RU2711968C1 - Analgesic agent - Google Patents
Analgesic agent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2711968C1 RU2711968C1 RU2018141130A RU2018141130A RU2711968C1 RU 2711968 C1 RU2711968 C1 RU 2711968C1 RU 2018141130 A RU2018141130 A RU 2018141130A RU 2018141130 A RU2018141130 A RU 2018141130A RU 2711968 C1 RU2711968 C1 RU 2711968C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- analgesic
- compounds
- substances
- analgesic agent
- formula
- Prior art date
Links
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 title abstract description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- MMXZSJMASHPLLR-UHFFFAOYSA-N pyrroloquinoline quinone Chemical class C12=C(C(O)=O)C=C(C(O)=O)N=C2C(=O)C(=O)C2=C1NC(C(=O)O)=C2 MMXZSJMASHPLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- BMYXNKXTWZRKQY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,4-b]quinoline-1,3-dione Chemical class C1=CC=C2C=C3C(=O)NC(=O)C3=NC2=C1 BMYXNKXTWZRKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- -1 2-pyridylethyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 230000036441 nociceptive stimulation Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 3h-quinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CC=NC2=C1 HETSDWRDICBRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014725 late viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- IYJBMVNOJYPFPC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-benzoyl-6-bromo-4-oxo-1H-quinoline-2-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(NC2=CC=C(C=C2C1=O)Br)C(=O)OC IYJBMVNOJYPFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N propylenediamine Chemical compound CC(N)CN AOHJOMMDDJHIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMXZYELNFGUHPO-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-b]quinolin-3-one Chemical class N1=NC(C2=NC=3C=CC=CC=3C=C21)=O AMXZYELNFGUHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, ветеринарии, фармации и фармакологии, а именно к анальгезирующему средству, действующим веществом в котором могут являться индивидуальные замещенные пирроло[3,4-b]хинолиндионы общей формулы 1, их соли или композиции на их основе и которое может найти применение для лечения людей и животных в качестве обезболивающего средстваThe invention relates to the field of medicine, veterinary medicine, pharmacy and pharmacology, in particular to an analgesic agent, the active substance in which may be individual substituted pyrrolo [3,4-b] quinolinedione of general formula 1, their salts or compositions based on them and which can find use for the treatment of people and animals as an anesthetic
где R1=Ph, n-МеС6Н4, n-ClC6H4 where R 1 = Ph, n-MeC 6 H 4 , n-ClC 6 H 4
R2=Н, Me, Et, галоген,R 2 = H, Me, Et, halogen,
R3=H, Me, CH2OHR 3 = H, Me, CH 2 OH
X=0, NH, NMeX = 0, NH, NMe
Z=0, 1, 2, 8, СН2ОСН2,Z = 0, 1, 2, 8, CH 2 OCH 2 ,
их солей и композиций на их основе в качестве анальгезирующего средства.their salts and compositions based on them as an analgesic.
Технический результат: получены соединения, в том числе неописанные ранее, обладающие анальгетической активностью в тесте "горячая пластинка", что предполагает возможность их использования в медицине в качестве анальгезирующего средства.Effect: obtained compounds, including those not previously described, having analgesic activity in the test "hot plate", which suggests the possibility of their use in medicine as an analgesic.
При терапии состояний, сопровождающихся острой или хронической болью возникает ряд трудностей. Одна из них - несовершенство существующих лекарственных препаратов. В настоящее время для купирования боли применяются НПВС, ингибиторы обратного захвата аминов, опиоиды и противоэпилептики, обладающие нежелательными эффектами. При создании новых средств компании пытаются увеличить эффективность, избежать проявления побочных реакций и исключить привыкание [A.S. Yekkirala, D.P. Roberson, В.P. Bean, С.J. Woolf. Nature Reviews Drag Discovery (2017), 16, 545-564].In the treatment of conditions accompanied by acute or chronic pain, a number of difficulties arise. One of them is the imperfection of existing drugs. Currently, NSAIDs, amine reuptake inhibitors, opioids and antiepileptics with undesirable effects are used to relieve pain. When creating new tools, companies are trying to increase efficiency, avoid adverse reactions and eliminate addiction [A.S. Yekkirala, D.P. Roberson, B.P. Bean, C.J. Woolf. Nature Reviews Drag Discovery (2017), 16, 545-564].
В литературе имеются сведения о синтезе, физико-химических, спектральных характеристиках некоторых из соединений, представленных общей формулой 1, а также их биологической активности. Так, описан синтез, физико-химические и спектральные характеристики ряда соединений, заявляемых в данном патенте [Патент РФ 2381229, 2010.], описана их противотуберкулезная активность [Ботева А.А. дис. … канд. фарм. наук. Пер. гос. фарм. академия, Пермь, 2008].In the literature there is information about the synthesis, physico-chemical, spectral characteristics of some of the compounds represented by general formula 1, as well as their biological activity. So, the synthesis, physico-chemical and spectral characteristics of a number of compounds claimed in this patent are described [RF Patent 2381229, 2010.], their anti-tuberculosis activity is described [Boteva A.A. dis. ... cand. farm. sciences. Per. state farm. Academy, Perm, 2008].
