RU2707734C1 - Антимикробная композиция для формирования спейсера - Google Patents
Антимикробная композиция для формирования спейсера Download PDFInfo
- Publication number
- RU2707734C1 RU2707734C1 RU2019109897A RU2019109897A RU2707734C1 RU 2707734 C1 RU2707734 C1 RU 2707734C1 RU 2019109897 A RU2019109897 A RU 2019109897A RU 2019109897 A RU2019109897 A RU 2019109897A RU 2707734 C1 RU2707734 C1 RU 2707734C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gentamicin
- bone cement
- antimicrobial
- spacer
- dioxidine
- Prior art date
Links
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 50
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims abstract description 76
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims abstract description 76
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 claims abstract description 71
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 72
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 21
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 19
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 14
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 13
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 13
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 13
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 12
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 10
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 5
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 206010060968 Arthritis infective Diseases 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 208000034309 Bacterial disease carrier Diseases 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010031256 Osteomyelitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000006588 Pleural Empyema Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- CKIHZSGJPSDCNC-UHFFFAOYSA-N Quindoxin Chemical compound C1=CC=C2N([O-])C=C[N+](=O)C2=C1 CKIHZSGJPSDCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607766 Shigella boydii Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000032770 biofilm formation Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010227 cup method (microbiological evaluation) Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000005686 electrostatic field Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229960002358 iodine Drugs 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000013048 microbiological method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001774 octenidine Drugs 0.000 description 1
- SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N octenidine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(=NCCCCCCCC)C=CN1CCCCCCCCCCN1C=CC(=NCCCCCCCC)C=C1 SMGTYJPMKXNQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 238000011012 sanitization Methods 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011541 total hip replacement Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/02—Prostheses implantable into the body
- A61F2/28—Bones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно травматологии и ортопедии, а именно к антимикробной композиции для формирования спейсера. Антимикробная композиция для формирования спейсера на основе костного цемента с гентамицином также содержит пластификатор, антисептики повиаргол, диоксидин, а также высокомолекулярный поливинилпирролидон медицинский с молекулярной массой 1000000 Да, при определенном соотношении компонентов. Использование вышеописанной композиции увеличивает срок антимикробного действия антимикробной композиции для формирования спейсера на основе костного цемента с гентамицином; обеспечивает антимикробное действие костного цемента с гентамицином в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов; увеличивает срок отвердевания костного цемента с гентамицином при формировании спейсера. 2 ил., 2 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно травматологии и ортопедии и может использоваться при формировании спейсера, обладающего антимикробными свойствами в течение длительного временив отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов.
Общеизвестно, что к каждому новому антибиотику постепенно возрастает число резистентных микроорганизмов - возбудителей инфекционно-воспалительных процессов. Временной период возникновения антибиотикоустойчивости микробов зависит от структуры антибиотика и от механизма резистентности к нему у различных штаммов микроорганизмов [Поляк М.С. Антибиотикотерапия. Теория и практика / М.С. Поляк. - СПб.: ИнфомМед, 2010. - 424 с.]. Таким образом, введение в состав костного цемента антисептических средств, эффективных в отношении антибиотикорезистентных микроорганизмов, является оптимальным решением данной проблемы.
Частота развития осложнений при первичном эндопротезировании колеблется от 1% до 5%. Ревизионные вмешательства увеличивают риск гнойных осложнений еще в большем количестве случаев [Gallo J., Kolar М., Florschütz A.V., Novotny R., Pantüček R., Kesselova M. In vitro testing of gentamicin-vancomycin loaded bone cement to prevent prosthetic joint infection // Biomed. Papers. - 2005. - 149(1). - P. 153-158; Magnan, B. Antibiotic-loaded cement spacer for two-stage revision of infected total hip replacements / Magnan В.; Regis D.; Corallo F. // Orthopaedic Department, University of Verona, Italy. Bone and Joint Surgery - British Volume, Vol. 87-B, Issue SUPP.II, 188, 2005; Steckelberg JM, Osmon DR. (2000) Prosthetic joint infections. In: Infections associated with indwelling medical devices. Edited by Waldvogel FA, Bisno AL. Washington, ASM Press, 173-79]. При этом некоторые авторы указывают, что частота развития глубокой инфекции при ревизионных процедурах достигает от 40% до 87,5% [Tunney М.М., Patrick S., Curran M.D., Ramage G., Hanna D., Nixon J.R., Gorman S.P., Davis R.I., Anderson N. Detection of prosthetic hip infection at revision arthroplasty by immunofluorescence microscopy and PCR amplification of the bacterial 16S rRNA gene // J. of Clinical Microbiology. - 1999. - V. 37, N. 10. - P. 3281-3290; Widmer A.F. New Developments in Diagnosis and Treatment of Infection in Orthopedic Implants // Clinical Infectious Diseases. - 2001. - 33(Suppl 2). - P. 94-106]. Развитие подобных осложнений связано с недостаточной санацией полости сустава перед реэндопротезированием, что, в свою очередь, может быть связано с коротким или малоэффективным антимикробным действием используемых спейсеров.
