RU2712443C1 - Cocrystalline form of 1-[5-(4-chlorophenylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-propan-2-ol - Google Patents
Cocrystalline form of 1-[5-(4-chlorophenylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-propan-2-ol Download PDFInfo
- Publication number
- RU2712443C1 RU2712443C1 RU2018144501A RU2018144501A RU2712443C1 RU 2712443 C1 RU2712443 C1 RU 2712443C1 RU 2018144501 A RU2018144501 A RU 2018144501A RU 2018144501 A RU2018144501 A RU 2018144501A RU 2712443 C1 RU2712443 C1 RU 2712443C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- thiadiazol
- propan
- chlorophenylamino
- oxalic acid
- solubility
- Prior art date
Links
- OVNZGVOASGSUFD-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NS1)CC(C)O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)NC1=NC(=NS1)CC(C)O OVNZGVOASGSUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 10
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical class C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CCCCCCC**(CC(CC([*+])C(*)CC(*)CO)N=O)C(CC(*)C(C(C(*)CO)N=O)O)[O+] Chemical compound CCCCCCC**(CC(CC([*+])C(*)CC(*)CO)N=O)C(CC(*)C(C(C(*)CO)N=O)O)[O+] 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLPOUOFYROLJMM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminopropyl)-1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical class CC(N)CC1=NSC(N)=N1 OLPOUOFYROLJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 235000001018 Hibiscus sabdariffa Nutrition 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000299790 Rheum rhabarbarum Species 0.000 description 1
- 235000009411 Rheum rhabarbarum Nutrition 0.000 description 1
- 235000005291 Rumex acetosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000007001 Rumex acetosella Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L calcium oxalate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C([O-])=O QXDMQSPYEZFLGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- YNQRWVCLAIUHHI-UHFFFAOYSA-L dilithium;oxalate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C(=O)C([O-])=O YNQRWVCLAIUHHI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004137 mechanical activation Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000003513 sheep sorrel Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно, к новому сокристаллу пригодному для производства фармацевтических препаратов для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера.The invention relates to the pharmaceutical industry, namely, to a new co-crystal suitable for the manufacture of pharmaceutical preparations for the treatment of various neurodegenerative diseases, including in the treatment of Alzheimer's disease.
Сокристаллы представляют собой супрамолекулярные системы, где одним из компонентов является плохо растворимый активный фармацевтический ингредиент, т.е. молекула лекарственного соединения, тогда как в качестве второго компонента выступает молекула хорошо растворимого соединения, которая полностью усваивается организмом и участвует в ферментативных процессах. [Lara-Ochoa F. and
Сокристаллы, использующиеся в фармацевтической индустрии, привлекательны тем, что дают возможность получения новых кристаллических форм активного фармацевтического ингредиента со специальными свойствами, такими как, улучшенная растворимость, термическая стабильность, улучшенные механические свойства и др. При этом, возможность выбора компонентов сокристалла, значительно облегчает, так сказать, «точную настройку» физических свойств сокристалла.Co-crystals used in the pharmaceutical industry are attractive in that they make it possible to obtain new crystalline forms of the active pharmaceutical ingredient with special properties, such as improved solubility, thermal stability, improved mechanical properties, etc. Moreover, the choice of co-crystal components greatly facilitates so to say, “fine-tuning” the physical properties of the cocrystal.