Однако сведения об анальгетической активности какого-либо из соединений, описанных формулой 1, в литературе отсутствуют, что не позволяет говорить о возможности получения на их основе лекарственного средства с анальгезирующими свойствами.However, information on the analgesic activity of any of the compounds described by formula 1 is not available in the literature, which does not allow us to talk about the possibility of obtaining drugs based on them with analgesic properties.
Центральным структурным фрагментом в соединениях общей формулы 1, применение которых является объектом данного изобретения, выступает пирроло[3,4-b]хинолиндионовый фрагмент, содержащий заместители в различных положениях и не содержащий заместителя у атома азота. Соединения общей формулы 1 отличаются по структуре от класса известных препаратов - антибактериальных фторхинолонов.The central structural fragment in the compounds of general formula 1, the use of which is the object of the present invention, is the pyrrolo [3,4-b] quinolinedione moiety containing substituents in various positions and without a substituent on the nitrogen atom. Compounds of the general formula 1 differ in structure from the class of known drugs - antibacterial fluoroquinolones.
Известны [b]-аннелированные 4-хинолоны, обладающие экспериментально подтвержденной анальгетической активностью, или такие, для которых можно предположить анальгетическое действие на основании действия этих веществ на биологические мишени исходя из литературных данных. Так, например: замещенные пиразоло[4,3-b]хинолиноны 2 [Патент ЕР 1310498] являются ингибиторами фермента протеинкиназы С, и могут использоваться для лечения/терапии нейропатической боли, а также острой и хронической боли, связанной с воспалением.Known [b] -annelated 4-quinolones with experimentally confirmed analgesic activity, or those for which we can assume an analgesic effect based on the action of these substances on biological targets on the basis of published data. So, for example: substituted pyrazolo [4,3-b] quinolinones 2 [Patent EP 1310498] are inhibitors of the protein kinase C enzyme, and can be used to treat / treat neuropathic pain, as well as acute and chronic pain associated with inflammation.
Воздействие на рекомбинантные α-, β2-, γ-протеинкиназы С человека соединений 3 было установлено в опытах in vitro. IC50 соединений 2 составляло 0,1-1 мкмоль.The effect on recombinant human α-, β2-, γ-protein kinases C of compounds 3 was established in experiments in vitro. The IC 50 of compounds 2 was 0.1-1 μmol.
Эффективность соединений при нейропатической боли оценивалась in vivo на самцах крыс SD. После наложения лигатуры на седалищный нерв тестировали тактильную аллодинию с помощью волосков Фрея на 14 день. Для лечения воспаления предлагается использовать соединения 3 в дозах 0,06-2 мг/кг.The effectiveness of the compounds in neuropathic pain was evaluated in vivo in male SD rats. After ligature was applied to the sciatic nerve, tactile allodynia was tested using Frey's hairs on day 14. For the treatment of inflammation, it is proposed to use compounds 3 in doses of 0.06-2 mg / kg.
Кроме того, сообщается, что 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-пиридилэтил)-1,2,5,10-тетрагидропиридазино[4,5-b]хинолин-1,10-дионметилсульфонат 3, проявляет анальгетическую активность [Патент WO 2002026740].In addition, it is reported that 7-chloro-4-hydroxy-2- (2-pyridylethyl) -1,2,5,10-tetrahydropyridazino [4,5-b] quinoline-1,10-dionmethylsulfonate 3 exhibits analgesic activity [Patent WO2002026740].
Для 7-хлор-4-гидрокси-2-(2-циридилэтил)-1,2,5,10-тетрагидро-пиридазино[4,5-b]хинолин-1,10-дионметилсульфоната 3 было установлено его воздействие на NMDA рецепторы в опытах in vitro [D.G. Brown, R.А. Urbanek, Т.М. Bare, F.М. McLaren, С.L. Horchler, М. Murphy, G.В. Steelman, J.R Empfield, J.M. Forst, K.J. Herzog, W.Xiao, M.C. Dyroff,C.-M. C. Lee, S. Trivedi, K.L. Neilson, R.A. Keith, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 3553-3556; Патент ЕР 0736531 А1]. Глутаматные рецепторы NMDA подтипа - это лиганд-управляемые ионные каналы, встроенные в клеточную мембрану нейронов. Антагонисты NMDA рецепторов показали активность в купировании нейропатической и воспалительной боли.For 7-chloro-4-hydroxy-2- (2-ciridylethyl) -1,2,5,10-tetrahydropyridazino [4,5-b] quinoline-1,10-dionmethylsulfonate 3, its effect on NMDA receptors was established in vitro experiments [DG Brown, R.A. Urbanek, T.M. Bare, F.M. McLaren, C.L. Horchler, M. Murphy, G.V. Steelman, J.R. Empfield, J.M. Forst, K.J. Herzog, W.Xiao, M.C. Dyroff, C.-M. C. Lee, S. Trivedi, K.L. Neilson, R.A. Keith, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 3553-3556; Patent EP 0736531 A1]. The glutamate receptors of the NMDA subtype are ligand-driven ion channels embedded in the cell membrane of neurons. NMDA receptor antagonists have been shown to be active in arresting neuropathic and inflammatory pain.
