RU2703991C1 - Способ получения мононатриевой соли изоглутамил-триптофана - Google Patents
Способ получения мононатриевой соли изоглутамил-триптофана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2703991C1 RU2703991C1 RU2019103981A RU2019103981A RU2703991C1 RU 2703991 C1 RU2703991 C1 RU 2703991C1 RU 2019103981 A RU2019103981 A RU 2019103981A RU 2019103981 A RU2019103981 A RU 2019103981A RU 2703991 C1 RU2703991 C1 RU 2703991C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbobenzoxy
- tryptophan
- oxazolidinone
- monosodium salt
- isoglutamyl
- Prior art date
Links
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 15
- 108010053734 isoglutamyl-tryptophan Proteins 0.000 title description 6
- KSOCSOONUPBQDP-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(4s)-4,5-diamino-5-oxopentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 KSOCSOONUPBQDP-AAEUAGOBSA-N 0.000 title description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 carbobenzoxy-D-glutamic acid oxazolidinone Chemical compound 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 6
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- KSOCSOONUPBQDP-DGCLKSJQSA-N (2r)-2-[[(4r)-4,5-diamino-5-oxopentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)CC[C@@H](N)C(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 KSOCSOONUPBQDP-DGCLKSJQSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N methyl (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)OC)=CNC2=C1 KCUNTYMNJVXYKZ-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 abstract description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical group O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- PVFCXMDXBIEMQG-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PVFCXMDXBIEMQG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- UEEBOPAQKNCZKG-PPHPATTJSA-N 1,3-oxazolidin-2-one (2S)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound O=C1NCCO1.OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UEEBOPAQKNCZKG-PPHPATTJSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AQTUACKQXJNHFQ-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PVFCXMDXBIEMQG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- LLEUXCDZPQOJMY-DGCLKSJQSA-N (4r)-4-amino-5-[[(1r)-1-carboxy-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N hydron;4-methylmorpholine;chloride Chemical compound Cl.CN1CCOCC1 BTJRKNUKPQBLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- CATMPQFFVNKDEY-DGCLKSJQSA-N (2r)-2-amino-5-[[(1r)-1-carboxy-2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CATMPQFFVNKDEY-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N (2s)-5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182847 D-glutamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N N-methyl-L-glutamic acid Chemical class CN[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- CATMPQFFVNKDEY-AAEUAGOBSA-N gamma-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CATMPQFFVNKDEY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к органическому синтезу, а именно к получению D-изоглутамил-D или L-триптофана в форме мононатриевой соли. Способ включает стадии синтеза оксазолидинона карбобензокси-D-глутаминовой кислоты, его конденсации с метиловым эфиром триптофана, удаления карбобензокси защиты с раскрытием оксалидинонового кольца с помощью каталитического гидрогенолиза и щелочного омыления метилового эфира с получением мононатриевой соли дипептида, отличается тем, что на стадии синтеза оксазолидинона карбобензокси-D-глутаминовой кислоты используют промывку водным раствором солянокислого гидроксиламина, а стадию удаления карбобензокси защиты с одновременным раскрытием оксалидинонового кольца проводят путем каталитического гидрогенолиза над палладиевым катализатором при использовании муравьиной кислоты в качестве донора водорода и анилина, взятого в количестве от 2 до 4 эквивалентов по отношению к количеству защищенного дипептида. 3 пр.
Description
Заявляемое изобретение относится к органическому синтезу, а именно к синтезу дипептидов, и в частности к получению различных оптических изомеров изоглутамил-триптофана в форме мононатриевой соли.
К числу оптических изомеров изоглутамил-триптофана (H-iGlu-Trp-OH) - относятся синтетические дипептиды, перспективные при лечении аутоиммунных заболеваний. Некоторые изомеры дипептида производятся фармацевтической промышленностью. Динатриевая соль D-изоглутамил-D-триптофана выпускается в виде раствора для внутримышечных инъекций или в форме назального спрея под торговым наименованием Тимодепрессин. Динатриевая соль D-изоглутамил-L-триптофана выпускается в форме назальных капель или спрея, а также в виде раствора для внутримышечного введения или лиофилизата для получения этого раствора под торговым наименованием Бестим.