Известны производные 1,2,4-тиадиазолов, обладающие сильной ароматичностью циклической системы, что приводит к их высокой стабильности in vitro. У этих соединений, как правило, отсутствует токсичность для высших позвоночных, включая человека. Присоединение к тиадиазольному ядру различных функциональных групп, способных реагировать с различными рецепторами, позволяет получить физиологически активные соединения с превосходными фармакологическими свойствами. Эти вещества проявляют фунгицидную, противобактерицидную, инсектицидную, гербицидную, противовоспалительную, нейростимулирующую и антиконвульсивную активность [Li, Y.; Geng, J.; Liu, Y.; Yu, S.; Zhao, G. Thiadiazole - A promising structure in medicinal chemistry // ChemMedChem. - 2013. - T. 8. - №. 1. - c. 27-41], однако большинство производных 1,2,4-тиадиазолов проявляют низкие показатели растворимости, что существенно ограничивает их биодоступность. [Surov, А.О.; Bui, С.Т.; Volkova, Т.V.; Proshin, A.N.; Perlovich, G.L. The impact of structural modification of 1,2,4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2015. - Т. 17. - №. 32. - c. 20889-20896]Derivatives of 1,2,4-thiadiazoles are known to have a strong aromaticity of the cyclic system, which leads to their high stability in vitro. These compounds, as a rule, lack toxicity to higher vertebrates, including humans. Attachment of various functional groups capable of reacting with various receptors to the thiadiazole core allows one to obtain physiologically active compounds with excellent pharmacological properties. These substances exhibit fungicidal, antibacterial, insecticidal, herbicidal, anti-inflammatory, neurostimulating and anticonvulsant activity [Li, Y .; Geng, J .; Liu, Y .; Yu, S .; Zhao, G. Thiadiazole - A promising structure in medicinal chemistry // ChemMedChem. - 2013. - T. 8. - No. 1. - c. 27-41], however, most derivatives of 1,2,4-thiadiazoles exhibit low solubility indicators, which significantly limits their bioavailability. [Surov, A.O .; Bui, S.T .; Volkova, T.V .; Proshin, A.N .; Perlovich, G.L. The impact of structural modification of 1,2,4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2015. - T. 17. - No. 32. - c. 20889-20896]
Известны также производные 1,2,4-тиадиазола, обладающие высокой противораковой активностью и которые могут быть использованы в качестве новых и эффективных препаратов для лечения онкологических заболеваний [Пат. RU 2536824 С1, РФ, МПК А61K 31/433; C07D 285/08; А61Р 35/00; Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола, обладающие противораковой активностью / Прошин, А.Н., Серков, И.В., Акимов, М.Г., Фомина-Агеева, Е.В., Безуглов В.В., Бачурин, C.O.; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук (ИФАВ РАН) (RU), №2013153426/04, 03.12.2013; опубл. 27.12.2014, Бюл. №36, - 7 стр., ил.].Derivatives of 1,2,4-thiadiazole with high anticancer activity and which can be used as new and effective drugs for the treatment of cancer are also known [Pat. RU 2536824 C1, RF, IPC A61K 31/433; C07D 285/08; A61P 35/00; Derivatives of 5-amino-3- (2-aminopropyl) - [1,2,4] thiadiazole with anticancer activity / Proshin, A.N., Serkov, I.V., Akimov, M.G., Fomina-Ageeva , E.V., Bezuglov V.V., Bachurin, CO; Applicant and patent holder Federal State Budgetary Institution of Science Institute of Physiologically Active Substances of the Russian Academy of Sciences (IFAV RAS) (RU), No. 2013153426/04, 03/03/2013; publ. 12/27/2014, Bull. No. 36, - 7 pp., Ill.].
Молекулы, содержащие фармакофорный 1,2,4-тиадиазольный фрагмент, препятствуют агрегации белка бета-амилоида в характерные сенильные бляшки, которые, как известно, являются одной из причин возникновения болезни Альцгеймера [Пат. US 20090215759 A1, США, МПК А61K 31/4196; А61K 31/4439; А61K 31/506; А61P 25/28; C07D 401/12; C07D 401/14; C07D 403/12; C07D 403/14; C07D 409/14; C07D 413/12; C07D 413/14; C07D 417/12; Modulators for amyloid beta / Baumann, K., Flohr, A., Goetschi, E., Jacobsen, H., Jolidon, S., Luebbers, Т., заявитель и патентообладатель Hoffmann-La Roche Inc., Nutley, NJ (US), № PCT/EP2009/051613, 22.02.2008; опубл. 27.08.2009 - 96 стр., ил.].Molecules containing a
Недостатками выше описанных технических решений является крайне низкая растворимость в воде и физиологических жидкостях, что существенно снижает терапевтическую эффективность, а также может привести к появлению побочных эффектов [Surov, А.О.; Bui, С.Т.; Volkova, Т.V.; Proshin, A.N.; Perlovich, G.L. The impact of structural modification of 1, 2, 4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2015. - T. 17. - №. 32. - c. 20889-20896].The disadvantages of the above technical solutions is the extremely low solubility in water and physiological fluids, which significantly reduces therapeutic efficacy, and can also lead to side effects [Surov, A.O .; Bui, S.T .; Volkova, T.V .; Proshin, A.N .; Perlovich, G.L. The impact of structural modification of 1, 2, 4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2015. - T. 17. - No. 32. - c. 20889-20896].
