RU2712921C1 - Способ индивидуального прогнозирования сроков прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода II-III стадии после хирургического лечения - Google Patents
Способ индивидуального прогнозирования сроков прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода II-III стадии после хирургического лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2712921C1 RU2712921C1 RU2019125471A RU2019125471A RU2712921C1 RU 2712921 C1 RU2712921 C1 RU 2712921C1 RU 2019125471 A RU2019125471 A RU 2019125471A RU 2019125471 A RU2019125471 A RU 2019125471A RU 2712921 C1 RU2712921 C1 RU 2712921C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- progression
- lymphocytes
- reg
- percentage
- cancer
- Prior art date
Links
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 title abstract description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 29
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 claims abstract description 11
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 8
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 claims description 6
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 abstract 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 8
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 7
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 1
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010062049 Lymphocytic infiltration Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005019 lower thoracic esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
- G01N33/487—Physical analysis of biological material of liquid biological material
- G01N33/49—Blood
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Ecology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рака пищевода для прогнозирования сроков развития его прогрессирования после операции. Способ индивидуального прогнозирования сроков прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода II-III стадии после хирургического лечения, включающий забор опухолевой ткани при проведении операции, гомогенизацию и определение методом проточной цитофлюориметрии состава лимфоцитов с иммунофенотипом CD45+, CD3+, CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16/56+ и CD3+CD4+CD127dim (T-reg), затем рассчитывают показатели: отсутствие риска прогрессирования в течение 2-х и более лет после операции - F, прогрессирование заболевания в течение 6-12 месяцев после операции - F, прогрессирование заболевания в течение 12-24 месяцев после операции - Fпо формулам, полученные значения показателей F, F, Fсравнивают между собой и по максимальному значению F прогнозируют срок прогрессирования рака пищевода после хирургического лечения. Способ позволяет более точно прогнозировать прогрессирование рака пищевода II-III стадии, включая разграничение сроков его прогрессирования и их индивидуализацию. 1 табл., 3 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно, к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода I-III стадии после хирургического лечения.
Из литературных источников известно, что иммунологическое микроокружение злокачественных опухолей неодинаково при различной локализации, гистологической характеристике (см. О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, И.А. Новикова, Ю.А. Геворкян Влияние гистологического строения и органного окружения на факторы локального иммунитета при раке желудка и толстой кишки // Международный журнал экспериментального образования. Медицинские науки. 2014. №1. С. 76-79), стадии и плоидности опухоли при колоректальном раке (см. О.И. Кит, Е.Ю. Златник, Е.А. Никипелова, И.А. Новикова, А.В. Бахтин, О.Н. Селютина Взаимоотношения плоидности и параметров локального иммунитета при опухолях толстой кишки Молекулярная медицина. 2016. №1. С. 26-30; см. O.I. Kit, Е.А. Nikipelova, E.Yu. Zlatnik, A.V. Shaposhnikov, LA. Novikova, R.E. Tolmakh Local cell-mediated immunity in stage III and IV colon cancer // 2014 ASCO Annual Meeting May 30-June 3 2014 - published on Meeting Library (http://meetinglibrary.asco.org) e 22097), степени ее дифференцировки при раке пищевода (см. А.Ю. Максимов, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Г.И. Закора, О.И. Кит, Е.Н., Колесников, B.C. Трифанов, О.Н. Селютина, А.Л. Базаев Факторы локального иммунитета при раке пищевода разной степени дифференцировки Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №6; URL:http://www.science-education.ru/128-22552) и других факторах, определяющих прогноз заболевания, что позволяет рассматривать особенности локального иммунитета в прогностическом аспекте.
