RU2705998C2 - Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц - Google Patents
Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц Download PDFInfo
- Publication number
- RU2705998C2 RU2705998C2 RU2014128590A RU2014128590A RU2705998C2 RU 2705998 C2 RU2705998 C2 RU 2705998C2 RU 2014128590 A RU2014128590 A RU 2014128590A RU 2014128590 A RU2014128590 A RU 2014128590A RU 2705998 C2 RU2705998 C2 RU 2705998C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- pva
- composition
- peg
- kda
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 788
- 230000008014 freezing Effects 0.000 title claims abstract description 104
- 238000007710 freezing Methods 0.000 title claims abstract description 104
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 22
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 title claims description 96
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 title description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 509
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 416
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 416
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 266
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 258
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 204
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 135
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 102
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 75
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 56
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 89
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 89
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 86
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 32
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 31
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 27
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 25
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 16
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 13
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 13
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 17
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 24
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 19
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 10
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 7
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 5
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 5
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 5
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 4
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 2
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical group N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001553 poly(ethylene glycol)-block-polylactide methyl ether Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 2
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- RWDIRTVCHQPVQM-UHFFFAOYSA-N 4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoic acid;methoxymethane Chemical compound COC.OC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O RWDIRTVCHQPVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical group [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010015031 Glycochenodeoxycholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006395 Meigs Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027139 Meigs' syndrome Diseases 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical group CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001273 Polyhydroxy acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- NKSOSPOXQKNIKJ-CLFAGFIQSA-N Polyoxyethylene dioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NKSOSPOXQKNIKJ-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037842 advanced-stage tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000151 anti-reflux effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940082620 antifibrinolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000228 antimanic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Chemical class 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N docetaxel trihydrate Chemical compound O.O.O.O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XCDIRYDKECHIPE-QHEQPUDQSA-N 0.000 description 1
- 229950010692 docetaxel trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- FYIBGDKNYYMMAG-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;terephthalic acid Chemical compound OCCO.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FYIBGDKNYYMMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 210000002165 glioblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N glycochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 GHCZAUBVMUEKKP-GYPHWSFCSA-N 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-FMWKWGOESA-N idn 5109 Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4(C21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-FMWKWGOESA-N 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 239000004223 monosodium glutamate Substances 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 229920006030 multiblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Chemical group 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001522 polyglycol ester Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000162 simple eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N ursodeoxycholic acid glycine-conjugate Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)CC2 GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения фармацевтической композиции, в соответствии с которым к водной композиции, включающей твердые частицы, добавляют сахар и поливиниловый спирт (PVA) с молекулярной массой 13-31 кДа, а затем лиофилизируют или замораживают полученную водную композицию, где: твердые частицы содержат лекарственное средство с растворимостью в воде менее 1 мг/мл при 25°С и полимер, причем частицы покрыты полиэтиленгликолем (ПЭГ), присоединенным к полимеру; концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет 0,05-1% масс./об.; и менее 2% мас./мас. от общего количества PVA в композиции связано с твердыми частицами. Также предложены варианты фармацевтической композиции и применение фармацевтической композиции для лечения рака. Группа изобретений обеспечивает предотвращение агрегации частиц и/или увеличение их размера при лиофилизации или замораживании фармацевтической композиции. 4 н. и 33 з.п. ф-лы, 3 пр., 5 табл.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки на патент № 61/570735, поданной 14 декабря 2011 года, содержание которой включено в настоящую заявку в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящая заявка относится к композициям ПЭГилированных частиц, содержащих лекарственные средства, которые являются стабильными при лиофилизации или заморозке.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Терапевтическая эффективность многих лекарственных средств понижается из-за недостаточной растворимости в воде и способности проникать в ткани. В последние годы в качестве перспективных систем доставки лекарственных средств были предложены полимерные частицы. Частицы применяются для инкапсулирования широкого ряда лекарственных средств, позволяя добиться регулируемой доставки и повышения растворимости. Благодаря более мелким размерам, частицы обычно позволяют добиться более высокой внутриклеточной абсорбции действующего лекарственного средства и подходят для введения лекарственных средств различными путями, как, например, пероральным, парентеральным и глазным (Kreuter, Adv.Drug Del.Rev., 7:71-86 (1991); Gref et al., Science, 263: 1600-1603 (1994); Zimmer and Kreuter, Adv. Drug Del. Rev., 16:61-73 (1995)). Регулируемое высвобождение лекарственных средств позволяет продлить срок действия молекул с низким временем полужизни в биологической среде, предотвратить передозировку и уменьшить токсические побочные эффекты. Кроме того, за счет включения в частицы молекул с различными физико-химическими свойствами, можно модифицировать описываемые носители для достижения самых разных скоростей высвобождения или для нацеливания на те или иные конкретные органы или клетки.
Несмотря на наличие потенциальных преимуществ, известные в технике частицы при применении для введения лекарственных средств обладают и существенными недостатками. Их неустойчивость в жидких средах желудочно-кишечного тракта, низкая степень абсорбции в кишечнике и неспецифическая адгезия уменьшают возможности их применения при пероральном введении. Парентеральное введение позволяет преодолеть некоторые из этих проблем за счет конкретного нацеливания лекарственных средств на определенные органы. Однако после внутривенного введения частицы быстро распознаются, захватываются и удаляются из кровотока макрофагами системы мононуклеарных фагоцитов (MPS). Указанное явление ограничивает возможности регулируемого высвобождения и понижает эффективные концентрации частиц в тканях.
Модификация характеристик полимерной матрицы и поверхности частиц может обеспечить решение некоторых из описанных выше проблем. Одним из возможных путей модификации является ПЭГилирование или нанесение на частицы полиэтиленгликоля (ПЭГ). Нанесение полиэтиленгликоля на частицы защищает их от разрушающего действия ферментов в жидких средах пищеварительного тракта. Частицы с покрытием из ПЭГ демонстрировали более продолжительное время циркуляции и большее время полужизни в плазме. (Gref et al., Science, 263: 1600-1603 (1994); Stolnik et al., Pharm.Res., 11: 1800-1808 (1994); Verrecchia et al., J.Controlled Rel., 36:49-61 (1995)). Гибкие и гидрофильные цепи ПЭГ, по-видимому, обеспечивают пространственную стабилизацию, которая уменьшает взаимодействие с белками и захват макрофагами. (T.M. Allen et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1068: 133-141 (1991); Mosquierra et al., Biomaterials, 22:2967-2970 (2001)).
Однако при хранении таких частиц в течение продолжительного периода времени наблюдались физическая неустойчивость (агрегация) и/или химическая неустойчивость (гидролиз). Кроме того, водные составы, содержащие белки, чувствительны к присутствию микроорганизмов, поскольку белки являются хорошими субстратами для роста микробов. Чтобы избежать этих проблем из систем, содержащих частицы, необходимо удалять воду. Поэтому частицы, предназначенные для инъекций, предпочтительно хранят в виде сухих порошков для легкости обработки и транспортировки. Распространенным способом, который позволяет превратить растворы или суспензии в твердые препараты, является заморозка-высушивание или лиофилизация. Этот способ включает удаление воды из замороженного образца за счет сублимации и десорбции в вакууме. Значительная проблема, возникающая при образовании таких твердых сухих форм частиц, заключается в трудности восстановления частиц исходного размера. Другим распространенным способом, позволяющим превратить растворы или суспензии в твердые продукты, является заморозка. Заморозка суспензий также вызывает аналогичную проблему восстановления исходного размера частиц после оттаивания. Присутствие цепей ПЭГ приводит к агрегации частиц за счет спутывания цепей и последующей кристаллизации цепей ПЭГ во время цикла заморозки-высушивания. Однако при внутривенном введении необходим средний размер частиц 100-200 нм при однородном распределении размеров во избежание опасности закупорки сосудов и для обеспечения возможности стерилизующего фильтрования.
Все упомянутые в заявке источники, включая заявки на патенты и публикации, включены в настоящую заявку в полном объеме.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В одном из аспектов, настоящее изобретение относится к способу получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы, содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем упомянутый способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой.
В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, концентрация PVA в водной композиции частиц находится в пределах от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 КДа (К) до примерно 125 КДа (К), в т.ч., например, приблизительно 13К или приблизительно 31К. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, PVA гидролизован, как минимум, примерно на 50%, например, как минимум, приблизительно на 75%. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, отношение массы ПВА к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, частицы включают ядро из полимерной матрицы, покрытое ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, средний размер частиц в композиции частиц не превышает примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц (например, частицы могут включать комбинацию блоков ПЭГ-PLGA или ПЭГ-PLA).
В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, средний размер частиц не меняется более, чем на 10% после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания. В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше вариантов осуществления, водная композиция частиц, к которой добавлен PVA, практически свободна от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, способ по настоящему изобретению дополнительно включает добавление сахара (например, сахарозы) к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой. В некоторых вариантах осуществления, концентрация сахарозы в водной композиции частиц находится в пределах от примерно 5% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахароза) и PVA добавляют к композиции частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар, (например, сахарозу) и PVA добавляют к композиции частиц последовательно.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, полученным одним из описанных выше способов. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы, содержащие лекарственное средство, где эти частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно содержит PVA, и где менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. В некоторых вариантах осуществления, указанная композиция лиофилизована. В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой водную суспензию, ресуспендированную из лиофилизованной композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция представляет собой водную суспензию. В некоторых вариантах осуществления, композиция является замороженной композицией. В некоторых вариантах осуществления, композиция оттаяна из замороженной композиции. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ составляет как минимум примерно любое из следующих значений 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, в любой из описанных выше фармацевтических композиций, концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в любой из описанных выше фармацевтических композиций PVA имеет молекулярную массу от примерно 3К до примерно 125К, в т.ч., например, приблизительно 13К или приблизительно 31К. В некоторых вариантах осуществления, в любой из описанных выше фармацевтических композиций PVA гидролизован, как минимум, примерно на 50%, в т.ч. гидролизован, например, как минимум, приблизительно на 75%.
В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, частицы включают ядро, представляющее собой полимерную матрицу, покрытое ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, средний размер частиц в композиции частиц не превышает примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц (например, частицы могут включать комбинацию блоков ПЭГ-PLGA или ПЭГ-PLA).
В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, композиция дополнительно включает сахар. В некоторых вариантах осуществления, сахар представляет собой сахарозу. В некоторых вариантах осуществления, концентрация сахарозы в композиции частиц составляет от примерно 5% до примерно 20%.
В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, отношение массы ПВА к массе частиц в композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем).
В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, фармацевтическая композиция находится в плотно закупоренном флаконе.
Следует понимать, что одну, какие-либо или все характеристики различных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанные в тексте заявки, можно комбинировать, получая другие варианты осуществления настоящего изобретения. Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут ясны специалисту в данной области техники.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении разработаны способы получения составов лекарственных препаратов, содержащихся в частицах, включающих (например, покрытых) полиэтиленгликолем (ПЭГ), где указанные составы характеризуются пониженной агрегацией частиц и/или уменьшенным изменением размера частиц после лиофилизации или заморозки. Этот способ включает добавление поливинилового спирта (PVA) к водной композиции ПЭГ-содержащих лекарственных частиц перед осуществлением лиофилизации или заморозки. Способ по настоящему изобретению может дополнительно включать добавление к водной суспензии сахара (например, сахарозы). Хотя PVA уже применялся ранее в качестве стабилизатора в способе получения частиц, он не применялся в технике известного уровня таким же образом, как в настоящем изобретении, где PVA добавляют после того, как ПЭГ-содержащие частицы полностью сформированы. Неожиданно было обнаружено, что если добавлять PVA после того, как частицы полностью сформированы, он способен действовать в качестве криопротектора и препятствовать агрегации ПЭГ-содержащих частиц и/или изменению размера этих частиц.
Таким образом, в одном из аспектов, в настоящем изобретении разработан способ получения лиофилизованного (или замороженного) препарата композиции, включающей частицы, содержащие лекарственное средство, где эти частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и последующую лиофилизацию (или заморозку) этой водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размеров частиц после лиофилизации и ресуспендирования (или заморозки и оттаивания) водной композиции, включающей частицы, которые содержат лекарственное средство, где эти частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой.
В другом аспекте, в изобретении разработана фармацевтическая композиция, полученная способами, описанным в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработана фармацевтическая композиция, включающая частицы, содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно содержит PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами.
