RU2724338C2 - Фармацевтическая комплексная композиция, включающая амлодипин, лозартан и розувастатин - Google Patents
Фармацевтическая комплексная композиция, включающая амлодипин, лозартан и розувастатин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2724338C2 RU2724338C2 RU2018103213A RU2018103213A RU2724338C2 RU 2724338 C2 RU2724338 C2 RU 2724338C2 RU 2018103213 A RU2018103213 A RU 2018103213A RU 2018103213 A RU2018103213 A RU 2018103213A RU 2724338 C2 RU2724338 C2 RU 2724338C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- rosuvastatin
- mixture
- losartan
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 122
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 43
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 88
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 28
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 9
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M sodium;hexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCS([O-])(=O)=O QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N [(1r,4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960004796 rosuvastatin calcium Drugs 0.000 description 2
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- -1 1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 description 1
- NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-3-ethyl-5,6-dimethylpiperidine-3,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCC1(C(O)=O)C(COCCN)NC(C)C(C)(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl NWDQBIRZEWCIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010003175 Arterial spasm Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012667 Diabetic glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940066469 amlodipine 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940047135 glycate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950008554 levamlodipine Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- CLCGFJYKZGFGSQ-UHFFFAOYSA-M sodium;hexane-1-sulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CCCCCCS([O-])(=O)=O CLCGFJYKZGFGSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Описаны фармацевтические композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающие амлодипин, розувастатин и лозартан, и фармацевтическая комплексная композиция, включающая первую смесь, содержащую амлодипин и розувастатин, и вторую смесь, содержащую лозартан. Композиция и комплексная композиция включают розувастатин, имеющий размер частиц (D) 50 мкм или менее, и проявляют прекрасную скорость растворения, биодоступность, стабильность и однородность содержимого, и таким образом могут быть полезными в фармацевтической промышленности. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 табл., 5 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и комплексной композиции для перорального введения, включающей амлодипин, лозартан и розувастатин, которая проявляет улучшенную скорость растворения, стабильность и биодоступность.
ПРЕДШЕСТВУЮЩАЯ ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Около 90-95% случаев гипертонии характеризуют как первичную гипертонию, причина которой неясна. Факторы риска, которые связаны с гипертонией, включают психологические факторы и факторы окружающей среды, такие как алкоголь, курение, возраст, отсутствие физической активности, ожирение, слишком большое потребление соли, стресс и подобное. Более того, когда гипертония есть у обоих родителей, потомки имеют высокий риск развития гипертонии; и, следовательно, также известно, что генетические факторы являются важной причиной гипертонии.
Поскольку при лечении гипертонии требуется принимать лекарственные препараты в течение длительного периода времени, комбинация лекарственных средств с различными механизмами имеет преимущество над отдельными лекарственными средствами в отношении терапевтического эффекта. Также комбинированная терапия уменьшает дозы отдельных лекарственных средств, таким образом уменьшая побочные эффекты, которые могут развиваться из-за длительного приема отдельных лекарственных средств. В общем, лекарственные препараты, которые часто используют в лечении гипертонии, делятся на диуретики, симпатолитические средства и вазодилататоры; и вазодилататоры дополнительно делят на ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов.
Между тем гиперлипидемия является расстройством, при котором избыточно высокий уровень липидов в крови вызывает образование бляшек в кровеносных сосудах, с последующим воспалением и в конечном счете, сердечно-сосудистыми заболеваниями. В последние годы патологическое количество липидов в крови определяют, как дислипидемию.
В лечении гиперлипидемии нелекарственная терапия, такая как диета, изменение образа жизни и поддержание идеальной массы тела, может быть использована в сочетании с препаратом. Лекарственные средства на основе статинов ингибируют синтез холестерина и уменьшают в плазме уровень холестерина ЛПНП и уровень триглицеридов.
Амлодипин представляет собой непатентованное наименование 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридин дикарбоксилата. Амлодипин блокирует кальциевые каналы и является применимым в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, гипертония и застойная сердечная недостаточность.
Лозартан представляет собой непатентованное наименование 2-бутил-4-хлор-1-[{2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил}метил]-1H-имидазол-5-метанола, как описано в патентах США No. 5608075, 5138069 и 5153197. Вследствие блокады взаимодействия вазоконстрикторного ангиотензина II и его рецептора, лозартан главным образом используют для лечения гипертонии, сердечной недостаточности, ишемических заболеваний периферических артерий, ишемии миокарда (стенокардии), диабетической нейропатии и глаукомы, и также для предотвращения прогрессирования сердечной недостаточности вследствие инфаркта миокарда.
Комплексная композиция амлодипина и лозартана имеет преимущество над отдельными лекарственными средствами в отношении профилактики и лечения гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, такая композиция уменьшает дозы отдельных лекарственных средств, таким образом уменьшая побочные эффекты и улучшая соблюдение режима приема препарата.
Розувастатин представляет собой непатентованное наименование (E)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-[метил(метилсульфонил)амино]пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-3,5-дигидроксигеп-6-еноевой кислоты. Розувастатин используют в лечении гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии или атеросклероза.