За прототип принят 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол,The prototype adopted 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol,
физиологически активное соединение, принадлежащее к классу пятичленных гетероциклических соединений производных 1,2,4-тиадиазола и проявляющее биологическую активность к рецепторам, определяющим нейродегенеративные заболевания и расстройства центральной нервной системы [Пат. RU 2449997 C1, РФ, МПК: C07D 285/08; 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы / Прошин, А.Н., Бачурин C.O.; заявитель и патентообладатель Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (ИФАВ РАН) (RU), № RU 2011105263, 15.02.2011; опубл. 10.05.2012 - 7 стр., ил.].physiologically active compound belonging to the class of five-membered heterocyclic compounds of 1,2,4-thiadiazole derivatives and exhibiting biological activity to receptors that determine neurodegenerative diseases and disorders of the central nervous system [Pat. RU 2449997 C1, RF, IPC: C07D 285/08; 5-amino-3- (2-aminopropyl) - [1,2,4] thiadiazoles / Proshin, A.N., Bachurin C.O .; applicant and patent holder Federal State Budgetary Institution of Science Institute of Physiologically Active Substances of the Russian Academy of Sciences (IFAV RAS) (RU), No. RU 2011105263, 02/15/2011; publ. 05/10/2012 - 7 pp., Ill.].
Недостатками прототипа является низкая растворимость в воде, что может привести к появлению побочных эффектов [Surov, А.О.; Bui, С.Т.; Volkova, Т.V.; Proshin, A.N.; Perlovich, G.L. The impact of structural modification of 1,2,4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2015. - T. 17. - №. 32. - c. 20889-20896]The disadvantages of the prototype is the low solubility in water, which can lead to side effects [Surov, A.O .; Bui, S.T .; Volkova, T.V .; Proshin, A.N .; Perlovich, G.L. The impact of structural modification of 1,2,4-thiadiazole derivatives on thermodynamics of solubility and hydration processes // Physical Chemistry Chemical Physics. - 2015. - T. 17. - No. 32. - c. 20889-20896]
Технический результат изобретения состоит в получении сокристаллической формы 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола, пригодной для использования в фармацевтической промышленности в качестве компонента фармацевтического препарата для лечения различных нейродегенеративных заболеваний, в том числе и в терапии болезни Альцгеймера с одновременным повышением растворимости.The technical result of the invention is to obtain a co-crystalline form of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol, suitable for use in the pharmaceutical industry as a component of a pharmaceutical preparation for treatment of various neurodegenerative diseases, including the treatment of Alzheimer's disease with a simultaneous increase in solubility.
Указанный технический результат достигается следующим образом: Сокристаллическая форма 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой, где молярное соотношение прототипа и щавелевой кислоты составляет 2:1, имеющая эндотермический пик от 150 до 170°С, по данным измерения при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии (анализа ДСК), имеющая пики при значениях угла 2θ(°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения на порошке, имеющая характеристические частоты колебаний 3442, 2973, 1643, 1493, 1335, 1268, 1128, 1096, 1066, 941, 820, 744 см-1 по данным ИК-спектроскопии.The specified technical result is achieved as follows: Co-crystalline form of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol with oxalic acid, where the molar ratio of prototype and oxalic acid is 2: 1, having an endothermic peak from 150 to 170 ° C, according to measurements using differential scanning calorimetry (DSC analysis), having peaks at 2θ (°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8 according to the measurement data of x-ray diffraction on a powder having characteristic h vibrational frequencies 3442, 2973, 1643, 1493, 1335, 1268, 1128, 1096, 1066, 941, 820, 744 cm -1 according to IR spectroscopy.
