[go: up one dir, main page]

RU2729074C2 - Способ очистки производного бензопирана, его кристаллическая форма и способ получения кристаллической формы - Google Patents

Способ очистки производного бензопирана, его кристаллическая форма и способ получения кристаллической формы Download PDF

Info

Publication number
RU2729074C2
RU2729074C2 RU2018122936A RU2018122936A RU2729074C2 RU 2729074 C2 RU2729074 C2 RU 2729074C2 RU 2018122936 A RU2018122936 A RU 2018122936A RU 2018122936 A RU2018122936 A RU 2018122936A RU 2729074 C2 RU2729074 C2 RU 2729074C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compound
crystalline form
solid
solution
Prior art date
Application number
RU2018122936A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018122936A (ru
RU2018122936A3 (ru
Inventor
Чже-Чхон РЮ
Ён-Кён ПАК
Хён-Кю КИМ
Дон-Ёп СИН
Original Assignee
Ханлим Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ханлим Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Ханлим Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2018122936A publication Critical patent/RU2018122936A/ru
Publication of RU2018122936A3 publication Critical patent/RU2018122936A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2729074C2 publication Critical patent/RU2729074C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу очистки соединения формулы 1 и/или улучшения гигроскопичности соединения формулы 1, включающий преобразование сырого соединения формулы 1 в аморфной форме в кристаллическую форму А соединения формулы 1 с дебаеграммой ПРД с пиками 2θ ± 0,2°2θ на 12,27, 12,65, 16,07, 19,06 и 26,48°, причем сырое соединение формулы 1 является соединением, в котором содержание соединения с формулой 1 составляет 97 вес.% или менее, в безводной форме. Технический результат - разработан новый способ очистки аморфного (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопирана, который в свою очередь может найти применение в медицине для лечения таких заболеваний, как рак, ревматоидный артрит, дегенеративные процессы желтого пятна. 3 з.п. ф-лы, 10 табл., 24 пр., 8 ил.Формула 1

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[1] Настоящее изобретение относится к способу очистки сырого производного бензопирана. В частности, настоящее изобретение относится к способу очистки производного бензопирана, включающему преобразование аморфного сырого производного бензопирана в его кристаллическую форму. Кроме того, настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме производного бензопирана и способам его получения.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[2] Производное бензопирана с формулой 1 с химическим наименованием (2R, 3R, 4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N-(1Н-имидазол-2-илметил)амино]- 3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран известно как соединение, обладающее терапевтическим действием при раке, ревматоидном артрите и т.д. (патент Кореи № 10-0492252). Кроме того, соединение с формулой 1 может быть приготовлено в виде глазных капель на основе низкомолекулярного материала; и с пользой применено для профилактики и лечения дегенеративных процессов желтого пятна, без инъекции напрямую в пораженную область, как в случае с терапией с инъекцией антител (патентная публикация Кореи № 10-2012-0112162).
[3] Формула 1
[4]
Figure 00000001
[5] Способ получения соединения с формулой 1 раскрыт в патенте Кореи № 10-0492252. В частности, как показано на следующей схеме реакции 1, способ получения соединения с формулой 1 включает преобразование олефинового соединения с формулой 4а в эпоксидное соединение с формулой 3а; реакцию эпоксидного соединения с формулой 3a с (4-хлорфенил)(1H-имидазол-2-илметил)амином с получением соединения с формулой 2a; и восстановление соединения с формулой 2a с получением соединения с формулой 1.
[6] Схема реакции 1
[7]
Figure 00000002
[8] Соединение с формулой 1, полученное указанным способом, выделяют путем фильтрования реакционной смеси, полученной в результате восстановления, чтобы удалить твердое вещество, увеличивая концентрацию фильтрата и затем очищая полученный остаток с использованием колоночной хроматографии на силикагеле.
[9] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в результате анализа соединения с формулой 1, полученного в соответствии со способом, раскрытым в патенте Кореи № 10-0492252, полученный продукт обладает низкой чистотой (менее 97 вес.% в безводной форме) и высоким содержанием воды (более 1 вес.%). В частности, соединение с формулой 1, полученное в соответствии со способом, раскрытым в патенте Кореи №10-0492252, содержит остаточные примеси (например, органические примеси, неорганические примеси, остаточные растворители и т.д.), возникающие в процессе получения или из быстро разлагающихся продуктов распада, и, таким образом, его чистота не находится в подходящем диапазоне (например, 99,0% или более) в соответствии с Положением о разрешении использования лекарственных средств Управления по контролю качества продуктов и лекарств, что вызывает проблему, состоящую в том, что полученное вещество не может быть напрямую использовано в качестве активного фармацевтического ингредиента. Кроме того, соединение с формулой 1, полученное в соответствии со способом, раскрытым в патенте Кореи № 10-0492252, демонстрирует очень высокую гигроскопичность. Например, содержание воды в нем повышается до 2,30 вес.% в течение 1 суток в условиях ускоренных испытаний; и, следовательно, требуется строгий контроль. Кроме того, сам продукт сразу же после получения уже содержит большое количество воды, что делает его непригодным для использования в качестве активного фармацевтического ингредиента.
CУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая задача
[10] Авторы настоящего изобретения провели различные исследования для разработки способа, позволяющего принципиально решить проблемы низкой чистоты и высокого содержания воды (а также высокой гигроскопичности) производного бензопирана (т.е. сырого соединения с формулой 1), полученного в соответствии с предшествующим уровнем техники. Неожиданно было обнаружено, что продукт, полученный в соответствии со способом из предшествующего уровня техники (патент Кореи № 10-0492252), получен в аморфной форме. Кроме того, было обнаружено, что при преобразовании аморфного продукта в кристаллическую форму (например, кристаллическую форму А со специфической дебаеграммой ПРД (XRPD pattern), специфической термограммой ДСК (DSC thermogram) или специфической термограммой ТГА (TGA thermogram)), чистота продукта может быть значительно повышена, а остаточное содержание воды в полученной кристаллической форме может быть заметно уменьшено до 0,2 вес.% или менее. Кроме того, было обнаружено, что полученная кристаллическая форма по существу не проявляет свойства гигроскопичности, что может принципиально решить проблемы гигроскопичности аморфной формы.
[11] Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в создании способа для очистки соединения с формулой 1, содержащего преобразование сырого производного бензопирана (т.е. соединения с формулой 1) в его кристаллическую форму.
[12] Кроме того, еще одна цель настоящего изобретения состоит в получении кристаллической формы соединения с формулой 1.
[13] Кроме того, еще одна цель настоящего изобретения состоит в предложении способа получения кристаллической формы соединения с формулой 1.
Техническое решение
[14] В качестве одного из объектов настоящего изобретения предложен способ очистки соединения с формулой 1, включающий преобразование сырого производного бензопирана с формулой 1 в его кристаллическую форму.
[15] Формула 1
[16]
Figure 00000001
[17] В качестве другого объекта настоящего изобретения предложена кристаллическая форма соединения с формулой 1. В одном из вариантов осуществления изобретения кристаллическая форма соединения с формулой 1 может представлять собой кристаллическую форму А с дебаеграммой ПРД с 2θ ± 0,2°2θ пиками на 12,27, 12,65, 16,07, 19,06 и 26,48.