В доступной литературе существуют единичные описания исследований, посвященных оценке длительности и эффективности антимикробного действия костного цемента с антибиотиками, используемого при тотальном или ревизионном эндопротезировании крупных суставов. Так, например, коллектив канадских исследователей изучал время истощения антибиотиков из вытяжек из костного цемента с ванкомицином и тобрамицином методом поляризационного флуоресцентного иммунного анализа, которое составило 67 дней [Penner M.J., Duncan С.Р., Marsi В.А. The in vitro elution characteristics of antibiotic-loaded CMS and Palacos-R bone cements // J. Arthroplasty. - 1999. - 14(2). - P. 209-214]. В своем исследовании Г.Г. Дзюба хроматографически оценивал уровень элиминации ванкомицина, дополнительно добавленного в костный цемент с гентамицином. При этом время элюции самого гентамицина не оценивалось. Показано, что к 30-м суткам эксперимента концентрация ванкомицина в растворе не определялась или была ниже его минимальной ингибирующей концентрации в отношении чувствительных к этому антибиотику изолятов стафилококков [Дзюба Г.Г. Ортопедическая хирургия остеомиелитических кокситов: Автореф. дисс … докт. мед. наук. - Омск, 2018. - 44 с.].
Существуют данные, что не рассасывающийся костный цемент может являться местом адгезии микроорганизмов, их роста и как следствие - формирование антибиотикорезистентности [Gitelis S., Brebach G.T. The treatment of chronic osteomyelitis with a biodegradable antibiotic-impregnated implant. J. Orthopaed. Surg. (Hong-Kong) 2002; 10:53-60].
Существует ряд патентов на антимикробные спейсеры, отличающиеся дополнительным введением антибиотика (в основном, ванкомицина) в костный цемент с гентамицином или нанесением его на поверхность спейсера в процессе его формирования (например, RU 2558466; RU 110979; RU 138352). При этом авторы таких изобретений не подтверждают длительный антимикробный эффект спейсера.
Бактериальная колонизация имплантата может осуществляться через два альтернативных механизма. Первый - путем прямого неспецифического взаимодействия между бактерией и не покрытой белками искусственной поверхностью «хозяина», за счет электростатического поля, поверхностного натяжения, сил Ван-дер-Ваальса, гидрофобности и водородных связей. Показано, что существует избирательная адгезия микробов к имплантату в зависимости от материала, из которого он выполнен. Например, адгезия штаммов Staphylococcus epidermidis лучше происходит к полимерным частям эндопротеза, а штаммов S. aureus - к металлическим [Кильметов ТА, Ахтямов И.Ф. и др. Локальная антибиотикотерапия при инфекции области эндопротеза сустава. Казанский медицинский журнал. 2014; 3 (95): 405-411]. В связи с этим в дальнейшем при оценке антимикробного действия предложенной антимикробной композиции используют в качестве тест-штамма Staphylococcus epidermidis.
В качестве прототипа по наиболее близкой технической сущности нами выбрана антимикробная композиция для формирования спейсера на основе костного цемента с гентамицином. Длительность антимикробного действия антимикробной композиции, выбранной в качестве прототипа, составляет 56 дней [Местное применение антибиотиков в лечении инфекций костной ткани. В.В. Привольнее, А.В. Родин, Е.В. Каракулина. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2012, Том 14, №2, с. 118-131; Hoff S.F., Fizgerald Jr. R.H., Kelly P.J. (1981) The depot administration of penicillin G and gentamicin in acrylic bone cement. J Bone Joint Surg (Am) 63(5):798-804].
Недостатками как вышеперечисленных аналогов, так и прототипа являются:
- Недостаточно длительный срок антимикробного действия - 56 дней для полноценной санации полости сустава перед реэндопротезированием, что существенно влияет на развитие инфекционных осложнений при реэндопротезировании, проведение которого возможно в период от 6 недель до 12 месяцев с момента установки спейсера. Как нами было уже указано выше, частота развития глубокой инфекции при ревизионных вмешательствах достигает от 40% до 87,5% [Tunney М.М., Patrick S., Curran M.D., Ramage G., Hanna D., Nixon J.R., Gorman S.P., Davis R.I., Anderson N. Detection of prosthetic hip infection at revision arthroplasty by immunofluorescence microscopy and PCR amplification of the bacterial 16S rRNA gene // J. of Clinical Microbiology. - 1999. - V. 37, N. 10. - P. 3281-3290; Widmer A.F. New Developments in Diagnosis and Treatment of Infection in Orthopedic Implants // Clinical Infectious Diseases. - 2001. - 33(Suppl 2). - P. 94-106].
- Отсутствие в доступной литературе, посвященной аналогам и прототипу, данных о наличии антимикробного действия костного цемента с гентамицином в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов.
- Недостаточная длительность полимеризации костного цемента с гентамицином, составляющая 4,5-9 минут, согласно инструкции по применению костного цемента с гентамицином, в 38% случаев, по собственным данным, не позволяет сформировать спейсер в связи с ограниченным временем отвердевания костного цемента с гентамицином, что приводит к необходимости дополнительного использования 2-ой стандартной упаковки костного цемента с гентамицином, повышает стоимость оперативного вмешательства и увеличивает его длительность.
Техническим результатом изобретения является:
- увеличение срока антимикробного действия антимикробной композиции для формирования спейсера на основе костного цемента с гентамицином;
- возможность обеспечения антимикробного действия костного цемента с гентамицином в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов;
- увеличение срока отвердевания костного цемента с гентамицином при формировании спейсера за счет увеличения времени полимеризации костного цемента, что позволит использовать только одну стандартную упаковку костного цемента с гентамицином, снизит стоимость оперативного вмешательства и сократит его длительность.
