RU2709786C2 - Органические соединения - Google Patents
Органические соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2709786C2 RU2709786C2 RU2017123686A RU2017123686A RU2709786C2 RU 2709786 C2 RU2709786 C2 RU 2709786C2 RU 2017123686 A RU2017123686 A RU 2017123686A RU 2017123686 A RU2017123686 A RU 2017123686A RU 2709786 C2 RU2709786 C2 RU 2709786C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disorder
- methyl
- disorders
- disease
- azetidin
- Prior art date
Links
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- XCKXBCJSYCDMRJ-UHFFFAOYSA-N 7-(azetidin-1-yl)-3-methyl-1-[1-methyl-5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyrazol-4-yl]pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound N1(CCC1)C=1C2=C(N=CN=1)C(=NN2C=1C=NN(C=1C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C)C XCKXBCJSYCDMRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- MKYQZLSNHKZPQF-UHFFFAOYSA-N 7-(azetidin-1-yl)-1-[5-(4-cyclopropylphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]-3-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound N1(CCC1)C=1C2=C(N=CN=1)C(=NN2C=1C=NN(C=1C1=CC=C(C=C1)C1CC1)C)C MKYQZLSNHKZPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- FOATVBBXGFSTDN-UHFFFAOYSA-N 7-(azetidin-1-yl)-1-[5-(4-ethylphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]-3-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound N1(CCC1)C=1C2=C(N=CN=1)C(=NN2C=1C=NN(C=1C1=CC=C(C=C1)CC)C)C FOATVBBXGFSTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- UYWVMESLMSQNJQ-UHFFFAOYSA-N 7-(azetidin-1-yl)-1-[5-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1-methylpyrazol-4-yl]-3-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound N1(CCC1)C=1C2=C(N=CN=1)C(=NN2C=1C=NN(C=1C1=C(C=C(C=C1)OC)C)C)C UYWVMESLMSQNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026331 Disruptive, Impulse Control, and Conduct disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims description 3
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065559 Cerebral arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001836 Firesetting Behavior Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029808 Psychomotor disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002676 cerebral atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002682 general surgery Methods 0.000 claims description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015046 intermittent explosive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005851 intracranial arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000009985 drug-induced dyskinesia Diseases 0.000 claims 1
- 229940121828 Phosphodiesterase 2 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MYTWFJKBZGMYCS-NQIIRXRSSA-N bay 60-7550 Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(NN12)=NC(=O)C1=C(C)N=C2[C@H]([C@@H](C)O)CCCC1=CC=CC=C1 MYTWFJKBZGMYCS-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 3
- -1 bicyclic aromatic hydrocarbon Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- MZEWTTCYCPPFAA-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1-methylpyrazol-4-yl)hydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.Cn1ncc(NN)c1Cl MZEWTTCYCPPFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXDVDWCANNDZRD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-6-(1-ethoxyethenyl)pyrimidine Chemical compound CCOC(=C)C1=NC=NC(Cl)=C1Br YXDVDWCANNDZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POXLZEWCWNUVDW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound CN1N=CC([N+]([O-])=O)=C1Cl POXLZEWCWNUVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFPAFSMVIADZRJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-methylpyrazol-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1N=CC(N)=C1Cl RFPAFSMVIADZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFLBWYAQVEIPO-UHFFFAOYSA-N 7-(azetidin-1-yl)-1-(5-chloro-1-methylpyrazol-4-yl)-3-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound N1(CCC1)C=1C2=C(N=CN=1)C(=NN2C=1C=NN(C=1Cl)C)C XYFLBWYAQVEIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOCSUGHTYFCQHQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-(5-chloro-1-methylpyrazol-4-yl)-3-methylpyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)C(=NN2C=1C=NN(C=1Cl)C)C YOCSUGHTYFCQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001098858 Homo sapiens cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ZCLHRLDHXOWWBG-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopropylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C1CC1 ZCLHRLDHXOWWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZCPLOMUUCFPQA-UHFFFAOYSA-N (4-ethylphenyl)boronic acid Chemical compound CCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 RZCPLOMUUCFPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMSQNQJCBXQYEX-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C(C)=C1 AMSQNQJCBXQYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZVJIVYLYOVBRP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=N1 CZVJIVYLYOVBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPZQWXDAQTEDV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-9-(2-oxo-6-phenylhexan-3-yl)-3h-purin-6-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC(NC1=O)=NC2=C1N=CN2C(C(C)=O)CCCC1=CC=CC=C1 GUPZQWXDAQTEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLHHTTZTSYHBV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4,6-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=C1Br BKLHHTTZTSYHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- DPHRLLPDHODEAX-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=NC=NC=1C(C)=NNC=1C=NN(C=1Cl)C)Cl Chemical compound BrC=1C(=NC=NC=1C(C)=NNC=1C=NN(C=1Cl)C)Cl DPHRLLPDHODEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001098814 Dictyostelium discoideum 3',5'-cyclic-nucleotide phosphodiesterase regA Proteins 0.000 description 1
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 102100036367 Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Human genes 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100024228 High affinity cAMP-specific and IBMX-insensitive 3',5'-cyclic phosphodiesterase 8A Human genes 0.000 description 1
- 102100024227 High affinity cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 9A Human genes 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001072029 Homo sapiens Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11A Proteins 0.000 description 1
- 101001117261 Homo sapiens High affinity cAMP-specific and IBMX-insensitive 3',5'-cyclic phosphodiesterase 8A Proteins 0.000 description 1
- 101001117259 Homo sapiens High affinity cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 9A Proteins 0.000 description 1
- 101001072037 Homo sapiens cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- 101001117266 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7B Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- DPHRLLPDHODEAX-YAXRCOADSA-N N-[(E)-1-(5-bromo-6-chloropyrimidin-4-yl)ethylideneamino]-5-chloro-1-methylpyrazol-4-amine Chemical compound BrC=1C(=NC=NC=1/C(/C)=N/NC=1C=NN(C=1Cl)C)Cl DPHRLLPDHODEAX-YAXRCOADSA-N 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000000924 Right ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036377 cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Human genes 0.000 description 1
- 230000011496 cAMP-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 102100024232 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 7B Human genes 0.000 description 1
- 102100038953 cGMP-dependent 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTXJBYIXVVFCF-UHFFFAOYSA-M chlorotin Chemical compound [Sn]Cl WCTXJBYIXVVFCF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000002243 primary neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000000954 titration curve Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению формулы I, обладающему свойствами ингибитора PDE2. Соединение может найти применение при лечении заболевания, расстройства или состояния опосредованного PDE2, таких как тревожность, депрессия, расстройство аутического спектра, шизофрения, тревожность и/или депрессия у аутичных и/или больных шизофренией, и когнитивные нарушения, связанные с шизофренией или деменцией и др. В формуле I
(i) R1 и R2 вместе с атомом азота образуют азетидин-1-ил; (ii) R3 представляет собой H или C1-4алкил; (iii) R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-4алкила, C1-4алкокси и галогенC1-4алкила; (iv) R6 представляет собой H или C1-4алкил. Соединение может быть в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительными соединениями являются соединения, выбранные из группы, включающей 7-(азетидин-1-ил)-3-метил-1-(1-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин; 7-(азетидин-1-ил)-1-(5-(4-метокси-2-метилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин; 7-(азетидин-1-ил)-1-(5-(4-циклопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин; 7-(азетидин-1-ил)-1-(5-(4-этилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 ил., 8 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, ингибирующим PDE2, как описано ниже, к их применению в качестве фармацевтических средств и к фармацевтическим композициям, их содержащим. Эти соединения могут использоваться, например, для лечения PDE2-опосредованных расстройств, таких как тревога, депрессия, расстройство аутистического спектра (ASD), шизофрения и когнитивное расстройство.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] PDE2 представляет собой гомодимер размером 105 кДа, который экспрессируется в широком спектре тканей и клеточных типов, включая мозг (в том числе гиппокамп, полосатое тело и префронтальную кору), сердце, тромбоциты, эндотелиальные клетки, клетки надпочечников и макрофаги. Хотя цГМФ является предпочтительным субстратом и эффекторной молекулой этого фермента, PDE2 гидролизует как циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), так и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) и, как полагают, участвует в ряде физиологических процессов. В частности, было показано, что ингибирование синтазы оксида азота (NOS), которая уменьшает передачу сигналов цГМФ, ослабляет поведенческие эффекты бензодиазепина хлордиазепоксида, анксиолитического соединения. Кроме того, было показано, что коммерчески доступные ингибиторы PDE2, такие как Bay 60-7550, увеличивают уровни циклического нуклеотида в головном мозге и оказывают значительное противотревожное и антидепрессантное действие у нормальных грызунов и грызунов в условиях стресса (Xu et al., Eur. J. Pharmacol. (2005) 518:40-46; Masood et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2008) 326:369-379; Masood et al., JPET (2009) 331:690-699; Xu et al., Intl. J. Neuropsychopharmacol. (2013) 16:835-847). Было показано, что ингибирование PDE2 с помощью Bay 60-7550 повышает уровень цГМФ и цАМФ в стимулированных первичных культурах нейронов в дозозависимом режиме; усиливает LTP в срезах гиппокампа в ответ на электрическую стимуляцию; улучшает обучение на модели поведения животных с распознаванием объектов и выполнения задач социального поведения у крыс; улучшает фазы приобретения и закрепления в памяти новых объектов у крыс в возрасте; повышает показатели при выполнении задач по расположению объекта и распознавания при введении после обучения. Gomez et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013) 23:6522-6527. Было также показано, что Bay 60-7550 улучшает когнитивную функцию и функцию памяти у крыс за счет усиления активности nNOS в головном мозге. (Domek-Lopacinska et al. (2008) Brain Res. 1216:68-77). Поэтому PDE2 играет важную роль в эффективном поведении и когнитивной функции.