Способы по настоящему изобретению
Настоящее изобретение относится к способу получения лиофилизованного (или замороженного) препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию (или заморозку) полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где PVA имеет молекулярную массу от примерно 3К до примерно 125К, в т.ч., например, приблизительно 13К или приблизительно 31К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где, как минимум, примерно 50% (например, как минимум, примерно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно связан с поверхностью частиц. В некоторых вариантах осуществления ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления водная композиция частиц, к которой добавлен PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA до добавления PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где PVA имеет молекулярную массу от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где PVA имеет молекулярную массу от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, и где частицы включают PLA или PLGA, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
Кроме того, в изобретении разработаны способы предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресупендирования, или заморозки и оттаивания. Например, в некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 КДа или примерно 31 КДа; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения агрегации частиц и/или увеличения размера частиц после лиофилизации и ресуспендирования, или заморозки и оттаивания водной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей частицы, перед лиофилизацией или заморозкой, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, способ по настоящему изобретению дополнительно включает добавление сахара (например, сахарозы) к водной композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой. Так, например, в некоторых вариантах осуществления изобретения разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и последующую лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц последовательно.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; и где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц последовательно.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ получения лиофилизованного или замороженного препарата композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA и сахара (например, сахарозы, например, сахарозы в концентрации от примерно 5% до примерно 20%) к водной композиции, содержащей частицы, и лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, согласно любому из описанных выше способов, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц одновременно. В некоторых вариантах осуществления, сахар (например, сахарозу) и PVA добавляют в композицию частиц последовательно.
PVA можно добавлять к водной композиции непосредственно перед лиофилизацией или заморозкой. Например, в некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами не менее, чем за любой из следующих промежутков времени 5 часов (ч), 4 ч, 3 ч, 2 ч, 1 ч, 0,75 ч, 0,5 ч, 0,25 ч до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами в любой из указанных промежутков времени от примерно 5 ч до примерно 4 ч, от примерно 4 ч до примерно 3 ч, от примерно 3 ч до примерно 2 ч, от примерно 2 ч до примерно 1 ч, от примерно 1 ч до примерно 0,75 ч, от примерно 0,75 ч до примерно 0,5 ч, от примерно 0,5 ч до примерно 0,25 ч до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами примерно в любой из следующих промежутков времени 5 ч, 4 ч, 3 ч, 2 ч, 1 ч, 0,75 ч, 0,5 ч, 0,25 ч до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, PVA смешивают с частицами не более, чем примерно за 0,25 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч до лиофилизации или заморозки.
В случае применения сахара (например, сахарозы), его можно добавлять одновременно или последовательно с PVA. В некоторых вариантах осуществления, сахар и PVA можно предварительно смешать с получением концентрированного раствора и затем добавить этот концентрированный раствор, содержащий смесь сахара и PVA, к композиции частиц перед лиофилизацией или заморозкой. В некоторых вариантах осуществления, сахар и PVA добавляют к композиции частиц последовательно.
Затвердевания охлаждаемой композиции частиц во время лиофилизации можно добиться, например, охлаждением ниже примерно температуры стеклования состава, если состав является аморфным, или ниже примерно температуры эвтектики, если состав является кристаллическим. В некоторых вариантах осуществления, максимальная температура, которая достигается на стадии сублимации, примерно равна температуре коллапса состава. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции не составит, как минимум, любую из следующих величин примерно 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,01%. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции не попадет, как минимум, в любой из следующих интервалов от примерно 1% до примерно 0,5%, от примерно 0,5% до примерно 0,1%, от примерно 0,1% до примерно 0,05%, от примерно 0,05% до примерно 0,01%. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции не составит примерно любую из следующих величин 1%, 0,5%, 0,1%, 0,05%, 0,01%. В некоторых вариантах осуществления, удаление адсорбированной воды в вакууме продолжают до тех пор, пока массовое содержание воды в композиции будет не больше примерно любой из следующих величин 0,01%, 0,05%, 0,1%, 0,5%, 1%.
Способы, описанные в настоящей заявке, могут также применяться для достижения одной или нескольких из следующих целей: 1) уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции частиц; 2) уменьшения времени оттаивания замороженной лиофилизованной композиции частиц; 3) предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц; 4) уменьшения токсичности in vivo композиции частиц; 5) увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц; 6) увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма; и 7) улучшения терапевтической эффективности композиции частиц. Таким образом, настоящее изобретение охватывает также любые один или несколько из перечисленных аспектов.
Так, например, в некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени ресуспендирования лиофилизованной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, перед лиофилизацией, где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до заморозки. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до замораживания, где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до заморозки, где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения времени оттаивания замороженной композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до заморозки, где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ предотвращения засорения фильтров, применяемых при стерилизации и/или введении композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ уменьшения токсичности in vivo композиции частиц, ресуспендированной (или оттаянной) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, где указанная композиция включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения времени циркуляции введенной композиции частиц, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ увеличения проникновения введенной композиции частиц к желаемому целевому участку организма, где указанная композиция ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где концентрация PVA в водной композиции частиц составляет от примерно 0,05% (масса/объем) до примерно 1% (масса/объем), в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ улучшения терапевтической эффективности композиции частиц, где указанная композиция является лиофилизованной (или замороженной) композицией или ресуспендирована (или оттаяна) из лиофилизованной (или замороженной) композиции, и включает частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, причем указанный способ включает добавление PVA к водной композиции, содержащей указанные частицы, до лиофилизации (заморозки), где как минимум, примерно 50% (например, приблизительно 75%) PVA гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является структурным компонентом частиц. В некоторых вариантах осуществления, водная композиция частиц, к которой добавляют PVA, практически свободна (например, свободна) от PVA перед добавлением PVA.
Фармацевтические композиции
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые можно получать способами, описанными в данной заявке. Например, в некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где указанную композицию получают способом, включающим добавление PVA к водной композиции, содержащей упомянутые частицы, с последующей лиофилизацией или заморозкой полученной водной композиции. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любому из следующих значений 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработана фармацевтическая композиция, включающая частицы, содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. В некоторых вариантах осуществления, композиция является лиофилизованной или замороженной. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией, ресуспендированной из лиофилизованной или замороженной композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от примерно 5% до примерно 20%). В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей частицы (например, частицы, имеющие средний диаметр не более, чем примерно 200 нм), содержащие лекарственное средство, где частицы включают (например, покрыты) ПЭГ, где композиция дополнительно включает PVA, и где менее, чем примерно 2% общего содержания PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, причем концентрация PVA в композиции частиц составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, в т.ч., например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 0,3%; где молекулярная масса PVA составляет от примерно 3 К до примерно 125 К, в т.ч., например, примерно 13 К или примерно 31 К; и где, как минимум, примерно 50% PVA гидролизовано, в т.ч., например, не менее приблизительно 75% гидролизовано. В некоторых вариантах осуществления, композиция является водной суспензией. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масс ПЭГ равна, как минимум, примерно любой из величин 2 КДа, 3 КДа, 5 КДа, 6 КДа или 8 КДа. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет, как минимум, примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, отношение массы PVA к массе частиц в композиции составляет менее, чем примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления любой из описанных выше фармацевтических композиций, концентрация частиц в водной композиции частиц составляет от примерно 1% до примерно 25% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, частицы включают PLA или PLGA. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно включает сахар (например, сахарозу, например, сахарозу в концентрации от приблизительно 5% до приблизительно 20%).
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится во флаконе, например, плотно закупоренном флаконе.
Количество PVA, связанного с частицами, можно определить по методикам, известным в технике (смотрите, например, Wendorf et al., J.Pharma.Sci., 95, 12, (2006)). Например, частицы можно отделить от остальной части композиции путем суспендирования в фазе подходящего растворителя, центрифугирования суспензии и отделения супернатанта. Частицы, содержащие PVA, и супернатант гидролизуют 2н NaOH и вводят во взаимодействие с борной кислотой в присутствии раствора йода. Взаимодействие PVA с йодом и борной кислотой приводит к образованию комплекса зеленоватого цвета, причем его поглощение можно измерить и вычислить концентрацию PVA.
В некоторых вариантах осуществления, композиция имеет такой состав, что значение pH находится в диапазоне от примерно 4,5 до примерно 9,0, включая, например, любой из диапазонов pH от примерно 5,0 до примерно 8,0, от примерно 6,5 до примерно 7,5 и от примерно 6,5 до примерно 7,0. В некоторых вариантах осуществления, композиции придают значение pH не менее, чем примерно 6, в т.ч., например, не менее, чем примерно любое из значений 6,5, 7 или 8 (например, приблизительно 8). Композиции можно также придать такой состав, чтобы она была изотонична с кровью, путем добавления подходящего модификатора тоничности, например, глицерина.
В настоящей заявке водная композиция представляет собой композицию, которая включает, например, среду, которая содержит 50% или более воды по массе от массы среды. Некоторые водные композиции содержат воду в количестве 75% или более, или 90% или более по массе от массы среды. Ингредиенты, которые не являются водой, могут быть растворены в водной среде, диспергированы в водной среде или смешаны с водной средой любой комбинацией указанных способов.
Композиции, описанные в настоящей заявке, могут включать другие агенты, эксципиенты или стабилизаторы для улучшения свойств композиции. Например, для увеличения стабильности путем повышения отрицательного дзета-потенциала частиц, можно добавить определенные отрицательно заряженные компоненты. Такие отрицательно заряженные компоненты включают, не ограничиваясь перечисленными, соли желчной кислоты, желчные кислоты, гликохолевую кислоту, холевую кислоту, хенодезоксихолевую кислоту, таурохолевую кислоту, гликохенодезоксихолевую кислоту, таурохенодезоксихолевую кислоту, литохолевую кислоту, урсодезоксихолевую кислоту, дегидрохолевую кислоту и т.п.; фосфолипиды, в т.ч. фосфолипиды, которые получают из лецитина (яичных желтков), включающие следующие фосфатидилхолины: пальмитоилолеоилфосфатидилхолин, пальмитоиллинолеоилфосфатидил-холин, стеароиллинолеоилфосфатидилхолин, стеароилолеоил-фосфатидилхолин, стеароиларахидоилфосфатидилхолин и дипальмитоилфосфатидилхолин. Могут применяться другие фосфолипиды, в т.ч. L-α-димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), диолеоилфосфатидилхолин (DOPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), гидрированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) и другие родственные соединения. В качестве добавок подходят также отрицательно заряженные ПАВ или эмульгаторы, например, натрий холетерил сульфат и т.п.
PVA
Как указано в тексте заявки, сокращение «PVA» относится к поливиниловому спирту, в т.ч. частично гидролизованному поливиниловому спирту, а также к смесям, содержащим PVA. Кроме того, термин PVA в настоящей заявке включает PVA, содержащийся в сополимере, например, полимере PVA-PVP или полимере PVA-ПЭГ, если содержание PVA-компонента в сополимере составляет более, чем примерно 50% (масса/масса). В некоторых вариантах осуществления, PVA может включать сополимеры PVA с метилметакрилатом и/или алкенами. Количество добавляемого сополимера регулируют таким образом, чтобы можно было получить желаемое содержание PVA в композиции.
Массовая концентрация PVA в водной композиции частиц в некоторых вариантах осуществления составляет, как минимум, примерно любое из значений 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация PVA в водной композиции частиц находится, как минимум, в любом из указанных ниже диапазонов от примерно 0,05 до примерно 0,1%, от примерно 0,1% до примерно 0,2%, от примерно 0,2% до примерно 0,3%, от примерно 0,3% до примерно 0,4%, от примерно 0,4% до примерно 0,5%, от примерно 0,5% до примерно 0,6%, от примерно 0,6% до примерно 0,7%, от примерно 0,7% до примерно 0,8%, от примерно 0,8% до примерно 0,9%, от примерно 0,9% до примерно 1,0%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация PVA в водной композиции частиц составляет примерно любую из величин 0,05%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация PVA в водной композиции частиц не превышает примерно любую из величин 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%.