Известен способ получения пептидов, в том числе D-изоглутамил-D-триптофана [RU 2107692, МПК C07K 5/065, A61K 38/08, 1998, аналог US 5736519], согласно которому дипептид синтезируют путем последовательно проводимых реакций получения трет-бутилоксикарбонил глутаминовой кислоты (Boc-D-Glu-OH), раскрытия внутреннего ангидрида Boc-D-Glu-OH соответствующим производным триптофана (H-D-Trp-Y) с образованием смеси Boc-D-iGlu-D-Trp-OH и Boc-D-Glu-D-Trp-OH, удаления защитной группы Вос (трет-бутилоксикарбонил) под действием муравьиной кислоты и последующего хроматографического разделения α- и γ-изомеров полученного D-глутамил-D-триптофана.
Известный способ имеет ряд недостатков. Так, на второй стадии синтеза образуется смесь Boc-D-iGlu-D-Trp-OH и Boc-D-Glu-D-Trp-OH в соотношении 1:1, поэтому максимальный выход целевого продукта (Boc-D-iGlu-D-Trp-OH) не может превышать 50%. После удаления Вос-защиты смесь дипептидов необходимо разделять с помощью ионообменной хроматографии и/или препаративной высокоэффективной обращенно-фазовой хроматографии, что значительно увеличивает стоимость синтеза и снижает выход конечного продукта.
Также известен способ получения стабильной кристаллической моноаммонийной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH [RU 2483077, МПК C07K 5/037, A61K 38/05, 2013], согласно которому целевой продукт синтезируют путем последовательно проводимых реакций получения эфира трет-бутилоксикарбонил глутаминовой кислоты Boc-D-Glu-OR1, где R1 выбран из группы, включающей C1-С4 алкил или бензил, его конденсации с производным триптофана H-D-Trp-OR2, где R2 представляет собой C1-С4 алкил, с образованием Boc-D-Glu-(γ-Trp-OR2)-α-OR1, последовательного удаления защитных групп R1 и R2 и Вос-защиты и получения целевого продукта - H-D-iGlu-D-Trp-OH, который затем превращают в кристаллическую аммонийную соль.
Известный способ позволяет получать только один изомер D-глутамил-D-триптофана, и поэтому не нуждается в стадии хроматографического разделения смеси α и γ дипептидов, но требует более дорогих исходных веществ и проведения дополнительной стадии - удаления защитных групп R1 и R2.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту к заявляемому способу является способ получения пептидов, в частности, γ-глутаминовой кислоты при использовании для временной защиты α-карбоксильной группы реакции образования оксазолидинонового кольца [Masumi Itoh. Chem. Pharm. Bull. 17(8), 1679-1686(1969)]. Способ включает стадию получения оксазолидинона глутаминовой кислоты путем взаимодействия параформальдегида и карбобензокси-глутаминовой кислоты (Z-Glu-OH) в бензоле в присутствии п-толуолсульфокислоты в качестве катализатора. Полученный оксазолидинон вводят в реакцию конденсации с бензиловым эфиром другой аминокислоты, в частности, глутаминовой кислоты, изолейцина и тирозина, с последующим раскрытием оксазолидинонового кольца и удалением защитных групп с помощью щелочного омыления и/или каталитического гидрогенолиза с палладиевым катализатором.
Указанный способ имеет тот недостаток, что на стадии получения оксазолидинона глутаминовой кислоты конечный продукт образуется в виде масла, содержащего значительное количество трудно отделяемого формальдегида. В случае использования каталитического гидрогенолиза для удаления защитных групп с одновременным раскрытием оксазолидинонового кольца, присутствие формальдегида приводит к отравлению палладиевого катализатора, что значительно осложняет процесс гидрирования. Кроме того, формальдегид способен взаимодействовать с образующейся свободной аминогруппой глутаминовой кислоты с образованием основания Шиффа. Последующее каталитическое восстановление основания Шиффа приводит к образованию производного N-метил-глутаминовой кислоты.
Использование щелочного омыления для раскрытия оксазолидинонового кольца и/или удаления защитных групп, в ряде случаев приводит к образованию сложной смеси побочных продуктов, наряду с риском рацемизации в процессе длительной обработки. Указанные недостатки делают данный способ неприемлемым для промышленного производства продукта с высокой степенью чистоты.
Объектом данного изобретения является разработка способа промышленного получения дипептидов изоглутамил-триптофана в форме мононатриевых солей.