[0003] В дополнение к эффективному поведению и когнитивной функции было обнаружено, что в эндотелиальных клетках мРНК PDR2A и активность сильно индуцированы в ответ на стимуляцию фактором некроза опухоли in vitro. Селективное ингибирование активности PDE2 с помощью 9-(6-фенил-2-оксогекс-3-ил)-2-(3,4-диметоксибензил)пурин-6-она (PDP) значительно изменяет барьерную функцию эндотелиальных клеток, это предполагает, что PDE2, вероятно, играет важную роль в регуляции жидкости и целостности белка в системе кровообращения в патологических условиях. Поэтому PDE2 может быть хорошей фармакологической мишенью при сепсисе или более локализованных воспалительных реакциях.
[0004] В недавнем исследовании также было показано, что ингибирование PDE2 вызывает легочную дилатацию, предотвращает ремоделирование легочных сосудов и уменьшает гипертрофию правого желудочка, характерную для легочной гипертензии, что указывает на возможность применения в терапии ингибирования PDE2 при легочной гипертензии. Bubb et al., «Inhibition of Phosphodiesterase 2 Augments cGMP and cAMP Signaling to Ameliorate Pulmonary Hypertension», Circulation, August 5, 2014, p. 496-507, DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009751.
[0005] Несмотря на многообещающие доклинические данные и идентификацию PDE2 в качестве перспективной лекарственной мишени, в настоящее время ни один ингибитор PDE2 не участвует в клинических исследованиях, отчасти из-за плохих метаболической стабильности и проникновения в головной мозг существующих соединений PDE2. Таким образом, существует потребность в соединениях, которые избирательно ингибируют активность PDE2, демонстрируя превосходные биофизические свойства.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Изобретение относится к новым соединениям, обладающим сильными и селективными ингибирующими свойствами PDE2 с улучшенной пероральной доступностью и проницаемостью в мозг. Таким образом, в первом аспекте, изобретение относится к соединению формулы I:
формула I,
где
(i) R1 и R2 вместе с атомом азота образуют гетероC3-7циклоалкил (например, образуют азетидин-1-ил);
(ii) R3 представляет собой H или C1-4алкил (например, метил);
(iii) R4 представляет собой гетероарил или арил (например, фенил) необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-4алкила (например, этила), C3-7циклоалкила (например, циклопропила), C1-4алкокси (например, метокси) и галогенC1-4алкила (например, трифторметила);
(iv) R6 представляет собой H или C1-4алкил (например, метил);
в свободной или солевой форме.
[0007] Изобретение относится далее к соединению формула I, как изложено ниже:
1.1 формула I, где R1 и R2 вместе с атомом азота образуют гетероC3-7циклоалкил (например, азетидин-1-ил);
1.2 формула 1.1, где R1 и R2 вместе с атомом азота образуют азетидин-1-ил;
1.3 формула I или любая из 1.1-1.2, где R3 представляет собой H или C1-4алкил (например, метил);
1.4 формула I или любая из 1.1-1.2, где R3 представляет собой C1-4алкил (например, метил);
1.5 формула I или любая из 1.1-1.4, где R4 представляет собой гетероарил или арил (например, фенил) необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-4алкила (например, этила), C3-7циклоалкила (например, циклопропила), C1-4алкокси (например, метокси) и галогенC1-4алкила (например, трифторметила);
1.6 формула I или любая из 1.1-1.4, где R4 представляет собой арил (например, фенил) замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-4алкила (например, этила), C3-7циклоалкила (например, циклопропила), C1-4алкокси (например, метокси) и галогенC1-4алкила (например, трифторметила);
1.7 формула I или любая из 1.1-1.4, где R4 представляет собой арил (например, фенил) замещенный C1-4алкилом (например, этилом);
1.8 формула I или любая из 1.1-1.4, где R4 представляет собой арил (например, фенил) замещенный C3-7циклоалкилом (например, циклопропилом);
1.9 формула I или любая из 1.1-1.4, где R4 представляет собой арил (например, фенил) замещенный C1-4алкокси (например, метокси);
1.10 формула I или любая из 1.1-1.4, где R4 представляет собой арил (например, фенил) замещенный галогеномC1-4алкилом (например, трифторметилом);
1.11 формула I или любая из 1.1-1.10, где R6 представляет собой H или C1-4алкил (например, метил);
1.12 формула I или любая из 1.1-1.10, где R6 представляет собой C1-4алкил (например, метил);
1.13 любая из предшествующих формул, где соединение выбрано из группы, включающей:
7-(азетидин-1-ил)-3-метил-1-(1-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин;
7-(азетидин-1-ил)-1-(5-(4-метокси-2-метилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин;
7-(азетидин-1-ил)-1-(5-(4-циклопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин;
7-(азетидин-1-ил)-1-(5-(4-этилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин;
1.14 любая из предшествующих формул, где соединения ингибируют опосредованный фосфодиэстеразой (например, опосредованный PDE2) гидролиз cGMP, например, с IC50 менее чем 1 мкМ, более предпочтительно, менее чем или равной 250 нМ, более предпочтительно, менее чем или равной 10 нМ в аффинном анализе PDE с иммобилизованными частицами металла, например, как описано в примере 5,
в свободной или солевой форме.
[0008] Во втором аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, то есть, соединения формулы I или любой из формул 1.1-1.14, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, в комбинации или ассоциации с фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителем.
[0009] Изобретение относится также к способам применения соединений по изобретению для лечения опосредованных PDE2 расстройств, например, расстройств, как изложено ниже (особенно для лечения тревоги, депрессии, расстройства аутистического спектра (ASD), шизофрении, когнитивных нарушений). Этот список не является исчерпывающим и может включать в себя другие заболевания и расстройства, как изложено ниже.
