RU2702362C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента - Google Patents
Фармацевтическая композиция, содержащая бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2702362C2 RU2702362C2 RU2017115341A RU2017115341A RU2702362C2 RU 2702362 C2 RU2702362 C2 RU 2702362C2 RU 2017115341 A RU2017115341 A RU 2017115341A RU 2017115341 A RU2017115341 A RU 2017115341A RU 2702362 C2 RU2702362 C2 RU 2702362C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- perindopril
- bisoprolol
- pharmaceutical form
- tablets
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 43
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title description 17
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title description 16
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 title description 16
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 title description 16
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 title description 5
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 title description 5
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims abstract description 72
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 claims abstract description 64
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 64
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 claims abstract description 28
- RYCSJJXKEWBUTI-YDYAIEMNSA-N perindopril arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 RYCSJJXKEWBUTI-YDYAIEMNSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229960003076 perindopril arginine Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 33
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 29
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 16
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 claims 1
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 52
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 37
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 21
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 18
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 15
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 8
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 8
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000034994 death Effects 0.000 description 6
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- YPOQUAYRZPJZHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 YPOQUAYRZPJZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Chemical class 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical class OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 3
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 1-methylethoxy Chemical group 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N (S,R,R,R)-nebivolol Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2O[C@H]1[C@H](O)CNC[C@@H](O)[C@H]1OC2=CC=C(F)C=C2CC1 KOHIRBRYDXPAMZ-YHBROIRLSA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2NC(C(=O)O)CC21 CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTXODTOQINKROX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]methyl]oxirane Chemical compound C1=CC(COCCOC(C)C)=CC=C1OCC1OC1 RTXODTOQINKROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 150000008535 L-arginines Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical class NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000008253 Systolic Heart Failure Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940086850 bisoprolol fumarate 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 description 1
- ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N ivabradine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ACRHBAYQBXXRTO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000619 nebivolol Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229940014002 perindopril and amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 229940015112 perindopril and bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000019270 symptomatic heart failure Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Описана фармацевтическая форма для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Фармацевтическая форма содержит бисопролол и/или его фармацевтически приемлемую соль и периндоприл и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. В фармацевтической форме по изобретению бисопролол и периндоприл разделены физически. Дозы бисопролола составляют 1,05 и 8,50 мг в пересчете на основание бисопролола или между 1,25 и 10 мг в пересчете на фумарат бисопролола. Дозы периндоприла составляют 1,65 и 6,80 мг в пересчете на основание периндоприла или между 2,5 и 10 мг в пересчете на аргинин периндоприла. Фармацевтическая форма по изобретению представляет собой двухслойную таблетку или трехслойную таблетку или желатиновую капсулу, содержащую гранулы и/или таблетки бисопролола и гранулы и/или таблетки периндоприла. Фармацевтическая форма по изобретению в виде двухслойной таблетки является стабильной в течение 6 месяцев. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 4 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и к применению указанной композиции для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и в особенности артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.
В частности, настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), в которой:
- бета-блокатор представляет собой бисопролол или одну из его солей присоединения к фармацевтически приемлемой кислоте, их гидраты и кристаллические формы и,
- ингибитор превращающего фермента представляет собой периндоприл или одну из его солей присоединения к фармацевтически приемлемым кислоте или к основанию, их гидраты и кристаллические формы.
Предшествующий уровень техники/предпосылки к созданию изобретения
Сердечно-сосудистые заболевания являются первой причиной смертности, как в развитых, так и в развивающихся странах, они ответственны за треть всех смертей.
Гипертензия, ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность являются основными этапами в сердечно-сосудистом континууме, приводящими к развитию сердечно-сосудистых заболеваний на поздней стадии. Гипертензия является первой причиной смертности во всем мире, вызывая приблизительно 7,5 миллионов смертельных случаев (что составляет около 13% смертельных случаев). Ишемическая болезнь сердца является наиболее распространенным последствием гипертензии и является первой причиной смерти в Европе. Сердечная недостаточность является завершающей патологией, следствием множества заболеваний сердца. В настоящее время уровень смертности все еще остается на высоком уровне с выживаемостью 50% в течение 5 лет.
Таким образом, необходима оптимизация методов и стратегий лечения пациентов.
Хронические заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, часто требуют длительной терапии. Это влечет за собой несоблюдение пациентами хода лечения, что приводит к плохому контролю их патологий.
Фиксированные комбинации позволяют упростить лечение за счет уменьшения количества принимаемых ежедневно таблеток и, следовательно, обладают потенциалом для улучшения соблюдения пациентами режима лечения.
Европейское общество кардиологов в своих директивах, частности директивах 2012 и 2013 годов, специально рекомендует сочетание бета-блокаторов и иАПФ для лечения и/или профилактики гипертензии у пациентов с сердечной недостаточностью после инфаркта или страдающих от мерцания предсердий. В более общем смысле, бета-блокаторы и иАПФ также могут быть использованы отдельно или в комбинации в начале лечения или ведения артериальной гипертензии.
Для лечения стабильной ишемической болезни сердца были определены две цели, а именно:
а) улучшение симптомов и контроль сердечного ритма: бета-блокаторы, которые указаны в первой линии (прямое действие на сердце, улучшение перфузии в зоне ишемии) и
б) предотвращение возникновения сердечно-сосудистых приступов, в частности, во время сопутствующих заболеваний, таких как гипертензия, сердечная недостаточность или диабет.
