RU2708079C9 - Полиморфные формы икотиниба малеата и их применения - Google Patents
Полиморфные формы икотиниба малеата и их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2708079C9 RU2708079C9 RU2016100026A RU2016100026A RU2708079C9 RU 2708079 C9 RU2708079 C9 RU 2708079C9 RU 2016100026 A RU2016100026 A RU 2016100026A RU 2016100026 A RU2016100026 A RU 2016100026A RU 2708079 C9 RU2708079 C9 RU 2708079C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- polymorphic form
- icotinib
- maleic acid
- solution
- ray powder
- Prior art date
Links
- QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N icotinib Chemical compound C#CC1=CC=CC(NC=2C3=CC=4OCCOCCOCCOC=4C=C3N=CN=2)=C1 QQLKULDARVNMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 73
- 229950007440 icotinib Drugs 0.000 title claims description 72
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 title claims description 59
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 18
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 8
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 4
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000006747 Transforming Growth Factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- -1 etc. Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000014413 Neuregulin Human genes 0.000 description 1
- 108050003475 Neuregulin Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000009613 breast lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005073 erlotinib hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N phosphonotyrosine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000016833 positive regulation of signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/145—Maleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к полиморфной форме соединения формулы I.формула IПолиморфная форма относится к форме II, и ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих приблизительно 7,5°, 19,0° и 31,2° ± 0,2°. Также предложен способ получения полиморфной формы. Предложенная полиморфная форма II обладает более высокой биодоступностью. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 26 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к новым полиморфным формам икотиниба малеата, способам получения этих новых полиморфных форм, фармацевтическим композициям с ними и к применению новых полиморфных форм и фармацевтических композиций для лечения рака и заболеваний, связанных с возникновением рака.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Тирозинкиназные рецепторы представляют собой трансмембранные белки, которые в ответ на внеклеточный стимул распространяют cигнальный каскад для контроля клеточной пролиферации, ангиогенеза, апоптоза и других важных характеристик клеточного роста. Один класс таких рецепторов, тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), чрезмерно экспрессируются при многих формах рака у человека, в том числе при раке головного мозга, легкого, печени, мочевого пузыря, молочной железы, головы и шеи, пищевода, желудочно-кишечного тракта, молочной железы, яичника, шейки матки или щитовидной железы.
EGFR экспрессируется во многих типах опухолевых клеток. Связывание когнатных лигандов (в том числе EGF, TGFα (т.е. трансформирующего фактора роста α) и нейрегулинов) с внеклеточным доменом вызывает образование гомо- или гетеродимеров между представителями семейства. Непосредственное соседство цитоплазматических доменов тирозинкиназ приводит в результате к трансфосфорилированию специфических тирозиновых, сериновых и треониновых остатков в каждом цитоплазматическом домене. Образованные фосфотирозины действуют как участки стыковки для различных адаптерных молекул и последующей активации каскадов сигнальной трансдукции (Ras/митоген-активируемый, PI3K/Akt и Jak/STAT), которые запускают связанные с пролиферацией клеточные ответы.
Различные исследования по молекулярной и клеточной биологии и клинические исследования продемонстрировали, что ингибиторы тирозинкиназы EGFR могут блокировать пролиферацию и метастазирование раковых клеток, а также другие ответы, основанные на связанной с EGFR сигнальной трансдукции, для достижения клинических противоопухолевых терапевтических эффектов. Гефитиниб (Иресса, AstraZeneca), одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для распространенного немелкоклеточного рака легкого в 2003 году (и позднее отозванный), и эрлотиниба гидрохлорид (Тарцева, Roche и OSI), одобренный FDA США для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы в 2004 году, являются двумя пероральными ингибиторами киназы EGFR с подобными химическими структурами.
Многие фармацевтически активные органические соединения могут образовывать кристаллы с трехмерной кристаллической структурой более чем одного типа. То есть соединения могут кристаллизоваться в различные кристаллические формы. Это явление (идентичная химическая структура, но различная кристаллическая структура) называется полиморфизмом, а разновидности, характеризующиеся различными молекулярными структурами, называются полиморфами.
Полиморфы конкретного органического фармацевтического соединения могут характеризоваться различными физическими свойствами, такими как растворимость и гигроскопичность, вследствие своих отличных трехмерных кристаллических структур. Тем не менее, обычно невозможно предсказать, будет ли конкретное органическое соединение образовывать различные кристаллические формы, не говоря уже о том, чтобы предсказать структуру и свойства самих кристаллических форм. Открытие новой кристаллической или полиморфной формы полезного с точки зрения фармацевтики соединения может обеспечить новую возможность для улучшения общих характеристик фармацевтического продукта. Это расширяет спектр материалов, которые доступны для разработки ученому, специализирующемуся на получении составов. Это может обеспечить преимущество в случае, когда этот спектр расширяется при открытии новых полиморфов полезного соединения.