Левовращающий энантиомер соединения 3 связывается с глициновым сайтом рецептора с гораздо большей афинностью, чем правовращающий изомер (концентрации 190 и 3200 нмоль/дм3 соответственно). Авторы предполагают, что не только метилсульфонаты, но и этилсульфонаты, бензилсульфонаты, n-толуолсульфонаты, а так же тартраты, цитраты, хлориды, малонаты и т.п. так же будут проявлять анальгетическую активность [Патент WO 2002026740].The levorotatory enantiomer of compound 3 binds to the glycine receptor site with a much greater affinity than the dextrorotatory isomer (concentrations 190 and 3200 nmol / dm 3, respectively). The authors suggest that not only methyl sulfonates, but also ethyl sulfonates, benzyl sulfonates, n-toluenesulfonates, as well as tartrates, citrates, chlorides, malonates, etc. will also exhibit analgesic activity [Patent WO 2002026740].
Анальгезирующая активность для метилсульфоната 3 (левовращающего изомера и для рацемата) подтверждена в опытах in vivo в формалиновом тесте. Установлено, что левовращающий изомер снижает болевую чувствительность в первой фазе на 50% в дозе 173 мг/кг (3,7 ммоль/кг), а во второй фазе в дозе 65 мг/кг (1,4 ммоль/кг). В этой же фазе болевая чувствительность снижается на 68% в дозе 200 мг/кг (4,3 ммоль/кг), Для рацемата болевая чувствительность в дозе 200 мг/кг снижается на 83% в первой фазе и на 72% во второй. [Патент WO 2002026740].The analgesic activity for methyl sulfonate 3 (levorotatory isomer and for racemate) was confirmed in in vivo experiments in the formalin test. It was found that the levorotatory isomer reduces pain sensitivity in the first phase by 50% at a dose of 173 mg / kg (3.7 mmol / kg), and in the second phase at a dose of 65 mg / kg (1.4 mmol / kg). In the same phase, pain sensitivity decreases by 68% at a dose of 200 mg / kg (4.3 mmol / kg). For a racemate, pain sensitivity at a dose of 200 mg / kg decreases by 83% in the first phase and by 72% in the second. [Patent WO2002026740].
Наиболее близким к заявляемому техническому решению по сущности и по достигаемым результатам является соединение 3, которое принято за прототип изобретения.Closest to the claimed technical solution in essence and according to the achieved results is compound 3, which is taken as a prototype of the invention.
К основному недостатку прототипа можно отнести отсутствие данных по токсичности соединения 3. В литературе имеются сведения, что вещества, выраженно блокирующие активность NMDA рецепторов, могут обладать нежелательными побочными действиями, такими как галлюцинации, предобморочное состояние, усталость, головокружения и т.п. Многие препараты, являющиеся антагонистами NMDA рецепторов и создававшиеся для лечения нейродегенеративных заболеваний, были сняты с разработки в стадии клинических испытаний из-за большого количества побочных эффектов (D. Jamero, A. Borghol, N. Vo, F. Hawawini, USPharmacist http://www.medscape.com/viewarticle/744071_3; R. Sacco, J. DeRosa, E. Haley, B. Levin, P. Ordronneau, S. Phillips, T. Rundek, R. Snipes, J. Thompson. Glycine antagonist in neuroprotection for patients with acute stroke: GAIN Americas: a randomized controlled trial. JAMA 28: 1719-1728, 2001]. Вследствие этого отсутствие данных о токсичности не позволяет сделать выводы о степени безопасности соединения 3 и его аналогов и, следовательно, перспективности в качестве анальгезирующих средств.The main disadvantage of the prototype is the lack of data on the toxicity of compound 3. In the literature there is evidence that substances that strongly block the activity of NMDA receptors may have undesirable side effects, such as hallucinations, fainting, fatigue, dizziness, etc. Many drugs that are antagonists of NMDA receptors and created for the treatment of neurodegenerative diseases have been withdrawn from development in the clinical trials stage due to a large number of side effects (D. Jamero, A. Borghol, N. Vo, F. Hawawini, USPharmacist http: / /www.medscape.com/viewarticle/744071_3; R. Sacco, J. DeRosa, E. Haley, B. Levin, P. Ordronneau, S. Phillips, T. Rundek, R. Snipes, J. Thompson. Glycine antagonist in neuroprotection for patients with acute stroke: GAIN Americas: a randomized controlled trial. JAMA 28: 1719-1728, 2001]. As a result of this lack of toxicity data, it is not possible to draw conclusions about the degree of safety of compound 3 and its analogues and, with edovatelno, promising as analgesic agents.
Технической задачей предлагаемого изобретения является расширение арсенала анальгезирующих средств, поиск на основе пирроло[3,4-b]хинолиндионов нового средства, обладающего анальгетической активностью и имеющего низкую токсичность, и сравнимого по анальгетическим свойствам с применяющимися в медицинской практике препаратами.The technical task of the invention is the expansion of the arsenal of analgesics, the search based on pyrrolo [3,4-b] quinolinedione for a new drug with analgesic activity and low toxicity, and comparable in analgesic properties with drugs used in medical practice.
Поставленная задача решается использованием химических соединений формулы 1, проявляющим выраженную анальгетическую активность и обладающим низкой токсичностью.The problem is solved using chemical compounds of the formula 1, exhibiting pronounced analgesic activity and having low toxicity.