Для лечения хронической сердечной недостаточности (снижение фракции выброса): бета-блокаторы и иАПФ являются вспомогательными и рекомендованы для всех пациентов, страдающих от систолической сердечной недостаточности. Кроме того, оба они признаны в качестве кардиопротекторов у пациентов с сердечной недостаточностью и после инфаркта миокарда.
Бисопролол и периндоприл являются активными веществами лекарственных средств, одобренных и выпускаемых в продажу в течение многих лет во всем мире. Следовательно, их профили эффективности и переносимости хорошо известны. Лекарственные средства, содержащие эти активные вещества, широко используются в медицинской практике и часто их назначают совместно. На самом деле, эти лекарственные средства имеют общие показания, а именно: гипертензия, ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность
Кроме того, их механизмы действия являются взаимодополняющими и их благотворное влияние на осложнения и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний были продемонстрированы в крупномасштабных клинических испытаниях (исследование CIBIS для бисопролола и исследование EUROPA для периндоприла).
Среди бета-блокаторов, которые назначают совместно с периндоприлом, следует назвать ацебутолол, атенолол, бисопролол, метопролол и небиволол. Бисопролол представляет собой бета-блокатор, который является самым назначаемым совместно с периндоприлом, за которым следует атенолол.
Дозировки периндоприла и бисопролола, которые чаще всего назначают совместно при трех целевых показаниях в сочетании, а именно гипертензия, стабильная ишемическая болезнь сердца и хроническая сердечная недостаточность, приведены в таблице ниже:
*IMS - дек. 2011 - дек. 2013: 5 стран, Франция, Венгрия, Бельгия, Италия, Румыния Диагн.: I 10, I 11, I20.9, I125 и I50
Дозировки периндоприла пересчитаны на аргининовую соль, (2,5 мг, 5 мг или 10 мг) или на соль трет-бутипамина (2 мг, 4 мг или 8 мг) и дозировки бисопролола пересчитаны на основание.
Дозировка периндоприла соли аргинина 5 мг, затем 10 мг является чаще всего назначаемой с бисопрололом 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
Таким образом, существует реальная необходимость в фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор и иАПФ для ее применения в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и, в особенности, для лечения артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и к применению указанной композиции для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и в особенности артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.
Предпочтительно применяемым бета-блокатором является бисопролол или одна из его фармацевтически приемлемых солей присоединения к кислоте или основанию, и в особенности его фумарат, их гидраты и кристаллические формы.
Предпочтительно применяемым ингибирующим средством ангиотензинпревращающего фермента является периндоприл или одна из его фармацевтически приемлемых солей присоединения к кислоте или к основанию, и в особенности его соли трет-бутиламина, тозилата или аргинина, их гидраты и кристаллические формы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фиксированной фармацевтической композиции, содержащей бисопролол или его фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и кристаллические формы и периндоприл или его фармацевтически приемлемые соли, их гидраты и кристаллические формы и к применению указанной композиции для лечения или профилактики сердечнососудистых заболеваний и в особенности лечения или профилактики артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.
Бисопролол или (R,S)1-[4-[[2-(1-метилэтокси)этокси]метил]фенокси]-3-[1-метилэтил)амино]-2-пропанол формулы (I):
представляет собой бета-блокатор. Бисопролол был описан ранее во французском патенте FR 2 367 053 или US 4 258 062. Фумарат бисопролола представляет собой белый порошок формулы (Iа):
Фумарат бисопролола, имеющийся в продаже под названием Cardensiel®, рекомендован для лечения стабильной хронической сердечной недостаточности со сниженной систолической функцией левого желудочка, в дополнение к ингибиторам превращающего фермента (иАПФ) и диуретическим средствам и, в случае необходимости, сердечным гликозидам. Cardensiel® представляет собой делимую таблетку, покрытую пленочной оболочкой или полученную не с помощью обычного прямого прессования. Различные имеющиеся в наличии дозировки Cardensiel® составляют 1,25 мг, 2,5 мг, 3,75 мг, 5 мг, 7,5 мг и 10 мг в пересчете на фумарат бисопролола с начальной дозой в 1,25 мг один раз в сутки, которую затем постепенно повышают до 10 мг, и которая является поддерживающей дозой. Вне зависимости от дозировки, дозу всегда принимают в один прием в сутки.
В настоящее время имеются в продаже две фиксированные комбинации, содержащие бисопролол: Lodoz® и Asabis®:
(а) Комбинация фумарата бисопролола и гидрохлортиазида, имеющаяся в продаже под названием Lodoz®, показана при артериальной гипертензии от легкой до умеренной степени тяжести. Lodoz® представляет собой таблетку с однослойным пленочным покрытием, получаемую с помощью обычного прямого прессования. Различные имеющиеся в наличии дозировки Lodoz® составляют:
(б) Комбинация фумарата бисопролола и ацетилсалициловой кислоты, имеющаяся в продаже под названием Asabis®, показана для лечения гипертензии у пациентов, которых сначала стабилизировали при помощи индивидуальных компонентов и, для лечения стенокардии у пациентов, которых сначала стабилизировали при помощи индивидуальных компонентов. Asabis® представляет собой желатиновую капсулу, содержащую фумарат бисопролола, находящийся либо в виде простой смеси бисопролол/наполнители, либо в виде гранул и ацетилсалициловую кислоту в виде таблетки с пленочной оболочкой. Различные имеющиеся в наличии дозировки Asabis® составляют:
В заявке на патент ЕР 2359815 описана композиция фумарата бисопролола и безилата амлодипина, а также ее применение для лечения гипертензии и стенокардии. Фармацевтическая композиция, содержащая бисопролол и амлодипин, представляет собой либо однослойную таблетку, получаемую с помощью обычного прямого прессования, либо желатиновую капсулу, в которой бисопролол и амлодипин находятся в виде порошка.
