RU2702224C2 - Phenyl formamidine derivatives, having antimycobacterial activity - Google Patents
Phenyl formamidine derivatives, having antimycobacterial activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2702224C2 RU2702224C2 RU2018111277A RU2018111277A RU2702224C2 RU 2702224 C2 RU2702224 C2 RU 2702224C2 RU 2018111277 A RU2018111277 A RU 2018111277A RU 2018111277 A RU2018111277 A RU 2018111277A RU 2702224 C2 RU2702224 C2 RU 2702224C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tuberculosis
- compound
- mycobacterium
- pharmaceutical composition
- caused
- Prior art date
Links
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 title description 5
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 4-isopentyl-2-methylphenyl Chemical group 0.000 claims description 31
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 10
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 claims description 4
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 claims description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- NRWMDEGHTOOLKC-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-N'-[2-methyl-4-(3-methylbutyl)phenyl]methanimidamide Chemical compound ON=CNC1=C(C=C(C=C1)CCC(C)C)C NRWMDEGHTOOLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 244000026610 Cynodon dactylon var. affinis Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAZZKMUAUYKZRX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(3-methylbut-1-enyl)-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C=CC(C)C)[N+](=O)[O-] KAZZKMUAUYKZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTYSGANASLFHJQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)CCC1=CC=C(N)C(C)=C1 Chemical compound CC(C)CCC1=CC=C(N)C(C)=C1 MTYSGANASLFHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound CN(C)C=N DSWNRHCOGVRDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N safrole Chemical compound C=CCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZMQAAUBTXCXRIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trichlorophenoxy)ethyl 2,2,2-trichloroacetate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OCCOC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=C1Cl FFRUQSUMDFNBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VIKPDPHNYHUZQW-UHFFFAOYSA-M 2-methylpropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC(C)C)C1=CC=CC=C1 VIKPDPHNYHUZQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WUKLZNFTBIMZCC-VAXZQHAWSA-N CCCCCCC.P(=O)(O)(O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO Chemical compound CCCCCCC.P(=O)(O)(O)O.O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WUKLZNFTBIMZCC-VAXZQHAWSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 206010033109 Ototoxicity Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- FEUZPLBUEYBLTN-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-n'-phenylmethanimidamide Chemical class > FEUZPLBUEYBLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 231100000262 ototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011324 primary prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
- A61K31/06—Phenols the aromatic ring being substituted by nitro groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
- C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
- C07C257/12—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to hydrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Производные фенил формамидина, обладающие антимикобактериальной активностьюDerivatives of phenyl formamidine with antimycobacterial activity
Область техникиTechnical field
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии, медицине, ветеринарии и касается профилактики и терапии заболеваний, вызванных микобактериальными инфекциями, в частности, туберкулеза, с помощью нового класса соединений.This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology, medicine, veterinary medicine and relates to the prevention and treatment of diseases caused by mycobacterial infections, in particular tuberculosis, using a new class of compounds.
Уровень техникиState of the art
В настоящее время туберкулез (ТБ) является основной инфекционной причиной смерти в мире [1]. Большая часть смертельных исходов связана с высокой чувствительностью ВИЧ-инфицированных пациентов к ТБ, при наличии двойной инфекции ВИЧ/ТБ смертельный исход зафиксирован в четверти случаев. Currently, tuberculosis (TB) is the leading infectious cause of death in the world [1]. Most deaths are associated with high sensitivity of HIV-infected patients to TB; in the presence of double HIV / TB infection, deaths are recorded in a quarter of cases.
Лечение микобактериальных инфекций затруднено. Это обусловлено такими особенностями патогена, как низкая скорость роста возбудителей, способность к переходу в покоящееся состояние, наличие высокогидрофобной клеточной поверхности Mycobacterium tuberculosis, которая служит своего рода физическим барьером, внутриклеточная локализация патогенов, высокая концентрация клеток M. tuberculosis в пораженном органе. В настоящее время основным методом терапии больных ТБ является комплексная химиотерапия антимикробными препаратами, направленная на подавление размножения микобактерий ТБ или глубокое повреждение функции микробной клетки, приводящее к ее гибели. Существующие противотуберкулезные препараты обладают различной эффективностью, токсичностью и различаются механизмами действия, однако каждый обладает серьезными побочными действиями (гепатотоксичность, нефротоксичность, ототоксичность и т.д.). Treatment of mycobacterial infections is difficult. This is due to pathogen features such as a low growth rate of pathogens, the ability to transition to a resting state, the presence of a highly hydrophobic cell surface of Mycobacterium tuberculosis, which serves as a kind of physical barrier, intracellular localization of pathogens, and a high concentration of M. tuberculosis cells in the affected organ. Currently, the main method of treatment for TB patients is complex chemotherapy with antimicrobial agents, aimed at suppressing the multiplication of TB mycobacteria or deep damage to the function of the microbial cell, leading to its death. Existing anti-TB drugs have different efficacy, toxicity and different mechanisms of action, however, each has serious side effects (hepatotoxicity, nephrotoxicity, ototoxicity, etc.).
Положение обостряется в связи с тем, что появление и распространение новых лекарственных препаратов через некоторое время регулярно сопровождается последовательным возникновением устойчивых к ним форм микобактерий; новая устойчивость часто “наслаивается” на предыдущую, в результате приобретая множественный характер. Достаточно часто осуществляется заражение de novo штаммами, которые уже приобрели множественную лекарственную устойчивость. В связи с этим, возникновение лекарственно устойчивых штаммов M. tuberculosis, включая множественную (MDR - multiple drug resistance), экстенсивную (XDR – extensive drug resistance) и абсолютную (TDR – total drug resistance) формы резистентности, обусловливает сохранение высоких показателей заболеваемости и смертности от ТБ в мире, несмотря на значительные усилия по борьбе с данным заболеванием. The situation is aggravated due to the fact that the emergence and spread of new drugs after some time is regularly accompanied by the sequential emergence of forms of mycobacteria resistant to them; new stability is often “layered” on the previous one, resulting in a multiple character. Quite often, de novo infection with strains that have already acquired multidrug resistance is carried out. In this regard, the emergence of drug-resistant strains of M. tuberculosis, including multiple (MDR - multiple drug resistance), extensive (XDR - extensive drug resistance) and absolute (TDR - total drug resistance) forms of resistance, leads to the preservation of high morbidity and mortality rates from TB in the world, despite significant efforts to combat this disease.
Становится очевидным, что одной из важнейших задач в борьбе с ТБ и другими заболеваниями, ассоциированными с микобактерильными инфекциями, является разработка лекарственных препаратов нового поколения для лечения микобактериальных инфекций. It becomes obvious that one of the most important tasks in the fight against TB and other diseases associated with mycobacterial infections is the development of new generation drugs for the treatment of mycobacterial infections.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей настоящего изобретения является разработка и создание новых противоинфекционных средств, обладающих антимикобактериальной активностью, перспективных для применения в клинической практике для лечения туберкулеза и других заболеваний, ассоциированных с микобактериальными инфекциями. The present invention is the development and creation of new anti-infective agents with antimycobacterial activity, promising for use in clinical practice for the treatment of tuberculosis and other diseases associated with mycobacterial infections.