Указанный результат достигается тем, что в способе получения изоглутамил-триптофана, включающем стадии синтеза оксазолидинона карбобензокси-глутаминовой кислоты, его конденсации с метиловым эфиром триптофана, удаления карбобензокси защиты с раскрытием оксалидинонового кольца с помощью каталитического гидрогенолиза и щелочного омыления метилового эфира с получением мононатриевой соли дипептида, в ходе синтеза оксазолидинона карбобензокси-глутаминовой кислоты используют промывку водным раствором солянокислого гидроксиламина, а стадию удаления карбобензокси защиты с одновременным раскрытием оксалидинонового кольца проводят путем каталитического гидрогенолиза над палладиевым катализатором при использовании муравьиной кислоты в качестве донора водорода и анилина, взятого в количестве от 2 до 4 эквивалентов по отношению к количеству защищенного дипептида.
Промывка оксазолидинона карбобензокси-глутаминовой кислоты водным раствором солянокислого гидроксиламина позволяет практически полностью удалить из продукта остатки формальдегида. Использование анилина на стадии каталитического гидрогенолиза препятствует образованию побочных продуктов.
Реакцию щелочного омыления полученного метилового эфира дипептида проводят действием 1 н NaOH в течение 30 минут.
Очистка конечного продукта путем перекристаллизации из водного изопропилового спирта позволяет получить кристаллическую мононатриевую соль изоглутамил-триптофана с чистотой >99% по данным аналитической высокоэффективной обращенно-фазовой хроматографии.
Далее способ поясняется примерами конкретной реализации, но не ограничивается ими.
Пример 1.
Получение оксазолидинона Z-D-Glu
В круглодонную колбу на 500 мл помещали 25 г (88.9 мМ) Z-D-Gl-OH, 5.33 г (177.8 мМ) параформа, 1.24 г (6.55 мМ) пара-толуолсульфокислоты и 150 мл бензола. Смесь кипятили 2 ч с насадкой Дина-Старка, удаляя образующуюся по ходу реакции воду, затем охлаждали до комнатной температуры и дважды промывали бензольный раствор 100 мл насыщенного раствора NaCl в делительной воронке.
Органический слой переносили в круглодонную колбу на 500 мл, добавляли 100 мл 10% раствора солянокислого гидроксиламина и интенсивно перемешивали на магнитной мешалке (до образования эмульсии) 30 минут. Водный слой отделяли в делительной воронке и отбрасывали, а органическую фазу повторно обрабатывали 100 мл 10% раствора солянокислого гидроксиламина в течение 30 мин.
Отделяли водный слой; органическую фазу промывали насыщенным раствором NaCl, сушили 3 ч безводным Na2SO4 и удаляли бензол на роторном испарителе. Получили 28.5 г светлого масла.
Получение оксазолидинона Z-D-iGlu-D-Trp-OMe
В круглодонной колбе на 500 мл в 200 мл сухого этилацетата растворяли оксазолидинон Z-D-Glu, охлаждали до -10°С на бане со льдом и солью и при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке добавляли 12.76 мл (97.6 мМ) изобутилхлорформиата и 10.73 мл (97.6 мМ) N-метилморфолина. Смесь перемешивали 3 мин, при этом выпадает осадок гидрохлорида N-метилморфолина, температура реакционной смеси поднимается до +12°С, затем вносили 24.86 г (97.6 мМ) H-D-Trp-OMe⋅HCl и 10.73 мл (97.6 мМ) N-метилморфолина. Реакционную массу перемешивали при охлаждении 30 мин до полного прохождения реакции по данным высокоэффективной обращенно-фазовой хроматографии (ВЭЖХ).
Реакционную смесь переносили в делительную воронку, добавляли 100 мл воды - осадок растворяется; водный слой отбрасывали, органическую фазу промывали еще 2 раза по 100 мл воды и 2 раза 100 мл насыщенного раствора NaCl, сушили 3 часа безводным Na2SO4 и удаляли этилацетат на роторном испарителе. Получили 52 г светло-коричневого масла.
Получение H-D-iGlu-D-Trp-OMe
К оксазолидинону Z-D-iGlu-D-Trp-OMe добавляли 35 мл (392 мМ, 4 экв.) анилина и растворяли в 400 мл перегнанного изопропилового спирта. Полученный раствор переносили в круглодонную колбу на 1000 мл и при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке добавляли 3.2 г 5% Pd/C (палладий на угле) в 80 мл воды и 37 мл 90% муравьиной кислоты. По данным ВЭЖХ реакция проходит полностью за 1 ч.
Катализатор отфильтровывали, изопропиловый спирт удаляли на роторном испарителе, разбавляли остаток водой до 250 мл и экстрагировали этилацетатом 1×200 мл и 2×100 мл для удаления анилина. Водный слой упаривали досуха на роторном испарителе при 40°С - выпадает кристаллический осадок. К осадку приливали 250 мл изопропилового спирта и перемешивали 1 ч на роторном испарителе, затем оставляли на ночь в холодильнике. Осадок отфильтровывали, промывали 3 раза по 50 мл изопропилового спирта и высушивали в вакууме.