[0010] Таким образом, в третьем аспекте изобретение относится к способу лечения опосредованного PDE2 расстройства, включающего введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, описанного в настоящем документе, то есть, соединения формулы I или любой из формул 1.1-1.14, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0011] В следующем варианте осуществления третьего аспекта изобретение относится к способу лечения у субъекта, предпочтительно, млекопитающего, предпочтительно, человека, следующих нарушений:
неврологические расстройства (такие как мигрень, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, травма головного мозга; инсульт; цереброваскулярные заболевания (включая церебральный атеросклероз, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственное внутимозговое кровоизлияние, гипоксию и ишемию мозга); спинальная мышечная атрофия; боковой амиотрофический склероз; рассеянный склероз;
когнитивные расстройства (включая амнезию, сенильную деменцию, деменцию, связанную с ВИЧ, деменцию, связанную с болезнью Альцгеймера, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, деменцию, связанную с отравлением лекарственными средствами, делирий и умеренное когнитивное расстройство); когнитивная дисфункция, связанная с болезнью Паркинсона и депрессией;
умственная отсталость (включая синдром Дауна и синдром ломкой Х-хромосомы);
расстройства сна (включая гиперсомнию, расстройство циркадного ритма сна, бессонницу, парасомнию и депривацию сна);
психические расстройства (такие как тревожность (включая острое стрессовое расстройство, генерализированное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), обсессивно-компульсивное расстройство, специфическая фобия, социофобия, хроническое тревожное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство личности);
имитируемое расстройство (включая острую галлюцинаторную манию);
расстройства контроля над побуждениями (включая патологическое влечение к азартным играм, патологическое влечение к поджогам, патологическое влечение к воровству и интермиттирующее эксплозивное расстройство);
расстройства настроения (включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, маниакальное состояние, смешанное аффективное состояние, большая депрессия, хроническая депрессия, сезонная депрессия, психотическая депрессия и послеродовая депрессия);
психомоторные расстройства (экстрапирамидные и двигательные расстройства, например, паркинсонизм, болезнь телец Леви, тремор, тремор, вызванный лекарственными средствами, поздняя дискинезия, вызванная лекарственными препаратами, Дискинезия, вызванная L-допа и синдром беспокойных ног);
психотические расстройства (включая шизофрению (например, непрерывное или эпизодическое, параноидальное, гебефреническое, кататоническое, недифференцированное и остаточное шизофренические расстройства), шизоаффективное расстройство, шизофреноформное и бредовое расстройство);
лекарственная зависимость (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, зависимость от амфетамина, зависимость от кокаина, зависимость от никотина и абстинентный наркотический синдром);
расстройства пищевого поведения (включая анорексию, булимию, расстройство пищевого поведения, гиперфагию и пагофагию);
психические расстройства у детей (включая cиндром дефицита внимания, синдром дефицита внимания/гиперактивности, кондуктивное расстройство (например, тикозные расстройства, такие как временные, хронические, двигательные или голосовые тикозные расстройства), аутизм и расстройство аутического спектра (ASD));
психические и поведенческие расстройства вследствие употребления психоактивных веществ;
сердечно-сосудистое расстройство (например, легочная гипертензия и легочная артериальная гипертензия); и
боль (например, боль в костях и суставах (остеоартрит), повторяющаяся боль при движении, зубная боль, боль, связанная с раковым заболеванием, миофасциальная боль (мышечная травма, фибромиалгия), периоперационная боль (общая хирургия, гинекология), хроническая боль и невропатическая боль),
который включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, описанного в настоящем документе, то есть, соединения формулы I или любой из формул 1.1-1.14, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
[0012] В одном варианте осуществления заболевание или расстройство выбрано из группы, включающей тревожность, депрессию, расстройство аутического спектра и шизофрению, например, тревожность и/или депрессию у аутичных и/или больных шизофренией. В другом варианте осуществления заболевание или расстройство представляет собой когнитивные нарушения, связанные с шизофренией или деменцией
[0013] В четвертом аспекте изобретение относится к соединению по изобретению, описанному в настоящем документе, то есть, соединениям формулы I или любой из формул 1.1-1.14, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли (для использования при изготовлении лекарственного средства) для лечения расстройства, опосредованного PDE2, как описано в настоящем документе.
[0014] В пятом аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по изобретению, описанное в настоящем документе, то есть, соединение формулы I или любой из формул 1.1-1.14, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли в комбинации или ассоциации с фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителем для применения при лечении расстройства, опосредованного PDE2, как описано в настоящем документе.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0015] Если не указано иное или ясно из контекста, следующие термины здесь имеют следующие значения:
(a) «Алкил», как используется в настоящем документе, представляет собой насыщенную или ненасыщенную углеводородную группу, предпочтительно, насыщенную, предпочтительно, содержащую от одного до шести атомов углерода, предпочтительно, содержащую от одного до четырех атомов углерода, которая может быть прямой или разветвленной, и которая может необязательно моно-, ди- или три-замещенной, например, галогеном (например, хлором или фтором), гидрокси или карбокси.
(b) «Арил», как используется в настоящем документе, представляет собой моно или бициклический ароматический углеводород, предпочтительно, фенил, необязательно замещенный, например, алкилом (например, метилом), галогеном (например, хлором или фтором), галогеналкилом (например, трифторметилом) или гидрокси.
(c) «Гетероарил», как используется в настоящем документе, представляет собой ароматическую группу где один или несколько атомов, образующих ароматическое кольцо, представляет собой серу или азот вместо углерода, например, пиридил или тиадиазолил, которое необязательно может быть замещено, например, алкилом, галогеном, галогеналкилом или гидрокси.
[0016] Соединения по изобретению, например, соединения формулы I или любой из формул 1.1-1.14 могут существовать в свободной или солевой форме, например, в виде солей добавления кислот. В данном описании, если не указано иное, такую фразу как «соединения по изобретению» следует понимать как охватывающую соединения в любом виде, например, в свободном виде или в виде соли добавления кислоты, или, если соединения содержат кислотные заместители, в виде соли добавления основания. Соединения по изобретению предназначены для использования в качестве фармацевтических препаратов, поэтому предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Соли, которые непригодны для фармацевтического применения, могут быть использованы, например, для выделения или очистки соединений по изобретению в свободном виде или в виде их фармацевтически приемлемых солей, поэтому они также включены. Соединения по изобретению в некоторых случаях могут существовать в форме пролекарства. Формой пролекарства является соединение, которое в организме преобразуется в соединение по изобретению. Например, когда соединения по изобретению содержат гидрокси или карбокси заместители, эти заместители могут образовывать физиологически гидролизуемые и приемлемые сложные эфиры. Как используется в настоящем документе, «физиологически гидролизуемый и приемлемый сложный эфир» означает сложные эфиры соединений по изобретению, которые гидролизуются в физиологических условиях с образованием кислот (в случае соединений по изобретению, которые имеют гидрокси заместители) или спиртов (в случае соединений по изобретению, которые имеют карбокси заместители), которые сами по себе являются физиологически переносимыми в дозах, подлежащих введению. Таким образом, когда соединение по изобретению содержит гидрокси группу, например, соединение-OH, то ацильное сложноэфирное пролекарство такого соединения, то есть, соединение-O-C(O)-C1-4алкил, может гидролизоваться в организме с образованием физиологически гидролизуемого спирта (соединение-OH) с одной стороны и кислоты с другой (например, HOC(O)-C1-4алкил). Альтернативно, когда соединение по изобретению содержит группу карбоновой кислоты, например, соединение-C(O)OH, то сложноэфирное пролекарство такого соединения, соединение-C(O)O-C1-4алкил может гидролизоваться с образованием соединения-C(O)OH и HO-C1-4алкила. Как будет понятно, термин, таким образом, охватывает обычные фармацевтические пролекарственные формы.
[0017] Соединения по изобретению в данном документе включают их энантиомеры, диастереоизомеры и рацематы, а также их полиморфы, гидраты, сольваты и комплексы. Некоторые отдельные соединения в рамках настоящего изобретения могут иметь двойные связи. Предполагается, что характерные примеры двойных связей по данному изобретению подразумевают как E, так и Z-изомеры двойной связи. Кроме того, некоторые соединения в рамках настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметрических центров. Данное изобретение включает использование любого из оптически чистых стереоизомеров, а также любую комбинацию стереоизомеров.
[0018] Предполагается также, что соединения по изобретению охватывают их стабильные и нестабильные изотопы. Стабильными изотопами являются нерадиоактивные изотопы, которые содержат один дополнительный нейтрон по сравнению с распространенными нуклидами одного того же вида (то есть, элемента). Ожидается, что активность соединений, содержащих такие изотопы, будет сохранена, и такое соединение также будет полезно для измерения фармакокинетики неизотопных аналогов. Например, атом водорода в определенном положении соединения по изобретению может быть заменен на дейтерий (стабильный изотоп, который не радиоактивен). Примеры известных стабильных изотопов включают, но ими не ограничиваются, дейтерий, 13C, 15N, 18O. Альтернативно, нестабильные изотопы, представляющие собой радиоактивные изотопы, которые содержат дополнительные нейтроны по сравнению с распространенными нуклидами того же вида (то есть, элемента), например, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F, могут заменить соответствующие распространенные е виды I, C и F. Другим примером полезного изотопа соединения по изобретению является изотоп 11С. Эти радиоизотопы могут быть использованы для радиоизображений и/или фармакокинетических исследований соединений по изобретению. Изотопно-меченные соединения формулы I обычно могут быть получены путем замены изотопно-немеченного реагента на изотопно-меченный реагент.
