[go: up one dir, main page]

RU2705800C2 - Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение - Google Patents

Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2705800C2
RU2705800C2 RU2016144329A RU2016144329A RU2705800C2 RU 2705800 C2 RU2705800 C2 RU 2705800C2 RU 2016144329 A RU2016144329 A RU 2016144329A RU 2016144329 A RU2016144329 A RU 2016144329A RU 2705800 C2 RU2705800 C2 RU 2705800C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyrazol
formamido
dimethoxyphenyl
alkyl
conr
Prior art date
Application number
RU2016144329A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016144329A3 (ru
RU2016144329A (ru
Inventor
Скот П. РУНАЙОН
Ренган МЕЙТРА
Санджу НАРАЙАНАН
Джеймс Барнуэлл ТОМАС
Original Assignee
Рисерч Трайэнгл Инститьют
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рисерч Трайэнгл Инститьют filed Critical Рисерч Трайэнгл Инститьют
Publication of RU2016144329A publication Critical patent/RU2016144329A/ru
Publication of RU2016144329A3 publication Critical patent/RU2016144329A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2705800C2 publication Critical patent/RU2705800C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение носится к соединениям формулы I, в которой R1 представляет собой группу, имеющую приведенную ниже формулу, а остальные группы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения, отдельным конкретным соединениям и фармацевтическим композициям, их содержащим. Заявленные соединения являются агонистами рецептора апелина (APJ) и могут найти применение для лечения состояния или расстройства, связанного с агонистом рецептора апелина, таких как, например, астма, кардиомиопатия, диабет, дислипидемия, гипертензия, воспаление, заболевание печени, метаболические расстройства, нейродегенеративные заболевания, ожирение, преэклампсия или почечная недостаточность. 4 н. и 25 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл.
Figure 00000390
Figure 00000391
R 1

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет согласно заявке США 62/008688, поданной 6 июня 2014, Runyon et al., под названием ʺАгонисты рецептора апелина (APJ) и их применениеʺ, которая включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Область техники
Настоящее изобретение в основном относится к агонистам рецептора апелина (APJ) и к применению таких агонистов.
Уровень техники
Введение: Апелин и рецептор апелина (APJ)
Рецептор апелина (APJ) был клонирован в 1993 году в качестве рецептора-сироты, сопряженного с G-белком (GPCR). Ген APJ человека локализован на длинном плече хромосомы 11 и кодирует G-белок 377 аминокислоты, сопряженный с данным рецептором. Ген APJ обозначается как рецептор ангиотензина 1 (AGTRL1) из-за сходства последовательности между двумя рецепторами. Carpene et al., J Physiol Biochem. 2007; 63(4):359-373. Однако, ни один из известных пептидергических лигандов для ангиотензиновых рецепторов, включая ангиотензин, не активируют APJ. APJ оставался GPCR-сиротой до 1998 года, когда пептидный апелин был идентифицирован в качестве эндогенного лиганда. Lee et al., J Neurochem. 2000; 74(1):34-41; Habata et al., Biochim Biophys Acta. 1999; 1452(1):25-35.
За годы апелин и APJ стали важным регулятором различных физиологических процессов. Апелин и APJ экспрессированы в центральной нервной системе (ЦНС) и периферически в ряде тканей. Экспрессия APJ была отмечена в сосудах некоторых органов и является мощным регулятором соответствующих процессов, включая ангиогенез и вазоконстрикцию. Cobellis с соавторами сообщают об увеличении уровней экспрессии как апелина, так и APJ рецепторов при осложненной преэклампсией беременности. Cobellis et al., Histol Histopathol. 2007; 22(1):1-8. APJ также экспрессируется в аваскулярных типах клеток в сердце, печени и ЦНС, где его основная роль в настоящее время находится в стадии исследования. Medhurst et al., J Neurochem. 2003; 84(5):1162-1172. Апелин и APJ часто совместно локализуются в одном и том же органе, из чего можно заключить, что аутокринное регулирование рецептора происходит с помощью его лиганда. Однако апелин, с тех пор как был обнаружен в крови, дает основание предположить, что сочетанная паракринная регуляция рецептора также возможна. Система апелин-APJ вовлечена в качестве регулятора различных физиологических функций, и полагают, что играет важную роль в терморегуляции, иммунитете, метаболизме глюкозы, ангиогенезе, гомеостазе жидкости, сердечной функции, функции печени и функции почек. Ladeiras-Lopes et al., Arq Bras Cardiol. 2008; 90(5):343-349. APJ также действует в качестве ко-рецептора при ВИЧ-инфекции. OʹDonnell et al., J Neurochem. 2007; 102(6):1905-1917; Zou et al., FEBS Lett. 2000; 473(1):15-18.
Экспрессия апелина и APJ являются либо вверх или вниз регулируемой в различных патофизиологических условиях. В частности, APJ, как представляется, является новой мишенью для лечения сердечно-сосудистой недостаточности, фиброза печени, рака, ангиопатий, панкреатита и в качестве профилактического средства против ВИЧ-инфекции. В 2011 году Andersen с соавторами рассмотрел апелин и APJ как возможность для терапевтического применения при легочной гипертензии и легочной артериальной гипертензии (PAH). Andersen et al. Pulm. Circ. 2011; 1(3) 334-346.
К сожалению, малые молекулы лиганда APJ, обладающие подходящими фармакологическими свойствами, отсутствуют. До настоящего времени сообщалось о нескольких системах непептидных лигандов. Iturrioz с соавторами сообщают о соединениях, содержащих полициклические фторофоры, такие как лиссамин, которые делают их неподходящими для фармацевтического применения. Iturrioz et al., FASEB J. 2010; 24:1506-1517; EP 1903052 (Llorens-Cortes et al.). В публикации патентной заявки США 2014/0094450 (Hachtel et al.) раскрыты производные амида бензоимидазолкарбоновой кислоты в качестве модуляторов рецептора APJ.
Таким образом, существует потребность в низкомолекулярных агонистах APJ.
Сущность изобретения
В особенных, неограничивающих вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет в варианте осуществления 1 соединение, представленное формулой I:
Figure 00000001
,
или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или соль пролекарства,
где
R1 представлен формулой:
Figure 00000002
каждый А независимо представляет собой C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкокси, C1-8алкоксиарил, C2-8алкенил, C3-8алкинил, C3-8циклоалкил, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, галоген, гидроксил, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1-8алкил, -NHCO2C1-8алкил, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1-8алкил, -OCO(CH2)xNR7R8, -SO(1-3)R7 или -SR7;
R7 и R8 независимо представляют собой арил, C1-8алкил, C1-8алканол, C1-8алкиламино, C1-8алкиламидо, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил), C1-8алкилгуанидил, C1-8алкилгетероарил, C1-8алкилимидазолил, C1-8алкилиндолил, C1-8алкилтиоэфир, C1-8алкилтиол, C2-8алкенил, C3-8алкинил, C3-8циклоалкил, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9 или H; или R7 и R8, вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами;
n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый x независимо равен 0-8;
R2 присутствует или отсутствует, и если присутствует, представляет собой арил, C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил), C3-8циклоалкил;
R3 присутствует или отсутствует, при этом отсутствует, если R2 присутствует, и если присутствует, представляет собой арил, C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил), C3-8циклоалкил;
R4, R5 и R6 независимо представляют собой адамантанил, арил, C1-8алкил, C1-8алканол, C1-8алкиламино, C1-8алкиламидо, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил)-CO2R7, C1-8алкилгуанидил, C1-8алкилгетероарил, C1-8алкилимидазолил, C1-8алкилиндолил, C1-8алкилтиоэфир, C1-8алкилтиол, C2-8алкенил, C3-8алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкил-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9 или H; или R4 и R5, вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами или выбрано из групп, содержащих R6;
R9 представляет собой арил, C1-8алкокси, C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C3-8циклоалкил, H, гетероарил или гидроксил;
каждый y независимо равен 1-8;
и Z представляет собой H2 или =O.
Краткое описание фигур
На фиг.1 показана общая схема для синтеза соединений настоящего изобретения. Реагенты и условия для схемы 1 являются следующими: (a) диэтилоксалат, NaOEt, EtOH, кипячение с обратным холодильником, 3,5 ч; (b) трифторацетат изобутилгидразина, ледяная уксусная кислота, концентрированная HCl, кипячение с обратным холодильником, 3,5 ч; (c) LiOH, MeOH/ТГФ/H2O, к.т., 18 ч; (d) (S)-трет-бутил 3-амино-5-метилгексаноат, BOP, Et3N, ТГФ, к.т., 1,5 ч; (e) TFA, DCM, к.т., 1,5 ч; (f) 1-пропиламин, BOP, Et3N, ТГФ, к.т., 2 часа.
Подробное описание изобретения
В неограничивающем варианте осуществления 1 настоящее изобретение предоставляет соединение, представленное формулой I:
Figure 00000001
,
или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство или соль пролекарства,
где
R1 представлен формулой:
Figure 00000002
каждый А независимо представляет собой C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкокси, C1-8алкоксиарил, C2-8алкенил, C3-8алкинил, C3-8циклоалкил, -CF3, -(CH2)xNR7R8, -CN, -CONR7R8, -COR7, -CO2(CH2)xNR7R8, -CO2R7, галоген, гидроксил, -N3, -NHCOR7, -NHSO2C1-8алкил, -NHCO2C1-8алкил, -NO2, -NR7R8, -O(CH2)xNR7R8, -O(CH2)xCO2R7, -OCOC1-8алкил, -OCO(CH2)xNR7R8, -SO(1-3)R7 или -SR7;
R7 и R8 независимо представляют собой арил, C1-8алкил, C1-8алканол, C1-8алкиламино, C1-8алкиламидо, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил), C1-8алкилгуанидил, C1-8алкилгетероарил, C1-8алкилимидазолил, C1-8алкилиндолил, C1-8алкилтиоэфир, C1-8алкилтиол, C2-8алкенил, C3-8алкинил, C3-8циклоалкил, -(CH2)xCONHR9, -(CH2)xCOR9, -(CH2)xCO2R9 или H; или R7 и R8, вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами;
n равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
каждый x независимо равен 0-8;
R2 присутствует или отсутствует, и если присутствует, представляет собой арил, C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил), C3-8циклоалкил;
R3 присутствует или отсутствует, при этом отсутствует, если R2 присутствует, и если присутствует, представляет собой арил, C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил), C3-8циклоалкил;
R4, R5 и R6 независимо представляют собой адамантанил, арил, C1-8алкил, C1-8алканол, C1-8алкиламино, C1-8алкиламидо, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил)-CO2R7, C1-8алкилгуанидил, C1-8алкилгетероарил, C1-8алкилимидазолил, C1-8алкилиндолил, C1-8алкилтиоэфир, C1-8алкилтиол, C2-8алкенил, C3-8алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкил-CO2R7, -(CH2)xNR7R8, -(CH2)xOR7, -(CH2)xNHCOR7, -(CH2)xNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8, -CONR7CHR8CO2R9, -CO2R9 или H; или R4 и R5, вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами или выбрано из групп, содержащих R6;
R9 представляет собой арил, C1-8алкокси, C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C3-8циклоалкил, H, гетероарил или гидроксил;
каждый y независимо равен 1-8;
и Z представляет собой H2 или =O.
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 4; каждый А независимо представляет собой C1-4алкокси, C1-4алкоксиарил или галоген; R2 представляет собой арил, C1-8алкил или C3-8циклоалкил; R4 представляет собой C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или -CO2R9; R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9; R6 представляет собой H; R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; y равен 1-3; и Z представляет собой =O.
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 4; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиарил или галоген; R2 представляет собой арил, C4алкил или C6циклоалкил; R4 представляет собой C1-4алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или -CO2R9; R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9; R6 представляет собой H; R8 представляет собой C1-4алкил или H; R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; y равен 1-3; и Z представляет собой =O.
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 4; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиарил или фтор; R2 представляет собой арил, C1-4алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или C6циклоалкил; R4 представляет собой C1-4алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или -CO2R9; R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9; R6 представляет собой H; R8 представляет собой C1-4алкил или H; R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; и y равен 1-3.
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 4; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиарил или фтор; R2 представляет собой арил, C4алкил или C6циклоалкил; R4 представляет собой C1-4алкил, C1-4алкил(арил), C1-4алкил(C5-8циклоалкил) или -CO2R9; R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9; R6 представляет собой H; R8 представляет собой H; R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; и y равен 1-3.
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 2; каждый А независимо представляет собой C1-4алкокси, C1-4алкоксиарил; R2 представляет собой арил, C1-8алкил или C3-8циклоалкил; R4 представляет собой C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или -CO2R9; R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9; R6 представляет собой H; R8 представляет собой C1-4алкил или H; R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; y равен 1-3; и Z представляет собой =O.
В другом, неограничивающем варианте осуществления n равен 2; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиарил; R2 представляет собой арил, C4алкил или C6циклоалкил; R4 представляет собой C1-8алкил, C1-8алкил(арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или -CO2R9; R5 представляет собой -(CH2)xCNHCOR7, -(CH2)xCNHCO2R7, -(CH2)xCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, -(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, -(CH2)xCONR7(CH2)yR9, -(CH2)xCOR7, -(CH2)xCO2R7, -CHR7COR9, -CHR7CONHCHR8COR9, -CONR7R8, -CONR7(CH2)xCO2R8 или -CO2R9; R6 представляет собой H; R8 представляет собой C1-4алкил или H; R9 представляет собой C1-8алкил, H или гетероарил, которым является оксазол; x равен 1-4; y равен 1-3; и Z представляет собой =O.
R4, R5 или R6 представляют собой C1-8алкилгетероарил, и C1-8алкилгетероарил представляет собой C1-8алкилтетразол, такой как C1алкилтетразол или C2алкилтетразол.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; каждый А представляет собой C1алкокси; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(арил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C1-4алкокси; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, каждый А представляет собой C1алкокси; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(фенил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C3алкокси; и Z представляет собой =O.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; каждый А представляет собой C1алкокси; R2 представляет собой C5циклоалкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C1-4алкилC6гетероциклоалкил; R5 представляет собой -CH2CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой H; R8 представляет собой C4-6циклоалкил; и Z представляет собой =O; альтернативно, n равен 2; R2 представляет собой C5циклоалкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C12алкилC6гетероциклоалкил; R5 представляет собой -CH2CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой H; R8 представляет собой C4циклоалкил; и Z представляет собой =O.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; каждый А представляет собой C1алкокси; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(арил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C1-4гидроксиалкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, каждый А представляет собой C1алкокси; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(фенил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C4гидроксиалкил; и Z представляет собой =O.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; каждый А представляет собой C1алкокси; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(арил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой H; R8 представляет собой -(CH2)1-4CO2R9; R9 представляет собой C1-4алкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, каждый А представляет собой C1алкокси; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(фенил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой -(CH2)1-2CO2R9; R9 представляет собой C1-2алкил; и Z представляет собой =O.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкиларил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(арил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C1-4алкокси; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкиларил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(фенил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C3алкокси; и Z представляет собой =O.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкиларил; R2 представляет собой C5циклоалкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C1-4алкилC6гетероциклоалкил; R5 представляет собой -CH2CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой H; R8 представляет собой C4-6циклоалкил; и Z представляет собой =O; альтернативно, n равен 2; один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкиларил; R2 представляет собой C5циклоалкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C12алкилC6гетероциклоалкил; R5 представляет собой -CH2CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой H; R8 представляет собой C4циклоалкил; и Z представляет собой =O.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкиларил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(арил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C1-4гидроксиалкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкиларил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(фенил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C4гидроксиалкил; и Z представляет собой =O.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкиларил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(арил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой H; R8 представляет собой -(CH2)1-4CO2R9; R9 представляет собой C1-4алкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкиларил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(фенил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой -(CH2)1-2CO2R9; R9 представляет собой C1-2алкил; и Z представляет собой =O.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкилфенил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(арил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C1-4алкокси; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкилфенил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(фенил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C3алкокси; и Z представляет собой =O.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкилфенил; R2 представляет собой C5циклоалкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C1-4алкилC6гетероциклоалкил; R5 представляет собой -CH2CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой H; R8 представляет собой C4-6циклоалкил; и Z представляет собой =O; альтернативно, n равен 2; один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкилфенил; R2 представляет собой C5циклоалкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C12алкилC6гетероциклоалкил; R5 представляет собой -CH2CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой H; R8 представляет собой C4циклоалкил; и Z представляет собой =O.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкилфенил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(арил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C1-4гидроксиалкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкилфенил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(фенил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой C4гидроксиалкил; и Z представляет собой =O.
