристаллическая форма по п. 4, отличающаяся тем, что указанные пики порошковой рентгеновской дифракции указанной кристаллической формы остаются четко различимыми при выдерживании указанной формы в течение до около 1 часа при относительной влажности около 59% и комнатной температуре или при температуре около 40°С или в сухих условиях, но превращается в аморфную форму при выдерживании при температуре по меньшей мере около 40°С в течение по меньшей мере 12 часов.
6. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая профиль ДСК, представленный на фиг. 3.
7. Кристаллическая форма по п. 1, где содержание других кристаллических форм составляет менее предела обнаружения.
8. Способ получения кристаллической формы по любому из пп. 1-7 из 7-[3α,5α-дигидрокси-2-(3α-гидрокси-5-(3-(2,5-дихлор)тиенил)-1E-пентенил)циклопентил]-5Z-гептенамида в аморфном состоянии, включающий:
(a) суспендирование указанного соединения в подходящем разбавителе, затем оставление суспензии при комнатной температуре в течение времени, достаточного для образования кристаллов, где указанный разбавитель и соответствующее время кристаллизации выбраны из следующих:
- разбавитель представляет собой диэтиловый эфир (влажный) и время кристаллизации составляет 4 дня;
- разбавитель представляет собой метилэтилкетон и время кристаллизации составляет 5 дней;
- разбавитель представляет собой 1-бутанол/метил-трет-бутиловый эфир (1/20 об./об.) и время кристаллизации составляет 4 дня;
- разбавитель представляет собой 1-бутанол/метил-трет-бутиловый эфир (1/20 об./об.; влажный) и время кристаллизации составляет 6 дней;
- разбавитель представляет собой диоксан/метил-трет-бутиловый эфир (1/4 об./об.) и время кристаллизации составляет 7 дней;
- разбавитель представляет собой этанол/толуол (1/40 об./об.) и время кристаллизации составляет 7 дней;
- разбавитель представляет собой метилэтилкетон (1/1 об./об.) и время кристаллизации составляет 5 дней;
- разбавитель представляет собой тетрагидрофуран/гексан (1/2 об./об.) и время кристаллизации составляет 4 дня; и
- разбавитель представляет собой толуол и время кристаллизации составляет 5 дней; или
(b) растворение указанного соединения в подходящем растворителе, затем обеспечение медленного остывания раствора до образования видимых кристаллов, где указанный растворитель и условия охлаждения выбраны из следующих:
- растворитель представляет собой диоксан/метил-трет-бутиловый эфир (1/4 об./об.), и раствор охлаждают с комнатной температуры до -20°C;
- растворитель представляет собой 2-метилтетрагидрофуран/гексан (3/2 об./об.), и раствор охлаждают с комнатной температуры до 5°C; и
- растворитель представляет собой 2-метилтетрагидрофуран/гексан (7/5 об./об.), и раствор охлаждают с 70°C до комнатной температуры.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361915575P | 2013-12-13 | 2013-12-13 | |
| US61/915,575 | 2013-12-13 | ||
| PCT/US2014/070156 WO2015089475A1 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Solid forms of an alpha, omega di-substituted dihydroxy cyclopentyl compound and methods for the preparation and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2730520C2 true RU2730520C2 (ru) | 2020-08-24 |
Family
ID=52282957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016123446A RU2730520C2 (ru) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Твердые формы альфа, омега дизамещенного дигидроксициклопентильного соединения и способы их получения и применения |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9353079B2 (ru) |
| EP (1) | EP3080096A1 (ru) |
| JP (2) | JP2016539994A (ru) |
| KR (1) | KR20160097310A (ru) |
| CN (1) | CN105814033B (ru) |
| AU (1) | AU2014361794B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016013594A8 (ru) |
| CA (1) | CA2933556A1 (ru) |
| CL (2) | CL2016001448A1 (ru) |
| IL (2) | IL245917B (ru) |
| MX (1) | MX2016007717A (ru) |
| RU (1) | RU2730520C2 (ru) |
| SA (1) | SA516371307B1 (ru) |
| SG (2) | SG10201709702UA (ru) |
| UA (1) | UA121108C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015089475A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US12478503B2 (en) | 2009-05-18 | 2025-11-25 | Glaukos Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| EP3658149B1 (en) * | 2017-07-25 | 2021-11-10 | Allergan, Inc. | Solid complex comprising (z)-7-((1r,2r,3r,5s)-2-((s,e)-5-(2,5-dichlorothiophen-3-yl)-3-hydroxypent-1-en-1-yl)-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-enamide, preparation and uses thereof |
| US20230338194A1 (en) * | 2020-01-29 | 2023-10-26 | Kci Licensing, Inc. | Mutliple fluid pathway connector with foam supports |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU645563A3 (ru) * | 1972-07-13 | 1979-01-30 | Пфайзер Инк (Фирма) | Способ получени промежуточных соединений дл получени простагландинов |
| US5296504A (en) * | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US6602900B2 (en) * | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| RU2217145C2 (ru) * | 1997-11-19 | 2003-11-27 | Аллерган Сэйлс, Инк. | 2-гетероарилалкенилпроизводные циклопентангептан(ен)овой кислоты |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5834498A (en) * | 1992-09-21 | 1998-11-10 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| AU693698B2 (en) * | 1995-05-18 | 1998-07-02 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylakenyl derivatives as therapeutic agents for the treatment of ocular hypertension |