В публикации патентного документа Китая № CN1305860C раскрыта структура икотиниба (свободное основание), на странице 29, пример 15, соединение 23, а в документе WO 2010/003313 раскрыт икотиниба гидрохлорид и его новые кристаллические полиморфы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение обеспечивает достижение технического результата, который заключается в улучшении биодоступности заявленного икотиниба малеата по сравнению с гидрохлоридом икотиниба.
В целом, настоящее изобретение относится к икотиниба малеату (т.е. соединению формулы I), его практически чистым полиморфным формам и его фармацевтически приемлемым солям,
формула I.
Полиморфная форма согласно настоящему изобретению относится к полиморфной форме II, и ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих приблизительно 7,5°, 19,0° и 31,2° ± 0,2°.
В некоторых вариантах осуществления полиморфной формы II ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих приблизительно 7,5°, 15,0°, 19,0°, 23,8° и 31,2° ± 0,2°.
В некоторых других вариантах осуществления полиморфной формы II ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих приблизительно 7,5°, 13,8°, 15,0°, 15,5°, 19,0°, 22,5°, 23,8° и 31,2° ± 0,2°.
Помимо этого, в некоторых других вариантах осуществления полиморфной формы II ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики, выраженные в пересчете на межплоскостное расстояние, составляющее 11,8 Å, 4,7 Å и 2,9 Å.
Помимо этого, в некоторых других вариантах осуществления полиморфной формы II ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики, выраженные в пересчете на межплоскостное расстояние, составляющее 11,8 Å, 5,9 Å, 4,7 Å, 3,7 Å и 2,9 Å.
Помимо этого, в некоторых других вариантах осуществления полиморфной формы II ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики, выраженные в пересчете на межплоскостное расстояние, составляющее 11,8 Å, 6,4 Å, 5,9 Å, 5,7 Å, 4,7 Å, 4,0 Å, 3,7 Å и 2,9 Å.
Помимо этого, в некоторых других вариантах осуществления полиморфной формы II ее рентгеновская порошковая дифрактограмма представлена в том же виде, как и на фигуре 2.
Помимо этого, в некоторых других вариантах осуществления полиморфной формы II она имеет температуру плавления, составляющую 182-184°С.
Полиморфная форма II согласно настоящему изобретению может иметь чистоту ≥85%, ≥95% или даже ≥99%.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способы получения полиморфной формы икотиниба малеата, причем каждый из них предусматривает стадию осуществления реакции икотиниба с малеиновой кислотой в реакционной среде с получением икотиниба малеата в полиморфной форме. Реакцию между икотинибом и малеиновой кислотой можно проводить, например, при комнатной температуре.
Согласно заявленному способу реакционная среда содержит ацетон, ацетонитрил, этанол или смесь воды и THF, и полученный в результате полиморф представляет собой полиморфную форму II.
При этом, молярное соотношение малеиновой кислоты и икотиниба находится в диапазоне от 1:1 до 2:1 (например, 1:1, 1,5:1 или 2:1).
Некоторые варианты осуществления способов дополнительно включают стадию осуществления реакции икотиниба гидрохлорида с основанием в реакционной среде с получением икотиниба перед стадией осуществления реакции икотиниба с малеиновой кислотой. Эту реакцию можно проводить, например, при температуре 40-80°С.
Примеры подходящего основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия.
Реакционная среда может включать, например, воду и этанол, воду и IPA, воду и метанол или воду и THF.
Полиморфная форма согласно настоящему изобретению, в частности, полиморфная форма II, неожиданно проявляли значительно лучшую биодоступность и химическую стабильность, чем икотиниба гидрохлорид, активный ингредиент лекарственного средства, присутствующего в настоящее время на рынке. Соответственно, настоящее изобретение также предлагает фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество полиморфной формы согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемое вспомогательное средство, дополнительное средство или носитель.
Фармацевтическая композиция может дополнительно включать второй терапевтически активный ингредиент и может присутствовать в форме, подходящей для перорального введения (например, таблетки или капсулы).
Также в пределах объема настоящего изобретения находится применение полиморфной формы или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного препарата для предупреждения или лечения у млекопитающих интенсивного незлокачественного заболевания, панкреатита, заболевания почек, рака, ангиогенеза или заболевания сосудов или для трансплантации клеток эмбриона млекопитающего.
Также в пределах объема настоящего изобретения находится способ лечения интенсивного незлокачественного заболевания, панкреатита, заболевания почек, рака, ангиогенеза или заболевания сосудов или трансплантации клеток эмбриона млекопитающего путем введения пациенту-млекопитающему, нуждающемуся в этом, полиморфной формы или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Интенсивное незлокачественное заболевание может представлять собой, например, доброкачественную гиперплазию кожи или доброкачественную гиперплазию предстательной железы. Или интенсивное незлокачественное заболевание, панкреатит, заболевание почек, рак, болезнь, связанная с ангиогенезом или возникновением сосудов, выбрана из опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз и склеродерма, вызванных диабетом кожных заболеваний, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, внутренней опухоли Капоши, рака яичника, рака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, лимфомы, опухолей предстательной железы, толстой кишки и кожи, а также их осложнений.