[0010] Фраза «соединения по изобретению» или «ингибиторы PDE 2 по изобретению» охватывает любое и все соединения, описанные в настоящем документе, например, соединения формулы I или любой из формул 1.1-1.4, как описано в настоящем документе, в свободной или солевой форме.
[0011] «лечение» и «обработка» следует понимать, соответственно, как подразумевающие лечение или улучшение симптомов заболевания, а также и лечение причины заболевания. В одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе. В другом варианте осуществления изобретение относится к способу профилактики заболевания или расстройства, как описано в настоящем документе.
[0012] В случае способов лечения слово «эффективное количество» предназначено для обозначения терапевтически эффективного количества для лечения конкретного заболевания или расстройства.
[0013] Термин «легочная гипертензия» обозначает легочную артериальную гипертензию.
[0014] Термин «субъект» включает человека или не человека (то есть, животное). В конкретном варианте осуществления изобретение охватывает как человека, так и не человека. В другом варианте осуществления изобретение относится к не человеку. В другом варианте осуществления термин относится к человеку.
[0015] Термин «содержащий», используемый в этом описании, предполагается как неограниченный и не исключает дополнительных, не перечисленных элементов или стадий способа.
[0016] Термин «когнитивные расстройства» относится к любому расстройству, включающему симптом когнитивного дефицита (то есть, субнормальное или субоптимальное функционирование в одном или более когнитивных аспектах, таких как память, интеллект, обучение, логика, внимание или способность к целенаправленной деятельности (рабочая память) у человека по сравнению с другими индивидуумами в группе одного и того же возраста). Таким образом, когнитивные расстройства включают, но этим не ограничиваются, амнезию, сенильную деменцию, деменцию, связанную с ВИЧ, деменцию, связанную с болезнью Альцгеймера, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, деменцию, связанную с отравлением лекарственными средствами, делирий и умеренное когнитивное расстройство. Когнитивные расстройства также могут быть расстройствами, в первую очередь, но не исключительно, связанными с психозом (шизофрения), расстройствами настроения, биполярными расстройствами, инсультом, лобно-височной деменцией, прогрессирующим супрануклеарным параличом, травмой мозга и злоупотреблением наркотиками, синдромом Аспергера и возрастным нарушением памяти.
[0017] Соединения по изобретению, например, соединения формулы I или любой из формул 1.1-1.14, как описано в настоящем документе, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли могут использоваться в качестве единственного терапевтического агента, но могут также использоваться в комбинации или для совместного введения с другими активными агентами.
[0018] Дозы, используемые в практике настоящего изобретения, будут, разумеется, различаться в зависимости, например, от конкретного заболевания или состояния, подлежащего лечению, конкретного соединения по изобретению, способа введения и желаемой терапии. Соединения по изобретению могут вводиться любым подходящим путем, включая пероральный, парентеральный, трансдермальный или путем ингаляции, но, предпочтительно, вводятся перорально. Как правило, удовлетворительные результаты, например, для лечения заболеваний, как указано выше, представлены для перорального введения в дозах примерно от 0,01 до 2,0 мг/кг. Для более крупных млекопитающих, например, для человека, указанная суточная доза для перорального введения будет, соответственно, находиться в диапазоне от примерно 0,75 до 150 мг, удобно вводить один раз или в разделенных дозах 2-4 раза, ежедневно или в форме пролонгированного высвобождения. Единичные дозированные формы для перорального введения, таким образом, например, могут содержать от примерно 0,2 до 75 или 150 мг, например, от примерно 0,2 или 2,0 до 50, 75 или 100 мг соединения по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
[0019] Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, могут быть получены с использованием обычных разбавителей или вспомогательных веществ и методов, известных в области получения лекарственных средств. Фармацевтически приемлемый носитель может содержать любой обычный фармацевтический носитель или вспомогательное вещество. Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, воду и различные органические растворители (такие как гидраты и сольваты). Фармацевтическая композиция может, при желании, содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связующие вещества, вспомогательные вещества и тому подобное. Таким образом, для перорального введения могут использоваться таблетки, содержащие различные вспомогательные вещества, такие как лимонная кислота, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и со связующими веществами, такими как сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, для получения таблеток часто могут быть использованы смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. В мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах также могут быть использованы твердые композиции аналогичного типа. Неограничивающие примеры материалов, таким образом, включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Когда желательны водные суспензии или эликсиры для перорального введения, активное соединение в нем может быть объединено с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, красителями или красителями и, при желании, эмульгаторами или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации. Фармацевтическая композиция может, например, быть в форме, пригодной для перорального введения, в виде таблетки, капсулы, пилюли, порошка, препарата замедленного высвобождения, раствора или суспензии для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии для местного введения в виде мази или крема, или для ректального введения в виде суппозитория.
[0020] Соединения по изобретению, описанные в настоящем документе, и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены с использованием способов, как описано в настоящем документе, и приведенных в настоящем документе в качестве примера, и подобных им способов, и способов, известных в области химии. Такие способы включают, но не ограничиваются ими, описанные ниже. Если они не являются коммерчески доступными, исходные вещества для этих способов могут быть получены с помощью способов, которые выбирают из известных в области химии, с использованием способов, которые подобны или аналогичны синтезу известных соединений. Все ссылки, приведенные в настоящем документе, включены посредством ссылки во всей их полноте.
Пример 1
7-(Азетидин-1-ил)-3-метил-1-(1-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин
(a) 5-Хлор-1-метил-4-нитро-1H-пиразолe
[0021] К раствору 1-метил-4-нитро-1H-пиразола (5,50 г, 43,3 ммоль) и гексахлорэтана (10,54 г, 44,5 ммоль) в метиленхлориде (120 мл) при температуре 25°C по каплям добавляли литий бис(триметилсилил)амид (1,0M, 65 мл, 65 ммоль) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при температуре 25°C в течение 60 мин, и затем гасили водой (1 мл). Смесь упаривали досуха. Остаток последовательно промывали водой (50 мл), насыщ. NaHCO3 два раза (2×30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл) и затем сушили в вакууме с получением 6,50 г продукта (93%-ный выход). МС (ESI) m/z 162,0 [M+H]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,15 (с, 1H), 3,92 (с, 3H).
(b) Гидрохлорид 5-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-амина
[0022] К суспензии 5-хлор-1-метил-4-нитро-1H-пиразола (6,50 г, 40,2 ммоль) в 12н HCl (15 мл) и этаноле (15 мл) добавляли хлорид олова(I) (35,5 г, 160,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 90°C до полного завершения реакции. Реакционную смесь упаривали досуха. Остаток обрабатывали 12н HCl (25 мл) и затем охлаждали до температуры 5°C в течение 2 ч. После фильтрования слой на фильтре промывали 6н HCl (2×25 мл) и затем сушили в вакууме с получением 6,08 г продукта (выход: 90%). МС (ESI) 132,0 [M+H]+. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,66 (с, 1H), 3,89 (с, 3H).
(c) Гидрохлорид 5-хлор-4-гидразинил-1-метил-1H-пиразола
[0023] В перемешиваемый раствор гидрохлорида 5-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-амина (6,08 г, 36,2 ммоль) в HCl (12н, 35 мл) при температуре 0°C добавляли водный NaNO2 (5,50 г, 80,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 45 мин и затем добавляли хлорид олова(II) (22,8 г, 120 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 мин и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь охлаждали на ледяной бане в течение 2 ч и затем фильтровали. Слой на фильтре промывали HCl (12н, 20 мл) и затем сушили в вакууме с получением 7,77 г сырого продукта (выход: 98%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС (ESI) m/z 147,0 [M+H]+.