Основными критериями прогнозирования течения рака пищевода являются поражение регионарных лимфатических узлов (N+/N-), глубина инвазии опухоли (Т). Тем не менее, важное значение для развития прогрессирования многих злокачественных опухолей, в том числе и пищевода, играет локальная микросреда, содержащая факторы роста опухоли и неоангиогенеза, что не учитывается при стандартном тестировании. Такими свойствами обладают цитокины - молекулы, продуцируемые активированными иммунокомпетентными клетками, в частности, IL-10 и TGF-β вырабатываемые T-reg лимфоцитами (см. Asadullah, K. Interleukin-10 therapy - review of a new approach / K. Asadullah, W. Sterry, H.D. Volk // Pharmacological Reviews. - 2003. - Vol. 55, №2. - P. 241-269; Curiel, T.J. Specific recruitment of regulatory T-cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival / T.J. Curiel, G. Coukos, L. Zou [et al.] // Nat.Med. - 2004. - Vol. 10. - P. 942-949. DOI: 10.1038/nm1093), способными накапливаться в ткани различных злокачественных опухолей, что показано на примере меланомы кожи (см. Е.Ю. Златник, Ю.В. Пржедецкий, С.С. Кочуев, И.А. Новикова, Е.М. Непомнящая, Г.И. Закора, Е.С. Бондаренко, B.В. Позднякова Иммунологические факторы в ткани меланомы кожи различной распространенности Мед. вестник Северного Кавказа 2018. №1. С. 44-49), сарком мягких тканей (см. Е.Ю. Златник, И.А. Новикова, Е.М. Непомнящая, О.Н. Селютина, Т.В. Аушева, Т.А. Алиев, Л.Н. Ващенко, Е.П. Ульянова, Н.М. Мащенко Возможности прогнозирования эффективности лечения сарком мягких тканей на основе особенностей их иммунологического микроокружения Казанский мед. журнал 2018. Т. 99, №1. C. 167-173) и других злокачественных опухолей.
В настоящее время известно, что регуляторные Т-клетки (T-reg) играют существенную роль в развитии иммуносупрессии при злокачественных опухолях, подавляя ответ эффекторных Т-клеток (см. Sasada, Т. CD4+CD25+ regulatory Т cells in patients with gastrointestinal malignancies / T. Sasada, M. Kimura, Y. Yoshida, M. Kanai, A. Takabayashi // Cancer. - 2003; 98:1089-99; см. Sakaguchi, S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses / S. Sakaguchi // Annu. Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 22. - P. 531-562). Их иммунофенотип различными авторами характеризуется по-разному, что подразумевает гетерогенность этой субпопуляции. Тем не менее, рядом исследователей установлена функциональная идентичность лимфоцитов, имеющих классический иммунофенотип T-reg: CD4+CD25+FoxP3+ и CD4+CD127dim+ лимфоцитов (см. Селькова, М.С. Особенности содержания Т-регуляторных лимфоцитов и NK-клеток у пациентов с хроническим гепатитом С / М.С. Селькова, А.В. Селютин, С.А. Сельков // Инфекции и иммунитет. - 2012. - Т. 2, №4. - С. 715-722; Fazekas St., Groth В., Zhu Е., Asad S., Lee L. Flow cytometric detection of human regulatory T-cells. // Methods Mol. Biol. - 2011. - v. 114. №9. - P. 1209-1217). В литературе существуют противоречивые взгляды на значение лимфоцитарной инфильтрации опухолей, в частности, пищевода. Так, по данным ряда авторов (см. Cho, Y. CD4+ and CD8+ Т cells cooperate to improve prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma / Y. Cho, M. Miyamoto, K. Kato et al. // Cancer Res. - 2003; 63:1555-9; см. Yoshioka, T. Infiltrating regulatory T cell numbers is not a factor to predict patient's survival in