Частота совместного развития гипертонии и гиперлипидемии составляет приблизительно 49%, и совместное введение Амосартана® и лекарственных средств на основе статинов составляет до около 30% в лекарственном лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Существует нарастающая необходимость в комплексной композиции, включающей амлодипин, лозартан и розувастатин, для более эффективного лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, трудно коммерциализировать такую композицию из-за комплексного дизайна и возможности ухудшения растворения и стабильности из-за взаимодействия среди активных ингредиентов.
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования для решения проблем обычных композиций и обнаружили, что розувастатин, имеющий специфический размер частиц, проявлял превосходный профиль стабильности и биодоступности, и таким образом осуществили настоящее изобретение.
Описание
Техническая проблема
Следовательно, задачей настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции и комплексной композиции для перорального введения, включающей амлодипин, лозартан и розувастатин, которые проявляют превосходную биодоступность, стабильность и однородность содержимого.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа для получения комплексной композиции, включающей амлодипин, лозартан и розувастатин.
Техническое решение
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин, или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D90) 50 мкм или менее.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую комплексную композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающую первую смесь, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и вторую смесь, включающую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку, где указанная первая и вторая смеси являются физическими отделенными друг от друга и указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D90) 50 мкм или менее.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечивают способ для получения фармацевтической комплексной композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, способ включает стадии a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки; и b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D90) 50 мкм или менее.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения обеспечивают способ получения двухслойной таблетки для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, способ включает стадии a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки; b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для получения смеси и затем гранулирования смеси; и c) таблетирования смеси, полученной на стадии a) и смеси, полученной на стадии b) для получения двухслойной таблетки, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D90) 50 мкм или менее.
Преимущественные эффекты
Фармацевтическая композиция и комплексная композиция, включающая амлодипин, лозартан и розувастатин, в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения может быть эффективно использована для предотвращения или лечения сердечно-сосудистого заболевания. В особенности, фармацевтическая композиция и комплексная композиция проявляет превосходную скорость растворения, биодоступность, стабильность и однородность содержимого.
Краткое описание чертежей
Вышеуказанные и другие задачи и характеристики настоящего изобретения будут более понятны из следующего подробного описания в сочетании с сопутствующими чертежами, в которых:
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий изменение скорости растворения розувастатина в таблетках примеров 1-3 и сравнительных примерах 1-3.
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий изменение скорости растворения амлодипина в таблетках примеров 1-3 и сравнительных примеров 1-3.
Фиг. 3 представляет собой график, показывающий изменение скорости растворения лозартана в таблетках примеров 1-3 и сравнительных примеров 1-3.
Фиг. 4 представляет собой график, показывающий изменение скорости растворения розувастатина в таблетках примеров 1 и 4-10.
Фиг. 5 представляет собой график, показывающий изменение биодоступности розувастатина в таблетках примера 1 и сравнительного примера 1.
Наилучший способ осуществления изобретения
В качестве одного аспекта настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D90) 50 мкм или менее.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению проявляет улучшенную скорость растворения, биодоступность и так далее, из-за розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, имеющих специфически диапазон размера частиц. Специфически, размер частиц (D90) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли составляет около 50 мкм или менее. В одном варианте осуществления настоящего изобретения размер частиц (D90) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли составляет около 25 мкм или менее, более предпочтительно около 10 мкм или менее. В качестве одного варианта осуществления изобретения размер частиц (D90) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли может составлять 50 мкм, 47,2 мкм, 45 мкм, 40 мкм, 35 мкм, 30 мкм, 25 мкм, 22,5 мкм, 20 мкм, 15 мкм, 10 мкм, 8,7 мкм, 5 мкм, 4 мкм, 3 мкм, 2 мкм, 1 мкм, 0,8 мкм, 0,5 мкм или 0,1 мкм. В качестве одного варианта осуществления настоящего изобретения размер частиц (D90) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли может составлять от около 0,8 мкм до около 50 мкм, от около 0,8 мкм до около 25 мкм, или от около 0,8 мкм до около 10 мкм. Размер частиц розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли около 0,8 мкм или более упрощает получение композиции. Здесь, размер частиц основан на самом длинном размере частицы, и D90 обозначает средний диаметр частиц, включенных в 90й процентиль на основе кумулятивного процента. Розувастатин может быть распылен влажным или сухим способом, таким как, без ограничения, посредством использования воздухоструйной мельницы, струйной мельницы, микронной мельницы и подобного. Размер частиц розувастатина может быть уменьшен с использованием вышеуказанных методов измельчения.
В качестве одного варианта осуществления настоящего изобретения, когда композицию подвергают испытанию на растворимость в соответствии со способом использования лопастной мешалки USP в воде, скорость растворения розувастатина, определяемая через 30 минут после начала испытания на растворимость, может быть 85% или более. Более предпочтительно, скорость растворения розувастатина, определяемая через 15 минут после начала испытания на растворимость, составляет 85% или более, когда композицию подвергают испытанию на растворимость в соответствии со способом использования лопастной мешалки USP в воде. Специфически скорость растворения может быть определена в соответствии с методом с использованием лопастной мешалки USP при температуре от 30 до 40°С, более специфически от 35 до 38°С со скоростью лопасти от 50 до 100 об/мин, более специфически от 70 до 80 об/мин. В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения скорость растворения может быть определена при температуре 37°С со скоростью лопасти 75 об/мин.