(d) 5-Бром-4-хлор-6-(1-этоксивинил)пиримидин
[0024] Суспензию 5-бром-4,6-дихлорпиримидина (5,00 г, 21,9 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)олова (7,92 г, 21,9 ммоль) в ДМФ (20 мл) дегазировали аргоном и затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,27 мг, 1,10 ммоль). Суспензию опять дегазировали и затем нагревали при температуре 110°C в атмосфере аргона в течение 8 ч. После удаления растворителей при пониженном давлении остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом 0-40% этилацетата в гексане в течение 30 мин с получением 2,72 г продукта (выход: 47%). МС (ESI) m/z 263,0 [M+H]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,85 (с, 1H), 4,71 (д, J=3,1 Гц, 1H), 4,60 (д, J=3,1 Гц, 1H), 3,98 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,67 (с, 0H), 1,42 (т, J=7,0 Гц, 3H).
(e) 5-Бром-4-хлор-6-(1-(2-(5-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)гидразоно)этил)пиримидин
[0025] Суспензию 5-бром-4-хлор-6-(1-этоксивинил)пиримидина (1,60 г, 6,07 ммоль) и гидрохлорида 5-хлор-4-гидразинил-1-метил-1H-пиразола (3,11 г, 12,1 ммоль) в уксусной кислоте (32 мл) перемешивали при температуре 60°C в течение 6 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток обрабатывали насыщ. NaHCO3 (40 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (70 мл) и затем упаривали досуха. Остаток сушили в вакууме с получением 1,0 г сырого продукта (выход: 45%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI) m/z 362,9 [M+H]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,79 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,05 (с, 1H), 3,83 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).
(f) 7-Хлор-1-(5-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин
[0026] Смесь 5-бром-4-хлор-6-(1-(2-(5-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)гидразоно)этил)пиримидина (334 мг, 0,92 ммоль), 1,10-фенантролина (497 мг, 2,76 ммоль) и K2CO3 (127 мг, 0,92 ммоль) в толуоле (4 мл) в герметичном сосуде нагревали при температуре 100°C в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли толуолом (3 мл) и затем фильтровали. Твердое вещество промывали толуолом два раза (2×3 мл). Объединенный фильтрат промывали насыщенным FeSO4·7H2O три раза (3×4 мл) и затем упаривали досуха. Объединенный остаток затем сушили в вакууме с получением 147 мг сырого продукта (выход: 57%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI) m/z 283,0 [M+H]+.
(g) 7-(Азетидин-1-ил)-1-(5-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин
[0027] Смесь 7-хлор-1-(5-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидина (147 мг, 0,52 ммоль), гидрохлорида азетидина (64 мг, 0,68 ммоль) и Et3N (105 мг, 1,04 ммоль) в толуоле (1,5 мл) в герметичном сосуде перемешивали при комнатной температуре до полного завершения реакции. Смесь выливали в 2н NaOH (18 мл) и затем три раза экстрагировали CH2Cl2 (3×25 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл) и затем упаривали досуха. Объединенный остаток затем сушили в вакууме с получением 181 г сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (ESI) 304,1 [M+H]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,51 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,87 (т, J=7,8 Гц, 4H), 2,61 (с, 3H), 2,33-2,25 (м, 2H).
(h) 7-(Азетидин-1-ил)-3-метил-1-(1-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин
[0028] Суспензию 7-(азетидин-1-ил)-1-(5-хлор-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидина (58 мг, 0,19 ммоль), 4-(трифторметил)-фенилбороновой кислоты (51 мг, 0,27 ммоль) и трикалий фосфата (92 мг, 0,43 ммоль) в этаноле (0,70 мл) и воде (0,080 мл) нагревали при температуре 70°C в атмосфере аргона в течение 10 мин и затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (19 мг, 0,017 ммоль). Суспензию опять дегазировали и затем нагревали в микроволновом реакторе при температуре 130°C в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (9 мг, 0,0079 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом реакторе при температуре 140°C в течение 7 ч. После удаления растворителей остаток очищали с помощью полу-препаративной ВЭЖХ, используя градиент 0-33% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, в течение 16 мин, получая 12 мг целевого продукта в виде твердого вещества не совсем белого цвета (чистота по данным ВЭЖХ: 98%; выход: 15%). МС (ESI) m/z 414,2 [M+H]+, 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,43 (с, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,1 Гц, 2H), 3,96 (с, 3H), 3,81 (т, J=7,8 Гц, 4H), 2,59 (с, 3H), 2,32-2,21 (м, 2H).
Пример 2
7-(Азетидин-1-ил)-1-(5-(4-метокси-2-метилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин
[0029] Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза по примеру 1, где на конечной стадии вместо 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты и K3PO4 добавляли 4-метокси-2-метилфенилбороновую кислоту и K2CO3, соответственно. Конечный продукт получали в виде твердого вещества не совсем белого цвета (чистота по данным ВЭЖХ: 99%; выход: 32%). МС (ESI) m/z 390,2 [M+H]+. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,37 (с, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,68 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=8,5, 2,6 Гц, 1H), 4,04-3,82 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 3,71 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,35-2,26 (м, 2H), 2,08 (с, 3H).
Пример 3
7-(Азетидин-1-ил)-1-(5-(4-циклопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин
[0030] Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза по примеру 1, где вместо 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты и K3PO4 на конечной стадии добавляли циклопропилфенил-бороновую кислоту и Na2CO3, соответственно. МС (ESI) m/z 386,2 [M+H]+.
Пример 4
7-(Азетидин-1-ил)-1-(5-(4-этилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразолo[4,3-d]пиримидин
[0031] Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному для синтеза по примеру 1, где на конечной стадии вместо 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты и K3PO4 добавляли 4-этилфенил-бороновую кислоту и Cs2CO3, соответственно. МС (ESI) m/z 374,2 [M+H]+.
ПРИМЕР 5
Измерение ингибирования PDE2
in vitro
[0032] r-hPDE2A (номер доступа NM_002599, фосфодиэстераза 2A Homo sapiens, цГМФ-стимулированная, вариант транскрипции 1) Вектор экспрессии млекопитающих с копией рекомбинантной кДНК гена был приобретен у компании Origene. Белок экспрессировался посредством временной трансфекции клеток HEK293. Клетки собирали через 48 часов после трансфекции, промывали один раз буфером TBS (50 мМ Трис-HCl, pH 7,5, 150 мМ NaCl), затем лизировали ультразвуком в холодном буфере для гомогенизации (50 мМ Трис-HCl, pH 7,5, 5 мМ MgCl2, 1× смесь ингибиторов протеаз). Гомогенат центрифугировали в течение 30 мин при 15000 g при температуре 4°C с получением растворимой цитозольной фракции. Концентрацию белка в цитозоле определяли, используя набор BCA Protein Assay Kit (Pierce) вместе с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
[0033] Анализ: PDE2A анализировали с помощью FL-цАМФ в качестве субстрата. Сначала проводили ферментативное титрование для определения рабочей концентрации PDE. Концентрация фермента, обуславливающая активность 100 ΔмП в отсутствие ингибитора, считается подходящей рабочей концентрацией для PDE.
[0034] Фермент PDE разбавляли в стандартном реакционном буфере (10 мМ Трис-HCl, pH 7,2, 10 мМ MgCl2, 0,1% БСА, 0,05% NaN3) в соответствии с кривой титрования. Для анализа PDE2 реакционный буфер дополняли 1 мкМ цГМФ для полной активации фермента. В каждую лунку добавляли 99 мкл разбавленного раствора фермента в 96-луночном полистирольном планшете с плоским дном и затем добавляли ~1 мкл испытуемого соединения, растворенного в 100% ДМСО. Соединения смешивали и предварительно инкубировали вместе с ферментом в течение 10 мин при комнатной температуре.
[0035] Реакцию конверсии FL-cNMP инициировали, добавляя субстрат (конечная 45 нМ). Смесь ферментов и ингибиторов (16 мкл) и раствор субстрата (4 мкл 0,225 мкМ) объединяли в 384-луночном планшете для микротитрования. Реакционную смесь инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакцию останавливали, добавляя в каждую лунку 384-луночного планшета 60 мкл связывающего реагента (гранулы IMAP с разведением 1:400 в связующем буфере с добавлением противовспенивателя с разбавлением 1:1800). Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа, чтобы обеспечить полное связывание IMAP, а затем помещали в многорежимный планшет-ридер Envision (PerkinElmer, Shelton, CT) для измерения поляризации флуоресценции (Δmp).