Все полиморфы согласно настоящему изобретению являются практически чистыми.
Используемое в данном документе выражение “практически чистый” относится к тому, что по меньшей мере 85 вес. %, предпочтительно по меньшей мере 95 вес. %, более предпочтительно по меньшей мере 99 вес. % соединения формулы I существует в полиморфной форме согласно настоящему изобретению, в частности, в полиморфных формах, относящихся к форме II.
Главные пики, описанные для вышеприведенных полиморфных форм, являются воспроизводимыми и находятся в пределах погрешности (определенное значение ± 0,2).
Согласно настоящему изобретению фраза “рентгеновская порошковая дифрактограмма представлена в том же виде, как и на фигуре 1”, относится к рентгеновской порошковой дифрактограмме, на которой основные пики представлены, как на фигуре 1, где основные пики относятся к пикам с относительной интенсивностью, большей чем 10%, предпочтительно большей чем 30% в сравнении с наивысшим пиком (причем его относительная интенсивность определяется как 100%) на фигуре 1. Аналогично, согласно настоящему изобретению рентгеновская порошковая дифрактограмма, представленная в том же виде, как и на фигуре 2, относится к рентгеновской порошковой дифрактограмме, на которой основные пики представлены, как на фигуре 2, где основные пики относятся к пикам с относительной интенсивностью, большей чем 10%, предпочтительно большей чем 30% в сравнении с наивысшим пиком (причем его относительная интенсивность определяется как 100%) на фигуре 2.
Кристаллизация согласно настоящему изобретению относится к динамике и равновесию между различными полиморфными формами в определенных условиях. Таким образом, специалист в данной области техники поймет, что получаемая в результате полиморфная форма зависит от кинетики и термодинамики процесса кристаллизации. В определенных условиях (система растворителей, температура, давление и концентрация соединения согласно настоящему изобретению) одна полиморфная форма может быть более стабильной, нежели другая (или, фактически, может быть более стабильной, чем все прочие полиморфные формы). Тем не менее, полиморфы, которые характеризуются меньшей термодинамической стабильностью, могут быть выгодны с точки зрения кинетики. На полиморфную форму также могут оказывать воздействие факторы, отличные от кинетики, такие как время, распределение примесей, встряхивание, наличие или отсутствие затравки полиморфа. В контексте настоящего изобретения различные гидратные и сольватные формы включены в объем выражения “полиморф”.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество одного или несколько полиморфов формы II соединения формулы I и фармацевтически приемлемое вспомогательное средство, дополнительное средство или носитель. При этом фармацевтическая композиция содержит 1-99 вес. %, предпочтительно 1-70 вес. %, более предпочтительно 10-30 вес. % формы II соединения формулы I.
Используемое в данном документе выражение “терапевтически эффективное количество” относится к количеству соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения является достаточным для влияния такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. “Терапевтически эффективное количество” может изменяться в зависимости от соединения, заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов. В случае комбинированной терапии выражение “терапевтически эффективное количество” относится к общему количеству объектов в комбинации для эффективного лечения заболевания, нарушения или состояния.
Фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, можно вводить посредством перорального, ингаляционного, ректального, парентерального или местного введения субъекту, который нуждается в лечении. Для перорального введения фармацевтическая композиция может представлять собой стандартный состав в виде твердого вещества, такой как таблетки, порошок, гранула, капсулы и т.п., жидкий состав, такой как водная или масляная суспензия, или другой жидкий состав, такой как сироп, раствор, суспензия или подобное; для парентерального введения фармацевтическая композиция может представлять собой раствор, водный раствор, концентрат масляной суспензии, лиофилизированный порошок или подобное. Предпочтительно состав фармацевтической композиции выбран из таблетки, покрытой таблетки, капсулы, суппозитория, назального спрея или инъекционной формы, более предпочтительно из таблетки или капсулы. Фармацевтическая композиция может представлять собой одну единицу для введения с точной дозировкой. Кроме того, фармацевтическая композиция может также содержать дополнительные активные ингредиенты.
Все составы фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению можно получить с помощью общепринятых способов в области фармацевтики. Например, активный ингредиент можно смешать с одним или несколькими вспомогательными средствами, чтобы затем получить необходимый состав. Выражение “фармацевтически приемлемый носитель” относится к общепринятым фармацевтическим носителям, подходящим для необходимого фармацевтического состава, например: разбавитель, среда, такая как вода, различные органические растворители и т.д., наполнитель, такой как крахмал, сахароза и т.д.; связующее, такое как производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон (PVP); смачивающее средство, такое как глицерин; разрыхлитель, такой как агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; усилитель абсорбции, такой как соединение четвертичного аммония; поверхностно-активное вещество, такое как гексадеканол; абсорбционный носитель, такой как каолин и мыльная глина; смазывающее средство, такое как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоль и т.д. Кроме того, фармацевтическая композиция дополнительно содержит другие фармацевтически приемлемые вспомогательные средства, такие как разукрупняющее средство, стабилизатор, загуститель, комплексообразующее средство, буферное средство, усилитель проницаемости, полимер, душистые вещества, подсластитель и краситель. Предпочтительно вспомогательное средство является подходящим для необходимого типа состава и введения.