Техническим результатом изобретения является разработка и получение новых химических соединений, обладающих повышенной активностью и эффективностью в ингибировании микобактерий, в частности Mycobacterium tuberculosis, в том числе резистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis. Соединения по изобретению перспективны для применения в терапии заболеваний, ассоциированной с микобактериальной инфекцией, в частности в терапии туберкулеза, в том числе резистентных форм туберкулеза.The technical result of the invention is the development and production of new chemical compounds with increased activity and effectiveness in inhibiting mycobacteria, in particular Mycobacterium tuberculosis, including resistant strains of Mycobacterium tuberculosis. The compounds of the invention are promising for use in the treatment of diseases associated with mycobacterial infection, in particular in the treatment of tuberculosis, including resistant forms of tuberculosis.
Указанный технический результат достигается посредством разработки и создания соединений общей формулы I и/или общей формулы II:The specified technical result is achieved through the development and creation of compounds of General formula I and / or General formula II:
или их Z-стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата и/или гидрата, где:or their Z-stereoisomer, a pharmaceutically acceptable salt, solvate and / or hydrate, where:
R выбирается независимо и представляет собой C4-14-метилразветвленный алкил, частично или полностью галогенированный C4-14-метилразветвленный алкил, C4-14-метилразветвленный алкенил, частично или полностью галогенированный C4-14-метилразветвленный алкенил, причем заместитель R расположен в пара- или мета-положении относительно атома азота гидроксиформимидамидинового фрагмента;R is independently selected and is C 4-14 methyl branched alkyl, partially or fully halogenated C 4-14 methyl branched, C 4-14 methyl branched alkenyl, partially or fully halogenated C 4-14 methyl branched alkenyl, with R being located in the para or meta position relative to the nitrogen atom of the hydroxyformimidamidine moiety;
R' выбирается независимо и представляет собой C4-14-метилразветвленный алкил, частично или полностью галогенированный C4-14-метилразветвленный алкил, C4-14-метилразветвленный алкенил или частично или полностью галогенированный C4-14-метилразветвленный алкенил, причем заместитель R' расположен в пара- или мета-положении относительно атома азота гидроксиформимидамидинового фрагмента.R ′ is independently selected and is C 4-14 methyl branched alkyl, partially or fully halogenated C 4-14 methyl branched alkyl, C 4-14 methyl branched alkenyl or partially or fully halogenated C 4-14 methyl branched alkenyl, wherein R 'is located in the para- or meta-position relative to the nitrogen atom of the hydroxyformimidamidine fragment.
Отдельный подкласс соединений, представляющих интерес, включает соединения по изобретению, выбранные из группы:A separate subclass of compounds of interest includes compounds of the invention selected from the group:
N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамид;N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide;
N'-гидрокси-N-(4-изогексил-2-метилфенил)формимидамид;N'-hydroxy-N- (4-isohexyl-2-methylphenyl) formimidamide;
N'-гидрокси-N-(4-изогептил-2-метилфенил)формимидамид.N'-hydroxy-N- (4-isoheptyl-2-methylphenyl) formimidamide.
Данное изобретение также относится к применению соединений по изобретению для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания у субъекта, вызванного микобактериальной инфекцией. This invention also relates to the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of an infectious disease in a subject caused by a mycobacterial infection.
В частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание вызвано Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium marinum, Mycobactérium kansasii, Mycobacterium avium или другими видами микроорганизмов, входящих в Микобактериальный туберкулёзный комплекс (Mycobacterium tuberculosis complex) или Mycobacterium avium комплекс (Mycobacterium avium сomplex).In particular embodiments of the invention, the infectious disease is caused by Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium marinum, Mycobactérium kansasii, Mycobacterium avium or other microorganisms included in the Mycobacterium tuberculosis complex (Mycobacterium tuberculium avcobcomplex).
В частных вариантах воплощения изобретения заболевание представляет собой туберкулез.In particular embodiments, the disease is tuberculosis.
В некоторых частных вариантах воплощения изобретения туберкулез имеет резистентную форму.In some particular embodiments, the tuberculosis is resistant.
В частных вариантах воплощения изобретения субъект представляет собой млекопитающее или птицу. В частных вариантах воплощения изобретения млекопитающее представляет собой человека.In particular embodiments, the subject is a mammal or a bird. In particular embodiments, the mammal is a human.
Данное изобретение также относится к применению соединений по изобретению для получение фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией.This invention also relates to the use of the compounds of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of an infectious disease caused by a mycobacterial infection.
Кроме того, изобретение предусматривает фармацевтические композиции для лечения и/или предотвращения инфекционного заболевания, вызванного микобактериальной инфекцией, включающие эффективное количество, по меньшей мере, одного соединение по изобретению и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В частных вариантах воплощения изобретения инфекционное заболевание вызвано Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium marinum, Mycobactérium kansasii, Mycobacterium avium или другими видами микроорганизмов, входящих в Микобактериальный туберкулёзный комплекс (Mycobacterium tuberculosis complex) или Mycobacterium avium комплекс (Mycobacterium avium сomplex). В некоторых частных вариантах воплощения изобретения заболевание представляет собой туберкулез. В некоторых других частных вариантах воплощения изобретения туберкулез имеет резистентную к лекарствам форму.In addition, the invention provides pharmaceutical compositions for treating and / or preventing an infectious disease caused by a mycobacterial infection, comprising an effective amount of at least one compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient. In particular embodiments of the invention, the infectious disease is caused by Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium marinum, Mycobactérium kansasii, Mycobacterium avium or other microorganisms included in the Mycobacterium tuberculosis complex (Mycobacterium tuberculium avcobcomplex). In some particular embodiments, the disease is tuberculosis. In some other particular embodiments, the tuberculosis is in a drug resistant form.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель, наполнитель и/или растворитель.In particular embodiments, the pharmaceutically acceptable excipient is a carrier, excipient and / or solvent.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция характеризуется тем, что обладает бактериостатическим действием.In particular embodiments of the invention, the pharmaceutical composition is characterized in that it has a bacteriostatic effect.
В частных вариантах воплощения изобретения фармацевтическая композиция, характеризуется тем, что обладает бактерицидным действием.In particular embodiments of the invention, the pharmaceutical composition is characterized in that it has a bactericidal effect.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики инфекционных заболеваний, включающему введение (в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими агентами) терапевтически эффективного количества соединения, являющегося предметом изобретения, в организм человека или животного, нуждающегося в лечении и/или профилактике таких заболеваний. «Введение» в организм соединения настоящего изобретения включает доставку к реципиенту соединения, описанного в настоящем изобретении, пролекарства, или другого фармакологически приемлемого производного такого соединения, используя любые допустимые препараты или пути введения в организм, хорошо известные специалистам. The present invention also relates to a method for treating and / or preventing infectious diseases, comprising administering (as monotherapy or in combination with one or more agents) a therapeutically effective amount of a compound of the invention to a human or animal organism in need of treatment and / or prevention of such diseases. "Administration" of a compound of the present invention to an organism includes the delivery to a recipient of a compound described in the present invention of a prodrug, or other pharmacologically acceptable derivative of such a compound, using any acceptable formulations or routes of administration to the body that are well known in the art.
Изобретение также включает получение соединений общей формулы I и общей формулы II.The invention also includes the preparation of compounds of general formula I and general formula II.