Получение соединений 1 реализуется реакцией нуклеофильного присоединения алифатических диаминов и аминосодержащих спиртов к метиловым эфирам 3-ароил-4-оксо-1,4-дигидро-2-хинолинкарбоновых кислот [Ботева АА. дис. … канд. фарм. наук. Пер. гос. фарм. академия, Пермь, 2008; Патент РФ 2381229, 2010].The preparation of compounds 1 is realized by the reaction of nucleophilic addition of aliphatic diamines and amino-containing alcohols to 3-aroyl-4-oxo-1,4-dihydro-2-quinolinecarboxylic acid methyl esters [Botev AA. dis. ... cand. farm. sciences. Per. state farm. Academy, Perm, 2008; RF patent 2381229, 2010].
Достоинствами изобретения являются:The advantages of the invention are:
1. Высокая анальгетическая активность: в дозе 0,05 ммоль/кг удлинение латентного периода реакции на ноцицептивную стимуляцию достигает 198,5% по сравнению с контролем (пример 1, таблица 1).1. High analgesic activity: at a dose of 0.05 mmol / kg, the lengthening of the latent period of the reaction to nociceptive stimulation reaches 198.5% compared with the control (example 1, table 1).
2. Низкая токсичность веществ: LD50 находится в интервале от 500 мг/кг до более 1000 мг/кг (пример 2, таблица 2). Этим достоинством устраняется пункт 2 из списка недостатков прототипа, связанный с отсутствием данных по токсичности. При этом токсичность заявляемых соединений значительно ниже, чем у применяемого в медицине диклофенака натрия (пример 2, таблица 2).2. Low toxicity of substances: LD 50 is in the range from 500 mg / kg to more than 1000 mg / kg (example 2, table 2). This advantage eliminates paragraph 2 from the list of disadvantages of the prototype associated with the lack of data on toxicity. Moreover, the toxicity of the claimed compounds is significantly lower than that used in medicine diclofenac sodium (example 2, table 2).
3. Отработанная схема получения веществ, высокие выходы, т.е. легкая синтетическая доступность веществ формулы 1.3. Proven scheme for the production of substances, high yields, i.e. easy synthetic availability of substances of the formula 1.
Физико-химические константы и спектральные данные репрезентативных представителей соединений структуры 1, приведены в примерах 3-4.Physicochemical constants and spectral data of representative representatives of compounds of structure 1 are shown in examples 3-4.
Биологическая активность соединений 1 изучалась путем оценки острой токсичности и определения анальгетической активности в тесте «горячая пластинка» по стандартным методикам [А.Н. Миронов, Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с]The biological activity of compounds 1 was studied by assessing acute toxicity and determining the analgesic activity in the test "hot plate" according to standard methods [A.N. Mironov, Guidelines for preclinical studies of drugs. Part one. - M .: Grif and K, 2012. - 944 s]
Тест "горячая пластинка" проводили на установке Hotplate 60200 series (TSE Systems, Germany). Вещество вводили аутбредным крысам линии Sprague Dawley массой 180-350 г внутрибрюшинно в виде суспензии в 2% крахмальной слизи в дозе 0.05 ммоль/кг. Контрольная группа животных получала только крахмальную слизь. Препарат сравнения (диклофенак), вводили в эквимолярной дозе. Через 1 час (для веществ 1, 5, 6, 8, 10, 11, 16, 19, 23 - через 1 час и через 2 часа) животное помещали на электрически нагретую до 50°С пластинку с плексигласовым цилиндром (диаметром 19 см и высотой 30 см). Регистрировали время ответа на ноцицептивную стимуляцию (облизывание или потряхивание лапой, прыжки), при этом, независимо от ответа, максимальное время, которое животное проводило на пластинке, было 30 секунд - для предотвращения непреднамеренного нарушения кожных покровов экспериментальных животных [Европейская Конвенция о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях. ETS N 123. Страсбург, 18.03.1986 г. / European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes. ETS 123. Strasbourg, 18.03.1986)].The hot plate test was performed on a Hotplate 60200 series (TSE Systems, Germany). The substance was administered to outbred Sprague Dawley rats weighing 180-350 g intraperitoneally as a suspension in 2% starch mucus at a dose of 0.05 mmol / kg. The control group of animals received only starchy mucus. The reference drug (diclofenac) was administered in an equimolar dose. After 1 hour (for substances 1, 5, 6, 8, 10, 11, 16, 19, 23 - after 1 hour and after 2 hours) the animal was placed on an electrically heated to 50 ° C plate with a Plexiglas cylinder (19 cm in diameter and 30 cm high). The response time to nociceptive stimulation (licking or shaking of the paw, jumping) was recorded, while, regardless of the response, the maximum time the animal spent on the plate was 30 seconds to prevent inadvertent disturbance of the skin of experimental animals [European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for experiments or other scientific purposes. ETS N 123. Strasbourg, March 18, 1986 / European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and other Scientific Purposes. ETS 123. Strasbourg, 03/18/1986)].
Анальгетическую активность (AA), выражали как увеличение (в процентах) времени ответа на ноцицептивную стимуляцию у группы животных, получивших вещество, по сравнению с контрольной группой животных и рассчитывали по формуле:Analgesic activity (AA) was expressed as an increase (in percent) in the response time to nociceptive stimulation in the group of animals that received the substance compared to the control group of animals and was calculated by the formula:
tв - время ответа на ноцицептивную стимуляцию у группы животных, цолучивщих вещество,t at - response time to nociceptive stimulation in a group of animals that receive the substance,
tk - время ответа на ноцицептивную стимуляцию у контрольной группы животных, получивших 2% крахмальную слизь.t k is the response time to nociceptive stimulation in the control group of animals that received 2% starch mucus.