Более того, композиция по настоящему изобретению может быть использована в качестве фармацевтической композиции для перорального введения для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающей розувастатин, амлодипин и розувастатин в качестве активных ингредиентов.
В качестве одного аспекта настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую комплексную композицию для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающую первую смесь, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и вторую смесь, включающую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку, где указанные первая и вторая смеси являются физически отделенными друг от друга, и указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D90) 50 мкм или менее.
Комплексная композиция по настоящему изобретению включает первую и вторую смеси, которые являются физически отделенными друг от друга, т.е. амлодипин и розувастатин содержатся отдельно от лозартана. Следовательно, взаимодействие компонентов предотвращается, таким образом проявляя улучшенную стабильность.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения комплексная композиция находится в форме капсулы или двухслойной таблетки, включающей первый слой, включающий амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и второй слой, включающий лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку. Кроме того, двухслойная таблетка, в другом варианте осуществления настоящего изобретения, комплексная композиция может быть получена в различных формах, где первая смесь и вторая смесь являются физически отделенными друг от друга (например, структура ядра-капсулы).
В качестве одного варианта осуществления изобретения размер частиц (D90) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли может быть 50 мкм, 47,2 мкм, 45 мкм, 40 мкм, 35 мкм, 30 мкм, 25 мкм, 22,5 мкм, 20 мкм, 15 мкм, 10 мкм, 8,7 мкм, 5 мкм, 4 мкм, 3 мкм, 2 мкм, 1 мкм, 0,8 мкм, 0,5 мкм или 0,1 мкм. Более того, размер частиц (D90) розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, может составлять около 50 мкм или менее, от около 0,8 мкм до около 50 мкм, от около 0,8 мкм до около 25 мкм, или от около 0,8 мкм до около 10 мкм.
Композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению включает амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль в первой смеси (или первом слое). Фармацевтически приемлемая соль амлодипина, используемая в настоящем изобретении, может быть получена с использованием кислоты, содержащей фармацевтически приемлемый анион, который может образовывать нетоксичную аддитивную соль кислоты, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат или камзилат. Предпочтительно, фармацевтически приемлемой солью амлодипина является амлодипина безилат или камзилат. Также амлодипин по настоящему изобретению включает рацемическую смесь и (S)-амлодипин. Амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе от около 5 до около 10 мг в виде амлодипина.
Композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению включает розувастатин или его фармацевтичеси приемлемую соль в первой смеси (или первом слое). Примеры фармацевтически приемлемой соли розувастатина включают неорганические соли, имеющие поликатион, предпочтительно розувастатин кальция, но не ограничиваясь им. Розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе от около 5 до около 20 мг в виде розувастатина.
Композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению включает лозартан или его фармацевтически приемлемую соль во второй смеси (или втором слое). Примеры фармацевтически приемлемой соли лозартана включают лозартан калия, не ограничиваясь им. Лозартан или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе от около 50 до около 100 мг в виде лозартана.
В композиции или комплексной композиции по настоящему изобретению амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль и лозартан или его фармацевтически приемлемая соль могут быть смешаны в массовом соотношении 1:0,3~4:5~20, более предпочтительно, 1:1~4:10~20, без ограничения.
В композиции или комплексной композиции по настоящему изобретению фармацевтически приемлемая добавка, которая может быть использована в первой смеси или первом слое и второй смеси или втором слое, может быть фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом. Примеры фармацевтически приемлемого носителя или вспомогательного вещества включают лактозу (гидрат лактозы), микрокристаллическую целлюлозу, маннит, цитрат натрия, фосфат кальция, глицин или крахмал, дезинтегрирующее средство (например, кросповидон, коповидон, кроскармеллоза натрия, гликолат крахмала натрия, крахмал, пептизированный крахмал и композитные силикаты) и вяжущее вещество (например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), сахароза, желатин и гуммиарабик).
В одном варианте осуществления изобретения композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению включает гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в первой смеси или первом слое в виде добавок. Гидрат лактозы может содержаться в количестве 40 до 60 масс% на основании общей массы первой смеси или первого слоя. Микрокристаллическая целлюлоза может содержаться в количестве от 15 до 35 масс% на основании общей массы первой смеси или первого слоя. В другом варианте осуществления изобретения гидрат лактозы и микрокристаллическая целлюлоза могут использоваться в соотношении 1:0,2 к 1:0,9 в вышеуказанном диапазоне количества в первой смеси или первом слое.
Когда гидрат лактозы используют в вышеуказанном диапазоне в виде водорастворимой добавки, гидрат лактозы может образовывать гидрофильные каналы, которые обеспечивают растворение активных ингредиентов, таким образом допуская быстрое растворение. В частности, гидрат лактозы, содержащийся в количестве 40 масс% или более, может приводить к улучшенной скорости растворения. Если количество гидрата лактозы выходит из диапазона, время, требуемое для полного растворения гидрата лактозы, увеличивается и таким образом замедляет растворение активных ингредиентов. Если микрокристаллическая целлюлоза используется в вышеуказанном диапазоне, таблетировочный процесс становится проще. Однако, количество, меньше чем диапазон, может вызывать некоторые трудности во время процесса таблетирования, тогда как избыточное количество может приводить к чрезмерно большому размеру композиции. Соответственно, скорости растворения амлодипина, розувастатина и лозартана могут быть значительно улучшены путем использования гидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в вышеуказанном диапазоне.
