RU2713883C2 - Сложный фармацевтический состав, включающий амлодипин, лозартан и хлорталидон - Google Patents
Сложный фармацевтический состав, включающий амлодипин, лозартан и хлорталидон Download PDFInfo
- Publication number
- RU2713883C2 RU2713883C2 RU2017134562A RU2017134562A RU2713883C2 RU 2713883 C2 RU2713883 C2 RU 2713883C2 RU 2017134562 A RU2017134562 A RU 2017134562A RU 2017134562 A RU2017134562 A RU 2017134562A RU 2713883 C2 RU2713883 C2 RU 2713883C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- amlodipine
- mixture
- losartan
- chlortalidone
- Prior art date
Links
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 title claims abstract description 116
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 title claims abstract description 112
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 title claims abstract description 102
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title claims abstract description 91
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 8
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 8
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 111
- JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N chlorthalidone Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 101
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 36
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 36
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 36
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 49
- UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N [(1r,4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl UXKMFEPPKJZDAR-STOWLHSFSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 238000009490 roller compaction Methods 0.000 claims description 2
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 121
- PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 PSIFNNKUMBGKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 46
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 21
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 21
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 21
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 20
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 13
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940066469 amlodipine 5 mg Drugs 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 7
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 7
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 7
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 230000008642 heat stress Effects 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M sodium;hexane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCS([O-])(=O)=O QWSZRRAAFHGKCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 2-aminoethoxymethyl Chemical group 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229940121792 Thiazide diuretic Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012667 Diabetic glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229940097499 cozaar Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000001038 distal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229950008554 levamlodipine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000021148 salty food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CLCGFJYKZGFGSQ-UHFFFAOYSA-M sodium;hexane-1-sulfonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].CCCCCCS([O-])(=O)=O CLCGFJYKZGFGSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к комбинированному фармацевтическому составу для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Состав включает первую смесь, содержащую амлодипин, хлорталидон и фармацевтически приемлемую добавку, которая представляет собой гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу при соотношении их масс от 1:0,5 до 1:2, и вторую смесь, содержащую лозартан и добавку. Первая и вторая смесь содержатся в формах, физически отделенных друг от друга. Комбинированный состав по изобретению предпочтительно представляет собой двухслойную таблетку. Также описан способ получения комбинированного состава и двухслойной таблетки. Комбинированный состав по изобретению характеризуется высокими степенями растворимости амлодипина, лозартана и хлорталидона и улучшенной стабильностью при хранении. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 13 ил., 12 табл., 6 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к сложному фармацевтическому составу, включающему амлодипин, лозартан и хлорталидон, и точнее, к сложному фармацевтическому составу, включающему первую смесь, содержащую амлодипин и хлорталидон, и вторую смесь, содержащую лозартан, которая обладает улучшенными растворимостью и стабильностью.
Уровень техники
Примерно у ~95% пациентов, страдающих гипертензией, наблюдается эссенциальная (первичная) гипертензия, причина которой не установлена. Хотя причина, вызывающая эссенциальную гипертензию, остается неясной, известно, что ее вызывает увеличение минутного сердечного выброса (объема крови, перекачиваемой сердцем при его сокращении) или увеличение сопротивления периферических сосудов. Факторами риска для гипертензии являются физиологические и экологические факторы, такие как пьянство, курение, пожилой возраст, недостаточная физическая активность, ожирение, привычка употреблять соленые продукты, стресс и т. п. Кроме того, поскольку гипертензия проявляется в семейном анамнезе, когда у обоих родителей имеется гипертензия, у 80% их детей может позже проявиться гипертензия, и когда у одного из родителей имеется гипертензия, у 25~50% их детей может проявиться гипертензия.
Главной задачей лечения гипертензии является предупреждение повреждения внутренних органов вследствие гипертензии путем поддержания артериального давления в нормальном диапазоне. Поэтому улучшение образа жизни так же важно, как прием лекарственных средств. Пациенты, страдающие от гипертензии, должны поддерживать артериальное давление меньшим, чем 140/90 мм рт. ст. Если у пациентов диабет или заболевания почек, то целевое артериальное давление должно быть ниже 130/80 мм рт. ст.
Лечение гипертензии может уменьшить смертность от удара или сердечно-сосудистых заболеваний. Контроль артериального давления у пациентов, страдающих гипертензией, может уменьшить вероятность удара на 35~40%, инфаркта миокарда на 20~25% и сердечной недостаточности на 50% или больше. Снижение систолического артериального давления на 5 мм рт. ст. может уменьшить смертность от удара на 14%, смертность от заболеваний коронарной артерии на 9%, и общую смертность на 7%. Кроме того, поскольку контроль артериального давления влияет на слабоумие, надлежащий контроль артериального давления у пациентов, страдающих гипертензией, может уменьшить вероятность слабоумия.
Таким образом для пациентов, страдающих гипертензией, важно предупреждение сердечно-сосудистых осложнений путем постоянного контроля артериального давления. Гипотензивные средства необходимо принимать в течение длительного времени и современное лечение с использованием комбинации двух или большего количества лекарственных средств, обладающих разными фармакологическими воздействиями, может привести к улучшенным предупредительному или терапевтическим эффектам при одновременном уменьшении побочных эффектов, обусловленных длительным введением одного лекарственного средства, путем снижения дозы.
Эффективные гипотензивные лекарственные средства по своему фармакологическому действию разделяются на диуретики, симпатолитические средства и сосудорасширяющие средства. Сосудорасширяющие средства является часто назначаемыми гипотензивными лекарственными средствами и по своему фармакологическому действию они разделяются на несколько групп, которые включают ингибиторы ACE (ангиотензинконвертирующий фермент), антагонисты рецептора ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов.
Амлодипин является родовым названием 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-l,4-дигидро-3,5-пиридин дикарбоксилата. Амлодипин безилат в настоящее время продается под названием норваск® (торговое название). Камзилат амлодипина, который обладает лучшими физическими характеристиками, такими как растворимость или стабильность, чем безилат, раскрыт в патенте Кореи № 452491 и в настоящее время продается под названием амодипин ® (торговое название). Амлодипин является блокатором кальциевых каналов, который применим для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, гипертензия и застойная сердечная недостаточность.
Лозартан является родовым названием 2-бутил-4-хлор-l-[[2'-(lH-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-lH-имидазол-5-метанола, который раскрыт в патентах U.S. № 5608075; 5138069; и 5153197. Лозартан калий продается под названием козаар® (торговое название). Лозартан блокирует взаимодействие сосудорасширяющего ангиотензина II и его рецептора и в основном используется для лечения гипертензии и сердечной недостаточности. Его также применяют для лечения ишемического нарушения периферического кровообращения, ишемии миокарда (стенокардии), диабетической невропатии и глаукомы и также для предупреждения прогрессирования сердечной недостаточности после инфаркта миокарда.
Объединенный состав, включающий амлодипин и лозартан, обладающие разными фармакологическими воздействиями, обладает тем преимуществом, что является более эффективным для предупреждения или лечения гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний, чем одно лекарственное средство, и уменьшает побочные эффекты, обусловленные одним лекарственным средством, и улучшает соблюдение пациентом режима лечения. Объединенный состав раскрыт в патентах Кореи №№ 1160151 и 1232296 и продается под названием амосартан® (торговое название).