В других, неограничивающих вариантах осуществления n равен 2; один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкилфенил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(арил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой H; R8 представляет собой -(CH2)1-4CO2R9; R9 представляет собой C1-4алкил; и Z представляет собой =O; n равен 2; альтернативно, один A представляет собой C1алкокси, и один A представляет собой C1алкилфенил; R2 представляет собой C4алкил; R3 отсутствует; R4 представляет собой C2алкил(фенил); R5 представляет собой -CONR7R8; R6 представляет собой H; R7 представляет собой метил; R8 представляет собой -(CH2)1-2CO2R9; R9 представляет собой C1-2алкил; и Z представляет собой =O.
В дополнительных, неограничивающих вариантах осуществления данное соединение может иметь одну из следующих структур:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
В другом, неограничивающем варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет соединение, имеющее структуру любого из соединений 34, 56, 65, 67, 70, 71, 77, 79, 81, 82, 86, 93, 95, 103, 118, 126, 127, 129, 130, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 140, 141, 142, 143, 153, 154, 155, 156, 157, 161, 162, 163, 164, 167, 168, 169, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 198, 204, 205, 212, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 220, 225, 226, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241, 242, 245, 247, 249, 251, 252, 253, 256, 257, 258, 259, 263 м 265, как представлено в таблице 1.
Как используется в данном описании, заместители R4, R5, R6, R7 или R8 могут независимо представлять собой α, β, γ, δ аминокислоты или их соответствующие боковые цепи, такие как двадцать существующих в природе аминокислот, например, аланин (Ala/A); аргинин (Arg/R); аспарагин (Asn/N); аспарагиновая кислота (Asp/D); цистеин (Cys/C); глутаминовая кислота (Glu/E); глутамин (Gln/Q); глицин (Gly/G); глистидин (His/H); изолейцин (Ile/I); лейцин (Leu/L); лизин (Lys/K); метионин (Met/M); фенилаланин (Phe/F); пролин (Pro/P); серин (Ser/S); треонин (Thr/T); триптофан (Trp/W); тирозин (Tyr/Y) и валин (Val/V). Индивидуальные аминокислоты могут быть R или S хиральности. Альтернативно, R4, R5, R6, R7 или R8 независимо могут являться двумя или тремя аминокислотами, связанными пептидной связью. R4, R5, R6, R7 или R8 независимо могут представлять собой дипептидные или трипептидные (Hobbs et al., Proc Nat Acad Sci USA. 1993, 90, 6909-6913); патент США 6075121 (Bartlett et al.) пептоиды; или винилогические полипептиды (Hagihara et al., J Amer Chem Soc. 1992, 114, 6568), содержания приведенных ссылок включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте. R4, R5, R6, R7 или R8 независимо могут являться частью распространенных неприродных аминокислот, например, как у Xie and Schultz, Nat Rev Mol Cell Biol. 2006, 7(10):775-82 или Wang et al., Chem Biol. 2009, 16(3):323-36, содержания которых включены в настоящее описание посредством ссылки во всей их полноте.
Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по варианту осуществления 1. В фармацевтической композиции данное соединение может присутствовать в количестве, эффективном для лечения астмы, атеросклероза, рака, кардиомиопатии, диабета, дислипидемии, гипертензии, воспаления, заболеваний печени, метаболических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, ожирения, преэклампсии или заболеваний печени. В частности, гипертензией может являться легочная артериальная гипертензия. Заболеванием печени может являться вызванная алкоголем болезнь печени, индуцированное токсическим веществом заболевание печени или индуцированное вирусом заболевание печени, и почечной дисфункцией может быть поликистозная болезнь почек. Альтернативно, данное соединение может присутствовать в количестве, эффективном для предупреждения ВИЧ нейродегенерации.
Определения
"Алкенил" относится к ненасыщенной с прямой или разветвленной цепью или циклической алкильной группе, имеющей по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, образованную удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходного алкена. Данная группа может присутствовать в Z- и E-формах (или цис или транс конформации) около двойной связи(ей). Конкретные алкенильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, этенил; пропенилы, такие как проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-l-ил (аллил), проп-2-ен-2-ил, циклопроп-1-ен-1-ил; циклопроп-2-ен-1-ил; бетенилы, такие как бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метилпроп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, циклобут-1-ен-1-ил, циклобут-1-ен-3-ил, циклобута-1,3-диен-1-ил; и тому подобное. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. В некоторых вариантах осуществления алкенильная группа имеет от 2 до 20 атомов углерода и в других вариантах осуществления от 2 до 8 атомов углерода.
"Алкокси" относится к радикалу -OR, где R представляет собой алкильную, циклоалкильную, арильную или гетероарильную группу, как определено в данном описании выше. Иллюстративные примеры включают, но, не ограничиваясь ими, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклогексилокси и тому подобное.
"Алкил" относится к насыщенной, с разветвленной или прямой цепью одновалентной углеводородной группе, образованной удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходного алкана. Конкретные алкильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, метил, этил, пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил и циклопропан-1-ил, бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метилпропан-1-ил, 2-метилпропан-2-ил, циклобутан-1-ил, трет-бутил и тому подобное. Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной, например галогеном. В некоторых вариантах осуществления алкильная группа содержит от 1 до 20 атомов углерода. Альтернативно, алкильная группа может содержать от 1 до 8 атомов углерода.
"Алкил(арил)" относится к ациклической алкильной группе, в которой один из атомов водорода, связанный с атомом углерода, конкретно с концевым или sp3 атомом углерода, заменен арильной группой. Конкретные алкил(арильные) группы включают, но, не ограничиваясь ими, бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил, 2-нафтофенилэтан-1-ил и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления алкил(арильной) группой может быть (C6-20)алкил(арил), например, алкильная группа может представлять (C1-10), и арильный фрагмент может представлять (C5-10).
"Алкинил" относится к ненасыщенной с разветвленной или прямой цепью группе, имеющей по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, образованную удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходного алкина. Конкретные алкинильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, этинил, пропинил, бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и тому подобное. Алкинильная группа может быть замещенной или незамещенной. В некоторых вариантах осуществления алкинильная группа имеет от 3 до 20 атомов углерода, и в других вариантах осуществления от 3 до 8 атомов углерода.
"Арил" относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, образованной удалением одного атома водорода от отдельного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Арил включает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол или циклопентадиен; бициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан; или двойные ароматические кольцевые системы, например, бензилфенил, бифенил, дифенилэтан, дифенилметан. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной, например, галогеном.
"Циклоалкил" относится к насыщенной или ненасыщенной циклической алкильной группе. Когда конкретный уровень насыщения предопределен, используется номенклатура "циклоалканил" или "циклоалкенил". Конкретные циклоалкильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, группы производные циклопропана, циклобутана, циклопентана, циклогексана и тому подобное. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В некоторых вариантах осуществления циклоалкильной группой может быть C3-10циклоалкил, такой как, например, C6циклоалкил.
"Заболевание" относится к любой болезни, расстройству, состоянию, симптому или показанию к применению.
"Галоген" относится к группе фтора, хлора, брома или йода.
"Гетероарил" относится к одновалентной гетероароматической группе, образованной удалением одного атома водорода от отдельного атома исходной гетероароматической кольцевой системы. Гетероарил включает: 5-7-членные ароматические, моноциклические кольца, содержащие один или более, например, от 1 до 4 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, с оставшимися атомами углерода в кольце; и полициклические гетероциклоалкильные кольца, содержащие один или более, например, от 1 до 4 или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, O и S, с оставшимися атомами углерода в кольце, и где по меньшей мере один гетероатом присутствует в ароматическом кольце. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной.
Например, гетероарил включает 5-7-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным циклоалкильным кольцом, и 5-7-членное гетероароматическое кольцо, конденсированное с 5-7-членным гетероциклоалкильным кольцом. При такой конденсации, бициклические гетероарильные кольцевые системы, где только одно из колец содержит один или более гетероатомов, точка присоединения может быть в гетероароматическом кольце или циклоалкильном кольце. Когда общее число атомов S и O в гетероарильной группе превышает 1, такие гетероатомы не расположены рядом друг с другом. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов S и O в гетероарильной группе составляет не более чем 2. В некоторых вариантах осуществления общее число атомов S и O в ароматическом гетероцикле составляет не более чем 1. Конкретные гетероарильные группы включают, но, не ограничиваясь ими, группы, производные акридина, арсиндола, карбазола, β-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, пиримидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, пиперидина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррол, пирролизина, хиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления гетероарильная группа может представлять 5-20-членный гетероарил, такой как, например, 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления гетероарильные группы могут быть производными тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.
"Фармацевтически приемлемый" относится в целом применительно к животным и особенно к людям.
"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которое является фармацевтически приемлемым и которое обладает желаемой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное; или (2) соли, образованные, когда присутствующий в исходном соединении кислотный протон заменен ионом металла, например, ионом щелочного металла, щелочноземельного металла или ионом алюминия; или координирован с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, дициклогексиламин и тому подобное.
"Фармацевтически приемлемый эксципиент", "фармацевтически приемлемый носитель" или "фармацевтически приемлемый адъювант" соответственно относится к эксципиенту, носителю или адъюванту, с которым вводится по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения. "Фармацевтически приемлемый носитель" относится к любому разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым вводится по меньшей мере одно соединение настоящего изобретения.
"Стереоизомер" относится к изомеру, который отличается расположением составных атомов в пространстве. Стереоизомеры, которые являются зеркальным изображением друг друга и оптически активными, называются "энантиомерами", и стереоизомеры, которые не являются зеркальным изображением друг друга и являются оптически активными, называются "диастереоизомерами".
"Субъект" включает млекопитающих и человека. Термины "человек" и "пациент" в данном описании используются взаимозаменяемо.
"Замещенный" относится к группе, в которой один или более атомов водорода, каждый независимо, заменен одинаковыми или различными заместителями(ем). Конкретные заместители включают, но, не ограничиваясь ими, CO2H, галоген, гидроксил, -N3, -NH2, -SO(1-3)H или -SH.
"Терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, достаточно эффективно при лечении такого заболевания, расстройства или симптома. "Терапевтически эффективное количество" можно варьировать в зависимости от данного соединения, заболевания, расстройства и/или симптомов заболевания или расстройства, уровня серьезности заболевания, расстройства и/или симптомов заболевания или расстройства, возраста пациента, подвергаемого лечению, и/или массы тела пациента, подвергаемого лечению. Подходящее количество в любой момент будет очевидно специалисту в данной области техники или может быть определено рутинным экспериментированием.
"Лечить" или "лечение" любого заболевания или расстройства относится к предотвращению или уменьшению интенсивности заболевания, расстройства или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, снижению риска приобретения заболевания, расстройства или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, снижению развития заболевания, расстройства или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, или снижению риска развития заболевания или расстройства или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства. "Лечить" или "лечение" также относится к ингибированию заболевания или расстройства, либо физически, (например, стабилизация заметных симптомов), физиологически, (например, стабилизация физических параметров) или и того и другого, или ингибированию по меньшей мере одного из физических параметров, которые не могут быть различимы у пациента. Кроме того, "лечить" или "лечение" относится к задержке начала заболевания или расстройства или по меньшей мере их симптомов у субъекта, который может быть подвергнут или который предрасположен к заболеванию или расстройству, даже несмотря на то, что данный субъект еще не переживает или у него не проявляются симптомы заболевания или расстройства.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение также предоставляет фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения формулы I (например, любой из формул и/или структур, приведенных в данном описании) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения; и фармацевтически приемлемые носитель.
Фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают, но, не ограничиваясь ими, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферирующие вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, основанные на целлюлозе вещества, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блокполимеры полиэтилен-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир. При необходимости, растворимость и биодоступность соединений настоящего изобретения в фармацевтических композициях могут быть усилены способами, хорошо известными в данной области техники. Один из способов включает использование липидных эксципиентов при составлении композиций. См. "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; и "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006.
Другим известным способом усиления биодоступности является использование аморфной формы соединения настоящего изобретения, необязательно при формулировании с полоксамером, таким как LUTROL™ и PLURONIC™ (BASF Corporation), или блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида. См. патент США 7014866 (Infeld et al.); и патентную публикацию США 20060094744 (Maryanoff et al.) и 20060079502 (Lang).
Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают композиции, подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и подъязычное), легочного, вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введения. В некоторых вариантах осуществления соединение формул, приведенных в данном описании, вводят трансдермально (например, с использованием трансдермального пластыря или ионофоретических методов). Другие составы могут быть удобно представлены в единичной дозированной форме, например, в виде таблеток, капсул длительного высвобождения и в виде липосом, и могут быть получены способами, хорошо известными в области фармации. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985).
Такие способы получения включают стадию приведения в ассоциацию с молекулами для введения ингредиентов, такими как носитель, который составляет один или более вспомогательных ингредиентов. Как правило, композиции получают путем равномерного и тщательного приведения в соприкосновение активных ингредиентов с жидкими носителями, липосомами или тонко измельченными твердыми носителями или и теми и другими, и затем, при необходимости, формируют продукт. В некоторых вариантах осуществления соединение вводят перорально. Композиции настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая содержащая предопределенное количество активного ингредиента; порошок или гранулы; раствор или суспензия в водной жидкости или неводной жидкости; жидкая эмульсия масло-в-воде; жидкая эмульсия вода-в-масле; упакованные в липосомы; или в виде болюса, и т.д. Мягкие желатиновые капсулы могут быть полезны для содержания таких суспензий, которые преимущественно могут увеличивать скорость всасывания соединения.
В случае таблеток для перорального применения, обычно используют носители, которые включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют лубриканты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул, полезные разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда водные суспензии вводят перорально, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующим и суспендирующим агентами. Если требуется, могут быть добавлены некоторые подслащивающие и/или ароматизирующие и/или красящие агенты.
Композиции, подходящие для перорального введения, включают пастилки, содержащие ингредиенты в ароматизированной основе, как правило, в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; и пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь.
Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и осмолиты, которые делают состав изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые включают суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть предоставлены в контейнерах с единичной дозой или множественными дозами, например, в запаянных ампулах и флаконах и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требуя только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед применением. Экстемпоральные инъекционные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Такие инъекционные растворы могут быть в форме, например, инъецируемой стерильной водной или масляной суспензии. Такая суспензия может быть сформулирована по методикам, известным в данной области техники, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов (таких как, например, Tween 80) и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, такой как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся маннитол, вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, жирные масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели, любое мягкое жирное масло может быть использовано, включая синтетические моно или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, полезны при получении инъекционных препаратов, а также природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные варианты. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать длинноцепочечный спиртовой разбавитель или диспергатор.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены в форме суппозиториев для ректального введения. Такие композиции могут быть получены смешиванием соединения настоящего изобретения с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением активных компонентов. Такие вещества включают, но, не ограничиваясь ими, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть введены назальным аэрозолем или ингаляцией. Такие композиции получают согласно методикам, хорошо известным в области составления фармацевтических композиций, и могут быть получены в виде растворов в физиологическом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для усиления биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих агентов, известных в данной области техники. См., например, патент США 6803031 (Rabinowitz & Zaffaroni).
Местное введение фармацевтических композиций настоящего изобретения особенно полезно, когда нужное лечение включает области или органы, легко поддающиеся местному нанесению. Для местного применения наносимая на кожу фармацевтическая композиция должна быть сформулирована в подходящую мазь, содержащую активные компоненты, суспендированные или растворенные в носителе. Носители для местного введения соединений настоящего изобретения включают, но, не ограничиваясь ими, минеральное масло, жидкие углеводороды, вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен или полиоксипропиленовые соединения, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть сформулирована в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное в носителе. Подходящие носители включают, но, не ограничиваясь ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетиловые эфиры воска, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Фармацевтические композиции настоящего изобретения также могут применяться местно в нижнем кишечном тракте при помощи ректальных суппозиториев или подходящих клизм. Местные трансдермальные пластыри и ионофоретическое введение также включено в настоящее изобретение.
Применение терапии может быть локальным, с тем, чтобы введение осуществлялось в представляющем интерес месте. Могут быть использованы различные методы для предоставления композиций в представляющем интерес месте, такие как инъекции, использование катетеров, трокаров, снарядов, плюрониевых гелей, стентов, обеспечивающих длительное высвобождение лекарственного средства полимеров или других устройств, которые обеспечивают внутренний доступ. Таким образом, согласно еще одному варианту осуществления, соединения настоящего изобретения могут быть включены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты или катетеры. Подходящие покрытия и общие препараты для покрытия имплантируемых устройств известны в данной области техники, и их примеры описаны в патентах США 6099562 (Ding & Helmus); 5886026 (Hunter et al.) и 5304121 (Sahatjian). Данные покрытия обычно представляют собой биосовместимые полимерные материалы, такие как гидрогелевый полимер, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Данные покрытия могут быть необязательно дополнительно покрыты подходящим верхним покрытием из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций для придания характеристики контролируемого высвобождения композициям. Покрытия для инвазивных устройств должны быть включены в определения фармацевтически приемлемого носителя, адъюванта или наполнителя, как эти термины используются в данном описании.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение предоставляет способ покрытия имплантируемого медицинского устройства, включающий стадию приведения в контакт указанного устройства с покрывающей композицией, описанной выше. Специалистку в данной области техники будет очевидно, что покрытие устройства осуществляется до имплантации млекопитающему.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение предоставляет способ пропитывания имплантируемого устройства для высвобождения лекарственного средства, включающий стадию приведения в контакт указанного устройства для высвобождения лекарственного средства с соединением или композицией настоящего изобретения. Имплантируемые устройства для высвобождения лекарственного средства включают, но, не ограничиваясь ими, биоразлагаемые полимерные капсулы или пилюли, неразлагаемые, дифундируемые полимерные капсулы и биоразлагаемые полимерные пластины.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение предоставляет имплантируемое медицинское устройство, покрытое соединением или композицией, содержащей соединение настоящего изобретения, таким образом, чтобы указанное соединение было терапевтически активным.
Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение предоставляет имплантируемое устройство для высвобождения лекарственного средства, импрегнированное с или содержащее соединение или композицию, содержащую соединение настоящего изобретения, таким образом, чтобы указанное соединение высвобождалось из указанного устройства и было терапевтически активным. Когда орган или ткань доступна благодаря извлечению из субъекта, такой орган или ткань можно окунуть в среду, содержащую композицию настоящего изобретения, при этом композиция настоящего изобретения может окрасить орган, или композиция настоящего изобретения может быть нанесена любым другим удобным способом.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение формулы I, или более конкретно, соединения, описанные в данном описании, для лечения или профилактики астмы, атеросклероза, рака, кардиомиопатии, диабета, дислипидемии, нейродегенерации, вызванной ВИЧ, гипертензии, воспаления, заболеваний печени, метаболических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, ожирения или преэклампсии. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение формулы I, или более конкретно, соединения, описанные в данном описании, для лечения или профилактики рака, клеточной пролиферации, диабета, жидкостного гомеостаза, заболеваний сердца (например, гипертензии и сердечной недостаточности, такой как застойная недостаточность кровообращения), ВИЧ инфекции, иммунной функции, ожирения, миграции стволовых клеток, метастатического рака или связанного с венами заболевания, такого как ангиома, венозная недостаточность, застой или тромбоз.
В другом варианте осуществления композиция настоящего изобретения дополнительно содержит второе терапевтическое средство. В одном из вариантов осуществления вторым терапевтическим средством является одно или более дополнительных соединений настоящего изобретения. В другом варианте осуществления второе терапевтическое средство может быть выбрано из любого соединения или терапевтического средства, известного как имеющее или которое обладает преимущественными свойствами при введении с соединением, имеющим такой же механизм действия, как соединение формулы I на рецептор APJ.
В особенном варианте осуществления второе терапевтическое средство является средством, полезным при лечении или профилактике заболевания или состояния, выбранного из астмы, атеросклероза, рака, кардиомиопатии, диабета, дислипидемии, нейродегенерации, вызванной ВИЧ, гипертонической болезни, воспаления, заболевания печени, метаболического расстройства, нейродегенеративных заболеваний, ожирения или преэклампсии. В другом варианте осуществления второе терапевтическое средство является средством, полезным при лечении или профилактике заболевания или состояния выбранного из рака, пролиферации клеток, жидкостного гомеостаза, заболеваний сердца (например, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, такой как застойная недостаточность кровообращения), ВИЧ-инфекции, иммунной функции, ожирения, миграции стволовых клеток или метастатического рака.
Например, когда заболеванием или состоянием является застойная недостаточность кровообращения, второе терапевтическое средство может быть выбрано из: ACE ингибиторов, бета-блокаторов, сосудорасширяющих, блокаторов кальциевых каналов, петлевых диуретиков, антагонистов альдостерона и блокаторов рецепторов ангиотензина.
Когда заболеванием или состоянием, подвергаем лечению, является гипертензия, второе терапевтическое средство может быть выбрано: α-блокаторов, β-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков, натрийуретиков, салуретиков, централизованно действующих антигипертензивных средств, ингибиторов ангиотензин преобразующих ферментов (ACE), ингибиторов двойной ACE и нейтральной эндопептидазы (NEP), блокаторов рецепторов ангиотензина (ARB), ингибиторов альдостеронсинтетазы, антагонистов рецепторов альдостерона или антагонистов рецепторов эндотелина.
α-Блокаторы включают доксазозин, празозин, тамсулозин и теразозин.
β-Блокаторы для комбинированной терапии выбраны из ацебутолола, ацетутолола, атенолола, бизопрола, бупранолола, картеолола, карведилола, целипролола, эсмолола, мепиндолола, метопролола, надолола, окспренолола, пенбутолола, пиндолола, пропанолола, талипролола ацебутолола, ацетутолола, атенолола, бизопрола, бупранолола, картеолола, карведилола, целипролола, эсмолола, мепиндолола, метопролола, надолола, окспренолола, пенбутолола, пиндолола, пропанолола, талипролола и их фармацевтически приемлемых солей.
Блокаторы кальциевых каналов включают дигидропиридины (DHP) и не-DHP. Предпочтительные DHP выбраны из группы, состоящей из амлодипина, фелодипина, израдипина, лацидипина, никардипина, нифедипина, нигулпидина, нилудипина, нимодифина, низолдипина, нитрендипина, нивалдипина, риозидина и их фармацевтически приемлемых солей. Не-DHP выбраны из анипамила, дилтиазема, фендилина, флунаризина, галлопамила, мибефрадила, прениламина, тиапамила и верампимила и их фармацевтически приемлемых солей.
Диуретиками являются, например, производные тиазида, выбранные из амилорида, хлорталидона, хлортиазида, гидрохлортиазида и метилхлортиазида.
Централизованно действующие антифипертензивы включают клонидин, гуанабенз, гуанфацин и метилдопа.
Ингибиторы ACE включают алацеприл, беназеприл, беназаприлат, каптоприл, церонаприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, лизиноприл, моексипирил, мовелтоприл, периндоприл, хинаприл, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, темокаприл, трандолаприл и зофеноприл. Предпочтительными ингибиторами ACE являются беназеприл, эналприл, лизиноприл и рамиприл.
Ингибиторами двойной ACE/NEP являются, например, омапатрилат, фазидотрил и фазидотрилат.
Предпочтительные ARB включают кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, тазосартан, телмисартан и валсартан.
Предпочтительными ингибиторами альдостерон-синтетазы являются анастрозол, фадрозол и экземестан.
Предпочтительными антагонистами рецепторов альдостерона являются спиронолактон и эплеренон.
Предпочтительными антагонистами эндотелина являются, например, бозентан, энразентан, атразентан, дарузентан, ситаксентан и тезозентан и их фармацевтически приемлемые соли.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение предоставляет отделенные дозированные формы соединения настоящего изобретения и одного или более любых других, описанных выше вторых терапевтических средств, где соединение и второе терапевтическое средство связаны друг с другом. Термин "связанный друг с другом", как используется в данном описании, означает, что отдельные дозированные формы упакованы вместе или, в противном случае, соединены друг с другом таким образом, чтобы было легко видно, что отдельные дозированные формы предназначены для совместной продажи и введения (менее чем за 24 часа друг от друга, последовательно или одновременно).
В фармацевтических композициях настоящего изобретения соединение настоящего изобретения присутствует в эффективном количестве. Как используется в данном описании, термин "эффективное количество" относится к количеству, которое при введении в надлежащем режиме дозирования является достаточным для лечения (терапевтически или профилактически) целевого расстройства. Например, эффективное количество является достаточным для того, чтобы снизить или повысить качество уровня серьезности, продолжительности или прогрессирования расстройства, подвергаемого лечению, предотвращения развития расстройства, подвергаемого лечению, вызываемой регрессии при расстройстве, подвергаемом лечению, или усиления или улучшения профилактических или терапевтических эффектов другой терапии. Предпочтительно соединение присутствует в композиции в количестве от 0,1 до 50% масс., более предпочтительно от 1 до 30% масс., наиболее предпочтительно от 5 до 20% масс.
Взаимосвязь дозировки для животных и людей (на основе миллиграммов на квадратный метр поверхности тела) описано в Freireich et al, (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219. Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена в зависимости от роста и массы субъекта. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970,537.
Для фармацевтических композиций, которые содержат второе терапевтическое средство, эффективное количество второго терапевтического средства составляет примерно от 20% до 100% дозы, обычно используемой в режиме монотерапии, применяющей только указанное средство. Предпочтительно, эффективное количество данного средства составляет примерно от 70% до 100% от нормальной дозы, применяемой при монотерапии. Нормальные дозы таких вторых терапевтических средств, применяемых при монотерапии, хорошо известны в данной области техники. См., например, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), каждая из которых включена в настоящее описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Соединения для применения в способе настоящего изобретения могут быть сформулированы в единичную дозированную форму. Термин "единичная дозированная форма" относится к физическим дискретным единицам, подходящим в качестве унитарной дозировки для субъектов, проходящих лечение, каждая единица которой содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта, необязательно в ассоциации с подходящим фармацевтическим носителем. Единичная дозированная форма может быть предоставлена для одноразового ежедневного лечебного дозирования или многоразового ежедневного лечебного дозирования (например, 1-4 или более раз в день). При использовании нескольких ежедневных доз лечебная единичная дозированная форма может быть одной и той же или отличаться для каждой дозы.
Способы лечения
Настоящее изобретение также включает способы лечения заболеваний, расстройств или патологических состояний, которые оказывают благоприятное воздействие на модуляцию рецептора APJ, включающие введение эффективного количества соединения настоящего изобретения субъекту, нуждающемуся в этом. Заболевания и состояния, которым может принести пользу модуляция (ингибирование или активация) рецептора APJ, включают, но, не ограничиваясь ими, астму, атеросклероз, рак, кардиомиопатию, диабет, дислипидемию, гипертензию, воспаление, заболевания печени, метаболические расстройства, нейродегенеративные заболевания, ожирение, преэклампсию или заболевания почек. В частности, гипертензия может представлять собой легочную артериальную гипертензию. Заболеванием печени может быть заболевания печени, вызванные алкоголем, заболевания печени, индуцированные токсическим веществом, или заболевания печени, индуцированные вирусом, и дисфункцией почек может быть поликистозная болезнь почек. Рецепторная система апелина участвует в связанных с венами расстройствами. См., например, Lathen et al., ʺERG-APLNR Axis Controls Pulmonary Venule Endothelial Proliferation in Pulmonary Veno-Occlusive Заболеванияʺ 2014 Circulation 130: 1179-1191. Рецепторная система апелина также вовлечена в сердечную недостаточность. См., например, Sheikh et al., ʺIn vivo genetic profiling and cellular localization of apelin reveals a hypoxia-sensitive, endothelial-centered pathway activated in ischemic heart failureʺ 2007 Am J Physiol Heart Circ Physiol 294:H88-H98. Содержание обоих статей Lathen et al. и Sheikh et al., таким образом, включено в данное описание посредством ссылок во всей их полноте.
В одном неограничивающем варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения связанного с рецептором апелина (APJ) расстройства у субъекта, включающий введение указанному субъекту соединения варианта осуществления 1. Связанным с рецептором апелина (APJ) расстройством может быть астма, атеросклероз, рак, кардиомиопатия, диабет, дислипидемия, гипертензия, воспаление, заболевания печени, метаболические расстройства, нейродегенеративные заболевания, ожирение или преэклампсия. Настоящее изобретение предоставляет способы, дополнительно включающие лечение субъекта α-блокатором, ингибитором ферментов преобразования ангиотензина (ACE), блокатором рецептора ангиотензина (ARB), β-блокатором, блокатором кальциевых каналов или диуретиком.
Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ предупреждения нейродегенеративности, вызванной ВИЧ, у субъекта, включающий введение указанному субъекту соединения варианта осуществления 1.
В одном из вариантов осуществления эффективное количество соединения настоящего изобретения может составлять интервал примерно от 0,005 мг до примерно 5000 мг на терапию. В более конкретных вариантах осуществления интервал составляет примерно от 0,05 мг до примерно 1000 мг или примерно от 0,5 мг до примерно 500 мг, или примерно от 5 мг до примерно 50 мг. Лечение можно проводить один или более раз в день (например, один раз в день, дважды в день, три раза в день, четыре раза в день, пять раз в день, и т.д.). При применении множественной терапии, количество может быть одинаковым или отличаться. Следует понимать, что лечение можно проводить каждый день, через день, каждые 2 дня, каждые 3 дня, каждые 4 дня, каждые 5 дней, и т.д. Например, при введении через день, лечебную дозу можно начинать вводить с понедельника с первым последующим введением в среду, вторым последующим введением в пятницу, и т.д. Лечебный препарат обычно вводят от одного до двух раз в день. Эффективные дозы также будут меняться, как будет понятно специалисту в данной области техники, в зависимости от заболеваний, подвергаемых лечению, уровня серьезности заболевания, пути введения, пола, возраста и общего состояния здоровья субъекта, используемого эксципиента, возможности совместного использования с другими терапевтическими процедурами, такими как применение других средств, и решения лечащего врача.
Альтернативно, эффективное количество соединения настоящего изобретения составляет примерно от 0,01 мг/кг/день до примерно 1000 мг/кг/день, примерно от 0,1 мг/кг/день до примерно 100 мг/кг/день, примерно от 0,5 мг/кг/день до примерно 50 мг/кг/день или примерно от 1 мг/кг/день до 10 мг/кг/день.
В другом варианте осуществления любой из указанных выше способов лечения дополнительно включает дополнительную стадию совместного введения указанному субъекту одного или более вторых терапевтических средств. Выбор второго терапевтического средства может быть осуществлен из любого второго терапевтического средства, известного, как полезного для совместного введения с соединением, которое модулирует рецептор APJ. Выбор второго терапевтического средства также зависит от конкретного заболевания или состояния, подвергаемого лечению. Примерами вторых терапевтических средств, которые могут быть использованы в способах настоящего изобретения, являются такие средства, которые описаны выше для применения в комбинации с композициями, содержащими соединение настоящего изобретения и второе терапевтическое средство.
Термин "совместное введение", как используется в данном описании, означает, что второе терапевтическое средство может быть введено вместе с соединением настоящего изобретения как часть единой лекарственной формы (такой как композиция настоящего изобретения, содержащая соединение настоящего изобретения и второе терапевтическое средство, как описано выше) или как разделенные, множественные дозированные формы. Альтернативно, дополнительное средство может быть введено перед, последовательно с или после введения соединения настоящего изобретения. При такой комбинированной терапии лечение как соединениями настоящего изобретения, так и вторым терапевтическим средством(ами) проводят общепринятыми способами. Введение композиций настоящего изобретения, содержащих как соединение настоящего изобретения, так и второе терапевтическое средство, субъекту не исключает раздельного введения того же терапевтического средства, любого другого второго терапевтического средства или любого соединения настоящего изобретения указанному субъекту в другое время в ходе курса лечения.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, в котором второе терапевтическое средство вводят субъекту, эффективное количество соединения настоящего изобретения меньше, чем его эффективное количество в случае, когда второе терапевтическое средство не вводится. В другом варианте осуществления эффективное количество второго терапевтического средства меньше, чем его эффективное количество в случае, когда соединение настоящего изобретения не вводится. Таким образом, нежелательные побочные эффекты, связанные с высокими дозами обоих средств, могут быть сведены к минимуму. Другие потенциальные преимущества (включая, но без ограничения, улучшение схемы дозирования и/или сокращение стоимости препарата) будет очевидным для специалистов в данной области техники.
Наборы
Настоящее изобретение также предоставляет наборы для применения в лечении целевых заболеваний, расстройств или состояний. Такие наборы включают (a) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I или его соль, где указанная фармацевтическая композиция находится в контейнере; и (b) инструкции, описывающие способ применения фармацевтической композиции при лечении целевого заболевания, расстройства или состояния.
Контейнер может представлять собой любой сосуд или другое герметизированное или герметизируемое устройство, в котором может храниться указанная фармацевтическая композиция. Примеры включают пузырьки, ампулы, раздельные или многокамерные пузырьки для хранения, где каждый отдел или камера содержит одну дозу указанной композиции, разделенный пакет из фольги, где каждый отдел содержит одну дозу указанной композиции, или раздаточную упаковку, посредством которой распределяются однократные дозы указанной композиции. Контейнер может быть в любой обычной или иной форме, известной в данной области техники, которая произведена из фармацевтически приемлемого материала, например бумаги или картонной коробки, стекла или пластиковой бутылки или сосуда, закрывающегося мешка (например, для «заполнения» таблетками при размещении в другой контейнер) или блистерной упаковки с отдельными дозами для выдавливания из пакета по терапевтическому расписанию. Использование контейнера может зависеть от точно включенной дозированной формы, например обычные картонные коробки обычно не будут использоваться для хранения жидких суспензий. Вполне возможно, что более чем один контейнер может использоваться вместе в одной упаковке при продаже на рынке единичной лекарственной формы. Например, таблетки могут содержаться в бутылке, которая в свою очередь, содержится в коробке. В одном из вариантов осуществления контейнер представляет собой блистерную упаковку.