Технический результат изобретения достигается тем, что антимикробная композиция для формирования спейсера на основе костного цемента с гентамицином, а также включающая пластификатор, дополнительно содержит антисептики повиаргол, диоксидин, а также высокомолекулярный поливинилпирролидон медицинский с молекулярной массой 1000000 Д, при соотношении компонентов, масс. %:
| Костный цемент | 63,0-63,92 |
| Гентамицин | 0,79-0,81 |
| Пластификатор | 31,89-32,36 |
| Повиаргол | 0,97-1,44 |
| Диоксидин | 0,97-1,44 |
| Поливинилпирролидон | |
| высокомолекулярный | |
| медицинский | 0,97-1,44 |
Антимикробную композицию на основе костного цемента с гентамицином, повиарголом, диоксидином и ПВП для формирования спейсера получают в стерильных условиях следующим образом:
В стерильную ступку помещают порошок костного цемента 39,5 г с гентамицином 0,5 г, порошок повиаргола 0,62 г, порошок диоксидина 0,62 г, порошок ПВП 0,62 г, перемешивают стерильным шпателем, добавляют жидкий пластификатор 20 мл и тщательно перемешивают в соответствии с инструкцией фирмы-производителя, в результате чего получают пластичную массу, в процессе полимеризации которой формируют спейсер.
Существенные отличительные признаки изобретения и причинно-следственная связь между ними и достигаемым результатом:
Антимикробная композиция для формирования спейсера на основе костного цемента с гентамицином, а также включающая пластификатор, дополнительно содержит антисептики повиаргол, диоксидин, а также высокомолекулярный поливинилпирролидон медицинский с молекулярной массой 1000000 Д, при соотношении компонентов, масс. %:
| Костный цемент | 63,0-63,92 |
| Гентамицин | 0,79-0,81 |
| Пластификатор | 31,89-32,36 |
| Повиаргол | 0,97-1,44 |
| Диоксидин | 0,97-1,44 |
| Поливинилпирролидон | |
| высокомолекулярный | |
| медицинский | 0,97-1,44 |
Повиаргол - высокодисперсное металлическое серебро, стабилизированное поливинилпирролидоном низкомолекулярным медицинским; представляет собой легкий порошок от зеленовато-серого до зеленовато-коричневого цвета. В медицинской практике повиаргол используют в качестве водного раствора для наружного применения, который готовят непосредственно перед употреблением. Повиаргол - антимикробное средство с широким спектром действия, активное в отношении аэробной и анаэробной микрофлоры, в том числе антибиотикорезистентной. В концентрациях до 100 мкг/мл он подавляет рост большинства бактерий (стафилококков, стрептококков, синегнойной и кишечной палочки, протея, шигелл, сальмонелл и др.). Антимикробное действие повиарголаснижается в растворах хлорида натрия, поэтому использование повиаргола в физиологическом растворе не рекомендуется. Препарат в концентрациях 1-3% обладает противовоспалительным действием и стимулирует репаративные процессы в ране на стадии эпителизации; малотоксичен, не обладает раздражающим действием на кожу и слизистые оболочки, не вызывает аллергических реакций и дерматитов. Повиаргол применяют как антимикробное средство для профилактики и лечения гнойно-септических осложнений ран, язв, ожогов и пролежней, в том числе длительно не заживающих при лечении антибиотиками; при инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей, уха, горла, носа, глаз и полости рта; при заболеваниях мочеполовой системы и опорно-двигательного аппарата [http://sktb-technolog.ru/poviargolum2; «Повиаргол: новое бактерицидное средство для лечения инфицированных ран. (Опыт клинического использования в травматологии, гнойной хирургии, ожоговой терапии, гинекологии, урологии и офтальмологии). Справочное пособие для врачей / Под ред. чл.-корр. РАН Панарина Е.Ф., д.м.н., проф. Благитко Е.М. Новосибирск: Изд-во. 1998. - 66 с.»].
Диоксидин - 2,3-бис-(оксиметил)хиноксалина-1,4-ди-N-оксид. Антибактериальный бактерицидный препарат широкого спектра действия. Активен в отношении Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, палочки Фридлендера, Escherichia coli, Shigella dysenteria, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., патогенных анаэробов (Clostridium perfringens). Диоксидин губительно воздействует на патогенные клетки путем торможения образования ДНК, при этом не оказывает влияния на продуцирование РНК и белка, а также разрушает структуру микроорганизма (оболочку и нуклеотиды, играющие важную роль в образовании внутриклеточной энергии). Препарат широко распространен в медицине благодаря его эффективному подавлению патогенной микрофлоры в анаэробных условиях. Действует на штаммы бактерий, устойчивых к другим противомикробным лекарственным средствам, включая антибиотики. Не оказывает местно-раздражающего действия. Обработка препаратом ожоговых и гнойно-некротических ран способствует более быстрому очищению раневой поверхности, стимулирует репаративную регенерацию и краевую эпителизацию и благоприятно влияет на течение раневого процесса. Наружное применение диоксидина целесообразно в следующих случаях: инфицированные ожоги; флегмоны мягких тканей; глубокие или поверхностные раны на теле; трофические язвы и длительно незаживающие раны; гнойные раны при остеомиелитах. Внутриполостное введение диоксидина показано в следующих случаях: перитониты; абсцессы; гнойные плевриты; гнойные процессы в брюшной или грудной полости; раны желчевыводящих и мочевыводящих путей; эмпиемы плевры; раны и флегмоны с наличием глубоких гнойных полостей (флегмоны тазовой клетчатки, абсцессы мягких тканей, гнойный мастит, послеоперационные раны желчевыводящий и мочевыводящих путей) [«Местное лечение инфицированных ран, гнойно-некротических процессов в брюшной полости и забрюшинном пространстве антимикробным препаратом - диоксидин. Учебное пособие для хирургов / Под ред. Галимзянова Ф.В., Прудкова М.И. Екатеринбург: УГМА, 2012. - 20 с.].