-
2014
- 2014-12-12 CA CA2933556A patent/CA2933556A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-12 KR KR1020167018489A patent/KR20160097310A/ko not_active Ceased
- 2014-12-12 MX MX2016007717A patent/MX2016007717A/es unknown
- 2014-12-12 RU RU2016123446A patent/RU2730520C2/ru active
- 2014-12-12 SG SG10201709702UA patent/SG10201709702UA/en unknown
- 2014-12-12 WO PCT/US2014/070156 patent/WO2015089475A1/en not_active Ceased
- 2014-12-12 US US14/569,210 patent/US9353079B2/en active Active
- 2014-12-12 EP EP14824284.5A patent/EP3080096A1/en not_active Withdrawn
- 2014-12-12 JP JP2016538513A patent/JP2016539994A/ja active Pending
- 2014-12-12 AU AU2014361794A patent/AU2014361794B2/en not_active Ceased
- 2014-12-12 BR BR112016013594A patent/BR112016013594A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-12-12 CN CN201480067663.3A patent/CN105814033B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-12 SG SG11201604787SA patent/SG11201604787SA/en unknown
- 2014-12-12 UA UAA201606260A patent/UA121108C2/uk unknown
-
2016
- 2016-05-05 US US15/147,700 patent/US20170087163A1/en not_active Abandoned
- 2016-05-30 IL IL245917A patent/IL245917B/en active IP Right Grant
- 2016-06-10 CL CL2016001448A patent/CL2016001448A1/es unknown
- 2016-06-13 SA SA516371307A patent/SA516371307B1/ar unknown
-
2019
- 2019-02-22 CL CL2019000471A patent/CL2019000471A1/es unknown
- 2019-12-23 JP JP2019231685A patent/JP2020073513A/ja active Pending
-
2021
- 2021-06-08 IL IL283810A patent/IL283810A/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU645563A3 (ru) * | 1972-07-13 | 1979-01-30 | Пфайзер Инк (Фирма) | Способ получени промежуточных соединений дл получени простагландинов |
| US5296504A (en) * | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US6602900B2 (en) * | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| RU2217145C2 (ru) * | 1997-11-19 | 2003-11-27 | Аллерган Сэйлс, Инк. | 2-гетероарилалкенилпроизводные циклопентангептан(ен)овой кислоты |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Mino R. Caira, "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", Topics in Current Chemistry, Vol. 198, рр.163-208,1998, DOI: 10,1007/3-540-69178-2_5. * |
| Химический энциклопедический словарь под редакцией И.Л. Кнунянца, М. "Советская * |
| Химический энциклопедический словарь под редакцией И.Л. Кнунянца, М. "Советская Энциклопедия", 1983, с.130-131. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL245917A0 (en) | 2016-08-02 |
| SA516371307B1 (ar) | 2018-10-04 |
| CL2019000471A1 (es) | 2019-07-12 |
| JP2016539994A (ja) | 2016-12-22 |
| AU2014361794A1 (en) | 2016-06-16 |
| US9353079B2 (en) | 2016-05-31 |
| CL2016001448A1 (es) | 2017-03-03 |
| JP2020073513A (ja) | 2020-05-14 |
| US20170087163A1 (en) | 2017-03-30 |
| WO2015089475A1 (en) | 2015-06-18 |
| CA2933556A1 (en) | 2015-06-18 |
| CN105814033A (zh) | 2016-07-27 |
| IL283810A (en) | 2021-07-29 |
| BR112016013594A8 (pt) | 2020-05-19 |
| UA121108C2 (uk) | 2020-04-10 |
| MX2016007717A (es) | 2016-09-09 |
| US20150166504A1 (en) | 2015-06-18 |
| KR20160097310A (ko) | 2016-08-17 |
| SG11201604787SA (en) | 2016-07-28 |
| EP3080096A1 (en) | 2016-10-19 |
| IL245917B (en) | 2021-06-30 |
| BR112016013594A2 (ru) | 2017-08-08 |
| AU2014361794B2 (en) | 2019-04-04 |
| CN105814033B (zh) | 2019-10-25 |
| SG10201709702UA (en) | 2018-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020073513A (ja) | α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の固体形態、並びにその製造及び使用方法 | |
| US20250361218A1 (en) | Agents and methods for treating dysproliferative diseases | |
| US20220340573A1 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as liver x receptor agonists | |
| JP5550644B2 (ja) | （１ｒ，２ｓ，３ｒ）−１−（２−（イソオキサゾール−３−イル）−１ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１，２，３，４−テトラオールの固体形態及びその使用方法 | |
| KR20230158458A (ko) | 리피테그라스트 결정형 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| ES2733756T3 (es) | Agentes terapéuticos para el tratamiento de hipertensión ocular | |
| TWI659041B (zh) | 類固醇樣化合物之多晶型形式以及其製備方法及用途 | |
| HK1227389A1 (en) | Solid forms of an alpha, omega di-substituted dihydroxy cyclopentyl compound and methods for the preparation and use thereof | |
| HK1227410A1 (en) | Polymorphic forms of a steroid-like compound and methods for the preparation and use thereof | |
| HK1227389B (zh) | α，ω二取代二羟基环戊基化合物的固体形式及其制备和使用方法 | |
| JPH11500754A (ja) | 新規化合物および多発性硬化症の処置法 | |
| KR20240004600A (ko) | (r)-옥시부티닌 d-말레이트의 고체 형태 | |
| JP2014524935A (ja) | Ｎ，ｎ−ジアルキルアルキレニルエステル類、その組成物およびその使用方法 | |
| BR122025005591B1 (pt) | Uso de e processo para preparação de derivados de ciclobutila 1,3- substituída, combinação farmacêutica, e kit | |
| HK1178524A (en) | Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension | |
| HK1178524B (en) | Therapeutic agents for treatment of ocular hypertension |