[18] В качестве еще одного объекта настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы соединения с формулой 1, включающий растворение аморфного соединения с формулой 1 в органическом растворителе для получения раствора; перемешивание, дистилляцию или охлаждение раствора с образованием твердого вещества или дистиллята, последующее охлаждение раствора с образованием твердого вещества; и выделение твердого вещества.
[19] В качестве еще одного объекта настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы соединения с формулой 1, включающий растворение аморфного соединения с формулой 1 в органическом растворителе для получения раствора; добавление раствора в антирастворитель для получения твердого вещества или добавление антирастворителя в раствор для получения твердого вещества и выделение твердого вещества.
[20] В качестве еще одного объекта настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы соединения с формулой 1, включающий растворение аморфного соединения с формулой 1 в воде посредством добавления в нее кислоты для получения раствора; добавление основания в раствор для получения твердого вещества и выделение твердого вещества.
ТЕХНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[21] В соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что соединение с формулой 1, полученное способом из предшествующего уровня техники (т.е. способ, раскрытый в патенте Кореи № 10-0492252), получено в аморфной форме с низкой чистотой и высоким содержанием воды (а также с высокой гигроскопичностью). Способ очистки в соответствии с настоящим изобретением может обеспечить получение соединения с формулой 1 в кристаллической форме с высокой чистотой и уменьшенным содержанием воды. Способ очистки обладает преимуществом, состоящим в том, что этот способ может быть с легкостью применен для промышленного массового производства. Кроме того, кристаллическая форма (например, кристаллическая форма А соединения с формулой 1) со специфической дебаеграммой ПРД, специфической термограммой ДСК или специфической термограммой ТГА обладает превосходными начальными свойствами (т.е. высокая чистота и уменьшенное содержание воды). В частности, кристаллическая форма А соединения с формулой 1 по существу не демонстрирует гигроскопичность; и может сохранять стабильную форму, без изменения кристаллизации даже при нагревании и в условиях ускоренных испытаний. Следовательно, кристаллическая форма А соединения с формулой 1 обладает свойствами, подходящими для составления рецептур терапевтических лекарственных форм; и, таким образом, обеспечивает преимущества, позволяя получать эффективные рецептуры без потери активного фармацевтического ингредиента и с длительным сроком хранения.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[22] На ФИГ. 1-4 показаны соответственно 1H спектр ЯМР (ФИГ. 1), спектр ПРД (ФИГ. 2), термограмма ДСК (ФИГ. 3) и термограмма ТГА (ФИГ. 4) производного бензопирана (т.е. соединение с формулой 1), полученного в соответствии со способом, раскрытым в патенте Кореи № 10-0492252.
[23] На ФИГ. 5-8 показаны соответственно 1H спектр ЯМР (ФИГ. 5), спектр ПРД (ФИГ. 6), термограмма ДСК (ФИГ. 7) и термограмма ТГА (ФИГ. 8) кристаллической формы А соединения с формулой 1, полученного в соответствии с настоящим изобретением.
ЛУЧШИЕ ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[24] В настоящем изобретении предложен способ очистки соединения с формулой 1, содержащий преобразование сырого соединения с формулой 1 в его кристаллическую форму.
[25] Формула 1
[26]
Figure 00000001
[27] Используемый в данном случае термин «сырое соединение с формулой 1» относится к соединению, в котором содержание соединения с формулой 1 составляет 97 вес.% или менее, предпочтительно менее 98 вес.%, в безводной форме. Например, сырое соединение с формулой 1 может быть соединением, полученным способом, раскрытым в патенте Кореи № 10-0492252. В одном из вариантов осуществления изобретения сырое соединение с формулой 1 может быть аморфным соединением с формулой 1, полученным способом, раскрытым в патенте Кореи № 10-0492252.
[28] В соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что соединение с формулой 1, полученное способом из предшествующего уровня техники (т.е. способом, раскрытым в патенте Кореи № 10-0492252), получено в аморфной форме с низкой чистотой и высоким содержанием воды (а также с высокой гигроскопичностью). Способ очистки в соответствии с настоящим изобретением может обеспечить получение соединения с формулой 1 в кристаллической форме с высокой чистотой и уменьшенным содержанием воды. Способ очистки обладает преимуществом, состоящим в том, что этот способ может быть с легкостью применен для промышленного массового производства. Используемый в данном случае термин «сырое соединение с формулой 1 с высокой чистотой» относится к соединению с формулой 1, в котором содержание соединения с формулой 1 составляет 98 вес.% или более, в предпочтительном варианте 99 вес.% или более, в безводной форме. Кроме того, термин «соединение с формулой 1 с уменьшенным содержанием воды» относится к соединению с формулой 1, в котором содержание воды составляет 0,5 вес.% или менее, в предпочтительном варианте 0,3 вес.% или менее, в более предпочтительном варианте 0,2 вес.% или менее.
[29] В способе очистки по настоящему изобретению кристаллическая форма может представлять собой кристаллическую форму А; и дебаеграмма ПРД (порошковая рентгеновская дифракция) кристаллической формы А может иметь характеристические пики на 12,27, 12,65, 16,07, 19,06 и 26,48°2θ ± 0,2°2θ. Предпочтительно дебаеграмма ПРД кристаллической формы А соединения с формулой 1 может иметь пики на 12,27, 12,65, 16,07, 16,48, 17,89, 18,89, 19,06, 19,31 и 26,48°2θ ± 0,2°2θ. Более предпочтительно дебаеграмма ПРД кристаллической формы А соединения с формулой 1 имеет вид, показанный на ФИГ. 6.
[30] Кроме того, термограмма ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллическая форма А соединения с формулой 1 может иметь термограмму ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) с эндотермическим пиком между 240°С и 250°С, например, термограмму ДСК, показанную на ФИГ. 7.
[31] Кроме того, кристаллическая форма А соединения с формулой 1 может иметь термограмму ТГА (термогравиметрический анализ), показывающую потерю веса между 300°С и 310°С, например, термограмму ТГА, показанную на ФИГ. 8.
[32] В настоящем изобретении предложена кристаллическая форма соединения с формулой 1.
[33] Формула 1
[34]
Figure 00000001
[35] Кристаллическая форма А соединения с формулой 1 обладает превосходными начальными свойствами (т.е. имеет высокую чистоту и уменьшенное содержание воды). В частности, кристаллическая форма А соединения с формулой 1 по существу не демонстрирует гигроскопичность; и может сохранять стабильную форму, не меняя упорядоченности даже при нагревании и в условиях ускоренных испытаний. Следовательно, кристаллическая форма А соединения с формулой 1 обладает свойствами, подходящими для составления рецептур терапевтических лекарственных форм; и, таким образом, обеспечивает преимущества, позволяя получать эффективные рецептуры без потери активного фармацевтического ингредиента и с длительным сроком хранения.
[36] В данном случае термин «соединение, по существу не демонстрирующее гигроскопичность» относится к соединению, демонстрирующему изменение содержания воды 0,05 вес.% или менее, предпочтительно 0,03 вес.% или менее, более предпочтительно 0,02 вес.% или менее при хранении в условиях ускоренных испытаний (40°С, относительная влажность 75%) в течение 2 недель (изменение содержания воды = содержание воды при хранении в течение 2 недель минус начальное содержание воды); или к соединению, демонстрирующему изменение содержания воды 0,05 вес.% или менее при хранении в нагретом состоянии (100°С) в течение 2 недель (изменение содержания воды = содержание воды при хранении в течение 2 недель минус начальное содержание воды); или к соединению, демонстрирующему изменение содержания воды 0,3 вес.% или менее, предпочтительно 0,2 вес.% или менее при хранении в условиях влажности (25°С), относительная влажность 98%) в течение 2 недель (изменение содержания воды = содержание воды при хранении в течение 2 недель минус начальное содержание воды).
