RU2720805C1 - Фармацевтическая композиция валганцикловира - Google Patents
Фармацевтическая композиция валганцикловира Download PDFInfo
- Publication number
- RU2720805C1 RU2720805C1 RU2019115666A RU2019115666A RU2720805C1 RU 2720805 C1 RU2720805 C1 RU 2720805C1 RU 2019115666 A RU2019115666 A RU 2019115666A RU 2019115666 A RU2019115666 A RU 2019115666A RU 2720805 C1 RU2720805 C1 RU 2720805C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- valganciclovir
- pharmaceutical composition
- excipients
- drug
- drugs
- Prior art date
Links
- 229960002149 valganciclovir Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N Valcyte Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-GKAPJAKFSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 4
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 claims abstract 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 229940100487 povidone k25 Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- ZORWARFPXPVJLW-MTFPJWTKSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 ZORWARFPXPVJLW-MTFPJWTKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004983 valganciclovir hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 abstract description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 abstract description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 abstract description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 3
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019791 Hepatitis post transfusion Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- -1 L-valyl ester Chemical class 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000867418 Morion Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- OBABDJMYPMAQEP-UHFFFAOYSA-N [[2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropoxy]-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=N2 OBABDJMYPMAQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001512 anti-cytomegaloviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции валганцикловира. Фармацевтическая композиция валганцикловира выполненна в виде таблетки, покрытой оболочкой, включающей действующее вещество – валганцикловир, вспомогательные вещества: целлюлозу микрокристаллическую, кросповидон, повидон-К25, магния стеарат и оболочку, причем все компоненты взяты в определённом соотношении. Вышеописанная таблетка стабильна при длительном хранении, отличается уникальным и оптимальным содержанием вспомогательных веществ, а также свободна от маннитола. 4 ил., 2 табл.
Description
Область техники
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности, и описывает пероральную фармацевтическую композицию, выполненную в виде таблетки, включающую валганцикловир и способ ее изготовления.
Уровень техники
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) представляет собой хроническую антропонозную инфекционную болезнь вирусной этиологии, характеризующуюся многообразием форм патологического процесса от латентной инфекции до клинически выраженного генерализованного заболевания (цитомегаловирусная болезнь).
Доля серопозитивных лиц среди взрослого населения в РФ составляет 73-98%. Заболеваемость ЦМВИ в г. Москве в 2009 г. составила 0,93 на 100 тысяч населения (у детей в возрасте до 14 лет - 3,86, среди взрослого населения - 0,44 на 100 тысяч).
Клинически выраженная генерализованная ЦМВИ занимает одно из первых мест в структуре оппортунистических заболеваний у больных ВИЧ-инфицией. В международных классификациях ВИЧ-инфекции «цитомегало-вирусное поражение органов (за исключением или помимо печени, селезенки, лимфатических узлов) у больного старше 1 месяца» включено в перечень 24 точно диагностирующих СПИД заболеваний». Данная патология имеет место у 10-40% больных СПИДом, не получающих антиретровирусную терапию (АРВТ) и в 3-7% случаев в популяции больных ВИЧ-инфекцией при ее назначении.
Проблема клинически выраженной ЦМВИ актуальна для лиц, имеющих иммуносупрессию иной природы, в частности, онкогематологических пациентов, больных лучевой болезнью, лиц, длительно принимающих корти-костероидную, туберкулостатическую терапию, перенесших ожоговую травму. ЦМВ может быть причиной посттрансфузионных гепатитов, разнообразной гинекологической патологии. Предполагается роль ЦМВ, как одного из кофакторов, в развитии системных васкулитов, хронических диссеминиро-ванных заболеваний легких (в частности, фиброзирующего альвеолита), криоглобулинемии, опухолевых процессов (аденокарциномы предстательной железы, аденокарциномы толстой кишки, рака шейки матки), атеросклероза, детского церебрального паралича, эпилепсии, синдрома Гийена-Барре, синдрома хронической усталости, аутизма. Возможно развитие клинически выраженной ЦМВИ у взрослых лиц, не имеющих выраженных иммунологических нарушений, в следствие стрессовых и иных ситуаций.