oesophageal squamous cell cancer / T. Yoshioka, M. Miyamoto, Y. Cho et al. // Br J Cancer. - 2008; 98:1258-63; см. Tsuchikawa, T. Association of CD8+ T cell infiltration in oesophageal carcinoma lesions with human leucocyte antigen (HLA) class I antigen expression and survival / T. Tsuchikawa, H. Ikeda, Y. Cho et al. // Clin ExpImmunol. - 2011; 164:50-6), инфильтрация опухоли CD4+ или CD8+ Т-клетками предполагает положительный прогноз при плоскоклеточном раке. Однако другие исследователи (см. Zingg, U. Tumour-infiltrating lymphocytes and survival in patients with adenocarcinoma of the oesophagus / U. Zingg, M. Montani, D.M. Frey, S. Dirnhofer, A.J. Esterman, P. Went, D. Oertli // EJSO 36 (2010) 670e677 J of clin surgery. P. 670-677) не обнаружили статистически значимой взаимосвязи наличия и состава опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов с клиническими результатами, в частности, с увеличением выживаемости больных раком пищевода, хотя такая корреляция установлена при раке яичников (см. Zhang, L. Intratumoral Т cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer / L. Zhang, J.R. Conejo-Gracia, D. Katsaros et al. // N Engl J Med. - 2003; 348: 203-13; см. Sato, E.Intraepithelial CD8+ tumour-infiltrating lymphocytes and a high CD8/regulatory T cell ratio are associated with favourable prognosis in ovarian cancer / E. Sato, S.H. Olson, J. Arm et al. // Proc Natl Acad Sci. - 2005; 102: 18538-43) и аденокарциноме поджелудочной железы (см. Fukunaga, A. CD8p tumour-infiltrating lymphocytes together with CD4p tumour-infiltration lymphocytes and dendritic cells improve the prognosis of patients with pancreatic adenocarcinoma / A. Fukunaga, M. Miyamoto, Y. Cho et al. // Pancreas. - 2004; 28:e26-31).
Учитывая приведенные выше данные о роли локального иммунологического микроокружения злокачественных опухолей в их прогрессировании, представляется важной разработка иммунологических тестов, направленных на улучшение диагностики, прогнозирования и возможной коррекции лечения плоскоклеточного рака пищевода.
Описано усиление инфильтрации опухоли пищевода T-reg лимфоцитами при более распространенных стадиях заболевания (см. Kono, K.CD4+CD25 high regulatory Т cells increase with tumour stage in patients with gastric and oesophageal cancers / K. Kono, H. Kawaida, A. Takahashi et al. // Cancer Immunol Immunother. - 2006; 55:1064-71), однако, из данной работы остается неясным наличие или отсутствие вклада иммунологического микроокружения в развитие клинического эффекта.
Известен способ прогнозирования течения рака пищевода, предусматривающий иммунологическое исследование гомогената ткани опухоли, перитуморальной зоны и линии резекции с определением процентного содержания T-reg и CD8+ Т-лимфоцитов и вычислением коэффициентов К1, К2 и К3 (см. Патент RU №2640954 «Способ прогнозирования прогрессирования рака пищевода» Кит О.И., Златник Е.Ю., Селютина О.Н., Максимов А.Ю., Базаев А.Л., Е.Н. Колесников, Новикова И.А., опубл. 12.01.2018, Бюл. №2). Однако этот способ не предусматривает разграничения по срокам прогрессирования и не имеет математической формализации.
Техническим результатом предлагаемого нами изобретения является повышение точности и информативности способа прогнозирования прогрессирования рака пищевода, включая разграничение сроков его прогрессирования и их индивидуализацию.