Наборы настоящего изобретения также могут содержать устройство для введения или отмеривания единичной дозы фармацевтической композиции. Такое устройство может включать ингалятор, если указанная композиция представляет собой вдыхаемую композицию; шприц и иглу, если указанная композиция представляет собой инъецируемую композицию; шприц, ложку, насос или сосуд с или без маркировки объема, если указанная композиция представляет собой жидкую пероральную композицию; или любое другое устройство для измерения или доставки, подходящее для дозирования лекарственной формы, присутствующей в наборе композиции.
В некоторых вариантах осуществления наборы настоящего изобретения могут содержать в отдельном сосуде контейнера фармацевтическую композицию, содержащую второе терапевтическое средство, такое как одно из перечисленных выше для применения при совместном введении с соединением настоящего изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют такие же значения, которые обычно понятны специалисту в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Единственное число, используемое в данном описании, относится к одному или больше чем одному (например, к по меньшей мере одному) грамматическому объекту(ам). В качестве примера, ʺэлементʺ означает один или несколько элементов.
По всему описанию слово «содержащий» или его вариации, такие как «включает» или «содержит», будет пониматься, как подразумевающее включение указанного элемента, целого числа или стадии или группы элементов, целых чисел или стадий, но не исключение любого другого элемента, целого числа или стадии или группы элементов, целых чисел или стадий. Настоящее изобретение может надлежащим образом «включать», «состоять из» или «состоять по существу из» стадий, элементов и/или реагентов, описанных в прилагаемой формуле изобретения.
Далее следует отметить, что пункты формулы изобретения могут быть составлены при исключении каких-либо необязательных элементов. Таким образом, это заявление предназначено для служения в качестве ранее упомянутой основы для использования такой эксклюзивной терминологии, как «исключительно», «только» и тому подобное, в связи с раскрытием заявленных элементов или использованием «негативных» ограничений.
Если предоставлен диапазон значений, следует понимать, что каждое вставленное значение до десятой единицы нижнего предела, за исключением случаев, когда в контексте явно указано иное, указанный диапазон между верхним и нижним пределами также считается конкретно раскрытым. Каждый меньший диапазон между любым указанным значением или вставленным значением в указанный диапазон и любое другое указанное или вставленное значение в такой указанный диапазон охватываются настоящим изобретением. Верхние и нижние пределы этих меньших диапазонов могут быть независимо включены или исключены из диапазона, и каждый диапазон, где одно из или оба предела включены в малые диапазоны, также охватываются настоящим изобретением, подвергнуты любому конкретному исключению предела в указанном диапазоне. В тех случаях, когда указанный диапазон включает одно из или оба предела, диапазоны, исключающие одно из или оба эти включенные пределы, также включены в настоящее изобретение.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. В частности, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными вариантами осуществления, и как таковое, конечно, может варьироваться. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном описании, предназначена только для цели описания конкретных вариантов осуществления, и не предназначена для ограничения, поскольку объем настоящего изобретения будет определен только прилагаемой формулой изобретения.
Примеры
Методика и получение иллюстративного соединения
Figure 00000099
157: (S)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-оксо-1-(пропиламино)гексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид (также см. фиг.1/схема 1)
Подробности эксперимента
Figure 00000100
Стадия 1: Получение этил 4-(2,6-диметоксифенил)-2,4-диоксобутаноата: К раствору этоксида натрия (21% в EtOH) (5,4 мл, 14,37 ммоль) по каплям добавляли смесь диэтилоксалата (1,85 мл, 13,690 ммоль) и 2,6-диметоксиацетофенона (2,45 г, 13,690 ммоль) в безводном этаноле (15 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, до образования желтой суспензии. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакцию охлаждали до комнатной температуры. Этанол выпаривали в вакууме. Полученный в результате остаток растирали с диэтиловым эфиром (30 мл) и фильтровали, с получением натриевой соли этил 4-(2,6-диметоксифенил)-2,4-диоксобутаноата в виде желтого твердого вещества (4,0 г, 97%).
МС m/z: Вычислено для C14H16O6 280,09 [M]+, найдено 279,3 [M-H]+.
Figure 00000101
Стадия 2: Получение трифторацетата изобутилгидразина Получение трет-бутил 2-изобутилгидразинкарбоксилата: Изобутиральдегид (1,0 г, 13,867 ммоль) и трет-бутилкарбазат (1,8 г, 13,867 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали, и образовавшееся в результате твердое вещество сушили в вакууме, с получением белого твердого вещества (E)-трет-бутил 2-(2-метилпропилиден)гидразинкарбоксилата с количественным выходом. Цианоборогидрид натрия (1,2 г, 20,134 ммоль) порциями добавляли к смеси (E)-трет-бутил 2-(2-метилпропилиден)гидразинкарбоксилата (2,5 г, 13,423 ммоль) в 75% водной уксусной кислоте (25 мл) при комнатной температуре. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовали 1Н NaOH, экстрагировали CH2Cl2 (3×25 мл), промывали насыщенным NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (2,4 г, 95%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,93 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,64-1,82 (м, 1H), 2,43 (ушир.с, 1H), 2,67 (д, J=6,78 Гц, 2H).
МС m/z: Вычислено для C9H20N2O2 188,15 [M]+, найдено 189,3 [M+H]+.
Получение трифторацетата изобутилгидразина: Трифторуксусную кислоту (12 мл) по каплям добавляли к раствору трет-бутил 2-изобутилгидразинкарбоксилата (2,4 г, 12,747 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель выпаривали, с получением трифторацетатной соли указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла с количественным выходом.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1,04 (дд, J=9,04, 6,78 Гц, 6H), 2,04-2,25 (м, 1H), 3,02 (дд, J=6,97, 3,96 Гц, 2H).
МС m/z: Вычислено для C4H12N2 88,10 [M]+, найдено 89,4 [M+H]+.
Figure 00000102
Стадия 3: Получение этил 5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксилата: Натриевую соль этил 4-(2,6-диметоксифенил)-2,4-диоксобутаноата (1,2 г, 3,965 ммоль) и трифторацетат изобутилгидразина (0,962 г, 4,758 ммоль) смешивали с ледяной уксусной кислотой (25 мл) и концентрированной HCl (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3,5 часов. После охлаждения, реакционную смесь выливали в воду (25 мл). Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×30 мл), и объединенный CH2Cl2 слой промывали насыщенным водным NaHCO3. Органический слой затем промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, затем фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:Hex), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (0,535 г, 40%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,72 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,39 (т, J=7,15 Гц, 3H), 2,10-2,24 (м, 1H), 3,72 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,41 (кв, J=7,16 Гц, 2H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,73 (с, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C18H24N2O4 332,17 [M]+, найдено 333,4 [M+H]+.
Figure 00000103
Стадия 4: Получение 5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты: Моногидрат гидроксида лития (189 мг, 4,513 ммоль) в 1 мл воды добавляли к раствору этил 5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксилата (500 мг, 1,504 ммоль) в MeOH (11 мл) и ТГФ (2 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали до примерно половины объема и затем экстрагировали эфиром (2×15 мл). Водный слой подкисляли 1Н HCl и экстрагировали CH2Cl2 (3×25 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли и затем сушили над Na2SO4. Растворитель выпаривали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (440 мг, 96%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,40 Гц, 6H), 2,10-2,24 (м, 1H), 3,72 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,75 (с, 6H), 6,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,79 (с, 1H), 7,40 (т, J=8,48 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C16H20N2O4 304,14 [M]+, найдено 303,3 [M-H]+.
Figure 00000104
Стадия 5: Получение (S)-трет-бутил 3-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексаноата: 5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоновую кислоту (50 мг, 0,164 ммоль) растворяли в ТГФ (1,5 мл). К полученному раствору добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфония (BOP) (72 мг, 0,164 ммоль) и триэтиламин (0,050 мл, 0,493 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. По каплям добавляли (S)-трет-бутил 3-амино-5-метилгексаноат (36 мг, 0,180 ммоль) в 0,3 мл ТГФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. ТГФ выпаривали в вакууме, к остатку добавляли воду и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли и затем сушили над Na2SO4, затем фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:Hex), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (61 мг, 76%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,40 Гц, 3H), 0,73 (д, J=6,78 Гц, 3H), 0,97 (д, J=7,91 Гц, 6H), 1,35-1,44 (м, 1H), 1,47 (с, 9H), 1,56-1,80 (м, 2H), 2,07-2,19 (м, 1H), 2,54 (д, J=5,65 Гц, 2H), 3,63 (д, J=6,15 Гц, 2H), 3,72(с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,45-4,57 (м, 1H), 6,61 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,19 (д, J=9,42 Гц, 1H),7,37 (т, J=8,29 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C27H41N3O5 487,30 [M]+, найдено 488,7 [M+H]+.
Figure 00000105
Стадия 6: Получение (S)-3-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановой кислоты: Трифторуксусную кислоту (0,4 мл) по каплям добавляли к раствору (S)-трет-бутил 3-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексаноата (40 мг, 0,820 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часов. Растворитель выпаривали в вакууме. К остатку добавляли смесь этиловый эфир/гексан (1:2), растирали и фильтровали, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (36 мг, 86%).
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,97 (д, J=6,22 Гц, 6H), 1,42-1,57 (м, 1H), 1,64-1,84 (м, 2H), 2,02-2,18 (м, 1H), 2,71 (д, J=5,27 Гц, 2H), 3,65 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,41-4,53 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,71 (с, 1H), 7,29-7,42 (м, 2H).
МС m/z: Вычислено для C23H33N3O5 431,24 [M]+, найдено 430,5 [M-H]+.
Figure 00000106
Стадия 7: Получение (S)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-оксо-1-(пропиламино)гексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамида: (S)-3-(5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановую кислоту (30 мг, 0,069 ммоль) растворяли в ТГФ (1,5 мл). К полученному раствору добавляли гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис(диметиламино)фосфония (BOP) (31 мг, 0,069 ммоль) и триэтиламин (0,029 мл, 0,208 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. По каплям добавляли 1-пропиламин (4,5 мг, 0,0759 ммоль) в 0,2 мл ТГФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ТГФ выпаривали в вакууме, к остатку добавляли воду, и водный слой экстрагировали CH2Cl2 (3×15 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором соли и затем сушили над Na2SO4, затем фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:Hex), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25 мг, 76%). 76% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,73 (дд, J=6,78, 1,88 Гц, 6H), 0,87 (т, J=7,35 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,40-1,56 (м, 3H), 1,61-1,82 (м, 2H), 2,05-2,19 (м, 1H), 2,54 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,14-3,26 (м, 2H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,34-4,46 (м, 1H), 6,48-6,57 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,08 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,48 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C26H40N4O4 472,62 [M]+, найдено 473,9 [M+H]+.
Характеризация выбранных соединений
Figure 00000107
71: (S)-2-Циклогексил-2-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)уксусная кислота: 94% выход;
1H ЯМР (MeOH-d4, 300 МГц) δ 1,11-1,41 (м, 5H), 1,60-1,86 (м, 5H), 1,89-2,04 (м, 1H), 3,60 (ушир.с, 6H), 4,57 (д, J=6,03 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,80 (с, 1H), 7,02-7,10 (м, 2H), 7,25-7,38 (м, 4H).
МС m/z: Вычислено для C26H28FN3O5 481,20 [M]+, найдено 482,5 [M+H]+.
Figure 00000108
56: (S)-3-(5-(2,6-Диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 81% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,96 (т, J=6,78 Гц, 6H), 1,40-1,51 (м, 1H), 1,62-1,82 (м, 2H), 2,70 (д, J=5,27 Гц, 2H), 3,52 (с, 3H), 3,59 (м, 3H), 4,47-4,60 (м, 1H), 6,50 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,93-7,02 (м, 2H), 7,22-7,35 (м, 5H).
МС m/z: Вычислено для C25H28FN3O5 469,20 [M]+, найдено 470,6 [M+H]+.
Figure 00000109
62: (S)-Метил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)гексаноат: 57% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1,42 (с, 9H), 1,44-1,58 (м, 4H), 1,70-1,87 (м, 1H), 1,90-2,04 (м, 1H), 3,03-3,19 (м, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,61 (с, 3H), 3,77 (с, 3H), 4,57 (ушир.с, 1H), 4,81-4,88 (м, 1H), 6,51 (т, J=7,54 Гц, 2H), 6,93-7,01 (м, 2H), 7,23-7,33 (м, 4H), 7,41 (д, J=8,29 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C30H37FN4O7 584,26 [M]+, найдено 585,8 [M+H]+.
Figure 00000110
77: (S)-2-(3-(5-(2,6-Диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)уксусная кислота: 64% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,93 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,13-1,35 (м, 1H), 1,46-1,59 (м, 1H), 1,62-1,81 (м, 1H), 2,49 (дд, J=13,94, 7,54 Гц, 1H), 2,84 (дд, J=14,32, 6,03 Гц, 1H), 3,58 (с, 6H), 4,01-4,19 (м, 2H), 4,51 (ушир.с, 1H), 6,50 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,91 (с, 1H), 6,97 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,18-7,40 (м, 5H).
МС m/z: Вычислено для C27H31FN4O6 526,22 [M]+, найдено 525,6 [M-H]+.
Figure 00000111
79: (S)-3-(1-Циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 92% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,97 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,11-1,32 (м, 4H), 1,43-1,57 (м, 1H), 1,60-1,98 (м, 8H), 2,65-2,79 (м, 2H), 3,59-3,70 (м, 1H), 3,74 (с, 6H), 4,36-4,51 (м, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,66 (д, J=7,54 Гц, 2H), 7,22 (ушир.с, 1H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C25H35N3O5 457,26 [M]+, найдено 456,3 [M-H]+.
Figure 00000112
80: (S)-3-(5-(2,6-Дихлорфенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 77% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,97 (дд, J=8,10, 6,59 Гц, 6H), 1,41-1,53 (м, 1H), 1,63-1,82 (м, 2H), 2,72 (д, J=5,65 Гц, 2H), 4,51-4,62 (м, 1H), 6,96-7,05 (м, 3H), 7,24-7,37 (м, 6H).
МС m/z: Вычислено для C23H22Cl2FN3O3 477,10 [M]+, найдено 476,5 [M-H]+.
Figure 00000113
81: (S)-2-(3-(1-Циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)уксусная кислота: 80% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,95 (т, J=6,40 Гц, 6H), 1,09-1,35 (м, 3H), 1,49-1,76 (м, 5H), 1,77-1,95 (м, 5H), 2,48 (дд, J=14,13, 7,35 Гц, 1H), 2,86 (дд, J=13,75, 6,22 Гц, 1H), 3,61-3,70 (м, 1H), 3,75 (с, 6H), 3,99-4,19 (м, 2H), 4,38-4,52 (м, 1H), 6,63 (д, J=3,01 Гц, 2H), 6,65 (с, 1H), 7,13 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H), 7,51 (т, J=4,52 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C27H38N4O6 514,28 [M]+, найдено 513,5 [M-H]+.
Figure 00000114
82: (3S)-3-(5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 85% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,97 (т, J=6,40 Гц, 6H), 1,39-1,55 (м, 1H), 1,61-1,82 (м, 2H), 2,71 (д, J=2,64 Гц, 2H), 3,61 (д, J=6,78 Гц, 3H), 4,46-4,62 (м, 1H), 4,86 (дд, J=12,62, 8,10 Гц, 1H), 4,98 (дд, J=12,62, 6,22 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,92 (т, J=9,0, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,07 (ушир.с, 1H), 7,03-7,11 (м, 2H), 7,15-7,34 (м, 7H).
МС m/z: Вычислено для C31H32FN3O5 545,23 [M]+, найдено 544,7 [M-H]+.
Figure 00000115
93: (S)-2-Циклогексил-2-(1-циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)уксусная кислота: 87% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 1,08-1,39 (м, 8H), 1,59-1,73 (м, 2H), 1,74-1,98 (м, 10H), 2,01-2,16 (м, 1H), 3,62-3,70 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,50-4,59 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,91 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C26H35N3O5 469,26 [M]+, найдено 468,5 [M-H]+.
Figure 00000116
94: (S)-3-(1-Бензил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 93% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,96 (дд, J=6,40, 3,01 Гц, 6H), 1,39-1,58 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 2H), 2,63-2,76 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,61 (с, 3H), 4,39-4,51 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 6,53 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,91-6,99 (м, 2H), 7,16-7,24 (м, 3H), 7,33 (т, J=8,48 Гц, 2H).