Молекулярная масса PVA в некоторых вариантах осуществления может составлять, как минимум, примерно любую из следующих величин 1 КДа, 5 КДа, 7 КДа, 10 КДа, 11 КДа, 12 КДа, 13 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 31 Кда, 40 КДа, 60 КДа, 85 КДа, 75 КДа, 90 КДа, 100 КДа, 115 КДа, 120 КДа, 122 КДа, 123 КДа, 124 КДа, 125 КДа, 126 КДа, 127 КДа, 130 КДа, 140 КДа, 150 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса PVA находится в любом диапазоне из числа от примерно 1 КДа до примерно 25 КДа, от примерно 25 КДа до примерно 50 КДа, от примерно 50 КДа до примерно 75 КДа, от примерно 75 КДа до примерно 100 КДа, от примерно 100 КДа до примерно 125 КДа, от примерно 125 КДа до примерно 150 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса PVA примерно равна любой из следующих величин 1 КДа, 5 КДа, 7 КДа, 10 КДа, 11 КДа, 12 КДа, 13 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 31 Кда, 40 КДа, 60 КДа, 85 КДа, 75 КДа, 90 КДа, 100 КДа, 115 КДа, 120 КДа, 122 КДа, 123 КДа, 124 КДа, 125 КДа, 126 КДа, 127 КДа, 130 КДа, 140 КДа, 150 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса PVA не превышает примерно любую из следующих величин 150 КДа, 140 КДа, 130 КДа, 127 КДа, 126 КДа, 125 КДа, 124 КДа, 123 КДа, 122 КДа, 120 КДа, 115 КДа, 100 КДа, 90 КДа, 75 КДа, 85 КДа, 60 КДа, 40 КДа, 31 Кда, 25 КДа, 20 КДа, 15 КДа, 13 КДа, 12 КДа, 11 КДа, 10 КДа, 7 КДа, 5 КДа, 1 КДа.
В некоторых вариантах осуществления, PVA гидролизован. Например, в некоторых вариантах осуществления, PVA гидролизован, как минимум, примерно на 50%. В некоторых вариантах осуществления массовая процентная доля гидролизованного PVA составляет, как минимум, любую из величин 1,0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%. В некоторых вариантах осуществления, массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1,0% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 30%, от примерно 30% до примерно 40%, от примерно 40% до примерно 50%, от примерно 50% до примерно 60%, от примерно 60% до примерно 70%, от примерно 70% до примерно 80%, от примерно 80% до примерно 90%, от примерно 90% до примерно 99%. В некоторых вариантах осуществления, массовая процентная доля гидролизованного PVA составляет примерно любую из следующих величин 1,0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 99%. В некоторых вариантах осуществления, массовая процентная доля гидролизованного PVA не превышает примерно любую из следующих величин 99%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 1,0%.
Соотношение массы PVA к массе частиц в композиции в некоторых вариантах осуществления составляет менее, чем примерно 0,2:1, в т.ч., например, находится в любом из диапазонов от примерно 0,01:1 до примерно 0,05:1, от примерно 0,05:1 до примерно 0,1:1, от примерно 0,1:1 до примерно 0,15:1, от примерно 0,15:1 до примерно 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в композиции не превышает примерно любой из следующих величин 0,01:1, 0,05:1, 0,1:1, 0,15:1, 0,2:1. В некоторых вариантах осуществления, отношение массы PVA к массе частиц в итоговой композиции составляет не менее, чем примерно любую из следующих величин 0,2:1, 0,15:1, 0,1:1, 0,05:1, 0,01:1.
В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA в композиции составляет от примерно 0,05% до примерно 1%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 1 КДа до примерно 150 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 1% до примерно 99%.
В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA составляет от примерно 0,1% до примерно 0,3%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 1 КДа до примерно 150 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 1% до примерно 99%.
В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA составляет от примерно 0,1% до примерно 0,3%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 13 КДа до примерно 31 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 1% до примерно 99%.
В некоторых вариантах осуществления, если композиция является водной композицией, массовая концентрация PVA составляет от примерно 0,1% до примерно 0,3%, молекулярная масса PVA составляет от примерно 13 КДа до примерно 31 КДа, и массовая процентная доля гидролизованного PVA находится в пределах от примерно 75% до примерно 85%.
ПЭГ-содержащие частицы
Хотя термин «частицы» в первую очередь применяется к твердым частицам, следует понимать, что способы, описанные в настоящей заявке, применимы также к липосомам, мицеллам и т.п., в том случае, если они включают ПЭГ (например, покрыты ПЭГ), как указано в настоящей заявке. Таким образом, способы и композиции, описанные в настоящей заявке, охватывают также липосомы и мицеллы.
В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 1 микрон. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер, не превышающий примерно любую из следующих величин 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 150 нм, 100 нм, 90 нм или 80 нм. Средний размер частиц можно определить любыми способами, известными в технике. Например, в некоторых вариантах осуществления, термин «средний размер частиц» относится к Z-среднему популяции частиц, определенному по стандартной методике, например, методике динамического рассеяния света.
В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 1 микрон. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер, не превышающий примерно любой из следующих величин 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют средний размер не более, чем примерно 150 нм, 100 нм, 90 нм или 80 нм.
Частицы по настоящей заявке в некоторых вариантах осуществления имеют средний размер, не превышающий примерно 200 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц в композиции составляет не менее примерно любой из следующих величин 1000 нм, 900 нм, 800 нм, 700 нм, 600 нм, 500 нм, 400 нм, 300 нм, 200 нм, 100 нм, 50 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц в композиции по настоящему изобретению находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1000 нм до примерно 900 нм, от примерно 900 нм до примерно 800 нм, от примерно 800 нм до примерно 700 нм, от примерно 700 нм до примерно 600 нм, от примерно 600 нм до примерно 500 нм, от примерно 500 нм до примерно 400 нм, от примерно 400 нм до примерно 300 нм, от примерно 300 нм до примерно 200 нм, от примерно 200 нм до примерно 100 нм, от примерно 100 нм до примерно 50 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц в композиции после лиофилизации и ресуспендирования или заморозки и оттаивания не превышает примерно любую из следующих величин 50 нм, 100 нм, 200 нм, 300 нм, 400 нм, 500 нм, 600 нм, 700 нм, 800 нм, 900 нм, 1000 нм. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц не меняется более, чем примерно на любую из следующих величин 0%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%. В некоторых вариантах осуществления, средний размер частиц после лиофилизации и ресуспендирования или заморозки и оттаивания изменяется на величину, находящуюся в любом из следующих диапазонов от примерно 0% до примерно 1%, от примерно 1% до примерно 2%, от примерно 2% до примерно 3%, от примерно 3% до примерно 4%, от примерно 4% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 6%, от примерно 6% до примерно 7%, от примерно 7% до примерно 8%, от примерно 8% до примерно 9%, от примерно 9% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 11%, от примерно 11% до примерно 12%, от примерно 12% до примерно 13%, от примерно 13% до примерно 14%, или от примерно 14% до примерно 15%.
Концентрация (масса/объем) частиц в водной композиции в некоторых вариантах осуществления может составлять как минимум примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 25%. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции составляет примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%. В некоторых вариантах осуществления, концентрация частиц в водной композиции не превышает примерно любую из величин 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.
Описанные в настоящей заявке частицы включают ПЭГ. Термин «ПЭГ» в настоящей заявке означает любой из нескольких типов конденсированных полимеров этиленгликоля. ПЭГ известен также как полиоксиэтилен, полиэтилен оксид, полигликоль и полиэфиргликоль. Концевую группу ПЭГ можно превратить в то или иное производное целым рядом путей, чтобы ввести в молекулу инертную или реакционноспособную группу, например для прикрепления к целевому фрагменту (такому как антитело или фрагмент антитела). В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ может представлять собой, например, любой гидрофильный полимер, растворимый в воде и содержащий фрагменты простого эфира, связанные 2 или 3 атомами углерода. В некоторых вариантах осуществления ПЭГ может включать разветвленный полиэтиленгликоль, неразветвленный полиэтиленгликоль и смесь разветвленного или неразветвленного полиэтиленгликолей. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ может включать полипропиленгликоли, а также блок- или статистические сополимеры, содержащие два этих типа звеньев. Термин «ПЭГ» включает также производные по концевым гидроксильным группам, которые могут подергаться модификации (на одном или на обоих концах), с тем, чтобы получить такие группы, как алкокси, акрилат, метакрилат, алкил, амино, фосфат, изотиоцианат, сульфгидрил, меркапто и/или сульфат. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ может иметь заместители в алкиленовых группах. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, полиэтиленгликоли не включают замещенных гидроксильных групп или алкиленовых групп.
В некоторых вариантах осуществления, частицы покрыты ПЭГ. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности частиц. В качестве альтернативы, в некоторых вариантах осуществления, ПЭГ прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления, ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц. Например, ПЭГ может являться частью сополимера, который образует ядро структурного компонента частиц.
В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ составляет как минимум примерно любую из следующих величин 400 Да, 1 КДа, 5 КДа, 10 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 30 КДа, 35 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ находится в любом из следующих диапазонов от примерно 400 Да до примерно 1 КДа, от примерно 1 КДа до примерно 5 КДа, от примерно 5 КДа до примерно 10 КДа, от примерно 10 КДа до примерно 15 КДа, от примерно 15 КДа до примерно 20 КДа, от примерно 20 КДа до примерно 25 КДа, от примерно 25 КДа до примерно 30 КДа, от примерно 30 КДа до примерно 35 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ примерно равна любой из следующих величин 400 Да, 1 КДа, 5 КДа, 10 КДа, 15 КДа, 20 КДа, 25 КДа, 30 КДа, 35 КДа. В некоторых вариантах осуществления, молекулярная масса ПЭГ не превышает примерно любую из следующих величин 35 КДа, 30 КДа, 25 КДа, 20 КДа, 15 КДа, 10 КДа, 5 КДа, 1 КДа, 400 Да.
В некоторых вариантах осуществления, отношение массы ПЭГ к массе частиц составляет не менее, чем примерно 20%, 30%, 40%, 50%, 60% или 70%.
В некоторых вариантах осуществления могут применяться следующие производные полиэтиленгликоля:
Сложные полиоксиэтиленовые эфиры: ПЭГ монометиловый простой эфир моносукцинимидил сукцинат; ПЭГ монометиловый простой эфир монокарбоксиметиловый простой эфир; адипат ПЭГ; дистеарат ПЭГ, моностеарат ПЭГ; гидроксистеарат ПЭГ; дилаурат ПЭГ; диолеат ПЭГ; моноолеат ПЭГ; монорицинолеат ПЭГ; сложные эфиры ПЭГ и кислот кокосового масла.
Простые полиоксиэтилен алкиловые эфиры: монометиловый простой эфир ПЭГ или метокси ПЭГ (мПЭГ); диметиловый эфир ПЭГ.
Другие: поли(этилен гликоль терефталат); производные полиоксиэтилена и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот; сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; сополимеры этиленоксида с акриламидом.
Производные ПЭГ: O,O'-бис-(2-аминоэтил)полиэтиленгликоль (DAE-PEG 2000); O,O'-бис-(2-аминопропил)полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, применяемый полиэтиленгликоль имеет концевые функциональные группы, которые отличаются от гидроксильной группы, например, аминогруппы, фенол, альдегид, изотиоцианат, группы -SH и т.д. Эти группы, могут быть, например, в свою очередь замещенными и нести дополнительные функциональные группы. Так, например, в одном из вариантов осуществления, полиэтиленгликоль, применяемый при производстве частиц, покрытых ПЭГ, представляет собой O,O'-бис-(2-аминоэтил)полиэтиленгликоль 2000 (DAE-PEG 2000). В этом случае, считается, что структура частиц, покрытых ПЭГ, не является структурой типа «щетки», поскольку цепи были бы соединены по двум концам, приводя к образованию формы типа «петли». Производные полиэтиленгликоля могут быть разветвленными, не разветвленными или являться смесью разветвленных и неразветвленных структур.
Ниже иллюстративно показаны химические структуры некоторых из полиалкиленгликолей, включающих упомянутые выше структурные фрагменты с различными типами функциональных групп:
a) H(OCH2CH2)nOH
b) H3C(OCH2CH2)nOH
c) H2N(CH2CH2O)nCH2CH2NH2
d) H2NCHCH3CH2(OCHCH3CH2)(OCH2CH2)n(OCH2CHCH3)NH2
Конкретные примеры включают, не ограничиваясь перечисленными:
a) полиэтиленгликоль 400, 1000 или 2000 (ПЭГ 400, ПЭГ 1000 или ПЭГ 2000);
b) метиловый эфир полиэтиленгликоля 2000 (mPEG 2000);
c) O,O'-бис-(2-аминоэтил)полиэтиленгликоль 2000 (DAE-PEG 2000);
d) O,O'-бис-(2-аминопропил)полипропиленгликоль-полиэтиленгликоль-полипропиленгликоль (DAP-PEG 2000); В некоторых вариантах осуществления, частицы имеют твердое ядро, содержащее лекарственное средство и фрагменты поли(алкиленгликоля) на поверхности. В некоторых вариантах осуществления, концевые гидроксильные группы поли(алкиленгликоля) могут применяться для ковалентного связывания на поверхности частицы с биологически активными молекулами или молекулами, придающими частице заряд, липофильность или гидрофильность.