Хлорталидон является родовым названием бензолсульфонамид-2-хлор-5-(2,3-дигидро-1-гидрокси-3-оксо-1H-изоиндол-1-ила), который в настоящее время продается под названием гигротон ® (торговое название). Хлорталидон, тиазидовый диуретик, блокирует Na+/Cl- симпорт дистальных почечных канальцев, тем самым ингибируя повторное всасывание Na+ и Cl- и увеличивая выведение K+, что приводит к удерживанию воды в моче. Недавно кроме гидрохлоротиазида, который был типичным тиазидным диуретиком, хлорталидон отмечен и рекомендован вместо гидрохлоротиазида в руководстве по лечению гипертензии National Institute for Health and Care Excellence (NICE).
Хлорталидон обладает периодом полувыведения, равным от 50 до 60 ч, и временем реакции, равным от 48 до 72 ч, и является более подходящим для контроля артериального давления ночью, поскольку он обладает более значительной длительностью воздействия и временем реакции, сопоставимым с временем для гидрохлоротиазида, обладает периодом полувыведения, равным от 9 до 10 ч и временем реакции, равным от 16 до 24 ч.
Хотя объединенный состав, включающий амлодипин, лозартан и хлорталидон, обладающие разными фармакологическими воздействиями, все в большей степени необходим для эффективного лечения сердечно-сосудистых заболеваний в клинических условиях, он не поступил в продажу, поскольку взаимодействие лекарственных средств может снизить степень растворимости и стабильность и разработка объединенного состава является весьма затруднительной.
При проведении исследования для преодоления указанных выше затруднений для объединенного состава авторы настоящего изобретения установили, что растворимость и стабильность существенно меняются при изменении формы и способа получения сложной двуслойной таблетки и состава и разработали сложный состав, включающий амлодипин, лозартан и хлорталидон, который обладает улучшенными растворимостью и стабильностью.
Раскрытие
Техническая задача
Объектом настоящего изобретения является сложный фармацевтический состав, включающий амлодипин, лозартан и хлорталидон, который является весьма эффективным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний путем использования иного механизма и обладает высокими степенями растворимости амлодипина, лозартана и хлорталидона и улучшенной стабильностью при хранении.
Решение технической задачи
Настоящее изобретение относится к сложному фармацевтическому составу для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающему:
первую смесь, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и
вторую смесь, содержащую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку,
в котором первая смесь и вторая смесь содержатся в форме, физически отделенные друг от друга.
Полезные эффекты
Сложный состав, предлагаемый в настоящем изобретении, включающий амлодипин, лозартан и хлорталидон может обеспечить улучшенные предупредительное или терапевтическое воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях путем инициирования различных механизмов и обладает высокими степенями растворимости амлодипина, лозартана и хлорталидона и улучшенной стабильностью при хранении вследствие сведения к минимуму взаимодействий и поэтому применим в областях фармацевтики и медицины.
Описание чертежей
На фиг. 1 приведена схема двуслойной таблетки, соответствующей варианту осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 2 приведена зависимость, показывающая степень растворимости амлодипина для таблеток, полученных в примере 1 и сравнительном примере 1.
На фиг. 3 приведена зависимость, показывающая степень растворимости хлорталидона для таблеток, полученных в примере 1 и сравнительном примере 1.
На фиг. 4 приведена зависимость, показывающая степень растворимости лозартана для таблеток, полученных в примере 1 и сравнительном примере 1.
На фиг. 5 приведена зависимость, показывающая степень растворимости амлодипина для таблеток, полученных в примерах 1-3 и сравнительных примерах 3-6.
На фиг. 6 приведена зависимость, показывающая степень растворимости хлорталидона для таблеток, полученных в примерах 1-3 и сравнительных примерах 3-6.
На фиг. 7 приведена зависимость, показывающая степень растворимости лозартана для таблеток, полученных в примерах 1-3 и сравнительных примерах 3-6.
На фиг. 8 приведена зависимость, показывающая степень растворимости амлодипина для таблеток, полученных в примере 1 и сравнительных примерах 7 и 8.
На фиг. 9 приведена зависимость, показывающая степень растворимости хлорталидона для таблеток, полученных в примере 1 и сравнительных примерах 7 и 8.
На фиг. 10 приведена зависимость, показывающая степень растворимости лозартана для таблеток, полученных в примере 1 и сравнительных примерах 7 и 8.
На фиг. 11 приведена зависимость, показывающая степень растворимости амлодипина для таблеток, полученных в примерах 4-6 и сравнительных примерах 9-12.
На фиг. 12 приведена зависимость, показывающая степень растворимости хлорталидона для таблеток, полученных в примерах 4-6 и сравнительных примерах 9-12.
На фиг. 13 приведена зависимость, показывающая степень растворимости лозартана для таблеток, полученных в примерах 4-6 и сравнительных примерах 9-12.
Наилучший вариант осуществления
Настоящее изобретение относится к сложному фармацевтическому составу для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, состав, включает первую смесь, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и вторую смесь, содержащую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку, в котором первая смесь и вторая смесь содержатся в форме, физически отделенные друг от друга.
В сложном составе, предлагаемом в настоящем изобретении, первая смесь и вторая смесь физически отделены друг от друга. Поскольку состав содержит по отдельности амлодипин и лозартан, взаимодействие амлодипина и лозартана можно предупредить, что обеспечивает высокую стабильность.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, сложный состав может представлять собой двуслойную таблетку, включающую первый слой, содержащий амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и второй слой, содержащий лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку (см. фиг. 1). В дополнение к двуслойной таблетке, состав, предлагаемый в настоящем изобретении, можно получить в различных формах (например, со структурой ядро-оболочка), в которых первая смесь может быть физически отделена от второй смеси.
Сложный состав, предлагаемый в настоящем изобретении, включает амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль в первой смеси (или в первом слое). Фармацевтически приемлемыми солями амлодипина являются полученные из кислоты, которая образует нетоксичные соли присоединения с кислотой, включающие фармацевтически приемлемые анионы и включающие, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, безилат и камзилат, но не ограничивающиеся только ими. Из этих солей предпочтительными являются амлодипин безилат и камзилат, и более предпочтительным является амлодипин камзилат. Кроме того, амлодипин, применяющийся в настоящем изобретении, может включать рацемат амлодипина и (S)-амлодипин. Хотя доза амлодипина или его фармацевтически приемлемых солей меняется в зависимости от возраста, пола или массы тела пациентов, тяжести заболеваний, пути введения и т. п., типичная доза для взрослых (масса тела: 60 кг) может находиться в диапазоне примерно от 5 до 10 мг в сутки.
Сложный состав, предлагаемый в настоящем изобретении, включает хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль в первой смеси. Хотя доза хлорталидона или его фармацевтически приемлемых солей меняется в зависимости от возраста, пола или массы тела пациентов, тяжести заболеваний, пути введения и т. п., типичная доза для взрослых (масса тела: 60 кг) может находиться в диапазоне примерно от 12,5 до 25 мг в сутки.
Сложный состав, предлагаемый в настоящем изобретении, включает лозартан или его фармацевтически приемлемую соль во второй смеси (или во втором слое). Примером фармацевтически приемлемой соли лозартана является лозартан калий, но не ограничивается только им. Хотя доза лозартана или его фармацевтически приемлемых солей меняется в зависимости от возраста, пола или массы тела пациентов, тяжести заболеваний, пути введения и т. п., типичная доза для взрослых (масса тела: 60 кг) может находиться в диапазоне примерно от 50 до 100 мг в сутки.