В одном варианте осуществления изобретения композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению может включать кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолат крахмала натрия, крахмал, пептизированный крахмал или их комбинации в первой смеси или первом слое в качестве дезинтегрирующего средства. Как вариант осуществления изобретения композиция или комплексная композиция по настоящему изобретению может включать кросповидон, кроскармеллозу натрия, гликолат крахмала натрия или их комбинации в первой смеси или первом слое в качестве дезинтегрирующего средства. Дезинтегрирующее средство может содержаться в количестве от 3 до 10 масс% на основании общей массы первой смеси или первого слоя. Если дезинтегрирующее средство используется в вышеуказанном диапазоне, скорость растворения улучшается, продукция связанных веществ уменьшается, и достаточная стабильность может гарантироваться в условиях теплового стресса с истекшим временем.
В комплексной композиции по настоящему изобретению первая смесь может содержаться в форме части влажных или сухих гранул.
В одном варианте осуществления изобретения вторая смесь или второй слой комплексной композиции по изобретению может быть получен обычным методом гранулирования, например, уплотненным гранулированием с последующим таблетированием. В другом варианте осуществления изобретения вторая смесь может находиться в форме гранул, полученных способом роллерного прессования. В соответствии с результатами эксперимента по настоящему изобретению комплексная композиция, проявляющая улучшенную скорость растворения амлодипина, розувастатина и лозартана, а также превосходные профили растворения амлодипина и розувастатина, когда комплексную композицию получали путем таблетирования просто смешанной первой смеси и второй смеси, полученной путем гранулирования прессованием в двухслойную таблетку.
Между тем, настоящее изобретение также обеспечивает комплексную лекарственную форму с фиксированной дозой для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающую первую смесь, включающую амлодипин, или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемую добавку; и вторую смесь, включающую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку, где указанная первая и вторая части являются физически отделенными друг от друга, и указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D90) 50 мкм или менее.
В одном варианте осуществления комплексной лекарственной формы с фиксированной дозой количество амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, преобразованное в форму свободного основания амлодипина, составляет 5-10 мг. В одном варианте осуществления комплексной лекарственной формы с фиксированной дозой, количество розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли, преобразованное в форму свободной кислоты розувастатина, составляет 5-20 мг. Также в одном варианте осуществления комплексной лекарственной формы с фиксированной дозой количество лозартана или его фармацевтически приемлемой соли, преобразованное в форму свободной кислоты лозартана, составляет от 50 до 100 мг.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, когда комплексная композиция подвергается испытанию на растворимость в соответствии с USP лопастным методом с использованием воды с скоростью лопасти около 75 об/мин, скорость растворения розувастатина, определяемая через 30 минут, может составлять 85% или более.
Более того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения фармацевтической комплексной композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, способ включает стадии a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки; и b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D90) 50 мкм или менее.
Вышеуказанный способ может дополнительно включать стадию смешивания смеси, включающей амлодипин и розувастатин и смеси, включающей лозартан, где две части являются физически отделенными друг от друга.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ получения двухслойной таблетки для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, способ включает стадии a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки; b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для получения смеси, и гранулирования смеси; и c) таблетирования смеси, полученной на стадии a), и смеси, полученной на стадии b), для получения двухслойной таблетки, где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D90) 50 мкм или менее.
В настоящем изобретении сердечно-сосудистое заболевание выбирают из группы, состоящей из стенокардии, гипертонии, артериоспазма, сердечной аритмии, кардиомегалии, мозгового инфаркта, застойной сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.
Вариант осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение описано более специфически следующими примерами. Однако, указанные примеры обеспечивают только с целью иллюстрации, и настоящее изобретение не ограничено ими.
Пример 1: Получение фармацевтической композиции, включающей микронизированный розувастатин
Порошок розувастатина кальция пульверизовали посредством воздухоструйной мельницы для получения микронизированного розувастатина кальция, имеющего размер частиц (D90) 22,5 мкм. В соответствии с ингредиентами, как описано в таблице 1 ниже, амлодипина камзилат, микронизированный розувастатин кальция, гидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон смешивали, просеивали через сито 30 размера, добавляли стеарат магния и наконец смешивали в смесителе для получения смеси, включающей амлодипин и розувастатин.
Между тем, лозартан калия, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон смешивали и просеивали через сито 30 размера. Затем просеянный порошок прессовали с использованием роллерного пресса (Roller Compactor WP200, Alexanderwerk) при минимальном усилии прессования 20 кН с роллерной скоростью от 2 до 10 об/мин для получения гранул в форме хлопьев. Полученные таким образом гранулы измельчали с использованием мельницы (Fitz Mill; BAS 06, Fitzpatrick, USA), просеивали через сито 20 размера, добавляли стеарат магния и наконец смешивали в смесителе для получения гранулированной части, включающей лозартан.