Структура заявленного сокристалла доказывается тремя методами в совокупности достаточными для утверждения об образовании нового соединения:The structure of the claimed cocrystal is proved by three methods in the aggregate sufficient to confirm the formation of a new compound:
- дифракция в рентгеновских лучах (РФА),- x-ray diffraction (XRD),
- дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)- differential scanning calorimetry (DSC)
- инфракрасная спектроскопия (ИК)- infrared spectroscopy (IR)
На фиг. 1 представлен типичный профиль РФА сокристалла 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1) с новыми пиками. При сравнении профилей РФА представленных на фиг. 1, фиг. 2 и фиг. 3 можно увидеть, что профиль РФА сокристалла существенно отличается от профилей РФА для индивидуальных компонентов в чистом виде (фиг. 2 и 3). Уникальные пики видны на значениях угла 2θ(°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8.In FIG. Figure 1 shows a typical XRD profile of the co-crystal of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol: oxalic acid (2: 1) with new peaks. When comparing the XRD profiles shown in FIG. 1, FIG. 2 and FIG. 3, it can be seen that the XRD profile of the co-crystal is significantly different from the XRD profiles for the individual components in pure form (Fig. 2 and 3). Unique peaks are visible at 2θ (°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8.
На фиг. 2 представлен типичный профиль РФА 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде.In FIG. Figure 2 shows a typical XRD profile of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] propan-2-ol in pure form.
На фиг. 3 представлен типичный профиль РФА щавелевой кислоты в чистом виде.In FIG. Figure 3 shows a typical profile of oxalic acid in pure form.
На фиг. 4 представлена типичная термограмма ДСК сокристалла 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1), на которой видно, что температура плавления сокристалла отличается от температуры плавления 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде (фиг. 5).In FIG. Figure 4 shows a typical DSC thermogram of the cocrystal 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol: oxalic acid (2: 1), which shows that the temperature the melting point of the co-crystal differs from the melting point of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] propan-2-ol in its pure form (Fig. 5).
На фиг. 5 представлена типичная термограмма ДСК 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде.In FIG. 5 shows a typical DSC thermogram of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol in pure form.
На фиг. 6 представлен типичный ИК-спектр сокристалла 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1), который отличается от типичного ИК-спектра 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде (фиг. 7)In FIG. Figure 6 shows a typical IR spectrum of a co-crystal of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol: oxalic acid (2: 1), which differs from a typical IR spectrum of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] propan-2-ol in its pure form (Fig. 7)
На фиг. 7 представлен типичный ИК-спектр 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде.In FIG. Figure 7 shows a typical IR spectrum of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] propan-2-ol in pure form.
На фиг. 8 представлены кривая растворения сокристалла 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1) и уровень растворимости 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в чистом виде (пунктирная линия). Видно, что кривая растворения сокристалла в 2.3 раза выше, чем уровень растворимости прототипа в чистом виде.In FIG. Figure 8 shows the dissolution curve of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol cocrystal: oxalic acid (2: 1) and solubility level 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] propan-2-ol in pure form (dotted line). It is seen that the dissolution curve of the co-crystal is 2.3 times higher than the solubility level of the prototype in its pure form.
Заявленное изобретение улучшает показатели растворимости в 2.3 раза по сравнению с прототипом, благодаря сокристаллизации 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола с щавелевой кислотой. Данные по растворимости были получены для водного раствора при комнатной температуре на установке для измерения растворимости твердых соединений методом изотермического насыщения. Отбор проб проводился через установленные промежутки времени: 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 120, 180, 240, 300 мин. Определение концентрации вещества в исследуемом растворе проводилось методом высокопроизводительной жидкостной хроматографии на приборе Shimadzu Prominence LC-20AD, оборудованным светодиодным детектором (PDA) SPD-M20A и колонкой Kinetex С-18 (150 mm × 4.6 мм, 5 мкм, 100