[37] Кристаллическая форма соединения с формулой 1 может представлять собой кристаллическую форму А; дебаеграмма ПРД кристаллической формы А может иметь пики на 12,27, 12,65, 16,07, 19,06 и 26,48°2θ ± 0,2°2θ. Предпочтительно, кристаллическая форма соединения с формулой 1 может иметь дебаеграмму ПРД с пиками на 12,27, 12,65, 16,07, 16,48, 17,89, 18,89, 19,06, 19,31 и 26,48°2θ ± 0,2°2θ. Более предпочтительно, кристаллическая форма соединения с формулой 1 может иметь дебаеграмму ПРД, показанную на ФИГ. 6.
[38] Кроме того, кристаллическая форма А соединения с формулой 1 может иметь термограмму ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия), демонстрирующую эндотермический пик между 240°С и 250°С, например, термограмму ДСК, показанную на ФИГ. 7.
[39] Кроме того, кристаллическая форма А соединения с формулой 1 может иметь термограмму ТГА (термогравиметрический анализ), показывающую потерю веса между 300°С и 310°С, например, термограмму ТГА, показанную на ФИГ. 8.
[40] Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы соединения с формулой 1, который может быть с легкостью применен для промышленного массового производства.
[41] Формула 1
[42]
Figure 00000001
[43] В способе получения кристаллической формы соединения с формулой 1 по настоящему изобретению используется аморфное соединение с формулой 1 в качестве начального вещества, которое может быть получено в соответствии со способом, раскрытым в патенте Кореи № 10-0492252.
[44] В качестве одного из вариантов осуществления настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы соединения с формулой 1, включающий растворение аморфного соединения с формулой 1 в органическом растворителе для получения раствора; перемешивание, дистилляцию или охлаждение раствора с образованием твердого вещества или дистиллята, а затем охлаждение раствора с образованием твердого вещества; и выделение твердого вещества (т.е. способ посредством рекристаллизации). Органическим растворителем может быть любой растворитель, который может растворять аморфное соединение с формулой 1, и может быть использован один органический растворитель или сочетание из двух или более органических растворителей. Например, органическим растворителем может быть один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила, этилацетата, дихлорметана, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, диметилформамида и N-метил-2-пирролидона. Предпочтительно, органический растворитель может быть одним растворителем или смесью органических растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, ацетона, ацетонитрила, дихлорметана, этилацетата и метилэтилкетона. Растворение может быть выполнено при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения используемых растворителей. Формирование твердого вещества может быть осуществлено путем перемешивания, дистилляции или охлаждения раствора; или путем дистилляции раствора для уменьшения количества растворителя с последующим охлаждением полученного раствора. Выделение твердого вещества (т.е. кристаллической формы) может быть выполнено обычной фильтрацией (например, фильтрация в условиях пониженного давления), сушкой (например, сушка при температуре около 50°С) и т.д.
[45] В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ получения кристаллической формы соединения с формулой 1, включающий растворение аморфного соединения с формулой 1 в органическом растворителе для получения раствора; добавление раствора в антирастворитель для получения твердого вещества или добавление антирастворителя в раствор для получения твердого вещества и выделение твердого вещества (т.е. способ с растворителем / антирастворителем). Органическим растворителем может быть любой растворитель, который может растворять аморфное соединение с формулой 1, и может быть использован один органический растворитель или сочетание из двух или более органических растворителей. Например, органическим растворителем может быть один или несколько растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила, этилацетата, дихлорметана, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, диметилформамида и N-метил-2-пирролидона. Растворение может быть выполнено при температуре от комнатной температуры до температуры кипения используемых растворителей. Антирастворитель может быть одним или несколькими антирастворителями, выбранными из группы, состоящей из воды, гексана, гептана, диэтилового эфира, изопропилового эфира, ди-н-бутилового эфира и толуола, но не ограничивается перечисленным. Выделение твердого вещества (т.е. кристаллической формы) может быть выполнено обычной фильтрацией (например, фильтрация в условиях пониженного давления), сушкой (например, сушка при температуре около 50°С) и т.д.
[46] В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы соединения с формулой 1, содержащий растворение аморфного соединения с формулой 1 в воде посредством добавления в него кислоты для получения раствора; добавление основания в раствор для получения твердого вещества; и выделение твердого вещества (т.е. способ посредством кристаллизации с контролем уровня рН). Кислотой может быть любая кислота с кислотным рН. Например, кислота может быть одной или несколькими кислотами, выбранными из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, уксусной кислоты и муравьиной кислоты, без ограничения. Основанием может быть любое основание, которое может нейтрализовать использованную кислоту с образованием твердого вещества. Например, основание может быть одним или несколькими основаниями, выбранными из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, бикарбоната натрия и карбоната натрия, без ограничения. Кислота и/или основание могут быть использованы в виде водного раствора.
[47] Кристаллическая форма, полученная в соответствии с указанными способами для получения кристаллической формы соединения с формулой 1 по настоящему изобретению, получена в кристаллической форме А. Дебаеграмма ПРД кристаллической формы А может быть с характеристические пики на 12,27, 12,65, 16,07, 19,06 и 26,48°2θ ± 0,2°2θ. Предпочтительно дебаеграмма ПРД кристаллической формы А соединения с формулой 1 может быть с пиками на 12,27, 12,65, 16,07, 16,48, 17,89, 18,89, 19,06, 19,31 и 26,48°2θ ± 0,2°2θ. Более предпочтительно, дебаеграмма ПРД кристаллической формы А соединения с формулой 1 имеет вид, показанный на ФИГ. 6. Кроме того, термограмма ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллической формы А соединения с формулой 1 может быть с эндотермическим пиком между 240°С и 250°С, например, термограмма ДСК, показанная на ФИГ. 7. Кроме того, термограмма ТГА (термогравиметрический анализ) кристаллической формы А соединения с формулой 1 может показывать потерю веса между 300°С и 310°С, например, термограмма ТГА, показанная на ФИГ. 8.
[48] Настоящее изобретение будет более подробно раскрыто со ссылкой на следующие примеры и экспериментальные примеры. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены только для наглядности и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
[49] В следующих примерах и экспериментальных примерах выполнен анализ с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при следующих условиях:
[50] - Аналитическая колонка: C18, 4,6 × 250 мм, 5 мкм
[51] - Мобильная фаза: буферный раствор / ацетонитрил = 40 / 60 (об.)
[52] - Буферный раствор: формиат аммония (0,657 г), добавлен в мерную колбу объемом 1 л. Вода добавлена до метки так, чтобы растворить формиат аммония, а затем рН полученного раствора доведен до рН 5,5 ± 0,2 разбавленной муравьиной кислотой.
[53] - Длина волны: 254 нм
[54] - Температура колонки: 30°С
[55] - Расход: 1,0 мл/мин.
[56] - Объем впрыска: 10 мкл
[57] Анализ с использованием порошковой рентгеновской дифракции (ПРД) был выполнен на рентгеновском дифрактометре X-pert Pro компании PANalytical. Измерения значений 2θ под углами в диапазоне от 3 до 80° были выполнены со скоростью сканирования 3° в секунду с использованием излучения CuKα1 (λα1 = 1,54060 Å), генерируемого в условиях 40 мА и 40 кВ.