МС m/z: Вычислено для C26H31N3O5 465,23 [M]+, найдено 464,6 [M-H]+.
Figure 00000117
95: (S)-3-(1-(Циклогексилметил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 82% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,64-0,80 (м, 2H), 0,97 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,02-1,18 (м, 3H), 1,42-1,64 (м, 7H), 1,65-1,83 (м, 3H), 2,65-2,78 (м, 2H), 3,68 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,39-4,53 (м, 1H), 6,61-6,65 (м, 1H), 6,62 (т, J=8,48 Гц, 2H), 6,70 (с, 1H), 7,38 (т, J=9,0 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C26H37N3O5 471,27 [M]+, найдено 470,6[M-H]+.
Figure 00000118
96: (S)-3-(5-(2,6-Диметоксифенил)-1-(нафталин-2-илметил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 93% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,96 (д, J=4,90 Гц, 3H), 0,94 (д, J=4,90 Гц, 3H), 1,37-1,50 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 2H), 2,62-2,75 (м, 2H), 3,51 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 4,39-4,53 (м, 1H), 5,25 (с, 2H), 6,50 (д, J=6,10 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 7,15 (дд, J=8,48, 1,70 Гц, 1H), 7,25-7,37 (м, 4H), 7,39-7,45 (м, 2H), 7,63-7,75 (м, 3H).
МС m/z: Вычислено для C30H33N3O5 515,24 [M]+, найдено 514,6 [M-H]+.
Figure 00000119
103: (S)-Метил 2-(3-(1-циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)ацетат: 90% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,95 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,09-1,35 (м, 4H), 1,34-1,54 (м, 1H), 1,56-1,69 (м, 2H), 1,71-1,98 (м, 7H), 2,61 (д, J=6,40 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,74 (с, 6H), 4,04 (д, J=5,27 Гц, 2H), 4,43-4,55 (м, 1H), 6,59-6,69 (м, 3H), 7,08 (т, J=5,27 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C28H40N4O6 528,64 [M]+, найдено 529,8 [M+H]+.
Figure 00000120
125: (S)-3-(1-Циклооктил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 94% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,97 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,23-1,45 (м, 6H), 1,48-1,63 (м, 4H), 1,66-1,86 (м, 5H), 2,03-2,19 (м, 2H), 2,72 (т, J=5,46 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 3,94-4,05 (м, 1H), 4,37-4,49 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C27H39N3O5 485,29[M]+, найдено 484,5 [M-H]+.
Figure 00000121
126: (3S)-3-(5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 98% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,98 (дд, J=6,40, 1,51 Гц, 6H), 1,10-1,31 (м, 4H), 1,45-1,58 (м, 2H), 1,58-1,70 (м, 2H), 1,71-1,95 (м, 8H), 2,70-2,76 (м, 2H), 3,64-3,72 (м, 1H), 4,36-4,49 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,63 (дд, J=8,48, 2,45 Гц, 2H), 6,71 (с, 1H), 7,16-7,35 (м, 7H).
МС m/z: Вычислено для C31H39N3O5 533,29 [M]+, найдено 532,6 [M-H]+.
Figure 00000122
127: Метил 2-((3S)-3-(5-(2-(бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)ацетат: 34% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,97 (дд, J=6,22, 2,07 Гц, 6H), 1,09-1,31 (м, 4H), 1,42-1,57 (м, 3H), 1,68-1,94 (м, 6H), 2,62 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,66-3,72 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 4,03 (т, J=5,27 Гц, 2H), 4,42-4,55 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,63 (дд, J=8,29, 3,01 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,07 (д, J=6,03 Гц, 1H), 7,13-7,23(м, 3H), 7,25-7,39 (м, 4H).
МС m/z: Вычислено для C34H44N4O6 604,74 [M]+, найдено 605,8 [M+H]+.
Figure 00000123
128: (S)-Метил 2-(3-(1-циклооктил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)ацетат: 87% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,96 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,22-1,46 (м, 6H), 1,48-1,56 (м, 4H), 1,65-1,84 (м, 5H), 2,06-2,18 (м, 2H), 2,58-2,64 (м, 2H), 3,66 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,93-4,02 (м, 1H), 4,04 (д, J=5,65 Гц, 2H), 4,42-4,51 (м, 1H), 6,60-6,67 (м, 3H), 7,06-7,16 (м, 2H), 7,32-7,42 (м, 1H).
МС m/z: Вычислено для C30H44N4O6 556,33 [M]+, найдено 557,9 [M+H]+.
Figure 00000124
129: 2-((3S)-3-(5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)уксусная кислота: 82% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,90-1,04 (м, 6H), 1,09-1,38 (м, 4H), 1,52-1,91 (м, 9H), 2,50 (ддд, J=14,32, 6,97, 2,83 Гц, 1H), 2,78-2,88 (м, 1H), 2,89 (с, 1H), 3,74 (д, J=1,51 Гц, 4H), 3,98-4,24 (м, 2H), 4,46 (ушир.с, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,41-6,71 (м, 3H), 7,05-7,38 (м, 7H), 7,47 (д, J=3,01 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C33H42N4O6 590,31 [M]+, найдено 589,7 [M-H]+.
Figure 00000125
130: (S)-Метил 2-(3-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)ацетат: 69% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (дд, J=6,78, 1,88 Гц, 6H), 0,95 (дд, J=6,40, 1,51 Гц, 6H), 1,37-1,51 (м, 1H), 1,61-1,83 (м, 2H), 2,05-2,16 (м, 1H), 2,61 (д, J=5,65 Гц, 2H), 3,63 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,04 (д, J=5,65 Гц, 2H), 4,42-4,54 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,99 (т, J=5,09 Гц, 1H), 7,14 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C26H38N4O6 502,28 [M]+, найдено 503,9 [M+H]+.
Figure 00000126
133: 5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-N-((S)-1-(бутиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1-циклогексил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 66% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,85 (т, J=6,35 Гц, 3H), 0,96 (дд, J=6,40, 1,88 Гц, 6H), 1,08-1,33 (м, 5H), 1,38-1,53 (м, 4H), 1,63-1,96 (м, 5H), 2,55 (д, J=6,10 Гц, 2H), 3,17-3,29 (м, 2H), 3,62-3,72 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 4,34-4,49 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,55-6,66 (м, 3H), 6,68 (с, 1H), 7,08 (д, J=9,42 Гц, 1H), 7,16-7,23 (м, 2H), 7,24-7,34 (м, 4H).
МС m/z: Вычислено для C35H48N4O4 588,37 [M]+, найдено 589,5 [M+H]+.
Figure 00000127
134: 5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-N-((S)-5-метил-1-((оксазол-2-илметил)амино)-1-оксогексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 72% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,93-0,99 (м, 6H), 1,12-1,23 (м, 3H), 1,45-1,56 (м, 1H), 1,62-1,72 (м, 2H), 1,73-1,80 (м, 4H), 1,81-1,92 (м, 4H), 2,65-2,72 (м, 2H), 3, 74 (с, 3H), 4,43-4,53 (м, 1H), 4,53-4,64 (м, 2H), 5,06 (д, J=3,91 Гц, 2H), 6,61-6,69 (м, 3H), 6,93 (с, 1H), 7,16-7,23 (м, 3H), 7,25-7,36 (м, 5H), 7,45 (с, 1H).
МС m/z: Вычислено для C35H43N5O5 613,33 [M]+, найдено 614,7 [M+H]+.
Figure 00000128
136: 5-(2-(Бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-N-((S)-1-((2-(диметиламино)-2-оксоэтил)амино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 46% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 0,93-0,96 (м, 3H), 0,97 (дд, J=7,32, 2,44 Гц, 3H), 1,12-1,30 (м, 3H), 1,40-1,50 (м, 2H), 1,61-1,71 (м, 1H), 1,72-1,82 (м, 3H), 1,83-1,97 (м, 4H), 2,58-2,63 (м, 2H), 2,98 (с, 3H), 2,97 (д, J=8,10, 3H), 3,66-3,71 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,05-4,12 (м, 2H), 4,50-4,58 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,61 (д, J=5,10, 2H), 6,69 (с, 1H), 6,82 (ушир.с, 1H), 7,17-7,26 (м, 2H), 7,27-7,34 (м, 4H), 7,38-7,45 (м, 1H).
МС m/z: Вычислено для C35H47N5O5 617,36 [M]+, найдено 616,7 [M-H]+.
Figure 00000129
138: Этил 3-((3S)-3-(5-(2-(бензилокси)-6-метоксифенил)-1-циклогексил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексанамидо)пропаноат: 65% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,95 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,10-1,33 (м, 4H), 1,08-1,18 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,16 Гц, 3H), 1,39-1,53 (м, 1H), 1,62-1,81 (м, 4H), 1,82-1,97 (м, 2H), 2,46-2,58 (м, 3H), 3,44-3,61 (м, 3H), 3,63-3,75 (м, 1H), 3,73 (с, 3H), 4,05-4,16 (м, 2H), 4,34-4,49 (м, 1H), 5,05 (с, 2H), 6,63 (дд, J=8,48, 1,32 Гц, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,76 (д, J=6,03 Гц, 1H), 7,10-7,24 (м, 3H), 7,24-7,42 (м, 5H).
МС m/z: Вычислено для C36H48N4O6 632,36 [M]+, найдено 631,6 [M-H]+.
Figure 00000130
140: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-((оксазол-2-илметил)амино)-1-оксогексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 36% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,73 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,95 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,40-1,53 (м, 1H), 1,61-1,84 (м, 2H), 2,02-2,18 (м, 1H), 2,64 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,62 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,41-4,50 (м, 1H), 4,55-4,63 (м, 2H), 6,63 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,66 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,14 (д, J=7,91 Гц, 2H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H).
МС m/z: Вычислено для C27H37N5O5 511,28 [M]+, найдено 512,3 [M+H]+.
Figure 00000131
141: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-(метиламино)-1-оксогексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 61% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,94 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,37-1,51 (м, 1H), 1,60-1,82 (м, 2H), 2,07-2,20 (м, 1H), 2,54 (д, J=6,03 Гц, 2H), 2,80 (д, J=4,90 Гц, 3H), 3,63 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,34-4,49 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,68 (с, 2H), 7,07 (д, J=9,42 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C24H36N4O4 444,27 [M]+, найдено 445,5 [M+H]+.
Figure 00000132
142: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-N-(1-((2-гидроксиэтил)амино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 61% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,75 (д, J=6,78 Гц, 3H), 0,74 (д, J=6,78 Гц, 3H), 0,96 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,38-1,50 (м, 1H), 1,60-1,83 (м, 2H), 2,05-2,19 (м, 1H), 2,45-2,68 (м, 3H), 3,21-3,31 (м, 1H), 3,47-3,62 (м, 2H), 3,64 (дд, J=7,16, 1,51 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,43-4,57 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,88-7,11 (м, 2H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C25H38N4O5 474,38 [M]+, найдено 475,7 [M+H]+.
Figure 00000133
143: (S)-N-(1-(Бутиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 71% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (дд, J=6,78, 2,26 Гц, 6H), 0,87 (т, J=7,16 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,22-1,36 (м, 2H), 1,41-1,53 (м, 3H), 1,60-1,81 (м, 2H), 2,07-2,19 (м, 1H), 2,54 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,19-3,28 (м, 2H), 3,63 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,34-4,46 (м, 1H), 6,51 (ушир.с, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,06 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,48 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C27H42N4O4 486,65 [M]+, найдено 487,6 [M+H]+.
Figure 00000134
150: (S)-3-(5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 67% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,72 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,97 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,46-1,55 (м, 1H), 1,62-1,84 (м, 2H), 1,98-2,11 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 2,64-2,79 (м, 2H), 3,61 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,75 (с, 6H), 4,33-4,49 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,29 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,48 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C24H35N3O5 445,26 [M]+, найдено 444,7 [M-H]+.
Figure 00000135
151: (S)-N-(1-(Бутиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 80% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,72 (дд, J=6,78, 3,39 Гц, 6H), 0,86 (т, J=7,16 Гц, 3H), 0,95 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,24-1,36 (м, 3H), 1,40-1,52 (м, 2H), 1,60-1,69 (м, 1H), 1,69-1,83 (м, 1H), 1,98-2,12 (м, 1H), 2,08 (с, 3H), 2,54 (д, J=6,40 Гц, 2H), 3,15-3,33 (м, 2H), 3,59 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,35-4,47 (м, 1H), 6,62-6,74 (м, 3H), 7,04 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,39 (т, J=8,29 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C28H44N4O4 500,34 [M]+, найдено 501,8 [M+H]+.
Figure 00000136
154: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-N-(1-(гексиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 64% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,40 Гц, 6H), 0,85 (т, J=7,35 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,78 Гц, 6H), 1,21-1,34 (м, 6H), 1,40-1,54 (м, 3H), 1,61-1,82 (м, 2H), 2,05-2,19 (м, 1H), 2,53 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,18-3,27 (м, 2H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,35-4,45 (м, 1H), 6,54 (ушир.с, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,09 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C29H46N4O4 514,35 [M]+, найдено 515,6 [M+H]+.
Figure 00000137
155: (S)-N-(1-((Циклогексилметил)амино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 71% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,75 (д, J=3,77 Гц, 3H), 0,72 (д, J=3,39 Гц, 3H), 0,80-0,92 (м, 2H), 0,94 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,05-1,27 (м, 4H), 1,38-1,54 (м, 3H), 1,62-1,79 (м, 5H), 2,06-2,19 (м, 1H), 2,55 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,01-3,16 (м, 2H), 3,63 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,37-4,47 (м, 1H), 6,53-6,73 (м, 4H), 7,07 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,29 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C30H46N4O4 526,35 [M]+, найдено 527,5 [M+H]+.
Figure 00000138
156: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-оксо-1-(пентиламино)гексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 83% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (дд, J=6,78, 1,13 Гц, 6H), 0,86 (т, J=7,35 Гц, 3H), 0,94 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,21-1,35 (м, 4H), 1,39-1,53 (м, 3H), 1,62-1,83 (м, 2H), 2,04-2,20 (м, 1H), 2,53 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,19-3,26 (м, 2H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,34-4,48 (м, 1H), 6,55 (ушир.с, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,08 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C28H44N4O4 500,67 [M]+, найдено 501,8 [M+H]+.
Figure 00000139
158: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксогексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 72% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,95 (дд, J=6,40, 1,51 Гц, 6H), 1,46-1,57 (м, 1H), 1,67-1,82 (м, 2H), 2,05-2,20 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,32-2,55 (м, 4H), 2,89 (дд, J=14,51, 3,96 Гц, 1H), 3,45-3,60 (м, 3H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,73 (с, 6H), 3,68-3,80 (м, 2H), 4,32-4,44 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,29 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C28H43N5O4 513,33 [M]+, найдено 514,5 [M+H]+.
Figure 00000140
159: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-1-изобутил-N-(5-метил-1-оксо-1-((3-фенилпропил)амино)гексан-3-ил)-1H-пиразол-3-карбоксамид: 68% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,73 (дд, J=6,78, 1,13 Гц, 6H), 0,95 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,40-1,52 (м, 1H), 1,61-1,75 (м, 1H), 1,76-1,88 (м, 3H), 2,05-2,18 (м, 1H), 2,52 (д, J=6,03 Гц, 2H), 2,62 (т, J=7,15 Гц, 2H), 3,24-3,30 (м, 2H), 3,62 (д, J=7,16 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 4,35-4,48 (м, 1H), 6,61 (дд, J=8,29, 1,51 Гц, 2H), 6,65-6,71 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 7,07 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,12-7,20 (м, 3H), 7,21-7,24 (м, 2H), 7,37 (т, J=8,48 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C32H44N4O4 548,34 [M]+, найдено 549,6 [M+H]+.
Figure 00000141
160: (S)-N-(1-(Бензиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 66% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,94 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,37-1,52 (м, 1H), 1,63-1,80 (м, 2H), 2,03-2,19 (м, 1H), 2,60 (д, J=6,40 Гц, 2H), 3,64 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,72 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,37-4,51 (м, 3H), 6,62 (с, 1H), 6,65 (д, J=6,40 Гц, 2H), 7,11 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,17-7,25 (м, 6H), 7,38 (т, J=8,29 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C30H40N4O4 520,30 [M]+, найдено 521,6 [M+H]+.
Figure 00000142
161: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-N-(1-(этиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 69% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (д, J=6,78 Гц, 6H), 0,95 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,10 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,40-1,51 (м, 1H), 1,60-1,82 (м, 2H), 2,08-2,19 (м, 1H), 2,53 (д, J=6,03 Гц, 2H), 3,23-3,32 (quin, J=6,78 Гц, 2H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,74 (с, 6H), 4,34-4,46 (м, 1H), 6,50 (ушир.с, 1H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,07 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,48 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C25H38N4O4 458,29 [M]+, найдено 459,5 [M+H]+.