Поливинилпирролидон высокомолекулярный медицинский - зарегистрирован в Регистре лекарственных средств как связующее средство. ПВП выпускается в виде порошка марки фармацевтически чистый, сыпучий белый или желтовато-белый порошок с частицами различного размера, запах специфический. Среднемассовая молекулярная масса ПВП составляет 1000000-1500000 Да [Фолькер Бюлер. Коллидон®. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности / Перевод с англ. под ред. д.ф.н. К.В. Алексеева. BASF: 2001. - 310 с]. Водный раствор ПВП представляет собой стерильную вязкую прозрачную слабоокрашенную жидкость со специфическим слабым запахом. Среднемассовая молекулярная масса зависит от получаемой вязкости раствора и составляет от 500000 до 2000000 Да. ПВП обладает сорбирующими и антитоксическими свойствами.
Антимикробные композиции на основе костного цемента с гентамицином для изучения антимикробного действия получали следующим образом:
В стерильную ступку (1) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г.
В стерильную ступку (2) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г, порошок ванкомицина (Эдицин) 4 г.
В стерильную ступку (3) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г, порошок повиаргола 0,61 г (1%).
В стерильную ступку (4) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г, порошок диоксидина 0,61 г (1%).
В стерильную ступку (5) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г, порошок повиаргола 0,62 г (1%), порошок диоксидина 0,62 г (1%).
В стерильную ступку (6) помещали порошок костного цемента 39,5 г с содержанием гентамицина 0,5 г, порошок повиаргола 0,62 г (1%), порошок диоксидина 0,62 г (1%), порошок ПВП 0,62 г (1%).
При добавлении 20 мл жидкого пластификатора к соответствующей смеси в каждой ступке в соответствии с инструкцией фирмы-производителя при тщательном перемешивании получали пластичную массу, в процессе полимеризации которой формировали полусферы весом 1 г на 96-луночных полистироловых планшетах.
При этом в процессе полимеризации и отвердевания цементной смеси при формировании спейсера фиксировали срок отвердевания костного цемента с гентамицином в ступке 1 и в ступке 6 при дополнительном введении порошка повиаргола 0,62 г, порошка диоксидина 0,62 г и порошка ПВП 0,62 г.
Далее в работе использовали вытяжки из приготовленных цементных составов. Вытяжки получали стандартным методом согласно требованиям, изложенным в [Сборник руководящих методических материалов по токсиколого-гигиеническим исследованиям полимерных материалов и изделий на их основе медицинского назначения МЗ СССР, М., 1987. - 98 с.; Mader J.T., Calhoun J., Cobos J. In vitro evaluation of antibiotic diffusion from antibiotic-impregnated biodegradable beads and polymethylmethacrylate beads // Antimicrob Agents and Chemother. - 1997. - vol. 47, no. 2. - p. 415-418].
Вытяжки готовили из цементных полусфер, выдерживая их 24 часа в стерильном фосфатном буфере (рН 7,2-7,4) при температуре 37°C в термостате.
Для изучения антимикробного действия использовали метод диффузии в агар [МУК 4.2.1890-04 «Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам». Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование Российской Федерации. М., 2004], оценивая величину зоны задержки роста соответствующего тест-штамма. В качестве тест-штаммов тестировали Staphylococcus epidermidis АТСС 14990 /S/ (чувствительный к гентамицину) и клинический изолят S. epidermidis 102/18 /R/ (устойчивый к гентамицину, МИК - 30 мкг/мл [МУК 4.2.1890-04]). Микробная нагрузка составила 0,5 по стандарту мутности Макфарланда (108 КОЕ/мл). Посевы инкубировали при 37°C в течение 24 часов.
Посев вытяжек проводили каждые 3 суток в течение 3 месяцев, а затем - каждые 14 суток в течение 8 месяцев. После очередного высева меняли стерильный фосфатный буфер в емкостях с цементом для получения очередной вытяжки.
Полученные величины зон задержки роста чувствительного к гентамицину штамма стафилококка сравнивали с требованиями EUCAST-2018 по уровню чувствительности к гентамицину (зона задержки роста чувствительного к гентамицину тест-штамма коагулазонегативного S. epidermidis должна быть ≥22 мм).