Определения (термины)Definitions (terms)
Для лучшего понимания настоящего изобретения ниже приведены некоторые термины, использованные в настоящем описании изобретения.For a better understanding of the present invention, the following are some of the terms used in the present description of the invention.
В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».In the description of the present invention, the terms “includes” and “including” are interpreted as meaning “includes, inter alia,”. These terms are not intended to be construed as “consists of only”.
Термин «алкил» в настоящем документе относится к разветвленным алкилам, а именно к метил-разветвленным алкильным группам, например, 3-метилбутил, 3-метилпентил, 3-метилгексил и т.д, предпочтительно 3-метилбутил и 3,6-диметилгептил. Кроме того, «алкил» может быть как замещенным, так и незамещенным. Термин «алкил» в настоящем документе также относится к группам, обычно имеющим от четырех до четырнадцати атомов углерода. Например, термин –C4-14-алкил означает, изобутил изопентил, изогексил, изогептил и т.д. Аналогичные условности применяются и к другому общему термину, такому как «алкенил», где положение одной или нескольких двойных связей определяется у любого атома углерода C4-14, предпочтительно 3-метилбут-1-енил, 3,6-диметилгепт-2-енил, 3,6-диметилгепт-2,5-диенил.The term “alkyl” as used herein refers to branched alkyls, namely methyl branched alkyl groups, for example 3-methylbutyl, 3-methylpentyl, 3-methylhexyl, etc., preferably 3-methylbutyl and 3,6-dimethylheptyl. In addition, “alkyl” may be either substituted or unsubstituted. The term “alkyl” as used herein also refers to groups typically having four to fourteen carbon atoms. For example, the term —C 4-14 -alkyl means isobutyl, isopentyl, isohexyl, isoheptyl, etc. Similar conventions apply to another general term, such as “alkenyl,” where the position of one or more double bonds is defined at any carbon atom C 4-14 , preferably 3-methylbut-1-enyl, 3,6-dimethylhept-2-enyl , 3,6-dimethylhept-2,5-dienyl.
Термин «частично или полностью галогенированный алкил» включает разветвленные насыщенные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: 3-метил-4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифтор-4-(трифторметил)пентил, 4,4,4-трифтор-3-(трифторметил)бутил и т.п.The term "partially or fully halogenated alkyl" includes branched saturated hydrocarbon chains in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen. Examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, the following groups: 3-methyl-4,4,4-trifluorobutyl, 5,5,5-trifluoro-4- (trifluoromethyl) pentyl, 4,4,4-trifluoro-3- ( trifluoromethyl) butyl and the like.
Термин «галоген» сам по себе или в части другого термина относится к атому фтора, хлора, брома или йода. The term "halogen" by itself or in part of another term refers to an atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин.The term “solvate” refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound of the invention. Examples of solvate forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.The term "hydrate" refers to a complex wherein the solvent molecule is water.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в свободной форме или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Фармацевтически приемлемые соли аминов, карбоновых кислот, фосфонатов и другие типы соединений хорошо известны в медицине. Соли могут быть получены in situ в процессе выделения или очистки соединений изобретения, а также могут быть получены отдельно, путем взаимодействия свободного основания соединения изобретения с подходящей кислотой. Примером фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей кислот могут служить соли аминогруппы, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная и серная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканат, валериат и подобные. The compounds of the present invention may exist in free form or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which, within the framework of a medical opinion, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and correspond to a reasonable balance of benefits and risk. Pharmaceutically acceptable salts of amines, carboxylic acids, phosphonates and other types of compounds are well known in medicine. Salts can be prepared in situ during the isolation or purification of the compounds of the invention, and can also be prepared separately by reacting the free base of the compound of the invention with a suitable acid. An example of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid salts is the amino group formed by inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric and sulfuric acids, or organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic or malonic acids, or obtained by other methods used in this field, for example, by ion exchange. Other pharmaceutically acceptable salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, heptofluorosulfonate, glucose gluconate, formate glucose phosphate heptane, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, palmitate, pamoate, pepate, pepate Ulfat, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pivalate, propionate, stearate, succinate, sulfate, tartrate, thiocyanate, p-toluenesulfonate, undekanat, valerate, and the like.
Термин «пациент» охватывает все виды млекопитающих, предпочтительно человека, а также термин включает птиц. The term “patient” encompasses all types of mammals, preferably humans, and also includes birds.
Термины «лечение», «терапия» охватывают лечение патологических состояний у млекопитающих, предпочтительно у человека, и включают: а) блокирование (приостановку) течения заболевания, б) облегчение тяжести заболевания, т.е. индукцию регрессии заболевания. The terms “treatment”, “therapy” cover the treatment of pathological conditions in mammals, preferably in humans, and include: a) blocking (stopping) the course of the disease, b) alleviating the severity of the disease, i.e. induction of disease regression.
Термин «профилактика», «предотвращение», «превентивная терапия» охватывает устранение факторов риска, а также профилактическое лечение субклинических стадий заболевания у человека, направленное на уменьшение вероятности возникновения клинических стадий заболевания. Пациенты для профилактической терапии отбираются на основе факторов, которые, на основании известных данных, влекут увеличение риска возникновения клинических стадий заболевания по сравнению с общим населением. К профилактической терапии относится а) первичная профилактика и б) вторичная профилактика. Первичная профилактика определяется как профилактическое лечение у пациентов, клиническая стадия заболевания у которых ещё не наступила. Вторичная профилактика - это предотвращение повторного наступления того же или близкого клинического состояния заболевания.The term "prevention", "prevention", "preventive therapy" covers the elimination of risk factors, as well as the preventive treatment of subclinical stages of the disease in humans, aimed at reducing the likelihood of the clinical stages of the disease. Patients for prophylactic therapy are selected on the basis of factors that, based on known data, entail an increase in the risk of clinical stages of the disease compared with the general population. Preventive therapy includes a) primary prevention and b) secondary prevention. Primary prophylaxis is defined as prophylactic treatment in patients whose clinical stage of the disease has not yet begun. Secondary prophylaxis is the prevention of the repeated onset of the same or similar clinical condition of the disease.
Термин «уменьшение риска» охватывает терапию, которая снижает частоту возникновения клинической стадии заболевания. Примерами уменьшения риска заболевания является первичная и вторичная профилактика заболевания.The term "risk reduction" covers therapy that reduces the incidence of the clinical stage of the disease. Examples of reducing the risk of disease are primary and secondary disease prevention.
Способ терапевтического применения соединенийMethod for the therapeutic use of compounds
Предмет данного изобретения также относится к способу лечения и/или предотвращения заболеваний, вызванных микобактериальной инфекцией, включающему введение пациенту соединения по изобретению. В частности, к способу лечения и/или предотвращения заболеваний, вызванных Mycobacterium tuberculosis.The subject of the invention also relates to a method for treating and / or preventing diseases caused by mycobacterial infection, comprising administering to a patient a compound of the invention. In particular, to a method for treating and / or preventing diseases caused by Mycobacterium tuberculosis.
В предпочтительных случаях, предмет данного изобретения относится к способу лечения и/или предотвращения туберкулеза, в том числе резистентных форм туберкулеза.In preferred cases, the subject of this invention relates to a method for the treatment and / or prevention of tuberculosis, including resistant forms of tuberculosis.