[0036] Снижение концентрации цАМФ, измеренное как уменьшение Δmp, указывало на ингибирование активности PDE. Значения IC50 определяли путем измерения активности фермента в присутствии 8-16 концентраций соединения в диапазоне от 0,00037 нМ до 80 000 нМ, а затем, рассчитывая концентрации лекарственного средства по сравнению с ΔmP. Значения тестовых лунок нормализовали с контрольными реакциями, проводимыми на том же планшете (значения, пересчитанные в % от контроля). Значения IC50 оценивали, используя программное обеспечение нелинейной регрессии, подгоняя четырех-параметровую односайтовую модель доза-реакция (XLFit; IDBS, Cambridge, MA). Нижняя часть кривой фиксировали при 0% контроля.
[0037] Контроль качества: Для того, чтобы определить IC50 ингибитора, выбирали концентрацию фермента, которая дает оптимальный диапазон сигналов 100-200 милли-поляризационных единиц. Суммарную интенсивность флуоресценции каждой лунки образца измеряли для расчета среднего и стандартного отклонения. Если общая интенсивность флуоресценции любой лунки образца не находилось в пределах среднего значения ±3SD, то значение mp этой конкретной лунки не учитывалось.
[0038] Используя описанную выше или подобную процедуру IMAP, авторы проверили проприетарную библиотеку соединений, сфокусированную на PDE, для идентификации новых соединений с наномолярной ингибиторной активностью PDE2. Представленные в описании в качестве примера соединения (например, соединения по примерам 1-4) тестировали, и они, как было показано, были активны в наномолярных концентрациях, например, следующим образом: IC50 23,1 нМ; пример 2: IC50 92 нМ; пример 3: IC50 9,5 нМ; пример 4: IC50 18,5 нМ. Соединения, кроме того, являются селективными в отношении PDE2; соединение по примеру 4 тестировали и, как было показано, оно является селективным в отношении PDE2 по сравнению с PDE1, PDE3, PDE4D, PDE5, PDE6, PDE7B, PDE8A, PDE9A, PDE10A и PDE11A более чем в 20 раз.
ПРИМЕР 6
Фармакокинетическое исследование на мышах
[0039] Мышам давали одну пероральную дозу тестируемого соединения (10 мг/кг, ПО) и измеряли доступность в плазме и головном мозге (0,25-4 ч), используя ВЭЖХ и ЖХ-МС, с применением способов, аналогичных способам, описанным в работах Zhao et al., J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. (2005) 819(1):73-80, и Appels, N.M., et al., Rapid Commun. Mass Spec. 2005. 19(15): p. 2187-92. Эксперимент показал, что соединение по примеру 1 имеет хорошую доступность в головной мозг, как показано на фигуре 1.
ПРИМЕР 7
Эффекты лечения ингибиторами PDE2 на работу мозга крыс Wistar в задаче распознавания объектов
[0040] Эффекты, усиливающие память, соединения по примеру 1 тестировали на когнитивной животной модели, задачей являлось распознавание объекта. смотри, Ennaceur, A., Delacour, J., 1988. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59. Крысы помнили объект, который они исследовали в предыдущем тесте при проверке в тесте через час. Однако при 24-часовом промежуточном интервале они не могли вспомнить, какой объект был им показан в первом тесте. Тестировали, будет ли соединение по примеру 1 ослаблять этот дефицит памяти, вызванный временем, при введении через 2 часа перед первым испытании. Соединения вводили 2-3-месячным самцам крыс Wistar.
[0010] Соединение по примеру 1 вводили перорально (2 мл/кг) за 2 ч до начала обучения в дозах 0, 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг. Ни одна из проверенных доз не влияла на исследовательское поведение. Настоящее исследование показало, что соединение по примеру 1 способно полностью предотвращать зависящее от времени забывание в дозе 1,0 мг/кг. Улучшение промежуточной памяти обнаружено в случае 0,3 и 3,0 мг/кг.
[0011] ПРИМЕР 8
[0012] Эффекты новых ингибиторов PDE2 на передачу сигналов цГМФ в клетках гиппокампа и в мозге
[0013] Авторами было сделано предположение, что клетки НТ-22 (иммортализованные клетки-предшественники гиппокампа-нейронов мыши, субклонированные из основных клеток НТ-4) являются ценной моделью для понимания клеточных и молекулярных процессов, относящихся к зависимым от гиппокампа эмоциональным изменениям. Авторы предположили, что Aim 1 даст 10-20 новых ингибиторов PDE2 для функциональной оценки в клеточных тестах. Только соединения, которые индуцируют значительное увеличение накопления цГМФ в клеточных тестах клеток HT-22, будут улучшать поведенческую оценку. Данные клеточного анализа будут минимальными требованиями для любого ингибитора PDE2 с вероятным использованием для показаний ЦНС и будут служить руководством для выбора дозы при поведенческом тестировании.
Claims (23)
1. Соединение формулы I
Формула I
где
(i) R1 и R2 вместе с атомом азота образуют азетидин-1-ил;
(ii) R3 представляет собой H или C1-4алкил;
(iii) R4 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, выбранными из C1-4алкила, C1-4алкокси и галогенC1-4алкила;
(iv) R6 представляет собой H или C1-4алкил;
в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
2. Соединение по п. 1, где R6 представляет собой C1-4алкил, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
3. Соединение по п. 1 или 2, где соединение выбрано из группы, включающей:
7-(азетидин-1-ил)-3-метил-1-(1-метил-5-(4-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-4-ил)-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин;
7-(азетидин-1-ил)-1-(5-(4-метокси-2-метилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин;
7-(азетидин-1-ил)-1-(5-(4-циклопропилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин;
7-(азетидин-1-ил)-1-(5-(4-этилфенил)-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3-метил-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин;
в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибировать PDE2, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-3, в комбинации или ассоциации с фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителем.
5. Способ лечения расстройства, опосредованного PDE2, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по п. 4.
6. Способ по п. 5, где расстройство выбрано из группы, включающей неврологические расстройства (такие как мигрень, эпилепсия, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, травма головного мозга; инсульт; цереброваскулярные заболевания (включая церебральный атеросклероз, церебральную амилоидную ангиопатию, наследственное внутримозговое кровоизлияние, гипоксию и ишемию мозга); спинальная мышечная атрофия; боковой амиотрофический склероз; рассеянный склероз; когнитивные расстройства (включая амнезию, сенильную деменцию, деменцию, связанную с ВИЧ, деменцию, связанную с болезнью Альцгеймера, деменцию, связанную с болезнью Хантингтона, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, деменцию, связанную с отравлением лекарственными средствами, делирий и умеренное когнитивное расстройство); когнитивная дисфункция, связанная с болезнью Паркинсона и депрессией; умственная отсталость (включая синдром Дауна и синдром ломкой Х-хромосомы); расстройства сна (включая гиперсомнию, расстройство циркадного ритма сна, бессонницу, парасомнию и депривацию сна); психические расстройства (такие как тревожность (включая острое стрессовое расстройство, генерализированное тревожное расстройство, социальное тревожное расстройство, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), обсессивно-компульсивное расстройство, специфическая фобия, социофобия, хроническое тревожное расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство личности); имитируемое расстройство (включая острую галлюцинаторную манию); расстройства контроля над побуждениями (включая патологическое влечение к азартным играм, патологическое влечение к поджогам, патологическое влечение к воровству и интермиттирующее эксплозивное расстройство); расстройства настроения (включая биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, маниакальное состояние, смешанное аффективное состояние, большая депрессия, хроническая депрессия, сезонная депрессия, психотическая депрессия и послеродовая депрессия); психомоторные расстройства (экстрапирамидные и двигательные расстройства, например, паркинсонизм, болезнь телец Леви, тремор, тремор, вызванный лекарственными средствами, поздняя дискинезия, вызванная лекарственными препаратами, дискинезия, вызванная L-допа, и синдром беспокойных ног); психотические расстройства (включая шизофрению (например, непрерывное или эпизодическое, параноидальное, гебефреническое, кататоническое, недифференцированное и остаточное шизофренические расстройства), шизоаффективное расстройство, шизофреноформное и бредовое расстройство); лекарственная зависимость (включая наркотическую зависимость, алкоголизм, зависимость от амфетамина, зависимость от кокаина, зависимость от никотина и абстинентный наркотический синдром); расстройства пищевого поведения (включая анорексию, булимию, расстройство пищевого поведения, гиперфагию и пагофагию); психические расстройства у детей (включая синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания/гиперактивности, кондуктивное расстройство (например, тикозные расстройства, такие как временные, хронические, двигательные или голосовые тикозные расстройства), аутизм и расстройство аутического спектра (ASD)); психические и поведенческие расстройства вследствие употребления психоактивных веществ; сердечно-сосудистое расстройство (например, легочная гипертензия и легочная артериальная гипертензия); и боль (например, боль в костях и суставах (остеоартрит), повторяющаяся боль при движении, зубная боль, боль, связанная с раковым заболеванием, миофасциальная боль (мышечная травма, фибромиалгия), периоперационная боль (общая хирургия, гинекология), хроническая боль и невропатическая боль).