Выражение “заболевание”, или “нарушение”, или “состояние” относится к любому заболеванию, недомоганию, болезни, симптомам или признакам.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединений (икотиниба малеата и его полиморфных форм) и/или фармацевтических композиций в производстве лекарственного препарата для лечения или предупреждения у млекопитающих незлокачественного заболевания, связанного с чрезмерной гиперплазией, панкреатита, заболевания почек, рака, болезни, связанной с ангиогенезом или возникновением сосудов, или для трансплантации клеток эмбриона млекопитающего. Незлокачественное заболевание, связанное с чрезмерной гиперплазией, может представлять собой доброкачественную гиперплазию кожи или доброкачественную гиперплазию предстательной железы.
Предпочтительно полиморфные формы или фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно применять в производстве лекарственного препарата для лечения или предупреждения у млекопитающих незлокачественного заболевания, связанного с чрезмерной гиперплазией, панкреатита, заболевания почек, рака, болезни, связанной с ангиогенезом или возникновением сосудов, выбранной из опухолевого ангиогенеза, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз и склеродерма, связанных с диабетом кожных заболеваний, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, внутренней опухоли Капоши, рака яичника, рака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, лимфомы, опухолей предстательной железы, толстой кишки и кожи, а также их осложнений.
Среди млекопитающих, упомянутых в данном документе, люди являются предпочтительными.
Настоящее изобретение предлагает способ лечения гиперплазии злокачественной ткани у млекопитающих. Этот способ лечения включает применение эффективного количества икотиниба малеата, и/или его полиморфных форм, и/или фармацевтических композиций к пациентам-млекопитающим с заболеванием, связанным с гиперплазией. В некоторых вариантах осуществления способ лечения также включает применение ингибитора MMP (матриксной металлопротеиназы), ингибиторов киназы VEGFR (рецептора фактора роста эндотелия сосудов), ингибитора HER2, лекарственных средств на основе антител к VEGFR и/или лекарственных средств на основе эндостатина. В некоторых вариантах осуществления способ лечения также включает применение одного или нескольких противоопухолевых средств, таких как ингибиторы митоза, алкилирующие средства, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы ферментов, модификаторы биологического ответа, антигормональные лекарственные средства и так далее. Противоопухолевые средства можно выбрать из карбоплатина, паклитаксела, гемцитабина, метотрексата, 5-FU, кампотецина, циклофосфамида, BCNU и других средств для лечения.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечения применения соединений (икотиниба малеата и его полиморфов) и/или фармацевтических композиций в производстве лекарственного препарата для лечения заболевания, связанного с дисфункцией тирозинкиназы.
Предпочтительно настоящее изобретение предлагает способ лечения заболевания, вызванного дисфункцией тирозинкиназы. Данный способ лечения включает введение пациенту с заболеванием, вызванным дисфункцией тирозинкиназы, эффективного количества соединений (икотиниба малеата и его полиморфов) и/или фармацевтических композиций. Заболевания, связанные с дисфункцией тирозинкиназы, включают без ограничения заболевания, связанные с опухолями головного мозга, легкого, печени, мочевого пузыря, молочной железы, головы и шеи, пищевода, желудочно-кишечного тракта, яичника, шейки матки или щитовидной железы, а также их осложнения.
Заболевание-мишень для вышеописанного способа лечения предпочтительно выбрано из рака головного мозга, рака легкого (такого как немелкоклеточный рак легкого (NSCLC)), рака почки, рака кости, рака печени, рака мочевого пузыря, рака молочной железы, лимфомы или опухолей щитовидной железы, а также их осложнений.
Вышеописанные способы можно применять в комбинации с любой химиотерапией, биологической терапией или лучевой терапией.
Вышеописанные способы лечения могут дополнительно включать применение антител к EGFR, антител к EGF или и тех, и других в одном и том же лечении.
Доза активного ингредиента или соединения в случае введения будет определяться индивидуальными потребностями пациента, получающего лечение, путем введения, тяжестью заболевания или болезни, схемой дозирования, а также оценкой и решением уполномоченного врача. Тем не менее, с учетом активного соединения предпочтительный диапазон эффективной дозы может составлять приблизительно 0,01-120 мг в сутки на килограмм массы тела; или более предпочтительно 1-50 мг в сутки на килограмм массы тела в виде одной дозы или отдельных доз. В некоторых случаях более подходящим является применение нижнего предела вышеописанного диапазона дозы, тогда как в других случаях можно применять более высокую дозу, не вызывая вредных побочных эффектов.