Технический результат достигают тем, что в биоптате опухоли определяют содержание лимфоцитов с иммунофенотипом CD45+, CD3+, CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16/56+ и CD3+CD4+CD127dim (T-reg), затем рассчитывают показатели: отсутствие риска прогрессирования в течение 2-х и более лет после операции - F0 по формуле F0=0,39*Х1+0,0095*Х2-9,86, где
X1 - процентное содержание CD3+CD4+ от общего количества лимфоцитов,
Х2 - процентное содержание T-reg лимфоцитов от количества CD3+CD4+клеток,
0,39 и 0,0095 - коэффициенты,
-9,86 - константа;
прогрессирование заболевания в течение 6-12 месяцев после операции - F6-12 по формуле F6-12=0,24*Х1+0,12*Х2-6,7, где
X1 - процентное содержание CD3+CD4+ от общего количества лимфоцитов,
Х2 - процентное содержание T-reg лимфоцитов от количества CD3+CD4+клеток,
0,24, и 0,12 - коэффициенты,
-6,7 - константа;
прогрессирование заболевания в течение 12-24 месяцев после операции - F12-24 по формуле F12-24=0,39*X1+0,066*X2-11,57, где
X1 - процентное содержание CD3+CD4+ от общего количества лимфоцитов,
Х2 - процентное содержание T-reg лимфоцитов от количества CD3+CD4+клеток,
0,39 и 0,066 - коэффициенты,
-11,57 - константа,
полученные значения показателей F0, F6-12, F12-24 сравнивают между собой, по максимальному значению F прогнозируют срок прогрессирования рака пищевода после хирургического лечения.
Нами проведено изучение показателей лимфоцитарного состава в ткани опухоли у 36 больных плоскоклеточным раком пищевода II-III стадии с различными сроками до развития прогрессирования заболевания после хирургического лечения. В биоптатах опухоли определяли содержание лимфоцитов с иммунофенотипом CD45+, CD3+, CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16/56+ и CD3+CD4+CD127dim (T-reg).
В зависимости от сроков прогрессирования заболевания после хирургического лечения исследованные пациенты были распределены на разные подгруппы: подгруппа 0 - отсутствует прогрессирование рака пищевода в течение 2-х и более лет после операции, подгруппа 1 - наличие прогрессирования заболевания в течение 6-12 мес., подгруппа 2 - наличие прогрессирования в течение 12-24 мес.
Модель разработана с помощью пошагового дискриминантного анализа (см. Омельченко, В.П. Автоматизированные медико-технологические системы клинико-лабораторных исследований / В.П. Омельченко, А.А. Демидова // Медицинская информатика: Учебник. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2016. - С. 395-427).
На первом этапе путем пошагового включения различных показателей в модель были выбраны два параметра с наибольшей и статистически значимой дискриминантной мощностью. Ими оказались процентное содержание CD3+CD4+ и T-reg (CD3+CD4+CD127+dim) в опухолевой ткани, что объяснимо иммунофенотипической общностью этих субпопуляций.
Для разделения больных раком пищевода по срокам прогнозируемого прогрессирования заболевания были найдены коэффициенты и определены математические выражения для трех дискриминантных функций (F0, F6-12, F12-24), организованные в модель.
Все показатели, включенные в модель, имели высокое значение Wilks' Lambda (лямбды Уилкса). Соответствующий каждому показателю критерий F превышал критическое значение и имел высокую доверительную значимость р (р<0,05) (табл. 1).
При использовании модели для определения сроков прогрессирования индивидуальные значения показателей больного вносили в каждое из трех уравнений для функций F0, F6-12, F12-24 и рассчитывали три значения F.
F0=0,39*X1+0,0095*X2-9,86
F6-12=0,24*X1+0,12*X2-6,7
F12-24=0,39*X1+0,066*X2-11,57,
где X1 - CD3+CD4+- %,
Х2 - T-reg,
При этом F0 соответствует заключению об отсутствии риска прогрессирования в течение 2-х и более лет; F6-12 - заключению о высоком риске прогрессирования заболевания в течение 6-12 мес; F12-24 - заключению о высоком риске прогрессирования заболевания в течение 12-24 мес. после операции.
Полученные значения трех классификационных функций сравнивали между собой и делали вывод в пользу той функции и заключения, при которой полученный F имеет максимальное значение, т.е. дискриминантная мощность является наиболее высокой.
В целом для модели значение Wilks' Lambda составило 1,628, статистическая значимость р<0,034 определялась по критерию F, составившему 3,88.
Приводим клинические примеры применения способа.
Клинический пример 1. Пациент П., 50 лет. Диагноз - рак средне-грудного отдела пищевода St IIII В, T3N2M0.