[58] Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) была выполнена на дифференциальном сканирующем калориметре DSC 823e компании Mettler Toledo в следующих условиях: начальная температура 10°С, конечная температура 300°С, скорость нагрева 10°С/мин, расход очищенного газообразного азота 50 мл/мин.
[59] Термогравиметрический анализ (ТГА) был выполнен на термогравиметрическом анализаторе TGA/SDTA 851 компании Mettler Toledo в следующих условиях: начальная температура 25°С, конечная температура 700°С, скорость нагрева 10°С/мин.
[60]
[61] Пример получения (2R, 3R, 4S)-6-амино-4-[N-(4-хлорфенил)-N- (1H-имидазол-2-илметил)амино]-3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил- 3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (соединение с формулой 1)
[62] Согласно известному способу (пример 23 в патенте Кореи № 10-0492252) нитросоединение (52,10 г, 106,56 ммоль) растворили в метаноле (300 мл); и затем добавляли к нему 10% Pd/C (5,0 г). Смесь была гидрирована под давлением 3 атмосферы H2 в течение 12 ч. Реакционную смесь профильтровали через целитовую прокладку для удаления твердого вещества; а фильтрат сконцентрировали. Полученный остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле (метанол : дихлорметан = 5:95 (об.) с получением указанного в заголовке соединения 36,52 г (выход: 75%). Температура плавления, чистота (содержание соединения с формулой 1 (в безводной форме) в продукте), содержание воды и 1H спектр ЯМР (ФИГ. 1) полученного продукта следующие:
[63] Температура плавления: 191-195°С
[64] Чистота: 96,96 вес.%
[65] Содержание воды: 1,05 вес.%
[66] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ (м. д.): 1,309(s. 3H), 3,509(s. 3H), 3,554(s. 3H), 4,288(m. 2H), 4,443-4,492(d. 2H), 4,964-4,988(d. 1H), 6,437-6,442(d. 1H), 6,562-6,591(m, 1H), 6,626-6,647(d, 1H), 6,727-6,746(d, 2H), 6,925(s, 2H), 7,025-7,047(d, 2H).
[67] Также спектр ПРД, термограмма ДСК и термограмма ТГА полученного продукта показаны на ФИГ. 2-4 соответственно. Не наблюдалось никаких характеристических пиков, показывающих угол дифракции, расстояние между слоями кристалла и относительную интенсивность в измеренном спектре ПРД; и поэтому полученный продукт представляет собой аморфное соединение. Кроме того, термограмма ДСК полученного продукта показала экзотермический пик при температуре от приблизительно 148°С до приблизительно 158°С, и эндотермический пик при температуре от приблизительно 229°С до приблизительно 239°С (ФИГ. 3); кроме того, термограмма ТГА показала характеристическую потерю веса при температуре от приблизительно 100°С до приблизительно 110°С, и от приблизительно 274°С до приблизительно 284°С (ФИГ. 4).
[68]
[69] Пример 1: Очистка соединения с формулой 1 посредством рекристаллизации и его характеристики
[70] Соединение с формулой 1, полученное в Примере получения (5,00 г), растворили в метаноле (50 мл) с обратным холодильником. Полученный раствор перегоняли до образования твердого вещества, охладили до комнатной температуры и затем профильтровали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество сушили при разрежении при 50°С в течение 18 ч, получив 3,53 г соединения с формулой 1 (выход: 70,60%). Температура плавления, чистота (содержание соединения с формулой 1 (в безводной форме) в продукте), содержание воды и 1H спектр ЯМР (ФИГ. 5) полученного продукта следующие:
[71] Температура плавления: 227-231°С
[72] Чистота: 99,43 вес.%
[73] Содержание воды: 0,16 вес.%
[74] 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ (м. д.): 1,310(s. 3H), 3,508(s. 3H), 3,552(s. 3H), 4,289(m. 2H), 4,442-4,493(d. 2H), 4,966-4,989(d. 1H), 6,436-6,442(d. 1H), 6,560-6,588(m, 1H), 6,625-6,647(d, 1H), 6,727-6,746(d, 2H), 6,923(s, 2H), 7,024-7,046(d, 2H).
[75] Также спектр ПРД, термограмма ДСК и термограмма ТГА полученного продукта показаны на ФИГ. 6-8 соответственно. Углы дифракции (°2θ), расстояния между кристаллическими слоями (d) и относительные интенсивности (отношение интенсивности каждого пика (I) к интенсивности наибольшего пика (I0), I/I0) в измеренном спектре ПРД показаны в таблице 1 ниже.
[76] Таблица 1
[77]
°2θ(±0,2°2θ) d I/I0 °2θ(±0,2°2θ) d I/I0
8,93 9,90 3,33 25,75 3,46 24,44
9,66 9,16 20,67 26,48 3,37 73,77
12,10 7,31 49,77 26,84 3,32 21,40
12,27 7,21 76,85 28,10 3,18 8,73
12,65 7,00 73,83 29,12 3,07 7,73
14,74 6,01 8,38 29,46 3,03 9,35
15,18 5,84 11,98 29,76 3,00 14,71
16,07 5,52 100,00 30,95 2,89 6,06
16,48 5,38 59,88 31,73 2,82 9,11
17,47 5,08 11,19 32,03 2,79 4,99
17,89 4,96 63,09 34,37 2,61 5,17
18,15 4,89 42,97 35,34 2,53 5,97
18,89 4,70 54,02 37,38 2,41 2,57
19,06 4,66 93,08 39,20 2,30 4,71
19,31 4,60 57,62 41,20 2,19 3,27
19,78 4,49 14,29 42,20 2,14 5,29
20,71 4,29 39,98 43,86 2,06 2,58
22,04 4,03 37,17 44,64 2,03 3,34
22,70 3,92 4,45 46,61 1,95 3,01
23,20 3,83 26,85 47,61 1,91 3,53
24,34 3,66 8,70 48,99 1,86 2,54
24,82 3,59 17,66 53,59 1,71 1,17
25,13 3,54 8,17
[78] Поскольку кристаллическая схема, демонстрирующая характерные пики, подтверждена по результатам таблицы 1, форма продукта - кристаллическая. Кристаллическая форма представляет собой «кристаллическую форму А соединения с формулой 1».
[79]
[80] Примеры 2-8
[81] Соединение с формулой 1 очистили в соответствии с теми же процедурами, что и в Примере 1, за исключением использования других растворителей в соответствии с условиями, показанными в таблице 2 ниже. Выход и чистота (содержание соединения с формулой 1 (в безводной форме) в продукте) показаны в таблице 2. Кроме того, поскольку для всех продуктов были получены по существу такие же спектры ПРД, как показанный на ФИГ. 6, все полученные продукты представляли собой кристаллическую форму А.