Другим аспектом настоящего изобретение является обеспечение икотиниба малеата для клинических применений. В частности, настоящее изобретение относится к клиническому лечению икотиниба малеатом со следующими вариантами лечения для пациентов с раком: доза икотиниба малеата и/или полиморфной формы II может составлять 25-2100 мг/сутки, причем частота введения составляет 1-3 раза в сутки; предпочтительная доза составляет 75-1200 мг/сутки, причем частота введения составляет 2-3 раза в сутки; еще более предпочтительная доза составляет 100-1200 мг/сутки, причем частота введения составляет 2-3 раза в сути. Также в пределах объема настоящего изобретения находится применение полиморфной формы или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению в производстве лекарственного препарата для предупреждения или лечения у млекопитающих интенсивного незлокачественного заболевания, панкреатита, заболевания почек, рака, ангиогенеза или заболевания сосудов или для трансплантации клеток эмбриона млекопитающего.
Интенсивное незлокачественное заболевание может представлять собой, например, доброкачественную гиперплазию кожи или доброкачественную гиперплазию предстательной железы. Или интенсивное незлокачественное заболевание, панкреатит, заболевание почек, рак, болезнь, связанная с ангиогенезом или возникновением сосудов, выбраны из опухолевого ангиогенеза, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероза, кожных заболеваний, таких как псориаз и склеродерма, вызванных диабетом кожных заболеваний, диабетической ретинопатии, ретинопатии недоношенных, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, внутренней опухоли Капоши, рака яичника, рака молочной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, лимфомы, опухолей предстательной железы, толстой кишки и кожи, а также их осложнений.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1. Рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы I соединения формулы I.
Фигура 2. Рентгеновская порошковая дифрактограмма полиморфной формы II соединения формулы I.
Фигура 3. Кривые зависимости концентрации в плазме от времени для полиморфной формы II соединения формулы I и кристаллической формы I икотиниба гидрохлорида.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение дополнительно поясняется следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивается ими. Методики или способы, применяемые в этих примерах, если явно не указывается иное, представляли собой общепринятые методики или способы, хорошо известные из уровня техники.
Рентгеновские порошковые дифрактограммы (XRPD) для полиморфных форм икотиниба малеата получали на рентгенодифракционной системе PANalytical с консолью Empyrean. Положения дифракционных пиков калибровали с использованием кремниевого порошка, который имел величину 2θ, составляющую 28,443 градуса. В качестве источника использовали K-альфа излучение рентгеновской трубки Empyrean Cu LEF.
Пример 1. Получение полиморфной формы I
100 г икотиниба гидрохлорида растворяли в смеси 300 мл этанола и 200 мл воды. Раствор 11,2 г гидроксида натрия в 100 мл воды добавляли по каплям при 60°С к раствору икотиниба гидрохлорида до тех пор, пока значение pH реакционного раствора не достигало 13. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа, а затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок фильтровали и промывали очищенной водой и сушили в течение 8 часов в вакууме при температуре ниже 60°С с получением 90 г икотиниба.
Полиморфную форму I икотиниба малеата получали путем осуществления реакции раствора икотиниба с раствором малеиновой кислоты (молярное соотношение 1:1) в тетрагидрофуране (THF) при комнатной температуре. Подробности процедуры были следующими: 10 мг икотиниба растворяли в 1 мл THF. 34,82 мг малеиновой кислоты также растворяли в 3 мл THF с получением раствора малеиновой кислоты в концентрации 0,1 моль/л. 0,26 мл раствора малеиновой кислоты добавляли к раствору икотиниба и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, а затем выделяли полиморфную форму I. Температура плавления полиморфной формы составляла 173-176°С.
Пример 2. Получение полиморфной формы I
Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 1.
Пример 3. Получение полиморфной формы I
Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 1,5:1 (3:2) вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 1.
Пример 4. Получение полиморфной формы I
10 г икотиниба гидрохлорида растворяли в смеси 30 мл изопропанола (IPA) и 20 мл воды, раствор 1,6 г гидроксида калия в 10 мл воды добавляли к раствору икотиниба гидрохлорида до тех пор, пока значение pH реакционной смеси не достигало 13. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1-2 часов перед охлаждением до комнатной температуры. Осадок фильтровали и промывали очищенной водой и сушили в вакууме в течение 8-10 часов при температуре ниже 50°С с получением 7,9 г икотиниба.
Полиморфную форму I получали путем осуществления реакции раствора икотиниба с раствором малеиновой кислоты при молярном соотношении 1:1 в IPA при комнатной температуре. Подробности процедуры были следующими: 10 мг икотиниба растворяли в 1 мл IPA. 34,82 мг малеиновой кислоты растворяли в 3 мл IPA с получением раствора малеиновой кислоты в концентрации 0,1 моль/л. Затем 0,26 мл раствора малеиновой кислоты в концентрации 0,1 моль/л добавляли к раствору икотиниба с получением раствора, который перемешивали в течение 24 часов, а затем выделяли полиморфную форму I.