10.12.2016 г. выполнена операция в объеме - субтотальная резекция пищевода с одномоментной пластикой желудочным стеблем.
В биоптате опухоли определяли содержание лимфоцитов с иммунофенотипом CD45+, CD3+, CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16/56+ и CD3+CD4+CD127dim (T-reg).
Результаты исследования были следующими: в опухолевой ткани CD3+CD4+- 23,5%, T-reg от CD3+CD4+клеток - 24,6%.
Подставив индивидуальные значения больного в каждое из трех уравнений и выполнив расчеты, получаем результат:
F0=0,39*23,5+0,0095*24,6-9,86=-0,46
F6-12=0,24*23,5+0,12*24,6-6,7=1,89
F12-24=0,39*23,5+0,066*24,6-11,57=-0,78.
На основании результата расчетов (F0=-0,46, F6-12=1,89, F12-24=-0,78) делается заключение в пользу большего значения (F6-12=1,89), а, следовательно, заключения о риске прогрессирования рака пищевода в сроки 6-12 месяцев после операции.
В июле 2017 г. на СРКТ выявлено метастатическое поражение внутригрудных лимфоузлов, печени, легких. Бессобытийный период составил 7,2 мес.
Клинический пример 2. Пациентка М., 58 лет. Диагноз - рак нижнегрудного отдела пищевода St IIA, T2N0M0.
17.01.2014 г. выполнена операция в объеме - субтотальная резекция пищевода с одномоментной пластикой желудочным стеблем.
В биоптате опухоли определяли содержание лимфоцитов с иммунофенотипом CD45+, CD3+, CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16/56+ и CD3+CD4+CD127dim (T-reg).
Результаты исследования были следующими: в опухолевой ткани CD3+CD4+- 54,8%, T-reg от CD3+CD4+клеток - 39,1%. Подставляем индивидуальные значения больного в каждое из 3 уравнений:
F0=0,39*54,8+0,0095*39,1-9,86=11,88
F6-12=0,24*54,8+0,12*39,1-6,7=11,14
F12-24=0,39*54,8+0,066*39,1-11,57=12,38,
В результате расчетов получаем: F0=11,88, F6-12=11,14, F12-24=12,38. Делаем заключение в пользу большего значения (F12-24=12,38), а, следовательно, заключения о риске прогрессирования рака пищевода в сроки 12-24 месяцев после операции.
В сентябре 2016 г. на СРКТ выявлено метастатическое поражение внутригрудных лимфоузлов, легких. Бессобытийный период составил 20,4 месяцев.
Клинический пример 3. Пациент С., 60 лет. Диагноз - рак средне-грудного отдела пищевода St IIB, T3N0M0.
05.11.2015 г. выполнена операция в объеме - субтотальная резекция пищевода с одномоментной пластикой желудочным стеблем.
В биоптате опухоли определяли содержание лимфоцитов с иммунофенотипом CD45+, CD3+, CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16/56+ и CD3+CD4+CD127dim (T-reg).
Результаты исследования были следующими: в опухолевой ткани CD3+CD4+- 35,5%, T-reg от CD3+CD4+клеток - 4,7. Подставляем индивидуальные значения больного в каждое из 3 уравнений:
F0=0,39*35,5+0,0095*4,7-9,86=4,03
F6-12=0,24*35,5+0,12*4,7-6,7=2,38
F12-24=0,39*35,5+0,066*4,7-11,57=2,59,
В результате расчетов получаем: F0=4,03, F6-12=2,38, F12-24=2,59. Делаем заключение в пользу большего значения (F0=4,03), а, следовательно, об отсутствии риска прогрессирования в течение 2-х и более лет после операции. Контрольные обследования в течение трех лет не выявили прогрессирования заболевания.
Технико-экономическая эффективность способа заключатся в том, что способ позволяет более точно прогнозировать прогрессирование рака пищевода II-III стадии, включая разграничение сроков его прогрессирования и их индивидуализацию.