Щавелевая кислота - это двухосновная предельная карбоновая кислота, ее соли содержатся в некоторых растениях, таких как щавель и ревень. Данная органическая кислота легко соединяется с кальцием и способствует его усвоению, оказывает на пищеварительный тракт бактерицидное действие, участвует в метаболизме. Как продукт обмена веществ образуется в тканях организма и вместе с щавелевой кислотой из пищи выделяется с мочой в виде оксалата кальция. При нарушении минерального обмена соли данной кислоты принимают участие в образовании камней в мочевом пузыре и почках. Щавелевая кислота отличается метаболической стойкостью и длительностью действия, обнаруживает выборочное действие на злокачественные клетки, не влияя на здоровые клетки организма. Показано, что щавелевая кислота может быть использована в производстве лечебного препарата противоопухолевого действия по отношению к злокачественным клеткам [Пат. WO 2011119126 A1, МПК: А61K 31/194; А61K 31/513; А61K 31/522; А61K 33/04; А61K 33/14; А61K 47/02; А61K 9/08; А61Р 35/00 Use of lithium oxalate in production of a therapeutic preparation with anti-tumour activity in relation to malignant cells, a therapeutic preparation based thereon and a method of treatment / изобретатели и заявители: Mazilnikov, G.V.; Shimanskiy, A.P.; Lykhoded, Y.A.; Melnik, S.S.; № WO 2010-UA15, 26.03.2010; опубл. 29.09.2011 - 20 стр., ил.].Oxalic acid is a dibasic limiting carboxylic acid; its salts are found in some plants, such as sorrel and rhubarb. This organic acid easily combines with calcium and contributes to its absorption, has a bactericidal effect on the digestive tract, and is involved in metabolism. As a metabolic product, it is formed in the tissues of the body and, together with oxalic acid, is excreted from the urine in the form of calcium oxalate. In case of violation of mineral metabolism, salts of this acid take part in the formation of stones in the bladder and kidneys. Oxalic acid is distinguished by metabolic resistance and duration of action; it exhibits selective action on malignant cells without affecting healthy cells of the body. It is shown that oxalic acid can be used in the manufacture of a therapeutic drug with antitumor effects in relation to malignant cells [Pat. WO 2011119126 A1, IPC: A61K 31/194; A61K 31/513; A61K 31/522; A61K 33/04; A61K 33/14; A61K 47/02; A61K 9/08; A61P 35/00 Use of lithium oxalate in production of a therapeutic preparation with anti-tumor activity in relation to malignant cells, a therapeutic preparation based thereon and a method of treatment / inventors and applicants: Mazilnikov, G.V .; Shimanskiy, A.P .; Lykhoded, Y.A .; Melnik, S.S .; No. WO 2010-UA15, 03/26/2010; publ. 09/29/2011 - 20 pp., Ill.].
Таким образом, щавелевая кислота может использоваться в составе сокристалла с 1-[5-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-олом в фармацевтических целях и способствовать повышению растворимости.Thus, oxalic acid can be used as part of a cocrystal with 1- [5-meta-chloro-phenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol for pharmaceutical purposes and to increase solubility.
Заявленный новый сокристалл - твердое кристаллическое стабильное вещество, не распадается, не подвержено воздействию влаги и удобен для приготовления стабильных фармацевтических препаратов.The claimed new co-crystal is a solid crystalline stable substance, does not decompose, is not exposed to moisture, and is convenient for preparing stable pharmaceutical preparations.
Сведения, подтверждающие возможность воспроизведения изобретенияInformation confirming the reproducibility of the invention
Для получения заявленного сокристалла использовали следующие вещества.To obtain the claimed cocrystal used the following substances.
- 1-[5-мета-хлор-фениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол был синтезирован в Институте физиологически активных веществ РАН (Московская область, г. Черноголовка). Чистота соединения 98%. Степень чистоты была подтверждена методами ядерного магнитного резонанса, ДСК и элементным анализом.- 1- [5-meta-chloro-phenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol was synthesized at the Institute of Physiologically Active Substances of the Russian Academy of Sciences (Moscow Region, Chernogolovka). The purity of the compound is 98%. The degree of purity was confirmed by nuclear magnetic resonance, DSC, and elemental analysis.
- Безводная щавелевая кислота - фирма производитель «Acros organics», lot 186432500, CAS 144-62-7, чистота 99%.- Anhydrous oxalic acid - manufacturer Acros organics, lot 186432500, CAS 144-62-7, purity 99%.
- Этанол - Спирт марки «Люкс» ГОСТ Р51652-2000 2001-07-01 «Спирт этиловый ректификованный из пищевого сырья. ТУ»- Ethanol - Alcohol brand "Lux" GOST R51652-2000 2001-07-01 "Rectified ethyl alcohol from food raw materials. TU "
Новый сокристалл 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола в существенной степени характеризуется результатами РФА, показанными на Фиг. 1, данными термограммы ДСК, представленными на Фиг. 4 и данными ИК-спектроскопии, показанными на Фиг. 6.The new 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol cocrystal is substantially characterized by the XRD results shown in FIG. 1, the DSC thermogram data shown in FIG. 4 and the infrared spectroscopy data shown in FIG. 6.