Пример 5. Получение полиморфной формы I
Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 4.
Пример 6. Получение полиморфной формы I
Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 1,5:1 (3:2) вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 4.
Пример 7. Получение полиморфной формы I
5 г икотиниба гидрохлорида растворяли в смеси 20 мл метанола и 15 мл воды. К этому раствору икотиниба гидрохлорида добавляли по каплям раствор 1,5 г карбоната натрия в 10 мл воды при 40°С до тех пор, пока значение pH смеси не достигало 13. Реакционную смесь перемешивали в течение 1-2 часов перед охлаждением до комнатной температуры. Осадок фильтровали и промывали очищенной водой и сушили в вакууме в течение 8-10 часов при температуре ниже 60°С с получением 4,0 г икотиниба.
Полиморфную форму I получали путем осуществления реакции раствора икотиниба с раствором малеиновой кислоты (молярное соотношение 1:1) в диоксане при комнатной температуре. Подробности процедуры были следующими: 10 мг икотиниба растворяли в 1 мл диоксана. 34,82 мг малеиновой кислоты растворяли в 3 мл диоксана с получением раствора малеиновой кислоты в концентрации 0,1 моль/л. 026 мл раствора малеиновой кислоты в концентрации 0,1 моль/л добавляли к раствору икотиниба и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, а затем выделяли полиморфную форму I.
Пример 8. Получение полиморфной формы I
Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 7.
Пример 9. Получение полиморфной формы I
Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 1,5:1 (3:2) вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 7.
Пример 10. Получение полиморфной формы I
5 г икотиниба гидрохлорида растворяли в смеси 20 мл THF и 15 мл воды и к этому раствору икотиниба гидрохлорида по каплям добавляли раствор 1,9 г карбоната калия в 10 мл воды при 50°С до тех пор, пока значение pH реакционной смеси не достигало 13. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1-2 часов перед охлаждением до комнатной температуры. Осадок фильтровали и промывали очищенной водой, а затем сушили в течение 8-10 часов в вакууме при температуре ниже 60°С с получением 4 г икотиниба.
Полиморфную форму I получали путем осуществления реакции раствора икотиниба с раствором малеиновой кислоты (молярное соотношение 1:1) в 2-бутаноне при комнатной температуре. Подробности процедуры были следующими: 10 мг икотиниба растворяли в 1 мл 2-бутанона с получением раствора икотиниба. 34,82 мг малеиновой кислоты растворяли в 3 мл 2-бутанона с получением раствора малеиновой кислоты в концентрации 0,1 моль/л. 0,26 мл раствора малеиновой кислоты в концентрации 0,1 моль/л добавляли к раствору икотиниба. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов, а затем выделяли полиморфную форму I.
Пример 11. Получение полиморфной формы I
Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 10.
Пример 12. Получение полиморфной формы I
Полиморфную форму I получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 1,5:1 (3:2) вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 10.
Пример 13. Получение полиморфной формы II
Полиморфную форму II получали путем осуществления реакции раствора икотиниба (из примера 1) с раствором малеиновой кислоты (молярное соотношение 1:1) в ацетоне при комнатной температуре в соответствии со следующими стадиями.
10 мг икотиниба растворяли в 1 мл ацетона. 34,82 мг малеиновой кислоты растворяли в 3 мл ацетона с получением раствора малеиновой кислоты в концентрации 0,1 моль/л. 0,26 мл раствора малеиновой кислоты в концентрации 0,1 моль/л добавляли к раствору икотиниба и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов с получением полиморфной формы II, а затем выделяли полиморфную форму II. Температура плавления полиморфной формы составляла 182-184°С.
Пример 14. Получение полиморфной формы II
Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 13.
Пример 15. Получение полиморфной формы II
Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 1,5:1 (3:2) вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 13.
Пример 16. Получение полиморфной формы II
Полиморф II получали таким же образом (молярное соотношение 1:1) и в соответствии с такой же процедурой, которая представлена в примере 13, за исключением того, что ацетон заменяли ацетонитрилом, а затем выделяли полиморфную форму II.
Пример 17. Получение полиморфной формы II
Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 16.
Пример 18. Получение полиморфной формы II
Полиморфную форму II получали посредством изменения молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба на 1,5:1 (3:2) вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 16.
Пример 19. Получение полиморфной формы II
Полиморф II получали получали таким же образом (молярное соотношение 1:1) и в соответствии с такой же процедурой, которая представлена в примере 13, за исключением того, что ацетон заменяли этанолом, а затем выделяли полиморфную форму II.
Пример 20. Получение полиморфной формы II
Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 19.
Пример 21. Получение полиморфной формы II
Полиморфную форму II получали посредством изменения молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба на 1,5:1 (3:2) вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 19.
Пример 22. Получение полиморфной формы II
Полиморф II получали таким же образом (молярное соотношение 1:1) и в соответствии с такой же процедурой, которая представлена в примере 13, за исключением того, что ацетон заменяли смесью H2O и THF (соотношение 1:19, об./об.), а затем выделяли полиморфную форму II.