Получено 18.5 г кристаллического порошка светло-кремового цвета. Выход 60% в расчете на исходную Z-D-Glu-OH.
Получение H-D-iGlu-D-Trp-ONa
К суспензии 17.3 г (50 mM) H-D-iGlu-D-Trp-OMe в 50 мл воды добавляли при перемешивании на магнитной мешалке 150 мл 1 н NaOH - осадок растворяется, раствор меняет цвет от светло-розового к желтому. Через 30 мин по данным ВЭЖХ реакция прошла полностью. рН раствора доводили до 6.8 добавлением примерно 2.5 мл концентрированной уксусной кислоты. Упаривали раствор на роторном испарителе до объема 80 мл и добавляли 280 мл изопропилового спирта - выпадает белый осадок. Оставляли колбу на ночь в холодильнике, затем осадок отфильтровывали, промывали 2 раза по 80 мл 80% водного изопропилового спирта и 1 раз чистым изопропиловым спиртом. Осадок растворяли в 70 мл воды (на роторном испарителе, чтобы убрать остаточный спирт) и добавляли 170 мл изопропилового спирта. Выпавший осадок, оставляли на ночь в холодильнике, затем отфильтровывали, дважды промывали 80 мл 80% водного изопропилового спирта, 1 раз чистым изопропиловым спиртом и сушили при 30°С в вакууме. Получили 11 г продукта (выход 37% в расчете на исходную Z-D-Glu-OH и 62% на H-D-iGlu-D-Trp-OMe. Упаривание маточного раствора с последующим растворением остатка в воде и добавлением изопропилового спирта позволяет дополнительно выделить 2 г продукта (суммарный выход 43% в расчете на исходную Z-D-Glu-OH).
Пример 2.
Синтез проводили как в примере 1, но к 40 г (81.3 мМ) оксазолидинона Z-D-iGlu-D-Trp-OMe, полученного как описано ранее, добавляли 15 мл (162.6 мМ, 2 экв.) анилина и растворяли в 160 мл изопропилового спирта. Полученный раствор переносили в круглодонную колбу на 1000 мл и при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке добавляли 1.7 г паллладиевой черни в 40 мл воды и 31 мл 90% муравьиной кислоты. По данным ВЭЖХ реакция проходит полностью за 1 ч.
Катализатор отфильтровывали, изопропиловый спирт удаляли на роторном испарителе, разбавляли остаток водой до 250 мл и экстрагировали этилацетатом 1×200 мл и 2×100 мл для удаления анилина. Водный слой упаривали досуха на роторном испарителе при 40°С - выпадает кристаллический осадок. К осадку приливали 250 мл изопропилового спирта и перемешивали 1 ч на роторном испарителе, затем оставляли на ночь в холодильнике. Осадок отфильтровывали, промывали 3 раза по 50 мл изопропилового спирта и высушивали в вакууме.
Получено 19.35 г кристаллического порошка светло-кремового цвета. Выход 62% в расчете на исходную Z-D-Glu-OH.
Пример 3.
Получение оксазолидинона Z-D-iGlu-L-Trp-OMe
В круглодонной колбе на 100 мл в 20 мл сухого этилацетата растворяли оксазолидинон Z-D-Glu, полученный из 2.06 г Z-D-Glu-OH; охлаждали до -10°С на бане со льдом и солью и при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке добавляли 0.96 мл (7.38 мМ) изобутилхлорформиата и 0.81 мл (7.38 мМ) N-метилморфолина. Смесь перемешивали 3 мин, при этом выпадет осадок гидрохлорида N-метилморфолина, температура реакционной смеси поднимается до +12°С, затем вносили 1.88 г (7.38 мМ) H-L-Trp-OMe HCl и 0.81 мл (7.38 мМ) N-метилморфолина. Реакционную массу перемешивали при охлаждении 30 мин до полного прохождения реакции по данным ВЭЖХ.
Реакционную смесь переносили в делительную воронку, добавляли 10 мл воды - осадок растворяется; водный слой отбрасывали, органическую фазу промывали еще 2 раза по 10 мл воды и 2 раза 10 мл насыщенного раствора NaCl, сушили 3 ч безводным Na2SO4 и удаляли этилацетат на роторном испарителе.
Получено 4.25 г светло-желтого масла.