[82] Таблица 2
Аморфное соединение по Формуле 1 Растворитель Выход Чистота (мас.%)
Пример 2 Этанол 130 мл 3,89 г (77,80%) 99,45
Пример 3 Изопропанол 300 мл 1,60 г (80,00%) 99,40
Пример 4 Ацетон 50 мл 2,39 г (47,80%) 99,48
Пример 5 Ацетонитрил 100 мл 4,10 г (82,00%) 99,44
Пример 6 Дихлорметан 50 мл 3,89 г (77,80%) 99,45
Пример 7 Этилацетат 300 мл 3,92 г (78.40%) 99,50
Пример 8 Метилэтилкетон 75 мл 2,64 г (52.80%) 99,40
[84]
[85] Пример 9: Очистка соединения с формулой 1 с использованием растворителя / антирастворителя и его характеристики
[86] Соединение с формулой 1, полученное в Примере получения (5,00 г), растворили в метаноле (50 мл) с обратным холодильником. К полученному раствору добавили очищенную воду (30 мл). Смесь охладили до комнатной температуры и затем профильтровали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество сушили при разрежении при 50°С в течение 18 ч, получив 4,42 г соединения с формулой 1 (выход: 88,40%). Чистота (содержание соединения с формулой 1 (в безводной форме) в продукте) составила 99,61 вес.%. Кроме того, поскольку по продукту был получен по существу такой же спектр ПРД, как показанный на ФИГ. 6, полученный продукт представлял собой кристаллическую форму А.
[87]
[88] Примеры 10-18
[89] Соединение с формулой 1 очистили в соответствии с теми же процедурами, что и в Примере 9, за исключением использования других растворителей / антирастворителей в соответствии с условиями, показанными в таблице 3 ниже. Выход и чистота (содержание соединения с формулой 1 (в безводной форме) в продукте) показаны в таблице 3. Кроме того, поскольку по всем продуктам были получены по существу такие же спектры ПРД, как показанный на ФИГ. 6, все полученные продукты представляли собой кристаллическую форму А.
[90] Таблица 3
[91]
Аморфное соединение с формулой 1 Растворитель Анти-
растворитель		 Выход Чистота (вес.%)
Пример 10 Диметилформамид
20 мл		 Очищенная вода 15 мл 4,49 г (89,80%) 99,54
Пример 11 Диметилсульфоксид
20 мл		 Очищенная вода 15 мл 4,82 г (96,40%) 99,59
Пример 12 N-метил-2-
пирролидон
6 мл		 Очищенная вода 60 мл 2,80 г (93,33%) 99,53
Пример 13 Дихлорметан
50 мл		 Гексан
50 мл		 4,50 г (90,00%) 99,40
Пример 14 Этилацетат
150 мл		 Гексан
75 мл		 3,90 г (78,00%) 99,47
Пример 15 Тетрагидрофуран
40 мл		 Гептан
40 мл		 4,26 г (85,20%) 99,39
Пример 16 Этилацетат
150 мл		 Изопропиловый эфир 100 мл 3,36 г (67,20%) 99,47
Пример 17 Ацетон
50 мл		 Ди-н-бутиловый эфир 100 мл 1,51 г (30,20%) 99,40
Пример 18 Ацетонитрил
100 мл		 Толуол 100 мл 2,88 г (57,60%) 99,41
[92]
[93[ Пример 19: Очистка соединения с формулой 1 посредством кристаллизации с контролем рН и его характеристики
[94] Соединение с формулой 1, полученное в Примере получения (3,00 г), добавили к очищенной воде; и затем растворили в ней с контролем рН на уровне 1,0 1Н раствором хлористоводородной кислоты. рН полученного раствора довели до 7,0 1Н раствором гидроксида натрия, чтобы получить твердое вещество. Смесь профильтровали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество сушили при разрежении при 50°С в течение 18 ч, получив 2,81 г соединения с формулой 1 (выход: 93,67%). Чистота (содержание соединения с формулой 1 (в безводной форме) в продукте) составила 99,55 вес.%. Кроме того, поскольку по продукту был получен по существу такой же спектр ПРД, как показанный на ФИГ. 6, полученный продукт представлял собой кристаллическую форму А.
[95]
[96] Пример 20: Очистка соединения по Формуле 1 с использованием растворителя / антирастворителя и его характеристики
[97] Соединение с формулой 1, полученное в Примере получения (3,00 г), растворили в дихлорметане (30 мл). Полученный раствор порциями добавили к гексану (300 мл) и затем профильтровали в условиях пониженного давления. Полученное твердое вещество сушили при разрежении при 50°С в течение 18 ч, получив 2,93 г соединения с формулой 1 (выход 97,67 %). Чистота (содержание соединения с формулой 1 (в безводной форме) в продукте) составила 99,47 вес.%. Кроме того, поскольку по продукту был получен по существу такой же спектр ПРД, как показанный на ФИГ. 6, полученный продукт представлял собой кристаллическую форму А.
[98]
[99] Примеры 21-24
[100] Соединение с формулой 1 очистили в соответствии с теми же процедурами, что и в Примере 20, за исключением использования других растворителей / антирастворителей в соответствии с условиями, показанными в таблице 4 ниже. Выход и чистота (содержание безводного соединения с формулой 1 в продукте) показаны в таблице 4. Кроме того, поскольку по всем продуктам были получены по существу такие же спектры ПРД, как показанный на ФИГ. 6, все полученные продукты представляли собой кристаллическую форму А.
[101] Таблица 4
[102]
Аморфное соединение с формулой 1 Растворитель Антираствори-
тель		 Выход Чистота (вес.%)
Пример 21 Дихлорметан
30 мл		 Циклогексан 300 мл 2,91 г (97,00%) 99,53
Пример 22 Дихлорметан
30 мл		 Изопропиловый эфир 300 мл 2,86 г (95,33%) 99,52
Пример 23 Ацетон 30 мл Диэтиловый эфир 300 мл 2,00 г (66,67%) 99,42
Пример 24 Тетрагидрофуран 30 мл Гексан
300 мл		 2,899 г (96,33%) 99,46
[103]
[104] Экспериментальный пример 1: Ускоренное испытание стабильности
[105] Кристаллическую форму А соединения с формулой 1, полученную в Примере 1, и аморфную форму соединения с формулой 1, полученную в Примере получения, хранили в условиях ускоренных испытаний (40°С, относительная влажность 75%) в течение 2 недель, чтобы оценить ее стабильность. Результаты показаны ниже в таблицах 5 и 6.
[106] Таблица 5
[107] Ускоренное испытание стабильности кристаллической формы соединения с формулой 1
Свой-
ство		 Критерии Начальное состояние 1 день 2 дня 1 неделя 2 недели
Внешний вид Кристалли-
ческий порошок белого или бледно-
желтого цвета		 Белый кристалли-ческий порошок Белый кристалли-
ческий порошок		 Белый кристалли-
ческий порошок		 Белый кристалли-
ческий порошок		 Белый кристалли-
ческий порошок
Содержа-ние воды 0,50% или менее 0,16% 0,18% 0,18% 0,17% 0,18%
Продук-
ты распада		 Des-Cl*: 0,10% или менее 0,002% 0,002% 0,002% 0,002% 0,003%
Неизвест-
ные продукты распада: 0,10% или менее		 0,016% 0,017% 0,014% 0,015% 0,014%
Общее кол-во продуктов распада: 0,50% или менее 0,031% 0,041% 0,041% 0,034% 0,030%
Энантио-мер 0,50% или менее Не обнаруже-
но		 Не проверяли Не проверяли Не проверяли Не обнаружено
Чистота 98,5-101,0% (в безводной форме) 99,43% Не проверяли Не проверяли Не проверяли 99,34%
ПРД Кристалли-ческая форма A Не проверяли Не проверяли Не проверяли Кристалли-
ческая форма A
* Des-Cl: 2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-фенил-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-
3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран.