Figure 00000143
163: (S)-5-(2,6-Диметоксифенил)-N-(1-((4-фторфенил)амино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 10% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,74 (дд, J=6,78, 1,88 Гц, 6H), 0,97 (д, J=6,40 Гц, 6H), 1,46-1,55 (м, 1H), 1,63-1,73 (м, 1H), 1,73-1,84 (м, 1H), 2,06-2,18 (м, 1H), 2,72 (д, J=5,65 Гц, 2H), 3,63 (д, J=7,54 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,43-4,59 (м, 1H), 6,62 (дд, J=8,29, 1,51 Гц, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,97 (т, J=8,85 Гц, 2H), 7,05 (д, J=8,67 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=9,04, 4,90 Гц, 2H), 9,11 (с, 1H).
МС m/z: Вычислено для C29H37FN4O4 524,28 [M]+, найдено 525,6 [M+H]+.
Figure 00000144
165: (S)-3-(5-(2,6-Дихлорфенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)-5-метилгексановая кислота: 71% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,81 (д, J=6,40 Гц, 6H), 0,98 (дд, J=6,22, 3,20 Гц, 6H), 1,45-1,56 (м, 1H), 1,65-1,82 (м, 2H), 2,08-2,22 (м, 1H), 2,73 (д, J=5,27 Гц, 2H), 3,67 (д, J=7,54 Гц, 2H), 4,45-4,56 (м, 1H), 6,81 (с, 1H), 7,22-7,24 (м, 1H), 7,32-7,40 (м, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,45 (д, J=1,88 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C21H27Cl2N3O3 439,14 [M]+, найдено 440,3[M+H]+.
Figure 00000145
166: (S)-N-(1-(Бутиламино)-5-метил-1-оксогексан-3-ил)-5-(2,6-дихлорфенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 85% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,81 (д, J=6,40 Гц, 6H), 0,87 (т, J=7,35 Гц, 3H), 0,96 (дд, J=6,40, 2,26 Гц, 6H), 1,23-1,37 (м, 2H), 1,40-1,51 (м, 3H), 1,64-1,79 (м, 2H), 2,12-2,23 (м, 1H), 2,48-2,62 (м, 2H), 3,24 (кв, J=6,66 Гц, 2H), 3,66 (д, J=7,54 Гц, 2H), 4,35-4,48 (м, 1H), 6,31 (ушир.с, 1H), 6,78 (с, 1H), 7,19 (д, J=9,04 Гц, 1H), 7,32-7,40 (м, 1H), 7,41-7,49 (м, 2H).
МС m/z: Вычислено для C25H36Cl2N4O2 494,22 [M]+, найдено 495,4 [M+H]+.
Figure 00000146
169: (S)-2-Циклогексил-2-(5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамидо)уксусная кислота: 94% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,76 (д, J=6,78 Гц, 3H), 0,74 (д, J=6,78 Гц, 3H), 1,09-1,39 (м, 6H), 1,63-1,91 (м, 5H), 1,99-2,19 (м, 2H), 3,69 (дд, J=7,16, 3,01 Гц, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,75 (с, 3H), 4,55-4,64 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,38 (т, J=8,48 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,67 Гц, 1H).
МС m/z: Вычислено для C24H33N3O5 443,24 [M]+, найдено 442,7 [M-H]+.
Figure 00000147
170: (S)-N-(2-(Бутиламино)-1-циклогексил-2-оксоэтил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1-изобутил-1H-пиразол-3-карбоксамид: 65% выход;
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 0,75 (т, J=6,78 Гц, 6H), 0,91 (т, J=7,35 Гц, 3H), 1,02-1,19 (м, 3H), 1,20-1,40 (м, 5H), 1,44-1,54 (м, 2H), 1,68-1,90 (м, 4H), 1,93-2,08 (м, 1H), 2,10-2,21 (м, 1H), 3,19-3,34 (м, 2H), 3,58-3,67 (м, 2H), 3,73 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 4,29-4,36 (м, 1H), 6,06-6,10 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,67 Гц, 2H), 6,68 (с, 1H), 7,29-7,42 (м, 2H).
МС m/z: Вычислено для C28H42N4O4 498,32 [M]+, найдено 499,9 [M+H]+.
Figure 00000148
NTRC-1 (EC50=~4 мкМ)
Таблица 1
№ соединения. Структура М.М.
26
Figure 00000149
 509,57
27
Figure 00000150
 435,49
28
Figure 00000151
 373,42
29
Figure 00000152
 421,18
30
Figure 00000153
 359,39
31
Figure 00000154
 481,52
32
Figure 00000155
 469,50
33
Figure 00000156
 401,45
34
Figure 00000157
 455,48
35
Figure 00000158
 481,51
36
Figure 00000159
 495,54
37
Figure 00000160
 437,50
38
Figure 00000161
 570,65
39
Figure 00000162
 508,58
40
Figure 00000163
 480,53
41
Figure 00000164
 533,59
42
Figure 00000165
 467,53
43
Figure 00000166
 408,49
44
Figure 00000167
 422,52
45
Figure 00000168
 399,12
46
Figure 00000169
 430,97
47
Figure 00000170
 489,49
48
Figure 00000171
 470,45
34P
Figure 00000172
 455,48
49
Figure 00000173
 439,44
50
Figure 00000174
 475,47
51
Figure 00000175
 584,52
52
Figure 00000176
 441,45
53
Figure 00000177
 570,60
54
Figure 00000178
 525,61
55
Figure 00000179
Смесь 		594,67
56
Figure 00000180
 469,51
57
Figure 00000181
 467,49
58
Figure 00000182
 467,49
59
Figure 00000183
 503,52
60
Figure 00000184
 453,46
61
Figure 00000185
 605,57
62
Figure 00000186
 584,63
63
Figure 00000187
 489,49
64
Figure 00000188
 455,48
65
Figure 00000189
 468,52
66
Figure 00000190
 455,52
67
Figure 00000191
 469,51
68
Figure 00000192
 478,69
69
Figure 00000193
 581,56
70
Figure 00000194
 538,57
71
Figure 00000195
 481,52
35P
Figure 00000196
 481,52
72
Figure 00000197
 453,46
42P
Figure 00000198
 467,53
73
Figure 00000199
 485,98
74
Figure 00000200
 449,53
75
Figure 00000201
 496,53
76
Figure 00000202
 461,44
77
Figure 00000203
 526,56
78
Figure 00000204
 467,49
79
Figure 00000205
 457,56
80
Figure 00000206
 478,34
81
Figure 00000207
 514,61
82
Figure 00000208
 545,60
83
Figure 00000209
 455,48
84
Figure 00000210
 396,48
85
Figure 00000211
 382,45
86
Figure 00000212
 527,54
87
Figure 00000213
 513,51
88
Figure 00000214
 569,62
89
Figure 00000215
 511,59
90
Figure 00000216
 708,70
91
Figure 00000217
 431,53
92
Figure 00000218
 431,53
93
Figure 00000219
 469,57
94
Figure 00000220
 465,54
95
Figure 00000221
 471,59
96
Figure 00000222
 515,60
97
Figure 00000223
 495,54
98
Figure 00000224
 495,54
99
Figure 00000225
 552,59
100
Figure 00000226
 481,52
101
Figure 00000227
 513,67
102
Figure 00000228
 534,45
103
Figure 00000229
 528,64
104
Figure 00000230
 601,71
105
Figure 00000231
 511,59
106
Figure 00000232
 583,65
107
Figure 00000233
 567,69
108
Figure 00000234
 487,63
109
Figure 00000235
 487,63
110
Figure 00000236
 525,68
111
Figure 00000237
 527,70
112
Figure 00000238
 571,30
113
Figure 00000239
 572,69
114
Figure 00000240
 509,57
115
Figure 00000241
 626,72
116
Figure 00000242
 584,63
117
Figure 00000243
 515,58
118
Figure 00000244
 431,53
119
Figure 00000245
 439,48
120
Figure 00000246
 465,54
121
Figure 00000247
 465,54
122
Figure 00000248
 660,73
123
Figure 00000249
 641,69
124
Figure 00000250
 471,59
125
Figure 00000251
 485,62
126
Figure 00000252
 533,66
127
Figure 00000253
 604,74
128
Figure 00000254
 556,69
129
Figure 00000255
 590,71
130
Figure 00000256
 502,60
131
Figure 00000257
 500,59
132
Figure 00000258
 622,80
133
Figure 00000259
 588,78
134
Figure 00000260
 613,75
135
Figure 00000261
 451,51
136
Figure 00000262
 617,78
137
Figure 00000263
 540,58
138
Figure 00000264
 632,79
139
Figure 00000265
 546,66
140
Figure 00000266
 511,61
141
Figure 00000267
 444,57
142
Figure 00000268
 474,59
143
Figure 00000269
 486,65
144
Figure 00000270
 425,50
145
Figure 00000271
 459,51
146
Figure 00000272
 630,73
147
Figure 00000273
 600,75
148
Figure 00000274
 580,67
149
Figure 00000275
 586,72
150
Figure 00000276
 445,55
151
Figure 00000277
 500,67
152
Figure 00000278
 431,53
153
Figure 00000279
 486,65
154
Figure 00000280
 514,70
155
Figure 00000281
 526,71
156
Figure 00000282
 500,67
157
Figure 00000283
 472,62
158
Figure 00000284
 513,67
159
Figure 00000285
 548,72
160
Figure 00000286
 520,66
161
Figure 00000287
 458,59
162
Figure 00000288
 472,62
163
Figure 00000289
 524,63
164
Figure 00000290
 445,55
165
Figure 00000291
 440,36
166
Figure 00000292
 495,48
167
Figure 00000293
 467,51
168
Figure 00000294
 522,63
169
Figure 00000295
 443,54
170
Figure 00000296
 498,66
171
Figure 00000297
 486,65
172
Figure 00000298
 470,60
173
Figure 00000299
 484,63
174
Figure 00000300
 488,58
175
Figure 00000301
 487,59
176
Figure 00000302
 501,62
177
Figure 00000303
 507,62
178
Figure 00000304
 488,62
179
Figure 00000305
 578,70
180
Figure 00000306
 548,72
181
Figure 00000307
 429,51
182
Figure 00000308
 443,54
183
Figure 00000309
 500,59
184
Figure 00000310
 514,61
185
Figure 00000311
 498,66
186
Figure 00000312
 488,58
187
Figure 00000313
 516,63
188
Figure 00000314
 488,58
189
Figure 00000315
 514,61
190
Figure 00000316
 460,52
191
Figure 00000317
 516,63
193
Figure 00000318
 470,60
197
Figure 00000319
 474,55
198
Figure 00000320
 528,64
204
Figure 00000321
 457,56
205
Figure 00000322
 522,59
206
Figure 00000323
 414,54
207
Figure 00000324
 470,60
208
Figure 00000325
 484,63
209
Figure 00000326
 514,61
210
Figure 00000327
 413,55
211
Figure 00000328
 460,52
212
Figure 00000329
 488,58
213
Figure 00000330
 536,62
214
Figure 00000331
 485,62
215
Figure 00000332
 556,69
216
Figure 00000333
 528,64
217
Figure 00000334
 528,64
218
Figure 00000335
 516,63
219
Figure 00000336
 502,60
220
Figure 00000337
 542,67
221
Figure 00000338
 528,68
222
Figure 00000339
 528,68
223
Figure 00000340
 542,59
224
Figure 00000341
 542,59
225
Figure 00000342
 506,64
226
Figure 00000343
 518,65
227
Figure 00000344
 435,56
228
Figure 00000345
 550,65
229
Figure 00000346
 522,64
230
Figure 00000347
 435,56
231
Figure 00000348
 538,72
232
Figure 00000349
 484,63
233
Figure 00000350
 556,74
234
Figure 00000351
 536,66
235
Figure 00000352
 534,65
236
Figure 00000353
 554,72
237
Figure 00000354
 529,63
238
Figure 00000355
 516,63
239
Figure 00000356
 542,71
240
Figure 00000357
 570,72
241
Figure 00000358
 518,65
242
Figure 00000359
 570,72
243
Figure 00000360
 572,14
244
Figure 00000361
 586,17
245
Figure 00000362
 594,19
246
Figure 00000363
 600,19
247
Figure 00000364
 539,71
247
HCl
Figure 00000365
 576,17
248
Figure 00000366
 401,46
249
Figure 00000367
 580,16
250
Figure 00000368
 385,35
251
Figure 00000369
 486,60
252
Figure 00000370
 612,64
253
Figure 00000371
 587,32
254
Figure 00000372
 536,66
255
Figure 00000373
 502,65
256
Figure 00000374
 542,71
257
Figure 00000375
 495,54
258
Figure 00000376
 566,62
259
Figure 00000377
 556,74
260
Figure 00000378
 558,71
261
Figure 00000379
 552,75
262
Figure 00000380
 524,69
263
Figure 00000381
 466,57
264
Figure 00000382
 437,49
265
Figure 00000383
 509,64
266
Figure 00000384
 451,51
267
Figure 00000385
 481,54
268
Figure 00000386
 479,57
Характеризация агонистической активности данных соединений в отношении апелина
Figure 00000387
Приведенные выше соединения исследовали на их in vitro активность в качестве агонистов при использовании методов, описанных Giddings с соавторами. Giddings et al., 2010 Int J High Thro Screen. 1:39-47, содержание которого включено в данное описание посредством ссылки во всей его полноте. Используя методы, описанные Giddings с соавторами, и апелин-13 в качестве положительного контроля, соединения со следующими номерами проявили агонистическую активность (EC50) <10 мкМ 34, 56, 65, 67, 70, 71, 77, 79, 81, 82, 86, 93, 95, 103, 118, 126, 127, 129, 130, 132, 133, 134, 136, 137, 138, 140, 141, 142, 143, 153, 154, 155, 156, 157, 161, 162, 163, 164, 167, 168, 169, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 198, 204, 205, 212, 213, 214, 215, 217, 218, 219, 220, 225, 226, 228, 229, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 240, 241, 242, 245, 247, 249, 251, 252, 253, 256, 257, 258, 259, 263 и 265. На основе трех опытов, соединение номер 198 имело значение активности 53 нМ.
In Vivo Влияние данных соединений на снижение артериального давления
Соединения анализировали на влияние на кровяное давление при использовании мышей C57BL/6 и методики, описанной Tatemoto с соавторами. Новый пептидный апелин снижает кровяное давление через посредство зависимого от оксида азота механизма. Regul Pept. 2001; 99: 87-92. Синтезированные соединения характеризовали с использованием in vitro анализа, описанного выше. Опубликованы исследования со ссылкой на снижение артериального давления, происходящего после введения пептидного апелина. Апелин-13 использовали в качестве положительного контроля.
Нокаутированные C57BL/6 мыши с недостатком APJ имели сердечно-сосудистую недостаточность. Последовательность апелина-13, соединение положительного контроля, идентична между грызунами и людьми. Charo et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 Nov 297(5):H1904-13; Carpene et al. J Physiol Biochem. 2007 Dec; 63(4):359-73. Измерения артериального давления у этих видов мышей опубликованы в литературе. Tiemann et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003 Feb; 284(2):H464-74.
На первый день исследования 11 животных обрабатывали апелином-13, 11 только носителем и 11 в качестве стимулированного контроля. Две последующие группы использовали для определения воздействий (если таковые имеются) носителя или только инъекции на артериальное давление (АД). Эксперимент проводили следующим образом: Животных ограничивали в движении и измеряли изначальные данные в течение 5 мин. Животных инъецировали и сразу же мониторили в течение 15 минут. Эффект тестируемых агентов должен проявляться в течение этого времени. Tatemoto с соавторами сообщали, что эффекты апелина-13 проявлялись за минуты. Tatemoto et al. 2001. Сразу же после дозирования, артериальное давление (систолическое, диастолическое и среднее давление) и пульс для каждого животного записывали до 15 минут, используя систему для неинвазивного артериального давления Kent Scientific CODA. Апелин-13 контрольных животных дозировали ВБ инъекцией апелина-13 в качестве положительного контроля при 10 нмоль/кг (5 мл/кг объем дозы), приготовленной в воде для инъекций. На день 2-5 аналогичный протокол использовали при увеличивающихся дозах. Животных распределяли случайным образом на три группы по 11 особей, получавших одно из двух экспериментальных соединений ВБ инъекцией. 22 животных ежедневно распределяли по группам случайным образом на любую из групп, обработанную соединением, дозировали соединением 143 или 173 на 4 последовательных дня ВБ инъекцией по схеме повышения доз при уровнях доз 1, 3, 10 и 30 мг/кг ежедневно. В конце 5-дневного периода дозирования всех животных подвергали гуманной эвтаназии.
Апелин-13 при 0,4 нмоль/кг снижал кровяное давление на ~10%. В таблице 3 ниже показано, что соединения, описанные в данном описании, снижают кровяное давление зависимым от повышения доз образом. При высоких дозах соединения снижали кровяное давление в среднем на 9%.