В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к частицам, которые включают лекарственное средство и диблок, триблок или мультиблок сополимер поли(алкиленгликоля) с поли(молочной-гликолевой)кислотой или полимолочной кислотой. В другом варианте осуществления, изобретение относится к частицам, которые включают лекарственное средство и сополимер поли(алкиленликоля) с полиангидридом, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, отличающимися от гомополимера молочной кислоты, полисилоксанами, поликапролактоном или сополимерами, полученными из мономеров этих полимеров, где упомянутый сополимер может иметь диблочную, триблочную или мультиблочную структуру. В качестве альтернативы, частицы могут включать лекарственное средство и сополимер структуры поли(алкиленгликоль)-[поли(молочная кислота-гликолевая кислота) или поли(молочная кислота)]-поли(алкиленгликоль). В еще одном варианте осуществления, частицы включают лекарственное средство и сополимер поли(молочной кислоты) или поли(гликолевой кислоты) с двумя или несколькими фрагментами поли(алкиленгликоля). В качестве альтернативы, частицы могут включать лекарственное средство и сополимер поли(молочной-гликолевой кислоты), поли(молочной кислоты) или поли(гликолевой кислоты) с поли(алкиленгликолем), где сополимер смешан с поли(молочной-гликолевой кислотой). В другом варианте осуществления, поли(алкиленгликоль) может быть связан с соединением, которое придает частицам заряд, липофильность или гидрофильность.
В некоторых вариантах осуществления, частицы являются биоразрушаемыми. В некоторых вариантах осуществления, частицы являются биосовместимыми. В некоторых вариантах осуществления, изобретение относится к частицам, содержащим ПЭГ, которые сформированы из биоразрушаемого полимера. Могут применяться биоразрушаемые полимеры, известные в технике, из которых можно сформировать частицы. Такие полимеры включают, в числе прочих, полигидроксикислоты, например, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту и их сополимеры (например, PLGA), полиангидриды, поли(сложные эфиры) и полисахариды, например, хитозан. Термин «биоразрушаемый» в настоящем описании относится к полимеру, который растворяется или разрушается за период времени, который приемлем для желаемого применения, в данном случае, для терапии in vivo, при действии физиологического раствора с pH 6-9 при температуре в пределах от 25°C до 40°C.
Способы получения ПЭГ-содержащих частиц лекарственных средств известны в технике. Смотрите, например, Vauthier et al., Pharmaceutical Research, “Methods for the preparation and manufacture of polymeric particles”, vol. 26, No. 5, 2009; De Jaeghere et al., Pharmaceutical Research, “Formulation and lyphilization of poly(lactic acid-co-ethylene oxide) particles: influence on physical stability and in vitro cell uptake”, vol. 16, No. 6, 1999. В качестве примера, лекарственное средство смешивают с ПЭГ-содержащими полимерами, например ПЭГ-PLGA в эмульсии вода/масло. Затем эту смесь подвергают гомогенизации, например, с применением гомогенизатора высокого давления. Затем можно удалить органический растворитель выпариванием, лиофильной сушкой или разбавлением.
Для осуществления способов, описанных в настоящей заявке, PVA можно добавлять к водной композиции до лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, сахар и PVA можно смешивать с композицией частиц до лиофилизации или заморозки.
Способы получения ПЭГ-содержащих частиц могут дополнительно включать стадию стерилизации. В технике известны способы стерилизации, например, стерилизующее фильтрование и гамма-облучение. PVA можно добавлять либо до стадии стерилизации, либо после нее. В некоторых вариантах осуществления одну или несколько стадий, описанных для способов получения ПЭГ-содержащих частиц, проводят в асептических условиях. PVA можно добавлять до, во время или после асептического процесса.
Лекарственные средства
Лекарственные средства по настоящей заявке включают растворимые в воде лекарственные средства и плохо растворимые в воде лекарственные средства, которые могут, например, представлять собой лекарственные средства с растворимостью в воде менее, чем примерно 10 мг/мл примерно при 20-25°C, в т.ч., например, с растворимостью, меньшей, чем примерно любая из следующих величин 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02 или 0,01 мг/мл. Лекарственные средства по настоящему изобретению могут представлять собой, например, противораковые или антинеопластические средства, антимикротубулиновые средства, иммуносупрессоры, анестетики, гормоны, средства, применяемые при сердечно-сосудистых расстройствах, антиаритмические средства, антибиотики, противогрибковые средства, средства против гипертонии, антиастматические средства, противовоспалительные средства, противоревматические средства, вазоактивные (сосудистые) средства, аналгетики/антипиретики, антидепрессанты, средства против диабета, противогрибковые средства, противовоспалительные средства, средства против тревожности, иммуносупрессоры, средства против мигрени, седативные средства, антиангинальные средства, антипсихотические средства, противоманиакальные средства, противоревматические средства, средства против подагры, антикоагулянты, тромболитические средства, антифибринолитические средства, гемореологические средства, антитромбоцитарные средства, противосудорожные средства, средства против болезни Паркинсона, антигистаминные средства/средства против зуда, средства для регулирования кальциевого обмена, противовирусные агенты, противомикробные агенты, противоинфекционные средства, бронхолитические средства, гормоны, средства против гипогликемии, средства против гиполипидемии, средства против язвы/рефлюкса, средства против тошноты/рвоты, и масло-25 растворимые витамины (например, витамины A, D, E, K и т.п.). В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой любое средство из числа белка, ДНК, РНК (включая siРНК (малую интерферирующую РНК)) и т.п.
В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой антинеопластическое средство. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство. Походящие лекарственные средства включают, не ограничиваясь указанными, таксаны (такие как паклитаксел, доцетаксел, ортатаксел и другие таксаны), ромидепсин, эпотилоны, камптотекины, колхицины, геландамицины, амиодароны, тиреоидные гормоны, амфотерицин, кортикостероиды, пропофол, мелатонин, циклоспорин, рапамицин (сиролимус) и производные, такролимус, микофеноловую кислоту, ифосфамид, винорелбин, ванкомицин, гемцитабин, SU5416, тиотепу, блеомицин, диагностические радиоконтрастные средства, а также их производные. Другие плохо растворимые в воде фармацевтические агенты, которые применимы в композициях по настоящему изобретению, описаны, например, в патентах США №№ 5916596, 6096331, 6749868 и 6537539. Дополнительные примеры лекарственных средств включают те соединения, которые плохо растворимы в воде и которые перечислены в “Therapeutic Category and Biological Activity Index” в The Merck Index (12th Edition, 1996).
В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой любое средство из числа (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) паклитаксела, доцетаксела, ортатаксела или других таксанов или аналогов таксанов, 17-аллиламино гелданамицина (17-AAG), производных гелданамицина по положению 18, камптотекина, пропофола, амиодарона, циклоспорина, эпотилона, радицикола, комбрестатина, рапамицина, амфотерицина, лиотиронина, эпотилона, колхицина, тиоколхицина и его димеров, тиреоидного гормона, вазоактивного интестинального пептида, кортикостероидов, мелатонина, такролимуса, микофеноловой кислоты, эпотилонов, радициколов, комбрестатинов, а также их аналогов или производных. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой любое средство из числа (и в некоторых вариантах осуществления выбрано из группы, состоящей из) паклитаксела, доцетаксела, ортатаксела или других таксанов, гелданамицина, 17-аллиламино гелданамицина, тиоколхицина и его димеров, рапамицина, циклоспорина, эпотилона, радицикола и комбрестатина. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой рапамицин. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой 17-AAG. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой димер тиоколхицина (например, IDN5404).
В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство представляет собой таксан или его производное, в число которых входят, не ограничиваясь этим, паклитаксел, доцетаксел и IDN5109 (ортатаксел), или их производные. В некоторых вариантах осуществления, композиция включает некристаллический и/или аморфный таксан (например, паклитаксел или его производное). В некоторых вариантах осуществления, композицию получают с применением безводного таксана (например, безводного доцетаксела или его производного). Было показано, что безводный доцетаксел позволяет получать более стабильные составы, по сравнению с составами, которые можно получить из гидратированного доцетаксела, например, тригидрата или гемигидрата доцетаксела.
Сахар
В некоторых вариантах осуществления, к композиции частиц добавляют сахар. Типовые примеры сахаров включают, например, сахарозу, мальтозу, трегалозу, ксилит, глюкозу, фруктозу, лактозу, маннит и декстрин.
В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции составляет не менее примерно любой из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20% (масса/объем). В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции составляет примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции не превышает примерно любую из следующих величин 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.
В некоторых вариантах осуществления, сахар присутствует в количестве, которое эффективно для улучшения химической стабильности лекарственного средства в композиции. В некоторых вариантах осуществления, сахар присутствует в количестве, которое эффективно для улучшения фильтруемости композиции. В некоторых вариантах осуществления, сахар присутствует в количестве, эффективном для уменьшения пенообразования при восстановлении сухой (например, лиофилизованной или замороженной) композиции. Имеется в виду, что указанные улучшения происходят по сравнению с композицией, не содержащей сахара.
В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции находится в пределах от примерно 5% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахарозы в водной композиции составляет не менее примерно любой из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции находится в любом из следующих диапазонов от примерно 1% до примерно 5%, от примерно 5% до примерно 10%, от примерно 10% до примерно 15%, от примерно 15% до примерно 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции составляет примерно любую из следующих величин 1%, 5%, 10%, 15%, 20%. В некоторых вариантах осуществления, массовая концентрация сахара (например, сахарозы) в водной композиции не превышает примерно любую из следующих величин 20%, 15%, 10%, 5%, 1%.
В некоторых вариантах осуществления, дополнительные стабилизирующие эксципиенты могут быть добавлены к предварительно лиофилизованной или замороженной композиции, в т.ч. аминокислоты, например, мононатрий глутамат или гистидин; метиламины, например, бетаин; лиотропные соли, например, сульфат магния; полиолы, например, трехатомные или высшие сахарные спирты, например, глицерин, эритрит, арабит и сорбит; пропиленгликоль; плуроники; а также их комбинации. Эти эксципиенты добавляют к предварительно лиофилизованному или замороженному составу в подходящих количествах, таких, чтобы физическая и химическая стабильность и целостность частиц сохранялись после лиофилизации или заморозки. В некоторых вариантах осуществления, помимо PVA и сахара не добавляют других стабилизирующих эксципиентов.
Способ применения фармацевтической композиции по настоящему изобретению
Помимо изложенного выше, в настоящем изобретении разработаны способы применения композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения заболевания или состояния, которое восприимчиво к данному лекарственному средству, включающий введение композиции, содержащей частицы, которые включают лекарственное средство и ПЭГ, где частицы дополнительно содержат PVA, причем менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. Например, в некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения рака у индивидуума (например, у человека), включающий введение субъекту композиции, содержащей эффективное количество плохо растворимого в воде антинеопластического лекарственного средства (например, таксана) в частицах, покрытых ПЭГ, дополнительно включающих PVA, где, менее, чем примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами. Термин «эффективное количество» в настоящей заявке относится к количеству соединения или композиции, достаточному для лечения указанного расстройства, состояния или заболевания, например, для улучшения, смягчения, ослабления и/или задержки одного или нескольких симптомов заболевания. Применительно к раку или другим заболеваниям, связанным с нежелательной пролиферацией клеток, эффективное количество включает количество, достаточное, чтобы вызвать уменьшение объема и/или уменьшение скорости роста опухоли (например, достаточное для подавления роста опухоли). В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество представляет собой количество, достаточное для задержки развития опухоли. В некоторых вариантах осуществления, эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предотвращения появления и/или рецидива опухоли. Эффективное количество можно вводить в один или несколько приемов.
Раковые заболевания, которые следует лечить композициями, описанными в настоящей заявке (например, композицией, включающей антинеопластический агент, такой как таксан, рапамицин или 17-AAG), включают, не ограничиваясь этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкемию. Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить композициями, описанными в настоящей заявке, включают, не ограничиваясь этим, плоскоклеточный рак, рак легких (в т.ч. мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, аденокарциному легких, плоскоклеточную карциному легких), рак органов брюшной полости, гепатоклеточный рак, рак желудка (включая желудочно-кишечный рак), рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, глиобластому, рак шейки матки, рак яичника, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак груди, рак ободочной кишки, меланому, карциному матки или эндометрия, карциному слюнной железы, рак почек, рак печени, рак простаты, рак вульвы, рак щитовидной железы, карциному печени, рак органов головы и шеи, колоректальный рак, рак прямой кишки, саркому мягких тканей, саркому Капоши, B-клеточную лимфому (в т.ч. низкой степени дифференцировки/фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL), мелкоклеточную лимфоцитарную (SL) NHL, промежуточной степени дифференцировки/фолликулярную NHL, промежуточной степени дифференцировки диффузную NHL, высокой степени дифференцировки иммунобластную NHL, высокой степени дифференцировки лимфобластную NHL, высокой степени дифференцировки NHL с мелкими нерасщепленными клетками, генерализованную NHL, лимфому из мантийных клеток, лимфому, вызванную СПИД и макроглобулинемию Вальденстрема), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), острый лимфобластный лейкоз (ALL), миелому, лейкоз ворсистых клеток, хронический миелобластный лейкоз, и посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (PTLD), а также аномальную сосудистую пролиферацию, связанную с факоматозом, отеком (например, сосудистую пролиферацию, связанную с опухолями мозга) и синдромом Мейгса.