Получить заявленный сокристалл можно и в твердой фазе, и в растворе.The claimed cocrystal can be obtained both in the solid phase and in solution.
Пример 1Example 1
Смесь 62.00 мг (0.230 ммоль) 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола и 10.30 мг (0,115 ммоль) щавелевой кислоты помещали в агатовую ячейку для перемола в планетарной микромельнице, к смеси добавили 0.07 мл этанола (согласно соотношению 1 мкл растворителя на 1 мг смеси). В ячейку помещали 10 агатовых шариков диаметром 3 мм. Процесс механоактивации (перемола) проводили в течение 1 часа на скорости 500 об/мин. После окончания процесса ячейку оставляли в вытяжном шкафу до полного испарения остатка растворителя. Полученный таким образом порошок представлял собой сокристалл 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1), что было подтверждено данными РФА, ДСК и ИК-спектроскопии. Полученный профиль РФА конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показан на Фиг. 1. Характерные пики при значениях угла 2θ(°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8 присутствуют на профиле РФА. Полученная термограмма ДСК конечного продукта в существенной степени соответствовала тому, что показана на Фиг. 4, температура плавления находится в температурном интервале от 150 до 170°С. ИК-спектр конечного продукта в существенной степени соответствовал тому, что показано на Фиг. 6 с характеристическими частотами колебаний 3442, 2973, 1643, 1493, 1335, 1268, 1128, 1096, 1066, 941, 820, 744 см-1.A mixture of 62.00 mg (0.230 mmol) of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] propan-2-ol and 10.30 mg (0.115 mmol) of oxalic acid was placed in an agate cell for grinding in a planetary micromill, 0.07 ml of ethanol was added to the mixture (according to the ratio of 1 μl of solvent per 1 mg of the mixture). 10 agate beads with a diameter of 3 mm were placed in the cell. The process of mechanical activation (grinding) was carried out for 1 hour at a speed of 500 rpm. After the end of the process, the cell was left in a fume hood until the solvent residue completely evaporated. The powder thus obtained was a co-crystal of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol: oxalic acid (2: 1), which was confirmed by XRD , DSC and IR spectroscopy. The obtained XRD profile of the final product substantially corresponded to that shown in FIG. 1. Characteristic peaks at angle 2θ (°) 6.5, 13.2, 14.3, 14.9, 16.5, 16.7, 18.7, 19.4, 19.7, 20.0, 20.7, 22.1, 23.3, 23.7, 24.8 are present on the XRF profile. The obtained DSC thermogram of the final product substantially corresponded to that shown in FIG. 4, the melting temperature is in the temperature range from 150 to 170 ° C. The IR spectrum of the final product substantially corresponded to that shown in FIG. 6 with characteristic vibrational frequencies of 3442, 2973, 1643, 1493, 1335, 1268, 1128, 1096, 1066, 941, 820, 744 cm -1 .
Пример 2Example 2
Смесь 62.00 мг (0.230 ммоль) 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ола и 10.30 мг (0,115 ммоль) щавелевой кислоты растворяли в 2 мл этанола при комнатной температуре и перемешивали до полного растворения. Полученный прозрачный раствор фильтровали в 2 мл пробирку с плоским дном и оставляли в вытяжном шкафу при комнатной температуре до полного испарения растворителя. Оставшийся порошок представлял собой сокристалл 1-[5-(4-хлорфениламино)-1,2,4-тиадиазол-3-ил]-пропан-2-ол : щавелевая кислота (2:1), что подтверждено данными ДСК и ИК-спектроскопии, результаты которых полностью совпадали характеристиками конечного продукта полученного по Примеру 1.A mixture of 62.00 mg (0.230 mmol) of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] propan-2-ol and 10.30 mg (0.115 mmol) of oxalic acid was dissolved in 2 ml of ethanol at room temperature and stirred until complete dissolution. The resulting clear solution was filtered in a 2 ml tube with a flat bottom and left in a fume hood at room temperature until the solvent completely evaporated. The remaining powder was a cocrystal of 1- [5- (4-chlorophenylamino) -1,2,4-thiadiazol-3-yl] -propan-2-ol: oxalic acid (2: 1), which is confirmed by DSC and IR spectroscopy, the results of which completely coincided with the characteristics of the final product obtained according to Example 1.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018144501A RU2712443C1 (en) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | Cocrystalline form of 1-[5-(4-chlorophenylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-propan-2-ol |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018144501A RU2712443C1 (en) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | Cocrystalline form of 1-[5-(4-chlorophenylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-propan-2-ol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2712443C1 true RU2712443C1 (en) | 2020-01-29 |