В сложном составе, предлагаемом в настоящем изобретении, амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль и лозартан или его фармацевтически приемлемую соль можно использовать в количествах, соответствующих отношению масс, находящемуся в диапазоне 1:1,25~5:5~20, предпочтительно 1:2,5~5:10~20.
В сложном составе, предлагаемом в настоящем изобретении, фармацевтически приемлемые добавки, которые можно использовать в первой смеси и во второй смеси, могут представлять собой, например, фармацевтически приемлемые носители или инертные наполнители. Фармацевтически приемлемые носители или инертные наполнители могут включать, например, гидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, цитрат натрия, фосфат кальция, глицин, крахмал, разрыхлители (например, кросповидон, коповидон, натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль кроскармеллозы и силикат особого состава) и связующие (например, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), сахароза, желатин и камедь акации).
В одном варианте осуществления сложный состав, предлагаемый в настоящем изобретении, может включать добавку, выбранную из группы, включающей гидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, маннит, крахмал и их комбинации в первой смеси. Предпочтительная добавка включает гидрат лактозы и/или микрокристаллическая целлюлоза. Гидрат лактозы может содержаться в количестве, равном от 20 до 60 мас.% в пересчете на полное количество первой смеси. В другом варианте осуществления настоящего изобретения отношение масс гидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы может составлять от 1:0,5 до 1:2 в указанном выше диапазоне отношения.
Хотя гидрат лактозы используют в количестве, находящемся в указанном выше диапазоне, в качестве растворимого в воде инертного наполнителя, от ускоряет растворение активных веществ путем образования смачивающегося канала в составе, что приводит к быстрому растворению. Хотя количество, меньшее, чем находящееся в указанном выше диапазоне, не может обеспечить быстрое растворение, количество, большее, чем находящееся в указанном выше диапазоне, увеличивает время полного растворения гидрата лактозы, что приводит к задержке растворения активных веществ. Если микрокристаллическую целлюлозу используют в количестве, находящемся в указанном выше диапазоне, она обеспечивает равномерное формование состава в таблетирующем прессе. Хотя количество, меньшее, чем находящееся в указанном выше диапазоне, приводит к затруднениям прессования при таблетировании, количество, большее, чем находящееся в указанном выше диапазоне, приводит к получению чрезмерно большой препаративной формы.
Соответственно, степени растворимости амлодипина, хлорталидона и лозартана можно существенно улучшить путем использования гидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в количестве, находящемся в указанном выше диапазоне.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, первую смесь и вторую смесь сложного состава можно гранулировать по обычной методике гранулирования и затем спрессовать таблетку. В другом варианте осуществления первая смесь и вторая смесь может представлять собой гранулированные формы, полученные по методике вальцового прессования. Данные примеров исследования, приведенных в настоящем изобретении, показывают, что двуслойные таблетки, включающие первую смесь и вторую смесь, полученные с помощью компрессионного гранулирования обладают улучшенными степенями растворимости амлодипина, хлорталидона и лозартана, и превосходной растворимостью амлодипина и хлорталидона.
Если объединенный состав амлодипина, хлорталидона и лозартана получен путем простого смешивания лекарственных средств, происходит нежелательное гелеобразование лозартана. Лозартан обладает очень хорошими характеристиками растворения в очищенной воде или при относительно высоком pH (например, pH 4,0 или pH 6,8), но очень медленно высвобождается при низком pH (например, pH 1,2 или pH 2,0) вследствие его гелеобразования. С учетом того, что пероральные препараты распадаются и растворяются сначала в желудке, в котором вырабатывается пищеварительный сок с низким pH, гелеобразование лозартана может оказать определяющее влияние на степень растворимости состава и также на потребление лекарственных средств. Кроме того, в объединенном составе амлодипин и хлорталидон, смешанный с лозартаном, может блокироваться внутри геля вследствие гелеобразования лозартана и его растворимость уменьшается. Такое уменьшение растворимости можно подтвердить с помощью сравнительного примера 1, приведенного в настоящем изобретении, в котором однослойная таблетка сравнительного примера 1, полученная по методике сухого прямого прессования простой смеси этих трех компонентов, обладает степеням растворимости амлодипина и хлорталидона, намного меньшими, чем обычные стандарты растворимости (степень растворимости составляет 80% или более в искусственном желудочном соке при pH 1,2 за 30 мин).
При этом, в сложном составе, предлагаемом в настоящем изобретении, гелеобразование лозартана можно предупредить путем физического отделения первой смеси, содержащей амлодипин и хлорталидон, от второй смеси, содержащей лозартан, и уменьшения площади соприкосновения с лозартаном и тем самым обеспечить улучшенные растворимость и стабильность амлодипина, хлорталидона и лозартана.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинированному составу с фиксированной дозой для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, состав включает первую смесь, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку; и вторую смесь, содержащую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку, в котором первая смесь и вторая смесь содержатся в форме, физически отделенные друг от друга.
В комбинированном составе с фиксированной дозой амлодипин или его фармацевтически приемлемая соль может содержаться в количестве, равном от 5 до 10 мг, в форме свободной кислоты амлодипина, хлорталидон или его фармацевтически приемлемая соль может содержаться в количестве, равном от 12,5 до 25 мг, в форме свободной кислоты хлорталидона, и лозартан или его фармацевтически приемлемая соль может содержаться в количестве, равном от 50 до 100 мг, в форме свободной кислоты лозартана.
Настоящее изобретение также относится к способу получения сложного фармацевтического состава для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, способ включает стадии a) смешивание амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, хлорталидона или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки; и b) смешивание лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения двуслойной таблетки для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, способ включает стадии a) смешивание амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, хлорталидона или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки и получение смеси и гранулирование смеси; b) смешивание лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки и получение смеси и последующее гранулирование смеси; и c) прессование в таблетку гранул, полученных на стадиях a) и b), в двуслойную таблетку.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения сердечно-сосудистые заболевания можно выбрать из группы, включающей стенокардию, гипертензию, артериальный вазоспазм, аритмию сердца, гипертрофию сердца, церебральный инфаркт, застойную сердечную недостаточность и инфаркт миокарда, но не ограничиваются только ими.
Осуществление настоящего изобретения
Ниже в настоящем изобретении настоящее изобретение подробно разъяснено с помощью примеров. Приведенные ниже примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Примеры 1-3: Получение сложной двуслойной таблетки по методике компрессионного гранулирования
Как показано в таблице 1, амлодипин камзилат, хлорталидон, гидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон смешивали и смесь просеивали через сито 30 меш. Просеянную часть прессовали с помощью вальцового уплотнителя (Roller compactor WP200, Alexanderwerk) при минимальном давлении, равном 20 кН, и скорости вальцов, равной от 2 до 10 об/мин и получали чешуйчатую гранулированную часть. После того, как полученную гранулированную часть подвергали сдвиговой обработке с использованием мельницы (Fitz mill; BAS 06, Fitzpatrick, USA) и просеивали через сито 20 меш, к нему добавляли стеарат магния и в заключение смесь перемешивали в смесителе и получали гранулированную часть амлодипина и хлорталидона.