Предмет данного изобретения также включает введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы (I) и/или общей формулы (II). Под терапевтически эффективным количеством подразумевается количество одного или нескольких описанных соединений, вводимого или доставляемого пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п.The subject of this invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment, a therapeutically effective amount of a compound of general formula (I) and / or general formula (II). By a therapeutically effective amount is meant an amount of one or more of the described compounds, administered or delivered to a patient, in which the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis). The exact amount required can vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of administration of the drug, combined treatment with other drugs, etc.
Вещество, или фармацевтическая композиция, содержащая вещество, может быть введена в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для лечения или профилактики заболевания.The substance or pharmaceutical composition containing the substance can be introduced into the patient's body in any quantity and by any route of administration effective for treating or preventing a disease.
После смешения лекарственного препарата с конкретным подходящим фармацевтически допустимым носителем в желаемой дозировке, композиции, составляющие суть изобретения, могут быть введены в организм человека или других животных перорально, парентерально, местно и т.п. Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени. Кроме того, соединение может вводиться в организм пациента ежедневно в течение определенного периода дней, а затем следует период без приема вещества. After mixing the drug with a specific suitable pharmaceutically acceptable carrier in the desired dosage, the compositions comprising the essence of the invention can be administered orally, parenterally, topically, and the like to the human or other animals. The introduction can be carried out both once and several times a day, week (or any other time interval), or from time to time. In addition, the compound can be introduced into the patient’s body daily for a certain period of days, and then a period follows without a substance.
В том случае, когда соединение данного изобретения используется как часть режима комбинированной терапии, доза каждого из компонентов комбинированной терапии вводится в течение требуемого периода лечения. Соединения, составляющие комбинированную терапию, могут вводиться в организм пациента как единовременно, в виде дозировки, содержащей все компоненты, так и в виде индивидуальных дозировок компонентов.In the case where the compound of the present invention is used as part of a combination therapy regimen, a dose of each of the components of the combination therapy is administered during the required treatment period. The compounds that make up the combination therapy can be administered into the patient's body both at a time, in the form of a dosage containing all the components, and in the form of individual dosages of the components.
Фармацевтические композицииPharmaceutical Compositions
Изобретение также относится с фармацевтическим композициям, которые содержат, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, адъювантов, растворителей и/или наполнителей, таких, которые могут быть введены в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и которые не разрушают фармакологической активности этого соединения, и являются нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.The invention also relates to pharmaceutical compositions that contain at least one of the compounds described herein (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, solvents and / or excipients, such that can be introduced into the patient’s body together with the compound that is the essence of this invention, and which do not destroy the pharmacological activity of this compound, and I are non-toxic when administered in doses sufficient to deliver a therapeutic amount of the compound.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахариды, а также их производные; желатин; тальк; эксципиенты, такие как какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.The pharmaceutical compositions of this invention comprise the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc., suitable for a particular dosage form. Materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers. Also in the composition of the composition may be other non-toxic compatible lubricants, such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as dyes, release fluids, film-forming agents, sweeteners, flavors and fragrances, preservatives and antioxidants.
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определённого пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе, например, для введения в организм орально, местно, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, подкожно, внутримышечно, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.The subject of the present invention is also dosage forms — a class of pharmaceutical compositions whose composition is optimized for a particular route of administration into the body in a therapeutically effective dose, for example, for administration to the body orally, topically, pulmonally, for example, as an inhaled spray, or intravascularly, intranasally , subcutaneously, intramuscularly, as well as by the infusion method, in recommended dosages.
Лекарственная форма данного изобретения может содержать соединение описанной здесь формулы или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительный препарат, например, выбранный из числа следующих: противоопухолевый препарат, противовирусный препарат, противовоспалительный препарат, и любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом или микрокапсуляционные методы, методами приготовления наноформ препарата, и прочие примеры, известные в фармацевтике.The dosage form of the present invention may contain a compound of the formula described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an additional preparation, for example, selected from the following: an antitumor preparation, an antiviral drug, an anti-inflammatory drug, and any pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or solvent. Dosage forms of the present invention may contain formulations prepared using liposome or microencapsulation methods, methods for preparing nanoforms of the preparation, and other examples known in the pharmaceutical art.
При получении композиции, например, в форме таблетки активное начало смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, кремнезем, аравийская камедь, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналогичные соединения.In preparing the composition, for example, in tablet form, the active principle is mixed with one or more pharmaceutical excipients, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose or the like.
Таблетки можно покрыть сахарозой, целлюлозным производным или другими веществами, подходящими для нанесения оболочки. Таблетки могут быть получены различными способами, такими как непосредственное сжатие, сухое или влажное гранулирование или горячее сплавление в горячем состоянии. Tablets may be coated with sucrose, a cellulosic derivative, or other suitable coating materials. Tablets can be prepared in various ways, such as direct compression, dry or wet granulation, or hot fusion.
Фармацевтическую композицию в форме желатиновой капсулы можно получить, смешивая активное начало с растворителем и заполняя полученной смесью мягкие или твердые капсулы.A pharmaceutical composition in the form of a gelatin capsule can be prepared by mixing the active principle with a solvent and filling the mixture with soft or hard capsules.
Подробное раскрытие изобретения Detailed Disclosure of Invention
Обзор методов получения соединений изобретенияOverview of the methods for producing compounds of the invention
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием описанных ниже синтетических методов. Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза. Следует понимать, что эти и все приведенные в материалах заявки примеры не являются ограничивающими и приведены только для иллюстрации настоящего изобретения.The compounds of the present invention can be prepared using the synthetic methods described below. The listed methods are not exhaustive and allow the introduction of reasonable modifications. These reactions should be carried out using suitable solvents and materials. When implementing these general procedures for the synthesis of specific substances, it is necessary to take into account the functional groups present in the substances and their influence on the course of the reaction. To obtain some substances, it is necessary to change the order of the stages or give preference to one of several alternative synthesis schemes. It should be understood that these and all examples cited in the application materials are not limiting and are provided merely to illustrate the present invention.
Получение соединений по изобретениюPreparation of Compounds of the Invention
На схеме 1 представлено получение соединений по изобретению.Scheme 1 shows the preparation of compounds of the invention.
Схема 1. Общая схема получения производных N-гидрокси-N'-(фенил)-формамидина.Scheme 1. General scheme for the preparation of derivatives of N-hydroxy-N '- (phenyl) -formamidine.
Получение соединения (E)-N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамидаPreparation of Compound (E) -N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide
Схема 2. Общая схема получения соединения (E)-N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамидаScheme 2. General scheme for obtaining the compound (E) -N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide
Стадия получения 2-метил-4-(3-метилбут-1-енил)-нитробензола (2)The stage of obtaining 2-methyl-4- (3-methylbut-1-enyl) nitrobenzene (2)
В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой помещают 250 мл толуола и 39 г изобутилтрифенилфосфоний бромида. В капельную воронку помещают раствор 11 г трет-бутоксида калия в 60 мл тетрагидрофурана и добавляют в колбу при перемешивании в течение 15 мин, после добавления раствор перемешивают 2 ч и охлаждают до -40°С. Затем добавляют раствор 13 г нитробензальдегида (соединение 1) в 50 мл толуола при перемешивании, поддерживая температуру минус 40°С. После добавления альдегида охлаждение убирают и смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч. Затем добавляют 100 мл насыщенного раствора хлористого аммония, органический слой отделяют, промывают 100 мл воды, высушивают и упаривают. Остаток очищают на колонке с силикагелем и получают 15 г нитроолефина (соединение 2; 93%).In a three-necked round-bottom flask equipped with a magnetic stirrer, a thermometer and a dropping funnel, 250 ml of toluene and 39 g of isobutyltriphenylphosphonium bromide are placed. A solution funnel of 11 g of potassium tert-butoxide in 60 ml of tetrahydrofuran is placed in a dropping funnel and added to the flask with stirring for 15 minutes; after addition, the solution is stirred for 2 hours and cooled to -40 ° C. Then add a solution of 13 g of nitrobenzaldehyde (compound 1) in 50 ml of toluene with stirring, maintaining the temperature minus 40 ° C. After the addition of the aldehyde, cooling was removed and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Then, 100 ml of a saturated solution of ammonium chloride were added, the organic layer was separated, washed with 100 ml of water, dried and evaporated. The residue was purified on a silica gel column to give 15 g of nitroolefin (compound 2; 93%).