Принципы лечения пациентов с цитомегаловирусной болезнью предусматривают одно-временное решение нескольких задач:
- предупреждение дальнейшего развития патологического процесса;
- предупреждение развития осложнений;
- предупреждение формирования остаточных явлений и инвалидизации.
Лечение больных включает назначение этиотропных препаратов, применение симптоматических средств и посиндромную терапию при развитии осложнений.
Выбор метода лечения цитомегаловирусной болезни проводится дифференцированно в зависимости от клинической картины (от формы, периода, тяжести течения болезни), степени проявлений симптомов, наличия осложнений, сопутствующих заболеваний, беременности, возраста больного и лабораторных маркеров активности ЦМВИ.
Основными задачами этиотропной терапии является подавление ре-пликативной активности вируса, снижение тяжести и продолжительности болезни и предотвращение развития осложнений.
В настоящее время лекарственными средствами с доказанной антици-томегаловирусной активностью и разрешенными к применению в РФ, являются ганцикловир и валганцикловир.
Ганцикловир - противовирусный эффект обусловлен образованием в пораженных вирусом клетках ганцикловиртрифосфата, тормозящего синтез вирусной ДНК в результате двух механизмов: конкурентного ингибирования ДНК-полимеразы и прямого включения в вирусную ДНК (последнее прекращает ее элонгацию). Фосфорилированный ганцикловир сохраняется в цитоплазме в течение нескольких дней.
Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз.
Наиболее широко применяемыми препаратами валганцикловира, зарегистрированными в России, являются:
- «Вальцит®» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащих валганцикловир в дозировке 450 мг, производства Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд (Швейцария), регистрационное удостоверение П №015446/01 от 18.11.2009, который является наиболее близким аналогом (прототипом) заявляемого изобретения;
- «Цивалган» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащих валганцикловир в дозировке 450 мг, производства ООО «Изварино Фарма» (Россия), регистрационное удостоверение ЛП-003056 от 24.06.2015;
- «Валганцикловир-Тева» в лекарственной форме таблеток покрытых пленочной оболочкой, содержащих валганцикловир в дозировке 450 мг, производства компании Тева Фармацевтические Предприятия Лтд (Израиль), регистрационное удостоверение ЛП-003443 от 04.02.2016;
- «Валганцикловир» в лекарственной форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих валганцикловир в дозировке 450 мг, производства компании Ауробиндо Фарма Лтд (Индия), регистрационное удостоверение ЛП-003665 от 06.06.2016.
Также из уровня техники известен патент RU 2440118 «Порошкообразный препарат валганцикловир», патентообладатель Ф. Хоффманн-Ля Рош (Швейцария). Согласно изобретению заявлена твердая фармацевтическая дозированная форма, предназначенная для перорального введения после восстановления в воде, включающая терапевтически эффективное количество валганцикловира гидрохлорида и фумаровую кислоту, содержащуюся в количестве, достаточном для снижения рН восстановленного раствора валган-цикловиргидрохлорида до рН, равного примерно 3,8 или ниже.
Вместе с тем, вышеуказанные препараты имеют различный состав вспомогательных веществ для придания им необходимых свойств.
Данные экципиенты могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др. Биофармацевтические факторы, на которые оказывают влияние вспомогательные вещества, представлены на фиг. 1.
То есть вспомогательные вещества позволяют регулировать константы фармакокинетики (изменение концентрации вещества во времени) и фарма-кодинамики (совокупность эффектов, вызываемых лекарством), повышая (либо понижая) эффективность лекарственной терапии [Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов: учебник / А.С. Гаврилов. 2010. - 624 с. : ил.].