[108]
[109] Таблица 6
[110] Ускоренное испытание стабильности аморфной формы соединения с формулой 1
Свойство Критерии Начальное состояние 1 день 2 дня 1 неделя 2 недели
Внешний вид Кристалли-
ческий порошок белого или бледно-
желтого цвета		 Почти белый порошок Почти белый порошок Почти белый порошок Почти белый порошок Почти белый порошок
Содержа-
ние воды		 0,50% или менее 1,05% 2,30% 2,64% 2,52% 2,60%
Продукты распада Des-Cl*: 0,10% или менее 0,003% 0,002% 0,002% 0,002% 0,003%
Неизвестные продукты распада: 0,10% или менее 0,022% 0,023% 0,020% 0,024% 0,023%
Общее кол-во продуктов распада: 0,50% или менее 0,047% 0,047% 0,060% 0,074% 0,075%
Энанти-
омер		 0,50% или менее Не обнаружено Не проверяли Не проверяли Не проверяли Не обнаружено
Чистота 98,5-101,0%
(в безводной форме)		 96,96% Не проверяли Не проверяли Не проверяли 96,72%
ПРД Аморфная форма Не проверяли Не проверяли Не проверяли Не проверяли
* Des-Cl: 2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-фенил-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-
3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран.
[111] Как показано в таблице 5 выше, кристаллическая форма А соединения с формулой 1 стабильно сохранена в виде белого кристаллического порошка без каких-либо изменений внешнего вида в условиях ускоренных испытаний. Содержание воды сохранено в количестве 0,16-0,18%, без значительного увеличения; содержание продуктов распада сохранено в количестве 0,030-0,041%, без значительного увеличения. Кроме того, во время испытаний не обнаружен энантиомер. Чистота 99,43-99,34% в пределах критериев пригодности (т.е. 98,5-101,0%), наблюдалось только снижение уровня погрешности эксперимента. В анализах ПРД сохранена та же самая кристаллическая форма А.
[112] Однако, как показано в таблице 6 выше, аморфная форма соединения с формулой 1 показывает более высокое начальное содержание воды (т.е. 1,05%), чем кристаллическая форма; и содержание воды увеличилось до 2,64% в зависимости от времени хранения, проявляя очень высокую гигроскопичность. Хотя начальные значения внешнего вида, содержания продуктов распада и энантиомера сохранены, начальная чистота в безводной форме (96,96%) не соответствовала критериям, без изменения в зависимости от продолжительности хранения. Поэтому видно, что аморфная форма соединения с формулой 1 демонстрирует очень высокую гигроскопичность в ускоренном состоянии в течение 2 недель.
[113]
[114] Экспериментальный пример 2: Испытание тепловой стабильности
[115] Кристаллическую форму А соединения с формулой 1, полученную в Примере 1, и аморфную форму соединения с формулой 1, полученную в Примере получения, хранили в условиях температуры (100 °С) в течение 2 недель, чтобы оценить ее стабильность. Результаты показаны ниже в таблице 7 и 8.
[116] Таблица 7
[117] Испытание тепловой стабильности кристаллической формы соединения с формулой 1
Свойство Критерии Начальное состояние 1 день 2 дня 1 неделя 2 недели
Внешний вид Кристалличе-
ский порошок белого или бледно-
желтого цвета		 Белый кристал-
лический порошок		 Белый кристал-
лический порошок		 Белый кристал-
лический порошок		 Кристал-
лический порошок бледно-
желтого цвета		 Кристал-
лический порошок бледно-
желтого цвета
Содержание воды 0,50% или менее 0,16% Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли 0,11%
Продукты распада Des-Cl*: 0,10% или менее 0,002% 0,002% 0,002% 0,002% 0,013%
Неизвестные продукты распада: 0,10% или менее 0,016% 0,013% 0,010% 0,014% 0,013%
Общее кол-во продуктов распада: 0,50% или менее 0,031% 0,033% 0,032% 0,041% 0,055%
Энантиомер 0,50% или менее Не обнаруже-но Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли Не обнаруже-но
Чистота 98,5-101,0%
(в безводной форме)		 99,43% Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли 99,25%
ПРД Кристалли-ческая форма A Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли Кристалли-
ческая форма A
* Des-Cl: (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-фенил-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-
3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран.
[118]
[119] Таблица 8
[120] Испытание тепловой стабильности аморфной формы соединения с формулой 1
Свойство Критерии Началь-
ное состояние		 1 день 2 дня 1 неделя 2 недели
Внешний вид Кристалличе-
ский порошок белого или бледно-желтого цвета		 Почти белый порошок Корич-
невый порошок		 Корич-
невый порошок		 Корич-
невый порошок		 Корич-
невый порошок
Содержание воды 0,50% или менее 1,05% Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли 0,34%
Продукты распада Des-Cl*: 0,10% или менее 0,003% 0,004% 0,004% 0,011% 0,017%
Неизвестные продукты распада: 0,10% или менее 0,022% 0,072% 0,083% 0,247% 0,497%
Общее кол-во продуктов распада: 0,50% или менее 0,047% 0,373% 0,362% 0,938% 1,811%
Энантиомер 0,50% или менее Не обнару-
жено		 Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли Не обнару-жено
Чистота 98,5-101,0%
(в безводной форме)		 96,96% Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли 92,34%
ПРД Аморфная форма Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли
* Des-Cl: (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-фенил-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-
3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран.
[121] Как показано в таблице 7 выше, внешний вид кристаллической формы А соединения с формулой 1 изменил цвет на бледно-желтый с первой недели при указанных температурных условиях (100°С). Содержание воды сохранено в количестве 0,11-0,16%, без значительного увеличения; содержание продуктов распада сохранено в количестве 0,031-0,055%, без значительного увеличения. Кроме того, во время испытаний не обнаружен энантиомер. Чистота 99,43-99,25% соответствует критериям пригодности (т.е. 98,5-101,0%), наблюдалось только снижение уровня погрешности эксперимента. В анализах ПРД сохранена та же самая кристаллическая форма А.
[122] Однако, как показано в таблице 8 выше, аморфная форма соединения с формулой 1 показывает более высокое начальное содержание воды (т.е. 1,05%), чем кристаллическая форма; и содержание воды уменьшилось до 0,34% в зависимости от времени хранения. Внешний вид также изменил цвет на коричневый с первого дня и, следовательно, не соответствует критериям. Содержание продуктов распада увеличено с начального 0,047% до 1,811%, при этом в течение периода испытаний не был обнаружен энантиомер. Начальная чистота в безводной форме (96,96%) не соответствовала критериям и была уменьшена до 92,34% и, следовательно, не соответствует критериям. Таким образом, аморфная форма соединения с формулой 1 демонстрирует ухудшенные свойства, особенно в части внешнего вида, содержания продуктов распада и чистоты при тепловом воздействии в течение 2 недель.
[123]
[124] Экспериментальный пример 3: Испытание стабильности при воздействии влажности
[125] Кристаллическую форму А соединения с формулой 1, полученную в Примере 1, и аморфную форму соединения с формулой 1, полученную в Примере получения, хранили в условиях влажности (25°С, относительная влажность 98%) в течение 2 недель, чтобы оценить ее стабильность. Результаты показаны ниже в таблицах 9 и 10.