Family
ID=69625464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018144501A RU2712443C1 (en) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | Cocrystalline form of 1-[5-(4-chlorophenylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-propan-2-ol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2712443C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011119126A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Mazilnikov Gennadiy Vasilevich | Use of oxalic acid in the production of a therapeutic preparation with anti-tumour activity in relation to malignant cells, a therapeutic preparation based thereon and a method of treatment |
| RU2449997C1 (en) * | 2011-02-15 | 2012-05-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) | 5-amino-3-(2-aminopropyl)-[1,2,4]thiadiazoles |
-
2018
- 2018-12-14 RU RU2018144501A patent/RU2712443C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011119126A1 (en) * | 2010-03-25 | 2011-09-29 | Mazilnikov Gennadiy Vasilevich | Use of oxalic acid in the production of a therapeutic preparation with anti-tumour activity in relation to malignant cells, a therapeutic preparation based thereon and a method of treatment |
| RU2449997C1 (en) * | 2011-02-15 | 2012-05-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Физиологически Активных Веществ Российской Академии Наук (Ифав Ран) | 5-amino-3-(2-aminopropyl)-[1,2,4]thiadiazoles |
Non-Patent Citations (4)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2408699T3 (en) | Co-crystals of duloxetine and naproxen | |
| ES2603962T3 (en) | Co-crystals of tramadol and NSAIDs | |
| JP2018515569A (en) | Solid forms of compounds for modulating kinases | |
| US10808005B2 (en) | Ligand for orphan nuclear receptor Nur77 and uses thereof | |
| US20250312301A1 (en) | Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof | |
| ES2869882T3 (en) | Crystalline forms of an androgen receptor antagonist, preparation procedure and use thereof | |
| CN105408329A (en) | Salts of dasatinib in crystalline form | |
| JP6203170B2 (en) | New crystalline form VII of agomelatine, its preparation and use and pharmaceutical composition containing it | |
| CN101472879A (en) | Novel crystal of 5-aminolevulinic acid phosphate and process for production thereof | |
| RU2712443C1 (en) | Cocrystalline form of 1-[5-(4-chlorophenylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-propan-2-ol | |
| CN109879934A (en) | A kind of salt and preparation method thereof of phenylpropionyl amine derivant | |
| ES2587064T3 (en) | Novel fumarate salts of a histamine H3 receptor antagonist | |
| Chi et al. | Sodium salts and solvate of rebamipide: Synthesis, structure, and pharmacokinetic study | |
| CN101878206A (en) | Crystalline forms of (5, 6-dimethyl-9-oxo-9H-xanthen-4-yl) acetic acid sodium salt | |
| WO2023093861A1 (en) | Mono-p-toluenesulfonate of axl kinase inhibitor and crystal form thereof | |
| CN109675050A (en) | conjugate of analogue taking camptothecin as parent nucleus and non-steroidal anti-inflammatory drug, preparation and application thereof | |
| RU2721335C1 (en) | Co-crystalline form of 1-[(5-para-methyl-meta-chloro-phenylamino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]-propan-2-ol | |
| US9593116B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| ES2948919T3 (en) | Crystalline form of substituted aminopyran derivative | |
| WO2020083188A1 (en) | Crystal form of maleate of tyrosine kinase inhibitor and preparation method therefor | |
| JP2014521729A (en) | Pyrazolopyrimidinone compound salts, polymorphs and drug compositions, preparation methods and applications thereof | |
| Siddiqa et al. | Synthesis and antibacterial evaluation of 2-(1, 3-Benzodioxol-5-ylcarbonyl) arylsulfonohydrazide derivatives | |
| US9464086B2 (en) | Crystalline forms of N,N-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-D]pyrrolo[2,3-B]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| RU2846322C2 (en) | Pharmaceutically acceptable salt of mor-receptor agonist, polymorph and use thereof | |
| CN101407515A (en) | Chinoline polycyclic compounds as CDK inhibitors |