В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения метастатического рака (т.е. раковой опухоли, которая возникла в качестве метастаза первичной опухоли). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ ослабления пролиферации и/или миграции клеток. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработан способ лечения гиперплазии. В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработаны способы лечения рака на поздней стадии (стадиях). В некоторых вариантах осуществления, в изобретении разработаны способы лечения рака груди (который может быть HER2-позитивным или HER2-негативным), в т.ч.например, рака груди на поздних стадиях, рака груди на IV стадии, местнораспространенного рака груди и метастатического рака груди. В некоторых вариантах осуществления, раковое заболевание представляет собой рак легких, в т.ч., например, немелкоклеточный рак легких (NSCLC, например, распространенный NSCLC), мелкоклеточный рак легких (SCLC, например, распространенный SCLC) и распространенные злокачественные солидные опухоли легких. В некоторых вариантах осуществления, раковое заболевание представляет собой рак яичников, рак органов головы и шейного отдела, злокачественные заболевания желудка, меланому (в т.ч. метастатическую меланому), колоректальный рак, рак поджелудочной железы, а также солидные опухоли (например, распространенные солидные опухоли). В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой любое заболевание из числа (и в некоторых вариантах осуществления выбран из группы, состоящей из) рака груди, колоректального рака, рака прямой кишки, немелкоклеточного рака легких, неходжкинской лимфомы (NHL), почечноклеточного рака, рака простаты, рака печени, рака поджелудочной железы, саркомы мягких тканей, саркомы Капоши, карциноидной карциномы, рака органов головы и шейного отдела, меланомы, рака яичника, мезотелиомы, глиом, глиобластом, нейробластом и множественной миеломы. В некоторых вариантах осуществления, рак представляет собой солидную опухоль.
Выбор индивидуума, которому подходит композиция, описанная в настоящей заявке, зависит от природы лекарственного средства, а также от подвергаемого лечению и/или профилактике заболевания/состояния/расстройства. Соответственно, термин «индивидуум» включает любого индивидуума из числа позвоночных, млекопитающих и людей. В некоторых вариантах осуществления, индивидуум представляет собой млекопитающее, в т.ч., но не ограничиваясь этим, человека, крупный рогатый скот, лошадь, кошку, собаку, грызуна или примата. В некоторых вариантах осуществления, индивидуум представляет собой человека.
Композиции, описанные в настоящей заявке, можно вводить индивидуально или в комбинации с другими фармацевтическими агентами, включая плохо растворимые в воде фармацевтические агенты. Например, если композиция по настоящему изобретению содержит таксан (например, паклитаксел), его можно вводить совместно с одним или несколькими другими химиотерапевтическими агентами, включая, но не ограничиваясь перечисленными, карбоплатин, Navelbine® (винорелбин), антрациклин (Doxil), лапатиниб (GW57016), Herceptin, гемцитабин (Gemzar®), капецитабин (Xeloda®), алимту, цисплатин, 5-фторурацил, эпирубицин, циклофосфамид, авастин, Velcade® и т.д. В некоторых вариантах осуществления, композицию, содержащую таксан, вводят совместно с химиотерапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из антиметаболитов (в т.ч. аналогов нуклеозидов), средств на основе платины, алкилирующих агентов, ингибиторов тирозин киназы, антрациклиновых антибиотиков, алкалоидов барвинка, ингибиторов протеасомы, макролидов и ингибиторов топоизомеразы. Эти дополнительные фармацевтические агенты могут входить в ту же композицию, что и основное лекарственное средство (например, таксан), или в отдельную композицию, которую вводят одновременно или последовательно с композицией по настоящему изобретению, содержащую лекарственное средство (например, таксан). Способы комбинированной терапии, в которых применяются составы частиц, содержащие таксан, совместно с другими агентами (или способами лечения), были описаны, например, в международных патентных заявках №№ PCT/US06/006167, PCT/US09/067766, PCT/US10/027159 и PCT/US11/037450.
Дозировка композиции по настоящему изобретению при введении индивидууму (например, человеку) будет меняться в зависимости от конкретной композиции, пути введения и конкретного заболевания, которое подвергается лечению. Дозировка должна быть достаточной, чтобы вызвать желаемый ответ, например, терапевтический или профилактический ответ против конкретного заболевания. Например, дозировка паклитаксела в композиции может находиться в диапазоне 100-400 мг/м2, при введении один раз в три недели, или 50-250 мг/м2, при еженедельном введении. Кроме того, при введении в метрономном режиме (например, ежедневно или несколько раз в неделю), дозировка может находиться в диапазоне от примерно 5 до примерно 75 мг/м2, например, в любом из диапазонов от примерно 5 до примерно 10 мг/м2, от примерно 10 до примерно 25 мг/м2, от примерно 25 до примерно 40 мг/м2, от примерно 40 до примерно 50 мг/м2, от примерно 50 до примерно 60 мг/м2, от примерно 60 до примерно 65 мг/м2, от примерно 65 до примерно 70 мг/м2, от примерно 70 до примерно 75 мг/м2.
Композиции, описанные в настоящей заявке, можно вводить индивидууму (например, человеку) различными путями, в т.ч., например, внутривенным, внутриартериальным, внутрилегочным, пероральным, ингаляционным, внутрипузырным, внутримышечным, интратрахеальным, подкожным, внутриглазным, интратекальным, трансмукозальным и трансдермальным. Например, композицию по настоящему изобретению можно вводить с помощью ингаляции для лечения состояний дыхательных путей. Композиция может применяться для лечения респираторных состояний, например, легочного фиброза, облитерирующего бронхиолита, рака легких, бронхоальвеолярной карциномы и т.п.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции частиц, покрытых ПЭГ, и включающих лекарственное средство, дополнительно содержащей PVA, где менее примерно 2% общего количества PVA в фармацевтической композиции связано с частицами, и где указанная фармацевтическая композиция содержится в плотно закрытом флаконе. Кроме того, изобретение относится к промышленным изделиям, включающим композиции, описанные в настоящей заявке, в подходящей упаковке. Подходящие упаковки для композиций, описанных в заявке, известны в технике и включают, например, флаконы (например, плотно закрытые флаконы), сосуды, ампулы, бутыли, стаканы, мягкую упаковку (например, запаянные мешки из майлара или пластика) и т.п. Эти промышленные изделия дополнительно можно стерилизовать и/или плотно закрыть. Кроме того, в изобретении предусмотрены дозированные лекарственные формы, включающие композиции, описанные в заявке. Эти дозированные формы можно хранить в подходящих упаковках, содержащих одну или большое число единиц лекарственной формы, которые могут быть дополнительно стерилизованы и плотно закрыты.
Кроме того, в настоящем изобретении предусмотрены наборы, включающие композиции (или дозированные формы и/или промышленные изделия), описанные в настоящей заявке, которые могут дополнительно включать инструкцию (инструкции), описывающие способы применения композиции, например, способы применения, дополнительно описанные в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, набор по настоящему изобретению включает описанную выше упаковку. В других вариантах осуществления, набор по настоящему изобретению включает описанную выше упаковку и вторую упаковку, содержащую буфер. Набор по настоящему изобретению может дополнительно включать другие материалы, желательные с коммерческой точки зрения и с точки зрения потребителя, в т.ч. другие буферы, разбавители, фильтры, иглы, шприцы, а также вкладыши с инструкциями по реализации любых способов, описанных в настоящей заявке.
Кроме того, изобретение может охватывать наборы, которые включают дозы лекарственного средства (например, паклитаксела), раскрытого в настоящей заявке, которые обеспечивают эффективное лечение индивидуума в течение продолжительного периода, например, любого из следующих периодов неделя, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 6 недель, 8 недель, 3 месяца, 4 месяца, 5 месяцев, 6 месяцев, 7 месяцев, 8 месяцев, 9 месяцев или более. Наборы могут также включать несколько единиц дозированной формы лекарственных средств и фармацевтических композиций, а также инструкции по применению и упаковки в количествах, подходящих для хранения и использования в аптечных учреждениях, например, больничных аптеках и аптеках, где осуществляется изготовление лекарственных препаратов.
Ниже по тексту приведены примеры способов и композиций по настоящему изобретению. Имеется в виду, что может быть реализовано большое количество других вариантов осуществления, приведенных в общем описании изобретения выше по тексту.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
В этом примере описано исследование эксципиентов для восстановления частиц после заморозки-оттаивания, лиофилизации или заморозки. Порцию состава, содержащего частицы, получали по методике с использованием эмульсии вода/масло (W/O). Вкратце, получали 6 мл раствора в смеси этилацетат/дихлорметан, содержащего 120 мг ПЭГ-PLGA (5К: 33К), 78 мг PLGA (L:G=85:15) и 9 мг паклитаксела. Эту органическую смесь добавляли к 30 мл водной фазы. Смесь эмульгировали и затем подвергали гомогенизации при высоком давлении. После этого удаляли органический растворитель. Используя те же количества ингредиентов, готовили три порции композиции, объединяли их друг с другом и фильтровали. Суспензию промывали холодной водой, дополнительно концентрировали до конечного объема 20 мл и помещали на лед.
Готовили 50% (500 мг/мл) раствор сахарозы в воде в качестве концентрированного раствора. К этому концентрированному раствору добавляли различные количества PVA, гидролизованного на 75% (Acros партия № AO1378570), PVP Povidone K-90 (Spectrum Labs) и ПЭГ 6000 (Hampton Research), получая 5Х концентрированные растворы. 1,33 мл этих концентрированных растворов добавляли к 2 мл суспензии частиц, получая желаемые конечные концентрации эксципиентов. Композиции частиц подвергали лиофилизации или заморозке. В таблице 1 приведены результаты экспериментов по заморозке-оттаиванию при добавлении различных эксципиентов.
Суспензии частиц исследовали с помощью прибора для измерения динамического рассеяния света (Zetasizer Nano ZS, Malvern Instruments). Полученные частицы после фильтрования и до лиофилизации или заморозки, имели средний диаметр Zavg, равный 137 нм.
Результаты, приведенные в таблице 1, показывают, что хотя применение в качестве эксципиента сахарозы и ПЭГ/сахарозы предупреждает образование агрегатов или осадка в суспензии частиц, размер частиц демонстрирует увеличение после цикла заморозки оттаивания. По сравнению с этим, применение PVA/сахарозы в качестве эксципиента привело к улучшению восстановления размеров частиц. Этот размер был практически идентичен исходному размеру частиц до заморозки. Восстановление размера частиц было лучше (136,3 нм против 174,1 нм) при более низких концентрациях PVA (0,5% против 1%). Это указывает, что существует оптимальная концентрация PVA, которая придает частицам хорошую устойчивость при заморозке.
| Таблица 1 Результаты экспериментов по заморозке-оттаиванию для выбора криозащитного эксципиента |
||
| Примененный эксципиент | Диаметр Zavg после заморозки-оттаивания | Наблюдения* |
| 20% сахароза | 203,5 нм | нет нестабильности/ агрегатов |
| 10% сахароза | 203,5 нм | нет нестабильности/ агрегатов |
| 0,5% PVA + 10% сахароза | 136,3 нм | небольшое количество шлама |
| 1% PVA + 10% сахароза | 174,1 нм | шлам |
| 0,5% PVP + 10% сахароза | нет данных | осадок |
| 1% PVP + 10% сахароза | нет данных | осадок |
| 3% ПЭГ (6000) + 10% сахароза | 241,5 | нет нестабильности/ агрегатов |
| * «Нестабильность» означает наличие осадка или физической неоднородности, видимой невооруженному глазу; «Агрегаты» означают наличие частиц, которые видны невооруженным глазом или с помощью микроскопа; «Шлам» означает крупные видимые агрегаты. |
||
Пример 2
В этом примере описаны исследования различных сортов PVA в качестве эксципиентов, способствующих восстановлению частиц после лиофилизации или заморозки. Порции состава частиц получали по методике с использованием эмульсии вода/масло (W/O). Вкратце, готовили 30 мл раствора в этилацетате/дихлорметане, содержащего 600 мг ПЭГ-PLGA (L:G=50:50) (5K:33K), 390 мг D,L-PLA (80 K) и 45 мг паклитаксела. Органическую смесь добавляли к 180 мл водной фазы. Смесь эмульгировали и затем подвергали гомогенизации при высоком давлении. Затем удаляли органические растворители. Готовили три порции состава, используя одинаковые количества ингредиентов, объединяли их друг с другом и фильтровали. Суспензию промывали холодной водой, дополнительно концентрировали до конечного объема 43 мл и помещали на лед.