Лозартан калий, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон смешивали и смесь просеивали через сито 30 меш. Просеянную часть прессовали с помощью вальцового уплотнителя (Roller compactor WP200, Alexanderwerk) при минимальном давлении, равном 20 кН, и скорости вальцов, равной от 2 до 10 об/мин, и получали чешуйчатую гранулированную часть. После того, как полученную гранулированную часть подвергали сдвиговой обработке с использованием мельницы (Fitz mill; BAS 06, Fitzpatrick, USA) и просеивали через сито 20 меш, к ней добавляли стеарат магния и в заключение смесь перемешивали в смесителе и получали гранулированную часть лозартана.
Затем, сложную двуслойную таблетку, состоящую из гранулированной части амлодипина и хлорталидона (первый слой; наружный слой) и гранулированной части лозартана (второй слой; внутренний слой) получали путем использования таблетирующего пресса (Tablet press; Kilian Synthesis 700, Germany).
Таблица 1
| Слои | Ингредиенты (мг) | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | |
| Слой амлодипина и хлорталидона | Амлодипин камзилат | 7,8 (амлодипин 5 мг) | 7,8 | 7,8 | |
| Хлорталидон | 25,0 | 25,0 | 25,0 | ||
| Гидрат лактозы | 58,0 | 87,0 | 116,0 | ||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 116,0 | 87,0 | 58,0 | ||
| Кросповидон | 11,0 | 11,0 | 11,0 | ||
| Стеарат магния | 2,2 | 2,2 | 2,2 | ||
| Масса первого слоя | 220,0 | 220,0 | 220,0 | ||
| Содержание гидрата лактозы в первом слое | 26,4% | 39,5% | 52,7% | ||
| Отношение масс гидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в первом слое | 1:2 | 1:1 | 2:1 | ||
| Слой лосартана | Лозартан калий | 100,0 (лозартан 91,6 мг) | 100,0 | 100,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 216,0 | 216,0 | 216,0 | ||
| Кросповидон | 12,0 | 12,0 | 12,0 | ||
| Стеарат магния | 2,0 | 2,0 | 2,0 | ||
Сравнительный пример 1: Получение однослойной таблетки по методике сухого прямого прессования
Как показано в таблице 2, амлодипин камзилат, хлорталидон, лозартан калий, гидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон смешивали и смесь просеивали через сито 30 меш. Стеарат магния добавляли к просеянной части и в заключение смесь перемешивали в смесителе. Смешанную часть прессовали и получали однослойную таблетку.
Таблица 2
| Ингредиенты (мг) | Сравнительный пример 1 |
| Амлодипин камзилат | 7,8 (амлодипин 5 мг) |
| Хлорталидон | 25,0 |
| Лозартан калий | 100,0 (лозартан 91,6 мг) |
| Гидрат лактозы | 250,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 137,2 |
| Кросповидон | 25,0 |
| Стеарат магния | 5,0 |
Сравнительный пример 2: Получение двуслойной таблетки по методике сухого прямого прессования
Как показано в таблице 3, амлодипин камзилат, хлорталидон, гидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и кросповидон смешивали и смесь просеивали через сито 30 меш. К ней добавляли стеарат магния и в заключение смесь перемешивали в смесителе и получали смешанную часть амлодипина и хлорталидона.
Лозартан калий, микрокристаллическая целлюлоза и кросповидон смешивали и смесь просеивали через сито 30 меш. К ней добавляли стеарат магния и в заключение смесь перемешивали в смесителе и получали смешанную часть лозартана.
Затем сложную двуслойную таблетку, состоящую из смешанной части амлодипина и хлорталидона (первый слой; наружный слой) и смешанной части лозартана (второй слой; внутренний слой), получали путем использования таблетирующего пресса.
Таблица 3
| Слои | Ингредиенты (мг) | Сравнительный пример 2 |
| Слой амлодипина и хлорталидона | Амлодипин камзилат | 7,8 (амлодипин 5 мг) |
| Хлорталидон | 25,0 | |
| Гидрат лактозы | 58,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 116,0 | |
| Кросповидон | 11,0 | |
| Стеарат магния | 2,2 | |
| Слой лосартана | Лозартан калий | 100,0 (лозартан 91,6 мг) |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 216,0 | |
| Кросповидон | 12,0 | |
| Стеарат магния | 2,0 |
Сравнительные примеры 3-6: Получение сложной двуслойной таблетки по методике компрессионного гранулирования
Как показано в таблице 4, сложную двуслойную таблетку, с переменным соотношением лактозы и целлюлозы получали по тем же методикам, как в примере 1.
Таблица 4
| Слои | Ингредиенты (мг) | Сравнительный пример 3 | Сравнительный пример 4 | Сравнительный пример 5 | Сравнительный пример 6 |
| Слой амлодипина и хлорталидона | Амлодипин камзилат | 7,8 (амлодипин 5 мг) | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
| Хлорталидон | 25,0 | 25,0 | 25,0 | 25,0 | |
| Гидрат лактозы | - | 29,0 | 145,0 | 174 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 174 | 145,0 | 29,0 | - | |
| Кросповидон | 11,0 | 10,0 | 10,0 | 11,0 | |
| Стеарат магния | 2,2 | 2,2 | 2,2 | 2,2 | |
| Масса первого слоя | 220,0 | 220,0 | 220,0 | 220,0 | |
| Содержание гидрата лактозы в первом слое | 0% | 13,2% | 65,9% | 79,1% | |
| Отношение масс гидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в первом слое | - | 1:5 | 1:0,2 | - | |
| Слой лосартана | Лозартан калий | 100,0 (лозартан 91,6 мг) | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 216,0 | 216,0 | 216,0 | 216,0 | |
| Кросповидон | 12,0 | 12,0 | 12,0 | 12,0 | |
| Стеарат магния | 2,0 | 2,0 | 2,0 | 2,0 | |
Сравнительный пример 7: Получение сложной двуслойной таблетки с разными ингредиентами в слоях
Как показано в таблице 5, сложную двуслойную таблетку, включающую первый слой из гранулированной части амлодипина и лозартана и второй слой из гранулированной части хлорталидона, получали по тем же методикам, как в примере 1.
Таблица 5
| Слои | Ингредиенты (мг) | Сравнительный пример 7 |
| Слой амлодипина и лосартана | Амлодипин камзилат | 7,8 (амлодипин 5 мг) |
| Лозартан калий | 100,0 (лозартан 91,6 мг) | |
| Гидрат лактозы | 58,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 116,0 | |
| Кросповидон | 11,0 | |
| Стеарат магния | 2,2 | |
| Слой хлорталидона | Хлорталидон | 25,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 216,0 | |
| Кросповидон | 12,0 | |
| Стеарат магния | 2,0 |
Сравнительный пример 8: Получение сложной двуслойной таблетки с разными ингредиентами в слоях
Как показано в таблице 6, сложную двуслойную таблетку, включающую первый слой из гранулированной части амлодипина и второй слой из гранулированной части лозартана и хлорталидона, получали по тем же методикам, как в примере 1.
Таблица 6
| Слои | Ингредиенты (мг) | Сравнительный пример 8 |
| Слой амлодипина | Амлодипин камзилат | 7,8 (амлодипин 5 мг) |
| Гидрат лактозы | 58,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 116,0 | |
| Кросповидон | 11,0 | |
| Стеарат магния | 2,2 | |
| Слой лосартана и хлорталидона | Лозартан калий | 100,0 (лозартан 91,6 мг) |
| Хлорталидон | 25,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 216,0 | |
| Кросповидон | 12,0 | |
| Стеарат магния | 2,0 |
Примеры 4-6: Получение сложной двуслойной таблетки с переменными количествами активных компонентов
Как показано в таблице 7, в примерах 1-3 получали сложные двуслойные таблетки, содержащие измененные количества активных компонентов.