Пример 23. Получение полиморфной формы II
Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 2:1 вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 22.
Пример 24. Получение полиморфной формы II
Полиморфную форму II получали с использованием молярного соотношения малеиновой кислоты и икотиниба 1,5:1 (3:2) вместо 1:1, как в примере 1, следуя тем же условиям реакции, которые описаны в примере 22.
Пример 25. Фармакокинетическое исследование икотиниба гидрохлорида и полиморфной формы II икотиниба малеата
Лекарственные средства и реактивы: икотиниба гидрохлорид, используемый в данном исследовании, относился к кристаллической форме I, раскрытой в документе WO2010/003313. Полиморфную форму II икотиниба малеата и икотиниба гидрохлорид размалывали до мелких частиц. Содержание материала (чистота) составляло не менее чем 99,0%. Карбоксиметилцеллюлоза натрия имела степень чистоты, пригодную для медицинского применения.
Экспериментальные животные: крыс SD делили на группу икотиниба гидрохлорида и группу полиморфной формы II, причем обе группы состояли из самцов.
Приготовление фармацевтического средства: отвешивали количество каждого соединения, а затем добавляли карбоксиметилцеллюлозу натрия с получением в результате концентрации тестируемого соединения 0,5%. Затем добавляли смесь в твердом состоянии для приготовления из нее суспензии в конечной концентрации 10 мг/мл в воде.
Введение и сбор образцов: каждую суспензию вводили перорально крысам SD натощак в дозе, эквивалентной 35 мг/кг икотиниба при объеме дозы 5 мл/кг. 0,4 мл крови собирали в предварительно заполненные антикоагулянтом EDTA-K пробирки с временными интервалами 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 и 24 часов после введения тестируемого соединения, центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 минут и 120 мкл плазмы собирали и хранили в холодильнике.
Образцы анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. В хроматографии использовали C18-силан-связанный диоксид кремния в качестве неподвижной фазы, 0,02 моль/л дигидрофосфата натрия в ацетонитриле (40:60, с использованием раствора гидроксида натрия для доведения pH до 5,0) в качестве подвижной фазы и выявление при длине волны 334 нм. Сравнение PK профиля для полиморфной формы II икотиниба малеата и кристаллической формы I икотиниба гидрохлорида кратко изложено в таблице 1 и на фигуре 3. Полиморфная форма II икотиниба малеата показывала более высокую биодоступность, нежели кристаллическая форма I икотиниба гидрохлорида.
Таблица 1
Пример 26. Состав для твердой гелевой капсулы
В конкретном варианте осуществления пероральной композиции примерно 100 мг полиморфной формы из примеров 1-24 составляют с достаточно тонкодисперсной лактозой с получением общего количества от приблизительно 580 мг до приблизительно 590 мг для заполнения твердой гелевой капсулы размера 0.
Хотя настоящее изобретение было полно описано применительно к вариантам его осуществления со ссылкой на прилагаемые графические материалы, следует заметить, что различные изменения и модификации будут очевидны для специалистов в данной области. Такие изменения и модификации следует считать включенными в объем настоящего изобретения, который определяется прилагаемой формулой изобретения.
Claims (13)
1. Полиморфная форма соединения формулы I
формула I,
где полиморфная форма относится к форме II, и ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих приблизительно 7,5°, 19,0° и 31,2° ± 0,2°.
2. Полиморфная форма по п. 1, где ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих приблизительно 7,5°, 15,0°, 19,0°, 23,8° и 31,2° ± 0,2°.
3. Полиморфная форма по п. 1, где ее рентгеновская порошковая дифрактограмма имеет характеристические пики при углах дифракции 2θ, составляющих приблизительно 7,5°, 13,8°, 15,0°, 15,5°, 19,0°, 22,5°, 23,8° и 31,2° ± 0,2°.
4. Полиморфная форма по п. 1, где рентгеновская порошковая дифрактограмма представлена в том же виде, как и на фигуре 2.
5. Полиморфная форма по п. 1, где температура плавления составляет 182-184°C.