Периндоприл или (2S)-2-[(1S)-этоксикарбонилбутиламино]-1-оксопропил (23,3aS,7aS)пергидроиндол-карбоновая кислота, формулы (II):
представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента I (иАПФ). Периндоприл был описан ранее в Патенте ЕР 0049658. В этом Европейском патенте, классическим образом описано, что соединения в соответствии с изобретением могут быть представлены в виде солей присоединения с фармацевтически приемлемым основанием или минеральной или органической кислотой. В Патентах ЕР 0308341, ЕР 1256590, ЕР 1268424, ЕР 1279665, ЕР 1321471, ЕР 1333026, ЕР 1362864, ЕР 1367061, ЕР 1367062, ЕР 1367063, ЕР 1371659, ЕР 1380590, ЕР 1380591, ЕР 1403275, ЕР 1420028, ЕР 1420029, ЕР 1422236, ЕР 1603558 и ЕР 17533720 описан способ получения солей периндоприла, более конкретно соли трет-бутиламина. L-аргининовая соль периндоприла формулы (IIa) была впервые описана в Европейском патенте ЕР 1354873:
Альфа- и бета- кристаллические формы L-аргининовой соли периндоприла были описаны в Европейских патентах ЕР 1989182 и ЕР 2016051 соответственно, кристаллическая форма дельта была описана в Европейском патенте ЕР 2612850 и кристаллическая форма гамма была описана в Международной заявке WO 2009/157018.
Периндоприл, имеющийся в продаже под названием Coversyl®, показан в лечении артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца, в частности, в случае риска сердечно-сосудистых осложнений у больных с инфарктом миокарда в анамнезе и/или реваскуляризации и сердечной недостаточности, а именно для лечения симптоматической сердечной недостаточности. Coversyl® представляет собой делимую или неделимую однослойную таблетку, покрытую пленочной оболочкой. Различные имеющиеся в наличии дозировки Coversyl® составляют: 2,5 мг, 5 мг, и 10 мг в пересчете на аргинин периндоприла или к тому же 1,6975 мг/сП 2,5 мг; 3,395 мг/сП 5 мг; 6,790 мг/сП 10 мг в пересчете на периндоприл. Доза должна быть подобрана пациенту. Тем не менее, рекомендованная начальная доза составляет 5 мг в сутки за один прием утром.
В настоящее время в продаже имеются две фиксированные комбинации, содержащие периндоприл: Coveram® и Bipreterax®:
(а) Комбинация аргинина периндоприла и безилата амлодипина, коммерчески доступная под названием Coveram®, показана для лечения эссенциальной артериальной гипертензии и/или стабильной ишемической болезни сердца, в замещении, у пациентов, уже контролируемых при помощи периндоприла и амлодипина, принимаемых одновременно в той же самой дозировке. Coveram® представляет собой однослойную таблетку. Различные имеющиеся в наличии дозировки Coveram® составляют:
(б) Комбинация аргинина периндоприла и индапамида, коммерчески доступная под названием Bipreterax®, показана для лечения эссенциальной артериальной гипертензии, а также показана пациентам, у которых артериальное давление не поддается достаточному контролю только периндоприлом. Bipreterax® представляет собой однослойную таблетку, покрытую пленочной оболочкой. Различные имеющиеся в наличии дозировки Bipreterax® составляют:
Другая фиксированная комбинация с периндоприлом, которая недавно получила разрешение для поступления в продажу (АММ) в Европе представляет собой Triplixam®.
Комбинация аргинина периндоприла, инпадамида и безилата амлодипина, коммерчески доступная под названием Triplixam®, показана для лечения эссенциальной артериальной гипертензии, в замещении, у пациентов, уже контролируемых при помощи комбинации с фиксированной дозой периндоприл/инпадамида и амлодипина, принимаемых одновременно в тех же самых дозировках.
Triplixam® представляет собой однослойную таблетку. Различные имеющиеся в наличии дозировки Triplixamr® составляют:
В Патенте ЕР 1800678 описана комбинация ивабрадина и периндоприла, а также ее применение для лечения артериальной гипертензии. В патентной заявке ЕР 2404600 описано применение этой же самой комбинации для лечения сердечной недостаточности.
На сегодняшний день и насколько известно заявителю не существует ни одной фиксированной фармацевтической композиции, одновременно соединяющей бета-блокатор и иАПФ. Поэтому для пациентов, страдающих от сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия, стабильная ишемическая болезнь сердца или же хроническая сердечная недостаточность существует реальная потребность в получении такой фиксированной фармацевтической композиции.