[126] Таблица 9
[127] Испытание стабильности кристаллической формы соединения с формулой 1 в условиях влажности
Свойство Критерии Началь-
ное состо- яние		 1 день 2 дня 1 неделя 2 недели
Внешний вид Кристалли-
ческий порошок белого или бледно-жел-
того цвета		 Белый кристал-
лический порошок		 Белый кристал-
лический порошок		 Белый кристал-
лический порошок		 Кристал-лический порошок бледно-
желтого цвета		 Кристал-лический порошок бледно-
желтого цвета
Содержание воды 0,50% или менее 0,16% 0,21% 0,24% 0,29% 0,27%
Продукты распада Des-Cl*: 0,10% или менее 0,002% 0,002% 0,003% 0,002% 0,004%
Неизвестные продукты распада: 0,10% или менее 0,016% 0,016% 0,015% 0,016% 0,013%
Общее кол-во продуктов распада: 0,50% или менее 0,031% 0,036% 0,030% 0,030% 0,029%
Энантиомер 0,50% или менее Не обнару-
жено		 Не проверяли Не проверяли Не проверяли Не обнару-
жено
Чистота 98,5-101,0%
(в безводной форме)		 99,43% Не проверяли Не проверяли Не проверяли 99,32%
ПРД Кристал-лическая форма A Не проверяли Не проверяли Не проверяли Кристал-лическая форма A
* Des-Cl: (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-фенил-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-
3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран.
[128]
[129] Таблица 10
[130] Испытание стабильности аморфной формы соединения с формулой 1 в условиях влажности
Свойство Критерии Началь-
ное состо-
яние		 1 день 2 дня 1 неделя 2 недели
Внешний
вид		 Кристалличе-
ский порошок белого или бледно-желтого цвета		 Почти белый порошок Почти белый порошок Почти белый порошок Почти белый порошок Почти белый порошок
Содержание воды 0,50% или менее 1,05% 3,20% 3,60% 3,90% 3,58%
Продукты распада Des-Cl*: 0,10% или менее 0,003% 0,002% 0,002% 0,002% 0,002%
Неизвестные продукты распада: 0,10% или менее 0,022% 0,020% 0,020% 0,025% 0,025%
Общее кол-во продуктов распада: 0,50% или менее 0,047% 0,047% 0,062% 0,090% 0,083%
Энантиомер 0,50% или менее Не обнару-
жено		 Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли Не обнару-жено
Чистота 98,5-101,0%
(в безводной форме)		 96,96% Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли 96,55%
ПРД Аморф-
ная форма		 Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли Не проверя-ли
* Des-Cl: (2R,3R,4S)-6-амино-4-[N-фенил-N-(1H-имидазол-2-илметил)амино]-
3-гидрокси-2-метил-2-диметоксиметил-3,4-дигидро-2H-1-бензопиран.
[131] Как показано в таблице 9 выше, кристаллическая форма А соединения с формулой 1 стабильно сохранялась в виде белого кристаллического порошка без каких-либо изменений внешнего вида в условиях влажности (25°С, относительная влажность 98%). Содержание воды немного увеличено до 0,16-0,29%, без значительного увеличения; содержание продуктов распада сохранялось в количестве 0,029-0,036%, без значительного увеличения. Кроме того, во время испытаний не обнаружен энантиомер. Чистота 99,43-99,32% соответствует критериям пригодности (т.е. 98,5-101,0%), наблюдалось только снижение уровня погрешности эксперимента. В анализах ПРД видно, что сохранена та же самая кристаллическая форма А.
[132] Однако, как показано в таблице 10 выше, аморфная форма соединения с формулой 1 показала более высокое начальное содержание воды (т.е. 1,05%), чем кристаллическая форма; и содержание воды увеличилось до 3,90% в зависимости от времени хранения, проявляя очень высокую гигроскопичность. Хотя внешний вид, почти белый порошок, не изменился, содержание продуктов распада увеличилось с начального 0,047% до 0,090%. Энантиомер не обнаружен во время испытаний, но начальная чистота в безводной форме (96,96%) не соответствовала критериям, без изменений в зависимости от продолжительности хранения. Таким образом, аморфная форма соединения с формулой 1 демонстрирует гигроскопичность в условиях влажности в течение 2 недель.

Claims (20)

1. Способ очистки соединения формулы 1 и/или улучшения гигроскопичности соединения формулы 1, включающий преобразование сырого соединения формулы 1 в аморфной форме в кристаллическую форму А соединения формулы 1 с дебаеграммой ПРД с пиками 2θ ± 0,2°2θ на 12,27, 12,65, 16,07, 19,06 и 26,48°, причем сырое соединение формулы 1 является соединением, в котором содержание соединения с формулой 1 составляет 97 вес.% или менее, в безводной форме,
Figure 00000003
Формула 1,
при этом упомянутое преобразование включает:
(i) растворение путем кипячения с обратным холодильником сырого соединения формулы 1 в одном или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, ацетона, метилэтилкетона, ацетонитрила, этилацетата и дихлорметана,
(ii) перемешивание, дистилляцию или охлаждение раствора с образованием твердого вещества или дистиллята, а затем охлаждение раствора с образованием твердого вещества,
(iii) выделение твердого вещества,
или
упомянутое преобразование включает:
(i') растворение путем кипячения с обратным холодильником сырого соединения формулы 1 в одном или более растворителей, выбранных из группы, состоящей из метанола, ацетона, ацетонитрила, этилацетата, дихлорметана, тетрагидрофурана, диметилсульфоксида, диметилформамида и N-метил-2-пирролидона,
(ii') добавление раствора в антирастворитель для получения твердого вещества или добавление антирастворителя в раствор для получения твердого вещества, при этом антирастворитель является одним или несколькими антирастворителями, выбранными из группы, состоящей из воды, гексана, гептана, диэтилового эфира, изопропилового эфира, ди-н-бутилового эфира, циклогексана и толуола, и
(iii') выделение твердого вещества,
или
упомянутое преобразование включает:
(i'') растворение сырого соединения формулы 1 в воде посредством добавления в него кислоты для получения раствора, при этом кислота является одной или несколькими кислотами, выбранными из группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, уксусной кислоты и муравьиной кислоты,
(ii'') добавление основания в раствор для получения твердого вещества, при этом основание является одним или несколькими основаниями, выбранными из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия, бикарбоната натрия и карбоната натрия, и
(iii') выделение твердого вещества.
2. Способ по п. 1, в котором кристаллическая форма А соединения формулы 1 имеет дебаеграмму ПРД с пиками 2θ ± 0,2°2θ на 12,27, 12,65, 16,07, 16,48, 17,89, 18,89, 19,06, 19,31 и 26,48°.
3. Способ по п. 1, в котором кристаллическая форма А соединения формулы 1 имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с эндотермическим пиком между 240°С и 250°С.
4. Способ по п. 1, в котором кристаллическая форма А соединения формулы 1 имеет термограмму термогравиметрического анализа (ТГА) с потерей веса между 300°С и 310°С.