При оценке эффективности действия антимикробной композиции, содержащей антисептики, требования EUCAST-2018 не применимы. Мы считаем, что наличие любой зоны задержки роста тест-микроорганизма свидетельствует о проявлении антимикробной активности композиции в отношении него. Однако эффективные антисептики должны снижать уровень микробной популяции не менее чем на 2 log10 [Kramer A., et al. Octenidine, Chlorhexidine, Iodine and lodophores. Preprint, 2008. - Georg Thieme Verlag KG. - 85 p.].
В период эксперимента, когда методом диффузии в агар получали величины зон задержки роста обоих тест-штаммов ниже уровня чувствительности к гентамицину по EUCAST-2018 (<22 мм), дополнительно проводили количественный тест чашечно-суспензионным методом [Афиногенов Г.Е., Краснова М.В. Чашечный метод оценки эффективности дезинфектантов и антисептиков. Методические рекомендации МЗ РФ №2003/17, 2004 г. - 13 с.] с целью подтверждения антимикробного действия вытяжек из образцов костного цемента с антисептиками и ПВП в отношении любого изолята S. epidermidis, микробная нагрузка которых составила 108 КОЕ/мл. При высеве 0,1 мл инокулята на чашку Петри конечная микробная нагрузка составила 107 КОЕ/мл.
Все исследования проведены в повторах не менее 3 и обработаны с использованием t-критерия Стьюдента с определением средней арифметической величины и квадратической ошибки средней внутри каждой группы.
Результаты сравнительной оценки антимикробной активности вытяжек из различных образцов костного цемента представлены в таблице 1.
Из данных таблицы 1 видно, что в отношении чувствительного штамма S. epidermidis АТСС 14990 антимикробный эффект контрольной вытяжки (1) сохранялся на уровне требований EUCAST-2018 по уровню чувствительности S. epidermidis к гентамицину (зона задержки ≥22 мм) в течение 42 суток. Таким образом, определена эффективность гентамицина в костном цементе в точке, переходной от его бактерицидного действия к отсутствию такового (точка нарушения предела чувствительности).
Примечание: 1. Уровень чувствительности к гентамицину по результатам оценки эффективности каждой вытяжки на конкретный срок наблюдения оценивали на соответствие требованиями EUCAST-2018.
2. NA - исследования не проводили.
Вытяжка с ванкомицином (2) оказывала эффект на уровне контрольной вытяжки только с гентамицином до 42 суток (зона задержки роста составляла 22,67±0,34 мм).
При действии вытяжки (3) с повиарголом 0,61 г (1%), вытяжки (4) с диоксидином 0,61 г (1%) и вытяжки (5) с комбинацией повиаргола 1% и диоксидина 1% наблюдали наличие зоны задержки роста чувствительного тест-штамма в течение 212 суток.
Вытяжка (6) с повиарголом 1%, диоксидином 1% и ПВП 1% оказывала антимикробное действие в период до 348 дней, при этом зона задержки роста тест-штамма составляла 12,33±0,68 мм.
В случаях, когда при действии вытяжек с антисептиками (3-4) зоны задержки роста чувствительного тест-штамма составляли менее 22 мм, в чашечно-суспензионном тесте показано снижение уровня микробной популяции стафилококка на 3log10. При действии вытяжки (5) с комбинацией 1% повиаргола и 1% диоксидина показано снижение уровня микробной популяции стафилококка на 4 log10. Действие вытяжки (6) из образца костного цемента с гентамицином, 1% повиарголом, 1% диоксидином и 1% ПВП в данном тесте снижало уровень микробной популяции стафилококка на 7 log10.
В отношении резистентного к гентамицину клинического изолята S. epidermidis 102/18 вытяжка из контрольного костного цемента (1) не эффективна. При добавлении ванкомицина (вытяжка 2) антимикробное действие наблюдали до 15 дня, но на уровне ниже требований EUCAST-2018 по уровню чувствительности S. epidermidis к гентамицину (зона задержки роста составила 10,33±1,03 мм). Вытяжки с антисептиками повиарголом 1% или диоксидином 1% (3-4) и вытяжка (5) с антисептиками повиарголом 1% и диоксидином 1% оказывали антимикробный эффект на протяжении 212 дней наблюдения. Вытяжка (6) с антисептиками повиарголом 1%, диоксидином 1% и ПВП 1% оказывала пролонгированный антимикробный эффект на протяжении 348 суток наблюдения, при этом зона задержки роста резистентного тест-штамма составляла 12,0±1,03 мм.
В опытах с резистентным к гентамицину тест-штаммом S. epidermidis во всех случаях, когда зоны задержки роста тест-штамма составляли менее 22 мм, при действии вытяжек с антисептиками (3-4) в чашечно-суспензионном тесте показано снижение уровня микробной популяции стафилококка на 3 log10, при действии вытяжки (5) с комбинацией повиаргола 1% и диоксидина 1% - на 4 log10. Действие вытяжки (6) из образца костного цемента с гентамицином, повиарголом 1%, диоксидином 1% и ПВП 1% в данном тесте снижало уровень микробной популяции резистентного к гентамицину стафилококка на 7 log10.
На Фиг. 1 представлены результаты количественного чашечно-суспензионного теста по оценке действия вытяжки (1) из костного цемента с гентамицином в отношении резистентного к гентамицину клинического штамма S. epidermidis 102/18 на 348 день (исходная микробная нагрузка 108 КОЕ/мл), где на чашке Петри показан сплошной рост клинического изолята S. epidermidis 102/18 при воздействии контрольной вытяжки (1) из костного цемента с гентамицином.