Получение H-D-iGlu-L-Trp-OMe
К оксазолидинону Z-D-iGlu-L-Trp-OMe добавляли 1.57 мл (17.28 мМ, 2 экв.) анилина и растворяли в 34 мл изопропилового спирта. Полученный раствор переносили в круглодонную колбу на 100 мл и при интенсивном перемешивании на магнитной мешалке добавляли 0.28 г 5% Pd/C в 8 мл воды и 3.31 мл (86.4 мМ) 90% муравьиной кислоты. По данным ВЭЖХ реакция проходит полностью за 1 ч.
Катализатор отфильтровывали, изопропиловый спирт удаляли на роторном испарителе, разбавляли остаток водой до 20 мл и экстрагировали этилацетатом 2×10 мл для удаления анилина. Водный слой упаривали досуха на роторном испарителе при 40°С - выпадает кристаллический осадок. К осадку приливали 10 мл изопропилового спирта и оставляли на ночь в холодильнике. Осадок отфильтровывали, промывали 3 раза по 3 мл изопропилового спирта и высушивали в вакууме.
Получено 1.53 г кристаллического порошка светло-кремового цвета. Выход 60% в расчете на исходную Z-D-Glu-OH.
Получение H-D-iGlu-L-Trp-ONa
К суспензии 1.53 г (4.43 мМ) H-D-iGlu-L-Trp-OMe в 4 мл воды добавляли при перемешивании на магнитной мешалке 13.28 мл 1 н NaOH. Через 30 мин по данным ВЭЖХ реакция прошла полностью. рН раствора доводили до 6.8 добавлением концентрированной уксусной кислоты. Упаривали раствор на роторном испарителе до объема 5 мл и добавляли 30 мл изопропилового спирта - выпадает белый осадок. Оставляли колбу на ночь в холодильнике, затем осадок отфильтровывали, промывали 2 раза по 8 мл 80% водного изопропилового спирта и 1 раз чистым изопропиловым спиртом. Осадок растворяли в 5 мл воды и добавляли 30 мл изопропилового спирта. Выпавший осадок, оставляли на ночь в холодильнике, затем отфильтровывали, дважды промывали 8 мл 80% водного изопропилового спирта, 1 раз чистым изопропиловым спиртом и сушили при 30°С в вакууме.
Получено 1.13 г продукта (выход 44% в расчете на исходную Z-D-Glu-OH).
Заявляемый способ позволяет получать продукт с высокой степенью чистоты (более 99% по данным аналитической ВЭЖХ), не требуя хроматографических методов очистки. При этом нет надобности в применении дорогостоящих исходных соединений таких, как бензиловый эфир Вое D-глутаминовой кислоты или бензиловый эфир D-триптофана. С учетом выхода конечного продукта стоимость промышленного синтеза D-изоглутамил-D-триптофана может быть снижена в 2-3 раза по сравнению с известными аналогами.
Сравнительно высокий выход, высокая чистота конечного продукта и его относительная дешевизна, позволяют организовать на основе заявляемого способа промышленное производство мононатриевой соли изоглутамил-триптофана.
Claims (1)
- Способ получения мононатриевой соли D-изоглутамил-D или L-триптофана, включающий стадии синтеза оксазолидинона карбобензокси-D-глутаминовой кислоты, его конденсации с метиловым эфиром триптофана, удаления карбобензокси защиты с раскрытием оксалидинонового кольца с помощью каталитического гидрогенолиза и щелочного омыления метилового эфира с получением мононатриевой соли дипептида, отличающийся тем, что на стадии синтеза оксазолидинона карбобензокси-D-глутаминовой кислоты используют промывку водным раствором солянокислого гидроксиламина, а стадию удаления карбобензокси защиты с одновременным раскрытием оксалидинонового кольца проводят путем каталитического гидрогенолиза над палладиевым катализатором при использовании муравьиной кислоты в качестве донора водорода и анилина, взятого в количестве от 2 до 4 эквивалентов по отношению к количеству защищенного дипептида.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019103981A RU2703991C1 (ru) | 2019-02-12 | 2019-02-12 | Способ получения мононатриевой соли изоглутамил-триптофана |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019103981A RU2703991C1 (ru) | 2019-02-12 | 2019-02-12 | Способ получения мононатриевой соли изоглутамил-триптофана |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2703991C1 true RU2703991C1 (ru) | 2019-10-23 |