Впоследствии, комплексную двухслойную таблетку, включающую смесь, включающую амлодипин и розувастатин (первый слой; верхний слой) и гранулированную часть, включающую лозартан (второй слой; нижний слой), получали с использованием таблетировочного пресса (Kilian Synthesis 700, Germany).
Таблица 1
| Компонент | Ингредиент | Содержание (мг) |
| Верхний слой, включающий амлодипин и розувастатин | Амлодипина камзилат | 7,84 (амлодипин 5 мг) |
| Розувастатин кальция | 20,80 (Розувастатин, 20 мг) | |
| Гидрат лактозы | 109,36 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 50 | |
| Кросповидон | 10 (5,0%) | |
| Стеарат магния | 2 | |
| Общая масса верхнего слоя | 200 | |
| Нижний слой, включающий лозартан | Лозартан калия | 100,0 (Лозартан, 91,6 мг) |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 200 | |
| Кросповидон | 13 | |
| Стеарат магния | 2 | |
| Общая масса нижнего слоя | 315 | |
Примеры 2 и 3 и Сравнительные примеры 1-3: Получение фармацевтической композиции, включающей розувастатин различного размера частиц.
Методику примера 1 повторяли с использованием розувастатина с различным размером частиц, как описано в таблице 2 ниже для получения комплексных двухслойных таблеток.
Таблица 2
| Композиция | Размер частиц розувастатина (D90 мкм) |
| Пример 2 | 8,7 |
| Пример 3 | 47,2 |
| Сравнительный пример 1 | 58,6 |
| Сравнительный пример 2 | 72,3 |
| Сравнительный пример 3 | 106,7 |
Примеры 4-10: Получение фармацевтической композиции, имеющей различные количества дезинтегрирующего средства в верхнем слое
Методику примера 1 повторяли с использованием различных количеств дезинтегрирующего средства на основании общей массы верхнего слоя, как описано в таблице 3 ниже, для получения комплексных двухслойных таблеток. Розувастатин, имеющий размер частиц (D90) 22,5 мкм использовали в указанных примерах.
Таблица 3
| Компонент | Пр. 4 | Пр. 5 | Пр. 6 | Пр. 7 | Пр. 8 | Пр. 9 | Пр. 10 |
| Кросповидон (мг) | 0 (0,0%) |
3 (1,6%) |
6 (3,1%) |
14 (6,9%) |
20 (9,5%) |
24 (11,2%) |
30 (13,6%) |
Экспериментальный пример 1: Изменение скорости растворения комплексной композиции для перорального введения в зависимости от размера частиц (D90) розувастатина
Таблетки, полученные в примерах 1-3, и сравнительных примерах 1-3 каждую подвергали испытанию таблеток на растворимость в следующих условиях для определения скорости растворения розувастатина, амлодипина и лозартана с полным временем.
- Условия тестирования -
Среда для растворения: вода 900 мл
Прибор: USP лопастной метод, 75 об/мин
Температура: 37°С
Время растворения: 5, 10, 15 и 30 минут
- Аналитические условия -
Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: около 4,6 мм, длина: 15 см), упакованная с 3 мкм октадецилсилилированного силикагеля для жидкостной хроматографии
Подвижная фаза: *6 мM гексансульфоната натрия/0,05% (об/об) фосфорная кислота:ацетонитрил (60:40, об/об)
(*6 мM гексансульфоната натрия/0,05% (об/об) фосфорной кислоты: 1,24 г моногидрата 1-гексансульфоната натрия добавляли в 1 л колбу, и 0,5 мл фосфорной кислоты аккуратно добавляли к нему. Очищенную воду добавляли к ней и смесь тщательно перемешивали.)
Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (поглощение при 254 нм)
Скорость тока: 1,3 мл/мин
Объем инъекции: 10 мкл
Температура колонки: 45°С
- Критерии соответствия -
Скорость растворения 85% или более в момент времени 30 минут
Результаты испытания на растворимость показаны на фиг. 1-3. Как показано на фиг. 2 и 3, разница в размере частиц (D90) розувастатина не влияла на скорость растворения амлодипина и лозартана. Обе скорости растворения соответствовали критерию соответствия.
Между тем, как показано на фиг. 1, скорость растворения розувастатина продемонстрировала заметное различие в зависимости от размера частиц (D90) розувастатина. Таблетки, включающие микронизированный розувастатин, полученные в примерах 1-3, показали быстрое растворение с ранней стадии и соответствовали критериям приемлемости. Однако, таблетки, включающие розувастатин с относительно большим размером частиц, полученные в сравнительных примерах 1-3, продемонстрировали относительно низкую скорость растворения на ранней стадии и не соответствовали критериям приемлемости.
Вышеуказанные результаты показывают, что скорость растворения может быть улучшена путем регуляции размера частиц (D90) розувастатина до определенного диапазона.
Экспериментальный пример 2: Исследование однородности содержания комплексной композиции для перорального введения
Исследование однородности содержимого Корейской Фармакопеи проводили для оценки однородности содержимого композиции в зависимости от размера частиц розувастатина.