Фиксированная фармацевтическая композиция обладает тем преимуществом, что одновременно позволяет снизить затраты на производство, и главным образом лучшее соблюдение пациентами режима лечения и, следовательно, лучший контроль над их патологией.
Тем не менее, один из основных рисков фиксированных фармацевтических комбинаций заключается в возможном взаимодействии между различными активными веществами в этой комбинации.
Кроме наполнителей, когда активные вещества приготовлены отдельно, только бисопролол или только периндоприл, в исходных веществах они могут содержать примеси и/или продукты распада, а также возможные примеси в конечном продукте. Например, одной из органических примесей, которая получается в результате синтеза бисопролола, является «epoxibiso» или 1-[4-[(2-изопропоксиэтокси)метил]фенокси]-2,3-эпоксипропан формулы (Ib):
Эта примесь «epoxibiso» всегда присутствует в исходном веществе.
Когда в фиксированной фармацевтической композиции присутствуют два активных вещества, то вдобавок к трудностям, связанным с самими активными веществами, могут возникнуть проблемы неполных доз в конечной композиции, а также проблемы стабильности этих активных веществ, так же как и появление новых примесей в дополнении к уже известным примесям активных веществ, взятых в отдельности.
Все фиксированные комбинации периндоприла, представленные на рынке, и Triplixam®, на который недавно была получена лицензия на его продажу, представляют собой однослойные таблетки. Ни разу не сообщалось о проблеме неполного дозирования активных веществ, или же о стабильности или образовании новых примесей фиксированных фармацевтических композиций.
Таким образом, заявитель впервые предложил фиксированную фармацевтическую композицию бисопролола и периндоприла в виде однослойной таблетки.
Изначально для реализации изобретения заявителем была предусмотрена фиксированная фармацевтическая композиция бисопролола и периндоприла в виде однослойной таблетки, которую изготавливают прямым прессованием (пример А) или путем влажного гранулирования (пример В). Неожиданным образом заявитель смог установить, что испытанные составы не привели к удовлетворительным результатам с точки зрения дозировки (таблица 2) и/или стабильности (таблица 3).
Эти результаты были получены исходя из таблеток, не покрытых пленочной оболочкой с дозировкой 1,25 мг бисопролола и 2,5 мг аргининовой соли периндоприла. Таблетки были отобраны непосредственно на выходе из таблеточного пресса и в различные моменты времени прессования.
Анализ содержания активного вещества осуществляли путем дозирования двух активных веществ с помощью жидкостной хроматографии с УФ-детектированием, или с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на колонке Inertsil® С8 (длина 15 см, диаметр: 4,6 мм; пористость 150А; размер частиц 5 мкм), или с помощью ультраэффективной жидкостной хроматографии (УЭЖХ) на колонке Kinetec® С8 (длина 10 см, диаметр: 3,0 мм; пористость 100А; размер частиц 2,6 мкм).
При анализе однослойных таблеток было выявлено несоответствие в начале и в конце прессования со значительным снижением содержания активных веществ в конце прессования (таблица 2). При анализе однослойных таблеток, полученных путем влажного гранулирования была обнаружена таблетка с нормами, а именно дозировкой активных веществ, содержащих от 95 до 105% от теоретической дозы.
Так как однослойные таблетки, полученные путем прямого прессования, не соответствовали нормам, тогда как однослойные таблетки, полученные путем влажного гранулирования, в свою очередь соответствовали содержанию активных веществ, то заявитель изучил только стабильность однослойных таблеток, полученных путем влажного гранулирования (таблица 3).
При помощи проведенных анализов можно было обнаружить образование многочисленных известных и неизвестных продуктов распада с течением времени, в случае, если однослойные таблетки получены путем влажного гранулирования (таблица 3).
* примеси = продукты распада + неизвестные примеси
Эти результаты были получены, исходя из таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованных в коробочки по 30 таблеток, после чего помещенных в сушильные шкафы с контролируемыми температурой и уровнем влажности.
Однослойные таблетки, полученные путем влажного гранулирования, имеют точную дозировку активных веществ.
Что касается содержания примесей бисопролола, то общее количество примесей увеличилось более чем на 20 между Т0 и Т6 месяцами с появлением 9 неизвестных примесей, в том числе 6 не соответствующих нормам.
Для периндоприла, хотя и неизвестная примесь не присутствует, то общее количество примесей увеличилось на 10 между Т0 и Т6 месяцами и превысило предел нормы.
В целом, эти результаты демонстрируют нестабильность с течением времени фиксированной фармацевтической композиции, однослойной таблетки, полученной путем влажного гранулирования.
Таким образом, совершенно неожиданно, заявитель пришел к выводу, что именно физическое разделение бисопролола и периндоприла в фиксированной фармацевтической композиции позволило предложить решение, устраняющее указанные выше недостатки.
Существуют различные способы достижения физического разделения двух или большего количества активных веществ в фиксированной фармацевтической композиции.
Можно обеспечить фиксированную фармацевтическую композицию, которая представляет собой двухслойную таблетку, в которой каждый из слоев содержит одно из двух активных веществ. Первый слой содержит только бисопролол, и второй слой содержит только периндоприл. Эта фиксированная фармацевтическая композиция ограничивает контакт между бисопрололом и периндоприлом посредством одной граничной поверхности между двумя слоями. Хотя потенциально взаимодействие между этими двумя слоями существует, оно является очень слабым и не должно привести к значительным степеням распада.