Family
ID=68318514
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019103981A RU2703991C1 (ru) | 2019-02-12 | 2019-02-12 | Способ получения мононатриевой соли изоглутамил-триптофана |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2703991C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8138221B2 (en) * | 2006-12-19 | 2012-03-20 | Tim Fat Tam | Pharmaceutically acceptable salts of thymodepressin and processes for their manufacture |
| RU2476440C2 (ru) * | 2007-02-16 | 2013-02-27 | Апотекс Текнолоджиз Инк. | Кристаллические формы мононатриевой соли d-изоглутамил-d-триптофана |
| US8476235B2 (en) * | 2006-11-28 | 2013-07-02 | Apotex Technologies Inc. | Crystalline D-isoglutamyl-D-tryptophan and the mono ammonium salt of D-isoglutamyl-D-tryptophan |
-
2019
- 2019-02-12 RU RU2019103981A patent/RU2703991C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8476235B2 (en) * | 2006-11-28 | 2013-07-02 | Apotex Technologies Inc. | Crystalline D-isoglutamyl-D-tryptophan and the mono ammonium salt of D-isoglutamyl-D-tryptophan |
| US8138221B2 (en) * | 2006-12-19 | 2012-03-20 | Tim Fat Tam | Pharmaceutically acceptable salts of thymodepressin and processes for their manufacture |
| RU2476440C2 (ru) * | 2007-02-16 | 2013-02-27 | Апотекс Текнолоджиз Инк. | Кристаллические формы мононатриевой соли d-изоглутамил-d-триптофана |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Masumi Itoh "Peptides. I. selective Protection of α- or Side-chain Carboxyl Groups of Aspartic and Glutamic Acid. A Facile Synthesis of β-Aspartyl and γ-Glutamyl Peptides1,2), Chem. Pharm. Bull., 1969, Vol. 17, No. 8, P. 1679-1686. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2494090C2 (ru) | Способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты | |
| JP3224422B2 (ja) | アミノ酸又はアミノ酸誘導体の還元アミン化法 | |
| EP2344516B1 (en) | Pseudoproline dipeptides | |
| CA2983559C (en) | Process for preparation of nitrogen mustard derivatives | |
| RU2703991C1 (ru) | Способ получения мононатриевой соли изоглутамил-триптофана | |
| JP5292289B2 (ja) | シュードプロリンジペプチド | |
| US3035041A (en) | Method of preparing amides | |
| JPH09510207A (ja) | エポキシドからのｃｉｓ−１−アミノ−２−アルカノールの位置特異的製法 | |
| RU2182908C2 (ru) | Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование | |
| EP3061753A1 (en) | Enantio-selective synthesis of non-natural amino acids | |
| BG65282B1 (bg) | ПРОИЗВОДНИ НА ОКТАХИДРО-6,10-ДИОКСО-6Н- ПИРИДАЗИНО [1,2-а][1,2]ДИАЗЕПИН-1-КАРБОКСИЛНА КИСЕЛИНА, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ТЕРАПЕВТИЧНО АКТИВНИ СЪСТАВИ | |
| US2994692A (en) | Process of preparing nu-trityl peptides | |
| SK13442000A3 (sk) | Postup na prípravu tetrapeptidu | |
| JP2002524556A (ja) | Ｎ−ベンジル−３−（４−フルオロフェニル）−１，４−オキサジン−２−オンの合成方法 | |
| US2813876A (en) | Resolution of tryptophane derivatives | |
| JPH0717941A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸の製造方法 | |
| BG61610B2 (bg) | Ново пептидно активно вещество и метод за получаването му | |
| JPS6259274A (ja) | 光学活性なフエニルセリン誘導体の製造方法 | |
| JP7302847B2 (ja) | 新規フルオロジニトロフェニル化合物及びその用途 | |
| Pajpanova | A simple and convenient procedure for the preparation of 3, 5-dihalogenated tyrosine derivatives useful in peptide synthesis | |
| FR2598422A1 (fr) | Pseudo-peptide comportant au moins la sequence de l'acide g-glutamyl-aspartique ou l'un de ses derives, son utilisation dans la preparation d'une composition pharmaceutique et composition pharmaceutique en resultant | |
| JP2735778C (ru) | ||
| JPH111453A (ja) | シス−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸の光学活性体の製造方法 | |
| JP2001122856A (ja) | Ｄｌ−トリプトファンエステルの光学分割方法 | |
| CS202445B1 (cs) | Způsob získávání L-fenylalaninu a kyseliny L-asparagové z matečných louhů po krystalizaci hydrochloridu methylesteru L-aspartyl-L-fenylalaninu |