Тест на однородность лекарственных форм, описанный в общих тестах Корейской Фармакопеи, проводили для таблеток, полученных в примерах 1-3 и сравнительных примерах 1-3. Содержимое определяли посредством ВЭЖХ в соответствии с аналитическим методом, описанным в экспериментальном примере 1, который использовали для расчета критерия приемлемости. Результаты показаны в таблице 4.
Таблица 4
| Критерий приемлемости (%) | Пр. 1 | Пр. 2 | Пр. 3 | Срав. пр. 1 | Срав. пр. 2 | Срав. пр. 3 |
| Розувастатин | 3,76 | 1,75 | 4,89 | 9,71 | 12,60 | 17,98 |
| Амлодипин | 3,28 | 3,44 | 3,12 | 3,51 | 3,67 | 3,46 |
| Лозартан | 1,22 | 1,53 | 1,41 | 1,35 | 1,28 | 1,62 |
Как показано в таблице 4 выше, критерии приемлемости значительно улучшались в таблетках, включающих розувастатин, имеющий размер частиц (D90) около 50 мкм или менее, полученных в примерах 1-3, при сравнении с таковыми, которые включают розувастатин, имеющий размер частиц (D90) более чем около 50 мкм, полученный в сравнительных примерах 1-3. Результаты демонстрируют, что розувастатин определенного размера может быть использован для получения композиции с улучшенной однородностью смешивания и однородностью содержимого.
Экспериментальный пример 3: Изменения в скорости растворения комплексной композиции для перорального введения в зависимости от количества дезинтегрирующего средства в верхнем слое.
Испытание на растворимость розувастатина проводили с затраченным временем с использованием тех же условий, как описано в экспериментальном примере 1 для таблеток примеров 1 и 4-10. Результаты показаны на фиг. 4. Как показано на фиг. 4, таблетки примеров 4 и 5 продемонстрировали относительно низкую скорость растворения на ранней стадии и не соответствовали критериям приемлемости. Однако, таблетки примеров 1 и 6-10 показали быстрое растворение на ранней стадии и соответствуют критериям приемлемости.
Экспериментальный пример 4: Испытание стабильности в условиях хранения при тепловом стрессе комплексной композиции для перорального введения, содержащей различные количества дезинтегрирующего средства в верхнем слое.
Испытание стабильности проводили для таблеток примеров 1 и 4-10 в условиях хранения при тепловом стрессе для оценки стабильности таблеток путем анализа изменений содержимого в связанных веществах, полученных из розувастатина. Результаты показаны в таблице 5.
- условия камеры исследования стабильности (условия теплового стресса)-
(1) Температура и влажность: 50°С±2°С
(2) Образец: хранение в HDPE бутыли
(3) Время тестирования: исходно и через 28 дней хранения
- Аналитические условия -
Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: около 4,6 мм, длина: 25 см), упакованная с 5 мкм октадецилсилилированного силикагеля для жидкостной хроматографии
Подвижная фаза: 6 мM гексансульфонат натрия/0,05% (об/об)фосфорная кислота:ацетонитрил (6:4, об/об)
Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (поглощение при 239 нм)
Скорость тока: 1,0 мл/мин
Объем инъекции: 10 мкл
Температура колонки: 45°С
Таблица 5
| Образец | Исходно | 50°С, хранили в HDPE бутыли в течение 28 дней | ||||
| Амлодипин-связанные вещества (%) | Розувастатин-связанные вещества (%) | Лозартан-связанные вещества (%) | Амлодипин-связанные вещества (%) | Розувастатин-связанные вещества (%) | Лозартан-связанные вещества (%) | |
| Пр.1 | 0,02 | 0,01 | 0,01 | 0,08 | 0,10 | 0,04 |
| Пр.4 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,04 | 0,12 | 0,04 |
| Пр.5 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,09 | 0,12 | 0,05 |
| Пр.6 | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,06 | 0,11 | 0,04 |
| Пр.7 | 0,03 | 0,01 | 0,01 | 0,13 | 0,11 | 0,05 |
| Пр.8 | 0,01 | 0,02 | 0,03 | 0,16 | 0,13 | 0,05 |
| Пр.9 | 0,01 | 0,02 | 0,04 | 0,41 | 0,75 | 0,06 |
| Пр.10 | 0,02 | 0,03 | 0,04 | 0,47 | 0,72 | 0,04 |
Как показано в таблице 5 выше, таблетки примеров 1 и 6-8 проявляли высокую стабильность в условиях теплового стресса, образуя очень небольшое количество амлодипин-, розувастатин- и лозартан-связанных веществ. С другой стороны, таблетки примеров 9 и 10 давали амлодипин- и розувастатин-связанных веществ в 5-8 раз больше, чем таблетка примера 1.
Между тем, таблетки примеров 4 и 5, содержащие дезинтегрирующего средства менее чем таковые примеров 1 и 6-8 давали связанные вещества сходно или меньше, чем таковые примера 1. Результаты показывают, что для таблеток, содержащих дезинтегрирующее средство в количестве более чем 10 масс% на основании общей массы верхнего слоя, трудно сохранять достаточную стабильность в условиях теплового стресса с временем работы.