Таблица 2
Протокол дозирования
Путь введения: ВБ (внутрибрюшинно)
Дозирование: Концентрация(и) 0,2, 0,6, 2 и 6 мг/мл
Объем дозирования в мл/кг: 5 мл/кг
Доза(ы) в мг/кг: 1, 3, 10 и 30 мг/кг
Носитель: 20% диметилацетамид в кунжутном масле
Частота введения: Один раз в день
Число дней периода дозирования: 1 (основной и положительный контроль)+4 (тест)
Таблица 3
In Vivo Результаты кровяного давления
День 2 1 мг/кг День 3 3 мг/кг
Носитель #143 #173 Носитель #143 #173
Группа 1 2 3 1 2 3
Диастолическое Изначальное 130 127 114 120 132 127
После дозирования 123 129 118 126 127 129
% -5 1 3 5 -4 2
Систолическое Изначальное 163 161 151 155 163 156
После дозирования 155 160 149 156 158 159
% -5 -1 -1 0 -3 2
Среднее Изначальное 141 138 126 132 142 136
После дозирования 134 139 128 136 137 139
% -5 0 1 3 -4 2
HR Изначальное 729 706 681 685 665 661
После дозирования 718 727 716 736 763 738
% -2 3 5 8 15 12
День 4 10 мг/кг День 5 30 мг/кг
Носитель #143 #173 Носитель #143 #173
Группа 1 2 3 1 2 3
Диастолическое Изначальное 119,5 131,3 114,9 125,4 130 122,2
После дозирования 126,3 124,2 119,3 125,4 118,8 117,5
% 6 -5 4 0 -9 -4
Систолическое Изначальное 150 167,5 150,5 156,3 164,1 155,7
После дозирования 156,6 157,1 150 154,7 150,2 148,2
% 4 -6 0 -1 -8 -5
Среднее Изначальное 129,3 143 126,3 135,4 141 133
После дозирования 136,1 134,8 129,2 134,8 128,9 127,4
% 5 -6 2 0 -9 -4
HR Изначальное 740,4 669,3 682,5 686,3 733,9 701,1
После дозирования 761,6 745 749,4 735,1 722,8 721,7
% 3 11 10 7 -2 3
Следует понимать, что, хотя изобретение описано в сочетании с подробным его описанием, приведенное выше описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объема настоящего изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации настоящего изобретения входят в объем прилагаемой ниже формулы изобретения. Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в данном описании, включены посредством ссылки, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка конкретно и индивидуально была указана, как включенная посредством ссылки.

Claims (214)

1. Соединение, представленное формулой I:
Figure 00000388
или его фармацевтически приемлемая соль, где
R1 представлен формулой:
Figure 00000389
каждый А независимо представляет собой C1-8алкокси, C1-8алкоксиC5-12арил, галоген или -O(CH2)xCO2R7;
R7 и R8 независимо представляют собой необязательно замещенный С5-12арил, необязательно замещенный C1-8алкил, необязательно замещенный C3-8циклоалкил, гидроксил или Н; или
R7 и R8 вместе образуют 3-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами, выбранными из O, N и S;
n равен 1, 2 или 4;
где первый А находится в орто-положении по отношению к точке присоединения к пиразолу;
каждый x независимо равен 1, 2, 3 или 4;
R2 представляет собой замещенный C5-12арил, необязательно замещенный С1-8алкил, необязательно замещенный C2-8алкилзамещенный C5-12арил, необязательно замещенный C2-8алкил-необязательно замещенный C3-8циклоалкил или необязательно замещенный C3-8циклоалкил;
R3 отсутствует;
R4 представляет собой С1-8алкил, С2-8алкенил, С3-8циклоалкил, С2-8алкил-С5-12арил, С1-8алкил-С3-8циклоалкил, С1-8алкил-(5-7-членный гетероарил), (СН2)хNR7R8 или С1-8алкил-замещенный С5-12арил, где С5-12арил замещен в мета- или пара-положении относительно С1-8алкиленового линкера;
R5 представляет собой необязательно замещенный С1-8алкил, С1-8алкил-С5-12арил, С1-8алкил-С3-8циклоалкил, С1-8алкил-(5-7-членный гетероарил), С3-8циклоалкил, (СН2)хNR7R8, (CH2)xNHCO2R7, (CH2)xCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, (CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yR9, (CH2)xCOR7, (CH2)xCO2R7, CHR7COR9 , CHR7CONHCHR8COR9 или CONR7R8;
R6 представляет собой Н;
или R4 и R5 вместе образуют 4-8-членное кольцо, которое может быть замещено одним или более гетероатомами, выбранными из N, O или S и может быть дополнительно замещено одной или более С1-8алкокси, С1-8алкилом, Н, изоксазолилом или гидроксилом;
R9 представляет собой C1-8алкокси, C1-8алкил, H, изоксазолил или гидроксил;
каждый y независимо равен 1, 2 или 3;
и Z представляет собой =O, где пунктирная линия обозначает двойную связь,
где заместитель представляет собой один или более С1-8алкил, галоген, С1-8галогеналкил, С1-8алкокси, гидроксил, карбонил, СО2R9, C5-12арил, 5-7-членный гетероарил, С3-8циклоалкил, С1-8алкил-С5-12арил, С1-8алкил-(5-7-членный гетероарил), С1-8алкил-С3-8циклоалкил, NO2, N3, NH2, N(CH3)2, SO(1-3)H или SH.
2. Соединение по п.1, где
n равен 4;
каждый А независимо представляет собой C1-4алкокси, C1-4алкоксиС5-12арил или галоген;
R2 представляет собой C5-12арил, С1-8алкил или C3-8циклоалкил;
R4 представляет собой C1-8алкил, C2-8алкил(С5-12арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или –(CН2)хNR7R8;
R5 представляет собой (CH2)xNHCO2R7, (CH2)xCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, (CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yR9, (CH2)xCOR7, (CH2)xCO2R7, CHR7COR9 , CHR7CONHCHR8COR9 или CONR7R8;
R6 представляет собой H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или оксазол;
каждый x независимо равен 1, 2, 3 или 4;
каждый y независимо равен 1, 2 или 3; и
Z представляет собой =O.
3. Соединение по п.2, где n равен 4; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиС5-12арил или галоген;
R2 представляет собой С5-12арил, C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-4алкил, C1-8алкил(С5-12арил), C1-8алкил(C3-8циклоалкил) или (CH2)xNR7R8;
R5 представляет собой (CH2)xNHCO2R7, (CH2)xCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, (CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yR9, (CH2)xCOR7, (CH2)xCO2R7, CHR7COR9 , CHR7CONHCHR8COR9 или CONR7R8;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой C1-4алкил или H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или оксазол;
каждый x независимо равен 1, 2, 3 или 4;
каждый y независимо равен 1, 2 или 3; и
Z представляет собой =O.
4. Соединение по п.3, где n равен 4; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиС5-12арил или фтор;
R2 представляет собой С5-12арил, C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-4алкил, C1-4алкил-С5-12арил, C1-4алкил-C5-8циклоалкил или (CH2)xNR7R8;
R5 представляет собой (CH2)xNHCO2R7, (CH2)xCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, (CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yR9, (CH2)xCOR7, (CH2)xCO2R7, CHR7COR9 , CHR7CONHCHR8COR9 или CONR7R8;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой C1-4алкил или H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или оксазол;
каждый x независимо равен 1, 2, 3 или 4; и
каждый y независимо равен 1, 2 или 3.
5. Соединение по п.4, где n равен 4; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкокси-С5-12арил или фтор;
R2 представляет собой С5-12арил, C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-4алкил, C1-4алкил-С5-12арил, C1-4алкил-C5-8циклоалкил или (CH2)xNR7R8;
R5 представляет собой (CH2)xNHCO2R7, (CH2)xCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, (CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yR9, (CH2)xCOR7, (CH2)xCO2R7, CHR7COR9 , CHR7CONHCHR8COR9 или CONR7R8;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или оксазол;
каждый x независимо равен 1, 2, 3 или 4; и
каждый y независимо равен 1, 2 или 3.
6. Соединение по п.1, где n равен 2; каждый А независимо представляет собой C1-4алкокси или C1-4алкоксиС5-12арил;
R2 представляет собой С5-12арил, C4алкил или C3-8циклоалкил;
R4 представляет собой C1-8алкил, C2-8алкилС5-12арил, C1-8алкил-C3-8циклоалкил или (CH2)xNR7R8;
R5 представляет собой (CH2)xNHCO2R7, (CH2)xCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, (CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yR9, (CH2)xCOR7, (CH2)xCO2R7, CHR7COR9 , CHR7CONHCHR8COR9 или CONR7R8;
R6 представляет собой H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или оксазол;
каждый x независимо равен 1, 2, 3 или 4;
каждый y независимо равен 1, 2 или 3; и
Z представляет собой =O.
7. Соединение по п.6, где n равен 2; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиС5-12арил;
R2 представляет собой С5-12арил, C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-8алкил, C1-8алкилС5-12арил, C1-8алкил-C3-8циклоалкил или (CH2)xNR7R8;
R5 представляет собой (CH2)xNHCO2R7, (CH2)xCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, (CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yR9, (CH2)xCOR7, (CH2)xCO2R7, CHR7COR9 , CHR7CONHCHR8COR9 или CONR7R8;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой C1-4алкил или H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или оксазол;
каждый x независимо равен 1, 2, 3 или 4;
каждый y независимо равен 1, 2 или 3; и
Z представляет собой =O.
8. Соединение по п.7, где n равен 2; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиС5-12арил;
R2 представляет собой С5-12арил, C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-4алкил, C2-4алкилС5-12арил, C1-4алкил-C5-8циклоалкил или (CH2)xNR7R8;
R5 представляет собой (CH2)xNHCO2R7, (CH2)xCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, (CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yR9, (CH2)xCOR7, (CH2)xCO2R7, CHR7COR9 , CHR7CONHCHR8COR9 или CONR7R8;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой C1-4алкил или H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или оксазол;
каждый x независимо равен 1, 2, 3 или 4;
каждый y независимо равен 1, 2 или 3; и
Z представляет собой =O.
9. Соединение по п.8, где n равен 2; каждый А независимо представляет собой C1алкокси, C1алкоксиС5-12арил;
R2 представляет собой С5-12арил, C4алкил или C6циклоалкил;
R4 представляет собой C1-4алкил, C1-4алкил-С5-12арил, C1-4алкил-C5-8циклоалкил или (CH2)xNR7R8;
R5 представляет собой (CH2)xNHCO2R7, (CH2)xCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9, (CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8, (CH2)xCONR7(CH2)yR9, (CH2)xCOR7, (CH2)xCO2R7, CHR7COR9 , CHR7CONHCHR8COR9 или CONR7R8;
R6 представляет собой H;
R8 представляет собой H;
R9 представляет собой C1-8алкил, H или оксазол;
каждый x независимо равен 1, 2, 3 или 4;
каждый y независимо равен 1, 2 или 3; и
Z представляет собой =O.
10. Соединение по п.1, где R5 представляет собой C1-8алкил-(5-7-членный гетероарил), и гетероарилом является C1-8алкилтетразол.
11. Соединение, выбранное из:
(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-4-метилпентановой кислоты;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексановой кислоты;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамида;
(3R)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексановой кислоты;
2-(2-циклогексил-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}ацетамидо)уксусной кислоты;
2-[(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамидо]уксусной кислоты;
(3S)-3-{[1-циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексановой кислоты;
2-[(3S)-3-{[1-циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамидо]уксусной кислоты;
(3S)-3-({5-[2-(бензилокси)-6-метоксифенил]-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил}формамидо)-5-метилгексановой кислоты;
(3S)-3-{[1-(4-фторфенил)-5-[2-метокси-6-(2-метокси-2-оксоэтокси)фенил]-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексановой кислоты;
2-циклогексил-2-{[1-циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}уксусной кислоты;
(3S)-3-{[1-(циклогексилметил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексановой кислоты;
метил 2-[(3S)-3-{[1-циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамидо]ацетата;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексановой кислоты;
(3S)-3-({5-[2-(бензилокси)-6-метоксифенил]-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ил}формамидо)-5-метилгексановой кислоты;
метил 2-[(3S)-3-({5-[2-(бензилокси)-6-метоксифенил]-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ил}формамидо)-5-метилгексанамидо]ацетата;
2-[(3S)-3-({5-[2-(бензилокси)-6-метоксифенил]-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ил}формамидо)-5-метилгексанамидо]уксусной кислоты;
метил 2-[(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамидо]ацетата;
(3S)-N-бензил-3-({5-[2-(бензилокси)-6-метоксифенил]-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ил}формамидо)-5-метилгексанамида;
(3S)-3-({5-[2-(бензилокси)-6-метоксифенил]-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ил}формамидо)-N-бутил-5-метилгексанамида;
(3S)-3-({5-[2-(бензилокси)-6-метоксифенил]-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ил}формамидо)-5-метил-N-(1,3-оксазол-2-илметил)гексанамида;
(3S)-3-({5-[2-(бензилокси)-6-метоксифенил]-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ил}формамидо)-N-[(диметилкарбамоил)метил]-5-метилгексанамида;
метил 2-[(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамидо]ацетата;
этил 3-[(3S)-3-({5-[2-(бензилокси)-6-метоксифенил]-1-циклогексил-1H-пиразол-3-ил}формамидо)-5-метилгексанамидо]пропаноата;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метил-N-(1,3-оксазол-2-илметил)гексанамида;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N,5-диметилгексанамида;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-(2-гидроксиэтил)-5-метилгексанамида;
(3S)-N-бутил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамида;
(3R)-N-бутил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамида;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-гексил-5-метилгексанамида;
(3S)-N-(циклогексилметил)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамида;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метил-N-пентилгексанамида;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метил-N-пропилгексанамида;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-этил-5-метилгексанамида;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метил-N-(пропан-2-ил)гексанамида;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-(4-фторфенил)-5-метилгексанамида;
метил (3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексаноата;
(3S)-3-{[5-(3,5-дифтор-2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексановой кислоты;
(3S)-N-бутил-3-{[5-(3,5-дифтор-2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамида;
(2S)-2-циклогексил-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}уксусной кислоты;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N,5-диметил-N-пропилгексанамида;
(3S)-N-циклопропил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамида;
(3S)-N-циклобутил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамида;
2-[(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамидо]уксусной кислоты;
(3S)-N-(карбамоилметил)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамида;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метил-N-[(метилкарбамоил)метил]гексанамида;
(3S)-3-{[1-(циклопропилметил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексановой кислоты;
(3S)-3-{[1-циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексановой кислоты;
метил 2-[(3S)-3-{[1-(циклопропилметил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамидо]ацетата;
метил 2-[(3S)-3-{[1-циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамидо]ацетата;
(3S)-N-циклопентил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамида;
метил 2-[(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-пропил-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамидо]ацетата;
метил 2-[(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2,2-диметилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-метилгексанамидо]ацетата;
метил 2-[(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-4-метилпентанамидо]ацетата;
метил 2-[(2S)-2-{[1-циклогексил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-4-метилпентанамидо]ацетата;
этил 3-[(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-4-метилпентанамидо]пропаноата;
метил 2-[(2S)-3-циклогексил-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}пропанамидо]ацетата;
(2S)-3-циклогексил-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}пропановой кислоты;
метил 2-[(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-3-фенилпропанамидо]ацетата;
метил 2-[(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}гексанамидо]ацетата;
метил 2-[(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-4-фенилбутанамидо]ацетата;
(3S)-5-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}пентановой кислоты;
метил 2-[(3S)-5-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}пентанамидо]ацетата;
метил 2-[(2S)-3-циклогексил-2-{[5-(2,5-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}пропанамидо]ацетата;
метил 2-[(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N,5-диметилгексанамидо]ацетата;
метил 2-[(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N,4-диметилпентанамидо]ацетата;
2-[(3S)-5-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}пентанамидо]уксусной кислоты;
(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-4-фенил-N-пропилбутанамида;
5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-N-[(2S)-1-оксо-4-фенил-1-(пирролидин-1-ил)бутан-2-ил]-1H-пиразол-3-карбоксамида;
метил 2-[(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-метил-4-фенилбутанамидо]ацетата;
(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-(2-метоксиэтил)-4-фенилбутанамида;
(3S)-N-циклобутил-5-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}пентанамида;
(3S)-5-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}пентанамида;
(3S)-5-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-(2-гидроксибутил)пентанамида;
(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-(2-гидроксибутил)-4-фенилбутанамида;
(2S)-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-(2-оксобутил)-4-фенилбутанамида;
(3S)-5-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-(2-оксобутил)пентанамида;
метил 2-[(3S)-3-{1-[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]-N-метилформамидо}-5-метилгексанамидо]ацетата;
(3S)-5-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-(2-метоксиэтил)пентанамида;
метил 2-[(3S)-5-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-метилпентанамидо]ацетата;
(2S)-N-циклобутил-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-4-фенилбутанамида;
метил 2-[(3S)-6-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}гексанамидо]ацетата;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-(2-гидроксибутил)-5-(пиперидин-1-ил)пентанамида;
(3S)-N-циклобутил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-(пиперидин-1-ил)пентанамида;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-(2-метоксиэтил)-5-(пиперидин-1-ил)пентанамида;
(3S)-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-(пиперидин-1-ил)пентановой кислоты;
(3S)-3-{[1-циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-(пиперидин-1-ил)пентановой кислоты;
(3S)-N-циклобутил-3-{[1-циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-5-(пиперидин-1-ил)пентанамида;
(2S)-4-циклогексил-2-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-(2-метоксиэтил)-N-метилбутанамида;
(3R)-3-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}пропановой кислоты;
метил 2-(3-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(4-фторфенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}пропанамидо)ацетата;
(3S)-5-циклогексил-3-{[5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}-N-[(2R)-2-гидроксибутил]пентанамида;
(3R)-N-циклобутил-3-{[1-циклопентил-5-(2,6-диметоксифенил)-1H-пиразол-3-ил]формамидо}пент-4-енамида; or
N-[(2S)-4-циклогексил-1-(1H-1,2,3,4-тетразол-5-ил)бутан-2-ил]-5-(2,6-диметоксифенил)-1-(2-метилпропил)-1H-пиразол-3-карбоксамида,
или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения состояния или расстройства, связанного с агонистом рецептора апелина (APJ), содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по п.1.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для снижения кровяного давления.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное при лечении астмы, кардиомиопатии, диабета, дислипидемии, гипертензии, воспалении, заболевания печени, метаболических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, ожирения, преэклампсии или почечной дисфункции.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, где гипертензия представляет собой легочную артериальную гипертензию.