То есть можно обеспечить фиксированную фармацевтическую композицию, представляющую собой трехслойную таблетку, содержащую помимо двух отдельных слоев, разделяющий слой, расположенный между слоем бисопролола и слоем периндоприла.
Другое решение состоит в обеспечении фиксированной фармацевтической композиции, представляющей собой желатиновую капсулу, в которой активные вещества находятся в виде гранул бисопролола и гранул периндоприла, таблеток бисопролола и таблеток периндоприла или их смеси, а именно таблеток одного из активных веществ и гранул другого из активных веществ.
Таким образом, один аспект настоящего изобретения представляет собой фиксированную фармацевтическую композицию, содержащую бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли по отдельности или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы.
Согласно другому аспекту изобретения фиксированная фармацевтическая композиция представляет собой двухслойную таблетку, трехслойную таблетку или желатиновую капсулу.
Предпочтительно фиксированная фармацевтическая композиция представляет собой двухслойную таблетку, в которой каждый из слоев содержит одно из двух активных веществ.
Еще одним аспектом изобретения является фиксированная фармацевтическая композиция, представляющая собой трехслойную таблетку, состоящую из двухслойной таблетки, которая кроме разделяющего слоя, расположенного между двумя слоями, включает в себя два слоя, содержащие два активных вещества.
Еще одним аспектом изобретения является фиксированная фармацевтическая композиция, представляющая собой желатиновую капсулу, содержащую гранулы или таблетки, или смесь гранул и желатиновых капсул каждого из двух активных веществ.
Другим аспектом изобретения является фиксированная фармацевтическая композиция, в которой бисопролол предпочтительно присутствует в виде фумарата бисопролола.
Еще один другой аспект изобретения представляет собой фиксированную фармацевтическую композицию, в которой периндоприл предпочтительно присутствует в виде трет-бутиламина или аргинина периндоприла, и еще более предпочтительно в виде аргинина периндоприла.
Равным образом настоящее изобретение относится к фиксированным фармацевтическим композициям, содержащим бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли по отдельности или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы, в которых:
- дозы бисопролола составляют 1,05 мг и 8,50 мг в пересчете на основание бисопролола или между 1,25 и 10 мг в пересчете на фумарат бисопролола и,
- дозы периндоприла составляют 1,65 и 6,80 мг в пересчете на основание периндоприла или от 2,5 до 10 мг в пересчете на аргинин периндоприла.
Предпочтительно в фиксированных фармацевтических композициях дозы фумарата бисопролола составляют 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и дозы аргинина периндоприла составляют 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
Еще более предпочтительно в фиксированных фармацевтических композициях дозы являются следующими:
а) 2,5 мг фумарата бисопролола и 2,5 мг аргинина периндоприла
б) 2,5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла
в) 5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла
г) 5 мг фумарата бисопролола и 10 мг аргинина периндоприла
д) 10 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла
е) 10 мг фумарата бисопролола и 10 мг аргинина периндоприла
Равным образом настоящее изобретение относится к фиксированным фармацевтическим композициям, содержащим бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы для применения в лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Предпочтительно настоящее изобретение в равной степени относится к фиксированным фармацевтическим композициям, содержащим бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы для применения в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Предпочтительно настоящее изобретение равной степени относится к фиксированным фармацевтическим композициям, содержащим бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы для применения в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
Еще одним другим аспектом изобретения является применение фиксированных фармацевтических композиций, содержащих бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы в лечении или профилактике артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.
Еще одним другим аспектом изобретения является применение фиксированных фармацевтических композиций, содержащих бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы в лечении или профилактике артериальной гипертензии.
Еще одним другим аспектом изобретения является применение фиксированных фармацевтических композиций, содержащих бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы в лечении или профилактике стабильной ишемической болезни сердца.
Еще одним другим аспектом изобретения является применение фиксированных фармацевтических композиций, содержащих бисопролол и его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, их гидраты и их кристаллические формы в лечении или профилактике хронической сердечной недостаточности.
Помимо бета-блокатора и соединения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) указанные фармацевтические композиции содержат один или несколько наполнителей или лекарственных основ, выбранных среди разбавителей, смазывающих веществ, связывающих веществ, разрыхлителей, абсорбирующих веществ, красителей, подсластителей и т.д.
В качестве примера и, не ограничиваясь только ними, можно перечислить:
- для разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,
- для смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль,
- для связывающих веществ: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,
- для разрыхлителей: агар, крахмал, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси, соли карбоксиметилцеллюлозы, соли карбоксиметиламидона, производные поливинилпирролидона.
Требуемая дозировка варьируется в зависимости от возраста пациента, характера заболевания и возможных связанных патологий и лечений.
Для гипертензии и стабильной ишемической болезни сердца обычная доза бисопролола составляет 5 мг/сутки. При необходимости доза может быть увеличена до 10 мг/сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг/сутки. При хронической сердечной недостаточности фаза титрации доз необходима с начальной дозой до 1,25 мг/сутки, постепенно увеличиваемой в зависимости от переносимости пациентом для достижения поддерживаемой дозы в 10 мг/сутки. Максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг/сутки.