Таблица 7
| Слои | Ингредиенты (мг) | Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | |
| Слой амлодипина и хлорталидона | Амлодипин камзилат | 7,8 (амлодипин 5 мг) | 7,8 | 7,8 | |
| Хлорталидон | 12,5 | 12,5 | 12,5 | ||
| Гидрат лактозы | 52,8 | 79,2 | 105,5 | ||
| Микрокристаллическая целлюлоза | 105,5 | 79,2 | 52,8 | ||
| Кросповидон | 9,5 | 9,5 | 9,5 | ||
| Стеарат магния | 1,9 | 1,9 | 1,9 | ||
| Масса первого слоя | 190,0 | 190,0 | 190,0 | ||
| Содержание гидрата лактозы в первом слое | 27,8% | 41,7% | 55,5% | ||
| Отношение масс гидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в первом слое | 1:2 | 1:1 | 2:1 | ||
| Слой лосартана | Лозартан калий | 50,0 (лозартан 45,8 мг) | 50,0 | 50,0 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 108,0 | 108,0 | 108,0 | ||
| Кросповидон | 6,0 | 6,0 | 6,0 | ||
| Стеарат магния | 1,0 | 1,0 | 1,0 | ||
Сравнительные примеры 9-12: Получение сложной двуслойной таблетки с переменными количествами активных компонентов
Как показано в таблице 8, сложные двуслойные таблетки получали по тем же методикам, как в примере 1.
Таблица 8
| Слои | Ингредиенты (мг) | Сравнительный пример 9 | Сравнительный пример 10 | Сравнительный пример 11 | Сравнительный пример 12 |
| Слой амлодипина и хлорталидона | Амлодипин камзилат | 7,8 (амлодипин 5 мг) | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
| Хлорталидон | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | |
| Гидрат лактозы | - | 26,4 | 131,9 | 158,3 | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 158,3 | 131,9 | 26,4 | - | |
| Кросповидон | 9,5 | 9,5 | 9,5 | 9,5 | |
| Стеарат магния | 1,9 | 1,9 | 1,9 | 1,9 | |
| Масса первого слоя | 190,0 | 190,0 | 190,0 | 190,0 | |
| Содержание гидрата лактозы в первом слое | 0% | 14% | 69% | 83% | |
| Отношение масс гидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы в первом слое | - | 1:5 | 1:0,2 | - | |
| Слой лосартана | Лозартан калий | 50,0 (лозартан 45,8 мг) | 50,0 | 50,0 | 50,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 108,0 | 108,0 | 108,0 | 108,0 | |
| Кросповидон | 6,0 | 6,0 | 6,0 | 6,0 | |
| Стеарат магния | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | |
Пример исследования 1: Исследование растворения двуслойной таблетки и однослойной таблетки
Для таблетки, полученной в примере 1, и таблетки, полученной в сравнительном примере 1, проводили исследование растворения лекарственных средств при указанных ниже условиях для определения степеней растворимости амлодипина, хлорталидона и лозартана в зависимости от времени.
Условия проведения исследования растворения
Выходящий поток: искусственный желудочный сок 900 мл (pH 1,2)
Система для проведения исследования растворения: лопастная методика USP (Фармакопея США), 50 об/мин
Температура: 37°C
Время растворения: После определения степеней растворимости через 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин скорость лопасти изменяли от 50 об/мин до 150 об/мин и затем конечную степень растворимости определяли через 150 мин.
Условия проведения анализа
Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см), заполненная октадецилсилилированным силикагелем, для 3 мкм жидкостной хроматографии
Подвижная фаза: *6 мМ 1-гексансульфонат натрия/0,05% (об./об.) фосфорная кислота:ацетонитрил (60:40, об./об.): 1,24 г Моногидрата 1-гексансульфоната натрия помещали в колбу объемом 1 л, к нему осторожно добавляли 0,5 мл фосфорной кислоты и затем смесь растворяли и разбавляли путем добавления очищенной воды)
Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (254 нм)
Скорость потока: 1,3 мл/мин
Инжектируемый объем: 10 мкл
Температура колонки: 45°C
Критерии степени растворимости - 80% или более за 30 мин (для амлодипина и хлорталидона)
Результаты определения степеней растворимости приведены на фиг. 2-4. Как показано на фиг. 2 и 3, двуслойная таблетка, включающая слой амлодипина и хлорталидона, отделенный от слоя лосартана, соответствующая примеру 1, обладала более значительными степенями растворимости, чем однослойная таблетка, полученная по методике сухого прямого прессования в сравнительном примере 1. В отличие от однослойной таблетки, полученной в сравнительном примере 1, двуслойная таблетка примера 1 обладала хорошими характеристиками растворения и степени растворимости амлодипина и хлорталидона удовлетворяли критериям.
Кроме того, как показано на фиг. 4, степени растворимости лозартана составляли 20% или менее через 60 мин для однослойной таблетки сравнительного примера 1, тогда как двуслойная таблетка примера 1 обладала примечательно высокой степенью растворимости лозартана.
Приведенные выше результаты показывают, что растворимость амлодипина или хлорталидона замедляется вследствие гелеобразования лозартана, когда лозартан находится в одном слое с амлодипином или хлорталидоном.
Пример исследования 2: Однородность дозированных форм в двуслойной таблетке, полученной по методике компрессионного гранулирования, и двуслойной таблетке, полученной по методике сухого прямого прессования
Для двуслойной таблетки, полученной по методике компрессионного гранулирования в примере 1, и двуслойной таблетки, полученной по методике сухого прямого прессования простой смеси в сравнительном примере 2, исследовали изменения массы и однородность содержания амлодипина, хлорталидона и лозартана. Результаты приведены в таблицах 9 и 10.
Таблица 9
| Таблетки | Масса (мг) | Стандартное отклонение | Приемлемое значение |
| Пример 1 | 549,3 | 1,4 | 3,4 |
| Сравнительный пример 2 | 548,7 | 3,5 | 8,4 |
Таблица 10
| Таблетки | Ингредиенты | Содержание (%) | Стандартное отклонение | Приемлемое значение |
| Пример 1 | Амлодипин | 100,0 | 1,7 | 4,1 |
| Хлорталидон | 100,0 | 1,3 | 3,1 | |
| Лозартан | 100,0 | 0,6 | 1,4 | |
| Сравнительный пример 2 | Амлодипин | 99,9 | 6,4 | 15,4 |
| Хлорталидон | 99,8 | 6,8 | 16,3 | |
| Лозартан | 99,7 | 0,7 | 1,7 |
Как показано в таблице 9, двуслойная таблетка, полученная по методике сухого прямого прессования простой смеси, без использования вальцового уплотнителя в сравнительном примере 2, обладала относительно уменьшенным изменением массы по сравнению с двуслойной таблеткой, полученной в примере 1. Как показано в таблице 10, двуслойная таблетка сравнительного примера 2 не удовлетворяла критериям однородности содержания (приемлемое значение равно 15 или менее) амлодипина и хлорталидона. Кроме того, двуслойная таблетка, полученная в сравнительном примере 2, без обработки с помощью прессования и просеивания, приводила к низкой производительности вследствие закупоривания таблетирующего пресса. С другой стороны, двуслойная таблетка, полученная путем использования вальцового уплотнителя в примере 1, обладала превосходной однородностью содержания амлодипина и хлорталидона и удовлетворяла критериям однородности дозированных форм.