Кроме того, лечение ЦМВИ актуально так же для беременных и кормящих женщин, однако маннитол, входящий в значительных количествах в состав некоторых из вышеуказанных препаратов («Цивалган» и «Валганцикловир-Тева») согласно справочника лекарственных средств [https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2364.htm] имеет ограничения к применению при беременности и лактации.
Таким образом, присутствующие на отечественном рынке препараты валганцикловира содержат в своих составах вспомогательные вещества, имеющие противопоказания для некоторых категорий пациентов, а так же различные по составу и содержанию, что может влиять на эффективность и качество готовой таблетированной лекарственной формы. Кроме того, указанные препараты в подавляющем большинстве представлены иностранными производителями.
В этой связи существует потребность в разработке безопасных, качественных и доступных таблетированных лекарственных форм валганцикловира отечественного производства, лишенных вышеуказанных недостатков.
Технической задачей настоящего изобретения является расширение арсенала и ассортимента лекарственных средств отечественного производства.
Техническим результатом (целью) изобретения является создание фармацевтической композиции валганцикловира, предпочтительно в виде таблетки, стабильной при получении и длительном хранении, а так же фармацевтически эквивалентной прототипу, но при этом отличающегося уникальным и оптимальным содержанием вспомогательных веществ, а так же свободным от маннитола.
Раскрытие изобретения.
Для достижения указанной цели авторами настоящего изобретения была предпринята попытка разработки препарата-аналога - Валганцикловир таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг (разрабатываемый препарат), который по эффективности, безвредности и показателям качества не уступал бы препарату «Валъцит®» таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг производства Патеон Инк., Канада (референтный препарат, препарат сравнения, прототип).
Несмотря на отсутствие маннитола в составе прототипа, данный препарат является препаратом иностранного производства, поэтому создание авторами настоящего изобретения оригинального состава отечественного препарата-аналога, представляется технически обоснованным.
Лекарственный препарат является по существу аналогичным оригинальному препарату (препаратом-генериком), если он удовлетворяет критериям одного и того же количественного и качественного состава относительно действующих веществ, одной и той же лекарственной формы и является биоэквивалентным. Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одно и то же количество одного и того же действующего вещества в одних и тех же лекарственных формах, которые соответствуют требованиям одних и тех же или сопоставимых стандартов (Фармацевтический сектор: Директива 2001/83/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС.- К.: МОРИОН, 2013. - 120 с.; CPMP/EWG/QWP/1401/98. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. - London: CPMP/EMEA, 26 July 2001). Лекарственный препарат является терапевтически эквивалентным другому препарату, если он содержит то же действующее вещество или его терапевтически активную часть и клинически проявляет такую же эффективность и безопасность, как и препарат, эффективность и безопасность которого установлена (CPMP/EWG/QWP/1401/98. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence. - London: CPMP/EMEA, 26 July 2001).
Референтный препарат «Вальцит®» таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг содержит следующие компоненты (мг):
В указанном составе в качестве связующего вспомогательного вещества используется повидон с индексом вязкости 30 для облегчения процесса прессования при производстве таблеток. Однако этот же эксципиент используется в фармацевтической промышленности одновременно и как пролонгатор, то есть чем выше его индекс вязкости, тем медленнее растворимость таблетки и скорость высвобождения действующего вещества.
С целью улучшения показателей кинетики растворения авторами настоящего изобретения было принято решение об использовании в качестве связующего вещества повидона с более низким индексом вязкости 25 и одновременным увеличением количества целлюлозы микрокристаллической.
Однако сложность разработки измененного состава веществ заключается в соблюдении качественных показателей аналогичных референтному препарату. Существенное изменение состава вспомогательных веществ зачастую влечет изменение физико-химических характеристик лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Так, например, введение в состав таблеток нитроглицерина до 1% повидона значительно снижает пористость таблетки и, как следствие, способность нитроглицерина испаряться. В результате срок хранения таблеток в открытой упаковке повышается с 2 недель до нескольких месяцев.