Обычная доза аргининовой соли периндоприла находится в диапазоне от 2,5 мг до 10 мг/сутки (от 2 мг до 8 мг/сутки для трет-бутиламиновой соли периндоприла) с рекомендуемой начальной дозой 5 мг/сутки, которая может быть увеличена до 10 мг/сутки для артериальной гипертензии и стабильной ишемической болезни сердца и начальной дозой 2,5 мг/сутки, которая может быть увеличена до 5 мг/сутки при сердечной недостаточности.
Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение и никоим образом не предназначены для его ограничения.
ПРИМЕРЫ
Примеры А и В являются сравнительными
Примеры А: однослойная таблетка с дозой 10/10 мг, полученная путем прямого прессования
Пример В: однослойная таблетка с дозой 10/10 мг, полученная путем влажного гранулирования.
Приведенные ниже примеры являются частью изобретения.
Пример 1: формула четырех дозировок двухслойных таблеток
Пример 1а: двухслойные таблетки с дозой 5 мг бисопролола и 5 мг периндоприла
Пример 1b: двухслойные таблетки с дозой 5 мг бисопролола и 10 мг периндоприла
Пример 1с: двухслойные таблетки с дозой 10 мг бисопролола и 5 мг периндоприла
Пример 1d: двухслойные таблетки с дозой 10 мг бисопролола и 10 мг периндоприла
Способ покрытия и полировки
Способ покрытия и полировки таблетки без покрытия главным образом состоит из 2 стадий, представляющих собой: а) стадию покрытия пленкой, затем б) этап полировки.
Используемые методики представляют собой стандартные методики нанесения покрытия и полировки, хорошо известные специалистам в данной области техники.
Пример 2: Делимая, покрытая пленочной оболочкой таблетка
Среди фиксированных фармацевтических композиций, описанных в Примере 1, две из них (Примеры 1а и 1b) имеют риску для деления или риску перелома. Вышеуказанные фиксированные фармацевтические композиции представляет собой композиции, содержащие:
а) Пример 1а: 5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла и,
б) Пример 1b: 5 мг фумарата бисопролола и 10 мг аргинина периндоприла.
Преимущество этой риски для разделения состоит в возможности предоставить в распоряжение пациентов следующие дозировки:
а) 2,5 мг фумарата бисопролола и 2,5 мг аргинина периндоприла и,
б) 2,5 мг фумарата бисопролола и 5 мг аргинина периндоприла.
Таким образом, предлагаемые в изобретении фиксированные фармацевтические композиции бисопролола и периндоприла (Примеры 1 и 2) позволяют предоставить в распоряжение пациентов по меньшей мере 71% совместных предписаний соединений, взятых по отдельности.
Результаты стабильности двухслойных таблеток в течение 6 месяцев
Результаты стабильности двухслойных таблеток в течение 6 месяцев были получены исходя из таблеток, покрытых пленочной оболочкой, упакованных в коробочку из 30 таблеток, впоследствии помещенных в сушильный шкаф с контролируемыми температурой и уровнем влажности (УВ). Эти параметры составляют 40°С для температуры и 75% для уровня влажности.
Разделение двух активных веществ позволило устранить проблемы, связанные с неполной дозой в активных веществах, которые возникают в случае однослойной таблетки и главным образом со временем получить стабильную фармацевтическую форму (Таблица 5).
* примеси = продукты распада + неизвестные примеси
В действительности исследования стабильности показали значительное снижение общего количества примесей распада для фумарата бисопролола и аргинина периндоприла, равно как и для фумарата бисопролола явное снижение количества неизвестных примесей.
Общее количество примесей для таблетки с дозой 10/10 мг увеличилось с 4,70% в однослойной таблетке до 0,20% в двухслойной таблетке для бисопролола и с 5,20% в однослойной таблетке до 0,30% в двухслойной таблетке для периндоприла.
Пример 3: Трехслойные таблетки с разделяющим слоем
Трехслойная таблетка была изготовлена тем же самым способом, что и двухслойная таблетка, используя таблетки из Примеров 1a-1d и путем добавления еще одного разделяющего слоя между слоем бисопролола и слоем периндоприла. Этот разделяющий слой содержит смесь из лактозы и стеарата магния.
Пример 4: Желатиновые капсулы бисопролола и периндоприла
Фармацевтическая композиция для одной желатиновой капсулы, содержащей 10 мг фумарата бисопролола в виде гранул и 10 мг аргининовой соли периндоприла в виде гранул является следующей:
а) Гранулы 10 мг фумарата бисопролола
| Фумарат бисопролола | 10 мг |
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 1,1 мг |
| Сахарные шарики | 88,89 мг |
б) Гранулы 10 мг аргининовой соли периндоприла
| Аргининовая соль периндоприла | 10 мг |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 4,25 мг |
| Сахарные шарики | 45,70 мг. |
Claims (10)
1. Фармацевтическая форма для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, содержащая бисопролол и/или его фармацевтически приемлемые соли и периндоприл и/или его фармацевтически приемлемые соли, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, выбранными из группы, включающей разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители, в которой бисопролол и периндоприл разделены физически, и где дозы бисопролола составляют 1,05 мг и 8,50 мг в пересчете на основание бисопролола или между 1,25 и 10 мг в пересчете на фумарат бисопролола, а дозы периндоприла составляют 1,65 и 6,80 мг в пересчете на основание периндоприла или между 2,5 и 10 мг в пересчете на аргинин периндоприла.