RU2018122936A 2015-11-27 2016-11-24 Способ очистки производного бензопирана, его кристаллическая форма и способ получения кристаллической формы RU2729074C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2015-0167238 2015-11-27
KR1020150167238A KR102484846B1 (ko) 2015-11-27 2015-11-27 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법
PCT/KR2016/013585 WO2017090991A1 (ko) 2015-11-27 2016-11-24 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018122936A RU2018122936A (ru) 2019-12-31
RU2018122936A3 RU2018122936A3 (ru) 2020-01-21
RU2729074C2 true RU2729074C2 (ru) 2020-08-04

Family

ID=58764306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018122936A RU2729074C2 (ru) 2015-11-27 2016-11-24 Способ очистки производного бензопирана, его кристаллическая форма и способ получения кристаллической формы

Country Status (15)

Country Link
US (1) US10487074B2 (ru)
EP (1) EP3381914B1 (ru)
JP (1) JP6768065B2 (ru)
KR (1) KR102484846B1 (ru)
CN (2) CN113754643A (ru)
AU (1) AU2016361026B2 (ru)
BR (1) BR112018006850B1 (ru)
CA (1) CA3001547C (ru)
DK (1) DK3381914T3 (ru)
ES (1) ES2861062T3 (ru)
HU (1) HUE053626T2 (ru)
PL (1) PL3381914T3 (ru)
PT (1) PT3381914T (ru)
RU (1) RU2729074C2 (ru)
WO (1) WO2017090991A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102129159B1 (ko) * 2017-09-15 2020-07-01 주식회사 엘지화학 저색수 카바졸 화합물의 제조방법
KR102829625B1 (ko) * 2022-03-29 2025-07-04 한국바이오켐제약 주식회사 페노피브릭산의 정제방법 및 이에 의해 제조된 페노피브레이트

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004014898A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzopyran derivatives substituted with secondary amines including imidazole, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2283312C2 (ru) * 2002-04-10 2006-09-10 Донгбу Ханнонг Кемикал Ко., Лтд. Производные бензопирана, замещенные вторичными аминами, включающими в себя тетразол, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
RU2519717C2 (ru) * 2008-07-03 2014-06-20 Рациофарм Гмбх Кристаллические соли ситаглиптина
EP2692345B1 (en) * 2011-03-30 2017-07-19 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3447170A1 (de) * 1984-12-22 1986-07-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mischung unterschiedlicher dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
TWI377063B (en) * 2006-08-14 2012-11-21 Sicor Inc Crystalline forms of pemetrexed diacid and processes for the preparation thereof
WO2012079232A1 (zh) * 2010-12-15 2012-06-21 Lai Hung-Cheng 用于治疗癌症的化合物及其应用
KR101499329B1 (ko) * 2013-06-17 2015-03-06 주식회사 대웅제약 (2-(3,4-다이메톡시페닐)-5-(3-메톡시프로필)벤조퓨란)의결정형 및 이의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2283312C2 (ru) * 2002-04-10 2006-09-10 Донгбу Ханнонг Кемикал Ко., Лтд. Производные бензопирана, замещенные вторичными аминами, включающими в себя тетразол, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
WO2004014898A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-19 Korea Research Institute Of Chemical Technology Benzopyran derivatives substituted with secondary amines including imidazole, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2519717C2 (ru) * 2008-07-03 2014-06-20 Рациофарм Гмбх Кристаллические соли ситаглиптина
EP2692345B1 (en) * 2011-03-30 2017-07-19 Korea Research Institute Of Chemical Technology Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration

Also Published As

Publication number Publication date
ES2861062T3 (es) 2021-10-05
RU2018122936A (ru) 2019-12-31
EP3381914B1 (en) 2020-12-23
CA3001547C (en) 2023-08-22
KR20170061980A (ko) 2017-06-07
RU2018122936A3 (ru) 2020-01-21
JP2018535240A (ja) 2018-11-29
US10487074B2 (en) 2019-11-26
PL3381914T3 (pl) 2021-07-05
CN113754643A (zh) 2021-12-07
PT3381914T (pt) 2021-03-15
WO2017090991A1 (ko) 2017-06-01
US20190248768A1 (en) 2019-08-15
JP6768065B2 (ja) 2020-10-14
CA3001547A1 (en) 2017-06-01
DK3381914T3 (da) 2021-03-22
HUE053626T2 (hu) 2021-07-28
EP3381914A4 (en) 2019-05-08
KR102484846B1 (ko) 2023-01-05
BR112018006850A2 (pt) 2018-12-11
EP3381914A1 (en) 2018-10-03
AU2016361026B2 (en) 2020-06-11
BR112018006850B1 (pt) 2024-02-06
CN108290873A (zh) 2018-07-17
AU2016361026A1 (en) 2018-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6850282B2 (ja) Ｎ−（４−フルオロベンジル）−ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドならびにその酒石酸塩および多形形態ｃを調製する方法
JP6234471B2 (ja) スピロ環状イソキサゾリン誘導体の合成
KR20180003610A (ko) 4-아미노-피리다진의 제조 방법
US20190085026A1 (en) An improved processes for the preparation of carfilzomib or pharmaceutically acceptable salts thereof
JP7097467B2 (ja) ブリバラセタム中間体、その製造方法及びブリバラセタムの製造方法
EP2885282B1 (en) Process for producing dihydro-2h-pyran derivatives
TWI491607B (zh) ４，４’-（１-甲基-１，２-乙二基）-雙-（２，６-哌二酮）之新製法
RU2729074C2 (ru) Способ очистки производного бензопирана, его кристаллическая форма и способ получения кристаллической формы
KR102174091B1 (ko) 입체 선택성이 우수한 이 작용성 유기 키랄 촉매 화합물을 이용한 나이트로 화합물로부터의 감마 락탐 유도체의 제조 방법
TWI777079B (zh) 稠合三環γ-胺基酸衍生物的製備方法及其中間體
KR20150047134A (ko) Ｎ-［２-（｛２-［（２Ｓ）-２-시아노피롤리딘-１-일］-２-옥소에틸｝아미노）-２-메틸프로필］-２-메틸피라졸로［１, ５-ａ］피리미딘-６-카르복사미드의 결정
JP2020050632A (ja) アログリプチン安息香酸塩の製造中間体の新規結晶形
CN112341413A (zh) 一种用于合成布瓦西坦的中间体及其制备方法
JP2006028154A (ja) 光学活性化合物の製造方法
SK14332003A3 (sk) Spôsob prípravy 2-[5-(fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]- chrománu
CA3180417A1 (en) Synthesis of (2s,5r)-5-(2-chlorophenyl)-1-(2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid
KR20160149561A (ko) 5-ht7 수용체에 작용하는 바이페닐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물
KR102271944B1 (ko) 시스테인 프로테아제 억제제로서 유용한 n-[1-6-(에티닐-3-옥소-헥사하이드로-푸로[3,2-b]피롤-4-카르보닐)-3-메틸-부틸]-4-[5-플루오로-2-(4-메틸-피페라지닐)티아졸-4-일]-벤즈아미드의 염의 2형 결정질 다형체
JPS6163677A (ja) 抗菌剤−５
JP2002371060A (ja) 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法
JP4067262B2 (ja) 二置換ニトログアニジン誘導体の製造方法
RU2487869C2 (ru) НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4-(1-МЕТИЛ-1,2-ЭТАНДИИЛ)-бис-(2,6,-ПИПЕРАЗИНДИОНА)
EP2152697A2 (en) Process for the preparation of alfuzosin and salts thereof
KR101569341B1 (ko) 베타-세크리테아제 활성을 억제하는 4-(아릴유레이도)피롤리딘 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물
JP2011515328A (ja) アトルバスタチンの効率的な製造方法