Экспериментальный пример 5: Оценка биодоступности розувастатина
Биодоступность оценивали у гончих собак в отношении композиций примера 1 и сравнительного примера 1. Тест проводили у шести гончих собак с использованием рандомизированного и перекрестного исследования. Результаты показаны в таблице 6 и фиг. 5. Фиг. 5 изображает среднее арифметическое концентраций в плазме розувастатина (нг/мл) относительно времени (ч) по линейной шкале.
Таблица 6
| Оценка биодоступности розувастатина | ||
| Параметр | Пример 1 | Сравнительный пример 1 |
| AUCO-48 (нг•ч/мл) | 233,86±77,40 | 194,97±90,03 |
| Cmax (нг/мл) | 44,38±20,73 | 35,90±20,51 |
| Tmax (ч) | 1,82±0,51 | 2,00±0,84 |
Как показано в таблице 6 и фиг. 5 биодоступность композиции, включающей розувастатин, имеющий размер частиц (D90) около 22,5 мкм (полученный в примере 1), увеличивалась по сравнению с таковой, включающей розувастатин, имеющий размер частиц (D90) около 60 мкм (полученный в сравнительном примере 1). Результаты могут быть ассоциированы с улучшенным растворением, как показано на фиг. 1. Соответственно результаты демонстрируют, что микронизированный розувастатин может усиливать скорость растворения, и в конечном счете увеличивает его биодоступность.
Claims (27)
1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, включающая:
первую смесь, включающую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, розувастатин или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и
вторую смесь, включающую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку,
где первая смесь включает дезинтегрирующее средство в виде добавки в количестве от 3 до 10 масс% на основании общей массы первой смеси и гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в соотношении 1:0,2 к 1:0,9,
где массовое соотношение амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и лозартана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:0,3~4:5~20,
где указанные первая и вторая смеси являются физически отделенными друг от друга и указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D90) 0,8-50 мкм.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D90) 0,8-25 мкм.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеет размер частиц (D90) 0,8-10 мкм.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическая композиция находится в форме двухслойной таблетки, включающей:
первый слой, образованный из первой смеси; и
второй слой, образованный из второй смеси.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где дезинтегрирующим средством является кросповидон, кроскармеллоза натрия, гликолат крахмала натрия, крахмал, пептизированный крахмал или их комбинация.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где вторая смесь находится в форме гранул, полученных методом роллерного прессования.
7. Способ получения фармацевтической комплексной композиции для профилактики или лечения сердечно-сосудистого заболевания, способ включает стадии:
a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для получения первой смеси; и
b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для получения второй смеси,
где первая смесь включает дезинтегрирующее средство в виде добавки в количестве от 3 до 10 масс% на основании общей массы первой смеси и гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в соотношении 1:0,2 к 1:0,9,
где массовое соотношение амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и лозартана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:0,3~4:5~20,
где указанные первая и вторая смеси являются физически отделенными друг от друга и указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D90) 0,8-50 мкм.
8. Способ по п. 7, где комплексная композиция является таблеткой или капсулой.
9. Способ получения двухслойной таблетки для профилактики или лечения сердечно-сосудистого расстройства, способ включает стадии:
a) смешивания амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для приготовления первой смеси;
b) смешивания лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки для получения второй смеси и затем гранулирования второй смеси; и
c) таблетирования первой смеси, полученной на стадии a), и гранул, полученных на стадии b), для получения двухслойной таблетки,
где первая смесь включает дезинтегрирующее средство в виде добавки в количестве от 3 до 10 масс% на основании общей массы первой смеси и гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу в соотношении 1:0,2 к 1:0,9,
где массовое соотношение амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, розувастатина или его фармацевтически приемлемой соли и лозартана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:0,3~4:5~20,
где указанные первая и вторая смеси являются физически отделенными друг от друга и где указанный розувастатин или его фармацевтически приемлемая соль имеют размер частиц (D90) 0,8-50 мкм.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2015-0093714 | 2015-06-30 | ||
| KR20150093714 | 2015-06-30 | ||
| PCT/KR2016/006977 WO2017003186A1 (en) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | Pharmaceutical complex formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018103213A RU2018103213A (ru) | 2019-07-31 |
| RU2018103213A3 RU2018103213A3 (ru) | 2019-12-09 |
| RU2724338C2 true RU2724338C2 (ru) | 2020-06-23 |
Family
ID=57608904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018103213A RU2724338C2 (ru) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | Фармацевтическая комплексная композиция, включающая амлодипин, лозартан и розувастатин |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (2) | KR20170003459A (ru) |