2. Фармацевтическая форма по п. 1, представляющая собой двухслойную таблетку, в которой первый слой содержит бисопролол и второй слой содержит периндоприл, трехслойную таблетку, в которой в дополнение к двум различным слоям есть разделительный слой, или желатиновую капсулу, содержащую гранулы бисопролола и гранулы периндоприла, таблетки бисопролола и таблетки периндоприла или таблетки одного из активных веществ и гранулы другого из активных веществ.
3. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1 или 2, которая представляет собой двухслойную таблетку, в которой первый слой содержит бисопролол и второй слой содержит периндоприл.
4. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1 или 2, которая представляет собой трехслойную таблетку, в которой в дополнение к двум различным слоям есть разделительный слой.
5. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1 или 2, которая представляет собой желатиновую капсулу, содержащую гранулы бисопролола и гранулы периндоприла, таблетки бисопролола и таблетки периндоприла или таблетки одного из активных веществ и гранулы другого из активных веществ.
6. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1-5, в которой бисопролол находится в виде фумарата бисопролола.
7. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1 или 5, в которой периндоприл находится в виде трет-бутиламина периндоприла или аргинина периндоприла и более предпочтительно в виде аргинина периндоприла.
8. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1-7, в которой дозы фумарата бисопролола составляют 2,5 мг, 5 мг и 10 мг и дозы аргинина периндоприла составляют 2,5 мг, 5 мг и 10 мг.
9. Фармацевтическая форма по одному из пп. 1-8 для применения в лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.
10. Фармацевтическая форма по п. 9, отличающаяся тем, что сердечно-сосудистые заболевания выбраны из артериальной гипертензии, стабильной ишемической болезни сердца или хронической сердечной недостаточности.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1460654 | 2014-11-05 | ||
| FR1460654A FR3027803B1 (fr) | 2014-11-05 | 2014-11-05 | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant et un inhibiteur de l'enzyme de conversion |
| PCT/FR2015/052975 WO2016071631A1 (fr) | 2014-11-05 | 2015-11-04 | Composition pharmaceutique comprenant le bisoprolol et le périndopril |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017115341A RU2017115341A (ru) | 2018-11-05 |
| RU2017115341A3 RU2017115341A3 (ru) | 2019-05-21 |
| RU2702362C2 true RU2702362C2 (ru) | 2019-10-08 |
Family
ID=52345359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017115341A RU2702362C2 (ru) | 2014-11-05 | 2015-11-04 | Фармацевтическая композиция, содержащая бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3215130B1 (ru) |
| CY (1) | CY1123322T1 (ru) |
| DK (1) | DK3215130T3 (ru) |
| EA (1) | EA032808B1 (ru) |
| ES (1) | ES2811904T3 (ru) |
| FR (1) | FR3027803B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20196989B (ru) |
| HR (1) | HRP20201518T1 (ru) |
| HU (1) | HUE051947T2 (ru) |
| LT (1) | LT3215130T (ru) |
| MA (1) | MA40915B1 (ru) |
| MX (1) | MX372717B (ru) |
| MY (1) | MY187357A (ru) |
| PH (1) | PH12017500786B1 (ru) |
| PL (1) | PL3215130T3 (ru) |
| PT (1) | PT3215130T (ru) |
| RS (1) | RS60657B1 (ru) |
| RU (1) | RU2702362C2 (ru) |
| SG (2) | SG10201903656RA (ru) |
| SI (1) | SI3215130T1 (ru) |
| TN (1) | TN2017000170A1 (ru) |
| UA (1) | UA122131C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016071631A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201703078B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK4419510T3 (da) | 2021-10-20 | 2025-11-17 | Servier Lab | Nye trimetazidinsalte |
| AR132479A1 (es) | 2023-04-20 | 2025-07-02 | Servier Lab | Nuevas fases sólidas de trimetazidina |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007010501A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | A pharmaceutical composition comprising a combination of beta blocker and an ace inhibitor |
| WO2010038091A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Stable combination pharmaceutical composition |
| WO2010127205A2 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Fixed dose drug combination formulations |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2483099A1 (en) | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Hexal Ag | Stable pharmaceutical formulation for a combination of a statin and an ace inhibitor |
| PL2857014T3 (pl) | 2010-05-06 | 2016-12-30 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aspirynę i bisoprolol |
-
2014
- 2014-11-05 FR FR1460654A patent/FR3027803B1/fr active Active
-
2015
- 2015-11-03 MA MA40915A patent/MA40915B1/fr unknown
- 2015-11-04 EA EA201790772A patent/EA032808B1/ru unknown