В качестве концентрированного раствора 5Х готовили 50% раствор сахарозы в воде. Готовили концентрированные растворы с различными количествами гидролизованного на 75% PVA (Acros партия № AO1378570) и PVA 15K (MP BioMedical), получая концентрированные 5Х растворы PVA двух типов. 5% концентрированный раствор PVA обеспечивал конечную концентрацию PVA 1%, тогда как 1% концентрированный раствор PVA обеспечивал конечную концентрацию PVA 0,2%. 0,66 мл концентрированного раствора сахарозы и 0,66 мл концентрированного раствора PVA добавляли к 2 мл суспензии частиц, получая желаемую конечную концентрацию эксципиентов. Полученные частицы после фильтрования имели размер 114,3 нм. Лиофилизацию проводили в полупромышленной установке для лиофилизации Genesis 25 EL (SP Industries), используя цикл лиофилизации, описанный в таблице 2.
После лиофилизации частицы восстанавливали, используя 3 мл солевого раствора. Результаты и наблюдения представлены в таблице 3. Эти результаты показывают, что применение PVA в комбинации с сахарозой значительно улучшает восстановление составов частиц. В случае PVA 15K существует корреляция между концентрацией PVA и конечным размером частиц после восстановления, которая наблюдалась для лиофилизованных или замороженных образцов, причем более низкие концентрации PVA приводили к меньшей агрегации. При добавлении PVA не наблюдалось значимого изменения размеров частиц.
| Таблица 2 Описание цикла лиофилизации, который использовался для исследования эксципиентов (H=поддержание постоянной температуры, R=плавное изменение температуры) |
|||||||
| Заморозка | |||||||
| Стадия | Температура (°C) | Время (мин) |
R/H | Общее время цикла (мин) | |||
| 1 | 25 | 10 | H | 10 | |||
| 2 | -48 | 70 | R | 80 | |||
| 3 | -48 | 240 | H | 320 | |||
| Первичная сушка | |||||||
| Стадия | Температура (°C) | Время (мин) |
R/H | Вакуум (мТорр) | Общее время цикла (мин) | ||
| 1 | -48 | 30 | H | 50 | 350 | ||
| 2 | -40 | 15 | R | 50 | 365 | ||
| 3 | -40 | 1255 | H | 50 | 1620 | ||
| 4 | -40 | 1255 | H | 50 | 2875 | ||
| 5 | -40 | 1255 | H | 50 | 4130 | ||
| 6 | -40 | 1255 | H | 50 | 5385 | ||
| 7 | -40 | 1255 | H | 50 | 6640 | ||
| Вторичная сушка | |||||||
| Стадия | Температура (°C) | Время (мин) | R/H | Вакуум (мТорр) | Общее время цикла (мин) | ||
| 1 | 5 | 1255 | R | 50 | 7895 | ||
| 2 | 5 | 240 | H | 50 | 8135 | ||
| Таблица 3 Скрининг PVA-содержащих эксципиентов, которые обеспечивают необходимую криозащиту при различных концентрациях в комбинации с 10% сахарозой |
||
| Примененный эксципиент |
Диаметр Zavg после заморозки-оттаивания | Наблюдения* |
| 10% сахароза | 143,9 нм | нет нестабильности или агрегатов |
| 0,2%PVA (75% гидролизовано) + 10% сахароза | 119,5 нм | нет нестабильности или агрегатов |
| 0,5%PVA (75% гидролизовано) + 10% сахароза | 118,2 нм | нет нестабильности или агрегатов |
| 1%PVA (75% гидролизовано)+10% сахароза | 120,3 нм | минимальные агрегаты |
| 0,2%PVA (15К) + 10% сахароза | 123,7 нм | минимальные агрегаты |
| 0,5%PVA (15К) + 10% сахароза | 128,1 нм | нет нестабильности или агрегатов |
| 1%PVA (15К) + 10% сахароза | 136,2 нм | нет нестабильности или агрегатов |
| * «Нестабильность» означает наличие осадка или физической неоднородности, видимой невооруженному глазу; «Агрегаты» означают наличие частиц, которые видны невооруженным глазом или с помощью микроскопа; «Шлам» означает крупные видимые агрегаты. |
||
Пример 3
В этом примере описано исследование различных сортов PVA с разными молекулярными массами и сахарозы в качестве эксципиентов для композиции частиц при лиофилизации или заморозке. Порцию состава, содержащего частицы, получали по методике с использованием эмульсии вода/масло. Вкратце, получали 75 мл раствора в смеси этилацетат/дихлорметан, содержащего 1,5 мг ПЭГ-PLGA (L:G=50:50)(5К:33К), 0,975 г d,l-PLA и 112 мг паклитаксела. Эту органическую смесь добавляли к 375 мл водной фазы. Смесь эмульгировали и затем подвергали гомогенизации при высоком давлении. Затем удаляли органические растворители. Конечный объем раствора частиц доводили до 250 мл, используя воду. Затем суспензию фильтровали. Суспензию промывали холодной водой, затем концентрировали в 4 раза и помещали на лед. После фильтрования частицы имели размер 129,8 нм по данным измерений на приборе Zetasizer Nano ZS. PVA (гидролизованный на 85%) с молекулярной массой 13000, 31000, 85000 и 124000 получали у Sigma Aldrich. Как показано в таблице 4, PVA добавляли к растворам частиц в различных концентрациях, наряду с сахарозой в концентрации 10% (масс.).
| Таблица 4 Получение образцов для осуществления исследований по лиофилизации с применением PVA различной молекулярной массы Стадия 1: Получение раствора A=50% сахарозы минимум 30 мл Стадия 2: Получение растворов сахарозы и различных полимеров PVA в концентрации 1% PVA+50% сахароза; B=1% PVAMW+50% сахароза Стадия 3: Получение растворов в различных сосудах в соотношениях, приведенных в таблице ниже |
||||
| Добавка | 0,02%PVAMW (5X) | 0,05%PVAMW (5X) | 0,1%PVAMW (5X) | 0,2%PVAMW (5X) |
| 1) PVA (MW 13000) |
4,5 мл A + 0,5 мл B13000 |
3,75 мл A + 1,25 мл B13000 | 2,5 мл A + 2,5 мл B13000 | B13000 |
| 2) PVA (MW 31000) |
4,5 мл A + 0,5 мл B31000 |
3,75 мл A + 1,25 мл B31000 | 2,5 мл A + 2,5 мл B31000 | B31000 |
| 3) PVA (MW 85000) |
4,5 мл A + 0,5 мл B85000 |
3,75 мл A + 1,25 мл B85000 | 2,5 мл A + 2,5 мл B85000 | B85000 |
| 4) PVA (MW 124000) |
4,5 мл A + 0,5 мл B124000 | 3,75 мл A + 1,25 мл B124000 | 2,5 мл A + 2,5 мл B124000 | B124000 |
После получения растворов частиц с добавлением PVA/сахарозы, сосуды помещали в установку для лиофилизации Genesis 25EL и подвергали циклу лиофилизации или заморозки, описанному в таблице 2. После осуществления цикла лиофилизации или заморозки, частицы оказались высушены до состояния порошка. Для исследования восстановления высушенных частиц, в каждый сосуд осторожно добавляли 2,5 мл DI воды и частицам давали прийти в состояние равновесия в течение 5 минут, после чего производили их дальнейшее исследование. После восстановления, суспензии частиц анализировали с использованием Zetasizer NanoZS. Полученные результаты представлены в таблице 5.
Было установлено, что все сосуды, в которых проводили лиофилизацию в присутствии эксципиентов PVA 85K и 124K, восстанавливались плохо, с образованием агрегатов, видимых простым глазом. Сосуды, в которых лиофилизация проводилась с применением PVA 13K и 31K в концентрациях 0,1 и 0,2% (масс.), восстанавливались хорошо, без образования видимых частиц или агрегатов, наблюдаемых в микроскоп.
Кроме того, было установлено, что сосуды, в которых лиофилизация проводилась с применением PVA 13K и 31K в концентрации 0,1 и 0,2% (масс.), размер восстановленных частиц, измеренный на приборе Zetasizer Nano ZS, оказался не более, чем на 10% больше размера частиц, измеренного в суспензии перед лиофилизацией. В случае добавления PVA 13K в концентрации 0,2% (масс.) размер частиц увеличивался менее, чем на 4% по сравнению с размером до лиофилизации.
| Таблица 5 Диаметр восстановленных частиц Zavg, полученных с применением PVA различных молекулярных масс, который служил эксципиентом в сочетании с 10% сахарозой во время цикла заморозки-высушивания. Значения в скобках отображают соответствующий коэффициент полидисперсности распределения размера частиц |
||||
| Добавка | 0,02% | 0,05% | 0,10% | 0,20% |
| PVA13K | 161,4 (0,230) | 145,2 (0,260) | 138,6 (0,255) | 133,6 (0,224) |
| PVA31K | 138,2 (0,228) | 142,3 (0,257) | 143,1 (0,260) | 136,3 (0,236) |
| PVA85K | 143,4 (0,267) | 145,8 (0,262) | 155,9 (0,283) | 155,1 (0,287) |
| PVA124K | 141,3 (0,226) | 147,9 (0,271) | 174,0 (0,243) | 189,9 (0,342) |
Хотя выше по тексту изобретение было описано с определенными подробностями, которые служат иллюстративным целям, и с привлечением примеров, для ясности понимания, описание и примеры не следует истолковывать, как ограничивающие объем изобретения.
Claims (43)
1. Способ получения фармацевтической композиции, включающей твердые частицы, содержащие
лекарственное средство, имеющее растворимость в воде менее 1 мг/мл при 25°С, и
полимер, где частицы покрыты полиэтиленгликолем (ПЭГ), присоединенным к полимеру,
причем указанный способ включает добавление сахара и поливинилового спирта (PVA) с молекулярной массой от 13 кДа до 31 кДа к водной композиции, включающей указанные твердые частицы, и последующую лиофилизацию или заморозку полученной водной композиции, где концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет от 0,05% масс./об. до 1% масс./об, причем менее 2% масс./масс. от общего количества PVA в композиции связано с твердыми частицами.
2. Способ по п. 1, где концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет от 0,1% масс./об. до 0,3% масс./об.
3. Способ по п. 1, где PVA гидролизован по меньшей мере на 50%.
4. Способ по п. 3, где PVA гидролизован по меньшей мере на 75%.
5. Способ по п. 1, где отношение массы PVA к массе твердых частиц в итоговой композиции составляет менее 0,2:1.
6. Способ по п. 1, где концентрация твердых частиц в водной композиции твердых частиц составляет от 1% масс./об. до 25% масс./об.
7. Способ по п. 1, где твердые частицы включают ядро, представляющее собой полимерную матрицу, покрытое ПЭГ.
8. Способ по п. 1, где твердые частицы включают полилактид (PLA) или сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA).
9. Способ по п. 1, где средний размер твердых частиц в композиции не превышает 200 нм.
10. Способ по п. 1, где средний размер твердых частиц не изменяется более чем на 10% после лиофилизации и ресуспедирования или заморозки и оттаивания.
11. Способ по п. 1, где сахар представляет собой сахарозу.
12. Способ по п. 11, где концентрация сахарозы в водной композиции твердых частиц составляет от 5% масс./об. до 20% масс./об.
13. Способ по п. 1, где сахар и PVA добавляют в водную композицию твердых частиц одновременно или последовательно.
14. Способ по п. 1, где водная композиция твердых частиц, к которой добавляют PVA, не содержит PVA.
15. Способ по п. 1, где ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности твердых частиц или прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий.
16. Способ по п. 1, где ПЭГ является одним из структурных компонентов частиц.
17. Способ по п. 1, где лекарственное средство представляет собой паклитаксел.