Полученные результаты обрабатывали с использованием программы GraphPadPrism 6 методом «Multiple t tests». Результаты исследования представлены в таблице 1.The results were processed using the GraphPadPrism 6 program using the "Multiple t tests" method. The results of the study are presented in table 1.
Исследование острой токсичности проводили на аутбредных белых мышах линии CD-1 массой 27-38 грамм. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в 2% крахмальной слизи. После введения исследуемых веществ оценивали выживаемость животных в группах при постоянном мониторинге в течение 24 часов и последующем общем наблюдении в течение 14 дней. Установлено, что LD50 заявляемых веществ формулы 1 лежит в интервале от 500 до более 1000 мг/кг (таблица 2).The study of acute toxicity was performed on outbred white mice of the CD-1 line weighing 27-38 grams. The test substances were administered intraperitoneally in 2% starch mucus. After administration of the test substances, the survival of the animals in the groups was evaluated with constant monitoring for 24 hours and subsequent general observation for 14 days. It was found that LD 50 of the claimed substances of formula 1 lies in the range from 500 to more than 1000 mg / kg (table 2).
Соединения относятся к 4 классу токсичности, т.е. являются малотоксичными [К.К. Сидоров, Токсикология новых промышленных веществ, Москва, (1973), вып. 13, с. 47-51]. LD50 препарата сравнения диклофенака натрия при внутрибрюшинном введении мышам составляет 42-132 мг/кг [В.Э. Колла, Б.Я. Сыропятов, М., Медицина", 1998 - 263 с.].The compounds belong to the 4th class of toxicity, i.e. are low toxic [K.K. Sidorov, Toxicology of new industrial substances, Moscow, (1973), no. 13, p. 47-51]. The LD50 of the drug for comparison of diclofenac sodium with intraperitoneal administration to mice is 42-132 mg / kg [V.E. Koll, B.Ya. Syropyatov, M., Medicine ", 1998 - 263 p.].
Анальгезирующее средство может быть изготовлено из одного представителя соединений, описанных формулой 1, из комбинации двух и более, из простых производных на их основе, таких как соли, которые при применении внутрь будут разлагаться с образованием соединений 1, а также из композиций, содержащих соединения структуры 1 с добавлением любых других компонентов, используемых в качестве вспомогательных веществ.The analgesic can be made from one representative of the compounds described by formula 1, from a combination of two or more, from simple derivatives based on them, such as salts, which, when used internally, will decompose to form compounds 1, as well as from compositions containing compounds of structure 1 with the addition of any other components used as excipients.
Анальгезирующее средство на основе соединений формулы 1 и фармацевтические композиции на его основе могут иметь различные формы введения: пероральную, парентеральную, ректальную и т.д.An analgesic based on compounds of formula 1 and pharmaceutical compositions based on it can have various forms of administration: oral, parenteral, rectal, etc.
Композиции для применения могут быть приготовлены любым способом и могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными вспомогательными веществами (наполнители, связывающие, разрыхляющие, антифрикционные вещества, пленкообразователи, корригенты запаха, вкуса и цвета, пролонгаторы, вещества для создания гидрофобного слоя, пластификаторы, растворители и пр.).Compositions for use can be prepared by any method and may contain the active ingredient in a mixture with non-toxic excipients (fillers, binders, loosening, antifriction substances, film-forming agents, odor, taste and color flavoring agents, prolongators, substances for creating a hydrophobic layer, plasticizers, solvents and etc.).
Композиции для перорального применения могут быть представлены таблетками, капсулами, саше, порошками, гранулами, раствором, водной и неводной суспензией и эмульсией, содержащими определенное количество активного соединения, а так же мягкими или твердыми желатиновыми капсулами, в которых активное вещество смешано с наполнителями, например, такими как кальция карбонат, крахмал, кальция фосфат, каолин, либо водой, растительными и вазелиновым маслами соответственно, но не ограничиваясь ими.Compositions for oral administration can be represented by tablets, capsules, sachets, powders, granules, solution, aqueous and non-aqueous suspension and emulsion containing a certain amount of the active compound, as well as soft or hard gelatin capsules in which the active substance is mixed with excipients, for example such as calcium carbonate, starch, calcium phosphate, kaolin, or water, vegetable and petroleum jelly oils, respectively, but not limited to.
Кроме того, фармацевтические композиции для перорального применения могут быть представлены водными суспензиями, в которых активное вещество находится в смеси с инертными вспомогательными веществами, пригодными для приготовления водной суспензии. Масляная же суспензия может быть приготовлена суспендированием активного вещества в растительном масле - например подсолнечном, арахисовом, кокосовом, оливковом, либо в минеральном - таком как вазелиновое масло, и содержать дополнительные вспомогательные вещества. Также композиции могут представлять собой эмульсии, содержащие вспомогательные вещества, в том числе красители и подсластители.In addition, pharmaceutical compositions for oral administration can be represented by aqueous suspensions in which the active substance is mixed with inert excipients suitable for the preparation of an aqueous suspension. An oily suspension can be prepared by suspending the active substance in vegetable oil — for example, sunflower, peanut, coconut, olive, or in mineral — such as liquid paraffin, and contain additional excipients. The compositions may also be emulsions containing auxiliary substances, including colorants and sweeteners.