7. Способ по п. 6, где расстройство выбрано из следующих: тревожность, депрессия, расстройство аутического спектра, шизофрения, тревожность и/или депрессия у аутичных и/или больных шизофренией и когнитивные нарушения, связанные с шизофренией или деменцией.
8. Соединение по любому из пп. 1 или 2, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли или фармацевтическая композиция по п. 4, для лечения или профилактического лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью PDE2, в соответствии с любым из пп. 5-7.
9. Применение фармацевтической композиции, содержащей соединение по любому из пп. 1-3, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактического лечения заболевания, расстройства или состояния в соответствии с любым из пп. 5-7.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-3, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, для применения в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью PDE2.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462088541P | 2014-12-06 | 2014-12-06 | |
| US62/088,541 | 2014-12-06 | ||
| PCT/US2015/064324 WO2016090380A1 (en) | 2014-12-06 | 2015-12-07 | Organic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017123686A RU2017123686A (ru) | 2019-01-09 |
| RU2017123686A3 RU2017123686A3 (ru) | 2019-07-17 |
| RU2709786C2 true RU2709786C2 (ru) | 2019-12-20 |
Family
ID=56092607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017123686A RU2709786C2 (ru) | 2014-12-06 | 2015-12-07 | Органические соединения |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10300064B2 (ru) |
| EP (1) | EP3226870B1 (ru) |
| JP (1) | JP6608934B2 (ru) |
| KR (1) | KR102557603B1 (ru) |
| CN (1) | CN107205999B (ru) |
| AU (1) | AU2015357496B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017012007B1 (ru) |
| CA (1) | CA2969594A1 (ru) |
| HK (1) | HK1243936A1 (ru) |
| IL (1) | IL252579B (ru) |
| MX (1) | MX371158B (ru) |
| RU (1) | RU2709786C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016090380A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7134168B6 (ja) * | 2016-09-12 | 2024-02-02 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
| WO2019206799A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides |
| US12180210B2 (en) | 2018-10-23 | 2024-12-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compounds |
| US12364695B2 (en) | 2020-06-02 | 2025-07-22 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating inflammatory disease |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005083069A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-09-09 | Pfizer Products Inc. | Pde2 crystal structures for structure based drug design |
| EA013968B1 (ru) * | 2005-01-13 | 2010-08-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИНОВЫХ ЭФИРОВ |
| US20140080806A1 (en) * | 2011-06-07 | 2014-03-20 | Christopher John Helal | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as pde2 inhibitors and/or cyp3a4 inhibitors |
Family Cites Families (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4603203A (en) | 1983-12-14 | 1986-07-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 3-aminopyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives and production thereof |
| CA1251448A (en) | 1985-03-27 | 1989-03-21 | William J. Coates | Pyridazinone derivatives |
| US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| EP0379917B1 (de) | 1989-01-26 | 1995-08-09 | Bayer Ag | Optisch aktive (Meth)Acrylsäure-Derivate, ihre Herstellung, ihre Polymerisation zu optisch aktiven Polymeren und deren Verwendung |
| IL98559A0 (en) | 1990-06-21 | 1992-07-15 | Schering Corp | Polycyclic guanine derivatives |
| US5294612A (en) | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
| CA2156918A1 (en) | 1993-02-26 | 1994-09-01 | Deen Tulshian | 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them |
| DE19541264A1 (de) | 1995-11-06 | 1997-05-07 | Bayer Ag | Purin-6-on-derivate |
| US5824683A (en) | 1995-11-28 | 1998-10-20 | Schering Corporation | 2'- 4'-halo- 1,1'-biphenyl!-4-yl!methyl!-5'-methyl-spiro cyclopentane-1,7' (8'H)- 3H! imidazo 2,1-b!purin!-4' (5'H)-ones |
| DE19702785A1 (de) | 1997-01-27 | 1998-07-30 | Bayer Ag | Neue cyclische Harnstoffderivate |
| SE9701398D0 (sv) | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| IT1291372B1 (it) | 1997-05-21 | 1999-01-07 | Schering Plough S P A | Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie |
| US6013621A (en) | 1997-10-17 | 2000-01-11 | The Rockfeller University | Method of treating psychosis and/or hyperactivity |
| GB9722520D0 (en) | 1997-10-24 | 1997-12-24 | Pfizer Ltd | Compounds |
| DE19931206A1 (de) | 1999-07-07 | 2001-01-11 | Stief Christian | Arzneimittel zur Erhöhung des cAMP-Spiegels und deren Verwendung |
| NZ517324A (en) | 1999-10-11 | 2003-09-26 | Pfizer | 5-(2-substituted-5-heterocyclylsulphonylpyrid-3-YL)- dihydropyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones as phosphodiesterase inhibitors |
| IL139073A0 (en) | 1999-10-21 | 2001-11-25 | Pfizer | Treatment of neuropathy |
| EP1278522B1 (en) | 2000-04-19 | 2006-10-25 | Lilly Icos LLC | Pde-v inhibitors for treatment of parkinson's disease |
| EP1307201B1 (de) | 2000-08-01 | 2004-11-24 | Bayer HealthCare AG | Selektive pde 2-inhibitoren als arzneimittel zur verbesserung der wahrnehmung |
| DE10064105A1 (de) | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| DE10108752A1 (de) | 2001-02-23 | 2002-09-05 | Bayer Ag | Neue Substituierte Imidazotriazinone |
| SE0102315D0 (sv) | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| AR036674A1 (es) | 2001-08-28 | 2004-09-29 | Schering Corp | Inhibidores de fosfodiesterasa v de guanina de policiclicos, composicion farmaceutica, y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos para tratar desordenes fisiologicos |
| JP2005511500A (ja) | 2001-08-31 | 2005-04-28 | ザ ロックフェラー ユニバーシティー | 脳におけるホスホジエステラーゼ活性およびホスホジエステラーゼ１ｂ媒介シグナル伝達の調節 |
| MXPA04004370A (es) | 2001-11-09 | 2004-08-11 | Schering Corp | Derivados policiclicos de guanina inhibidores de fosfodiesterasa v. |
| US20050153372A1 (en) | 2002-02-21 | 2005-07-14 | Paul Greengard | Compositions and method for regulation of calcium-dependent signaling in brain |
| WO2004041258A2 (fr) | 2002-10-30 | 2004-05-21 | Neuro3D | Utilisation d’inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, ayant une structure benzodiazepinique en therapie |
| AU2003277562B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-03-26 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazolonaphthyridine derivative |
| HRP20050848A2 (en) | 2003-03-04 | 2006-06-30 | Altana Pharma Ag | Purin-6-one-derivatives |
| WO2004087906A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Pfizer Products Inc. | Crystal structure of 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof |
| MXPA05010373A (es) | 2003-04-01 | 2005-12-05 | Applied Research Systems | Inhibidores de fosfodiesterasas en infertilidad. |
| US7268133B2 (en) * | 2003-04-23 | 2007-09-11 | Pfizer, Inc. Patent Department | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| WO2005041957A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc. | Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors |
| ES2299888T3 (es) | 2003-12-16 | 2008-06-01 | Pfizer Products Incorporated | Pirid (2,3-d)pirimidin-2,4-diaminas como inhibidores de pde 2. |
| EP1548011A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Neuro3D | Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof |
| US7851472B2 (en) | 2004-09-02 | 2010-12-14 | Nycomed Gmbh | Triazolophthalazines |
| JP5240899B2 (ja) | 2005-01-05 | 2013-07-17 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | トリアゾロフタラジン |
| JP5130053B2 (ja) | 2005-01-05 | 2013-01-30 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | トリアゾロフタラジン |