18. Фармацевтическая композиция, подходящая для лечения заболевания или состояния, чувствительного к лекарственному средству, включающая
твердые частицы, содержащие лекарственное средство, имеющее растворимость в воде менее 1 мг/мл при 25°С, и
полимер, где частицы покрыты ПЭГ, присоединенным к полимеру,
где композиция дополнительно включает сахар и PVA с молекулярной массой от 13 кДа до 31 кДа, в водной композиции, включающей твердые частицы, где концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет от 0,05% масс./об. до 1% масс./об, причем менее 2% масс./масс. общего количества PVA в композиции связано с твердыми частицами.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция лиофилизована или заморожена.
20. Фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция представляет собой водную суспензию, ресуспендированную из лиофилизованной или замороженной композиции.
21. Фармацевтическая композиция по п. 18, где композиция представляет собой водную суспензию.
22. Фармацевтическая композиция по п. 18, где концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет от 0,1% масс./об. до 0,3% масс./об.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где PVA гидролизован по меньшей мере на 50%.
24. Фармацевтическая композиция по п. 23, где PVA гидролизован по меньшей мере на 75%.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где частицы включают ядро, представляющее собой полимерную матрицу, покрытое ПЭГ.
26. Фармацевтическая композиция по п. 25, где твердые частицы включают PLA или PLGA.
27. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где средний размер твердых частиц в композиции не превышает 200 нм.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где сахар представляет собой сахарозу.
29. Фармацевтическая композиция по п. 28, где концентрация сахарозы в водной композиции твердых частиц составляет от 5% масс./об. до 20% масс./об.
30. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где ПЭГ ковалентно присоединен к поверхности твердых частиц или прикреплен к поверхности частиц за счет гидрофобных или зарядовых взаимодействий.
31. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где ПЭГ является одним из структурных компонентов твердых частиц.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где отношение массы PVA к массе твердых частиц в композиции составляет менее 0,2:1.
33. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где концентрация твердых частиц в водной композиции составляет от 1% масс./об. до 25% масс./об.
34. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 18-22, где фармацевтическая композиция находится в плотно закрытом флаконе.
35. Фармацевтическая композиция, подходящая для лечения заболевания или состояния, чувствительного к лекарственному средству, полученная способом по п. 1, где композиция включает твердые частицы, содержащие лекарственное средство, имеющее растворимость в воде менее 1 мг/мл при 25°С, и полимер, где частицы покрыты ПЭГ, прикрепленным к полимеру, а также включает сахар и PVA с молекулярной массой от 13 кДа до 31 кДа, в водной композиции, включающей твердые частицы, где концентрация PVA в водной композиции твердых частиц составляет от 0,05% масс./об. до 1% масс./об, причем менее 2% масс./масс. общего количества PVA в композиции связано с твердыми частицами, при этом фармацевтическая композиция лиофилизирована или заморожена.
36. Фармацевтическая композиция по п. 35, где лекарственное средство представляет собой паклитаксел.
37. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 18-22, где лекарственное средство представляет собой химиотерапевтическое средство для лечения рака.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161570735P | 2011-12-14 | 2011-12-14 | |
| US61/570,735 | 2011-12-14 | ||
| PCT/US2012/069585 WO2013090634A1 (en) | 2011-12-14 | 2012-12-13 | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019134053A Division RU2019134053A (ru) | 2011-12-14 | 2012-12-13 | Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014128590A RU2014128590A (ru) | 2016-02-10 |
| RU2705998C2 true RU2705998C2 (ru) | 2019-11-13 |
Family
ID=48613191
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014128590A RU2705998C2 (ru) | 2011-12-14 | 2012-12-13 | Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц |
| RU2019134053A RU2019134053A (ru) | 2011-12-14 | 2012-12-13 | Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019134053A RU2019134053A (ru) | 2011-12-14 | 2012-12-13 | Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9585960B2 (ru) |
| EP (2) | EP3560486A1 (ru) |
| JP (2) | JP6216721B2 (ru) |
| KR (2) | KR102203555B1 (ru) |
| CN (2) | CN104114159B (ru) |
| AU (2) | AU2012352167B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014014323A2 (ru) |
| CA (1) | CA2858593C (ru) |
| CY (1) | CY1122105T1 (ru) |
| DK (1) | DK2790675T3 (ru) |
| ES (1) | ES2746057T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20191567T1 (ru) |
| HU (1) | HUE045661T2 (ru) |
| IL (1) | IL233000B (ru) |
| LT (1) | LT2790675T (ru) |
| ME (1) | ME03532B (ru) |
| MX (2) | MX354859B (ru) |
| PL (1) | PL2790675T3 (ru) |
| PT (1) | PT2790675T (ru) |
| RS (1) | RS59322B1 (ru) |
| RU (2) | RU2705998C2 (ru) |
| SI (1) | SI2790675T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201900502T1 (ru) |
| WO (1) | WO2013090634A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201404262B (ru) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| CN105288630A (zh) | 2005-02-18 | 2016-02-03 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗 |
| DK2117520T3 (en) | 2006-12-14 | 2019-01-07 | Abraxis Bioscience Llc | BREAST CANCER THERAPY BASED ON HORMON RECEPTOR STATUS WITH NANOPARTICLES INCLUDING TAXAN |
| RU2559570C2 (ru) | 2009-04-15 | 2015-08-10 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Композиции без приона на основе наночастиц и способы их получения |
| NZ602382A (en) | 2010-03-26 | 2014-11-28 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treatment of hepatocellular carcinoma |
| MX364637B (es) | 2010-03-29 | 2019-05-03 | Abraxis Bioscience Llc Star | Platino y nanopartículas que incluyen placlitaxel/albúmina para usarse en el trartamiento de nsclc. |
| CN105147613A (zh) | 2010-03-29 | 2015-12-16 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 增强药物递送和治疗剂有效性的方法 |
| CA2801645A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of nanoparticules comprising a taxane and an albumin in the treatment of pancreatic cancer |
| SG194623A1 (en) | 2011-04-28 | 2013-12-30 | Abraxis Bioscience Llc | Intravascular delivery of nanoparticle compositions and uses thereof |
| AU2012352167B2 (en) * | 2011-12-14 | 2017-07-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles |
| US9149455B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating melanoma |
| US9511046B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-12-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating pancreatic cancer |
| JP6349381B2 (ja) | 2013-03-12 | 2018-06-27 | アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー | 肺がんを処置する方法 |
| JP6309610B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-04-11 | アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー | 膀胱がんを処置する方法 |
| US10527604B1 (en) | 2015-03-05 | 2020-01-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel |
| US10705070B1 (en) | 2015-03-05 | 2020-07-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug |
| EA036790B1 (ru) | 2015-06-29 | 2020-12-22 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Способ лечения злокачественной пекомы |
| CA3094453A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating central nervous system disorders via administration of nanoparticles of an mtor inhibitor and an albumin |
| WO2019225568A1 (ja) * | 2018-05-21 | 2019-11-28 | 中外製薬株式会社 | ガラス容器に封入された凍結乾燥製剤 |
| RU2681933C1 (ru) * | 2018-11-28 | 2019-03-14 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" | Способ получения полимерных противоопухолевых частиц в проточном микрореакторе и лиофилизата на их основе |
| JP2022553426A (ja) | 2019-10-28 | 2022-12-22 | アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー | アルブミンおよびラパマイシンの医薬組成物 |
| JP2023537609A (ja) | 2020-08-14 | 2023-09-04 | アークトゥラス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | 脂質ナノ粒子を凍結乾燥する方法 |
| WO2024046448A1 (en) * | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Lyophilized formulations and liquid formulations of lipid nanoparticles |
| WO2024077054A1 (en) * | 2022-10-05 | 2024-04-11 | Purdue Research Foundation | Excipient-free lyophilization of polymer lung surfactants |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6284280B1 (en) * | 1993-09-09 | 2001-09-04 | Schering Aktiengesellschaft | Microparticles containing active ingredients, agents containing these microparticles, their use for ultrasound-controlled release of active ingredients, as well as a process for their production |
| EP1151748A1 (en) * | 2000-05-03 | 2001-11-07 | Eriochem, S.A. | Continuous manufacturing procedure of microcapsules for extended release of water soluble peptides |
| RU2291686C2 (ru) * | 2000-12-13 | 2007-01-20 | Меркле Гмбх | Микрочастицы с улучшенным профилем высвобождения и способ их изготовления |
| US20110275704A1 (en) * | 2009-12-11 | 2011-11-10 | Greg Troiano | Stable Formulations for Lyophilizing Therapeutic Particles |
Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2018734A1 (de) | 1970-04-18 | 1971-10-28 | Agfa-Gevaert Ag, 5090 Leverkusen | Photographisches Verfahren |
| US6753006B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-22 | American Bioscience, Inc. | Paclitaxel-containing formulations |
| US5997904A (en) | 1993-02-22 | 1999-12-07 | American Bioscience, Inc. | Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof |
| US5665382A (en) | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of pharmaceutically active agents for in vivo delivery |
| US6528067B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-04 | American Bioscience, Inc. | Total nutrient admixtures as stable multicomponent liquids or dry powders and methods for the preparation thereof |
| US6096331A (en) | 1993-02-22 | 2000-08-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents |
| US6749868B1 (en) | 1993-02-22 | 2004-06-15 | American Bioscience, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US6537579B1 (en) | 1993-02-22 | 2003-03-25 | American Bioscience, Inc. | Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds |
| US20030068362A1 (en) | 1993-02-22 | 2003-04-10 | American Bioscience, Inc. | Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents |
| US5650156A (en) | 1993-02-22 | 1997-07-22 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of nutriceuticals and compositions useful therefor |
| US5665383A (en) | 1993-02-22 | 1997-09-09 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery |
| US5362478A (en) | 1993-03-26 | 1994-11-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Magnetic resonance imaging with fluorocarbons encapsulated in a cross-linked polymeric shell |
| US5916596A (en) | 1993-02-22 | 1999-06-29 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| WO1994018954A1 (en) | 1993-02-22 | 1994-09-01 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of biologics and compositions useful therefor |
| US5439686A (en) | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| US6565842B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-05-20 | American Bioscience, Inc. | Crosslinkable polypeptide compositions |
| US6537539B2 (en) | 1996-01-11 | 2003-03-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Immune cell cytokine |
| US7368129B1 (en) * | 1996-08-14 | 2008-05-06 | Nutrimed Biotech | Amphiphilic materials and liposome formulations thereof |
| US20070092563A1 (en) | 1996-10-01 | 2007-04-26 | Abraxis Bioscience, Inc. | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| NZ502500A (en) | 1997-06-27 | 2002-03-28 | Vivorx Pharmaceuticals Inc | Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US8853260B2 (en) | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| US20030199425A1 (en) | 1997-06-27 | 2003-10-23 | Desai Neil P. | Compositions and methods for treatment of hyperplasia |
| DE69929071T2 (de) * | 1998-09-21 | 2006-08-17 | 21St Century Medicine Inc., Cucamonga | Verbesserte kälteschutzlösungen |
| KR100321854B1 (ko) | 1998-12-30 | 2002-08-28 | 동국제약 주식회사 | 루테이나이징 호르몬 릴리싱 호르몬 동족체를 함유하는 장기 서방출성 미립구 및 그의 제조방법 |
| WO2000064437A1 (en) | 1999-04-22 | 2000-11-02 | American Biosciences, Inc. | Long term administration of pharmacologically active agents |
| CA2684454A1 (en) | 1999-05-21 | 2000-11-18 | American Bioscience, Llc. | Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| ITMI20001107A1 (it) | 2000-05-18 | 2001-11-18 | Acs Dobfar Spa | Metodo per il trattamento di tumori solici mediante microparticelle di albumina incorporanti paclitaxel |
| US8137699B2 (en) | 2002-03-29 | 2012-03-20 | Trustees Of Princeton University | Process and apparatuses for preparing nanoparticle compositions with amphiphilic copolymers and their use |