Claims (23)
- Способ индивидуального прогнозирования сроков прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода II-III стадии после хирургического лечения, заключающийся в том, что опухолевую ткань, взятую при проведении операции, гомогенизируют, определяют состав лимфоцитов методом проточной цитофлюориметрии, отличающийся тем, что в биоптате опухоли определяют содержание лимфоцитов с иммунофенотипом CD45+, CD3+, CD19+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD16/56+ и CD3+CD4+CD127dim (T-reg), затем рассчитывают показатели:
- отсутствие риска прогрессирования в течение 2-х и более лет после операции - F0 по формуле
- F0=0,39*Х1+0,0095*Х2-9,86, где
- X1 - процентное содержание CD3+CD4+ от общего количества лимфоцитов,
- Х2 - процентное содержание T-reg лимфоцитов от количества CD3+CD4+клеток,
- 0,39 и 0,0095 - коэффициенты,
- -9,86 - константа;
- прогрессирование заболевания в течение 6-12 месяцев после операции - F6-12 по формуле
- F6-12=0,24*Х1+0,12*Х2-6,7, где
- X1 - процентное содержание CD3+CD4+ от общего количества лимфоцитов,
- Х2 - процентное содержание T-reg лимфоцитов от количества XD3+CD4+клеток,
- 0,24 и 0,12 - коэффициенты,
- -6,7 - константа;
- прогрессирование заболевания в течение 12-24 месяцев после операции - F12-24 по формуле
- F12-24=0,39*X1+0,066*X2-11,57, где
- X1 - процентное содержание CD3+CD4+ от общего количества лимфоцитов,
- Х2 - процентное содержание T-reg лимфоцитов от количества CD3+CD4+клеток,
- 0,39 и 0,066 - коэффициенты,
- X1 - процентное содержание CD3+CD4+ от общего количества лимфоцитов,
- Х2 - процентное содержание T-reg лимфоцитов от количества CD3+CD4+клеток,
- 0,39 и 0,066 - коэффициенты,
- -11,57 - константа,
- полученные значения показателей F0, F6-12, F12-24 сравнивают между собой, по максимальному значению F прогнозируют срок прогрессирования рака пищевода после хирургического лечения.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019125471A RU2712921C1 (ru) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | Способ индивидуального прогнозирования сроков прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода II-III стадии после хирургического лечения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019125471A RU2712921C1 (ru) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | Способ индивидуального прогнозирования сроков прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода II-III стадии после хирургического лечения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2712921C1 true RU2712921C1 (ru) | 2020-02-03 |
Family
ID=69625257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019125471A RU2712921C1 (ru) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | Способ индивидуального прогнозирования сроков прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода II-III стадии после хирургического лечения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2712921C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2814269C1 (ru) * | 2023-08-03 | 2024-02-28 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования ответа на противоопухолевую терапию у больных хроническим лимфолейкозом |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013018885A1 (ja) * | 2011-08-04 | 2013-02-07 | 東レ株式会社 | 膵臓癌の検出方法 |
| RU2619340C1 (ru) * | 2016-02-11 | 2017-05-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования метастазирования местно-распространенного рака толстой кишки |
| RU2640954C1 (ru) * | 2016-11-22 | 2018-01-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования прогрессирования рака пищевода |
-
2019
- 2019-08-12 RU RU2019125471A patent/RU2712921C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013018885A1 (ja) * | 2011-08-04 | 2013-02-07 | 東レ株式会社 | 膵臓癌の検出方法 |
| RU2619340C1 (ru) * | 2016-02-11 | 2017-05-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования метастазирования местно-распространенного рака толстой кишки |