Фармацевтическая композиция может представлять собой стерильную водную или масляную суспензию для инъекций, либо порошок для экстемпорального приготовления стерильного раствора или суспензии, пригодной для инъекционного введения.The pharmaceutical composition may be a sterile injectable aqueous or oleaginous suspension, or a powder for extemporaneous preparation of a sterile solution or suspension suitable for injection.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть представлена формой для местного применения, например мазь, крем, аэрозоль, присыпка, лосьон или тому подобное, а также любые трансдермальные формы. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть в форме, подходящей для ректального применения, и приготовлена с использованием какао-масла, парафина, гидрогенизированных жиров, желатина, глицерина, полиэтиленоксидов и других веществ, использующихся для приготовления суппозиториев.The pharmaceutical composition of the present invention can be presented in topical form, for example, ointment, cream, aerosol, powder, lotion or the like, as well as any transdermal form. The pharmaceutical composition of the present invention may be in a form suitable for rectal administration and prepared using cocoa butter, paraffin, hydrogenated fats, gelatin, glycerin, polyethylene oxides and other substances used to prepare suppositories.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
ПРИМЕР 1:EXAMPLE 1:
Анальгетическая активность (АА) замещенныхAnalgesic activity (AA) of substituted
пирроло[3,4-b]хинолиндионов общей формулы 1 в дозе 0,05 ммоль/кгpyrrolo [3,4-b] quinolinedione of the general formula 1 at a dose of 0.05 mmol / kg
* - р≤0,05* - p≤0.05
** - р≤0,1** - p≤0.1
ПРИМЕР 2:EXAMPLE 2:
Токсичность замещенных пирроло[3,4-b]хинолиндионов общей формулы 1Toxicity of substituted pyrrolo [3,4-b] quinolinedione of general formula 1
ПРИМЕР 3:EXAMPLE 3:
10-Бром-12b-фенил-1,2,3,4,7,12b-гексагидропиримидо[1',2':1,5]пирроло[3,4-b]хинолин-6,12-дион (соединение 17)10-Bromo-12b-phenyl-1,2,3,4,7,12b-hexahydro-pyrimido [1 ', 2': 1,5] pyrrolo [3,4-b] quinoline-6,12-dione (compound 17 )
К 0,5 г (1,3 ммоль) метилового эфира 3-бензоил-6-бром-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-2-карбоновой кислоты, растворенному в 40 мл 1,4-диоксана, добавили 0,1 г (1,3 ммоль) пропилендиамина. Кипятили с обратным холодильником 2 часа (контроль - по ТСХ), упаривали в вакууме. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из 1,4-диоксана. Выход 55%, Т.пл.>300°С (диоксан). ИК спектр (вазелиновое масло) ν, см-1: 3230, 3180, 3150, 3115 (NH), 1700 (С6=O), 1644 (С12=O), 1604 (C=С). ЯМР 1Н (400 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 12.97 (с, 1Н, NH), 8.11 (д, J=2.4 Гц, 1H, 11-Н), 7.83 (д.д, J=9.2 Гц, J=2.4 Гц, 1H, 9-Н), 7.74 (д, J=8.4 Гц, 8-Н), 7.58 (д, J=7.2 Гц, 2Н, 2'-Н, 6'-Н), 7.37-7.33 (м, 2Н, 3'-Н, 5'-Н), 7.28-7.27 (м, 1Н, 4'-Н), 4.29 (д, J=12.8 Гц, 1H, 4-Н), 2.98-2.87 (м, 2Н, 3-Н), 2.67-2.65 (м, 1Н, 4-Н), 1.50-1.48 (м, 2Н, 2-Н). ЯМР 13С (125 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 169.7 (12-С), 161.2 (6-С), 140.5, 138.8, 136.5 134.8, 129.2, 128.2 (3'-С, 5'-С), 127.6, 127.5 (2'-С, 6'-С), 127.2, 126.2, 121.9, 116.5, 78.5 (12b-С), 40.1 (2-С), 37.0 (4-С), 25.8 (3-С). Найдено (%): С, 58.65; Н, 3.82; Br, 19.26; N, 10.00. C23H23N3O2. Вычислено (%):С, 58.55; Н, 3.93; Br, 19.48; N, 10.24.To 0.5 g (1.3 mmol) of 3-benzoyl-6-bromo-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-2-carboxylic acid methyl ester dissolved in 40 ml of 1,4-dioxane was added 0.1 g (1.3 mmol) of propylene diamine. Boiled under reflux for 2 hours (control by TLC), evaporated in vacuo. The precipitate formed was filtered off and recrystallized from 1,4-dioxane. Yield 55%, mp> 300 ° C (dioxane). IR spectrum (liquid paraffin) ν, cm -1 : 3230, 3180, 3150, 3115 (NH), 1700 (С 6 = O), 1644 (С 12 = O), 1604 (C = С). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ, ppm: 12.97 (s, 1H, NH), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H, 11-H), 7.83 (dd, J = 9.2 Hz, J = 2.4 Hz, 1H, 9-H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 8-H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H, 2'-H, 6'- H), 7.37-7.33 (m, 2Н, 3'-Н, 5'-Н), 7.28-7.27 (m, 1Н, 4'-Н), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H, 4-Н ), 2.98-2.87 (m, 2Н, 3-Н), 2.67-2.65 (m, 1Н, 4-Н), 1.50-1.48 (m, 2Н, 2-Н). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ, ppm: 169.7 (12-C), 161.2 (6-C), 140.5, 138.8, 136.5 134.8, 129.2, 128.2 (3'-C, 5 '-C), 127.6, 127.5 (2'-C, 6'-C), 127.2, 126.2, 121.9, 116.5, 78.5 (12b-C), 40.1 (2-C), 37.0 (4-C), 25.8 (3-C). Found (%): C, 58.65; H, 3.82; Br, 19.26; N, 10.00. C 23 H 23 N 3 O 2 . Calculated (%): C, 58.55; H, 3.93; Br, 19.48; N, 10.24.