| JP2003012505A (ja) * | 2001-07-06 | 2003-01-15 | Nano Career Kk | 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥 |
| ITMI20020680A1 (it) | 2002-03-29 | 2003-09-29 | Acs Dobfar Spa | Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento |
| ITMI20020681A1 (it) | 2002-03-29 | 2003-09-29 | Acs Dobfar Spa | Procedimento per la produzione di nanoparticelle di paclitaxel ed albumina |
| CN1398585A (zh) | 2002-07-15 | 2003-02-26 | 裴福兴 | 一种bFGF－PLA－PEG缓释微球及其制备方法和用途 |
| BR0317134A (pt) | 2002-12-09 | 2005-11-22 | American Bioscience Inc | Composições e métodos de liberação de agentes farmacológicos |
| SI1585548T1 (sl) | 2002-12-09 | 2018-11-30 | Abraxis Bioscience, Llc | Sestave in metode odmerjanja farmakoloških sredstev |
| JP4851067B2 (ja) * | 2004-01-28 | 2012-01-11 | ホソカワミクロン株式会社 | ナノ粒子含有組成物およびその製造方法 |
| US20070166388A1 (en) | 2005-02-18 | 2007-07-19 | Desai Neil P | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| US8735394B2 (en) | 2005-02-18 | 2014-05-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy |
| CN105288630A (zh) | 2005-02-18 | 2016-02-03 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗剂的组合和给予方式以及联合治疗 |
| JP2006321763A (ja) | 2005-05-20 | 2006-11-30 | Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk | 生体適合性ナノ粒子及びその製造方法 |
| SI1931321T1 (sl) | 2005-08-31 | 2019-07-31 | Abraxis Bioscience, Llc | Sestave, ki zajemajo slabo vodotopne farmacevtske učinkovine in antimikrobna sredstva |
| BRPI0615292A8 (pt) | 2005-08-31 | 2018-03-06 | Abraxis Bioscience Llc | composições e métodos para preparação de fármacos de má solubilidade em água com estabilidade aumentada |
| US20100034892A1 (en) * | 2006-08-30 | 2010-02-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Treatment for bone formation disorders by growth factor delivery |
| EP2056812A1 (en) | 2006-08-31 | 2009-05-13 | Abraxis BioScience, LLC | Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases |
| US20080280987A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-11-13 | Desai Neil P | Methods of inhibiting angiogenesis and treating angiogenesis-associated diseases |
| DK2117520T3 (en) | 2006-12-14 | 2019-01-07 | Abraxis Bioscience Llc | BREAST CANCER THERAPY BASED ON HORMON RECEPTOR STATUS WITH NANOPARTICLES INCLUDING TAXAN |
| NZ621972A (en) | 2007-03-07 | 2015-09-25 | Abraxis Bioscience Llc | Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent |
| EP3326630A3 (en) | 2007-05-03 | 2018-08-29 | Abraxis BioScience, LLC | Methods and compositions for treating pulmonary hypertension |
| AU2008260447B2 (en) | 2007-06-01 | 2013-10-10 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods and compositions for treating recurrent cancer |
| WO2009126401A1 (en) | 2008-04-10 | 2009-10-15 | Abraxis Bioscience, Llc | Compositions of hydrophobic taxane derivatives and uses thereof |
| WO2010118365A1 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticle formulations and uses therof |
| KR20150136137A (ko) | 2008-04-10 | 2015-12-04 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 소수성 탁산 유도체의 조성물 및 그의 용도 |
| MX2011006167A (es) | 2008-12-11 | 2011-07-28 | Abraxis Bioscience Llc | Combinaciones y modos de administracion de agentes terapeuticos y terapia de combinacion. |
| WO2010068899A1 (en) | 2008-12-12 | 2010-06-17 | Creighton University | Nanoparticles comprising combinations of antiretroviral agents and use thereof |
| EP2201935B1 (en) * | 2008-12-26 | 2020-07-08 | Samyang Biopharmaceuticals Corporation | Polymeric micelle composition containing a poorly soluble drug and preparation method of the same |
| WO2010105172A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Abraxis Bioscience, Llc | Combination therapy with thiocolchicine derivatives |
| AU2010234916A1 (en) * | 2009-03-30 | 2011-10-13 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
| RU2559570C2 (ru) | 2009-04-15 | 2015-08-10 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Композиции без приона на основе наночастиц и способы их получения |
| KR20120053052A (ko) | 2009-08-25 | 2012-05-24 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 헤지호그 억제제 및 탁산의 나노입자 조성물로의 조합 요법 |
| WO2011119995A2 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
| NZ602382A (en) | 2010-03-26 | 2014-11-28 | Abraxis Bioscience Llc | Methods of treatment of hepatocellular carcinoma |
| CN105147613A (zh) | 2010-03-29 | 2015-12-16 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 增强药物递送和治疗剂有效性的方法 |
| MX364637B (es) | 2010-03-29 | 2019-05-03 | Abraxis Bioscience Llc Star | Platino y nanopartículas que incluyen placlitaxel/albúmina para usarse en el trartamiento de nsclc. |
| RU2621640C2 (ru) | 2010-06-02 | 2017-06-06 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Способы лечения рака мочевого пузыря |
| CA2801645A1 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of nanoparticules comprising a taxane and an albumin in the treatment of pancreatic cancer |
| CN105832703A (zh) | 2010-06-07 | 2016-08-10 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 治疗增殖性疾病的联合治疗方法 |
| US20120225129A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-09-06 | Cerulean Pharma Inc. | Conjugates, particles, compositions, and related methods |
| SG194623A1 (en) | 2011-04-28 | 2013-12-30 | Abraxis Bioscience Llc | Intravascular delivery of nanoparticle compositions and uses thereof |
| AU2012352167B2 (en) * | 2011-12-14 | 2017-07-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles |
| US9149455B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-10-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating melanoma |
| US20140186447A1 (en) | 2012-12-28 | 2014-07-03 | Abraxis Bioscience, Llc | Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel |
| US20140199404A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Abraxis Bioscience, Llc | Method for treating cancer based on level of a nucleoside transporter |
| US9511046B2 (en) | 2013-01-11 | 2016-12-06 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating pancreatic cancer |
| US20140199405A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-07-17 | Abraxis Bioscience, Llc | Method for treating cancer based on mutation status of k-ras |
| CA2900668A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Abraxis Bioscience, Llc | Treatment of melanoma with nanoparticles comprising paclitaxel |
| JP6349381B2 (ja) | 2013-03-12 | 2018-06-27 | アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー | 肺がんを処置する方法 |
| AU2014228386B2 (en) | 2013-03-13 | 2018-11-29 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treatment of pediatric solid tumor |
| JP6309610B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-04-11 | アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー | 膀胱がんを処置する方法 |
| WO2015157120A1 (en) | 2014-04-06 | 2015-10-15 | Abraxis Bioscience, Llc | Combination therapy comprising nanoparticles of a taxane and albumin with abt-263 in methods for treating cancer |
| WO2016141365A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Abraxis Bioscience, Llc | Method for treating cancer based on level of glucocorticoid receptor |
| EP3313382A4 (en) | 2015-06-29 | 2019-03-06 | Abraxis BioScience, LLC | METHOD FOR TREATING SOLID TUMORS WITH NANOPARTICLE-MTOR INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
| EA036790B1 (ru) | 2015-06-29 | 2020-12-22 | АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи | Способ лечения злокачественной пекомы |
| WO2017004264A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Abraxis Bioscience, Llc | Biomarkers for nanoparticle compositions |
| CA2990705A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods of treating hematological malignancy using nanoparticle mtor inhibitor combination therapy |
| US20170181988A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Cipla Limited | Methods for the treatment of bladder cancer |
| WO2017201189A1 (en) | 2016-05-17 | 2017-11-23 | Abraxis Bioscience, Llc | Methods for assessing neoadjuvant therapies |
| CN109996527A (zh) | 2016-10-10 | 2019-07-09 | 阿布拉科斯生物科学有限公司 | 纳米颗粒制剂及其制备和使用方法 |
| US20180374583A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-12-27 | Abraxis Bioscience, Llc | Nomogram and survival predictions for pancreatic cancer |
| JP2021506839A (ja) | 2017-12-19 | 2021-02-22 | アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー | ナノ粒子ｍＴＯＲ阻害剤併用治療を使用して結腸がんを処置する方法 |
-
2012
- 2012-12-13 AU AU2012352167A patent/AU2012352167B2/en active Active
- 2012-12-13 EP EP19175097.5A patent/EP3560486A1/en not_active Withdrawn
- 2012-12-13 MX MX2014007096A patent/MX354859B/es active IP Right Grant
- 2012-12-13 HR HRP20191567 patent/HRP20191567T1/hr unknown
- 2012-12-13 JP JP2014547445A patent/JP6216721B2/ja active Active
- 2012-12-13 SM SM20190502T patent/SMT201900502T1/it unknown
- 2012-12-13 PT PT12858155T patent/PT2790675T/pt unknown
- 2012-12-13 CA CA2858593A patent/CA2858593C/en active Active
- 2012-12-13 KR KR1020207007231A patent/KR102203555B1/ko active Active
- 2012-12-13 LT LT12858155T patent/LT2790675T/lt unknown
- 2012-12-13 HU HUE12858155A patent/HUE045661T2/hu unknown
- 2012-12-13 US US14/362,382 patent/US9585960B2/en active Active
- 2012-12-13 CN CN201280069714.7A patent/CN104114159B/zh active Active
- 2012-12-13 ME MEP-2019-243A patent/ME03532B/me unknown
- 2012-12-13 ES ES12858155T patent/ES2746057T3/es active Active
- 2012-12-13 PL PL12858155T patent/PL2790675T3/pl unknown
- 2012-12-13 KR KR1020147019063A patent/KR20140107417A/ko not_active Ceased
- 2012-12-13 WO PCT/US2012/069585 patent/WO2013090634A1/en not_active Ceased
- 2012-12-13 RU RU2014128590A patent/RU2705998C2/ru active
- 2012-12-13 SI SI201231666T patent/SI2790675T1/sl unknown
- 2012-12-13 CN CN201811311225.3A patent/CN109771377A/zh active Pending
- 2012-12-13 EP EP12858155.0A patent/EP2790675B1/en active Active
- 2012-12-13 BR BR112014014323A patent/BR112014014323A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-12-13 MX MX2017013375A patent/MX374915B/es unknown
- 2012-12-13 RU RU2019134053A patent/RU2019134053A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-12-13 RS RSP20191151 patent/RS59322B1/sr unknown
- 2012-12-13 DK DK12858155.0T patent/DK2790675T3/da active
-
2014
- 2014-06-08 IL IL233000A patent/IL233000B/en active IP Right Grant
- 2014-06-10 ZA ZA2014/04262A patent/ZA201404262B/en unknown
-
2017
- 2017-01-23 US US15/412,897 patent/US10076501B2/en active Active
- 2017-09-25 JP JP2017183764A patent/JP2017218462A/ja active Pending
- 2017-10-05 AU AU2017239541A patent/AU2017239541B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-21 US US16/107,419 patent/US10555912B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-04 CY CY20191100927T patent/CY1122105T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6284280B1 (en) * | 1993-09-09 | 2001-09-04 | Schering Aktiengesellschaft | Microparticles containing active ingredients, agents containing these microparticles, their use for ultrasound-controlled release of active ingredients, as well as a process for their production |
| EP1151748A1 (en) * | 2000-05-03 | 2001-11-07 | Eriochem, S.A. | Continuous manufacturing procedure of microcapsules for extended release of water soluble peptides |
| RU2291686C2 (ru) * | 2000-12-13 | 2007-01-20 | Меркле Гмбх | Микрочастицы с улучшенным профилем высвобождения и способ их изготовления |
| US20110275704A1 (en) * | 2009-12-11 | 2011-11-10 | Greg Troiano | Stable Formulations for Lyophilizing Therapeutic Particles |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Lifang Wu et al. Preparation and characterization of * |
| Lifang Wu et al. Preparation and characterization of paclitaxel delivery system based on semi-solid lipid nanoparticles coated with poly(ethylene glycol) / Pharmazie, 2010, V.65, pp.493-499. Sanjeeb K. Sahoo et al., Residual polyvinyl alcohol associated with poly(D,L-lactide-coglycolide) nanoparticles affects their physical properties and cellular uptake / Journal of Controlled Release, 2002, V.82, pp.105-114. Andre R. da Silva et al. Drug Release from Microspheres and Nanospheres of Poly(lactide-co-glycolide) without Sphere Separation from the Release Medium / Journal of the Brazilian Chemical Society, 2010, V.21, N.2, pp.214-225. * |
| Weijie Chen et al. Suitable carriers for encapsulation and distribution of endostar: comparison of endostar-loaded particulate carriers / International Journal of Nanomedicine, 2011, V.6, pp.1535-1541. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2705998C2 (ru) | Применение полимерных эксципиентов для лиофилизации или заморозки частиц | |
| CN101291658B (zh) | 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法 | |
| RU2451510C2 (ru) | Композиции и способы получения слаборастворимых в воде лекарственных средств с увеличенной стабильностью | |
| CN101160123B (zh) | 治疗剂的组合 | |
| CN111107842B (zh) | 利用微混合和卡培他滨两亲性特性的卡培他滨的聚合物-脂质混杂纳米颗粒 | |
| HK40016192A (en) | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles | |
| HK1203366B (en) | Use of polymeric excipients for lyophilization or freezing of particles |