Приведенные выше результаты подтверждают, что методика вальцового уплотнения гранул амлодипина-хлорталидона и гранул лозартана влияет на однородность дозированных форм этих трех активных компонентов, а также на производительность методики прессования таблеток.
Пример исследования 3: Изменение растворения в зависимости от соотношения инертных наполнителей в слое амлодипина-хлорталидона
Для двуслойных таблеток, полученных в примерах 1-3, и двуслойных таблеток, полученных в сравнительных примерах 3-6, степени растворимости амлодипина, хлорталидона и лозартана определяли по той же методике, как в примере исследования 1. Результаты приведены на фиг. 5-7.
Как показано на фиг. 7, степени растворимости лозартана для двуслойных таблеток примеров 1-3 мало отличались от значений для сравнительных примеров 3-6.
Однако, как показано на фиг. 5 и 6, для степеней растворимости амлодипина и хлорталидона, двуслойные таблетки примеров 1-3, обладающие быстрым и хорошим растворением, удовлетворяли критериям, а двуслойные таблетки сравнительных примеров 3-6 не удовлетворяли критериям исследования растворимости (80% или выше через 30 мин в искусственном желудочном соке, pH 1,2).
Приведенные выше результаты показывают, что гидрат лактозы при содержании, равном от 20 до 60 мас.%, и отношении масс гидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы, составляющем от 1:0,5 до 1:2, в слое амлодипина-хлорталидона приводят к предпочтительным степеням растворимости.
Пример исследования 4: Исследование растворения таблетки, полученной в сравнительном примере 7 (содержащей слой амлодипина-лозартана и слой хлорталидона) и таблетки, полученной в сравнительном примере 8 (содержащей слой амлодипина и слой лозартана-хлорталидона)
Для двуслойной таблетки, полученной в примере 1, и двуслойных таблеток, полученных в сравнительных примерах 7 и 8, степени растворимости амлодипина, хлорталидона и лозартана определяли по той же методике, как в примере исследования 1. Результаты приведены на фиг. 8-10.
Как показано на фиг. 8-10, двуслойная таблетка примера 1, содержащая слой амлодипина-хлорталидона и слой лозартана, обладала быстрым и хорошим растворением и удовлетворяла критериям степеней растворимости для амлодипина и хлорталидона. С другой стороны, двуслойная таблетка сравнительного примера 7, содержащая слой амлодипина-лозартана и слой хлорталидона, не удовлетворяла критериям степени растворимости для амлодипина, и двуслойная таблетка сравнительного примера 8, содержащая слой амлодипина и слой лозартана-хлорталидона, не удовлетворяла критериям степени растворимости для хлорталидона.
Приведенные выше результаты показывают, что, поскольку гелеобразование лозартана ухудшает растворение таблетки, содержащей слой амлодипина-лозартана и слой хлорталидона или таблетки, содержащей слой амлодипина и слой лозартана-хлорталидона, двуслойная таблетка, содержащая слой амлодипинаа-хлорталидона и слой лозартана является предпочтительной, и также показывают, что отделение друг от друга этих трех лекарственных средств наиболее важно для хорошего растворения.
Пример исследования 5: Изменения содержания в соответствии с исследованием стабильности при условиях ускоренного хранения
Для таблеток, полученных в примерах 1-3, изменения содержаний амлодипина, хлорталидона и лозартана определяли при указанных ниже условиях ускоренного хранения для оценки стабильности таблетки. Результаты приведены в таблице 11.
Условия ускоренного хранения
Условия хранения: упаковка во флакон из HDPE (полиэтилен высокой плотности) при 40°C, 75% относительная влажность
Время исследования: 0 (начальное значение), через 1, 2, 4 и 6 месяцев
Объект исследования: амлодипин, хлорталидон и лозартан
Условия проведения анализа
Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 15 см), заполненная октадецилсилилированным силикагелем, для 3 мкм жидкостной хроматографии
Подвижная фаза: 6 мМ 1-гексансульфонат натрия/0,05% (об./об.) фосфорная кислота:ацетонитрил (6:4, об./об.)
Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (254 нм)
Скорость потока: 1,3 мл/мин
Инжектируемый объем: 10 мкл
Температура колонки: 45°C
Таблица 11
| Ингредиенты | Состав | Начальное значение | Через 1 месяц | Через 2 месяца | Через 4 месяца | Через 6 месяцев |
| Амлодипин | Пример 1 | 100,0% | 99,7% | 99,5% | 99,2% | 99,1% |
| Пример 2 | 100,0% | 99,8% | 99,7% | 99,5% | 99,3% | |
| Пример 3 | 100,0% | 99,8% | 99,5% | 99,4% | 99,3% | |
| Хлорталидон | Пример 1 | 100,0% | 99,6% | 99,5% | 99,3% | 99,2% |
| Пример 2 | 100,0% | 99,5% | 99,4% | 99,3% | 99,1% | |
| Пример 3 | 100,0% | 99,6% | 99,5% | 99,4% | 99,3% | |
| Лозартан | Пример 1 | 100,0% | 99,8% | 99,7% | 99,3% | 99,1% |
| Пример 2 | 100,0% | 99,8% | 99,6% | 99,4% | 99,2% | |
| Пример 3 | 100,0% | 99,8% | 99,6% | 99,4% | 99,3% |
Как показано в таблице 11, подтверждено, что двуслойные таблетки, полученные в примерах 1-3, обладают превосходной стабильностью, поскольку содержания амлодипина, хлорталидона и лозартана незначительно уменьшались после 6 месяцев при условиях ускоренного хранения.
Пример исследования 6: Исследование хранения при условиях светового и теплового стресса
Для таблеток, полученных в примерах 1-3 и сравнительных примерах 1-8, изменения содержания родственных соединений, образовавшихся из амлодипина, хлорталидона и лозартана, определяли при условиях светового и теплового стресса для оценки стабильности. Результаты приведены в таблице 12.
Условия в камере для исследования фотостабильности (условия светового стресса)
(1) Прибор: Xe-3-HC (Q-Lab)
(2) Температура и влажность: 25°C ± 2°C/60% ± 5% ОВ (относительная влажность)
(3) Освещенность: 0,80 Вт/м2/нм, 18,44 ч
(1200000 лк, условия исследования фотостабильности, предложенные в руководстве ICH)
(4) Образец: хранили в чашке Петри
(5) Время исследования: в начале исследования и после воздействия света (после воздействия при 1200000 лк)
Условия в камере для исследования термостабильности (условия теплового стресса)
(1) Температура и влажность: 50°C ± 2°C
(2) Образец: упакован во флакон из HDPE
(3) Время исследования: в начале исследования и после хранения в течение 28 дней
Условия проведения анализа
Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр: 4,6 мм, длина: 25 см), заполненная октадецилсилилированным силикагелем, для 5 мкм жидкостной хроматографии
Подвижная фаза: 6 мМ 1-гексансульфонат натрия/0,05% (об./об.) фосфорная кислота:ацетонитрил (6:4, об./об.)