ПРИМЕР 4:EXAMPLE 4:
12b-Фенил-8-этил-1,2,3,4,7,12b-гексагидропиримидо[1',2':1,5]пирроло[3,4-b]хинолин-6,12-дион (соединение 18). Получали аналогично. Выход 55%, Т.пл. 292-293°С (с разл.) (ацетонитрил). ИК спектр (KBr) ν, см-1: 3342, 3303 (NH), 1698 (С6=0), 1636 (С120), 1596 (C=С). ЯМР 1Н(500 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 11.44 (с, 1H,NH),7.94 (д, J=8.1 Гц, 1H, 11-H), 7.59-7.57 (м, 2Н, 2'-Н, 6'-Н), 7.54-7.52 (м, 1H, 9-Н), 7.37-7.34 (м, 2Н, 3'-Н, 5'-Н), 7.30-7.25 (м, 2Н, 10-Н, 4'-Н), 4.30 (д, J=13.2 Гц, 1Н, 4-Н), 3.19-3.04 (м, 2Н, СН2), 2.97-2.87 (м, 2Н, 2-Н), 2.67-2.64 (м, 1Н, 4-Н), 1.54-1.48 (м, 2Н, 3-Н), 1.21 (т, J=7.4 Гц, 3Н, CH3). ЯМР 13С (125 МГц, ДМСО-d6) δ, м.д.: 171.3 (12-С), 167.6 (6-С), 161.2, 140.1, 137.7, 136.8, 133.9, 131.7, 128.3, 128.1 (3'-С, 5'-С), 127.5 (2'-С, 6'-С), 127.5, 126.5, 123.7, 123.0, 90.3, 77.8 (12b-С), 40.1 (2-С), 36.8 (4-С), 25.8 (3-С), 23.2 (СН2), 14.5 (СН3). Найдено (%): С, 72.89; Н, 6.31; N, 11.45. C22H21N3O2*0.2 C4H8O2. Вычислено (%):С, 72.77; Н, 6.02; N, 11.23.12b-Phenyl-8-ethyl-1,2,3,4,7,12b-hexahydro-pyrimido [1 ', 2': 1,5] pyrrolo [3,4-b] quinoline-6,12-dione (compound 18 ) Received similarly. Yield 55%, mp. 292-293 ° C (decomp.) (Acetonitrile). IR spectrum (KBr) ν, cm -1 : 3342, 3303 (NH), 1698 (С 6 = 0), 1636 (С 12 0), 1596 (C = С). NMR 1 H (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ, ppm: 11.44 (s, 1H, NH), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 11-H), 7.59-7.57 (m, 2H, 2'-H, 6'-H), 7.54-7.52 (m, 1H, 9-H), 7.37-7.34 (m, 2H, 3'-H, 5'-H), 7.30-7.25 (m , 2Н, 10-Н, 4'-Н), 4.30 (d, J = 13.2 Hz, 1Н, 4-Н), 3.19-3.04 (m, 2Н, СН 2 ), 2.97-2.87 (m, 2Н, 2 -H), 2.67-2.64 (m, 1H, 4-H), 1.54-1.48 (m, 2H, 3-H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H, CH 3 ). 13 C NMR (125 MHz, DMSO-d 6 ) δ, ppm: 171.3 (12-C), 167.6 (6-C), 161.2, 140.1, 137.7, 136.8, 133.9, 131.7, 128.3, 128.1 (3 '-С, 5'-С), 127.5 (2'-С, 6'-С), 127.5, 126.5, 123.7, 123.0, 90.3, 77.8 (12b-С), 40.1 (2-С), 36.8 (4 -C), 25.8 (3-C), 23.2 (CH 2 ), 14.5 (CH 3 ). Found (%): C, 72.89; H, 6.31; N, 11.45. C 22 H 21 N 3 O 2 * 0.2 C 4 H 8 O 2 . Calculated (%): C, 72.77; H, 6.02; N, 11.23.
Больше синтетических примеров приведено в [Патент РФ 2381229, 2010].More synthetic examples are given in [RF Patent 2381229, 2010].