- 2015-11-04 LT LTEP15807949.1T patent/LT3215130T/lt unknown
- 2015-11-04 PT PT158079491T patent/PT3215130T/pt unknown
- 2015-11-04 MY MYPI2017701538A patent/MY187357A/en unknown
- 2015-11-04 DK DK15807949.1T patent/DK3215130T3/da active
- 2015-11-04 SG SG10201903656RA patent/SG10201903656RA/en unknown
- 2015-11-04 PL PL15807949T patent/PL3215130T3/pl unknown
- 2015-11-04 WO PCT/FR2015/052975 patent/WO2016071631A1/fr not_active Ceased
- 2015-11-04 UA UAA201705309A patent/UA122131C2/uk unknown
- 2015-11-04 HR HRP20201518TT patent/HRP20201518T1/hr unknown
- 2015-11-04 RS RS20200954A patent/RS60657B1/sr unknown
- 2015-11-04 EP EP15807949.1A patent/EP3215130B1/fr not_active Revoked
- 2015-11-04 SI SI201531387T patent/SI3215130T1/sl unknown
- 2015-11-04 SG SG11201703550SA patent/SG11201703550SA/en unknown
- 2015-11-04 HU HUE15807949A patent/HUE051947T2/hu unknown
- 2015-11-04 ES ES15807949T patent/ES2811904T3/es active Active
- 2015-11-04 MX MX2017005848A patent/MX372717B/es active IP Right Grant
- 2015-11-04 GE GEAP201514507A patent/GEP20196989B/en unknown
- 2015-11-04 RU RU2017115341A patent/RU2702362C2/ru active
- 2015-11-04 TN TN2017000170A patent/TN2017000170A1/fr unknown
-
2017
- 2017-04-27 PH PH12017500786A patent/PH12017500786B1/en unknown
- 2017-05-04 ZA ZA201703078A patent/ZA201703078B/en unknown
-
2020
- 2020-09-07 CY CY20201100839T patent/CY1123322T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007010501A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | A pharmaceutical composition comprising a combination of beta blocker and an ace inhibitor |
| WO2010038091A2 (en) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Stable combination pharmaceutical composition |
| WO2010127205A2 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Fixed dose drug combination formulations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY187357A (en) | 2021-09-22 |
| EP3215130B1 (fr) | 2020-07-08 |
| HUE051947T2 (hu) | 2021-03-29 |
| TN2017000170A1 (fr) | 2018-10-19 |
| SI3215130T1 (sl) | 2020-11-30 |
| RU2017115341A (ru) | 2018-11-05 |
| FR3027803B1 (fr) | 2018-02-09 |
| PH12017500786B1 (en) | 2023-10-11 |
| MA40915B1 (fr) | 2020-08-31 |
| RS60657B1 (sr) | 2020-09-30 |
| PT3215130T (pt) | 2020-08-26 |
| PL3215130T3 (pl) | 2020-11-16 |
| EA032808B1 (ru) | 2019-07-31 |
| SG10201903656RA (en) | 2019-05-30 |
| FR3027803A1 (fr) | 2016-05-06 |
| EP3215130A1 (fr) | 2017-09-13 |
| SG11201703550SA (en) | 2017-06-29 |
| ZA201703078B (en) | 2020-11-25 |
| WO2016071631A1 (fr) | 2016-05-12 |
| HRP20201518T1 (hr) | 2020-12-11 |
| UA122131C2 (uk) | 2020-09-25 |
| DK3215130T3 (da) | 2020-09-21 |
| GEP20196989B (en) | 2019-07-10 |
| EA201790772A1 (ru) | 2017-09-29 |
| ES2811904T3 (es) | 2021-03-15 |
| LT3215130T (lt) | 2020-08-25 |
| RU2017115341A3 (ru) | 2019-05-21 |
| MX2017005848A (es) | 2017-06-27 |
| MX372717B (es) | 2020-05-26 |
| CY1123322T1 (el) | 2021-12-31 |
| PH12017500786A1 (en) | 2017-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2273985B1 (en) | Capsule for the prevention of cardiovascular diseases | |
| RU2011148363A (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие ера и сердечно-сосудистое средство, и способ их применения | |
| EP3320903B1 (en) | Pharmaceutical composition containing amlodipine, valsartan, and rosuvastatin | |
| RU2702362C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая бета-блокатор и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента | |
| AU2011339150B2 (en) | Complex formulation comprising lercanidipine hydrochloride and valsartan and method for the preparation thereof | |
| WO2020178878A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| CN110545801B (zh) | HMG-CoA还原酶抑制剂以及包含钙通道阻滞剂的复合制剂 | |
| JPH07103019B2 (ja) | 胃炎治療・予防剤 | |
| RU2750934C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ИНГИБИТОР ГМГ-КоА РЕДУКТАЗЫ И ИНГИБИТОР АПФ | |
| WO2008010008A2 (en) | Cardiovascular combinations using rennin-angiotensin inhibitors | |
| RU2756320C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая бета-блокатор, ингибитор превращающего фермента и гипотензивное средство или нпвс | |
| US20090306024A1 (en) | Combination preparations of o-acetylsalicylic acid salts | |
| CN102283831B (zh) | 一种治疗冠心病的西药复方及用途 | |
| CN107998128B (zh) | 一种用于改善心电st段位移的药物 | |
| OA18263A (en) | A pharmaceutical composition comprising a beta blocker and an ACE inhibitor. | |
| UA146756U (uk) | Готовий лікарський засіб для профілактики та лікування гіперхолестеринемії і серцево-судинних захворювань | |
| JP2013035770A (ja) | 安定化された医薬組成物 | |
| EP1752145A1 (en) | Therapeutic agent for hyperlipemia and therapeutic agent for diabetes | |
| HK1153650A (en) | Capsule for the prevention of cardiovascular diseases |