Детектор: ультрафиолетовый спектрофотометр (239 нм)
Скорость потока: 1,0 мл/мин
Инжектируемый объем: 10 мкл
Температура колонки: 45°C
Таблица 12
| Образцы | Начальное значение | Воздействие света, 1200000 лк | 50°C, упакован во флакон из HDPE, хранение в течение 28 дней | ||||||||
| Родственные соединения из амлодипина (%) | Родственные соединения из хлорталидона (%) | Родственные соединения из лозартана (%) | Родственные соединения из амлодипина (%) | Родственные соединения из хлорталидона (%) | Родственные соединения из лозартана (%) | Родственные соединения из амлодипина (%) | Родственные соединения из хлорталидона (%) | Родственные соединения из лозартана (%) | |||
| Пример 1 | 0,02 | 0,01 | 0,01 | 0,13 | 0,10 | 0,04 | 0,08 | 0,10 | 0,04 | ||
| Пример 2 | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,14 | 0,15 | 0,05 | 0,06 | 0,13 | 0,04 | ||
| Пример 3 | 0,03 | 0,01 | 0,01 | 0,11 | 0,11 | 0,05 | 0,09 | 0,11 | 0,05 | ||
| Сравнительный пример 1 | 0,10 | 0,05 | 0,03 | 1,25 | 0,33 | 0,10 | 1,01 | 0,45 | 0,57 | ||
| Сравнительный пример 2 | 0,03 | 0,02 | 0,02 | 0,17 | 0,15 | 0,06 | 0,10 | 0,13 | 0,05 | ||
| Сравнительный пример 3 | 0,02 | 0,01 | 0,01 | 0,14 | 0,16 | 0,04 | 0,09 | 0,14 | 0,04 | ||
| Сравнительный пример 4 | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,12 | 0,17 | 0,05 | 0,08 | 0,12 | 0,04 | ||
| Сравнительный пример 5 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,10 | 0,17 | 0,04 | 0,11 | 0,14 | 0,05 | ||
| Сравнительный пример 6 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,11 | 0,16 | 0,05 | 0,10 | 0,13 | 0,06 | ||
| Сравнительный пример 7 | 0,09 | 0,02 | 0,04 | 1,14 | 0,19 | 0,10 | 0,97 | 0,13 | 0,34 | ||
| Сравнительный пример 8 | 0,01 | 0,06 | 0,04 | 0,15 | 0,30 | 0,08 | 0,10 | 0,42 | 0,20 | ||
Как показано в таблице 12, подтверждено, что таблетки, полученные в примерах 1-3, содержат мало родственных соединений, образовавшихся из амлодипина, хлорталидона и лозартана при условиях светового и теплового стресса, и являются высокостабильными. Однако можно подтвердить, что таблетка, полученная с помощью простого смешивания этих трех компонентов в сравнительном примере 1, обладает содержанием родственных соединений, в 3-10 раз более высоким, чем таблетки примеров 1-3. Результаты показывают, что для таблетки, полученной с помощью простого смешивания, затруднительно обеспечить достаточную стабильность вследствие изменений во времени при условиях светового или теплового стресса.
Кроме того, содержание родственных соединений, образовавшихся в таблетках сравнительных примеров 7 и 8, были столь же большими, как в случае сравнительного примера 1. Результаты сравнительного примера 7 показывают, что для двуслойной таблетки, содержащей слой амлодипина-лозартана и слой хлорталидона, затруднительно обеспечить достаточную стабильность вследствие изменений во времени при условиях светового или теплового стресса. Результаты сравнительного примера 8 показывают, что для двуслойной таблетки, содержащей слой амлодипина и слой лозартана-хлорталидона, также затруднительно обеспечить достаточную стабильность вследствие изменений во времени при условиях светового или теплового стресса.
Приведенные выше результаты подтверждают, что двуслойные таблетки, содержащие слой амлодипина-хлорталидона и слой лозартана, полученные в примерах 1-3, являются стабильными.
Пример исследования 7: Изменение растворения в зависимости от соотношения количеств инертных наполнителей в слое амлодипина-хлорталидона в двуслойной таблетке с переменными количествами активных компонентов
Для таблеток с переменными количествами активных компонентов, полученных в примерах 4-6 и сравнительных примерах 9-12, степени растворимости амлодипина, хлорталидона и лозартана определяли по той же методике, как в примере исследования 1. Результаты приведены на фиг. 11-13.
Как показано на фиг. 11-13, таблетки примеров 4-6 обладают характеристиками растворения, сходными с данными для примеров 1-3, удовлетворяли критериям, хотя количества лозартана и хлорталидона изменяли до 50 мг и 12,5 мг соответственно.
С другой стороны, таблетки сравнительных примеров 9-12 не удовлетворяли критериям для степеней растворимости амлодипина и хлорталидона.
Приведенные выше результаты показывают, что таблетки, в которых содержание гидрата лактозы составляет от 20 до 60 мас.% и отношение количеств лактозы и микрокристаллической целлюлозы составляет от 1:0,5 до 1:2 в слое амлодипин-хлорталидон являются предпочтительными для обеспечения хорошей степени растворимости, независимо содержаний активных компонентов.
Claims (23)
1. Комбинированный фармацевтический состав для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий:
первую смесь, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку, которая представляет собой гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу при соотношении их масс от 1:0,5 до 1:2; и
вторую смесь, содержащую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку,
в котором первая смесь и вторая смесь содержатся в формах, физически отделенных друг от друга.
2. Состав по п. 1, где комбинированный состав представляет собой двуслойную таблетку, включающую:
первый слой, содержащий амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку, которая представляет собой гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу при соотношении их масс от 1:0,5 до 1:2; и
второй слой, содержащий лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку.
3. Состав по п. 1, в котором добавка для первой смеси дополнительно содержит один или несколько, выбранных из группы, состоящей из маннита и крахмала.
4. Состав по п. 3, в котором гидрат лактозы содержится в количестве, равном от 20 до 60 мас. % в пересчете на полное количество первой смеси.
5. Состав по п. 1, в котором первая смесь и вторая смесь представляют собой гранулированные формы, полученные по методике вальцового уплотнения.
6. Комбинированный состав с фиксированной дозой для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий:
первую смесь, содержащую амлодипин или его фармацевтически приемлемую соль, хлорталидон или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку, которая представляет собой гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу при соотношении их масс от 1:0,5 до 1:2; и
вторую смесь, содержащую лозартан или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемую добавку,
где амлодипина камзилат содержится в количестве, равном от 5 до 10 мг, хлорталидон содержится в количестве, равном от 12,5 до 25 мг, в форме свободной кислоты хлорталидона, лозартан калия содержится в количестве, равном от 50 до 100 мг, и
в котором первая смесь и вторая смесь содержатся в формах, физически отделенных друг от друга.
7. Способ получения комбинированного фармацевтического состава для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний по п. 1, способ включает стадии:
a) смешивание амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, хлорталидона или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки, чтобы получить первую смесь; и
b) смешивание лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки, чтобы получить вторую смесь, и
c) формирование комбинированного состава так, чтобы смесь стадии (а) и смесь стадии (b) были в формах, физически отделенных друг от друга.