| CN (2) | CN112933093A (ru) |
| MX (2) | MX382254B (ru) |
| PH (1) | PH12017501986A1 (ru) |
| RU (1) | RU2724338C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017003186A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019022436A2 (ko) * | 2017-07-27 | 2019-01-31 | 에리슨제약(주) | Nep 저해제 및 베타-차단제를 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR20190043076A (ko) * | 2017-10-17 | 2019-04-25 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 당뇨병을 동반한 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이를 포함하는 복합제제 |
| CN108245516B (zh) * | 2017-11-09 | 2019-04-12 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法 |
| CN109464407A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-03-15 | 成都恒瑞制药有限公司 | 瑞舒伐他汀钙快速释放制剂及其制备方法 |
| KR102500643B1 (ko) * | 2019-04-18 | 2023-02-16 | 한미약품 주식회사 | 에제티미브 및 로사르탄을 포함하는 약제학적 복합제제 |
| KR20220026641A (ko) * | 2020-08-25 | 2022-03-07 | 주식회사 대웅제약 | 고혈압 및 고지혈증을 치료 또는 예방하기 위한 단일 제형의 약학 조성물 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050096391A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-05-05 | Per Holm | Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin |
| WO2009154810A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-12-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Delivery systems for multiple active agents |
| WO2010085047A2 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan |
| WO2013154390A1 (en) * | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composite formulation comprising multi-unit spheroidal tablet (must) encapsulated in hard capsule and method for preparing same |
| WO2015080433A1 (en) * | 2013-11-29 | 2015-06-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical combination formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| FR2834212B1 (fr) * | 2001-12-27 | 2004-07-09 | Besins Int Belgique | Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques |
| KR100582347B1 (ko) * | 2004-12-30 | 2006-05-22 | 한미약품 주식회사 | 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법 |
| CN102973942B (zh) * | 2006-10-30 | 2015-08-12 | 韩诺生物制约株式会社 | 包含血管紧张素II受体阻断剂和HMG-CoA还原酶抑制剂的控释复合组合物 |
| CN101690816A (zh) * | 2009-08-16 | 2010-04-07 | 王丽燕 | 含钙拮抗剂、aⅱ受体拮抗剂和他汀类药的药物组合物 |
-
2016
- 2016-06-29 CN CN202110171819.4A patent/CN112933093A/zh active Pending
- 2016-06-29 MX MX2017014311A patent/MX382254B/es unknown
- 2016-06-29 CN CN201680031203.4A patent/CN108156807A/zh active Pending
- 2016-06-29 KR KR1020160081848A patent/KR20170003459A/ko not_active Ceased
- 2016-06-29 WO PCT/KR2016/006977 patent/WO2017003186A1/en not_active Ceased
- 2016-06-29 RU RU2018103213A patent/RU2724338C2/ru active
-
2017
- 2017-10-27 PH PH12017501986A patent/PH12017501986A1/en unknown
- 2017-11-08 MX MX2021005210A patent/MX2021005210A/es unknown
-
2018
- 2018-04-25 KR KR1020180047999A patent/KR20180044873A/ko not_active Ceased
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050096391A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-05-05 | Per Holm | Compositions comprising fenofibrate and rosuvastatin |
| WO2009154810A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-12-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Delivery systems for multiple active agents |
| WO2010085047A2 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan |
| WO2013154390A1 (en) * | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Composite formulation comprising multi-unit spheroidal tablet (must) encapsulated in hard capsule and method for preparing same |
| WO2015080433A1 (en) * | 2013-11-29 | 2015-06-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Pharmaceutical combination formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112933093A (zh) | 2021-06-11 |
| WO2017003186A1 (en) | 2017-01-05 |
| MX2017014311A (es) | 2018-03-07 |
| KR20180044873A (ko) | 2018-05-03 |
| RU2018103213A (ru) | 2019-07-31 |
| KR20170003459A (ko) | 2017-01-09 |
| MX2021005210A (es) | 2021-06-18 |
| RU2018103213A3 (ru) | 2019-12-09 |
| CN108156807A (zh) | 2018-06-12 |
| PH12017501986A1 (en) | 2018-03-19 |
| MX382254B (es) | 2025-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI649099B (zh) | 包含氨氯地平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）及羅舒伐他汀（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）之藥學組合物配方 | |
| RU2724338C2 (ru) | Фармацевтическая комплексная композиция, включающая амлодипин, лозартан и розувастатин | |
| JP5658172B2 (ja) | アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法 | |
| US7741374B1 (en) | Methods of use of fenofibric acid | |
| JP6068765B2 (ja) | 薬学的複合製剤 | |
| EA037041B1 (ru) | Пероральные фармацевтические составы для лечения связанных с диабетом макрососудистых и микрососудистых осложнений | |
| TW201944992A (zh) | 包含依折麥布(ezetimibe)以及瑞舒伐他汀(rosuvastatin)的藥學組合製品 | |
| TWI714560B (zh) | 包含安洛待平（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、洛沙坦（ｌｏｓａｒｔａｎ）及氯薩利酮（ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ）的醫藥複合調配物 | |
| AU2011339150B2 (en) | Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof | |
| TWI827828B (zh) | 包含依澤替米貝(ezetimibe)及洛沙坦(losartan)之藥學組合製劑 | |
| HK1226659A1 (en) | Pharmaceutical combination formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin | |
| KR101584919B1 (ko) | 암로디핀 경구 붕해형 정제용 조성물 및 이의 제조방법 | |
| HK40060377A (en) | Pharmaceutical combination preparation comprising ezetimibe and losartan | |
| HK1131916B (en) | Phamaceutical composition comprising amlodipine and losartan | |
| HK1131916A1 (en) | Phamaceutical composition comprising amlodipine and losartan | |
| HK1163541A (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same |