| CN101248050B (zh) | 2005-06-06 | 2013-07-17 | 武田药品工业株式会社 | 有机化合物 |
| EP1749824A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-07 | Neuro3D | Benzodiazepine derivatives, their preparation and the therapeutic use thereof |
| WO2007025103A2 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds for treating reduced dopamine receptor signalling activity |
| AU2006289838B2 (en) | 2005-09-15 | 2011-08-18 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compound, and production process and use thereof |
| CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| EP2023729B1 (en) | 2006-06-06 | 2016-05-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| EP2081431B1 (en) | 2006-11-13 | 2013-01-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| JP5837278B2 (ja) | 2006-12-05 | 2015-12-24 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 新規使用 |
| PT2152712E (pt) | 2007-05-11 | 2012-02-29 | Pfizer | Compostos amino-heterocíclicos |
| US7807629B1 (en) | 2007-06-05 | 2010-10-05 | Alcon Research, Ltd. | Use of bradykinin and related B2R agonists to treat ocular hypertension and glaucoma |
| CA2707349C (en) | 2007-12-06 | 2014-05-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds useful as inhibitors of phosphodiesterase 1 |
| ES2588238T3 (es) | 2007-12-06 | 2016-10-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Derivados de pirazolopirimidin-4,6-diona y su uso como producto farmacéutico |
| US20120065165A1 (en) | 2008-10-31 | 2012-03-15 | Arginetix, Inc | Compositions and methods of treating endothelial disorders |
| WO2010054260A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Biotie Therapies Gmbh | Imidazo[5,1-c][1,2,4]benzotriazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
| WO2010054253A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Biotie Therapies Gmbh | Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
| AU2009322901A1 (en) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| EA201170768A1 (ru) | 2008-12-06 | 2012-05-30 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
| WO2010065151A1 (en) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| CA2740388A1 (en) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| MX2011005934A (es) | 2008-12-06 | 2011-12-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos organicos. |
| WO2010065153A1 (en) | 2008-12-06 | 2010-06-10 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| WO2010098839A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pde 1 inhibitors for ophthalmic disorders |
| EP2434895A4 (en) | 2009-05-13 | 2013-08-07 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC CONNECTIONS |
| US8680116B2 (en) | 2009-07-22 | 2014-03-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Quinolinone PDE2 inhibitors |
| JP2013507360A (ja) | 2009-10-08 | 2013-03-04 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | ホスホジエステラーゼ１−標的トレーサーおよび方法 |
| US20120220624A1 (en) | 2009-10-19 | 2012-08-30 | Tony Siu | Pyrazolo [3,4-b] pyridin-4-one kinase inhibitors |
| TW201206937A (en) | 2010-05-31 | 2012-02-16 | Intra Cellular Therapies Inc | Organic compounds |
| JP5894148B2 (ja) | 2010-05-31 | 2016-03-23 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 有機化合物 |
| US9434730B2 (en) | 2010-05-31 | 2016-09-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitor compounds |
| US9763948B2 (en) | 2010-05-31 | 2017-09-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | PDE1 inhibitory compounds and methods |
| US9540379B2 (en) | 2011-01-31 | 2017-01-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | (1,2,4)triazolo[4,3-A]quinoxaline derivatives as inhibitors of phosphodiesterases |
| JP5543039B2 (ja) | 2011-02-23 | 2014-07-09 | ファイザー・インク | 神経障害治療のためのイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン |
| JP6051210B2 (ja) | 2011-06-10 | 2016-12-27 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． | 有機化合物 |
| WO2013000924A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-ARYL-4-METHYL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]QUINOXALINE DERIVATIVES |
| US9056863B2 (en) | 2011-09-09 | 2015-06-16 | H. Lundbeck A/S | Substituted 2,3,5,9,9B-pentaazacyclopenta[a]naphthalenes and uses thereof |
| WO2013034755A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | H. Lundbeck A/S | Triazolopyrazine derivatives and their use for treating neurological and psychiatric disorders |
| WO2013034758A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | H. Lundbeck A/S | Substituted triazolopyrazines and uses thereof |
| AR091507A1 (es) | 2012-06-21 | 2015-02-11 | Intra Cellular Therapies Inc | SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA |
| ES2836129T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-06-24 | Intra Cellular Therapies Inc | Compuestos orgánicos |
| RU2015145479A (ru) | 2013-03-25 | 2017-05-02 | Санофи | Производные пиразолонафтиридинона в качестве ингибиторов метар2(метионинаминопептидазы 2 типа) |
| US9546175B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
-
2015
- 2015-12-07 KR KR1020177018721A patent/KR102557603B1/ko active Active
- 2015-12-07 JP JP2017530036A patent/JP6608934B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-07 BR BR112017012007-0A patent/BR112017012007B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-12-07 EP EP15865341.0A patent/EP3226870B1/en active Active
- 2015-12-07 HK HK18103471.2A patent/HK1243936A1/zh unknown
- 2015-12-07 US US15/533,527 patent/US10300064B2/en active Active
- 2015-12-07 CA CA2969594A patent/CA2969594A1/en active Pending
- 2015-12-07 MX MX2017007380A patent/MX371158B/es active IP Right Grant
- 2015-12-07 CN CN201580073695.9A patent/CN107205999B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-07 WO PCT/US2015/064324 patent/WO2016090380A1/en not_active Ceased
- 2015-12-07 AU AU2015357496A patent/AU2015357496B2/en not_active Ceased
- 2015-12-07 RU RU2017123686A patent/RU2709786C2/ru active
-
2017
- 2017-05-29 IL IL252579A patent/IL252579B/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005083069A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-09-09 | Pfizer Products Inc. | Pde2 crystal structures for structure based drug design |
| EA013968B1 (ru) * | 2005-01-13 | 2010-08-30 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛО[3,4-d]ПИРИМИДИНОВЫХ ЭФИРОВ |
| US20140080806A1 (en) * | 2011-06-07 | 2014-03-20 | Christopher John Helal | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as pde2 inhibitors and/or cyp3a4 inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3226870A1 (en) | 2017-10-11 |
| JP2017536410A (ja) | 2017-12-07 |
| RU2017123686A3 (ru) | 2019-07-17 |
| MX371158B (es) | 2020-01-20 |
| HK1243936A1 (zh) | 2018-07-27 |
| BR112017012007B1 (pt) | 2022-11-01 |
| MX2017007380A (es) | 2017-10-20 |
| JP6608934B2 (ja) | 2019-11-20 |
| CN107205999B (zh) | 2021-08-03 |
| HK1243933A1 (zh) | 2018-07-27 |
| CA2969594A1 (en) | 2016-06-09 |
| US20170360792A1 (en) | 2017-12-21 |
| AU2015357496A1 (en) | 2017-07-27 |
| BR112017012007A2 (pt) | 2017-12-26 |
| US10300064B2 (en) | 2019-05-28 |
| EP3226870B1 (en) | 2019-09-25 |
| AU2015357496B2 (en) | 2019-09-19 |
| RU2017123686A (ru) | 2019-01-09 |
| KR102557603B1 (ko) | 2023-07-19 |
| IL252579B (en) | 2021-05-31 |
| KR20170089000A (ko) | 2017-08-02 |
| WO2016090380A1 (en) | 2016-06-09 |
| EP3226870A4 (en) | 2018-05-30 |
| IL252579A0 (en) | 2017-07-31 |
| CN107205999A (zh) | 2017-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2702732C1 (ru) | Органические соединения | |
| JP5943053B2 (ja) | フェノキシメチル複素環化合物 | |
| RU2709786C2 (ru) | Органические соединения | |
| KR20150021120A (ko) | 헤테로아릴 화합물 및 이의 이용 방법 | |
| JP7516365B2 (ja) | 新規化合物 | |
| RU2657540C2 (ru) | Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств | |
| HK1243933B (zh) | 有机化合物 |