Стадия получения 4-изопентил-2-метиланилина (3)The stage of obtaining 4-isopentyl-2-methylaniline (3)
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой помещают 150 мл метанола, 15 г олефина (соединение 2) и 1,5 г 10% палладия на активированном угле. Смесь перемешивают при 1 атм водорода 36 ч, после чего катализатор отфильтровывают. Фильтраты упаривают, остаток очищают на колонке с силикагелем и получают 11,4 г амина (соединение 3; 88%).150 ml of methanol, 15 g of olefin (compound 2) and 1.5 g of 10% palladium on activated carbon are placed in a round bottom flask equipped with a magnetic stirrer. The mixture was stirred at 1 atm of hydrogen for 36 hours, after which the catalyst was filtered off. The filtrates were evaporated, the residue was purified on a silica gel column to obtain 11.4 g of amine (compound 3; 88%).
Стадия получения N'-(4-изопентил-2-метилфенил)-N,N-диметилформимидамида (4)The step of obtaining N '- (4-isopentyl-2-methylphenyl) -N, N-dimethylformimidamide (4)
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, помещают 60 мл сухого толуола, 11,4 г амина (соединение 3) и 10,3 мл диметилацеталя диметилформамида. Смесь кипятят 4 ч, охлаждают, растворитель упаривают и получают 11,4 г N,N-диметилформимидамида (соединение 4), который используют в следующей стадии без дальнейшей очистки.In a round bottom flask equipped with a reflux condenser and a magnetic stirrer, 60 ml of dry toluene, 11.4 g of amine (compound 3) and 10.3 ml of dimethylformamide dimethyl acetal are placed. The mixture was boiled for 4 hours, cooled, the solvent was evaporated, and 11.4 g of N, N-dimethylformimidamide (compound 4) were obtained, which was used in the next step without further purification.
Стадия получения (E)-N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамидаThe step of obtaining (E) -N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide
В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, помещают 500 мл метанола; 11,4 г N,N-диметилформимидамида (соединение 4) и 5,33 г гидрохлорида гидроксиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, затем растворитель упаривают. Остаток разбавляют 100 мл диэтилового эфира и осадок отфильтровывают. Фильтрат промывают водой, высушивают и растворитель упаривают. Остаток разбавляют петролейным эфиром, образовавшиеся кристаллы отфильтровывают и получают 10,3 г гидроксиформимидамида (соединение 5; 73% в расчете на соединение 5).In a round bottom flask equipped with a magnetic stirrer, place 500 ml of methanol; 11.4 g of N, N-dimethylformimidamide (compound 4) and 5.33 g of hydroxylamine hydrochloride. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then the solvent was evaporated. The residue was diluted with 100 ml of diethyl ether and the precipitate was filtered off. The filtrate was washed with water, dried and the solvent was evaporated. The residue was diluted with petroleum ether, the resulting crystals were filtered off and 10.3 g of hydroxyformimidamide were obtained (compound 5; 73% based on compound 5).
Спектры ЯМР 1Н и 13С для соединения 5 зарегистрированы на спектрометре AVANCE 500 с рабочей частотой 500 и 125 MГц для ядер 1Н и 13С, соответственно, при температуре образца 293 K для растворов в CDCl3. В качестве внутреннего стандарта использовался остаточный сигнал растворителя δ CDCl3 - 7.26 м.д. (1Н), 77.16 м.д. (13С): 1 H and 13 C NMR spectra for compound 5 were recorded on an AVANCE 500 spectrometer with an operating frequency of 500 and 125 MHz for 1 H and 13 C nuclei, respectively, at a sample temperature of 293 K for solutions in CDCl 3 . As an internal standard, the residual solvent signal δ CDCl 3 - 7.26 ppm was used. ( 1 N), 77.16 ppm. ( 13 C):
1H ЯМР (500 MГц, CDCl3) δ: 7.36 (1H CHN), 7.08 – 6.96 (3H, H-3, H-5, NH), 6.93 (J = 8.5 Гц, 1H, H-6), 6.43 (1H, OH), 2.54 (2H, H-1'), 2.26 (3H, H-3), 1.58 (1H, H-3'), 1.47 (2H, H-2'), 0.93 (J = 6.5 Гц, 6H, H-4'). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ: 7.36 (1H CHN), 7.08 - 6.96 (3H, H-3, H-5, NH), 6.93 (J = 8.5 Hz, 1H, H-6), 6.43 (1H, OH), 2.54 (2H, H-1 '), 2.26 (3H, H-3), 1.58 (1H, H-3'), 1.47 (2H, H-2 '), 0.93 (J = 6.5 Hz, 6H, H-4 ').
13C ЯМР (125 MHz, CDCl3) δ 140.90 (CN), 137.83 (C-1), 135.43 (C-4), 131.24 (C-3), 127.13 (C-5), 125.81 (C-2), 115.23 (C-6), 41.13 (C-2'), 33.11 (C-1'), 27.80 (C-3'), 22.67 (C-4'), 17.47 (С-2). 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 140.90 (CN), 137.83 (C-1), 135.43 (C-4), 131.24 (C-3), 127.13 (C-5), 125.81 (C-2) 115.23 (C-6), 41.13 (C-2 '), 33.11 (C-1'), 27.80 (C-3 '), 22.67 (C-4'), 17.47 (C-2).
Характеристика биологической активности соединенийCharacterization of the biological activity of the compounds
Для соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, была изучена их эффективность в качестве соединений, обладающих антимикобактериальной активностью. Исследования были проведены, в частности, в отношении соединения N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамида с химической формулой:For compounds that are the subject of the present invention, their effectiveness as compounds having antimycobacterial activity has been studied. Studies have been conducted, in particular, in relation to the compound N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide with the chemical formula:
Оценка влияния соединений по изобретению на типичные и cell wall deficient (CWD) микобактерии туберкулеза.Assessing the effect of the compounds of the invention on typical and cell wall deficient (CWD) mycobacterium tuberculosis.