| RU2640954C1 (ru) * | 2016-11-22 | 2018-01-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования прогрессирования рака пищевода |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Kono K. et al. CD4+CD25 high regulatory Т cells increase with tumour stage in patients with gastric and oesophageal cancers // Cancer Immunol Immunother. - 2006; 55(9), p. 1064-71 DOI:10,1007 / s00262-005-0092-8. * |
| Kono K. et al. CD4+CD25 high regulatory Т cells increase with tumour stage in patients with gastric and oesophageal cancers // Cancer Immunol Immunother. - 2006; 55(9), p. 1064-71 DOI:10,1007 / s00262-005-0092-8. Wilke C.M. et al. Prognostic significance of regulatory T cells in tumor// International Journal of Cancer, 2010, N127, p. 748-758. Стилиди B.C. и др. Результаты и перспективы хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода// Практическая онкология, 2003, т.4, N 2, стр. 70-75. * |
| Wilke C.M. et al. Prognostic significance of regulatory T cells in tumor// International Journal of Cancer, 2010, N127, p. 748-758. * |
| Стилиди B.C. и др. Результаты и перспективы хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода// Практическая онкология, 2003, т.4, N 2, стр. 70-75. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2814269C1 (ru) * | 2023-08-03 | 2024-02-28 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования ответа на противоопухолевую терапию у больных хроническим лимфолейкозом |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | CD163+ CD14+ macrophages, a potential immune biomarker for malignant pleural effusion | |
| Galamb et al. | Inflammation, adenoma and cancer: objective classification of colon biopsy specimens with gene expression signature | |
| CN107326066A (zh) | 用于膀胱癌检测的尿标记物 | |
| Nagai et al. | Metachronous intraductal papillary mucinous neoplasms disseminate via the pancreatic duct following resection | |
| EP2525227B1 (en) | A method for detecting pancreatic cancer using the serological marker ULBP2 | |
| Feezor et al. | Significance of micrometastases in colorectal cancer | |
| Argiris et al. | Serum biomarkers as potential predictors of antitumor activity of cetuximab-containing therapy for locally advanced head and neck cancer | |
| Mangaonkar et al. | Clinical applications and utility of a precision medicine approach for patients with unexplained cytopenias | |
| JP2025505410A (ja) | サイトメトリーのための機械学習法 | |
| Sala et al. | Global serum profiling: an opportunity for earlier cancer detection | |
| RU2712921C1 (ru) | Способ индивидуального прогнозирования сроков прогрессирования плоскоклеточного рака пищевода II-III стадии после хирургического лечения | |
| AL-Bedairy et al. | Molecular subtypes by immunohistochemical for iraqi women with breast cancer | |
| WO2016047688A1 (ja) | 扁平上皮がんに対する化学放射線療法の有効性を評価するための方法 | |
| CN113136428B (zh) | 一种甲基化标志物在辅助诊断癌症中的应用 | |
| Canpolat et al. | GLUT-1 expression in proliferative endometrium, endometrial hyperplasia, endometrial adenocarcinoma and the relationship between GLUT-1 expression and prognostic parameters in endometrial adenocarcinoma | |
| Hao et al. | Influence of laparoscopic gastrectomy on the detection rate of free gastric cancer cells in the peritoneal cavity | |
| Tomochika et al. | Increased serum cell-free DNA levels in relation to inflammation are predictive of distant metastasis of esophageal squamous cell carcinoma | |
| US20130260384A1 (en) | Method for determining cancer prognosis and prediction with cancer stem cell associated genes | |
| US20220290254A1 (en) | B cell-enriched tumor microenvironments | |
| CN120380165A (zh) | 使用细胞游离dna片段化检测肝癌 | |
| Shahraki et al. | Classification of bladder cancer patients via penalized linear discriminant analysis | |
| CN113122630B (zh) | 一种用于辅助诊断癌症的钙结合蛋白甲基化标志物 | |
| RU2640954C1 (ru) | Способ прогнозирования прогрессирования рака пищевода | |
| Jamai et al. | Prognostic value of combining E-cadherin, p53, Bcl-2 and Bcl-xL expression and survival in Tunisian colorectal adenocarcinoma patients | |
| EP4305208A1 (en) | B cell-enriched tumor microenvironments |