На Фиг. 2 показан результат количественного чашечно-суспензионного теста по оценке действия вытяжки (6) из костного цемента с гентамицином, 1% повиарголом, 1% диоксидином, 1% ПВП в отношении резистентного к гентамицину клинического штамма S. epidermidis 102/18 на 348 день (исходная микробная нагрузка 108 КОЕ/мл), где наблюдали отсутствие роста резистентного штамма стафилококка при воздействии вытяжки (6) с 1% повиарголом, 1% диоксидином и 1% ПВП, когда методом диффузии в агар получена зона задержки роста 12,0±1,03 мм.
Наши данные по активности гентамицина в костном цементе совпадают с данными зарубежных авторов, проводивших аналогичные опыты [Привольнее В.В., Родин А.В., Каракулина Е.В. Местное применение антибиотиков в лечении инфекций костной ткани // Клин. Микроб. И Антимикр. Химиотер. - 2012. - Т. 14, №2. - с. 118-131; Gallo J., Kolar М., Florschutz A.V., Novotny R., Pantucek R., Kesselova M. In vitro testing of gentamicin-vancomycin loaded bone cement to prevent prosthetic joint infection // Biomed. Papers. - 2005. - Vol. 149, №1. - P. 153-158; Cui Quanjun, Mihalko William M., Shields John S., Ries Michael, Saleh Khaled J. Antibiotic-Impregnated Cement Spacers for the Treatment of Infection Associated with Total Hip or Knee Arthroplasty // J. Bone Joint Surg. Am. - 2007. - Vol. 89. - P. 871-882]. В единичных публикациях приведены данные по оценке вытяжек из антимикробного костного цемента в отношении полирезистентных микроорганизмов различных видов [Е. Bertazzoni Minelli, Т. DellaBora, A. Benini. Different microbial biofilm formation on polymethylmethacrylate (PMMA) bone cement loaded with gentamicin and vancomycin // Anaerobe. - 2011. - Vol. 17. - P. 380-383]. В этом исследовании авторы показали, что через 24 часа на поверхности костного цемента с гентамицином происходит и рост, и адгезия полирезистентных клинических штаммов: S. aureus 3А10 MS-GS, S. aureus 5/7 MRSA/VRSA/GRSA, S. epidermidis 137/25 MR/GI, S. hominis126/26 MR/GI, S. epidermidis 8/28 MR/GR, S. haemolyticus 8/28 MR/GR, S. epidermidis 3/2 MR/GR, E. coli 7A27 G-S1 (1 - MS-GS - methicillin-susceptible & gentamicin-susceptible; MR-GR - methicillin-resistant & gentamicin-resistant; MR-GI - methicillin-resistant & gentamicin-intermediate; MRSA/VRSA/GRSA - methicillin-resistant, vancomycin-resistant & gentamicin-resistant; G-S - gentamicin-susceptible.).
Полученные нами результаты по эффективности вытяжки (2) из костного цемента с гентамицином и ванкомицином свидетельствуют об отсутствии усиления действия за счет второго антибиотика, что совпадает с данными других авторов, которые продемонстрировали полную элиминацию ванкомицина из полиметилметакрилатных дисков к 12 дню микробиологическим методом [Mader J.T., Calhoun J., Cobos J. In Vitro Evaluation of Antibiotic Diffusion from Antibiotic-Impregnated Biodegradable Beads and Polymethylmethacrylate Beads // Antimicrob. Agents and Chemother. - 1997. - Vol. 41, №2. - P. 415-418], а также методом жидкостной хроматографии показали, что содержание ванкомицина в вытяжке находилось ниже уровня минимальной ингибирующей концентрации на 14-е сутки эксперимента [Дзюба Г.Г. Ортопедическая хирургия остеомиелитических кокситов: Автореф. дисс … докт. мед. наук. - Омск, 2018. - 44 с.].
Внесение в костный цемент 0,61 г (1%) повиаргола, представляющего собой нанокластеры серебра, стабилизированного низкомолекулярным поливинилпирролидоном, или 0,61 г (1%) диоксидина способствовало усилению антимикробного эффекта вытяжек (соответственно, 3 или 4) в отношении чувствительного и резистентного штаммов стафилококка до 212 дней. Антимикробная композиция (5), содержащая повиаргол 0,62 г (1%) и диоксидин 0,62 г (1%), также оказывала бактерицидный эффект в течение 212 дней в отношении чувствительного и резистентного к гентамицину штаммов S. epidermidis, при этом зоны задержки роста тест-штаммов /S/ и /R/ составляли 26,33±1,03 и 25,67±0,34, соответственно. Антимикробная композиция (6) с повиарголом 0,62 г (1%), диоксидином 0,62 г (1%) и высокомолекулярным ПВП 0,62 г (1%) оказывала пролонгированное бактерицидное действие в отношении обоих штаммов S. epidermidis в течение 348 суток. При этом зоны задержки роста тест-штаммов /S/ и /R/ составляли 12,33±0,68 и 12,0±1,03, соответственно. Кроме того, вытяжка (6) в количественном тесте в обоих случаях снижала уровень микробной популяции на 7log10.