С целью достижения технического результата авторами настоящего изобретения экспериментальным путем был подобран уникальный состав вспомогательных веществ, обеспечивающих оптимальную скорость растворения и высвобождения действующего вещества из разработанной фармацевтической композиции, а так же идентичные референтному препарату показатели биоэквивалентности.
С учетом изложенного выше был выбран оптимальный состав препарата Валганцикловир таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг представленный в таблице 1.
Также в соответствии с целями, заявляемыми в настоящем изобретении, было необходимо исследовать кинетику растворения разработанного препарата.
Было проведено проспективное открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Валганцикловир таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг производства ООО «Озон», Россия и Вальцит таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг производства Патеон Инк., Канада с участием здоровых добровольцев при приеме после еды.
Фармакокинетические параметры рассчитаны с применением в соответствии с Методическими указаниями и Руководством по экспертизе лекарственных средств [Оценка биоэквивалентности лекарственных средств: Методические указания. Министерство здравоохранения и социального развития РФ, Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения». - М., 2008. - 33 с.].
Значения параметров Cmax и TCmax были оценены непосредственно из полученных данных «концентрация-время», а значения площадей под фармакокинетическими кривыми AUC0-t были вычислены с использованием метода трапеций [25. РК Solution 2.0. Non compartmental Pharmacokinetics Data Analysis. User Guide / David S. Farrior, Ph.D. - Summit Research Services, Montrose, Colorado, USA, 2000. - 18 c. URL:].
На основе статистической обработки фармакокинетических профилей были проведены исследования в результате которых были рассчитаны средние значения концентраций валганцикловира в зависимости от времени после однократного приема препаратов, их стандартные отклонения, коэффициенты вариации и другие статистические показатели.
На фиг. 2-3 представлены диаграммы усредненных фармакокинетических профилей валганцикловира. Данные диаграммы иллюстрируют изменение средних концентраций со временем, содержат графики в линейных и полулогарифмических координатах соответственно. На фиг. 4 (в линейных координатах) представлены вариации концентраций относительно средних значений в различные моменты времени проиллюстрированы в виде вертикальных линий, равных стандартному отклонению. Как видно из представленных фармакокинетических кривых, характер зависимости «средняя концентрация действующего вещества - время» для сравниваемых препаратов практически не отличается.
С целью подтверждающей проверки биоэквивалентности лекарственных препаратов по основным параметрам фармакокинетики AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Cmax/AUC0-t, Cmax/AUCo-∞ использовались стандартные пределы биоэквивалентности от 80,00% до 125,00% для 90% доверительного интервала оцениваемого отношения средних геометрических μT/μR.
В таблице 2 приведены результаты оценки критериев биоэквивалентности разрабатываемого препарата - Валганцикловир таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг и референтного препарата «Вальцит®» таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг.
Как видно из данных, представленных выше, 90% доверительные интервалы для всех параметров (AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Cmax/AUC0-t, Cmax/AUCo-∞) не выходят за рамки биоэквивалентности, установленные Методическими указаниями и протоколом. Следовательно, сравниваемые лекарственные препараты являются биоэквивалентными.
Таким образом, в соответствии с целями настоящего изобретения авторам удалось создать фармацевтическую композицию валганцикловира, в виде таблетки, свободную от маннитола и фармацевтически эквивалентную прототипу, но при этом отличающуюся уникальным и оптимальным содержанием вспомогательных веществ.