8. Способ получения двуслойной таблетки для предупреждения или лечения сердечно-сосудистых заболеваний по п. 2, способ включает стадии:
a) смешивание амлодипина или его фармацевтически приемлемой соли, хлорталидона или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки с получением смеси и гранулирование смеси;
b) смешивание лозартана или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемой добавки с получением смеси и последующее гранулирование смеси; и
c) прессование в таблетку гранул, полученных на стадиях a) и b), в двуслойную таблетку.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2015-0045645 | 2015-03-31 | ||
| KR1020150045645A KR101914930B1 (ko) | 2015-03-31 | 2015-03-31 | 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합 제제 |
| PCT/KR2016/002437 WO2016159535A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-03-11 | Pharmaceutical complex formulation comprising amlodipine, losartan and chlorthalidone |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017134562A RU2017134562A (ru) | 2019-04-04 |
| RU2017134562A3 RU2017134562A3 (ru) | 2019-08-15 |
| RU2713883C2 true RU2713883C2 (ru) | 2020-02-10 |
Family
ID=57007292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017134562A RU2713883C2 (ru) | 2015-03-31 | 2016-03-11 | Сложный фармацевтический состав, включающий амлодипин, лозартан и хлорталидон |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR101914930B1 (ru) |
| CN (1) | CN108289850B (ru) |
| AR (1) | AR105758A1 (ru) |
| JO (1) | JO3461B1 (ru) |
| MX (1) | MX386331B (ru) |
| MY (1) | MY190016A (ru) |
| PH (1) | PH12017501769B1 (ru) |
| RU (1) | RU2713883C2 (ru) |
| TW (1) | TWI714560B (ru) |
| UY (1) | UY36595A (ru) |
| WO (1) | WO2016159535A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101910902B1 (ko) * | 2016-11-03 | 2018-10-24 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제 |
| KR20180053044A (ko) * | 2016-11-11 | 2018-05-21 | 주식회사유한양행 | 클로르탈리돈 또는 이의 염 및 암로디핀 또는 이의 염을 포함하는 단일 매트릭스 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR20200143914A (ko) * | 2019-06-17 | 2020-12-28 | 주식회사유한양행 | 암로디핀 또는 이의 염 및 클로르탈리돈 또는 이의 염을 포함하는 다층 정제 형태의 약학 조성물 |
| KR20210152943A (ko) | 2020-06-09 | 2021-12-16 | 한미약품 주식회사 | 암로디핀, 로사르탄 및 클로르탈리돈을 단층정에 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 복합제제 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
| US20070237815A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Lawrence Solomon | Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone |
| WO2009084040A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Rubicon Research Private Limited | Once a day formulation of angiotensin receptor blockers |
| RU2401107C2 (ru) * | 2006-12-08 | 2010-10-10 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан |
| US20120115854A1 (en) * | 2002-05-17 | 2012-05-10 | Suraj Shivappa Shetty | Pharmaceutical composition containing antihypertensive agents |
| WO2013100630A1 (en) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| WO1995017396A1 (en) | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Merck & Co., Inc. | Polymorphs of losartan and the process for the preparation of form ii of losartan |
| KR100452491B1 (ko) | 2001-03-29 | 2004-10-12 | 한미약품 주식회사 | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 |
| CA2532450C (en) * | 2003-07-16 | 2012-09-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Chlorthalidone combinations |
| KR20090057538A (ko) * | 2007-12-03 | 2009-06-08 | 박사룡 | 안지오텐신 투 안타고니스트, 칼슘 안타고니스트 및이뇨제를 함유하는 고혈압 치료제 조성물 |
| MY173823A (en) | 2009-01-23 | 2020-02-24 | Hanmi Science Co Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same |
| KR101392364B1 (ko) * | 2012-04-17 | 2014-05-07 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 안정성이 향상된 암로디핀 및 로잘탄을 함유하는 복합제 조성물 |
-
2015
- 2015-03-31 KR KR1020150045645A patent/KR101914930B1/ko active Active
-
2016
- 2016-03-11 RU RU2017134562A patent/RU2713883C2/ru active
- 2016-03-11 WO PCT/KR2016/002437 patent/WO2016159535A1/en not_active Ceased
- 2016-03-11 CN CN201680020057.5A patent/CN108289850B/zh active Active
- 2016-03-11 MY MYPI2017703447A patent/MY190016A/en unknown
- 2016-03-11 MX MX2017012459A patent/MX386331B/es unknown
- 2016-03-18 TW TW105108523A patent/TWI714560B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-03-27 JO JOP/2016/0058A patent/JO3461B1/ar active
- 2016-03-29 AR ARP160100825A patent/AR105758A1/es not_active Application Discontinuation
- 2016-03-30 UY UY0001036595A patent/UY36595A/es not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-09-26 PH PH12017501769A patent/PH12017501769B1/en unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
| US20120115854A1 (en) * | 2002-05-17 | 2012-05-10 | Suraj Shivappa Shetty | Pharmaceutical composition containing antihypertensive agents |
| US20070237815A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | Lawrence Solomon | Dosage forms and methods comprising amlodipine and chlorthalidone |
| RU2401107C2 (ru) * | 2006-12-08 | 2010-10-10 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан |
| WO2009084040A1 (en) * | 2007-12-28 | 2009-07-09 | Rubicon Research Private Limited | Once a day formulation of angiotensin receptor blockers |
| WO2013100630A1 (en) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108289850A (zh) | 2018-07-17 |
| WO2016159535A1 (en) | 2016-10-06 |
| TWI714560B (zh) | 2021-01-01 |
| MX386331B (es) | 2025-03-18 |
| UY36595A (es) | 2016-10-31 |
| KR101914930B1 (ko) | 2018-11-05 |
| MY190016A (en) | 2022-03-22 |
| JO3461B1 (ar) | 2020-07-05 |
| PH12017501769A1 (en) | 2018-03-19 |
| KR20160117055A (ko) | 2016-10-10 |
| AR105758A1 (es) | 2017-11-08 |
| RU2017134562A (ru) | 2019-04-04 |
| PH12017501769B1 (en) | 2021-07-02 |
| MX2017012459A (es) | 2018-01-30 |
| TW201639563A (zh) | 2016-11-16 |
| RU2017134562A3 (ru) | 2019-08-15 |
| CN108289850B (zh) | 2021-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5658172B2 (ja) | アムロジピン及びロサルタンを含む固形薬剤学的組成物及びその製造方法 | |
| KR101910901B1 (ko) | 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제 | |
| JP5479318B2 (ja) | アログリプチンおよび塩酸メトホルミンを含有する固形製剤 | |
| RU2713883C2 (ru) | Сложный фармацевтический состав, включающий амлодипин, лозартан и хлорталидон | |
| US20230346817A1 (en) | Composition and use of sglt-2 inhibitor and angiotensin receptor blockers | |
| KR101910902B1 (ko) | 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제 | |
| KR20170003459A (ko) | 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제 | |
| WO2013100630A1 (en) | Fixed dose combination formulation comprising losartan, amlodipine and hydrochlorothiazide | |
| KR102900997B1 (ko) | 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제 | |
| KR102066832B1 (ko) | 텔미사르탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 인습성 및 용출률이 향상된 제제 | |
| KR20250011498A (ko) | 빌다글립틴 및 sglt-2 억제제를 포함하는 복합 정제 | |
| HK1226659A1 (en) | Pharmaceutical combination formulation comprising amlodipine, losartan and rosuvastatin | |
| HK1163541A (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same | |
| HK1163541B (en) | Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan and process for producing same |