Оценка влияния соединений по изобретению на типичный штамм M.tuberculosis и cell wall deficient (CWD) штамм M.tuberculosis проводилась в соответствии с рекомендациями по унифицированным методам микробиологических исследований при выявлении, диагностике и лечении туберкулеза. Штамм M.tuberculosis H37Rv, выращенный на среде Левенштейна-Иенсена (2-х недельный рост). Сell wall deficient (CWD) штамм M.tuberculosis, выращенный на среде Myccell DW.Evaluation of the effect of the compounds of the invention on a typical strain of M. tuberculosis and cell wall deficient (CWD) strain M. tuberculosis was carried out in accordance with recommendations for standardized methods of microbiological studies in the detection, diagnosis and treatment of tuberculosis. Strain M. tuberculosis H37Rv grown on Levenshtein-Jensen medium (2-week growth). Cell wall deficient (CWD) strain of M. tuberculosis grown on Myccell DW.
Бактериальную массу снимали в стерильную ступку и гомогенизировали в стерильном 0,9% растворе хлорида натрия. Суспензию шприцем переносили в стерильную пробирку и отстаивали 15 мин для осаждения конгломератов клеток. Надосадочную жидкость (2-3 мл) шприцем переносили в специальную стерильную пробирку и, используя стандарт мутности (5 единиц), выравнивали концентрацию клеток до стандарта (Стандартный образец мутности ГИИСК им Тарасевича ОСО 42-28-10). 1,5 мл суспензии разводили в 13,5 мл изотонического раствора (разведение 1:10).The bacterial mass was removed into a sterile mortar and homogenized in a sterile 0.9% sodium chloride solution. The suspension was transferred by syringe into a sterile tube and settled for 15 min to precipitate conglomerates of cells. The supernatant (2-3 ml) was transferred via a syringe into a special sterile tube and, using the turbidity standard (5 units), the cell concentration was aligned to the standard (Standard Turbidity Sample named after Tarasevich OSO 42-28-10). 1.5 ml of the suspension was diluted in 13.5 ml of isotonic solution (1:10 dilution).
0,22 мл полученной суспензии микобактерий добавляли в стерильные эппендорфы К1 (контроль - 0,9%-й водный раствор хлорида натрия) и K2 (контроль 0,9%-й водный раствор хлорида натрия с 1% ДМСО). К отобранному объему суспензии в эппендорф К 1 добавляли 0,22 мл 0,9%-й водного раствора хлорида натрия, а в эппендорф К2 добавляли 0,2 мл 0,9%-й водного раствора хлорида натрия с ДМСО (так, чтобы конечная концентрация ДМСО была 1%). Для опытных образцов из суспензии в стерильные эппендорфы отбирали по 0,12 мл. К отобранному объему добавляли по 0,12 мл раствора N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамида, чтобы конечная концентрация соединения была 25 мкг/мл. Смеси инкубировали 12 ч при 37°С, затем смесь суспендировали на вортексе и высевали по 0,2 мл на среду Левенштейна-Иенсена (для штамма M.tuberculosis H37Rv) или на среду Myccell DW (для cell wall deficient (CWD) штамма M.tuberculosis) в 10 мл стеклянные пробирки. Пробирки выдерживали 4 суток в горизонтальном положении при 37°С, далее перемещали в штатив и инкубировали в вертикальном состоянии до 21 дня при 37°С. Оценка роста микобактерий проводилась визуально по покрытию поверхности среды колониями микобактерий.0.22 ml of the resulting suspension of mycobacteria was added to sterile eppendorfs K1 (control - 0.9% aqueous solution of sodium chloride) and K2 (control 0.9% aqueous solution of sodium chloride with 1% DMSO). 0.22 ml of a 0.9% aqueous solution of sodium chloride was added to the selected volume of the suspension in eppendorf K 1, and 0.2 ml of a 0.9% aqueous solution of sodium chloride with DMSO was added to eppendorf K2 (so that the final DMSO concentration was 1%). For test samples, 0.12 ml were taken from the suspension into sterile eppendorfs. 0.12 ml of a solution of N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide were added to the selected volume so that the final concentration of the compound was 25 μg / ml. The mixtures were incubated for 12 h at 37 ° C, then the mixture was suspended on a vortex and 0.2 ml were sown on Levenshtein-Jensen medium (for M. tuberculosis strain H37Rv) or Myccell DW medium (for cell wall deficient (CWD) strain M. tuberculosis) in 10 ml glass tubes. The tubes were kept for 4 days in a horizontal position at 37 ° C, then transferred to a tripod and incubated in an upright state for 21 days at 37 ° C. Mycobacteria growth was assessed visually by coating the surface of the medium with colonies of mycobacteria.
Использование N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамида в концентрации 25 мкг/мл приводит к полной задержке роста как H37Rv штамма M.tuberculosis, так и cell wall deficient (CWD) штамма M.tuberculosis. В контрольных пробирках (K1 и K2) наблюдался сплошной рост микобактерий.The use of N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide at a concentration of 25 μg / ml leads to complete growth retardation of both the H37Rv strain of M. tuberculosis and the cell wall deficient (CWD) strain of M. tuberculosis. In control tubes (K1 and K2), a continuous growth of mycobacteria was observed.
Определение MIC100% (100% минимальная ингибирующая концентрация) соединений по изобретению.Determination of MIC 100% (100% minimum inhibitory concentration) of the compounds of the invention.
Определение MIC100% (100% минимальная ингибирующая концентрация) соединений по изобретению проводилось в соответствии с ранее разработанной и применяемой методикой [2].Determination of MIC 100% (100% minimum inhibitory concentration) of the compounds of the invention was carried out in accordance with a previously developed and applied method [2].
В лунки 96-луночного плашки вносили суспензию M.tuberculosis штамм H37Rv в бульоне Дюбо [500 (пятьсот) H37Rv/180 мкл/лунку], суспензию M.avium в бульоне Дюбо [500 (пятьсот) M.avium/180 мкл/лунку] или суспензию M.tuberculosis штамм CN-40 [250 (двести пятьдесят) CN-40/180 мкл/лунку].A suspension of M. tuberculosis strain H37Rv in Dubo broth [500 (500) H37Rv / 180 μl / well], a suspension of M.avium in Dubo broth [500 (500) M.avium / 180 µl / well] was added to the wells of a 96-well plate. or a suspension of M. tuberculosis strain CN-40 [250 (two hundred and fifty) CN-40/180 μl / well].
Плашки инкубировали в CO2-инкубаторе 24 часа после чего в лунки добавляли по 20 мкл различных концентраций N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамида или 20 мкл бульона Дюбо (контроль) и инкубировали в течение 12-14 дней.The plates were incubated in a CO 2 incubator for 24 hours, after which 20 μl of various concentrations of N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide or 20 μl of Dubo broth (control) were added to the wells and incubated for 12 14 days.
За MIC100% принимали минимальную концентрацию тестируемого вещества, которая к 12-14 дню инкубации полностью подавляет рост микобактерий, что проявляется в отсутствии видимого осадка микобактерий на дне лунки.For MIC, 100% was taken as the minimum concentration of the test substance, which completely suppresses the growth of mycobacteria by the 12-14 day of incubation, which manifests itself in the absence of a visible sediment of mycobacteria at the bottom of the well.