Claims (4)
- Фармацевтическая композиция валганцикловира, выполненная в виде таблетки, покрытой оболочкой, включающая активное вещество и комбинацию вспомогательных веществ, имеющая следующий состав, мг:
-
Валганцикловира гидрохлорид 496,360 в пересчете на валганцикловир 450,000 Целлюлоза микрокристаллическая 86,100 Кросповидон 25,600 Повидон-К25 25,600 Магния стеарат 6,400, - при этом оболочка имеет следующий состав, мг:
-
Опадрай II 85F240012 Pink, в т.ч.: 16,000 Поливиниловый спирт 6,400 Макрогол 3350 3,232 Краситель оксид железа красный 0,064 Краситель оксид железа желтый 0,035 Тальк 2,368 Титана диоксид 3,901.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019115666A RU2720805C1 (ru) | 2019-05-22 | 2019-05-22 | Фармацевтическая композиция валганцикловира |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019115666A RU2720805C1 (ru) | 2019-05-22 | 2019-05-22 | Фармацевтическая композиция валганцикловира |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2720805C1 true RU2720805C1 (ru) | 2020-05-13 |
Family
ID=70735195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019115666A RU2720805C1 (ru) | 2019-05-22 | 2019-05-22 | Фармацевтическая композиция валганцикловира |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2720805C1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080146591A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Maria Oksana Bachynsky | Novel pharmaceutical dosage forms comprising valganciclovir hydrochloride |
| RU2498805C1 (ru) * | 2012-07-23 | 2013-11-20 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Твердая лекарственная форма азитромицина |
-
2019
- 2019-05-22 RU RU2019115666A patent/RU2720805C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080146591A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-19 | Maria Oksana Bachynsky | Novel pharmaceutical dosage forms comprising valganciclovir hydrochloride |
| RU2498805C1 (ru) * | 2012-07-23 | 2013-11-20 | Открытое акционерное общество "Биосинтез" | Твердая лекарственная форма азитромицина |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ANAIZI N.H. et al., "Stability of valgancyclovir in an extemporaneously compounded oral liquid", American Journal of health-system pharmacy, 2002, v.59, n13, p.1267-1270. * |
| ANAIZI N.H. et al., "Stability of valgancyclovir in an extemporaneously compounded oral liquid", American Journal of health-system pharmacy, 2002, v.59, n13, p.1267-1270. ГУРЕВА С.Н. Фармако-технологические и биофармацевтические аспекты нанесения покрытий на твердые лекарственные формы//НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2013. N 11 (154). Выпуск 22, с. 253-257. * |
| Вальцит. Перечень данных [он-лайн] 2009 [Найдено 2019.11.13.] - найдено из Интернет: https://www.vidal.ru/drugs/valganciclovir. * |
| ГУРЕВА С.Н. Фармако-технологические и биофармацевтические аспекты нанесения покрытий на твердые лекарственные формы//НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2013. N 11 (154). Выпуск 22, с. 253-257. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10016426B2 (en) | Pharmaceutical compositions for substituted quinazolinones | |
| AU2013336491B2 (en) | Pharmaceutical antiretroviral composition | |
| US10398713B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative and other diseases | |
| US11738028B2 (en) | Therapeutic regimen | |
| JP7564347B2 (ja) | 多発性硬化症を治療するためのｌｏｕ０６４ | |
| CN108289870A (zh) | 治疗特定患者群体的神经变性病症的方法 | |
| KR101524165B1 (ko) | Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
| JP2025013684A (ja) | 重度腎機能障害を有する癌患者に対する治療方法 | |
| US12090153B2 (en) | Combination therapy for the treatment of uveal melanoma | |
| RU2720805C1 (ru) | Фармацевтическая композиция валганцикловира | |
| AU2023206381A1 (en) | Method of administering upadacitinib to avoid adverse drug interactions and effects | |
| US12478638B2 (en) | Polymers, compositions and methods for treating hyperuricemia | |
| KR20250040645A (ko) | 다발성 경화증 및 중증 근무력증을 위한 치료적 티로신 키나제 억제제 | |
| CN105682660A (zh) | 通过与亲脂性他汀类药物的组合使用加强甲氨蝶呤的作用 | |
| CN117396202A (zh) | 给药方案 | |
| US20230000854A1 (en) | Application of substituted crotonamide | |
| TW202519221A (zh) | Ｗｅｅ１抑制劑及ｐｋｍｙｔ１抑制劑之組合 | |
| US20250275953A1 (en) | Vodobatinib for reducing progression of parkinson's disease | |
| WO2025168614A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising azd0780 |