16. Фармацевтическая композиция по п.14, где заболеванием печени является вызванная алкоголем болезнь печени, индуцированная токсическим веществом болезнь печени или индуцированная вирусом болезнь печени.
17. Фармацевтическая композиция по п.14, где дисфункцией почек является поликистозная болезнь почек.
18. Фармацевтическая композиция по п.12, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для лечения связанного с венами расстройства.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для лечения ангиомы, венозной недостаточности, стаза или тромбоза.
20. Фармацевтическая композиция по п.12, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для снижения вероятности нейродегенерации, связанной с ВИЧ.
21. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения состояния или расстройства, связанного с агонистом рецептора апелина (APJ), включающая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель и терапевтически эффективное количество соединения по п.11.
22. Фармацевтическая композиция по п.21, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для снижения кровяного давления.
23. Фармацевтическая композиция по п.21, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для лечения астмы, кардиомиопатии, сахарного диабета, дислипидемии, гипертензии, воспаления, болезни печени, метаболических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, ожирения, преэклампсии или дисфункции почек.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, где гипертензией является легочная артериальная гипертензия.
25. Фармацевтическая композиция по п.23, где болезнью печени является вызванная алкоголем болезнь печени, индуцированная токсическим веществом болезнь печени или индуцированная вирусом болезнь печени.
26. Фармацевтическая композиция по п.23, где дисфункцией почек является поликистозная болезнь почек.
27. Фармацевтическая композиция по п.23, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для лечения связанного с венами расстройства.
28. Фармацевтическая композиция по п.23, где связанным с венами расстройством является ангиома, венозная недостаточность, стаз или тромбоз.
29. Фармацевтическая композиция по п.23, где терапевтически эффективным количеством является количество, эффективное для снижения вероятности нейродегенерации, связанной с ВИЧ.
RU2016144329A 2014-06-06 2015-06-05 Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение RU2705800C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462008688P 2014-06-06 2014-06-06
US62/008,688 2014-06-06
PCT/US2015/034427 WO2015188073A1 (en) 2014-06-06 2015-06-05 Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016144329A RU2016144329A (ru) 2018-07-11
RU2016144329A3 RU2016144329A3 (ru) 2018-11-23
RU2705800C2 true RU2705800C2 (ru) 2019-11-12

Family

ID=53524940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016144329A RU2705800C2 (ru) 2014-06-06 2015-06-05 Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10377718B2 (ru)
EP (1) EP3152200A1 (ru)
JP (1) JP6767878B2 (ru)
KR (1) KR102509043B1 (ru)
CN (1) CN106459004B (ru)
AU (1) AU2015269247B2 (ru)
BR (1) BR112016028119A2 (ru)
CA (1) CA2949559C (ru)
IL (1) IL248988A0 (ru)
MA (1) MA39999A (ru)
MX (1) MX387055B (ru)
PE (1) PE20170664A1 (ru)
RU (1) RU2705800C2 (ru)
WO (1) WO2015188073A1 (ru)
ZA (1) ZA201607850B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015148465A1 (en) * 2014-03-25 2015-10-01 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
KR102509043B1 (ko) 2014-06-06 2023-03-09 리써치 트라이앵글 인스티튜트 아펠린 수용체(apj) 효능제 및 이의 용도
GB201415569D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 C4X Discovery Ltd Therapeutic Compounds
US10647689B2 (en) * 2015-04-28 2020-05-12 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Apelin receptor agonists and methods of use thereof
HUE050317T2 (hu) 2015-05-20 2020-11-30 Amgen Inc APJ receptor triazol agonistái
CA3001974A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-dihydroxy-nicotinamides as apj agonists
PE20190258A1 (es) 2015-12-09 2019-02-25 Res Triangle Inst Antagonistas del receptor de la apelina (apj) mejorados y usos de los mismos
EP3390400B1 (en) * 2015-12-16 2021-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the apj receptor
GB201601703D0 (en) 2016-01-29 2016-03-16 C4X Discovery Ltd Therapeutic compounds
EA037162B1 (ru) * 2016-03-24 2021-02-12 Бристол-Маерс Сквибб Компани 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамиды в качестве агонистов apj
WO2017192485A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Amgen Inc. Heterocyclic triazole compounds as agonists of the apj receptor
RU2764039C2 (ru) * 2016-10-12 2022-01-14 Рисерч Трайэнгл Инститьют Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
KR102521956B1 (ko) * 2016-10-14 2023-04-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 3-술포닐-5-아미노피리딘-2,4-디올 apj 효능제
CA3040517A1 (en) * 2016-10-19 2018-04-26 Avive, Inc. Novel pegylated liposomal formulations of apelin for treatment of cardiovascular-related diseases
EP3541802B1 (en) 2016-11-16 2025-01-01 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
WO2018097945A1 (en) 2016-11-16 2018-05-31 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted triazoles as apj receptor agonists
WO2018093577A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Cycloalkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
US10906890B2 (en) 2016-11-16 2021-02-02 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the APJ receptor
US10736883B2 (en) 2016-11-16 2020-08-11 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the APJ receptor
EP3541803B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole pyridyl compounds as agonists of the apj receptor
WO2018207881A1 (ja) * 2017-05-12 2018-11-15 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
MA50509A (fr) 2017-11-03 2021-06-02 Amgen Inc Agonistes de triazole fusionnés du récepteur apj
WO2019213006A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Amgen Inc. Substituted pyrimidinones as agonists of the apj receptor
CA3145074A1 (en) 2019-08-29 2021-03-04 Research Triangle Institute Methods and uses for apelin receptor agonists
KR102278410B1 (ko) 2020-11-17 2021-07-19 주식회사 클레스앤피 개인 건강 상태 동시 측정이 가능한 고성능 딥러닝 지정맥 인증 시스템 및 방법
CA3208025A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Scott P. Runyon Heteroaryl derivatives as apelin receptor agonists
IL316993A (en) * 2022-05-31 2025-01-01 Bioage Labs Inc Apelin receptor modulators for the treatment of a disorder or disease associated with BBB permeability

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2066317C1 (ru) * 1990-08-20 1996-09-10 Санофи Производные амидопиразолов или их соли с органическими или минеральными кислотами или с органическими или неорганическими основаниями и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении нейротензина
WO2011012630A1 (de) * 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte bis-arylpyrazolamide mit terminaler primärer amidfunktionalisierung zur behandlung retroviraler erkrankungen
WO2012014204A1 (en) * 2010-07-27 2012-02-02 Joma International As Components of photovoltaic cells, cells constructed therefrom and related manufacturing processes
WO2012166387A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2014044738A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Sanofi Benzoimidazole-carboxylic acid amide derivatives as apj receptor modulators

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5998004A (ja) 1982-11-25 1984-06-06 Kureha Chem Ind Co Ltd １，２，４―トリアゾール誘導体及び除草剤
JPS58194866A (ja) 1982-05-07 1983-11-12 Kureha Chem Ind Co Ltd トリアゾ−ル誘導体及び該誘導体を含有する除草剤
DE3316300A1 (de) 1982-05-07 1983-11-24 Kureha Kagaku Kogyo K.K., Tokyo Heribizide zusammensetzung mit einem gehalt an einem derivat des 1,2,4-triazols als wirkstoff
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5965695A (en) 1990-05-15 1999-10-12 Chiron Corporation Modified peptide and peptide libraries with protease resistance, derivatives thereof and methods of producing and screening such
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2713225B1 (fr) 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
FR2711140B1 (fr) 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2742148B1 (fr) * 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2757869B1 (fr) 1996-12-31 1999-05-21 Rhodia Chimie Sa Utilisation de melanges a base de pt et de composes de metaux de transition autres que le pt pour ameliorer les proprietes de resistance a l'arc des elastomeres silicones
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
RS83503A (sr) 2001-05-03 2006-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag. Farmaceutska doza amorfnog nelfinavir mezilata
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Delivery of drug esters through an inhalation route
US7109216B2 (en) 2001-09-21 2006-09-19 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
AR036608A1 (es) 2001-09-24 2004-09-22 Bayer Corp Derivados de imidazol, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la obesidad
AR038967A1 (es) 2002-03-18 2005-02-02 Solvay Pharm Bv Derivados de 2,3 - diaril - pirazolidinas como inhibidores de enzimas que degradan la neurotensina
HRP20050053A2 (en) 2002-09-19 2005-04-30 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1 h-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives as cannabinoid-cb1 receptor ligands
WO2005054204A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-16 Synchrony Biosciences, Inc. Pharmaceutical compounds that regenerate in vivo
TW200526641A (en) 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
WO2005099705A2 (en) 2004-03-24 2005-10-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation of imidazole derivatives and methods of use
WO2006039237A1 (en) 2004-09-29 2006-04-13 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
JPWO2006043594A1 (ja) 2004-10-19 2008-05-22 第一製薬株式会社 １，５−ジ複素環−１ｈ−トリアゾール誘導体
JP2008531596A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染を治療または予防するのに有用なベンゾイソチアゾール
EP1928859A1 (en) * 2005-06-17 2008-06-11 Carex SA Pyrazole derivates as cannabinoid receptor modulators
EP1993560B1 (en) 2006-03-10 2011-12-28 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity
EP1903052A3 (en) 2006-07-28 2008-04-02 Faust Pharmaceuticals SA APJ receptor ligands and uses thereof
JP2010500336A (ja) 2006-08-09 2010-01-07 ファイザー・プロダクツ・インク 炭酸脱水酵素阻害剤として有用な複素環
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
JP5464395B2 (ja) 2008-02-01 2014-04-09 大陽日酸株式会社 重水素化された芳香環又は複素環を有する化合物の製造方法
US8354557B2 (en) 2008-06-17 2013-01-15 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated morpholine derivatives
US8704001B2 (en) 2008-09-16 2014-04-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated 2-amino-3-hydroxypropanoic acid derivatives
AU2009311640B2 (en) 2008-11-04 2013-09-26 Anchor Therapeutics, Inc. APJ receptor compounds
CN101519430A (zh) 2009-03-20 2009-09-02 中国农业大学 一类新型保幼激素合成抑制剂－苯丙-甘-亮三肽酰胺类似物
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US8835436B2 (en) 2009-07-10 2014-09-16 Green Cross Corporation Arylpiperazine-containing imidazole 4-carboxamide derivatives and pharmaceutical composition comprising same
WO2011156557A2 (en) * 2010-06-11 2011-12-15 Thomas James B Compounds active at the neurotensin receptor
RU2013156864A (ru) 2011-05-23 2015-06-27 Санофи Способ получения дейтерированных соединений, содержащих n-алкильные группы
HRP20160047T1 (hr) 2011-07-26 2016-02-12 Sanofi Derivati 3-heteroaroilamino-propionske kiseline i njihova upotreba kao lijekova
CA2856946C (en) 2011-12-02 2016-08-02 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmunediseases
JP2013231000A (ja) * 2012-04-27 2013-11-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ３−アミノメチルピラゾール誘導体
CN104603118B (zh) 2012-05-31 2017-10-03 菲尼克斯药品股份公司 作为孤儿核受体RORγ调节物的经甲酰胺或磺酰胺取代的噻唑及相关衍生物
JO3215B1 (ar) * 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
WO2014047167A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2
WO2014053533A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
EP2935251A1 (en) 2012-12-20 2015-10-28 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated alk inhibitors
MX364438B (es) 2013-03-15 2019-04-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
RU2015148006A (ru) 2013-04-12 2017-05-18 Ачиллион Фармасютикалз, Инк. Дейтерированные нуклеозидные пролекарства, применимые для лечения hcv
SI3057953T1 (sl) 2013-10-17 2018-12-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ko-kristali(s)-n-metil-8-(1-((2'-metil-(4,5'-bipimiridin)-6-il)amino) propan-2-il)kinolin-4-karboksamida in njegovi devterirani derivati kot inhibitorji dna-pk
WO2015148465A1 (en) * 2014-03-25 2015-10-01 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
WO2015184011A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Sanford-Burnham Medical Research Institute Agonists of the apelin receptor and methods of use thereof
KR102509043B1 (ko) 2014-06-06 2023-03-09 리써치 트라이앵글 인스티튜트 아펠린 수용체(apj) 효능제 및 이의 용도
PE20190258A1 (es) 2015-12-09 2019-02-25 Res Triangle Inst Antagonistas del receptor de la apelina (apj) mejorados y usos de los mismos
RU2764039C2 (ru) 2016-10-12 2022-01-14 Рисерч Трайэнгл Инститьют Гетероциклические агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
WO2018101398A1 (ja) 2016-12-01 2018-06-07 国立大学法人 東京医科歯科大学 炎症性腸疾患の治療方法およびそれに用いるための医薬組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2066317C1 (ru) * 1990-08-20 1996-09-10 Санофи Производные амидопиразолов или их соли с органическими или минеральными кислотами или с органическими или неорганическими основаниями и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении нейротензина
WO2011012630A1 (de) * 2009-07-30 2011-02-03 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituierte bis-arylpyrazolamide mit terminaler primärer amidfunktionalisierung zur behandlung retroviraler erkrankungen
WO2012014204A1 (en) * 2010-07-27 2012-02-02 Joma International As Components of photovoltaic cells, cells constructed therefrom and related manufacturing processes
WO2012166387A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2014044738A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Sanofi Benzoimidazole-carboxylic acid amide derivatives as apj receptor modulators

Also Published As

Publication number Publication date
KR20170012305A (ko) 2017-02-02
MX2016014890A (es) 2017-05-01
EP3152200A1 (en) 2017-04-12
US11401244B2 (en) 2022-08-02
BR112016028119A2 (pt) 2017-08-22
CA2949559A1 (en) 2015-12-10
PE20170664A1 (es) 2017-06-10
KR102509043B1 (ko) 2023-03-09
MA39999A (fr) 2015-12-10
US10377718B2 (en) 2019-08-13
AU2015269247A1 (en) 2016-12-01
CN106459004B (zh) 2020-09-15
JP6767878B2 (ja) 2020-10-14
US20160207889A1 (en) 2016-07-21
CA2949559C (en) 2023-08-29
WO2015188073A1 (en) 2015-12-10
JP2017523126A (ja) 2017-08-17
RU2016144329A3 (ru) 2018-11-23
AU2015269247B2 (en) 2019-10-24
RU2016144329A (ru) 2018-07-11
CN106459004A (zh) 2017-02-22
IL248988A0 (en) 2017-01-31
MX387055B (es) 2025-03-19
ZA201607850B (en) 2018-05-30
US20190315693A1 (en) 2019-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2705800C2 (ru) Агонисты рецептора апелина (apj) и их применение
US11535630B2 (en) Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
AU2017343638B2 (en) Heterocyclic apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
JP5421238B2 (ja) Ｍｍｐ阻害剤
HK1229800A1 (en) Apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
JP2024507574A (ja) アペリン受容体アゴニストとしてのヘテロアリール誘導体