Таким образом, исследовано ингибирование или оптимальное блокирование роста эталонного штамма и резистентных штаммов M.tuberculosis (in vitro тестирование с использованием определенных штаммов) посредством использования соединений по изобретению. В результате проведенного исследования установлено, что MIC100% как против штамма H37Rv M.tuberculosis, так и против штамма CN-40 M.tuberculosis (изониазид-резистентного штамма) лежит в диапазоне 7,1÷9,5 мкг/мл. MIC100% против Mycobacterium avium в диапазоне 9,5÷12,7 мкг/мл.Thus, the inhibition or optimal blocking of the growth of the reference strain and resistant strains of M. tuberculosis (in vitro testing using specific strains) by using the compounds of the invention was investigated. As a result of the study, it was found that the MIC of 100% against both the M. tuberculosis strain H37Rv and the M. tuberculosis strain CN-40 (isoniazid-resistant strain) lies in the range 7.1–9.5 μg / ml. MIC 100% against Mycobacterium avium in the range of 9.5 ÷ 12.7 μg / ml.
Оценка клеточной токсичности соединенийAssessment of cellular toxicity of compounds
Оценка клеточной токсичности соединений проводилось в соответствии с существующими стандартными протоколами [3,4].Assessment of cellular toxicity of compounds was carried out in accordance with existing standard protocols [3,4].
MTT-тест проводился, в частности, с N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамида при концентрациях от 1 до 50 мкМ на культуре клеток HEK293T. Через день после рассева, клетки инкубировали с соединениями по изобретению 1 сутки. Далее спектрофотометрически определяли способность клеток восстанавливать МТТ. На основании полученных данных выявляли характер зависимости между концентрацией ингибитора и метаболической активностью клеток.The MTT test was carried out, in particular, with N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide at concentrations from 1 to 50 μM on a HEK293T cell culture. One day after sieving, cells were incubated with the compounds of the invention for 1 day. Next, the ability of cells to restore MTT was determined spectrophotometrically. Based on the data obtained, the nature of the relationship between the concentration of the inhibitor and the metabolic activity of the cells was revealed.
Методика:Methodology:
1) Клетки HEK 293T рассеваются в 96-луночный планшет в концентрации 100 000 клеток/мл, по 100 мкл в лунку.1) HEK 293T cells are seeded in a 96-well plate at a concentration of 100,000 cells / ml, 100 μl per well.
2) Спустя 24 часа, после прикрепления клеток, в среду добавляется исследуемое вещество. Концентрации вещества: 50, 35, 20 и 5 мкM в 2-х повторностях. При этом оставляются лунки для контрольных образцов: 2) After 24 hours, after the cells are attached, the test substance is added to the medium. The concentration of the substance: 50, 35, 20 and 5 μm in 2 replicates. This leaves holes for control samples:
a. Лунки без клеток, проходящие все стадии эксперимента (Blank);a. Wells without cells, passing all stages of the experiment (Blank);
b. Лунки с клетками, проходящие все стадии эксперимента. Вместо исследуемого вещества добавляется растворитель (DMSO).b. Wells with cells passing all stages of the experiment. Instead of the test substance, a solvent (DMSO) is added.
3) После инкубации с исследуемым веществом, удаляют среду из лунок. Добавляют 90 мкл PBS + 10 мкл МТТ (5 мг/мл). Культуральный планшет возвращают в СО2-инкубатор на 2 часа.3) After incubation with the test substance, remove the medium from the wells. Add 90 μl PBS + 10 μl MTT (5 mg / ml). The culture plate is returned to the CO 2 incubator for 2 hours.
4) Удаляют 80 мкл PBS с МТТ. Добавляют 100 мкл DMSO для растворения кристаллов формазана.4) Remove 80 μl of PBS with MTT. Add 100 μl of DMSO to dissolve the crystals of formazan.
5) Производят считывание оптического поглощения при 570 нм.5) Read the optical absorption at 570 nm.
В результате оценки цитотоксичности на клеточных культурах (МТТ – тест на HEK293 клетках) было установлено, что соединения по изобретению не проявляют токсичности, в частности, N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамид не проявляет токсичности при концентрации 50 мкМ.As a result of the assessment of cytotoxicity in cell cultures (MTT test on HEK293 cells), it was found that the compounds of the invention show no toxicity, in particular, N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide does not show toxicity concentration of 50 μm.
Оценка действия соединений на фагоцитированные легочными макрофаги штамм M.tuberculosis H37RvEvaluation of the effect of compounds on phagocytosed pulmonary macrophages strain M. tuberculosis H37Rv
Оценка действия соединений по изобретению, в частности N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамида, на фагоцитированные легочными макрофагами (Mph) M.tuberculosis штамм H37Rv (по включению микобактериями 3Н-урацила) проводилась в соответствии с методикой [5]. Эксперименты проводились в трех повторах.Evaluation of the effect of the compounds of the invention, in particular N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide, on phagocytosed pulmonary macrophages (Mph) M. tuberculosis strain H37Rv (by inclusion of 3H-uracil by mycobacteria) was carried out in accordance with technique [5]. The experiments were carried out in three repetitions.
Содержание включенного микобактериями 3Н-урацила выраженная в CPM (counts per minute) (mean±SD):The content of 3H-uracil incorporated by mycobacteria expressed in CPM (counts per minute) (mean ± SD):
Mph+ H37Rv (контроль, без соединения по изобретению): 76263±5011;Mph + H37Rv (control, without compound of the invention): 76263 ± 5011;
H37Rv (контроль на включение урацила внеклеточными H37Rv): 1561±211;H37Rv (control for inclusion of uracil by extracellular H37Rv): 1561 ± 211;
Mph+ H37Rv + соединение (40 мкг/мл.): 15188±1603;Mph + H37Rv + compound (40 μg / ml.): 15188 ± 1603;
Mph+ H37Rv +соединение (10 мкг/мл.): 19574±2894;Mph + H37Rv + compound (10 μg / ml.): 19574 ± 2894;
Mph+ H37Rv +соединение (2,5 мкг/мл.): 57348±6451.Mph + H37Rv + compound (2.5 μg / ml.): 57348 ± 6451.
Полученные результаты исследований свидетельствуют об эффективном ингибировании роста микобактерий в легочных макрофагах с использованием соединений по изобретению и, в частности с использованием N'-гидрокси-N-(4-изопентил-2-метилфенил)формимидамида.The results obtained indicate effective inhibition of the growth of mycobacteria in pulmonary macrophages using the compounds of the invention and, in particular, using N'-hydroxy-N- (4-isopentyl-2-methylphenyl) formimidamide.
Таким образом, в результате проведенных исследований было неожиданно обнаружено, что соединения по изобретению общей формулы (I) и общей формулы (II) характеризуются высокой антимикобактериальной активностью, в частности, в отношении M.tuberculosis, и являются перспективными для применения в терапии различных инфекционных заболеваний, вызванных (ассоциированных) микобактериальными инфекциями, в том числе туберкулеза и его резистентных форм. Thus, as a result of the studies, it was unexpectedly found that the compounds of the invention of general formula (I) and general formula (II) are characterized by high antimycobacterial activity, in particular with respect to M. tuberculosis, and are promising for use in the treatment of various infectious diseases caused by (associated) mycobacterial infections, including tuberculosis and its resistant forms.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.Although the invention has been described with reference to the disclosed embodiments, it should be apparent to those skilled in the art that the specific experiments described in detail are for the purpose of illustrating the present invention and should not be construed as in any way limiting the scope of the invention. It should be understood that various modifications are possible without departing from the gist of the present invention.