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018141130A RU2711968C1 (en) | 2018-11-22 | 2018-11-22 | Analgesic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018141130A RU2711968C1 (en) | 2018-11-22 | 2018-11-22 | Analgesic agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2711968C1 true RU2711968C1 (en) | 2020-01-24 |
Family
ID=69184215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018141130A RU2711968C1 (en) | 2018-11-22 | 2018-11-22 | Analgesic agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2711968C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2759023C2 (en) * | 2020-04-29 | 2021-11-08 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Low molecular weight mimetic of brain neurotrophic factor with analgesic, anxiolytic and antiaddictive effects |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002026740A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Astrazeneca Ab | 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-pyridylethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,10-dione and the use thereof for the treatment of pain |
| EP1310498A2 (en) * | 2001-07-09 | 2003-05-14 | Pfizer Inc. | Pyrazoloquinolinone derivatives as protein kinase C inhibitors |
| RU2381229C2 (en) * | 2007-10-17 | 2010-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | 11b-(HET)ARYL-2,3,611b-TETRAHYDROOXAZOLO[2',3':2,1]PYRROLO[3,4-b]QUINOLIN-5,11-DIONES AND SYNTHESIS METHOD THEREOF |
| EA020144B1 (en) * | 2008-02-26 | 2014-09-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Fused pyridine derivatives and use thereof |
| RU2014111813A (en) * | 2011-08-29 | 2015-10-10 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND WAYS OF THEIR APPLICATION |
| RU2634618C1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-02 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" | Analgesic means |
-
2018
- 2018-11-22 RU RU2018141130A patent/RU2711968C1/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002026740A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Astrazeneca Ab | 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-pyridylethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,10-dione and the use thereof for the treatment of pain |
| EP1310498A2 (en) * | 2001-07-09 | 2003-05-14 | Pfizer Inc. | Pyrazoloquinolinone derivatives as protein kinase C inhibitors |
| RU2381229C2 (en) * | 2007-10-17 | 2010-02-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | 11b-(HET)ARYL-2,3,611b-TETRAHYDROOXAZOLO[2',3':2,1]PYRROLO[3,4-b]QUINOLIN-5,11-DIONES AND SYNTHESIS METHOD THEREOF |
| EA020144B1 (en) * | 2008-02-26 | 2014-09-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Fused pyridine derivatives and use thereof |
| RU2014111813A (en) * | 2011-08-29 | 2015-10-10 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | ANTIBACTERIAL COMPOUNDS AND WAYS OF THEIR APPLICATION |
| RU2634618C1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-02 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский национальный исследовательский политехнический университет" | Analgesic means |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2759023C2 (en) * | 2020-04-29 | 2021-11-08 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Low molecular weight mimetic of brain neurotrophic factor with analgesic, anxiolytic and antiaddictive effects |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113784962B (en) | Azacyclohepta-indoles and other heterocyclic compounds for the treatment of brain disorders | |
| AU2018226771B2 (en) | Uses of pyrimidopyrimidinones as SIK inhibitors | |
| HUP0002956A2 (en) | Use of 4-aminopyrrole[3,2d]pyrimidines for the preparation of pharmaceutical compositions treating diseases related to an excess of neuropeptide y | |
| BR112020008850A2 (en) | compound, pharmaceutical composition and method for treating a disease mediated by jak1 and jak3 | |
| TW201726637A (en) | Hydroxyalkylamine- and hydroxycycloalkylamine-substituted diamine-arylsulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels | |
| JP7067745B2 (en) | (+)-Usefulness of epicatechins and their analogs | |
| EP3697781B1 (en) | Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4 | |
| CA2797892A1 (en) | Materials and methods for treatment of inflammation | |
| CN106478502B (en) | 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline derivative, its preparation method and application | |
| JP2023073373A (en) | Enantiomers of tetrahydro-N,N-dimethyl-2,2-diphenyl-3-furanmethanamine (ANAVEX 2-73) and its use in the treatment of Alzheimer's type and other disorders modulated by sigma 1 receptors | |
| US20220047568A1 (en) | Neuroprotective cb2 receptor agonists | |
| EP4423060A2 (en) | Psychoplastogenic n-substituted indoles | |
| JP2021513519A (en) | Muscarinic acetylcholine receptor M4 antagonist | |
| JP2020530451A (en) | Antagonist of muscarinic acetylcholine receptor M4 | |
| CN113164490A (en) | Treatment of pruritis with P2X3 antagonists | |
| CA2929345A1 (en) | Co-targeting androgen receptor splice variants and mtor signaling pathway for the treatment of castration-resistant prostate cancer | |
| JP2021531258A (en) | Cyclic tetrapeptide analog | |
| BR112020024164A2 (en) | potent d-amino acid oxidase (daao) inhibitors and uses thereof | |
| RU2711968C1 (en) | Analgesic agent | |
| KR20040111324A (en) | Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use | |
| KR20140105598A (en) | [1,2,4]triazolopyridines and their use as phospodiesterase inhibitors | |
| WO2023141636A1 (en) | Prodrugs of 2-bromo-lsd (2-bromolysergic acid diethylamide) | |
| RU2477129C1 (en) | Method of treating coccidiosis (eumeriosis) in farm animals and poultry | |
| JP2018529649A (en) | Phenylsulfonamide-benzofuran derivatives and uses thereof | |
| US11059800B2 (en) | Dehydroleucodine derivatives and uses thereof |