Таким образом, оптимальное соотношение компонентов антимикробной композиции на основе костного цемента с гентамицином подобрано в процессе исследований опытным путем. При этом показано усиление антимикробного действия костного цемента с гентамицином в присутствии повиаргола и диоксидина, и пролонгация этого эффекта в присутствии полимера высокомолекулярного поливинилпирролидона в течение 348 дней.
Результаты сравнительной оценки срока отвердевания костного цемента с гентамицином при формировании спейсера за счет увеличения времени полимеризации костного цемента при дополнительном введении в него антисептиков повиаргола и диоксидина и поливинилпирролидона высокомолекулярного медицинского, представлены в таблице 2.
Как видно из данных таблицы 2, в контроле время отвердевания костного цемента с гентамицином составило 9,74±0,64 мин, что соответствует данным инструкции по применению костного цементас гентамицином. В опыте при дополнительном введении в костный цемент с гентамицином антисептиков повиаргола 1% и диоксидина 1% и поливинилпирролидона высокомолекулярного медицинского 1% время отвердевания костного цемента с гентамицином составило 16,98±0,81 мин за счет увеличения времени полимеризации костного цемента с гентамицином.
Таким образом, срок отвердевания костного цемента с гентамицином при формировании спейсера при комнатной температуре в условиях операционной увеличивается на 7,24±0,17 мин, что позволит использовать только одну стандартную упаковку костного цемента с гентамицином, что, в свою очередь, снизит финансовые затраты на проведение оперативного вмешательства и сократит его длительность.
Таким образом, заявляемое изобретение позволяет:
- увеличить срок антимикробного действия антимикробной композиции для формирования спейсера на основе костного цемента с гентамицином;
- обеспечить антимикробное действие костного цемента с гентамицином в отношении устойчивых к антибиотикам микроорганизмов;
- увеличить срок отвердевания костного цемента с гентамицином при формировании спейсера за счет увеличения времени полимеризации костного цемента, что позволяет использовать только одну стандартную упаковку костного цемента с гентамицином, что, в свою очередь, снизит стоимость оперативного вмешательства и сократит его длительность.
Все вышеперечисленные эффекты заявляемого изобретения позволят значительно снизить риск нагноения в инфицированном суставе, это не потребует проведения повторных санирующих операций с заменой спейсера, что, в свою очередь, позволит провести реэндопротезирование в оптимальные сроки, снизить стоимость оперативного вмешательства и сократить его длительность, по сравнению с прототипом.
Claims (2)
- Антимикробная композиция для формирования спейсера на основе костного цемента с гентамицином, а также включающая пластификатор, отличающаяся тем, что дополнительно содержит антисептики повиаргол, диоксидин, а также высокомолекулярный поливинилпирролидон медицинский с молекулярной массой 1000000 Да, при соотношении компонентов, масс. %:
-
Костный цемент 63,0-63,92 Гентамицин 0,79-0,81 Пластификатор 31,89-32,36 Повиаргол 0,97-1,44 Диоксидин 0,97-1,44 Поливинилпирролидон высокомолекулярный медицинский 0,97-1,44
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019109897A RU2707734C1 (ru) | 2019-04-03 | 2019-04-03 | Антимикробная композиция для формирования спейсера |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019109897A RU2707734C1 (ru) | 2019-04-03 | 2019-04-03 | Антимикробная композиция для формирования спейсера |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2707734C1 true RU2707734C1 (ru) | 2019-11-29 |
Family
ID=68836221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019109897A RU2707734C1 (ru) | 2019-04-03 | 2019-04-03 | Антимикробная композиция для формирования спейсера |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2707734C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2754075C1 (ru) * | 2020-12-01 | 2021-08-25 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Р.Р. Вредена" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ТО им. Р.Р. Вредена" Минздрава России) | Способ изготовления цементного спейсера для этиотропной местной антибактериальной терапии при инфекционных поражениях костей и суставов |
| RU2757263C1 (ru) * | 2021-03-18 | 2021-10-12 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Р.Р. Вредена" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ТО им. Р.Р. Вредена" Минздрава России) | Способ местной антибактериальной профилактики рецидива при одноэтапном ревизионном эндопротезировании у пациентов с перипротезной инфекцией |
| RU2828587C1 (ru) * | 2023-10-03 | 2024-10-14 | Общество с ограниченной ответственностью "Белая линия" | Полимерная композиция антибактериального хирургического костного цемента |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4059684A (en) * | 1975-03-14 | 1977-11-22 | Kulzer & Co. Gmbh | Bone cement compositions containing gentamycin |
| WO2001078799A1 (en) * | 2000-04-14 | 2001-10-25 | Orthopaedic Biosystems Ltd., Inc. | Coated anchoring device |
| US20130150979A1 (en) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Biomet Manufacturing Corp. | Antimicrobial methacrylate cements |
| RU2535156C1 (ru) * | 2013-10-11 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "РНИИТО им. Р.Р. Вредена" Минздрава России) | Антимикробное средство для профилактики имплант-ассоциированной инфекции и способ его применения |
-
2019
- 2019-04-03 RU RU2019109897A patent/RU2707734C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4059684A (en) * | 1975-03-14 | 1977-11-22 | Kulzer & Co. Gmbh | Bone cement compositions containing gentamycin |