Список литературы, которая включена в настоящее описание изобретения в качестве ссылок:List of literature, which is included in the present description of the invention by reference:
1. Global tuberculosis report 2016. (2016) World Health Organization, 21st edition, P1-214. 1. Global tuberculosis report 2016. (2016) World Health Organization, 21st edition, P1-214.
2. In Vitro Activity of 3-Triazeneindoles against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium. Nikonenko BV, Kornienko A, Majorov K, Ivanov P, Kondratieva T, Korotetskaya M, Apt AS, Salina E, Velezheva V. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Sep 23;60(10):6422-6424. PMID: 27503657.2. In Vitro Activity of 3-Triazeneindoles against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium. Nikonenko BV, Kornienko A, Majorov K, Ivanov P, Kondratieva T, Korotetskaya M, Apt AS, Salina E, Velezheva V. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Sep 23; 60 (10): 6422-6424. PMID: 27503657.
3. MTT Cell Proliferation Assay Instruction Manual (ATCC Kit #30-1010K).3. MTT Cell Proliferation Assay Instruction Manual (ATCC Kit # 30-1010K).
4. Cell sensitivity assays: the MTT assay. van Meerloo J, Kaspers GJ, Cloos J. Methods Mol Biol. 2011;731:P.237-245.4. Cell sensitivity assays: the MTT assay. van Meerloo J, Kaspers GJ, Cloos J. Methods Mol Biol. 2011; 731: P.237-245.
5. Lyadova I, Yeremeev V, Majorov K, Nikonenko B, Khaidukov S, Kondratieva T, Kobets N, Apt A. An ex vivo study of T lymphocytes recovered from the lungs of I/St mice infected with and susceptible to Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun. 1998; 66(10):4981-8.5. Lyadova I, Yeremeev V, Majorov K, Nikonenko B, Khaidukov S, Kondratieva T, Kobets N, Apt A. An ex vivo study of T lymphocytes recovered from the lungs of I / Stice infection with and susceptible to Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun. 1998; 66 (10): 4981-8.
Claims (16)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018111277A RU2702224C2 (en) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | Phenyl formamidine derivatives, having antimycobacterial activity |
| PCT/RU2019/050017 WO2019190354A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-02-12 | Phenylformamidine derivatives having antimycobacterial activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018111277A RU2702224C2 (en) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | Phenyl formamidine derivatives, having antimycobacterial activity |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018111277A RU2018111277A (en) | 2019-10-01 |
| RU2018111277A3 RU2018111277A3 (en) | 2019-10-01 |
| RU2702224C2 true RU2702224C2 (en) | 2019-10-07 |
Family
ID=68060693
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018111277A RU2702224C2 (en) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | Phenyl formamidine derivatives, having antimycobacterial activity |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2702224C2 (en) |
| WO (1) | WO2019190354A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113979893B (en) * | 2021-11-08 | 2023-10-24 | 中国药科大学 | N-hydroxy formamidine derivative, preparation method and application |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150025087A1 (en) * | 2013-07-17 | 2015-01-22 | Global Alliance For Tb Drug Development | Azaindole compounds, synthesis thereof, and methods of using the same |
-
2018
- 2018-03-29 RU RU2018111277A patent/RU2702224C2/en active
-
2019
- 2019-02-12 WO PCT/RU2019/050017 patent/WO2019190354A1/en not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150025087A1 (en) * | 2013-07-17 | 2015-01-22 | Global Alliance For Tb Drug Development | Azaindole compounds, synthesis thereof, and methods of using the same |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| BHAT A et al. Analogs of N'-hydroxy-N-(4H,5H-naphtho[1,2-d]thiazol-2-yl)methanimidamide inhibit Mycobacterium tuberculosis methionine aminopeptidases. Bioorg Med Chem., 2012, 20(14), p.4507-4513. * |
| BHAT A et al. Analogs of N'-hydroxy-N-(4H,5H-naphtho[1,2-d]thiazol-2-yl)methanimidamide inhibit Mycobacterium tuberculosis methionine aminopeptidases. Bioorg Med Chem., 2012, 20(14), p.4507-4513. NIKONENKO BV et al. In Vitro Activity of 3-Triazeneindoles against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium. Antimicrob Agents Chemother., 2016, 60(10), p.6422-6424. БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия, М., Высшая школа, 1993, с. 43-47. * |
| KORDULAKOVA J et al. Isoxyl activation is required for bacteriostatic activity against Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother., 2007, 51(11), p.3824-9. * |
| NIKONENKO BV et al. In Vitro Activity of 3-Triazeneindoles against Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium avium. Antimicrob Agents Chemother., 2016, 60(10), p.6422-6424. * |
| БЕЛИКОВ В.Г. Фармацевтическая химия, М., Высшая школа, 1993, с. 43-47. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2018111277A (en) | 2019-10-01 |
| WO2019190354A1 (en) | 2019-10-03 |
| RU2018111277A3 (en) | 2019-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210017163A1 (en) | Hydrochloride salt form for ezh2 inhibition | |
| RU2744975C2 (en) | Phenylate derivative, production, pharmaceutical composition and use | |
| EP3054953B1 (en) | Hdac inhibitors in combination with pi3k inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma | |
| AU2007288281B2 (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with binding partners | |
| RU2230551C2 (en) | Inhibitors of th2-differentiation | |
| AU2024200693A1 (en) | Methods of treating Alport syndrome using bardoxolone methyl or analogs thereof | |
| WO2015054197A1 (en) | Hdac inhibitors, alone or in combination with btk inhibitors, for treating non-hodgkin's lymphoma | |
| AU2017273726A1 (en) | Use of EZH2 inhibitors for treating cancer | |
| KR20170044097A (en) | Treatment of leukemia with histone deacetylase inhibitors | |
| US20170368065A1 (en) | Deuterated compounds for treating cancer and related diseases and conditions, and compositions and methods thereof | |
| US20240197678A1 (en) | Inhibitors of the peptidyl-prolyl cis/trans isomerase (pin1) and uses thereof | |
| CN106957315B (en) | N- replaces benzenesulfonyl-azaindole oxybenzamide class compound and its prepares the purposes of drug | |
| RU2702224C2 (en) | Phenyl formamidine derivatives, having antimycobacterial activity | |
| CA2873815C (en) | Anti-xdr-tb agent, anti-mdr-tb agent, and combined anti-tuberculosis agent | |
| WO2008148269A1 (en) | Anti-tumor medicine containing betulinic acid derivatives | |
| JP2010520236A (en) | Lysophylline analog and its usage | |
| US6716879B2 (en) | Methods for anti-tumor therapy | |
| WO2022087636A1 (en) | Analogues of pentamidine and methods for treating infections | |
| EP2829536A1 (en) | 4-Nitro-5-dichloromethylpyrazol derivatives for the treatment of infectious diseases | |
| US20210309618A1 (en) | N-substituted-1h-1,2,4-triazole-3-carboxamides, analogues thereof, and methods of treatment using same | |
| RU2834322C1 (en) | Salts of benzothiopyranone compounds, method for production and use thereof | |
| AU2021272252B2 (en) | Use of aminoacetonitrile compounds for the treatment of infection and disease | |
| CN108440446A (en) | Benzothiazine -4- ketone compounds containing oximido segment and preparation method thereof | |
| WO2018067663A2 (en) | Ketolides having antibacterial activity | |
| JPWO2014076965A1 (en) | 1-indane derivative showing antiprotozoal activity |