6. Способ получения полиморфной формы по п. 1, предусматривающий:
осуществление реакции икотиниба с малеиновой кислотой в реакционной среде из ацетона, ацетонитрила, этанола или воды (H2O) и THF (соотношение 1:19, об./об.) при комнатной температуре, причем молярное соотношение малеиновой кислоты и икотиниба находится в диапазоне от 1:1 до 2:1, с получением полиморфной формы по любому из пп. 1-5
7. Способ по п. 6, дополнительно предусматривающий стадию осуществления реакции икотиниба гидрохлорида с гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом натрия или карбонатом калия в реакционной среде из этанола и H2O, IPA и H2O, метанола и H2O или THF и H2O при температуре 40-80°C с получением икотиниба перед стадией осуществления реакции икотиниба с малеиновой кислотой
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013077093 | 2013-06-09 | ||
| CNPCT/CN2013/077093 | 2013-06-09 | ||
| PCT/CN2014/079484 WO2014198210A1 (en) | 2013-06-09 | 2014-06-09 | Polymorph forms of icotinib maleate and uses thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016100026A RU2016100026A (ru) | 2017-07-20 |
| RU2708079C2 RU2708079C2 (ru) | 2019-12-04 |
| RU2708079C9 true RU2708079C9 (ru) | 2020-02-28 |
Family
ID=52021656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016100026A RU2708079C9 (ru) | 2013-06-09 | 2014-06-09 | Полиморфные формы икотиниба малеата и их применения |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9505774B2 (ru) |
| EP (1) | EP3008070B9 (ru) |
| JP (1) | JP6518655B2 (ru) |
| KR (1) | KR102263410B1 (ru) |
| AU (1) | AU2014280709B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015030591B1 (ru) |
| CA (1) | CA2914854C (ru) |
| ES (1) | ES2656699T3 (ru) |
| RU (1) | RU2708079C9 (ru) |
| SG (1) | SG11201509750VA (ru) |
| TW (1) | TWI596098B (ru) |
| WO (1) | WO2014198210A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082830A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Beta Pharma, Inc. | Novel fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| CA2730311A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Beta Pharma Inc. | Icotinib hydrochloride, synthesis, crystalline forms, drug combinations, and uses thereof |
| CA2854083A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Methods of preparing icotinib and icotinib hydrochloride, and intermediates thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2930501A (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-24 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
-
2014
- 2014-06-09 JP JP2016517155A patent/JP6518655B2/ja active Active
- 2014-06-09 WO PCT/CN2014/079484 patent/WO2014198210A1/en not_active Ceased
- 2014-06-09 TW TW103119971A patent/TWI596098B/zh active
- 2014-06-09 BR BR112015030591-1A patent/BR112015030591B1/pt active IP Right Grant
- 2014-06-09 US US14/896,707 patent/US9505774B2/en active Active
- 2014-06-09 AU AU2014280709A patent/AU2014280709B2/en active Active
- 2014-06-09 SG SG11201509750VA patent/SG11201509750VA/en unknown
- 2014-06-09 EP EP14811414.3A patent/EP3008070B9/en active Active
- 2014-06-09 KR KR1020167000369A patent/KR102263410B1/ko active Active
- 2014-06-09 RU RU2016100026A patent/RU2708079C9/ru not_active Application Discontinuation
- 2014-06-09 CA CA2914854A patent/CA2914854C/en active Active
- 2014-06-09 ES ES14811414.3T patent/ES2656699T3/es active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082830A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Beta Pharma, Inc. | Novel fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| CA2730311A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Beta Pharma Inc. | Icotinib hydrochloride, synthesis, crystalline forms, drug combinations, and uses thereof |
| CA2854083A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Methods of preparing icotinib and icotinib hydrochloride, and intermediates thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201512203A (zh) | 2015-04-01 |
| JP2016520624A (ja) | 2016-07-14 |
| RU2016100026A (ru) | 2017-07-20 |
| AU2014280709A1 (en) | 2016-01-21 |
| CA2914854A1 (en) | 2014-12-18 |
| BR112015030591A2 (pt) | 2017-07-25 |
| RU2708079C2 (ru) | 2019-12-04 |
| CA2914854C (en) | 2017-08-22 |
| WO2014198210A1 (en) | 2014-12-18 |
| EP3008070A1 (en) | 2016-04-20 |
| KR102263410B1 (ko) | 2021-06-10 |
| US9505774B2 (en) | 2016-11-29 |
| KR20160018711A (ko) | 2016-02-17 |
| ES2656699T9 (es) | 2018-06-04 |
| BR112015030591B1 (pt) | 2022-09-13 |
| US20160137658A1 (en) | 2016-05-19 |
| AU2014280709B2 (en) | 2017-05-04 |
| EP3008070B1 (en) | 2017-11-15 |
| TWI596098B (zh) | 2017-08-21 |
| ES2656699T3 (es) | 2018-02-28 |
| EP3008070A4 (en) | 2016-08-10 |
| JP6518655B2 (ja) | 2019-05-22 |
| EP3008070B9 (en) | 2018-05-23 |
| SG11201509750VA (en) | 2015-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2712169C2 (ru) | Новые полиморфные формы икотиниба фосфата и их применения | |
| RU2710013C2 (ru) | Полиморфные формы икотиниба и их применения | |
| RU2708079C9 (ru) | Полиморфные формы икотиниба малеата и их применения | |
| CN104470526B (zh) | 埃克替尼磷酸盐的晶型及其用途 | |
| HK1207641B (zh) | 埃克替尼的晶型及其应用 | |
| HK1207644B (en) | Polymorph forms of icotinib maleate and uses thereof | |
| HK1207644A1 (zh) | 埃克替尼马来酸盐的晶型及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20180731 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20190729 |
|
| TH4A | Reissue of patent specification |