| WO2001078799A1 (en) * | 2000-04-14 | 2001-10-25 | Orthopaedic Biosystems Ltd., Inc. | Coated anchoring device |
| US20130150979A1 (en) * | 2011-12-07 | 2013-06-13 | Biomet Manufacturing Corp. | Antimicrobial methacrylate cements |
| RU2535156C1 (ru) * | 2013-10-11 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский ордена Трудового Красного Знамени научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "РНИИТО им. Р.Р. Вредена" Минздрава России) | Антимикробное средство для профилактики имплант-ассоциированной инфекции и способ его применения |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| АФИНОГЕНОВА А.Г. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ И ПРИМЕНЕНИЯ АНТИСЕПТИКОВ И АНТИСЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАНЕВЫХ ИНФЕКЦИЙ //Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук, Москва 2011. * |
| БОЖКОВА С.А. Преодоление устойчивости к гентамицину у метиллинорезистентных штаммов стафилококка //международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. Вып.8, часть 1, 2017. * |
| БОЖКОВА С.А. Преодоление устойчивости к гентамицину у метиллинорезистентных штаммов стафилококка //международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. Вып.8, часть 1, 2017. US 4059684 A, 22.11.1977. АФИНОГЕНОВА А.Г. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ И ПРИМЕНЕНИЯ АНТИСЕПТИКОВ И АНТИСЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РАНЕВЫХ ИНФЕКЦИЙ //Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук, Москва 2011. * |
| ПРИВОЛЬНЕВ В.В. и др. Местное применение антибиотиков в лечении инфекций костной ткани //Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. Антимикробные препараты. 2012, т.14, N2. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2754075C1 (ru) * | 2020-12-01 | 2021-08-25 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Р.Р. Вредена" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ТО им. Р.Р. Вредена" Минздрава России) | Способ изготовления цементного спейсера для этиотропной местной антибактериальной терапии при инфекционных поражениях костей и суставов |
| RU2757263C1 (ru) * | 2021-03-18 | 2021-10-12 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Р.Р. Вредена" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ТО им. Р.Р. Вредена" Минздрава России) | Способ местной антибактериальной профилактики рецидива при одноэтапном ревизионном эндопротезировании у пациентов с перипротезной инфекцией |
| RU2828587C1 (ru) * | 2023-10-03 | 2024-10-14 | Общество с ограниченной ответственностью "Белая линия" | Полимерная композиция антибактериального хирургического костного цемента |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Obermeier et al. | In vitro evaluation of novel antimicrobial coatings for surgical sutures using octenidine | |
| Jennings et al. | Novel antibiotic-loaded point-of-care implant coating inhibits biofilm | |
| Tenke et al. | Update on biofilm infections in the urinary tract | |
| Bayston et al. | Prevention of hydrocephalus shunt catheter colonisation in vitro by impregnation with antimicrobials. | |
| Butini et al. | In vitro anti-biofilm activity of a biphasic gentamicin-loaded calcium sulfate/hydroxyapatite bone graft substitute | |
| Minelli et al. | Different microbial biofilm formation on polymethylmethacrylate (PMMA) bone cement loaded with gentamicin and vancomycin | |
| Cazander et al. | The influence of maggot excretions on PAO1 biofilm formation on different biomaterials | |
| Skovdal et al. | Ultra-dense polymer brush coating reduces Staphylococcus epidermidis biofilms on medical implants and improves antibiotic treatment outcome | |
| Nazlı et al. | Antimicrobial and antibiofilm activity of polyurethane/Hypericum perforatum extract (PHPE) composite | |
| Parker et al. | Preliminary investigation of crosslinked chitosan sponges for tailorable drug delivery and infection control | |
| Jiang et al. | Antibiotic loaded β-tricalcium phosphate/calcium sulfate for antimicrobial potency, prevention and killing efficacy of Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus biofilms | |
| Fujimura et al. | Antimicrobial efficacy of combined clarithromycin plus daptomycin against biofilms-formed methicillin-resistant Staphylococcus aureus on titanium medical devices | |
| Seligson et al. | The use of antibiotic-impregnated polymethylmethacrylate beads to prevent the evolution of localized infection | |
| Günther et al. | MRSA decolonization failure—are biofilms the missing link? | |
| Magetsari et al. | Cinnamon oil and chitosan coating on orthopaedic implant surface for prevention of Staphylococcus epidermidis biofilm formation | |
| Flynn | Povidone-iodine as a topical antiseptic for treating and preventing wound infection: a literature review | |
| RU2707734C1 (ru) | Антимикробная композиция для формирования спейсера | |
| RU2710252C1 (ru) | Способ замещения костных полостей при лечении больных хроническим остеомиелитом | |
| Chilukuri et al. | Local delivery of vancomycin for the prophylaxis of prosthetic device-related infections | |
| CN107921283A (zh) | 包括阿来西定的伤口护理产品 | |
| US9265793B2 (en) | Compositions with antibacterial and wound healing activity | |
| Ueberrueck et al. | Vascular graft infections: In vitro and in vivo investigations of a new vascular graft with long‐term protection | |
| Heno et al. | Comparing the antimicrobial effect of silver ion-coated silicone and gentamicin-irrigated silicone sheets from breast implant material | |
| RU191236U1 (ru) | Спейсер тазобедренного сустава | |
| RU2535156C1 (ru) | Антимикробное средство для профилактики имплант-ассоциированной инфекции и способ его применения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210404 |